Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Окислительный стресс при наиболее распространенных острых отравлениях

Белова Мария Владимировна

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ

14.03.03 - Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

2 9 июл т

Москва - 2015

005570950

005570950

Белова Мария Владимировна

ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ СТРЕСС ПРИ НАИБОЛЕЕ РАСПРОСТРАНЕННЫХ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ

14.03.03 - Патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

Москва-2015

Работа выполнена в Государственном бюджетном учреждении здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Ильяшенко Капиталнпа Константиновна Официальные оппоненты:

Архипенко Юрий Владимирович, доктор биологических наук, профессор, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», заведующий Межфакультетской научно-исследовательской лабораторией адаптационной медицины, заместите] -декана по научной работе.

Ливанов Георгий Александрович, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, ГБУ "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им И.И. Джанелидзе", главный научный сотрудник отдела клинической токсикологии и психореабилитации. Главный внештатный специалист — токсиколог Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга.

Пирожков Сергей Викторович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры патологической физиологии.

Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университь имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится 2015г. в « часов на заседании диссерта-

ционного совета Д 001.051.01, созданного на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» по адресу: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт общей реаниматологии имени В.А. Неговского» по адресу: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр.2 и на сайте www.niiorramn.ru

Автореферат разослан « »_2015 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Решетняк Василий Иванович

Актуальность темы исследования

Острые химические отравления являются важным фактором, определяющим демографическую ситуацию за счет высокой заболеваемости и смертности, прежде всего лиц трудоспособного и репродуктивного возраста (Медицинская токсикология: нац. рук-во., 2012; Ю.Н.Остапенко и соавт., 2013; Ю.Л.Гладченко и соавт., 2013). В структуре острых экзотоксикозов наибольшая доля приходится на отравления лекарственными препаратами, спиртами, веществами прижигающего действия, которые в зависимости от региона составляют 27,7-55,3%, 18,7-39,1%, 6,2-12,3% соответственно (А.В.Мартынов и соавт., 2013; В.Г.Сенцов и соавт., 2013).

Стационарная летальность, несмотря на достигнутые успехи в лечении данного контингента больных остается на высоком уровне (Медицинская токсикология: нац. рук-во, 2012) и достигает 30-45% при развитии госпитальной пневмонии. (К.К. Ильяшенко, Е.А.Лужников, 2004).

Известно, что в патогенезе острых экзотоксикозов принимают участие нарушения различных функций и систем организма, однако сведения о роли перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) носят немногочисленный характер, часто отражающий результаты экспериментальных исследований, либо рассматриваются только отравления тяжелой степени.

Согласно современным представлениям в адаптационной перестройке организма во время экстремальных воздействий самым быстродействующим звеном является усиление окислительных процессов. Оно способствует изменению энергетического обмена, запускает реакции ПОЛ, стимулирует компенсаторную активность АОС, т.е. выполняет важную регуляторную функцию, и при адекватной стимуляции приводит к повышению резистентности организма (Ф.З. Меерсон и соавт., 1988; В.А.Барабой и соавт., 1992, АгкЫрепко Уи.У. е1 а1., 1997, В.В.Мороз и соавт., 2001). В то же время, неконтролируемая активация свободно-радикальных окислительных процессов расценивается как основной патогенетический фактор многих заболеваний и патологических состояний, сопровождающихся нарушением барьерных функций клеточных мембран и напряжением регуляторных систем (Рябов Г.А. и соавт., 2002; В.В.Мороз и соавт, 2003, 2013, В.Т.Долгих и соавт., 2006; Е.Е.Дубинина, 2006; Е.Б.Меныцикова и соавт., 2007, С.В.Пирожков, 1997).

Окислительный стресс (ОС) приводит к необратимой инактивации ферментов, структурной и функциональной перестройке клеточных мембран, изменению их

проницаемости, вплоть до разрыва, и в конечном итоге — к гибели клеток. Показано, что у больных реанимационного профиля свободно-радикальные процессы протекают наиболее интенсивно, а защитные механизмы, направленные на связывание токсичных метаболитов, снижены (М.М.Абакумов и соавт., 2000; И.Н.Пасечник и соавт. 2001; Л.Г.Шикунова и соавт., 2001; Н.В.Сачков, Н.М.Федоровский, 2007; С.П.Лапшин и соавт, 2007, А.В.Власенко, 2011).

Особое значение процессы ПОЛ и состояние антиоксидантной системы имеют в патологии острых химических отравлений. Мембраны эндоплазматического ретикулума, где происходит гидроксилирование ксенобиотиков, и мембраны митохондрий, осуществляющие синтез АТФ, функционируют в условиях, способствующих окислительной деструкции мембранных липидов за счет высокого уровня потребления кислорода, протекания многочисленных биохимических процессов, которые сопровождаются генерацией активных форм кислорода. В то же время окислительный метаболизм ксенобиотиков необходим, поскольку является неотъемлемой частью естественных детоксикационных процессов организма. Активацию свободно-радикальных процессов, в частности ПОЛ, принято считать одним из ведущих общих механизмов токсичности (С.П.Голиков и соавт., 1986). В связи с этим важно определить допустимый уровень дисбаланса между про- и антиоксидантными процессами и необходимый объем лечебных мероприятий по его коррекции.

Анализ данных литературы свидетельствует о том, что нарушения ПОЛ и АОС при острых отравлениях исследованы, большей частью, на экспериментальном уровне (С.И.Глушков, 1998; В.А.Мышкин, ДА.Еникеев, 2009), а в условиях клиники изучены в меньшей степени: часто ограничены отдельными токсикантами или одной группой токсикантов, рассматривают преимущественно отравления тяжелой степени, исследования не несут системного подхода в оценке ОС (Б.В. Батоцыренов, 1998; С.И. Глушков, 2002; Н.А.Калянова, 2002; В.В.Тютиков и соавт., 2000, Г. А Ливанов и соавт., 2010). В недостаточном объеме изучено влияние лечебных технологий, используемых в терапии острых отравлений, на показатели ПОЛ и АОС, что необходимо для обоснования их применения с позиции патогенетической направленности.

В связи с этим исследования, направленные на выявление и уточнение механизмов развития окислительного стресса (ОС) и его роли в патогенезе острых отравлений и их осложнений, с целью совершенствования лечебных технологий, несомненно являются актуальными.

Цель работы: выявление механизмов формирования окислительного стресса и его роли в течении наиболее распространенных острых отравлений, обоснование принципов его коррекции с целью совершенствования лечения этих заболеваний.

Задачи:

1. Показать возможность использования интегрального показателя дисбаланса в системе перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы — коэффициента К — для оценки интенсивности окислительного стресса при наиболее распространенных острых отравлениях.

2. Оценить изменения показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной

системы крови при острых отравлениях психофармакологическими средствами (ПС), этанолом, веществами прижигающего действия (ВПД) разной степени тяжести;

3. Изучить нарушения лабораторных показателей гемореологии, клеточных и гуморальных факторов иммунитета, маркеров эндогенной интоксикации при окислительном стрессе различной тяжести, вызванном острыми отравлениями психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия.

4. Определить роль нарушений в системе ПОЛ-АОС крови в патогенезе острых отравлений на этапах развития интоксикации с учетом комплексной оценки нарушений показателей гемореологии, иммунитета, маркеров эндогенной интоксикации.

5. Выявить характер нарушений в системе ПОЛ-АОС при развитии осложнений и неблагоприятного исхода наиболее распространенных острых отравлений.

6. Оценить влияние различных лечебных технологий, применяемых при острых отравлениях психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия, на показатели ПОЛ-АОС крови.

7. Разработать принципы коррекции нарушений показателей перекисного гомеостаза при

наиболее распространенных острых отравлениях.

Научная новизна

На основании комплексной оценки изменений показателей ПОЛ и АОС крови, гемореологии, клеточных и гуморальных факторов иммунитета, альбуминового теста и маркеров эндогенной интоксикации объективно установлено место окислительного стресса в системном ответе организма на острую химическую травму разной тяжести и определена его роль в патогенезе наиболее распространенных острых отравлений.

Установлена информативная значимость коэффициента К, являющегося интегральным показателем баланса в системе ПОЛ-АОС крови, для количественной оценки интенсивности окислительного стресса, прогноза и исхода острых отравлений психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия.

Впервые обнаружено, что в первые часы острой химической травмы, в среднем, у 30% больных в дальнейшем с благоприятным течением отравлений коэффициент К имеет нормальные или незначительно сниженные значения за счет высоких уровней компонентов антиоксидантной защиты, что можно рассматривать как адекватный компенсаторный ответ организма на острую химическую травму.

Проведена токсикометрическая оценка интенсивности окислительного стресса у больных с отравлениями различными психофармакологическими средствами, выявлено и объяснено нарушение линейной зависимости между концентрацией токсикантов и величиной коэффициента К.

Продемонстрировано, что интенсивность окислительного стресса выше при отравлениях веществами, в процессе биотрансформации которых образуются активные метаболиты, способные вступать в радикальные реакции.

Объективно подтверждена зависимость интенсивности окислительного стресса от временного и возрастного факторов у изучаемого контингента больных.

Сформулирована концепция окислительного стресса при наиболее распространенных острых отравлениях, отражающая роль в его развитии специфических и неспецифических факторов, а также место самого окислительного стресса в патогенезе экзотоксико-зов, которая явилась основанием для научно-обоснованных принципов его коррекции.

Теоретическая и практическая ценность полученных результатов

Выявление роли окислительного стресса в системном ответе организма на острую химическую травму различной тяжести имеет как общее медико-биологическое, так и клиническое значение, поскольку расширяет представления о патогенезе острых химических отравлений и обеспечивает направленный поиск патогенетически обоснованных способов ее терапии.

Определены информативные показатели системы перекисного окисления липидов-антиоксидантной системы в оценке риска развития пневмонии, как основного осложнения острых отравлений, исхода заболевания и эффективности проводимого лечения.

6

С учетом механизмов развития окислительного стресса и влияния на показатели ПОЛ и АОС крови медицинских технологий, применяемых в лечении острых отравлений, разработаны научно обоснованные рекомендации для коррекции этих параметров.

Положения, выносимые на защиту

1. Активация перекисного окисления липидов в токсикогенной стадии острых отравлений происходит под действием как специфических факторов, отражающих особенности токсического действия и метаболизма ксенобиотиков, так и неспецифических, обусловленных нарушением вязкостных и агрегационных характеристик крови, высокой метаболической активностью нейтрофилов, нарастанием в крови уровней циркулирующих иммунных комплексов, веществ средней молекулярной массы, снижением связывающей способности альбумина, что способствует развитию и усилению дисбаланса в системе ПОЛ-АОС. По мере нарастания интенсивности окислительного стресса усиливается его негативное влияние на указанные лабораторные показатели гомео-стаза. При тяжелой степени интоксикации он занимает ведущее место в системном ответе организма на острую химическую травму и в патогенезе отравления.

2. При острых отравлениях психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия коэффициент К — интегральный показатель баланса в системе ПОЛ-АОС, а также нарушения отдельных показателей и АОС, являются дополнительными объективными критериями для оценки тяжести отравления, развития осложнений и исхода заболевания.

3. Лечебные технологии, используемые при острых отравлениях психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия не оказывают отрицательного влияния на показатели ПОЛ и АОС и не усиливают интенсивность окислительного стресса. Из них методом выбора для коррекции дисбаланса в системе ПОЛ-АОС является применение 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

Степень достоверности и апробация работы

Высокая степень достоверности научных результатов основана на использовании современных методов исследования, адекватных поставленным задачам, и математической обработки данных, полученных при анализе значительного по объему клинического материала (528 пациентов с острыми отравлениями ПС, этанолом, ВПД различной тяжести и 30 здоровых добровольцев).

Материалы исследования доложены на Конгрессе «Национальные дни лабораторной медицины-2005» (Москва, 2005); городской научно-практической конференции «Диагностика и лечение токсикогипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами психотропного действия» (Москва, 2005); Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XTV Конференции Московского общества гемафереза «Трансфузионная и де-токсикационная терапия при неотложных состояниях» (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Реаниматология - наука о критических состояниях» (Москва, 2006); ХШ Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); 3-м съезде токсикологов России (Москва, 2008); на Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2008, 2009, 2010, 2011 г.г.); Научно-практической конференции «Методы детоксикации организма при острых отравлениях» (Москва, 2010); Научной конференции «Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии» (Судак, Крым, 2012), П съезде врачей неотложной медицины (Москва, 2013).

Экспертиза материалов диссертации прошла на научной конференции в рамках заседания проблемно-плановой комиссии №7 «Острые отравления» ГБУЗ г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы» с участием сотрудников отделения лечения острых отравлений, отдела клеточных и тканевых технологий, клинико-биохимической лаборатории экстренных методов исследования, лаборатории клинической иммунологии института, сотрудников ФГБУ Научно-практический токсикологический центр ФМБА России и кафедры клинической токсикологи ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования МЗ России.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения лечения острых отравлений ГБУЗ г. Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В.Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы». Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре клинической токсикологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России. Опубликованы 5 методических рекомендаций и Информационное письмо, утвержденные департаментом здравоохранения г. Москвы.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ, в том числе 18 статьей в изданиях, рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ.

Структура н объем диссертация. Диссертация изложена на 265 страницах, содержит введение, обзор литературы, 5 глав собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Текст иллюстрирован 54 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 339 источников, в том числе 272 отечественных и 67 зарубежных.

Основное содержание работы.

В первой главе диссертации рассмотрены вопросы, касающиеся прооксидантных и антиоксид антных процессов, происходящих в организме в норме и при патологических состояниях. Особое внимание уделено изменениям в системе ПОЛ-АОС при острых отравлениях. Дан анализ лабораторных методов их оценки. Проанализированы источники литературы, касающиеся влияния на показатели ПОЛ и АОС медицинских технологий, применяемых в лечении острых отравлений.

Материал клинических наблюдений

Объектом исследования послужила сыворотка крови 528 пациентов в возрасте от 18 до 78 лет, 60% мужчин и 40% - женщин, с острыми отравлениями ПС, этанолом и ВПД, находившихся на стационарном лечении в отделении лечения острых отравлений НИИСП им. Н.В. Склифосовского в период с 2002 года по 2011 год.

У 291 больного острые отравления произошли вследствие приема ПС различных фармакологических групп: амитриптилина - 44, клозапина - 69, карбамазепина - 34, препаратов бензодиазепинового ряда - 32, производных барбитуровой кислоты - 20, 92 пациента принимали смеси указанных ПС в различных сочетаниях. Тяжесть отравления ПС оценивали по классификации Е.АЛужникова и Л.Г.Костомаровой (2000): отравления легкой степени составили 13,0%, средней тяжести — 21,3% и тяжелой степени - 65,7% всех наблюдений. У 266 больных наступило выздоровление, в 25 случаях (8,6%) - летальный исход.

