Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Оценка нарушений умственной и физической работоспособности при острых нетяжелых отравлениях нейротропными веществами и их фармакологическая коррекция антиоксидантами (клинико-экспериментальное исследо
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Автореферат диссертации по медицине на тему Оценка нарушений умственной и физической работоспособности при острых нетяжелых отравлениях нейротропными веществами и их фармакологическая коррекция антиоксидантами (клинико-экспериментальное исследо
На правах рукописи
ФОМИЧЕВ Алексей Вячеславович
ОЦЕНКА НАРУШЕНИЙ УМСТВЕННОЙ И ФИЗИЧЕСКОЙ РАБОТОСПОСОБНОСТИ ПРИ ОСТРЫХ НЕТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ НЕЙРОТРОПНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ АНТИОКСИДАНТАМИ (клинико-экспериментальное исследование)
14.00.05 - внутренние болезни 14.00.20 - токсикология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2004 г.
Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова Научный руководители:
Доктор медицинских наук профессор Сосюкин Анатолий Евгеньевич Доктор медицинских наук Федонюк Владимир Петрович
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук профессор Бонитенко Юрий Юрьевич Доктор медицинских наук профессор Нечипоренко Сергей Петрович
Ведущее учреждение - Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Защита диссертации состоится «_» декабря 2004 года в часов на
заседании диссертационного совета Д 215.002.06 в Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова
(194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова.
Автореферат разослан «_» ноября 2004 года.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор
Шуленин Сергей Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. В современной медицинской литературе постоянно публикуются данные, свидетельствующие о широком распространении острых отравлений различными химическими веществами (Лужников А.Н, 1995,2000, Ellenhom MJ. et al., 1997). В общей структуре данной патологии преобладают интоксикации нейротропными веществами - 71%, из которых 59% составляют отравления таблетированными препаратами снотворно-гипнотического и психодислептического действия, 27% - отравления алкоголем и его суррогатами, 3,4% - интоксикации фосфорорганическими соединениями (ФОС) (Ливанов ГА, 1997). При сохраняющейся высокой летальности (около 15%), основную массу клинических случаев (около 65%) представляют нетяжелые отравления (интоксикации легкой и средней степеней тяжести) (Ellenhom M.J. et al., 1997).
Интоксикации вышеуказанными ксенобиотиками характеризуются в первую очередь поражением центральной нервной системы (ЦНС), которое клинически проявляется угнетением ее функции и нарушением двигательной активности различной степени выраженности (Александров М.В., 1997).
В результате многолетних исследований разработаны эффективные средства и методы лечения отравлений нейротоксикантами, включающие обширный арсенал антидотных препаратов, экстра- и интракорпоральную детоксикацию, заместительную терапию жизненно важных функций организма (Алексеев Г.И., 1990, Ливанов ГА, 1997, Сосюкин А.Е., 1997). Это позволяет в значительной степени сократить длительность токсикогенной фазы отравления и улучшить прогноз при тяжелых интоксикациях. Однако в доступной литературе встречаются лишь единичные публикации, посвященные изменению функционального состояния организма при нетяжелых отравлениях нейротропными ядами в соматогенную стадию интоксикации (Александров М.В., 2002. Лукин ВА, 1995). Большинство проведенных исследований посвящено
библиотека
с
тяжелой
степени, исходом которых зачастую является инвалидизация пострадавших (Плужников Н.Н., 1994).
Как правило, больные с нетяжелыми отравлениями выписываются из токсикологического стационара при отсутствии клинических признаков отравления, элиминации ксенобиотика из организма и нормализации показателей лабораторных и инструментальных методов исследования. При этом не обращается должного внимания на состояние умственной и физической работоспособности, которые во многом определяют полноту социальной активности члена общества.
Одним из перспективных направлений совершенствования оказания помощи и реабилитации пострадавших такого профиля является своевременное применение лекарственных средств, воздействующих на различные звенья патогенеза оксидативного стресса, развитие которого во многом может определять выраженность и длительность нарушений функций различных органов и систем при острых отравлениях нейротропными ядами (Аксенов И.В., 1996. Конева СВ., 1994).
В целом, на данный момент, сведения об изменении функционального состояния организма и сроках его восстановления при интоксикациях вышеуказанными ядами легкой и средней степеней тяжести весьма ограничены. Это свидетельствует о необходимости определения показаний и алгоритма проведения реабилитационных мероприятий при данных отравлениях, а также оценке перспективности использования при их проведении средств анти-оксидантной терапии. •
Цель настоящего исследования
На основании клинико-экспериментальных исследований обосновать показания к проведению реабилитационных мероприятий при острых отравлениях нейротропными веществами легкой и средней степеней тяжести и оценить препаратов из группы ан-
тиоксидантов.
Задачи исследования:
1. Определить характер изменений условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности при острых отравлениях нейротропны-ми веществами (карбофос, этиленгликоль, амитриптилин, феназепам, фенобарбитал) легкой и средней степеней тяжести у экспериментальных животных.
2. Оценить состояние высшей нервной деятельности и физической работоспособности у больных с острыми пероральными нетяжелыми интоксикациями нейротропными веществами.
3. Изучить состояние свободнорадикального окисления и антиокси-дантной активности при острых отравления нейротоксикантами в клинике и эксперименте.
4. Оценить эффективность применения пятикомпонентного антиокси-дантного комплекса АОК-5 в качестве патогенетически обоснованного средства ранней реабилитации при острых отравлениях нейротропными веществами.
Основные положения выносимые на защиту.
1. Острые отравления нейротропными веществами легкой и средней степеней тяжести с выраженным снижением умственной и физической работоспособности характеризуются длительными сроками восстановления функционального состояния организма. Это свидетельствует о целесообразности проведения реабилитационных мероприятий в ранние сроки интоксикации.
2. При отравлениях изучаемыми токсикантами отмечается развитие ок-сидативного стресса, выраженность которого коррелирует с показателями функционального состояния организма.
3. Включение пятикомпонентного антиоксидантного комплекса АОК-5 в схему лечения при острых отравлениях нейротропными ядами легкой и
средней степеней тяжести в качестве средства ранней реабилитации способствует ускорению восстановительных процессов высшей нервной деятельности и физической работоспособности.
Научная новизна исследования.