Тяжесть отравления этанолом у 96 пациентов, включая 52 человека, страдающих хроническим алкоголизмом, оценивали по классификации Е.А. Лужникова (2000). У 43 пациентов зарегистрированы отравления средней и у 53 — тяжелой степени. Наличие хронического алкоголизма устанавливал психиатр с использованием классификации А.А.Портнова, И.Н.Пятницкой (1973). Летальный исход наступил у 4-х больных.

Тяжесть химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у 141 больного с отравлениями ВПД оценивали при поступлении в стационар, согласно

эндоскопической классификации C.B. Волкова и соавт. (2005), дополненной Т.П. Пин-чук и соавт. (2007). Преимущественно регистрировались химические ожоги II-III степени. Химический ожог одного органа - пищевода или желудка диагностирован у 20 пациентов, двух — у 103 больных, трех, включая тонкий кишечник, — в 18 случаях Отравление происходило чаще кислотами: 48,9% случаев — уксусной, 9,9% случаев - неорганическими; в 29% случаев — щелочами, в остальных - окислителями и другими ВПД. Заболевание закончилось выздоровлением у 126 пациентов, у 15 (10,6%) — летальным исходом.

В лечении больных использовали методы усиления естественной детоксикации, в том числе, кишечный лаваж, искусственной детоксикации (гемосорбцию или гемодиализ) в сочетании с магнитной, ультрафиолетовой, лазерной и лазерно-ультрафиолетовой гемотерапией, химиогемотерапию, симптоматическую терапию. В соматогенной стадии острых отравлений применяли инъекции 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

Методы исследования. Процессы ПОЛ оценивали путем измерения в сыворотке крови содержания первичных (ДК) и вторичных (МДА) продуктов окисления и степени окисленности липидов (СО). Уровень ДК определяли спектрофотометрически в гексано-вом экстракте (В.Е. Коган и соавт., 1986), МДА — спектрофлюорометрически (В.Б. Гаври-лов и соавт., 1987), используя в качестве стандарта 1,Г,3,3'-тетраметоксипропан. Степень окисленности определяли по соотношению величин светопоглощения гексанового экстракта при длинах волн 218 нм и 233 нм (М.В. Биленко, 1989). О состоянии АОС судили по концентрации ТФ, измеряемой спекгрофлюориметрически (D.E.Duggan, 1959), и активности ЦП, которую определяли в реакции с парафенилендиамином дигидрохлоридом спектрофотометрическим методом (НА. Ravin, 1961). Интенсивность ОС оценивали по величине коэффициента К (Патент RU 2226276 С2 05.03.2002), который рассчитывали по , „ (ДКл ЩА1 COi)(T0i I/I7i) _

формуле: К = \ —-х——-х—— I: —— х—— , где обозначения с индексом i соот-* \ДКп МДАп СОп) \ТФп ЦПп) м

ветствуют исследуемому образцу, а обозначения с индексом п - среднему значению показателя в норме. Иммунологические исследования включали определение в крови: количества лейкоцитов, лимфоцитов, абсолютного и относительного содержания Т- и В-лимфоцитов (M.Joudal et al., 1972); концентрации иммуноглобулинов классов A, M и G в сыворотке крови (G.Manchini et al., 1965); содержания в крови ЦИК, в том числе БЦИК, СЦИК, МЦИК (Н.В. Горячева и соавт., 1997), состояние неспецифической резистентности организма - по латекс- и НСТ-тестам (Ю.И. Бажора и соавт., 1981). Время свертывания крови определяли на электрокоагулографе Н-334 по Р.Г. Рутберг (1961), содержание в крови фибриногена - суховоздушным методом, кажущуюся и удельную вязкость крови

10

при скоростях сдвига от 250 до 10 с"1 и вязкость плазмы на ротационном вискозиметре АКР-2, с расчетом относительной вязкости крови и индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) по Б.В. Ройтману, гематокрит — методом скоростного центрифугирования. Аг-регационную активность эритроцитов исследовали по методу В.А. Шестакова, Н.А. Александровой (1978), АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов на агрометре "Тромлайт" по методу Born (1962) . Концентрацию в крови серотонина определяли по методу Б.М. Когана и соавт. (1986), гистамина- по методу Shore (1959). Уровень веществ средней молекулярной массы (СМП254нм) в крови оценивали методом Н.И. Габриэлян и соавт. (1981). Определение общей и эффективной концентрации альбумина проводили по методу Ю.А. Грызунова и соавт. (1994, 2004) Рассчитывали удельный показатель резервной связывающей способности альбумина (РССА) и коэффициент эндогенной интоксикации (КЭИ) (С.Б.Матвеев и соавт, 2005).

Указанные исследования проводили при поступлении больных в стационар до начала специализированного лечения, и в дальнейшем в 1-е, 3-й и 7-е сутки их пребывания в стационаре; после рентгенологического подтверждения пневмонии — в 1-е, 3-й и 5-7-е сутки. При оценке влияния медицинских технологий на показатели ПОЛ и АОС: в ток-сикогенной стадии отравления — до и после их проведения; в соматогенной стадии — до начала и на 1-е, 3-й и 7-е сутки соответствующего лечения.

Степень и протяженность химического поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта устанавливали путем эзофагогастродуоденоскопии.

Химико-токсикологические исследования по обнаружению и количественному определению ПС в биологических средах (кровь и моча) проводили по двухэтапной схеме, используя методы тонкослойной хроматографии, хромато-масс-спектрометрии на приборе Shimadzu GCMS-QP 5050 (Япония) и высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе REMEDI HS фирмы BIORAD (США). Концентрацию этанола в крови и моче оценивали методом газо-жидкостной хроматографии, свободного гемоглобина — фо-тоэлектроколориметрии. При наличии гемоглобинемии, кровь для определения показателей ПОЛ и АОС отбирали сразу после выведения свободного гемоглобина из неё.

Статистическую обработку материала проводили с использованием компьютерной программы Statistica 6.0. Характер распределения оценивали с использованием критерия Шапиро-Вилка. Для описания признаков с отличным от нормального распределением указывали медиану, 25-й и 75-й процентили, и использовали непараметрические методы статистики. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Для характеристики системного адаптационного ответа организма на острую химическую травму

различной тяжести применяли центроидный метод факторного анализа. При анализе учитывали признаки с коэффициентом нагрузки более 0,4, входящие в три первых фактора (А.Н.Ельков и соавт., 2005; О.Ю.Реброва, 2006).

Результаты собственных исследований Первичная реакция перекисного окисления липидов и антиоксвдантной системы на

острую химическую травму

Появление в организме чужеродного химического агента вызывает изменения физиологических и биохимических параметров, с одной стороны, как результат прямого повреждающего действия токсиканта, с другой - возникают ответные реакции организма, направленные на поддержание собственной целостности и постоянства гомеостаза.

Проведенные нами исследования показали, что общим признаком развития ОС, как первичной реакции организма на острое экзогенное отравление для всех категорий больных вне зависимости от вида токсиканта, является активация ПОЛ, компенсаторное повышение уровней компонентов АОС, прежде всего, ТФ, и возникновение дисбаланса между ними. По мере прогрессировали! тяжести отравления увеличивалось преобладание уровней показателей ПОЛ над содержанием компонентов АОС сыворотки крови (Таблица 1). Так, при тяжелых отравлениях ПС коэффициент К был достоверно выше в 3 раза, чем при интоксикации легкой степени. При тяжелых отравлениях этанолом он в полтора раза превышал значение показателя у лиц с отравлениями средней тяжести. При отравлениях ВПД подобная закономерность прослеживалась у лиц с одинаковой степенью химического ожога при увеличении его протяженности, включая желудок, 12-перстную и тонкую кишку.

Дисбаланс между про- и антиоксидантными показателями с преобладанием уровней продуктов ПОЛ наблюдался в зависимости от нозологии у 63 - 80% наблюдаемых больных. Это соответствует классическим представлениям об ОС.

В то же время, в наших наблюдениях у 31-37% пациентов с отравлениями веществами нейротропного действия (ПС, этанол) и у 20-27% - с отравлениями ВПД преобладали компоненты АОС, коэффициент К был ниже нормы и составлял от 0,54 до 1,0. Таблица 2 демонстрирует показатели ПОЛ и АОС при разных значениях коэффициента К у больных с одинаковой тяжестью отравления ПС и ВПД. Такое состояние возникало при умеренном повышении уровней продуктов ПОЛ (в большей степени ДК) и значительном увеличении по сравнению с нормой уровня ТФ в сочетании с нормальной концентрацией ЦП в сыворотке крови. В наших исследованиях у таких пациентов наблюдалось снижение частоты развития пневмонии, сокращение срока госпитализации.

Таблица 1

Показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы в сыворотке крови при острых отравлениях

психофармакологическими средствами, этанолом и веществами прижигающего действия разной степени тяжести, ___измеренные при поступлении больных в стационар_

Показатели Значения показателей по группам

Норма Отравления психофармакологическими средствами Отравления этанолом без хронического алкоголизма Отравления веществами прижигающего действия

легкая степень (п=32) средняя степень (п=34) тяжелая степень («=79) средняя степень (»=12) тяжелая степень (»=15) химический ожог 1 органа (п=20) химический ожог 2-х органов (п=78) химический ожог 3-х органов («=19)

ДК, М)233/МГ-МЛ 0,62 (0,51;0,66) 1,07 1,4 (1,02;1.И) 1,12 1,4 (0,99;1,77) 2,04 (1,49;2,81) 1 89 1 (1,49; 2,68) 2,80' (1,50;4,10) 2,15' (2,04;2,91) 1,59' (1,19:1,83) 2,08' (1,74:3,19)

МДА, нмоль/мл 1Д4 (1,08;1,46) 2,19 ',2,4 (2,04;2,36) 2,65' (2,45:3,68) 3 25 1,3 (2,28;4,12) 3,37' (2,01; 3,63) 3,53 1 (2,17:5,33) 3,49' (2,17;4,78) 2,54' (2,09;3,22) 1,98 '•■'■ (1,63;2,07)

СО, ДС2ЗЗ/А02]8 0,54 (0,48;0,59) 0,48 (0,46;0,50) 0,53 (0,44;0,55) 0,40 (0,34;0,53) 0,50 (0,28;0,74) 0,48 (0,32;0,57) 0,36' (0,27;0,40) 0,30' (0,25;0,36) 0,411,2 (0,38;0,47)

ТФ, мкг/мл-мг 3,24 (2,66;3,94) 7,31 »А* (6,83;7,58) 5,54 (4,36;8,32) 5,16 1,3 (3,67;7,15) 4,88 (2,79:5,51) 4,27 (2,84;4,15) 11,10 й4 (9,76;13,88) 3,96' (1,84;4,72) 4,67 * (2,60;6,04)

ЦП, мг/100 мл 31,80 (30,2;36,5) 27,72,4 (26,5;29,0) 35,3 (32,7;37,7) 32,74 (26,2;46,2) 28,02 1 (20,2;30,7) 32,302 (25,8;36,6) 37,3 (27,5;45,9) 31,8 (26,9;37,3) 30,6 (26,9;43,6)

К 1,12 (0,90;1,32) 1,43 7,4 (1,2;1,55) 2,403,1,4 (1,78;3,36) 4,75 ^ (2,43;6,50) 4,80' (3,66;6,36) 8,30 1,2 (6,34; 10,57) 2,841А4 (1,55;3,79) 4,36 (3,71;5,82) 7,04 (6,81:7,94)

Примечания: 1 -р < 0,05 - достоверность различий по отношению к норме;2 - р < 0,05 - достоверность отличий от группы с отравлениями средней степени тяжести,3 -р < 0,05 - достоверность отличий от группы с отравлениями легкой степени; 4 -р < 0,05 - достоверность отличий от группы с отравлениями тяжелой степени (во всех случаях достоверность различия определялась с использованием Ц-критерия Манна-Уитни.) В таблице 1 и последующих таблицах 2 - 8 : ДК -диеновые конъюгаты, МДА - ТБК-реагирующие субстанции, СО - степень окисленности липидов, ТФ - токоферол, ЦП - церулоплазмин, К - интегральный показатель баланса в системе ПОЛ-АОС

Таблица2

Показатели перекисиого окисления липидов и антиоксидантной системы в сьшоротке крови больных с отравлениями психофармакологическими средствами (ПС) и веществами прижигающего действия (ВПД) тяжелой степени при различных значениях коэффициента К,

Показатели Значения показателей в группах

Норма Отравление ПС Отравление ВПД

Коэффициент К ниже нормы п=31 Коэффициент К выше нормы п=48 Коэффициент К ниже нормы п=21 Коэффициент К вьппе нормы п=57

ДК, ДБгзз/мг-мл 0,62 (0,51;0,66) 0,95 (0,74;1,86)1-2 1,87 (1,38;2,55)и 1,54 (0,85;1,81)' 1,59 (М^.Ю)1

МДА, нмолъ/мл 1,24 (1,08; 1,46) 2,11 (1,29;3,51)1-1 3,16 (2,43;4,5)и 2,46 (1,72;2,73)' 2,67 (2,09:3,22)'

СО, ДБззз/АОл, 0,54 (0,48;0,59) 0,35 (0,22;0,44)1,2 0,47 (0,37;0,63)2 0,29 (0,24;0,32)1 0,31 (0,25:0,36)'

ТФ, мкг/мл-мг 3,24 (2,66:3,94) 8,25 (4,94; 13,40)1-2 5,18 (3,17;9,72)2 7,49 (4,22;8,37)1,2 2,96 (1,84;3,82)2

ЦП, мг/100 мл 31,80 (30Д;36Л 28,3 (25,0;38,2) 28,1 (22,5;35,5) 34,3 (29,4;37,2) 31,8 (26,9;37,3)

К 1Д2 (0,90; 1,32) 0,63 (0,42;0,85)1:г 5,00 (2,77;8,67)1-2 0,88 (0,73;0,96)1,2 5,36 (3,71;6,05)и

Примечание: - р<0,05 достоверное отличие показателя от нормальных значений; 2 - достоверное различие от группы с уровнем коэффициента К ниже нормы (р<0,05)

По нашему мнению, указанные изменения в системе ПОЛ и АОС отражают адекватный ответ организма на острую химическую травму.

Многие исследователи признают, что высокая активность АОС дает ббльшие потенциальные возможности организму противостоять воздействию неблагоприятных внешних и внутренних факторов (Е.Е. Дубинина, 2006; Т.Г.Сазонтова, Ю.В. Архипенко, 2007). Е.В. Клычниковой (2004) исходно низкий уровень коэффициента К у больных с ранениями груди оценен как прогностически благоприятный для течения послеоперационного периода.

Следует отметить, что у отдельных больных, независимо от принятого токсиканта, низкие значения коэффициента К, наблюдаемые на разных этапах заболевания, были обусловлены одновременным снижением уровней показателей ПОЛ и АОС и предшествовали летальному исходу. Мы полагаем, что такую ситуацию следует расценивать как развитие дистресс-синдрома в изучаемой системе. По нашему мнению, это может служить критерием неблагоприятного прогноза заболевания. В работах А.В.Алехновича и соавт., 2010 и Е.И.Львовской, 2012 было отмечено относительное снижение уровней продуктов ПОЛ незадолго до летального исхода.

14

Обращает на себя внимание, что среди изучаемых компонентов АОС наиболее выраженные изменения отмечались со стороны ТФ. В литературе приводятся разноречивые сведения об его уровнях в крови при различных патологических состояниях. Его снижение в плазме и эритроцитах объяснялось расходованием на регуляцию высокого уровня перекисных процессов (Е.Б.Меныцикова и соавт., 2006; Э.Г.Горожанская, 2010; А.Р1огеаш ег а1., 2000). В эксперименте было показано, что при остром стрессе повышается уровень ТФ вследствие перераспределения его из жировых депо в кровь (П.П.Голиков и соавт., 1987). Ряд авторов (А.А.Андреев и соавт., 1998, С.В.Смирнов и соавт, 2000; Е.В.Клычникова, 2004; А.А.Ефремов, 2011) отмечал повышенный уровень эндогенного ТФ в сыворотке крови на фоне активации ПОЛ при ургентных состояниях другой этиологии, что согласуется с полученными нами данными. Мобилизация ТФ связана с необходимостью антирадикальной защиты клеток крови, которые подвержены воздействию перекисных процессов в первую очередь. В ряде других публикаций обращается внимание на то, что в избыточных количествах или в отсутствии коантиоксидан-тов ТФ может проявлять прооксидантную активность и способствовать дальнейшему росту процессов свободнорадикального окисления (Е.Б.Меныцикова и соавт., 2006; Т.Г.Сазонтова, Ю.В. Архипенко, 2007).

Мы придерживаемся мнения, что повышение уровня ТФ происходит вследствие разрыхления и разрушения клеточных мембран и выхода его в кровоток. Повреждение мембран при изучаемых видах отравлений обусловлено высоким уровнем перекисных процессов как отражения реакции организма на стресс, так и вследствие особенностей действия токсикантов. На это указывает тот факт, что при отравлениях ВПД и этанолом, непосредственно воздействующими на клеточные мембраны, уровни ТФ выше, чем при аналогичных по тяжести отравлениях ПС. В то же время при длительно сохраняющейся высокой интенсивности ПОЛ уровни ТФ снижаются, отражая декомпенсацию системы.

В процессе исследования установлено, что общей закономерностью ОС при изучаемых экзотоксикозах является его нарастание по мере удлинения времени, прошедшего между приемом токсиканта и оказанием специализированной помощи. При этом в каждой из групп токсикантов наблюдались отличия, связанные с особенностями их резорбции, распределения и механизмом токсического действия (Рисунок 1).

- легкая степень отравления ПС

. средняя степе«» отравления ПС

. 1Я*епан степень отраоленип ПС

средняя степень отравления ВПД

-тяжелая степень „отравления ВПД

время, час

более 12 часов

Рис. 1. Зависимость коэффициента К от времени, прошедшего с момента отравления до начала оказания специализированной медицинской помощи, у пациентов с острыми отравлениями психофармакологическими средствами, веществами прижигающего действия разной степени тяжести. Примечание-. ^ — р <0,05 достоверность отличия показателя от нормы

Так при отравлении ПС различной степени тяжести интенсивность ОС нарастала по мерю их всасывания, распределения в ткани и биотрансформации с образованием активных метаболитов. Важно отметить, что за счет активации АОС при легких и среднетяжелых отравлениях ПС процессы ПОЛ-АОС были относительно компенсированы, и коэффициент К статистически не отличался от нормы в исследуемые промежутки времени. При тяжелых отравлениях госпитализация позднее 3 часов способствовала его достоверному превышению нормы в 3-5,6 раз. Это было обусловлено рядом факторов: бблыпим количеством токсиканта, продолжающейся его биотрансформацией с образованием активных метаболитов, депонированием исходного и образующихся веществ в тканях, а также нарушениями кислородного бюджета вследствие длительных расстройств внешнего дыхания и эффективной гемоциркуляции, сопровождающих тяжелые отравления. В этой группе больных уровни антиоксидантов были ниже, чем при отравлениях меньшей тяжести, вероятно, из-за их расходования на торможение процессов ПОЛ. Кроме того, снижение уровня ЦП могло происходить вследствие нарушения синтетической функции печени, обусловленной расстройством ее кровотока в условиях неэффективной гемоциркуляции.

У пациентов с отравлениями ВПД при их поступлении в сроки 1-3 часа и 3-6 часов от момента приема токсиканта значения коэффициента К в одинаковой степени превышали нормальные значения и в 1,5-2 раза возрастали при более поздних сроках госпитализации. По видимому, это связано с тем, что в более поздние сроки усилению ОС спо-

собствует продолжающаяся резорбция токсиканта, прогрессирующая воспалительная реакция слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в сочетании с нарастающими расстройствами гомеостаза.

С увеличением возраста пациентов при одинаковой тяжести отравлений возрастала интенсивность ОС. Исключение составили пациенты старше 60 лет с тяжелыми отравлениями, у которых наблюдали менее выраженное повышение или снижение значений показателей ПОЛ и АОС относительно таковых в группах лиц трудоспособного возраста, что по нашему мнению, указывает на снижение компенсаторных возможностей данной системы у лиц пожилого и старческого возраста.

Экспериментальная работа A.C. Чумаковой и соавт.(2008) демонстрирует, что у старых крыс усиление ПОЛ в ответ на стресс во всех тканях меньше, чем у молодых и половозрелых животных. Кроме того, было показано, что экзогенный ТФ оказывает протекторное действие в отношении ПОЛ только у молодых и половозрелых крыс, а у старых — проявляет прооксидантные свойства. Ю.В.Азизова и соавт.(2011) объясняют более выраженный протекторный эффект ТФ при стрессе у молодых животных, по сравнению со старыми, более быстрым включением компенсаторных механизмов, что подтверждает результаты наших исследований.

При сравнении коэффициентов К у больных с отравлениями различными ПС и их смесями одинаковой тяжести наименьшие их значения были обнаружены при отравлениях барбитуратами и бензодиазепинами — 2,11 (1,27; 3,15) и 1,47 (1,02; 2,73), соответственно. Возможно, это связано с механизмом их фармакологического действия через усиление влияния ГАМК в ЦНС, что может снижать выраженность общей стресс-реакции организма (С.Г.Дагаев и соавт., 2011). Наиболее интенсивный ОС был зафиксирован при отравлениях амитриптилином - К= 5,19 (3,43; 6,90) и клозапином - К = 4,43 (2,47; 8,18). Это объясняется, на наш взгляд, особенностями их токсикокинетики и метаболизма. При биотрансформации указанных ПС образуются активные метаболиты и промежуточные продукты — N-оксиды, N-дезметильные производные и др., которые обладают самостоятельным токсическим действием, и способны активировать окислительные процессы (КМЛакин, Ю.Ф.Крылоа, 1981; В.Г. Граник, 2009).

При исследовании сыворотки крови больных нами были обнаружены, наряду с указанными ПС, их активные метаболиты в количествах, соответствующих критическим уровням нативного ПС в крови. Благодаря высокой липофильности ПС и их метаболиты проникают в мембраны, приводя к развитию ПОЛ. Образующиеся эпокси- и гидрокси- ме-

17

таболиты во второй фазе метаболизма способны коньюгировать с глютатионом — одним из естественных внутриклеточных компонентов АОС. Его расходование в этих реакциях приводит к истощению АОС и смещению баланса в сторону ПОЛ (Т.М.Новикова, 2002).

Выраженный дисбаланс в системе ПОЛ-АОС отмечался при отравлениях смесями ПС: К = 5,21(2,96; 6,44). Ранее установлено, что при сочетанном приеме нескольких ПС происходит замедление их метаболизма на стадии образования активных токсичных метаболитов и других химических соединений (В.Г.Граник, 2009; Ж.А. Лисовик и соавт., 2013) с разнообразным механизмом включения в свободно-радикальные окислительные реакции, что нарушает согласованность про- и антиоксидантных процессов.

С помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена, который составил от 0,62 до 0,67 при острых отравлениях разными ПС, продемонстрирована достаточно тесная корреляционная связь между значениями коэффициента К и концентрациями токсикантов в сыворотке крови (уровень вероятности р < 0,01). При концентрациях ПС в области их пороговых и нижних критических значений обнаруживалась прямая линейная зависимость между концентрациями токсикантов и выраженностью ОС, что указывало на его дозозависимый эффект. При дальнейшем повышении концентрации токсиканта линейность нарушалась, хотя тенденция к нарастанию сохранялась. Вероятно, это происходило вследствие сочетанного влияния на выраженность ОС, помимо концентрационного, других факторов, главными из которых являются острая дыхательная недостаточность, шок. В одних случаях это способствовало прогрессированию ОС, в других - приводило к декомпенсации системы ПОЛ-АОС в целом, что выражалось в низких коэффициентах К.

В целом, нарушения перекисного гомеостаза у пациентов с острым отравлением этанолом по направленности показателей были подобны таковым для больных с отравлениями ПС, но имели большую выраженность (см.таблица 1).

Наличие хронического алкоголизма, по мнению ряда авторов (И.А.Григорова и соавт., 2006; А1Ьапо Е., 2008, Л.Ф.Панченко и соавт., 2013) создающего «базовый» фон протекания процессов ПОЛ и активности АОС, усугубляло ОС при острых отравлениях этанолом. При одинаковой тяжести отравления этанолом уровни продуктов ПОЛ у больных, страдающих хроническим алкоголизмом, были выше, чем в группах без указанного преморбидного фона, а концентрации ТФ - в бблыпей степени снижены. При тяжелых отравлениях уровень ЦП у этой категории больных статистически достоверно превышал норму в 1,3 раза. Такая реакция АОС в группе лиц с хроническим алкоголизмом

являлась характерной особенностью этой категории больных, и, по нашему мнению, указывала на исчерпание ресурсов ТФ на фоне хронической интоксикации. Имеются сведения о снижении уровня ТФ и повышении концентрации ЦП у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, даже вне острой алкогольной интоксикации (С.В.Пирожков, 1997, Е.Б. Меньшикова и соавт., 2006, Л.Ф.Панченко и соавт., 2013).

Наличие хронического алкоголизма приводило к достоверному увеличению коэффициента К при средней и тяжелой степенях отравления этанолом в 1,7 и 1,4 раз, соответственно, по сравнению с показателями в группах без указанного преморбидного фона. Это свидетельствовало о грубых нарушениях в системе ПОЛ-АОС в условиях сочетания острой и хронической алкогольной интоксикации. Выявленные нэр^ения в системе ПОЛ-АОС можно объяснить механизмами токсическою действия этанола, описанными в ряде работ (В.ВАфанасие», 2002; Е.Ю.Бонитенко, С.А.Куценко, 2004; Л.Ф.Панченко и соавт., 2013; Reed D.J., 2004)

Установлено, что интенсивность ОС при отравлениях ВПД возрастала по мере увеличения степени и протяженности химического ожога верхних отделов ЖКТ.

При отравлениях кислотами и щелочами одинаковой тяжести обнаружены однонаправленные изменения и близкие значения показателей ПОЛ и АОС.

Гемоглобинемия при острых отравлениях уксусной кислотой способствовала инициации ПОЛ: коэффициент К в этой группе превышал в 1,8 раза значение показателя в группе лиц без указанного осложнения. Гемоглобин, ионы железа и особенно геминовые соединения ускоряют разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, что в значительной мере способствует разрушению клеточных мембран, тем самым усугубляя тяжесть ОС (Л.В.Герасимов и соавт., 2010, В.В.Мороз и соавт., 2012, Е. Kozlova et al., 2014).

Острая дыхательная недостаточность (ОДН), осложняющая течение острых экзотоксикозов, усиливала дисбаланс в системе ПОЛ-АОС: коэффициент К был статистически значимо выше в 1,9-5,2 раза по сравнению с одноименным показателем в группах больных без этого осложнения (Таблица 3). На более выраженную активацию ПОЛ при ОДН указывало увеличение в сыворотке крови уровней ДК, которые в зависимости от нозологии в 4,0-8,5 раз превышали норму и в 1,3-3,2 раза аналогичные показатели в группах сравнения.

Содержание компонентов АОС был ниже, чем в отсутствии осложнения, в связи с их активным расходованием на торможение свободно-радикальных окислительных процессов, усиливающихся вследствие гипоксии. Кроме того, известно, что определенная часть ЦП

19

Таблица 3

Нарушение показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы, измеренные при поступлении в стационар, у пациентов с острыми отравлениями, осложненными развитием острой дыхательной недостаточности (ОДН).

Показатели Значения показателей в группах

Норма Отравления ПС Отравления этанолом у больных без хронического лкоголизма Отравления этанолом на фоне хронического алкоголизма Отравление ВПД

без ОДН (п=17) ОДН(п=18) без ОДН (п=10) ОДН (п=17) без ОДН (п=8) ОДН(п=17) без ОДН (п=20) ОДН (п=23)

ДК, Бгзз/мл-мг 0,62 (0,51;0,66) 1,48 (1,16:1,72) 2,42 (1,83;3,14) 1,73' (1,49:1,89) 2,82й (2,28:4,10) 2,52' (1,96;3;72) 3.24'-2 (3,08;3,82) 1,63' (1,28:2,04) 5,24^ (4,08;8,62)

МДА, нмоль/мл 1Д4 (1,08; 1,46) 2,65' (2,35;3,12) 3,68' (2,84;4,72) 3,01' (2,65;3,30) 3,68' (3,12:5,33) 3,39' (2,57;3,93) 4,51й (3,88;6,64) 2,11' (1,57:2,70) 2,51' (1,82;2,66)

СО, ДЕ>23Э/ДЛ218 0,54 (0,48;0,59) 0,50 (0,46;0,52) 0,44' (0,40:0,47) 0,50 (0,45;0,57) 0,48 (0,44:0,56) 0,56 (0,28;Р,60) 0,63' (0,39:0,73) 0,30' (0,25:0,37) 0,632 (0,46;0,76)

ТФ,мкг/мл-мг 3,24 (2,66;3,94) 5,68' (4,94;7,83) 4,2411 (2,56:5,14) 4,88' (3,01:5,37) 4,28 (2,82;4,45) 4,30' (3,47:5,18) 3,23 (2,72:5,35) 5,88' (3,01:7,37) 5,23' (3,22:7,45)

ЦП, мг/100мл 31,8 (30Д;36,5) 32,6 (30,2;36,6) 35,4 (27,7;37,2) 30,8 (27,9:35,0) 32,3 (25,1;36,6) 27,1 (24,9;29,6) 40,3" (30,1:55,5) 30,1 (26,9;38,6) 20,31,2 (16,1:30,2)

К 1,12 (0,90;1,32) 2,62' (1,98;3,16) 5,06 (3,72;6,50) 3,60' (2,37:4,48) 8,45'"' (6,36;10,57) 7,30' (4,56;8,28) 11,30м (8,32;13,48) 2,39 1 (1,72;4,88) 12,33'^ (6,82:19,72)

Примечание : 1 - р<0,05 достоверность отличия от нормы,

2- р<0,05 достоверность отличия от значений показателей в группах одной нозологии без ОДН (по Манну-Уитни); ОДН - острая дыхательная недостаточность

синтезируется эпителиоцитами легких (О.ШНевченко и соавт., 2005); можно предположить, что в условиях повреждения их метаболической функции этот процесс нарушается и также оказывает отрицательное влияние на общий антиокислительный потенциал крови.