Впервые проведена комплексная сравнительная клинико-экспериментальная оценка функционального состояния организма при острых отравлениях нейротропными ядами (карбофос, этиленгликоль, лекарственные препараты снотворно-гипнотического и психодислептического действия) легкой и средней степеней тяжести, на основании которой обоснованы показания к проведению реабилитационных мероприятий.
Установлены клинические критерии выздоровления при острых отравлениях нейротропными ядами легкой и средней степеней тяжести, которыми являются нормализация психофизиологического, психологического статусов и восстановление физической работоспособности.
На основании сравнительного клинико-экспериментального исследования выраженности оксидативного стресса при интоксикациях различными нейротоксикантами, патогенетически обосновано применение в целях ранней реабилитации препаратов группы антиоксидантов.
Получены клинические данные, свидетельствующие об эффективности АОК-5 в комплексном лечении больных с отравлениями нейротропными ядами. Установлено, что на фоне раннего курсового введения этой рецептуры отмечается сокращение сроков восстановления физической работоспособности и наблюдается позитивная динамика в психоэмоциональном состоянии больных.
Практическая значимость.
В результате выполнения работы получены и научно обоснованы рекомендации по верификации функциональных дефектов при острых отравлени-
ях неГфотоксикантами. наличие которых является показанием для проведения ранних реабилитационных мероприятий.
Показана целесообразность применения пятикомпонентного антиоксн-дантного комплекса АОК-5 в объеме лечебных и реабилитационных мероприятиях при острых отравлениях нейротропными веществами. Эффективность АОК-5 характеризуется позитивным влиянием на психоэмоциональное состояние больных и ускоренным восстановлением физической работоспособности на фоне менее выраженного оксидативного стресса.
Изучено изменение функционального состояния организма и активность сво-боднорадикального окисления при интоксикациях карбофосом и амитриптили-ном, являющихся доступной клинической моделью поражения боевыми отравляющими веществами (ФОВ и ОВ типа Б2), и возможность фармакологической коррекции этих поражений препаратами группы антиоксидантов.
Апробация и клиническая реализация.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи, сделано 3 доклада на научных конференциях.
Материалы диссертации доложены на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (СПб: 20-22 мая 2004), Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-западного региона (СПб: 21 -22 октября 2004).
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу кафедр и клиник Военно-медицинской академии им СМ. Кирова (военно-полевой терапии и военной токсикологии и медицинской зашиты).
Данные, полученные в исследовании, используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на терапевтических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова
Структура и объем работы.
Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, общую характеристик}' материалов и методов исследования, результаты экспериментальных и клинических методов исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа изложена на 162 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 4 рисунка. Список литературы состоит из 178 источников из них 100 отечественных и 78 иностранных авторов. Приложение изложено на 25 страницах, содержит 24 рисунка.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.
Для решения поставленных задач было проведено исследование, состоявшее из двух основных этапов: экспериментального и клинического.
В ходе первого этапа на беспородных белых крысах, массой 150 - 180 г были отработаны модели отравлений карбофосом, этиленгликолем, амитрип-тилином, фенобарбиталом и феназепамом легкой и средней степеней тяжести, после чего изучалось восстановление физической работоспособности (по результатам оценки работы, выполненной животными на тредбане), условно-рефлекторной деятельности (УРД) (восстановление условного рефлекса активного избегания плаванием), динамика показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности в сыворотке (методом биохемилю-минисценции). Кроме этого изучалась возможность применения комплекса антиоксидантов АОК - 5 (витамин Е в дозе 20 мг/кг, витамин А - 7 мг/кг, витамин С - 20 мг/кг, унитиол-50 мг/кг, селенит натрия - 0,1 мг/кг) вводимого в течение первых трех суток после острых отравлений, в качестве патогенетически обоснованного средства ранней реабилитации при острых отравлений непротоксикантами.
В ходе клинического этапа было проведено комплексное обследование 90 больных с отравлениями карбофосом, этпленгликолем. препаратами снотворно-гипнотического и психодислептического действия (Таблица 1). Изу-
чалось восстановление психологического и психофизиологического статусов больных (по результатам тестов САН, Спилбергера-Ханина, делимость на «3»), толерантности к физической нагрузке (по результатам нагрузочного теста на велоэргометре) и динамика показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности сыворотки (методом биохемилю-минисценции), а так же влияние комплекса антиоксидантов АОК - 5 на восстановление функционального состояния больных после отравлений изучаемыми ксенобиотиками.
Таблица I
Структура обследованной клинической группы отравлений нейротропными ядами
Возраст больных, г Степень тяжести отравления
Легкая Средняя
СГЭ ПДЭ КФ ЭГ СГЭ ПДЭ
До 20 3 2 0 4 5 3
20-29 8 7 2 6 9 12
30-39 3 3 12 б 3 2
Итого 14 12 14 16 17 17
КФ - отравления карбофосом;
ЭГ - отравления ,
СГЭ - отравления препаратами снотворно-гипнотического действия;
ПДЭ - отравления препаратами психодислептического действия.
Статистическая обработка результатов проводилась по системе статистических пакетов SPSS 11.0. Вычисляли среднее арифметическое значение показателя, средне-квадратическое отклонение, ошибку среднего. Оценка достоверности внутригрупповых различий в различных точках исследования проводилась методом One-Way ANOVA с использованием критерия Dunnet's ТЗ для неравных выборок. Межгрупповое парное сравнение в эквивалентных точках исследования проводилось при помощи критерия Mann-Witney. Дос-
товерность корреляций проверялась при помошм критерия «тау» Кендалла. Из достоверно выявленных корреляций учитывались только обладающие значением устойчивости связи не менее 0,7. Во всех видах статистических расчетов различия между значениями считались достоверными, если значимость критерия составляла 95 % и более.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Экспериментальный этап исследования.
Отравления всеми изучаемыми веществами проявлялись соответствующей симптоматикой, характерной для каждого из них, угнетением условно-рефлекторной деятельности и снижением физической работоспособности. В результате исследования выявлено несоответствие между сроками нивелирования клинической картины интоксикации и восстановлением функционального состояния. Симптоматика отравлений легкой степени тяжести купировалась в течение первых суток после затравки, однако нарушения УРД и снижение физической работоспособности сохранялись в течение последующего времени наблюдения. Так, при отравлении экспериментальных животных карбофосом восстановление условного рефлекса отмечалось только спустя 3-е суток, а нормализация толерантности к физической нагрузке была зарегистрирована к 5-м суткам интоксикации. При отравлении фенобарбиталом легкой степени тяжести восстановление всех исследуемых показателей было зафиксировано к исходу 3-х суток после введения вещества, в то время как симптоматика интоксикации купировалась уже через сутки после начала эксперимента.