На основании проведенных исследований мы пришли к заключению, что при одинаковой тяжести интоксикации выраженность ОС при отравлениях ПС, обладающих избирательной токсичностью, ниже, чем при отравлениях этанолом и ВПД, которые непосредственно воздействуют на клеточные мембраны. Это проявляется в достоверном различии значений коэффициента К в указанных группах больных. Непосредственное разрушение клеточных мембран способствует не только ПОЛ, выходу продуктов окислительной деградации липидов и белков в кровь, но и появлению в кровотоке внутриклеточных, в том числе, лизосомальных, белков (С.П.Голиков. 1986; А.М.Голубев и соавт., 2006). В результате этого может происходить дальнейшее разрушение клеток, ведущее к усугублению ОС.

Место окислительного стресса в системном ответе организма на острую химическую травму

Согласно современным представлениям патофизиологии, действие любого повреждающего фактора, в том числе химического, вызывает комплекс изменений в работе органов и систем организма для поддержания его жизнеобеспечения на достаточном для данной ситуации уровне. При этом формируются патологические системы, которые включают метаболические реакции и регуляторные процессы, направленные на установление нового компенсаторного уровня меж- и внутрисистемных отношений или ликвидацию патологической системы. Результаты этой деятельности часто утрачивают адаптивное значение и способствуют деструкции организма (К.В .Судаков, 1999). Для выявления внутренней взаимосвязи и взаимообусловленности изменений отдельных компонентов в формирующихся системах, их роли в патологическом процессе используется факторный анализ (В.Н.Дагаев, 2001, К.К.Ильяшенко, 2002, А.В.Алехнович с соавт., 2010).

В связи с этим мы сочли целесообразным оценить влияние выраженности ОС на некоторые показатели гомеостаза. Результаты исследования лабораторных показателей иммунитета, гемореологии, маркеров эндогенной интоксикации, уровня биогенных аминов в крови пациентов с острыми отравлениями ПС, этанолом и ВПД разной тяжести, проведенного до начала специализированного лечения, показали, что различные по химической структуре токсичные вещества, но похожие по тяжести воздействия, вызывают, в целом, однонаправленную реакцию со стороны изучаемых лабораторных показателей гомеостаза (Таблица 4).

Таблица 4

Лабораторные показатели гомеостаза при острых отравлениях психофармакологическими средствами (ПС), веществами прижигающего дейст-

вия (ВЦД), этанолом, измеренные в первые часы химической травмы

Норма Значения лабораторных показателей при отравлениях различной степени тяжести

Лабораторные показатели Отравления ПС Отравления ВПД Отравления этанолом

легкая средняя тяжелая средняя тяжелая средняя тяжелая

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Лейкоциты, 103/мкл 6,50 (4,28; 8,70) 9,60 (4,70; 12,53) 15,80 (9,65; 21,73)* 18,50 (12,84; 29,98)* 16,50(8,84^5,16)* 20,40 (12,77;32,57)* 7,24 (5,63;8,82) 13,17*' (11,50;15,14)

Лимфоциты,% 28,90 (19,69; 41,6) 27Д) (11,0,35,9) 12,40 (5,9,16,7)* 8,00 (5^13,5)* : 16,20 (12,10; 25 ДО) 8,80 (6,51; 17,12)* 23,7 (20Д;32,8) 14,8*' (103;17,6)

Т-лимфоцигы, % 55,00 (48,86; 65,08) 59Д) (42,54; 74,64) 39,00 (32,52; 46,15)* 45,20 (31,47; 65,43)* 59,00 . (45,00,72,10) 61,00 (50,95; 81,05) 57,00 (45,00,66,10) 51,00 (43,95;60,5)

В-лимфоциты, % 14,00 (5,90; 17,25) 14,40 (10,38; 18,44) 10,60 (5,00; 13,20). 7,50 (2,98; 9,21)* ! 13,80 (5,80; 16,80) 8,90 . (3,69; 11,49) 13,62 (5,80; 16,60) 10,87 (4,96; И,66)

Латекс тест, % 45,00 (35,5; 49,8) 45,6 (40,7; 50,9) 41,4 (17,7; 58,4) ; '35,5: (30,6; 46,2) 43,40 . (37,74; 59,06) 47,50 (40,61; 74,39) 43,8 (38,7;51,6) 47,5 (41,6; 56,4)

НСТ-тест,% 8,60 . (734; 9,86) 19,20 (12,10; 27,94)* 20,20 (3,77; 28,67)* ■ 3330 (26,88; 40;49)** 18,70 (10,71^6,69)* 2430 (15,99;42,61)* 1637* (12,41;21,69) 1831* (16,00^3,63)

и-НСТ-тест, % 18,40 (14,10,22,46) 20,60 (14,24; 29,46) 23,90 (16,77; 32,74)* 26,80 (23,68; 42,60)* 23,60 (18,94; 33,26) 28,90 (23,74; 43,06)* 20,0 (16,72;22,53) 25,77 (21,00;30,75)

М, г/л 1,50 (1,24; 1,92) 1,30 (0,80; 2,10) 1,10 (0,55; 2,07) 0,90 (0,41; 1,49)* 1,30 (1,03; 1,73) 1,23 (0,99; 2,37) 130 (1,03; 1,73) 1,23 (0,99; 1,47)

в, г/л 12,00 (9,33; 14,13) 10,70 (8,47; 12,43) 9,40 (7,63; 11,33) 8,30 (5,14; 9,10) 10,90 (6,57; 13,23) 9,40 (7,53; 12Д7) 11,90 (7,57; 13,23) 10,00 (6,53; 13,27)

БЦИК, у.е./мл 26,00 (21,81; 29,54) 29,20 (25,19,33,69) 23,00 (19,85; 26,18) 1830* (16,61; 25,63) 22,50 (12,84; 35,16) 19,20 (13,41; 25,81) 27,0' (22,6,29,7) 19,0*' (14,1; 21,8)

СЦИК, у.е./мл 43,00 (3835; 46Д5) 48,40 (3136; 64,23) 62,30* (18,35; 80,06) 65,70* (3033; 10139) 89,00* . (63,01; 114,90) 95,00* (64,70; 125,34) 58,5*' (45,4;64,2) 71,0*' (64,70;943)

МЦИК, у.е./мл 76,00 (69,57; 83,69) 105,00* (71,57;124,79) 126,60* (95,03;169,36) 142,70* (106,87,167,24) 198,00* (98,05; 287,95) 247,00*' (133,33;42733) 130,6*' (111,4,148,5) 164,0*' (123Д206.0)

Кажущаяся вязкость крови, при Юс'.сП 9,50 (936,9,68) 9,70 (9,40; 9,96) ИЗО (11,12; 11,52)* 11,67* (11,54; 11,94) 12,10* (9,43; 14,77) 14,90* (10,90; 18,90)

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Уд. вязкость крови, при 10 с"', сП 0,22 (0,21; 0,23) ОДО (0,15; 0,22) 0,25 (0,21; 0,27) 0,27* (0,24; 032) 0,31* (0Д9; 0,32) 036*' (034; 0,38)

Относительная вязкость крови 5^0 (4,81:5,80) 4,62 (3,91;5,12) 5,45 (4,83; 5,88) 5,73 (5,03; 7,06) 5,80* (5,40; 6,20) 6,32* (5,75; 8,89)

Вязкость плазмы, сП 1,80 (1,77; 1,88) 2,00 (1,74;2,19) 2,20 (1,96;2,40)* 2,56* (2,14:2,97) 2,21* (1,91:2,49) 2,52* (2,18;3,06)

ИДЭ, у.е. 1,08 (1,07; 1,11) 1,06 (1,04; 1,12) 1,10 (1,03; 1,15) 1,15* (1,И;1Д9) 1,11* (1,08; 1,15) 1,18* (1,11; 1,25)

АЭ, % оп.пл. 10,00 (9,47; 1034) 9,50 (6,68; 12,01) 11,50 (8,45; 14,89) 13,20* (11,54; 15,25) 11,80* (8,47; 16,13) 12,80* (9,81; 18,09)

АТ, % оп.пл. 30,00 (26,48; 37,87) 21,00 (7,59; 29,27)* 27,80 (24,02; 31,12) 38,70 (27,72; 49,22)* 35,40 (23,74:48,06) 41,50 (29,90; 56,10)*

Фибриноген, г/л 3,20 (2,48; 3,90) 3,80 (130,6,94) 4,20 (2,56; 5,84) 5,20 (1,91; 8,46)* 6,20 (2Д0; 8,20)* 6,60 (3,78; 10,47)*

Серотонин, мкмоль/л 0,84 (0,46; 1,07) 0,77 (0,43; 0,86) 1,03* (0,75; 1,23) 1,17* (0,97; 135) 1,48* (1.16; 1,63) 1,94* (1,57; 2,02) 0,85 (0,57;0,98) 1ДЗ*'(1,09;138)

Гистамин, мкмоль/л 0,09 (0,05;0,12) 0,09 (0,04;0,1б) 0,13 (0,10,0,18) 0,18* (0,16; 0,21) 0,16 (0,13; 0,23) 0,21* (0,16; 031) 0,09 (0,06;0,12) 0,11 (0,Ю;0,14)

ЭКА, г/л 40,70 (38,10; 4236) 38,00 (35,48:42,72) 32,30* (28,65; 35,80) 23,80* (15,82; 34,24) 30,60* (23,60;37,60) 25,20* (19,23;3137) 40,41' (36,6;42,5) 27,82*' (23,4030,25)

ОКА, г/л 47,80 (44,84; 49,33) 44,00 (41,75;47,08) 38,20* (28,45^5,13) 36,20* (24Д8;42,65) 38,40* (30,74; 46,06) 42,00* (26,55; 57,45) 44,20 (39,2;48,6) 42,00 (37,50;46,86)

РССА, у.е. 0,84 (0,79;0,90) 0,86 (0,81;0,90) 0,83 (0,78; 0,89) 0,61 (045; 0,72) 0,79 (0,69; 0,82) 0,60* (0,53; 0,72) 0,89 (0,79;0,92) 0,70*' (0,66;0,74)

СМП, Э254, у.е. 0,219 (0,200,0,240) 0,239 (0Д10.0Д46) 0,328* (0305;0,348) 0,347* (0330,0,362) 0339* (0320Д371) 0,452*' (0380,0,527) 0,236 (0Д11;0,258) 0,344*' (0,301;0,352)

КЭИ 5,40 (4,06; 6,44) 8,10* (6,27; 10,54) 10,45* (9,18; 11,58) 13,05* (8,82; 16,15) 12,10* (937; 14,83) 17,62*' (13,79; 21,45) 5,81 (4,68;6,62) 1237*' (8,73;14,06)

Примечание: * достоверное отличие показателя от нормы (р< 0,05),1 - достоверность различий между группами различной тяжести В таблицах 4-7: IgA - иммуноглобулин А, IgM -иммуноглобулин М, IgG - иммуноглобулин G, БЦИК -иммунные комплексы большого размера, С ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы средних размеров, МЦИК - циркулирующие иммунные комплексы малых размеров, АТ-агрегация тромбоцитов, АЭ - агрегация эритроцитов, ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов, HCT- нитро синего тетразолия тест, спонтанный, и-НСТ- индуцированный НСТ-тест, КЭИ - коэффициент эндогенной интоксикации, ОКА - общая концентрация альбумина, ЭКА- эффективная концентрация альбумина, РССА- резерв связывающей способности альбумина, СМП - среднемолекулярные пептиды

Это дало нам основание объединить результаты исследований у больных с острыми отравлениями ПС, этанолом и ВПД одинаковой степени тяжести в общие группы при проведении факторного анализа.

Результаты факторного анализа, отражающего формирующиеся системы при отравлениях различной степени тяжести, представлены в таблицах 5,6,7.

Таблица 5

Структура факторных нагрузок лабораторных показателей гомеостаза, отражающая системный ответ организма при острых отравлениях легкой степени

Лабораторные показатели (Признаки) Факторы

I П Ш

ДК 0,05 0,36 -0,02

МДА -0,13 0,09 0,18

ТФ 0,01 0,26 0,28

ЦП -0,03 0,06 0,39

к 0,07 0,02 -0,17

Лейкоциты, 107мкл -0,92 0,01 -0,07

Нейтрофилы -0,97 0,05 -0,01

Лимфоциты, % 0,97 -0,07 -0,13

Т-Лимфоциты, Ю'/мкл 0,53 -0,11 -0,08

Т- Лимфоциты,% 0,74 0,09 -0,07

В- Лимфоциты, 10j/mkh 0,76 0,25 0,04

В- Лимфоциты,% 0,67 0,17 0,04

Латекс-тест, % 0,66 0,23 -0,34

НСТ-тест, % -0,94 -0,03 -0,06

и-НСТ,% -0,83 0,14 -0,17

IRA -0,62 0,06 0,07

IfiM -0,55 0,01 0,16

IgG -0,07 -0,02 -0,17

БЦИК 0,07 -0,25 0,11

СЦИК -0,30 -0,59 -0,36

мцик 0,05 0,14 -0,08

Серотонин 0,35 0,40 0,53

Гистамин -0,13 0,04 -0,27

Кажущаяся вязкость крови, 10с"' 0,01 0,31 -0,60

Удельная вязкость крови, 250с'1 0,18 0,13 0,40

Удельная вязкость крови, 10с"' 0,04 0,03 -0,96

Относительная вязкость крови 0,11 -0,19 -0,14

Вязкость плазмы -0,67 -0,35 0,06

АЭ 0,23 -0,81 0,04

AT 0,01 -0,86 0,12

идэ -0,17 0,26 0,09

Фибриноген 0,27 0,23 -0,62

ЭКА 0,18 -0,26 -0,06

ОКА 0,15 0,21 -0,07

РССА 0,31 -0,74 0,11

СМП -0,49 0,49 0,16

КЭИ -0,27 0,38 0,26

При отравлении легкой степени (Таблица 5) системная ответная реакция включала минимальный набор признаков. Факторные нагрузки признаков первого фактора указывали на активацию метаболической активности нейтрофилов и клеточного звена иммунитета. Появление во втором факторе значимых нагрузок МЦИК и СМП254 свидетельствовало о возникающих проблемах в детоксикационных системах организма, ведущих к начальным проявлениям эндотоксикоза. Изменения вязкостного и клеточного звеньев гемореологии (таблица 4) на данном этапе интоксикации создавали относительно благоприятные условия для микроциркуляции.