Такая же закономерность выявлена и при исследовании восстановления функционального состояния животных при острых отравлениях средней степени тяжести. При интоксикации амитриптплином восстановление УРД наблюдалось к исходу 3-х суток, а снижение физической работоспособности сохранялось более 5-и суток. При отравлениях карбофосом средней степени тяжести нарушение УРД наблюдалось в течение 5-н суток после введения
яда, а физическая работоспособность была ниже исходного уровня в течение всего времени наблюдения, в то время как симптоматика интоксикации купировалась в течение двух суток после отравления.
Таким образом, при моделировании острых отравлений всеми исследуемыми токсикантами регресс клинической картины и восстановление функционального состояния наступали неодновременно. Прежде всего наблюдалось нивелирование симптомов интоксикации, и только через определенное время отмечалось восстановление условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности.
Степень выраженности выявленных нарушений зависела от степени тяжести интоксикации и вида ксенобиотика. Так, например, после отравления экспериментальных животных карбофосом легкой и средней степеней тяжести время латентного периода условного рефлекса превышало исходные значения в 3,5 и 5 раз соответственно, а физическая работоспособность животных была ниже результата, зафиксированного до введения ксенобиотика в 2 раза при моделировании интоксикаций легкой степени и в 3 раза при отравлениях средней степени тяжести. При отравлениях фенобарбиталом легкой и средней степеней тяжести время латентного периода условного рефлекса увеличилось по сравнению с исходными значениями в 2,9 и 4,2 раза соответственно, а толерантность к физической нагрузке была ниже фонового значения в 1,6 и 4,5 раза.
Выявленные нарушения функционального состояния сопровождались выраженным оксидативным стрессом. При исследовании показателей окси-дативного стресса при всех моделируемых интоксикациях выявлено нарушение соотношения между уровнем интенсивности свободнорадикального окисления (СРО) и активностью антиоксидантной системы. Выраженность СРО напрямую зависело от степени тяжести интоксикации и от вида ксенобиотика, что, по всей видимости, обусловлено специфическими механизмами действия этих веществ.
Наибольшая выраженность оксидативного стресса наблюдалась при отравлениях экспериментальных животных карбофосом, этиленгликолем и амитриптилином. Так, в случаях интоксикации карбофосом и этиленглико-лем средней степени тяжести активность свободнорадикального окисления превышала фоновый уровень в 2,9 раза, а при отравлении амитриптиллином в 3,5 раза. Антиоксидантная активность сыворотки при отравлениях вышеперечисленными веществами была снижена в 1,6, 1,4 и 1,7 раза соответственно по сравнению с исходными значениями. Наименее выраженный оксидатив-ный стресс был зафиксирован при отравлениях фенобарбиталом и феназепа-мом. Активность свободнорадикальных процессов в случаях отравлениях этими веществами превышала фоновые показатели в среднем в 1,3 раза.
Нарушения условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности экспериментальных животных, выявленные в ходе эксперимента были, вероятно, обусловлены структурными изменениями в ЦНС, что подтвердилось в случае отравлений карбофосом результами морфологического исследования. При его выполнении были выявлены различные структурно-функциональные изменения нейроцитов коры большого мозга, мозжечка, подкорковых и стволовых ядер. Уже через 2 часа после отравления в состоянии нейроцитов и их отростков наблюдались доминирующие реактивные изменения, сопровождавшиеся прогрессирующими в последующие сроки деструктивными изменениями, что привело к исходу 7 суток к значимому уменьшению нейроцитов в коре головного мозга и мозжечка с развитием воспалительно-дистрофических изменений, обуславливающих вторичные изменения нейронов и глиоцитов (Рисунок 1).
В результате статистической обработки результатов исследований, полученных при моделировании отравлений изучаемыми ксенобиотиками, выявлена обратная корреляционная зависимость между активностью СРО и толерантностью к физической нагрузке при всех изученных видах интоксикации, что позволяет сделать предположение о возможности использования в
целях восстановления функционального состояния препаратов из группы ан-тиоксидантов.
-ч
I
с
Рисунок I. Дистрофические изменения и гибель пирамидных нейронов
с выраженным краевым просветлением. Окраска толлуидиновым синим-эозином по И.ИАлексеевой. Ув. 40*3*1,25.
Учитывая выявленный дисбаланс между прооксидантной активностью и системой антиоксидантной защиты в вышеописанных моделях отравлений нейротропными ядами лёгкой и средней степеней тяжести, с целью ранней реабилитации применялся многокомпонентный антиоксидантный комплекс АОК-5. Выбор именно этой рецептуры обусловлен тем, что составляющие ее компоненты (аскорбиновая кислота, ретинола ацетат, а-токоферол, унитиол и селенит натрия) взаимодополняя и потенцируя действие друг друга, позволяют воздействовать на различные звенья патогенеза оксидативного стресса. В результате ряда исследований подобрана оптимальная дозировка лекарственных веществ и доказана эффективность данного комплекса при различных патологиях, сопровождающихся активацией свободнорадикального окисления.
При фармакологической коррекции экспериментальных отравлений с помощью АОК-5 была выявлена меньшая выраженность угнетения условно-рефлекторной деятельности, снижения толерантности к физической нагрузке и достоверное ускорение темпов восстановления исследуемых показателей при затравке карбофосом, этиленгликолем, амитриптилином и феназепамом. Так, например, при отравлении карбофосом средней степени тяжести длительность латентного периода в группе животных с лечением АОК-5 была меньше в 1,3 раза, а показатель физической работоспособности выше в 1,4 раза по сравнению с группой животных без лечения. Восстановление нарушенных функций наблюдалось к исходу 5-х суток наблюдения, а в контрольной группе в аналогичные сроки показатель толерантности к физической нагрузке был ниже исходного значения в 1,2 раза.
Положительный эффект применения антиоксидантов в лечении отравлений карбофосом был подтверждён результатами сравнительного морфологического исследования (Рисунок 2).
При применении АОК-5 уже через 2 часа после введения яда гиперар-гирофильные нейроны с варикозно измененными отростками выявлялись в значительно меньшем количестве, а кариопнкноз и разрушение ядра выявлялись, в среднем, в 10 раз реже, чем у животных контрольной группы. В последующие сроки наблюдения повреждение структурных элементов ЦНС носило менее выраженный характер и развивалось более низкими темпами. У всех клеток сохранялись, как минимум, инициальные дендриты, в большинстве же случаев, дендритные разветвления аргирофильных и варикозно измененных отростков были сохранены, в отличие от состояния нейроцитов животных без лечения, клетки которых были округлыми, резко аргирофильны-ми, сморщенными и полностью лишенными отростков.
В результате исследования был продемонстрирован значимый цито-протективный эффект многокомпонентной антиоксидантной рецептуры. Защитное действие АОК-5 проявлялось в замедлении развития структурных повреждений нейронов, что соответствовало выраженности компенсаторно-восстановительных процессов.
Клинический этап исследования.
В случаях отравлений карбофосом и этиленгликолем изучались интоксикации средней степени тяжести в связи с тем, что отравления легкой степени тяжести в нашей практике отсутствовали. Учитывая тот факт, что в клинике преобладали сочетанные отравления таблетированными нейротроп-ными препаратами различных фармакологических групп, изучаемые случаи интоксикаций были разделены по принципу преобладания в клинической картине отравлений седативно-гипнотического либо психодислептического синдромов.
Как и в экспериментальной части работы, в клинике наблюдалось более раннее купирование симптомов интоксикации, чем восстановление показателей функционального состояния организма, определяемых при помощи психофизиологических методов исследования и нагрузочных проб.
При отравлениях всеми изучаемыми ксенобиотиками легкой степени тяжести симптомы интоксикации купировались в течении первых суток, однако у всех больных наблюдалось нарушение психологического, психофизиологического статусов и снижение толерантности к физической нагрузке, длящиеся до 10 суток при отравлениях препаратами снотворно-гипнотического и психодислептического действия.
При исследовании отравлений средней степени тяжести снижение умственной и физической работоспособности наблюдались до 14 суток после отравления, хотя клинические признаки интоксикации нивелировались в первые трое суток.
При определении показателей оксидативного стресса в случаях отравлений средней степени тяжести регистрировалось нарушение соотношения между прооксидантной активностью и состоянием антиоксидантной системы, выраженность которого зависела от вида ксенобиотика.
Наибольшая выраженность оксидативного стресса выявлена при отравлениях карбофосом и этиленгликолем. Так, активность свободнорадикально-го окисления в группе больных с интоксикацией карбофосом превышала фоновый уровень в среднем в 1,7 раза, а при отравлениях этиленгликолем в 2,3 раза. Нормализация исследуемых показателей была зафиксирована к исходу 14-х суток после отравления. Наименьшая активность и длительность окси-дативного стресса отмечалось в случаях отравления препаратами психодис-лептнческого действия, что, вероятно, объясняется ранним применением эффективных антидотных препаратов.
При интоксикациях препаратами снотворно-гипнотического и психо-дислептического действия наблюдалась зависимость выраженности оксида-тивного стресса также от степени тяжести отравления. Так, в случаях передозировки препаратов снотворно-гипнотического действия легкой степени тяжести активность свободнорадикального окисления превышала фоновый уровень в 12 раза, а при интоксикациях средней степени в 14 раза.
При статистической обработке полученных результатов, была выявлена обратная корреляционная зависимость между интенсивностью свободнора-дикального окисления и физической работоспособностью, на основании этого в целях ускорения восстановления функционального состояния организма патогенетически оправданным было применение уже испытанного в экспериментальных условиях АОК-5.
В случае дополнительного назначения к проводимой терапии АОК-5 при отравлениях карбофосом, этилен гликолем и препаратами снотворно-гипнотического действия наблюдалось более быстрое восстановление функционального состояния пациентов, что проявлялось нормализацией психоэмоциональной сферы начиная с 5-х суток. Более быстрое восстановление толерантности к физической нагрузке отмечалось при интоксикациях карбофосом и этиленгликолем на фоне достоверно более низкого уровня прооксидантной активности. Так, в случаях отравления карбофосом в группе больных, получающих дополнительно к стандартной терапии АОК-5 на 10-е сутки интоксикации зарегистрировано значимое повышение толерантности к физической нагрузке, по сравнению с контрольной группой, и нормализация показателей, характеризующих выраженность оксидативного стресса наблюдалась уже спустя 7 суток после отравления, в то время как в конрольной группе нивелирование СРО было зарегистрировано лишь к 14-м суткам наблюдения.
При сравнении уровня оксидативного стресса в экспериментальных и клинических группах, выявлена меньшая его выраженность в клинических условиях, что, отчасти, объясняется проводимым объемом лечебных мероприятий как на догоспитальном, так и на этапе специализированной помощи, включающим в себя антидотную терапию, нивелирующую токсический процесс, экстракорпоральные методы детокснкации (гемосорбция, гемодиализ), гемодилюцию и форсированный диурез в результате которых происходит выведение как ксенобиотика, так и продуктов метаболизма яда. Более быстрое восстановление ЦНС и высшей нервной деятельности в клинической части исследования, возможно, объясняется проведением всем пострадав-
шим, помимо вышеперечисленных методов лечения, ноотропной и нейроме-таболической терапией, введением нестероидных анаболиков (рибоксин).
Сохраняющийся низкий уровень физической работоспособности при нормальном уровне процессов СРО, в случаях отравлений препаратами пси-ходислептического и снотворно-гипнотического действия по-видимому, можно объяснить сохраняющимся у больных разобщением сложного рефлекторного аппарата, регулирующего двигательную активность.
Таким образом, в результате проведенного исследования было выявлено значительно более раннее купирование клинической картины интоксикации, чем полное восстановление умственной и физической работоспособности. Учитывая достоверную обратную корреляционную связь между выраженностью оксидативного стресса и показателями толерантности к физической нагрузке, патогенетически оправданным было применение в качестве средства ранней реабилитации отравленных комплекса препаратов из группы антиок-сидантов, который доказал свою высокую эффективность.
ВЫВОДЫ:
1. Острые экспериментальные отравления карбофосом, этиленгликолем, амитриптилином, фенобарбиталом и феназепамом приводят к увеличению времени латентного периода условного рефлекса у крыс в 3,1 раза при легких отравлениях и в 53 раза при интоксикациях средней степени тяжести. Эти изменения наиболее выражены при интоксикациях карбофосом, этиленгликолем и феназепа-мом.