Низкие, незначимые факторные нагрузки признаков ПОЛ и АОС в трех рассматриваемых факторах свидетельствовали о том, что умеренное усиление дисбаланса между про- и антиоксидантными процессами (таблица 4), на наш взгляд, в основном связано с метаболизмом токсикантов и активацией детоксикационной функции нейтрофилов и на данном этапе заболевания отражает саногенетические процессы.

При отравлениях средней тяжести (Таблица 6) формировалась более сложная ответная реакция, что проявлялось увеличением числа признаков с высокими факторными нагрузками в первом факторе. Прежде всего, это касалось показателей ДК и МДА. Появление коэффициента К только в третьем факторе отражало участие активации ПОЛ в патологическом процессе, однако его интенсивность ограничивалась активностью АОС, на что указывали высокая факторная нагрузка ТФ в первом и значимая — ЦП в третьем факторе.

Одной из причин высокого уровня перекисных процессов являлся дальнейший рост метаболической активности нейтрофилов. На этом фоне признаки, отражающие изменения вязкостных характеристик крови и плазмы, агрегационной активности эритроцитов, рост содержания фибриногена, были выявлены в I и II факторах. Это указывало на их связь с развивающимся ОС.

Напряженность в системе связывания альбуминами экзо- и эндотоксикантов, подтвержденная высокими факторными нагрузками ЭКА, ОКА и КЭИ в I факторе, и факторные нагрузки признаков С МП и ЦИК средних и малых размеров во П факторе свидетельствовали о дальнейшем развитии эндогенной интоксикации в условиях нарастающего ОС.

Таким образом, при отравлениях средней тяжести прогрессирование дисбаланса в системе ПОЛ-АОС, хотя не играло первостепенной роли в патогенезе интоксикации, однако усугубляло нарушения изучаемых лабораторных показателей гомеостаза.

Таблица 6

Структура факторных нагрузок лабораторных показателей гомеостаза, отражающая системный ответ организма при острых отравлениях средней степени

Лабораторные показатели (Признаки) Факторы

I П Ш

ДК 0,98 -0,05 0,10

МДА 0,53 0,14 0,42

ТФ 0,97 0,05 -0,18

ЦП -0,00 0,16 -0,50

к 0,38 -0,30 0,54

Лейкоциты, 107мкл 0,72 0,24 0,17

Нейтрофкпы, % ОМ 0,00 -0,04

Лимфоциты, % -0,60 0,15 0,01

Т-Лимфоциты, 103/мкл 0,00 -0,13 -0,90

Т- Лимфоциты, % -0,05 -0,73 -0,20

В- Лимфоциты, % 0,05 -0,72 0,10

Латекс-тест -0,11 -0,25 0,09

НСТ-тест 0,28 0,53 -0,20

и-НСТ 0,26 0,44 0,07

1кА -0,48 -0,31 -0,29

1йМ -0,52 0,15 0,23

-0,48 0,01 0,35

БЦИК 0,06 -0,05 -0,50

СЦИК -0,06 -0,86 -0,18

МЦИК -0,09 0,84 -0,01

Серотонин -0,40 0,60 0,14

Гистамин -0,23 -0,15 0,20

ЭКА 0,98 0,07 0,03

ОКА 0,97 0,05 0,01

РССА -0,14 -0,15 0,49

СМП -0,33 -0,64 0,17

КЭИ -0,94 -0,27 0,78

Кажущаяся вязкость крови, 250 с"' -0,04 -0,79 0,19

Кажущаяся вязкость крови, 10 с"1 0,11 -0,60 -0,16

Удельная вязкость крови, 250 с"' 0,07 -0,75 0,18

Удельная вязкость крови, 10 с"1 0,03 -0,72 0,16

Относительная вязкость крови 0,02 -0,22 -0,03

Вязкость плазмы 0,03 0,65 -0,45

АЭ 0,48 0,10 -0,07

АТ -0,23 -0,35 -0,26

идэ 0,11 0,18 0,09

Фибриноген 0,26 0,79 0,31

При тяжелой степени химической травмы (Таблица 7) отражением системного ответа являлась сложная многокомпонентная функциональная система, включающая практически все изучаемые лабораторные показатели в первом факторе.

Таблица 7

Структура факторных нагрузок лабораторных показателей гомеостаза, отражающая системный ответ организма при отравлениях тяжелой степени

Лабораторные показатели (Признаки) Факторы

I П Ш

ДК 0,98 -0,03 0,04

МДА 0,93 0,40 -0,15

ТФ 0,28 0,28 -0,18

ЦП -0,22 0,13 0,46

К 0,95 -0,18 -0,15

Лейкоциты, 107мкл 0,18 -0,12 0,95

Нейтрофилы,% -0,54 -0,23 0,03

Лимфоциты,% -0,65 0,05 0,05

Т-Лимфоциты, IOVmjui -0,14 -0,75 0,12

Т- Лимфоциты, % -0,14 -0,76 0,01

В-Лимфоциты, 103/мкл -0,86 -0,00 -0,12

В- Лимфоциты, % -0,84 0,03 -0,09

Латекс-тест -0,02 -0,56 0,32

НСТ-тест 0,92 0,10 -0,19

и-НСТ 0,78 0,13 -0,34

IRA -0,15 0,22 -0,00

IßM 0,67 0,17 -0,25

IrG 0,66 0,18 0,25

Б ЦИК 0,23 -0,20 -0,10

сцик -0,50 -0,25 0,20

мцик 0,92 -0,27 -0,07

Серотонин 0,58 0,33 -0,04

Гистамин 0,63 0,24 0,15

ЭКА -0,48 -0,25 0,03

ОКА -0,17 -0,03 -0,01

РССА -0,24 -0,55 0,10

С МП -0,34 0,68 0,19

кэи 0,04 0,88 0,07

Кажущаяся вязкость крови, 250 с"1 0,75 -0,01 0,05

Кажущаяся вязкость крови, 10 с*1 0,65 0,04 0,04

Удельная вязкость крови, 250 с"' 0,77 0,05 -0,11

Удельная вязкость крови, 10 с"1 0,80 0,25 -0,06

Относительная вязкость крови 0,56 0,21 -0,25

Вязкость плазмы 0,79 -0,09 -0,09

АЭ 0,70 -0,30 -0,12

AT 0,89 0,17 0,05

идэ 0,69 0,04 -0,31

Фибриноген 0,35 0,90 -0,22

Самые высокие факторные нагрузки имели ДК, МДА и К, отражая выраженную интенсивность ОС. При этом показатели АОС имели низкие факторные нагрузки, что может свидетельствовать о несостоятельности АОС при данной тяжести отравлений.

Высокие факторные нагрузки показателей гемореологии в первом факторе указывали на их тесную связь с усилением ПОЛ, которое, изменяя структуру и проницаемость мембран, приводило к выходу из клеток в кровь крупных белковых молекул, недоокисленных продуктов белкового и липидного обмена, вызывая повышение вязкости плазмы и крови.

С другой стороны, изменение липидного и белкового компонентов мембран приводили к увеличению их жесткости, что отражалось в тенденции к росту ИДЭ, значение которого обратно пропорционально деформируемости эритроцитов. Агрегация эритроцитов и тромбоцитов повышалась, в среднем на 30-40% по сравнению с нормальными значениями (таблица 4) Нарушения вязкостных и агрегационных свойств крови усиливали расстройства кровотока на уровне микроциркуляции, что являлось одним из факторов снижения доставки кислорода к тканям, усугубления гипоксии и, как следствие, усиления дисбаланса в системе ПОЛ-АОС. Таким образом, формировался «порочный круг».

При отравлениях тяжелой степени наличие в первом факторе биогенных аминов позволяло сделать предположение о том, что при их высоком содержании в крови проявляется связь с ОС их стресс-лимитирующее действие сменяется на прооксидантное. Ранее к аналогичным выводам пришли исследователи, изучавшие другие патологические состояния (А.К.Егоян, 1996; Г.Г.Федотова, 2006; Л.В.Молчанова, В.В.Мороз, 2014).

По сравнению с отравлениями средней тяжести вырастала значимость нарушений иммунной системы в патологическом процессе. Метаболическая активность нейтрофилов у лиц с тяжелыми отравлениями вырастала в 3-4 раза относительно нормы, при этом их бактерицидный потенциал был низким (таблица 4). По мнению A.B. Алехновича и со авт. (2010), это происходит вследствие увеличения доли клеток, синтезирующих активные формы кислорода, в то время как интенсивность его продукции каждой клеткой в отдельности недостаточна для завершенности фагоцитоза. В условиях избыточной продукции супероксидного радикала, выявленной нами, это может приводить к повреждению собственных тканей и дальнейшей активации ПОЛ.

Обнаруженный при исследовании рост в 1,6-2,5 раза относительно нормы общего уровня ЦИК, преимущественно за счет более токсичных МЦИК и СЦИК (Таблица 4), способствовал активации ПОЛ, а также свидетельствовал о нарушениях системы выведения.

28

Важно отметить, что указанные процессы протекали на фоне истощения механизмов естественной детоксикации: снижения доли молекул альбумина, способных к связывай шо токсикантов (ЭКА в I факторе, РССА - во П факторе), и нарастания эндоток-семии (высокие нагрузки СМП и КЭИ во II факторе).

Снижение ОКА и ЭКА, кроме расходования альбумина на связывание токсикантов, их метаболитов, а также недоокисленных продуктов липвдной, белковой природы, было обусловлено прямым воздействием образующихся радикалов и продуктов ПОЛ на белковые молекулы, приводящим к их деградации, нарушению конформационной и связывающей способности. В большей мере эти процессы происходили при отравлениях ВПД, из-за массированного поступления в кровь ионов водорода или пщроксила, и продуктов ожоговой деградации клеток. Величины КЭИ при тяжелой степени отравления: ВПД превосходили норму в 3,3 раза, этанолом - в 2,3 раза, а у лиц с отравлениями ПС - в 2,4 раза.

Из изложенного следует, что при тяжелой степени острого отравления в патогенезе химической болезни принимают участие различные системы, среди которых лидирующее место принадлежит ОС.

На основании проведенных собственных исследований и данных литературы механизмы развития ОС при наиболее распространенных острых отравлениях можно представить в виде следующей схемы (Рисунок 2), которая показывает, что ОС формируется под действием специфических факторов, связанных с особенностями токсического действия и токсикокинетикой ксенобиотика, и неспецифических, отражающих общую адаптационную реакцию организма на стресс.

Из изложенного выше следует, что на начальных этапах отравления сложно выделить приоритетность специфических и неспецифических факторов, выступающих в качестве пускового механизма ОС. По мере нарастания ОС происходят дальнейшие нарушения лабораторных показателей гомеостаза, которые в свою очередь, усиливают дисбаланс в системе ПОЛ-АОС, создавая тем самьм «порочный круг».

Специфические механизмы Токсикант Неспецифичесиме механизмы

3 г

ил 2

Прямое повраждающаа двйсгви* на клеточные мембраны

Каплаза, Цитохром Р4£0, _Пероксндауа,, др

Активные метаболиты: М-ОКСНДЫ, «10К01ДЫ,

гидроксм ды, др. Раоодоаамме глутатиона

Гемоглобинемия нарушение обмена М'^ *

энергетическое обеспечение

ВСЕХ ПРОЦЕССОВ МИТОХОНДРИА/ЪНЫЙ СИНТЕЗ

избыточная продукция суперонсид-радик ала нейтрофилами

нарушения

гемореологии

ОСТРАЯ ДЫХАТЕЛЬНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

эндотоксикоз

Рис.2. Схема развития окислительного стресса при наиболее распространенных острых отравлениях

Динамика показателей окислительного стресса при острых отравлениях, ее роль в развитии осложнений и исходе заболевания

При отравлениях легкой степени на фоне проводимого лечения через сутки наблюдалось значительное снижение дисбаланса в системе ПОЛ-АОС, которое поддерживалось на нормальном или субнормальном уровне в последующие сроки наблюдения. Во всех случаях течение и исход заболевания были благоприятными.

При благоприятном течении отравлений средней и тяжелой степени у пациентов с исходно высокими значениями коэффициента К к 3-им суткам происходило статистически значимое его снижение в 1,3-1,7 раза, хотя нормальный баланс в системе ПОЛ-АОС не достигался. У лиц с исходно низким показателем К в эти сроки наблюдалась его нормализация.

У 13-17% больных с отравлениями тяжелой степени к 3-им суткам регистрировали усиление дисбаланса в системе ПОЛ-АОС за счет повторного повышения уровня продуктов ПОЛ и снижения концентрации ТФ относительно предыдущего измерения, что совпадало с развитием пневмонии (Таблица 8).

В процессе исследования было установлено, что наиболее информативными показателями ПОЛ и АОС в оценке риска развития этого осложнения являлись превы-

шающие норму в среднем в 3,8 раза и более значения коэффициента К и ДК; в 2,5 раза и более уровни МДА в крови в течение трех суток от момента госпитализации больных на фоне проводимого лечения. Это согласуется с мнением ряда исследователей, которые признают важное значение активации ПОЛ в патогенезе пневмонии (У.Р. Фархутдинов, 2003; С.П.Лапшин и соавт., 2007, В.В.Мороз и соавт., 2008, Л.Е.Сальникова и соавт., 2008).

Таблица 8

Сравнительная оценка показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных с острым отравлением психофармакологическими средствами тяжелой

Показатели Норма Значения показателей по срокам исследования в подгруппах

Исход 1-е сутки 3-е сутки

Подгруппа А Подгруппа П Подгруппа А Подгруппа П Подгруппа А Подгруппа П

ДК,Д0233 /мг-мл 0,62 (0,51; 0,66) 1,63' (1,31;2,49) 2,35м (2,08; 3,04) 2,26' (1,69;3,04) 2,57' (1,84;3,52) 1,73' (1,52;2,75) 2,44' (1,78;2,90)

МДА, нмоль/мл 1Д4 (1,08; 1,46) 2,99' (2,4; 4,24) 3,33 1 (2,73 ;4,53) 2,33' (1,65;3,12) 3,42 м (2,54;3,94) 2,03 и (1,51:2,39) 3,73 и (2,42;4,03)

ТФ, кг/ млмг ЗД4 (2,66; 3,94) 5,19' (3,73; 6,46) 4,68 1 (3,74;5,97) 7 89 1,2 (5,60; 10,2) 5 85 1 (3,79;6,37) 7 441,2 (5,67;9,25) 4,12' (2,86;6,03)

ЦП, мг/ 100 мл 31,8 (30,2; 36,5) 30,1 (25,5; 37,6) 31,8 (26,0;40,7) 32,0' (29,3; 39,8) 37,2 '30,3; 43,4) 31,1 (26,4;45,1) 34,9 (27,4;45,9)

К 1,12 (0,90; 1,32) 3,76' (2,84; 5,28) 4,22' (2,99; 6,83) 2,85' (2,29; 3,59) 3 64 1 (1,90;5,00) 2,26 2,1 (1,80;5,07) 5,12 й (2,93;5,62)

2 — р < 0,05 — достоверность различий по отношению к исходному значению в этой подгруппе (по методу Вилкоксона)

5 - р < 0,05 — достоверность различий между подгруппами (по методу Манна-Уитни)

В 7 случаях пневмония развивалась на фоне низкой интенсивности процессов ПОЛ и низкой активности АОС крови. Коэффициент К при этом достоверно не отличался от нормальных значений. У троих из этих больных указанная тенденция сохранялась во все сроки наблюдения. Пневмония у них носила затяжной характер до 37 суток. В работе У.Р.Фарахутдинова (2003) указывалось, что вялотекущие и деструктивные процессы в легких характеризуются угнетением хемилюминесценции крови. В.Г. Новоженов и соавт. (1989) обнаружили, что в случае затяжного течения пневмонии интенсивность ПОЛ переходит на новый стационарный уровень с сохранением его в течение длительного времени. Это ограничивает саногенетические возможности организма и способствует рецидивирующему течению пневмонии.

Анализ изменений других лабораторных показателей гомеостаза у пациентов при развитии пневмонии выявил значимые нарушения, прежде всего параметров, связанных со свободно-радикальными процессами и ПОЛ.

При развитии пневмонии спонтанный НСТ-тест исходно превышал норму в 4,8 раз и имел тенденцию к снижению, однако на всех этапах наблюдения превышал одноименный показатель в группе сравнения. Индуцированный НСТ-тест — к 3-м суткам был выше в 2 раза нормы и в 1,4 раза, чем при неосложненном течении. Коэффициент активации нейтрофилов при развитии пневмонии во все сроки имел значения ниже, чем в сравниваемой подгруппе. Это свидетельствовало о том, что, несмотря на высокий уровень генерации супероксидного радикала кислорода, потенциальная способность отдельных нейтрофильных гранулоцитов к фагоцитозу снижалась.

Полученные результаты можно интерпретировать следующим образом. В ответ на внедрение в организм ксенобиотика наблюдалась активация факторов неспецифической резистентности организма. Активированные фагоциты (B.M.Babior, 1988), нейтро-филы (M.S. Cohen et al., 1988; M.T.Quinn, K.A.Gauss, 2004) являются мощными генераторами активных форм кислорода. Они выполняют не только защитные функции, но при избыточном синтезе способны повреждать собственные ткани, особенно в условиях нарушения микроциркуляции (Скулачев В.П., 2001; С.П.Лапшин и соавт., 2007; M.Boes et al., 1989). Поскольку в легких объемный кровоток наиболее высокий, то в силу указанных выше причин они повреждаются в первую очередь.

Другими факторами, усугубляющими ПОЛ, явились выявленное нами повышение вязкости крови и плазмы, играющее большую роль в нарушениях микроциркуляции. При развитии пневмонии к третьим суткам отмечался рост в 1,5-1,6 раза значений АЭ и AT, соответственно, на фоне некоторого увеличения ИДЭ, что, как известно, имеет место при повреждении или изменении липидного спектра мембран (Е.В.Ройтман и соавт., 2001, Е.А Козлова и соавт., 2012). Концентрация фибриногена превышала в 2,5 раза норму и в 1,8 раза — этот показатель при неосложненном течении заболевания- Повышались показатели эндотоксемии, что, как показано ранее (С.П.Лапшин и соавт., 2007, В.В. Мороз и соавт., 2012, 2013), неразрывно связано с активацией ПОЛ и депрессией АОС. Повышение интенсивности ПОЛ приводило к истощению АОС и еще более глубоким нарушениям изучаемых лабораторных показателей гомеостаза, и способствовало формированию «порочного круга».

При благоприятном течении пневмонии коэффициент К постепенно снижался и к 5-7-м суткам от момента диагностирования пневмонии значение его медианы было в 22,5 раза ниже исходного в зависимости от нозологии. Это происходило за счет постепенного убывания уровней продуктов ПОЛ в 1,4-1,5 раза по сравнению, с наблюдаемыми в начале, на фоне повышенной в 1,5-1,7 раза относительно нормы концентрации ТФ. У пациентов с отравлениями ВПД пневмония имела благоприятный исход даже на фоне высокой интенсивности процессов ПОЛ, в случаях когда концентрация ТФ превышала норму в 1,7-2,5 раза, а ЦП — достоверно не отличалась от нормы или была увеличена более чем в 1,5 раза на этапах наблюдения.

В процессе исследования нами было обнаружено, что неблагоприятный исход заболевания был связан с истощением антиоксидантной защиты и нарастанием дисбаланса в системе ПОЛ-АОС, при этом на всех этапах исследования показатели ПОЛ были выше, а АОС — ниже, чем при благоприятном течении заболевания.

Наиболее высокая интенсивность ОС была зарегистрирована при летальных исходах пневмонии, осложнившей течение острых отравлений ВПД. Уровень ДК в среднем в 3,8 раз превышал норму, а у 2-х больных достигал почти 10-кратного превышения, МДА был выше нормы в 2,2-3 раза. Одновременно содержание компонентов АОС были снижены и у трех больных составляли лишь 30-40% от нормы для ТФ и 24-50% для ЦП. По нашему мнению, это свидетельствовало о слабости антиоксид антной защиты, не восполняемом расходовании ее компонентов на обезвреживание свободно-радикальных окислительных процессов. По мнению В.Г.Подопригоровой (2004), низкие значения ЦП свидетельствуют об истощении супероксиддисмутазной активности сыворотки крови, что способствует ухудшению состояния больного и развитию осложнений. Коэффициент К у этих больных достигал величин от 16,4 до 19,5. Подобная ситуация обнаруживалась в течение дальнейшего срока наблюдения. Смерть наступила через 2-4 суток от рентгенологического подтверждения пневмонии.

В пяти случаях высокие уровни продуктов ПОЛ сочетались с концентрациями компонентов АОС, превышающими норму менее чем в 1,5 раза. У двух больных к 7-10 суткам наблюдалось снижение показателей, как ПОЛ, так и АОС, ниже нормы, на фоне которого наступила смерть на 8 и 12 сутки пневмонии, У остальных пациентов — снижались только уровни компонентов АОС при возрастающих значениях МДА. Измерения, прове-

денные на 7, 14 сутки пребывания больных в стационаре, показали значения коэффициента К в диапазоне 19,7- 46,2. Смерть у них зарегистрирована на 7-15 сутки пневмонии.

Летальный исход на 2 и 4-е сутки от начала пневмонии наблюдался в 2-х случаях, когда на момент диагностирования воспалительных процессов в легких были обнаружены сниженные значения коэффициента К, показателей ПОЛ и АОС, сохраняющиеся на последующих этапах исследования. По нашему мнению, такая ситуация свидетельствовала о срыве компенсаторных возможностей организма и несостоятельности системы ПОЛ-АОС в целом. Это согласуется с мнением Е.И.Львовской и соавт.(2012), которые подобные изменения перекисного гомеостаза у пострадавших с черепно-мозговой травмой расценивали как прогностически неблагоприятные.

У ряда больных с отравлениями ВПД причиной летального исхода, наступавшего на 1-2-е сутки пребывания в стационаре, являлся экзотоксический шок. В этих случаях исходные значения коэффициента К достигали величин 12,4-21,7 за счет высоких уровней в сыворотке крови ДК и МДА, при том, что содержание ТФ составляло от 0,24 до 1,96 мкг/мл*мг и ЦП- от 13,8 до 16,7 мг/100 мл, что более чем в 2 раза ниже нормы. На наш взгляд, несостоятельность АОС могла быть обусловлена несколькими причинами: расходованием ее компонентов на обезвреживание избыточных продуктов свободно-радикального окисления, недостаточным синтезом ЦП в связи с нарушением регионарного кровотока в печени, и недостаточной доставкой антиоксидантов из депо из-за нарушений системного кровотока.

Влияние методов лечения острых отравлений на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидаптной системы

В стационаре проводится большой объем лечебных мероприятий, в первую очередь, направленных на выведение токсиканта из организма больных, а также на профилактику и лечение развивающихся осложнений. Всем больным проводят методы усиления естественной детоксикации и при необходимости методы искусственной детоксика-ции организма. Часто для усиления детоксикационного эффекта они сочетаются с фи-зио- и химиогемотерапией, механизм действия которых связан с иницированием свободно-радикальных процессов (Г.И.Клебанов и соавт., 1996; Н.М. Федоровский, 2004; Г.А.Залесская, В.С.Улащик, 2009). Изолировано методы физио- и химио-гемотерапии

применяются в комплексном лечении осложнений соматогенной стадии отравления. Представляло интерес оценить влияние проводимого лечения на показатели ПОЛ и АОС.

В токсикогенной стадии острых отравлений ПС была проведена оценка влияния на параметры изучаемой системы трёх детоксикационных комплексов: а) магнитная гемоте-рапия+гемосорбция+ультрафиолетовая гемотерапия; б) гемосорбция+лазерно-ультра-фиолетовая гемотерапия; в) химиогемотерапия+гемосорбция+ультрафиолетовая гемотерапия. Полученные результаты показывают, что изменения показателей ПОЛ-АОС после применения указанных комплексов детоксикации носили характер тенденции к нормализации. Это было обусловлено, в первую очередь, устранением этиологического фактора ОС — удалением токсиканта из кровотока. Отсутствие же выраженного положительного эффекта было, вероятно, связано с тем, что использованные методы физио- и химиогемотерапии оказывают неоднозначное и часто отсроченное по времени влияние на процессы ПОЛ-АОС (Е.АЛужников, Ю.С. Гольдфарб, 2002; Г.А. Залесская, В.С.Улащик, 2009)

Кишечный лаваж, который применяется с целью детоксикации энтеральной среды при пероральных отравлениях, непосредственно после применения не оказывал существенного влияния на показатели ДК, МДА, ЦП и коэффициент К. Тем не менее, регистрировался достоверный прирост концентрации ТФ на 10%.

Химиогемотерапия с последующей гемосорбцией при отравлениях ПС и изолированное ее применение при алкогольной интоксикации независимо от степени тяжести и наличия хронического алкоголизма способствовала снижению коэффициента К в 1,72,0 раза только через сутки после ее проведения. Этот эффект достигался в результате повышения содержания ТФ в крови, нормализации уровня ЦП, а также за счет снижения высокого содержания продуктов ПОЛ после его повышения непосредственно после процедуры. Как известно, гипохлорит натрия приводит к окислительной деградации молекул токсикантов (С.И.Петров, 2006) тем самым, устраняя один из этиологических факторов ОС. Наряду с этим, вероятно, химиогемотерапия, активируя ПОЛ, способствовала поступлению в кровь дополнительного количества компонентов АОС.

Было изучено влияние на показатели ПОЛ и АОС методов физиогемотерапии при лечении госпитальной пневмонии в соматогенной стадии отравлений. Результаты изолированного применения лазерной гемотерапии с энергией излучения 12 Дж и 6 Дж и соче-танного использования лазерной с энергией излучения 6 Дж и ультрафиолетовой гемоте-рапиии не позволили выделить из них один метод, способный регулировать баланс в системе ПОЛ-АОС наилучшим образом. Они оказывали разнонаправленное действие на по-

35

казатели ПОЛ и АОС и баланс, в целом, в разные сроки лечения. Наиболее благоприятный эффект на систему ПОЛ-АОС, который заключался в снижении уровня ДК и положительной динамике концентрации ЦП, был отмечен через 1 и 3 суток после использования ла-зерно-ультрафиолетовой гемотерапии. В литературе приводятся противоречивые факты о влиянии лазерной и ультрафиолетовой гемотерапии на состояние про- и антиоксидантной систем. Некоторые авторы при использовании этих методов при других патологиях отмечают, что в зависимости от режима и интенсивности облучения, в крови пациентов наблюдается то преобладание процессов ПОЛ, то активация АОС на разных сроках наблюдения (М.А.Харитонов, 1992; Яковлев В А. и соавт., 1994).

После изолированного применения химиогемотерапии в соматогенной стадии острых отравлений наблюдалась редукция коэффициента К, которая происходила при лечении пневмонии за счет активации АОС; при лечении химических ожогов за счет снижения в крови уровня ДК и повышения — ЦП, а при алкогольном абстинентном синдроме - преимущественно за счет уменьшения содержания первичных и вторичных продуктов ПОЛ.

Выраженный положительный эффект на динамику нарушенных показателей ПОЛ и АОС в соматогенной стадии острых отравлений оказывало использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола). Его применение, как при пневмонии, так и химических ожогах верхних отделов ЖКТ, приводило к снижению интенсивности ОС уже через сутки после начала лечения и на дальнейших этапах исследования, преимущественно за счет поддержания активности АОС.

2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат, как известно, обладает антиокси-дантным, антигипоксантным и мембраностабилизирующим действием, которое осуществляется через различные механизмы (Е.П. Калинина и соавт., 2006; Регистр лекарственных средств России, 2010).

Из изложенного следует, что среди изученных методов лечения острых отравлений и их осложнений приоритетным в коррекции ОС является использование 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината.

С учетом выявленных механизмов развития ОС при изучаемых острых отравлениях выбор методов его коррекции должен быть направлен на устранение или ограничение влияния как специфических, так и неспецифических факторов усиления генерации АФК. Принципы коррекции ОС с учетом результатов собственных исследований и данных литературы представлены на рисунке 3.