Отравления изучаемыми токсикантами приводят к снижению физической работоспособности в 2 раза при легких отравлениях и в 3,5 при интоксикациях . средней степени тяжести. Снижение толерантности к физической нагрузке наиболее выражение при отравлениях этиленгликолем, фенобарбиталом и карбофосом. Выявленные нарушения функционального состояния животных носят обратимый характер.
2. Острые отравления нейротропными ядами легкой и средней степеней тяжести сопровождаются нарушением у больных психофизиологического и психологического статусов, а также снижением у них физической работоспособности. Наибольшее снижение толерантности к физической нагрузке регистрируется при отравлениях карбофосом и составляет 23% на 5-е сутки и 74,3% от на 14-е сутки после интоксикации по сравнению с показателями в группе здоровых обследуемых.
3. Интоксикации изучаемыми ксенобиотиками в экспериментальных условиях, сопровождаются развитием оксидативного стресса, который наиболее выражен при отравлениях карбофосом, этиленгликолем и амитриптили-ном. Уровень СРО при моделировании отравлений карбофосом и этиленгли-колем средней степени тяжести превышает фоновые значения в 2,9 раза, а при отравлении амитриптилином - в 3,5 раза. Антиоксидантная активность сыворотки животных при отравлениях вышеперечисленными ядами снижается по отношению к фоновому уровню в 1,3 -1,4 раза. При исследовании показателей оксидативного стресса в клинических условиях наибольшая его выраженность наблюдается при интоксикациях карбофосом и этиленглико-лем.
4. В опытах на крысах выявлен нейропротекториый эффект антиокси-дантной рецептуры АОК-5 он подтвержден морфологическим исследованием при интоксикации карбофосом. Использование лечебной рецептуры приводит к замедлению развития структурных повреждений нейронов, чем, вероятно, обусловлено более быстрое восстановление функционального состояния животных. При дополнительном назначении АОК-5 в клинических условиях отмечается более быстрое восстановление функционального состояния пациентов, по сравнению с группой больных получающих стандартную терапию. Это проявляется нормализацией психоэмоциональной сферы начиная с 5-х суток при отравлениях карбофосом, этиленгликолем и препаратами снотворно-гипнотического действия и более быстрым восстановлением толе-
рангаосги к физической нагрузке при интоксикациях карбофосом и этиленг-ликолем.
5. При клиническом исследовании нетяжелых отравлений нейротокси-кантами отмечается длительное восстановление функционального состояния организма (при интоксикации карбофосом и этиленгликолем более 14-и сут.), что свидетельствует о несоответствии сроков лечения (в среднем 3,4 сут.) реальному времени восстановления работоспособности.
Нарушение умственной и физической работоспособности при интоксикациях нейротропными ядами является показанием к проведению реабилита-цирнных мероприятий. Клиническими критериями выздоровления данной категории больных является нормализация этих показателей.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях более достоверной оценки восстановления пострадавших при острых отравлениях нейротропными веществами следует проводить исследование умственной и физической работоспособности.
2. В комплекс лечебных мероприятий, применяемых в терапии острых пероральных интоксикаций карбофосом, этиленгликолем, препаратами снотворно-гипнотического и психодислептического действия в качестве патогенетически обоснованного средства для ускорения восстановительных процессов в организме отравленных, целесообразно назначать с первых суток ингоксикапии пяшкомгоненшый комплекс ангаоксидангов АОК-5.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Сосюкин А.Е., Фомичев А.В., Щербак С.Г., Иванов М.Б., СаранаА.М., Кузьмич В.Г. Экспериментальное исследование условно-рефлекторной деятельности лри- острых отравлениях нейротропными ядами легкой степени тяжести // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты». -СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - С. 155.
2. Сосюкин А.Е., Фомичев А.В., Щербак СТ., Иванов М.Б., Магира В.Ф., Ветряков О.В. Экспериментальное исследование антиоксидантной рецептуры при тяжелых отравлениях этиленгликолем // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты». - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - С. 373.
3. Сосюкин А.Е., Фомичев А.В., Щербак С.Г., Сарана A.M., Ветряков О.В., Магира В.Ф. Фармакологическая коррекция острых отравлений фенобарбиталом легкой степени тяжести в экспериментальных условиях // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты». - СПб.: 000 «Издательство Фолиант», 2004. - С. 375.
4.Фомичев А.В., Кузьмич В.Г. Коррекция оксидативного стресса при отравлении карбофосом в экспериментальных условиях // Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона, посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук // Медицинский академический журнал. - 2004. -Т. 4, № 3. - С. 114.
5. Фомичев А.В. Фармакологическая коррекция острых отравлений этиленгликолем средней степени тяжести в экспериментальных условиях// Материалы юбилейной научной конференции молодых ученых СевероЗападного региона, посвященной 60-летию Российской академии медицинских наук // Медицинский академический журнал. - 2004. - Т. 4, № 3. - С. 114.
6. Фомичев А.В., Сосюкин А.Е., Федонюк В.П., Бонитенко Е.Ю., Баша-рин В.А., Магира В.Ф., Кузьмич В.Г., Ветряков О.В. Исследование эффективности 5™ компонентной антиоксидантной рецептуры при отравлениях амитриптилином средней степени тяжести у крыс // Medline.ru. - 2004. - Т. 5, статья 115.
7. Фомичев А.В., Сосюкин А.Е., Федонюк В.П., Щербак СП, Магира В.Ф.. Ветряков О.В.. Кузьмич В.Г. S™ компонентная антиоксидантная рецептура как средство ранней реабилитации при отравлениях этиленгликолем
3о
средней степени тяжести (экспериментальное исследование) // Medline.ru. -2004.-Т. 5, статья 116.
З.Фомичев А.В., Сосюкин А.Е., Федонюк В.П., Щербак С.Г., Сарана А.М.. Иванов М.Б., Кузьмич В.Г., Ветряков О.В. Экспериментальное исследование эффективности 5*"1. компонентной антиоксидантной рецептуры в качестве средства ранней реабилитации при отравлениях карбофосом средней степени тяжести// Medline.nL -2004. -Т. 5, статья 117.
Подписано в печать
5Х,,0Ч
Объем 4Чц пл.
Тираж 400
Формат 60x84 '/„. Заказ №УУ2а
Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6
экз
122 47?
РНБ Русский фонд
2005-4 23906
Оглавление диссертации Фомичев, Алексей Вячеславович :: 2004 :: Санкт-Петербург
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О НЕЙРОТОКСИЧ-НОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АНТИ-ОКСИДАНТОВ В РЕАБИЛИТАЦИИ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ НЕЙРОТРОПНЫМИ ЯДАМИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).