В токсикогенной стадии с целью ограничения специфических факторов активации ПОЛ следует проводить методы усиления естественной и искусственной детокси-кации, при необходимости в комплексе с физио- и /или химиогемотерапией.

В соматогенной стадии отравления для непосредственного снижения интенсивности ОС целесообразно использовать препараты антиоксидантно-антигипоксантного действия. Коррекция дисбаланса в системе ПОЛ и АОС в индивидуальных случаях может был. достигнута путем устранение неспецифических механизмов развития ОС. С этой целью показано применение методов, направленных на восстановление микроциркуляции (МГТ, ЛГТ, дезагреганты, антикоагулянты) и ликвидацию эндотоксемии (химиогемотерапия ).

Рис. 3. Принципы коррекции окислительного стресса при острых отравлениях

Рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы

Полученные в результате проведенных исследований сведения о специфических и неспецифических механизмах развития ОС, его роли в патогенезе наиболее распространенных острых отравлений и их осложнений могут служить основой для разработ-

37

ки новых и совершенствования имеющихся методов их лечения. Перспективным является создание экспрессных методов оценки нарушений перекисного гомеостаза для оперативного и эффективного их устранения.

ВЫВОДЫ

1. Интегральный показатель баланса в системе «перекисное окисление липидов-антиоксидантная система» коэффициент К — может служить количественным критерием интенсивности окислительного стресса при наиболее распространенных острых отравлениях.

2. Острые отравления психофармакологическими средствами, этанолом, веществами прижигающего действия в первые часы химической травмы сопровождаются дисбалансом в системе «перекисное окисление липидов-антиоксидантная система» преимущественно с преобладанием продуктов перекисного окисления липидов, что соответствует классическим представлениям об окислительном стрессе, а в 20-37% случаев преобладают компоненты антиоксидантной системы крови, что свидетельствует о ее высоком компенсаторном потенциале.

3. Интенсивность окислительного стресса при всех изучаемых отравлениях нарастает соответственно тяжести химической травмы и длительности пребывания токсиканта в организме. Ее усилению способствуют следующие факторы:

а) острая дыхательная недостаточность, которая в зависимости от принятого токсиканта приводит к росту коэффициента К в 1,9-5,2 раза;

б) гемоглобинемия при острых отравлениях кислотами, которая способствует увеличению коэффициента К в 1,8 раза;

в) хронический алкоголизм при острых отравлениях этанолом, приводящий к повышению коэффициента К в 1,3-2 раза относительно этого показателя у больных без отягощенного анамнеза.

4. При одинаковой тяжести отравления наиболее выраженный дисбаланс между про- и антиоксидаптными показателями крови отмечается при приеме токсикантов, метаболиты которых способны вступать в радикальные реакции, а также при сочетанных отравлениях.

5 Установлено, что при острых отравлениях различными по химической структуре веществами по мере увеличения выраженности окислительного стресса возникает однонаправленные изменения одноименных лабораторных показателей гомеостаза:

38

повышается метаболическая активность нейтрофильных гранулоцитов, нарастает лейкоцитоз и лимфоцитопения, ухудшаются вязкостные и агрегационные свойства крови, прогрессирует эндогенная интоксикация.

6. Роль окислительного стресса в патогенезе острых отравлений изменяется на этапах развития интоксикации: при отравлениях легкой степени он возникает вследствие активации процессов естественной детоксикации и не оказывает отрицательного влияния на другие показатели гомеостаза. По мере нарастания интенсивности он оказывает негативное влияние на изучаемые лабораторные показатели, достигающее максимума при тяжелой степени отравлений, занимая ведущее место в их патогенезе.

7. Высокая интенсивность окислительных процессов (коэффициент К в 3,8-7 раз выше нормы), сохраняющаяся на фоне проводимого лечения в течение трех суток от момента госпитализации больных, является критерием риска развития пневмонии при наиболее распространенных острых отравлениях.

8. Признаками неблагоприятного исхода отравления могут служить:

а) высокое значение коэффициента К, сохраняющееся при исследовании в динамике, при нормальных или сниженных уровнях антиоксидантов в крови;

б) резкое снижение коэффициента К при измерении в динамике на фоне низких или субнормальных концентраций антиоксид антов в крови;

в) декомпенсация системы перекисного гомеостаза, проявляющаяся с первых часов отравления низким содержанием в крови как продуктов перекисного окисления липидов, так и компонентов антиоксидантной системы.

9. Установлено, что:

— применяемые в токсикогенной стадии острых отравлений лечебные технологии не усугубляют интенсивность окислительного стресса и не требуют его дополнительной коррекции;

— при курсовом лечения осложнений соматогенной стадии острых отравлений методы физиогемотерапии, оказывают разнонаправленное действие на показатели перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови в разные сроки лечения, способствуя снижению интенсивности окислительного стресса лишь в первые трое суток, а 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат приводит к прогрессивному снижению коэффициента К, начиная с первых суток.

10. Разработаны принципы коррекции нарушений перекисного гомеостаза при острых отравлениях, которые учитывают как специфические, так и неспецифические факторы активации окислительных процессов и истощения антиоксидантной защиты крови. Лечебные мероприятия должны быть направлены на удаление токсиканта из организма, коррекцию нарушенных показателей гомеостаза, в том числе с применением антиоксидантов.

Практические рекомендации

1. Показатели ПОЛ и АОС при острых отравлениях психотропными препаратами, этанолом, веществами прижигающего действия следует использовать в качестве дополнительных критериев для оценки тяжести интоксикации, риска развития инфекционных осложнений и неблагоприятного исхода заболевания.

2. С целью прогнозирования развития инфекционных осложнений у больных с острыми отравлениями на протяжении первых трех суток следует определять показатели ПОЛ-АОС и неспецифической резистентности организма. Сохраняющееся в эти сроки превышение нормы уровнями ДК и коэффициента К в 3,8 раза и более, МДА — в 2,5 раза и более, сопровождающееся высокими значениями показателей метаболической активности нейтрофилов (НСТ-тест и и-НСТ-тест) указывает на возможное развитие воспалительных инфильтратов в легких и требует проведения рентгенологического исследования органов грудной клетки.

3. На риск неблагоприятного исхода заболевания указывают следующие варианты нарушений показателей ПОЛ-АОС крови, измеряемые на фоне лечения:

а) коэффициент К, исходно и в динамике в 5 и более раз превышающий норму, обусловленный уровнями ДК более, чем в 4 раза и МДА более, чем в 3 раза превышающими нормальные значения, в сочетании с субнормальными или сниженными на 30-50% концентрациями токоферола и церулоплазмина;

б) исходно сниженные на 30-50% от нормы и сохраняющиеся на фоне лечения содержание в крови ДК, МДА, ТФ, ЦП и коэффициент К;

в) совместное снижение ниже нормы по сравнению с предыдущими повышенными значениями показателей перекисного окисления липидов и компонентов антиоксидантной системы крови.

4. Для коррекции окислительного стресса следует использовать препараты, обладающие антиоксидантным действием, в частности 5% раствор 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцината (мексидола), который вводят в разовой дозе 300 мг, разведенный в 400 мл физиологического раствора, внутривенно капельно 2 раза в сутки с интервалом 12 часов. В указанной дозе препарат применяют в течение 3—4 суток. В последующие 3-4 дня разовую дозу мексидола снижают до 200 мг и также вводят в 2 приема. Средний курс лечения мексидолом составляет 7-8 суток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Свободнорадикальные процессы в оценке риска развития пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами / К.К. Ильяшенко, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов, М.В. Белова, С.Ю. Евграфов, Т.В. Ермохина: [XIII Нац. конг. по болезням органов дыхания, г.Москва, 10-14 нояб. 2003 г.: сб. резюме] // Пульмонология.-2003.-Прил.-С. 207.-№ XXXVII.

2. Применение электрохимического окисления крови при острых отравлениях барбитуратами / С.И. Петров, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, К.К. Ильяшенко, М.В. Белова, В.А. Маткевич, Л.А. Коваленко // Озон в биологии и медицине: тез. докл. V Все-рос. науч.-пракг. конф., г. Нижний Новгород, 21-23 мая 2003 г.- Н.Новгород, 2003.-(Нижегородск. мед. журн.-2003.- Прил. «Озонотерапия»).- С.243-244.

3. Применение гииохлорита натрия в терапии острых отравлений карбамазе-пином / С.И. Петров, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, К.К. Ильяшенко, М.В. Белова, Л.А. Коваленко, Ж.Е. Павлова, В.А. Маткевич, А.Н. Ельков, И.В. Батурова // Токсикол. вестн.-2004.-№ 2.-С.2-5.

4. Использование кишечного лаважа для коррекции эндотоксикоза при острых отравлениях психофармакологическими средствами / В.А. Маткевич, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, A.M. Марупов, A.A. Колдаев, Е.Д. Сыромятникова, М.В. Белова // Труды XII конф. Моск. о-ва гемафереза, г.Москва, 25-26 мая 2004 г.-М., 2004.-С. 35.

5. Изменения параметров гомеостаза при формировании токсико-гипоксической энецефалопатии у больных с острыми отравлениями нейротоксическими веществами / Н.Ф. Леженина, Е.А. Лужников, П.П, Голиков, Ю.С. Гольдфарб, С.Б. Матвеев, Н.В. Федорова, М.В. Белова, И.С. Каштанова // Фармакотерапия гипоксии и её последствий при

критических состояниях: материалы Всерос. науч. конф., г.Санкт-Петербург, 7-8 окт. 2004 г.- СПб., 2004.-С.80-82.

6. Связывающая способность альбумина в лабораторной оценке эффективности применения гипохлорита натрия при острой химической болезни / С.И. Петров, П.П. Голиков, С.Б. Матвеев, Ю.С. Гольдфарб, Б.В. Давыдов, М.В. Белова, Ж.А. Лисовик, Н.В. Федорова, И.В. Батурова // Вести, интенсив. терапии.-2005.-№1.-С.49-52.

7. Применение цитофлавина для профилактики и лечения токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях нейротоксическими веществами / Н.Ф. Леженина, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, К.К. Ильяшенко, П.П. Голиков, С.Б. Матвеев, С.Ю. Евграфов, М.В. Белова // Человек и лекарство: тез. докл. XII Рос. нац. конгр., г.Москва, 18-22 апр. 2005 г.- М.,2005.-С.440-441.

8. Клинико-лабораторная характеристика токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях / М.В. Белова, Н.Ф. Леженина, Ж.А. Лисовик, Б.В. Давыдов, С.Б. Матвеев, Н.В. Федорова, П.П. Голиков // Диагностика и лечение токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами психотропного действия: материалы гор. науч. - практ. конф,- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2005.-(Труды ин-та, Т.178).-С.7-9.

9. Применение цитофлавина в фармакотерапии токсико-гипоксической энцефалопатии при отравлениях нейротоксическими веществами / Н.Ф. Леженина, С.Б. Матвеев, Н.В. Федорова, М.В. Белова, И.С. Каштанова, С.Ю. Евграфов // Диагностика и лечение токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях веществами психотропного действия: материалы гор. науч. - практ. конф,- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2005.- (Труды ин-та, Т. 178). -С.22-23.

10. Динамика показателей окислительного стресса при использовании физиогемоте-рапии и ацизола у больных в соматогенной стадии острых отравлений психотропными средствами / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, Б.В Давыдов, С.Ю. Евграфов, Х.Х. Бабаниязов, З.Х. Бабаниязова // Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека: материалы 4-ой науч.- практ. конф. с междунар. участием, г.Смоленск, 26-30 сент. 2005 г.- Смоленск, 2005.-С.256-257.

11. Определение показателей эндотоксикоза при токсико-гипоксической энцефалопатии, обусловленной острыми отравлениями нейротоксикантами / М.В.Белова, Н.Ф. Леженина, С.Б.Матвеев, Н.В.Федорова [ Национальные дни лабораторной медицины России-2005:

42

материалы науч.- практ. симпозиума, г. Москва, октябрь 2005.] // Клин. лаб. диагности-ка.-2005.-№9.-С.71.

12. Сравнительная оценка влияния на показатели окислительного стресса методов фи-зиогемотерапии и применения мексидола у больных с пневмонией, осложняющей течение острых отравлений психотропными препаратами / М.В. Белова, П.П. Голиков, Б.В. Давыдов, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, С.Ю. Евграфов: [Национальные дни лабораторной медицины России-2005: материалы науч.- практ. симпозиума, г. Москва, октябрь 2005.] // Клин. лаб. диагностика.-2005.-№10.-С.72-73.

13. Влияние гипохлорита натрия на биотрансформацию токсикантов при острых отравлениях психотропными средствами / С.И.Петров, Е.А.Лужников, Ю.С.Гольдфарб, К.К. Ильяшенко, Ж.А. Лисовик, И.В.Батурова, А.Н. Ельков // Анестезиол. и реаниматол.-2005.-№6.-С.29-33.

14. Изменения лабораторных показателей экзо- и эндотоксемии при токсико-гипоксическон энцефалопатии, возникающей вследствие острых отравлений психофармакологическими средствами / М.В. Белова, Н.Ф. Леженина, П.П. Голиков, Ю.С. Гольдфарб, Б.В. Давыдов, С.Б. Матвеев, Ж.А. Лисовик, Н.В. Федорова, С.Ю. Евграфов // Анестезиол. и реаниматол.-2005.-№ 6.-С.15-19.

15. Влияние гипохлорита натрия на динамику показателей иммунной системы в токсикогенной стадии тяжелых отравлений психофармакологическими средствами / С.И. Петров, Г.В. Булава, К.К. Ильяшенко, М.А. Годков, В.П. Никулина, М.В. Белова, И.В. Батурова // Токсикол. вестн.-2005.-№ 2.-С.6-10.

16. Влияние различных вариантов физиогемотерапии на динамику показателей го-меостаза при пневмониях, осложняющих острые отравления психофармакологическими препаратами / М.В. Белова, С.Ю. Евграфов, К.К. Ильяшенко, Ю.С.Гольдфарб, В.Б. Хватов, П.П. Голиков, А.Н. Ельков, ФА. Бурдыга, ИА. Бурыкина, Е.Е. Биткова, Б.ВДавыдов // Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений: тезисы докл. науч. - практ. конф., г. Екатеринбург, 15-16 сентября 2005г.- Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2005. -С.182-186.

17. Токсикометрическая оценка окислительного стресса при острых отравлениях психофармакологическими средствами / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Б.В. Давыдов, А.Н. Ельков, Ж.А. Лисовик // Человек и лекарство: тез. докл. ХШ Рос. нац. конгр., г. Москва, 3-7 апр. 2006 г.- М.,2006.-С.664-665.