1.1. Реабилитация (общие положения).
1.2. Общие механизмы нарушений гомеостаза при экзогенных отравлениях.
1.3. Механизмы нейротоксичности, опосредованные реализацией «оксидативного стресса».
1.4. Частные вопросы токсичности некоторых нейротоксикан-тов.
1.5. Антиоксиданты как средства комплексной терапии в лечении острых отравлений нейротропными ядами
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Общая организация исследования.
2.2. Экспериментальные методы исследования.
2.2.1. Общая организация экспериментов.
2.2.2. Определение показателей токсичности.
2.2.3. Методика оценки условно-рефлекторной деятельности лабораторных животных.
2.2.4. Методика оценки физической работоспособности лабораторных животных.
2.2.5. Морфологические исследования.
2.3. Клинические методы исследования.
2.3.1. Общая характеристика пациентов и организация исследования.
2.3.2 Определение толерантности к физической нагрузке.
2.3.3. Психофизиологические методы исследования.
2.4. Определение показателей свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности.
2.5. Лекарственные средства, использованные в работе.
2.5.1. Состав пятикомпонентного антиоксидантного комплекса АОК-5.
2.5.2. Схемы введения АОК-5.
2.6. Исследование функционального состояния ЦНС, физической работоспособности и уровня показателей оксидативного стресса в контрольной группе.
2.6.1. Общая характеристика исследований.
2.6.2. Исследование функционального состояния ЦНС.
2.6.3. Исследование толерантности к физической нагрузке.
2.6.4. Исследование показателей интенсивности свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности в группе здоровых добровольцев.
2.7. Статистическая обработка результатов исследований.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Клинико-лабораторное течение интоксикаций карбофосом легкой и средней степеней тяжести.
3.1.1. Течение отравлений карбофосом легкой степени тяжести
3.1.2. Течение отравлений карбофосом средней степени тяжести
3.1.3. Течение отравлений карбофосом легкой степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.1.4. Течение отравлений карбофосом средней степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.2. Сравнительное экспериментально-морфологическое исследование
3.3. Клинико-лабораторное течение интоксикаций этиленглико-лем легкой и средней степеней тяжести.
3.3.1. Течение отравлений этиленгликолем легкой степени тяжести
3.3.2. Течение отравлений этиленгликолем средней степени тяжести
3.3.3. Течение отравлений этиленгликолем легкой степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.3.4. Течение отравлений этиленгликолем средней степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.4. Клинико-лабораторное течение интоксикации амитрипти-лином легкой и средней степеней тяжести.
3.4.1. Течение отравлений амитриптилином легкой степени тяжести
3.4.2. Течение отравлений амитриптилином средней степени тяжести
3.4.3. Течение отравлений амитриптилином легкой степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.4.4. Течение отравлений амитриптилином средней степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.5. Клинико-лабораторное течение интоксикации фенобарбиталом легкой и средней степеней тяжести.
3.5.1. Течение отравлений фенобарбиталом легкой степени тяжести
3.5.2. Течение отравлений фенобарбиталом средней степени тяжести
3.5.3. Течение отравлений фенобарбиталом легкой степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.5.4. Течение отравлений фенобарбиталом средней степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.6. Клинико-лабораторное течение интоксикации феназепамом легкой и средней степеней тяжести.
3.6.1. Течение отравлений феназепамом легкой степени тяжести
3.6.2. Течение отравлений феназепамом средней степени тяжести.
3.6.3. Течение отравлений феназепамом легкой степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
3.6.4 Течение отравлений феназепамом средней степени тяжести на фоне лечения АОК-5.
ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
4.1. Общая организация клинических исследований отравлений нейротропными ядами.
4.2. Клинико-лабораторное течение интоксикации при остром пероральном отравлении карбофосом средней степени тяжести
4.3. Клинико-лабораторное течение интоксикации при остром пероральном отравлении этиленгликолем средней степени тяжести.
4.4. Клинико-лабораторное течение интоксикации при остром пероральном отравлении препаратами снотворно-гипнотического действия.
4.5. Клинико-лабораторное течение интоксикации при остром пероральном отравлении препаратами психодислептического действия.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Фомичев, Алексей Вячеславович, автореферат
Актуальность проблемы. В современной медицинской литературе постоянно публикуются данные, свидетельствующие о широком распространении острых отравлений различными химическими веществами [50, 52, 120, 128]. В общей структуре данной патологии преобладают интоксикации ней-ротропными веществами - 71%, из которых 59% составляют отравления таб-летированными препаратами снотворно-гипнотического и психодислептиче-ского действия, 27% - отравления алкоголем и его суррогатами, 3,4% - интоксикации фосфорорганическими соединениями (ФОС) [48]. При сохраняющейся высокой летальности (около 15%), основную массу клинических случаев (около 65%) представляют нетяжелые отравления (интоксикации легкой и средней степеней тяжести) [120].
Интоксикации вышеуказанными ксенобиотиками характеризуются в первую очередь поражением центральной нервной системы (ЦНС), которое клинически проявляется угнетением ее функции и нарушением двигательной активности различной степени выраженности [3, 4].
В результате многолетних исследований разработаны эффективные средства и методы лечения отравлений нейротоксикантами, включающие обширный арсенал антидотных препаратов, экстра- и интракорпоральную детоксикацию, заместительную терапию жизненно важных функций организма [7, 52, 86, 87, 98]. Это позволяет в значительной степени сократить длительность токсикогенной фазы отравления и улучшить прогноз при тяжелых интоксикациях. Однако в доступной литературе встречаются лишь единичные публикации, посвященные изменению функционального состояния организма при нетяжелых отравлениях нейротропными ядами в соматогенную стадию интоксикации [3, 53, 88]. Большинство проведенных исследований посвящено восстановительному периоду отравлений тяжелой степени, исходом которых зачастую является инвалидизация пострадавших [5, 74, 11].
Как правило, больные с нетяжелыми отравлениями выписываются из токсикологического стационара при отсутствии клинических признаков отравления, элиминации ксенобиотика из организма и нормализации показателей лабораторных и инструментальных методов исследования. При этом не обращается должного внимания на состояние умственной и физической работоспособности, которые во многом определяют полноту социальной активности члена общества.
Одним из перспективных направлений совершенствования оказания помощи и реабилитации пострадавших такого профиля является своевременное применение лекарственных средств, воздействующих на различные звенья патогенеза оксидативного стресса, развитие которого во многом может определять выраженность и длительность нарушений функций различных органов и систем при острых отравлениях нейротропными ядами [2, 36, 42].
В целом, на данный момент сведения об изменении и сроках восстановления функционального состояния организма при интоксикациях вышеуказанными ядами легкой и средней степеней тяжести весьма ограничены. Это свидетельствует о небходимости определения показаний и алгоритма проведения реабилитационных мероприятий при данных отравлениях, а также оценке перспективности использования при их проведении средств анти-оксидантной терапии.
Цель исследования:
На основании клинико-экспериментальных исследований обосновать показания к проведению реабилитационных мероприятий при острых отравлениях нейротропными веществами легкой и средней степеней тяжести и оценить эффективность использования в их схеме препаратов из группы ан-тиоксидантов.
Задачи исследования: 1. Определить характер изменений условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности при острых отравлениях нейротропными веществами (карбофос, этиленгликоль, амитриптилин, феназепам, фенобарбитал) легкой и средней степеней тяжести у экспериментальных животных.
2. Оценить состояние высшей нервной деятельности и физической работоспособности у больных с острыми пероральными нетяжелыми интоксикациями нейротропными веществами.
3. Изучить состояние свободнорадикального окисления и антиоксидантной активности при острых отравления нейротоксикантами в клинике и эксперименте.
4. Оценить эффективность применения пятикомпонентного антиокси-дантного комплекса АОК-5 в качестве патогенетически обоснованного средства ранней реабилитации при острых отравлениях нейротропными веществами.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Острые отравления нейротропными веществами легкой и средней степеней тяжести с выраженным снижением умственной и физической работоспособности характеризуются длительными сроками восстановления функционального состояния организма. Это свидетельствует о целесообразности проведения реабилитационных мероприятий в ранние сроки интоксикации.
2. При отравлениях изучаемыми токсикантами отмечается развитие оксидативного стресса, выраженность которого коррелирует с показателями функционального состояния организма.
3. Включение пятикомпонентного антиоксидантного комплекса АОК-5 в схему лечения при острых отравлениях нейротропными ядами легкой и средней степеней тяжести в качестве средства ранней реабилитации способствует ускорению восстановительных процессов высшей нервной деятельности и физической работоспособности.
Научная новизна исследования.
Впервые проведена комплексная сравнительная клинико-экспериментальная оценка функционального состояния организма при острых отравлениях нейротропными ядами (карбофос, этиленгликоль, лекарственные препараты снотворно-гипнотического и психодислептического действия) легкой и средней степеней тяжести, на основании которой обоснованы показания к проведению реабилитационных мероприятий.
Установлены клинические критерии выздоровления при острых отравлениях нейротропными ядами легкой и средней степеней тяжести, которыми являются нормализация психофизиологического, психологического статусов и восстановление физической работоспособности.
На основании сравнительного клинико-экспериментального исследования выраженности оксидативного стресса при интоксикациях различными нейротоксикантами, патогенетически обосновано применение в целях ранней реабилитации препаратов группы антиоксидантов.
Получены клинические данные, свидетельствующие об эффективности АОК-5 в комплексном лечении больных с отравлениями нейротропными ядами. Установлено, что на фоне раннего курсового введения этой рецептуры отмечается сокращение сроков восстановления физической работоспособности и наблюдается позитивная динамика в психоэмоциональном состоянии больных.
Научно - практическая значимость
В результате выполнения работы получены и научно обоснованы рекомендации по верификации функциональных дефектов при острых отравлениях нейротоксикантами, наличие которых является показанием для проведения ранних реабилитационных мероприятий.
Показана целесообразность применения пятикомпонентного антиокси-дантного комплекса АОК-5 в объеме лечебных и реабилитационных мероприятиях при острых отравлениях нейротропными веществами. Эффективность АОК-5 характеризуется позитивным влиянием на психоэмоциональное состояние больных и ускоренным восстановлением физической работоспособности на фоне менее выраженного оксидативного стресса.
Изучено изменение функционального состояния организма и активность свободнорадикального окисления при интоксикациях карбофосом и амитрипти-лином, являющихся доступной клинической моделью поражения боевыми отравляющими веществами (ФОВ и ОВ типа BZ), и возможность фармакологической коррекции этих поражений препаратами группы антиоксидантов.
Апробация и клиническая реализация.
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи, сделано 3 доклада на научных конференциях.
Материалы диссертации доложены на Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (СПб: 20-22 мая 2004), Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-западного региона (СПб: 21-22 октября 2004).
Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу кафедр и клиник Военно-медицинской академии им С.М. Кирова (военно-полевой терапии и военной токсикологии и медицинской защиты).
Данные, полученные в исследовании, используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на терапевтических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.
Заключение диссертационного исследования на тему "Оценка нарушений умственной и физической работоспособности при острых нетяжелых отравлениях нейротропными веществами и их фармакологическая коррекция антиоксидантами (клинико-экспериментальное исследо"
1. Острые экспериментальные отравления карбофосом, этиленгли колем, амитриптилином, фенобарбиталом и феназепамом приводят к увеличению времени латентного периода условного рефлекса у крыс в 3,1 раза при легких отравлениях и в 5,3 раза при интоксикациях средней степени тяжести. Эти изменения наиболее выражены при интоксикациях карбофосом, этиленгликолем и феназепамом.Отравления изучаемыми токсикантами приводят к снижению физиче ской работоспособности в 2 раза при легких отравлениях и в 3,5 при интоксикациях средней степени тяжести. Снижение толерантности к физической нагрузке наиболее выраженно при отравлениях этиленглико лем, фенобарбиталом и карбофосом. Выявленные нарушения функцио нального состояния животных носят обратимый характер.2. Острые отравления нейротропными ядами легкой и средней степе ней тяжести сопровождаются нарушением у больных психофизиологиче ского и психологического статусов, а также снижением у них физической работоспособности. Наибольшее снижение толерантности к физической нагрузке регистрируется при отравлениях карбофосом и составляет 23% на
5-е сутки и 74,3% от на 14-е сутки после интоксикации по сравнению с показателями в группе здоровых обследуемых.3. Интоксикации изучаемыми ксенобиотиками в экспериментальных условиях, сопровождаются развитием оксидативного стресса, который наиболее выражен при отравлениях карбофосом, этиленгликолем и амитриптилином. Уровень СРО при моделировании отравлений карбофо сом и этиленгликолем средней степени тяжести превышает фоновые значения в 2,9 раза, а при отравлении амитриптилином - в 3,5 раза.Антиоксидантная активность сыворотки животных при отравлениях вышеперечисленными ядами снижается по отношению к фоновому уровню в 1,3 -1,4 раза. При исследовании показателей оксидативного стресса в клинических условиях наибольшая его выраженность наблюда ется при интоксикациях карбофосом и этиленгликолем.4. В опытах на крысах выявлен нейропротекторный эффект антиок сидантной рецептуры АОК-5 он подтвержден морфологическим исследо ванием при интоксикации карбофосом. Использование лечебной рецепту ры приводит к замедлению развития структурных повреждений нейронов, чем, вероятно, обусловлено более быстрое восстановление функциональ ного состояния животных. При дополнительном назначении АОК-5 в клинических условиях отмечается более быстрое восстановление функ ционального состояния пациентов, по сравнению с группой больных получающих стандартную терапию. Это проявляется нормализацией психоэмоциональной сферы начиная с 5-х суток при отравлениях карбофо сом, этиленгликолем и препаратами снотворно-гипнотического действия и более быстрым восстановлением толерантности к физической нагрузке при интоксикациях карбофосом и этиленгликолем.5. При клиническом исследовании нетяжелых отравлений нейроток сикантами отмечается длительное восстановление функционального состояния организма (при интоксикации карбофосом и этиленгликолем более 14-и сут.), что свидетельсьвует о несоответствии сроков лечения (в среднем 3,4 сут.) реальному времени восстановления работоспособности.Нарушение умственной и физической работоспособности при инток сикациях неиротропными ядами является показанием к проведению реабилитацирнных мероприятий. Клиническими критериями выздоровле ния данной категории больных является нормализация этих показателей.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. В целях более достоверной оценки восстановления пострадавших при острых отравлениях нейротропными веществами следует проводить исследование умственной и физической работоспособности.2. В комплекс лечебных мероприятий, применяемых в терапии острых пероральных интоксикаций карбофосом, этиленгликолем, препаратами снотворно-гипнотического и психодислептического действия в качестве патогенетически обоснованного средства для ускорения восстановительных процессов в организме отравленных, целесообразно назначать с первых суток интоксикации пятикомпонентный комплекс антиоксидантов АОК-5.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Фомичев, Алексей Вячеславович
1. Айдарханов Б.Б., Локшина Э.А., Ленская Е.Г. Молекулярные аспекты механизма антиокислительной активности витамина Е: особенности действия а- и у-токоферолов Вопр. мед. химии.- 1989.- 3.- с. 2-9.
2. Аксенов И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленгликолем: дис. канд. мед. наук Воен.-мед.акад.- СПб., 1996.-146 с.
3. Александров М.В. Общие механизмы нейротоксического действия.- СПб: ВМедА.-1997.-28с.
4. Александров М.В. Проблема постинтоксикационных астений Современные проблемы экологии и гигиены: Сб. ст. Барнаул, 1997.- с. 93-94.
5. Александров М.В. Состояние биоэлектрической активности головного мозга и психические расстройства при тяжелых отравлениях веществами депримирующего действия автореф. дис. доктора мед. наук Воен.мед.акад.- СПб., 2002.- 38 с.
6. Алексеев Г.И., Бонитенко Ю.Ю., Першин В.Н. и др. Инфекционные осложнения при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями Актуальные вопросы общей и корабельной токсикологии: материалы науч.практ. конф.- СПб., 1994.- с. 12-13.
7. Алексеев Г.И., Бидерман Ф.М. Организационно-тактические и лечебные аспекты неотложной помощи при острых отравлениях Неотложные состояния в клинике внутренних болезней: Докл. VI Всероссийского съезда терапевтов Горький, 1990.- с. 257-258.
8. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии.- М.: МЕДпресс,2003.-296с.
9. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.В. Перекисное окисление и стресс- СПб.: Наука, 1992.- 148 с.
10. Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев С., Смирнов А.В. Фармакологическая коррекция утомления.- М.: Медицина, 1994.- 208 с.
11. Бодров В.А., Генкин А.А., Зараковский Г.М. Материалы конференции по применению теоретических положений и методов в кибернетике и медицине Труды ВМА им. С М Кирова.- Л.: 1964; т. 162.- 52 с. Н.Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга Биохимия.1995; т. 60, 9.- с. 1536-1542.
12. Бонитенко Ю.Ю., Никифоров A.M. Чрезвычайные ситуации химической природы.- СПб.: Гиппократ, 2004.- 464 с.
13. Бурд Г.С. Дыхательная недостаточность у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения: дис. доктора мед. наук.- М., 1983.- 320 с. П.Буреш Я., Буряшова О. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения.- М.: Высшая школа, 1991.- 378 с.
14. Васин М.В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений.- М., 2001.-312 с.
15. Волкотруб Л.П., Андропова Т.В. Роль селена в развитии и предупреждении заболеваний Гигиена и санитария. 2001.- 3.- с. 57-61.
16. Воскресенский О.Н., Бобырев В.Н. Биоантиоксиданты облигатные факторы питания Вопр. мед. химии.- 1992.- 4.- с. 21-26.
17. Выгондер Е.Б. Физические факторы в гастроэнтерологии.- М.: Медицина, 1987.-304 с.
18. Галактионова Л.П, Молчанов А.В., Ельчанинова А., Варшавский БЛ. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки //Клинич. лабор. диагностика- 1998.- 6.- с. 10-14.
19. Голиков Н., Саноцкий И.В., Тиунов Л.А. Общие механизмы токсического действия,- Л.: Медицина, 1986.- 280 с.
20. Грачев А., Свердлов А.Г., Никанорова Н.Г. и др. Снижение токсичности серосодержащих радиопротекторов и повышение эффективности химической защиты от радиации с помощью унитиола Радиобиологический съезд, Киев, 20-25 сентября 1993 г.: Тез. докл.; т. 1.: Пущино, 1993.- с. 262.
21. Гусейнов Г. М., Насибов Э. М., Джафаров А. И. Участие селена в регуляции перекисного окисления липидов биомембран и активность глутатионпероксидазы Биохимия.- 1990; т. 55, 3.- с. 499-507.
22. Гусейнова Р