18. Влияние методов физиогемотерапии на показатели окислительного стресса у больных с пневмонией, осложняющей течение острых отравлений психотропными средствами / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Б.В. Давыдов, С.Ю. Евграфов // Трансфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояниях: материалы XIV конф. Моск. гор. о-ва гемафереза, г.Москва.- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2006.-(Труды ин-та, Т. 189).- С.5.

19. Влияние гипохлорита натрия на биотрансформацию токсикантов при острых отравлениях психотропными средствами / С.И. Петров, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, М.В. Белова, Ж.А. Лисовик, И.В. Батурова, А.Н. Ельков // Трансфузионная и дезинтоксикационная терапия при неотложных состояниях: материалы XIV конф. Моск. гор. о-ва гемафереза, г. Москва.- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2006,- (Труды ин-та, Т. 189).- С.32.

20. Химиогемотерапия при острых отравлениях психофармакологическими средствами / С.И. Петров, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, М.В. Белова, Ю.А. Курилкин, А.Н. Ельков, И.В. Батурова // Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в интенсивной терапии: сб. материалов V междунар. конф.- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2006.- С.104-105.

21. Влияние инфузий мексидола на показатели окислительного стресса при острых отравлениях веществами прижигающего действия / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Б.В. Давыдов, Т.В. Ермохина, Ж.Ц. Нимаев // Современные направления и пути развития анестезиологии-реаниматологии в Российской Федерации: тез. док. Всерос. съезда, г. Москва, 7-10 нояб. 2006 г.- М., 2006.-С.257.

22. Лечение острых отравлений этанолом с учетом преморбидного фактора / И.В. Батурова, Е.А. Лужников, Ю.А. Остапенко, С.И. Петров, М.В. Белова, А.Н. Ельков // Здоровье столицы-2006: прогр., тез. докл., каталог участников выставки 5 Моск. ассамблеи, 14-15 дек. 2006 г.-М.:ГЕОС,2006.-С.151-152.

23. Нарушения гомеостаза при остром отравлении психотропными препаратами / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Т.В. Ермохина, Е.А. Лужников, Б.В. Давыдов, С.Б. Матвеев // Общ. реаниматол.- 2007.- № 1.-С.28-31.

24. Особенности окислительного стресса в остром периоде химической болезни / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Б.В. Давыдов, С.И. Петров. И.В. Батурова, Ж.Ц. Нимаев, Е.А. Лужников // Токсикол. вестн.-2007.- №2.-С.12-15.

44

25. Эффективность антиоксидантной терапии при острых отравлениях веществами прижигающего действия / К.К. Ильяшепко, Е.А. Лужников, М.В. Белова, Ж.Ц. Нимаев, Т.П. Пинчук И Анестезиол. и реавиматол,- 2007.- №5.-С.55-57.

26. Критерии риска пневмоний при острых отравлениях психотропными препаратами / К.К. Ильяшепко, С.Ю. Евграфов, И.В. Шипилов, Т.В. Ермохина, М.В. Белова, Г.Н. Суходолова // Общ. реаниматол.- 2007.-№ 5-6.-С.65-68.

27. Показатели эндогенной интоксикации в оценке риска развития пневмоний при острых отравлениях азалептином / С.Б. Матвеев, К.К. Ильяшепко, Т.В. Ермохина, Н.В. Федорова, М.В. Белова, Б.В. Давыдов // Клин. лаб. диагностика.- 2007.-№ 6. — С.28-30.

28. Применение гипохлорита натрия для лечения пневмонии в соматогенной стадии острых отравлений психофармакологическими средствами / С.И. Петров, Е.А. Лужников, К.К. Ильяшенко, М.В. Белова, В.В. Зайковский // Вестн. интепсив. терапин.-2007.-№5.- (Спец. вып.: Вопросы реаниматологии и интенсивной терапии).- С.133-138.

29. Нарушения показателей гомеостаза при острых отравлениях смесью психотропных препаратов / Т.В. Ермохина, Е.А. Лужников, К.К. Ильяшенко, М.В. Белова, М.А. Годков, Н.В. Федорова, И.А. Бурыкина, Е.Е. Биткова, Ф.А. Бурдыга // Особенности клиники и лечения сочетанных отравлений препаратами психотропного действия: материалы гор. науч.-практ. конф.- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2007.- (Труды ин-та, Т.197).-С.9-11.

30. Применение цитофлавина в комплексном лечении токсико-гипоксической энцефалопатии при острых отравлениях смесями психотропных препаратов / Н.Ф. Лежени-на, Г.Н. Суходолова, М.В. Белова, А.Н. Ельков, Ж.А. Лисовик, И.С. Каштанова, П.Г. Рожков // Особенности клиники и лечения сочетанных отравлений препаратами психотропного действия: материалы гор. науч.-практ. конф.- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифосовского, 2007,- (Труды ин-та, Т.197).-С.24-26.

31. Окислительный стресс при острых отравлениях веществами прижигающего действия / М.В. Белова, К.К. Ильяшепко, Б.В. Давыдов, Ж.Ц. Нимаев, Т.П. Пинчук // Токсикол. вестн.-2007.-№6.-С.ЗЗ-Зб.

32. Нарушения лабораторных показателей при отравлениях азалептином и смесью психотропных препаратов / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, Т.В. Ермохина,

М.В. Белова, Б.В. Давыдов, С.Б. Матвеев, Н.В. Федорова, М.А. Годков, И.А. Буры-кина, Е.Е. Биткова, Ф.А. Бурдыга // Токсикол. вестн.-2007.-№6.-С.29-33.

33. Неспецифическая резистентность и перекисный гомеостаз при отравлениях психотропными препаратами / A.B. Алехнович, Н.И. Сюч, М.В. Белова, М.М. Поцхверия, К.К. Ильяшенко [Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии: материалы Рос. науч. конф., г. Санкт-Петербург, 29-30 мая 2008 г.] // Веста. Рос. воен.-мед. академии.-2008.-№ 3(23).-Прил. 1 .-С. 151 -152.

34. Показатели окислительного стресса и эндогенной интоксикации при тяжелых отравлениях психофармакологическими средствами / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Б.В. Давыдов, С.Б. Матвеев, Н.В. Федорова, М.М. Поцхверия [Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии: материалы Рос. науч. конф., г. Санкт-Петербург, 2930 мая 2008 г.] //Вестн. Рос. воен.-мед. акаДёмии.-2008.-№ 3(23).-Прил.1.-С.157.

35. Сравнительная оценка оксидантного стресса при острых отравлениях / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, С.И. Петров, И.В. Батурова // Тез. докл. 3-го съезда токсикологов России / под ред. Г.Г. Онищенко, Б.А. Курляндского, г.Москва, 2-5 дек. 2008 г.-М., 2008,- С.367-369.

36. Применение гипохлорита натрия в комплексном лечении больных алкогольным делирием при острых отравлениях этанолом / В.В. Зайковский, Е.А. Лужников, С.И. Петров, С.А. Саркисов, Н.В. Федорова, М.В. Белова, А.Н. Ельков // Тез. докл. 3-го съезда токсикологов России / под ред. Г.Г. Онищенко, Б.А. Курляндского, г.Москва, 2-5 дек. 2008 г.-М., 2008.- С.402-404.

37. Белова, М.В. Окислительный стресс в неотложной токсикологии / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников // Общ. реаннматол.-2009.-№6.-С.40-44.

38. Влияние окислительного стресса на показатели гемореологии у больных с острыми отравлениями психофармакологическими средствами / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, И.А. Бурыкина, Е.Е. Биткова, Е.А. Лужников, В.Б. Хватов // Общ. реаниматол.-2010.-№4.-С.22-25.

39. Изменение показателей оксидантного стресса при использовании химио-, физио-гемотерапии и антиоксидантов в соматогенной стадии острых отравлений / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, С.И. Петров, И.С. Каштанова // Методы детоксикации организма при острых отравлениях: материалы гор. науч.-практ. конф,- М.: НИИ СП им. Н.В. Склифо-совского, 2010.- (Труды ин-та, Т.214).- С.24-26.

40. Неотложная терапия острых отравлений и эндотоксикозов: справочник для врачей / Е.А.Лужников, Ю.С.Гольдфарб, С.Г. Мусселиус, М.В. Белова, Г.Н. Суходолова, Ю.Н. Остапенко, В.И. Казачков; под ред. Е.А. Лужникова.-2-e изд., перераб. и доп.- М.: МИА, 2010.-472 с.

41. Первый опыт применения ацизо.ча в комплексном лечении острых отравлений оксидом углерода / К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, М.В. Белова, Н.Ф. Леже-нина, И.С. Каштанова // Медицина критических состояпий.-2010.-№3.-С. 19-23.

42. Сочетанное применение энтеросорбции и кишечного лаважа при острых пе-роральных отравлениях психофармакологическими средствами / В.А. Маткевич, Е.А. Лужников, П.Г. Рожков, М.В. Белова // Токсикол. вестн.-2011.-№2.-С. 24-26.

43. Белова, М.В. Коррекция оксидантного стресса при острых экзогенных отравлениях / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко // Здоровье столицы-2011: тез. докл. X Моск. ассамблеи, 15-16 дек. 2011 г.-М.: ГЕОС, 2011.-С.216-217.

44. Белова, М.В. Влияние окислительного стресса на лабораторные показатели го-меостаза при острых экзотоксикозах / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, А.Н. Ельков // Окислительный стресс и свободнорадикальные патологии: тезисы докл. 8-й междунар. крымской конф., Украина, Крым, г. Судак, 22-28 сентября 2012г.- Судак, 2012.-С.10.

45. Роль окислительного стресса в системном ответе организма при острых отравлениях психотропными препаратами и веществами прижигающего действия / М.В. Белова, К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников, А.Н. Ельков, М.А. Годков, Е.В. Клычникова, С.Б. Матвеев // Токсикол. вестн.- 2013.- №1.- С.7-14.

46. Белова М.В. Нарушения в системе ПОЛ-АОС и способы их коррекции в реабилитационном периоде острых отравлений /М.В.Белова, К.К.Ильяшенко // II съезд врачей неотложной медицины, Москва, 10-11октября 2013 г. М.,2013. - с. 14

47. Применение гипохлорита натрия в комплексном лечении острых отравлений амитриптилином и лепонексом: метод.рекомендации №21 / НИИ СП им. Н.В. Склифо-совского; сост. Е.АЛужников, Ю.С.Гольдфарб, К.К. Ильяшенко, В.А. Маткевич, Е.В. Ястребова, С.И.Петров, М.В. Белова, Ж.А. Лисовик, А.Н. Ельков, A.B. Бадалян, H.A. Каля-нова, Ш.Л.Мелконян,- М., 1999,- 7 с.

48. Клиника, диагностика и лечение острых отравлений лепонексом и финлепсином: метод, рекомендации № 8 / НИИ СП им. Н.В. Склифосовского; сост.: Е.А. Лужников, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, Н.М. Епифанова, Г.Н. Суходолова, Ю.Н. Остапенко,

Ж.А. Лисовик, С.И. Петров, В.А. Маткевич, М.В. Белова, А.Н. Ельков, Т.В. Ермохина, С.Ю. Евграфов, Г.Р. Кучава,- М., 2004.-12 с.

49. Диагностика и лечение токсико-гипоксической энцефалопатии при отравлениях веществами психотропного действия: метод, рекомендации № 20 / Департамент здравоохранения, ^осквы; НИИ СП им. Н.В. Склифосовского; сост.: Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб, Н.Ф. Деженина, К.К. Ильяшенко, Г.Н. Суходолова, С.И. Петров, М.В. Белова, А.Н. Ельков, Н.М. Епифанова, А.Ю. Яковлев, A.A. Кукшина, В.П. Лапшин, А.М. Красильников, Ф.А. Шарифуллин, O.A. Забавская, С.Ю. Евграфов, П.Г. Рожков.-М.,2006.-16 с.

50. Диагностика и лечение острых отравлений препаратами психотропного действия при их сочетанном применении: информ. письмо / НИИ СП им. Н.В. Склифосовского; сост.: Е.А. Лужников, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, С.И. Петров, Г.Н. Суходолова, В.А. Маткевич, Т.В. Ермохина, М.В. Белова, А.Н. Ельков, М.М. Поцхверия, А.Ю. Симонова, Ю.А. Курилкин, М.В. Карева.- М., 2007.-6 с.

51. Кишечный лаваж при экзо- и эндотоксикозах: метод, рекомендации №23 / НИИ СП им. Н.В. Склифосовского; сост.: В.А. Маткевич, Е.А. Лужников, К.К. Ильяшенко, Ю.С. Гольдфарб, С.Б. Матвеев, Н.В. Евдокимова, М.В. Белова, И.А. Бурыкина, Е.Е. Биткова, Г.А. Бердников, В.П. Никулина, А.Ю. Симонова, Е.Д. Сыромятникова,- М., 2010.-17 с.

52. Реабилитация больных при острых отравлениях: метод.рекомендации №17 / Департамент здравоохранения г.Москвы; сост.: Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Иляшен-ко К.К, Бадалян A.B., Белова М.В., Ельков А.Н., Маткевич В.А., Баженов А.И., Чукина ЕА., Биткова Е.Е., Сумский Л.И., Березина И.Ю., Куксова Н.С.. Ромасенко М.В., Пинчук Т.П., Васина Т.А., Симонова А.Ю., Матвеев С.Б., Курилкин Ю.А. - М., 2013. - 15 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС — антиоксидантная система AT — агрегация тромбоцитов АЭ — агрегация эритроцитов

БЦИК— циркулирующие иммунные комплексы больших размеров ВПД — вещества прижигающего действия ДК — диеновые конъюгаты

ИДЭ - индекс деформируемости эритроцитов иНСТ - индуцированный НСТ-тест

Коэффициент К— интегральный показатель дисбаланса в системе ПОЛ—АОС КЭИ - коэффициент эндогенной интоксикации МДА — малоновый диальдегид

МЦИК — циркулирующие иммунные комплексы малых размеров

НСТ - нитросинего тетразолия тест, спонтанный

ОДН — острая дыхательная недостаточность

ОКА - общая концентрация альбумина

ОС — окислительный стресс

ПОЛ — перекисное окисление липидов

ПС — психофармакологические средства

РССА— резерв связывающей способности альбумина

СМП - среднемолекулярные пептиды

СО — степень окисленности липидов

СЦИК - циркулирующие иммунные комплексы средних размеров

ТФ -а-токоферол

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы

ЦП — церулоплазмин

ЭКА — эффективная концентрация альбумина

18А - иммуноглобулины класса А

1&С — иммуноглобулины класса й

18М — иммуноглобулины класса М

Объем 3,25 п.л. Тираж 100 экз. Зак. № 678 НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского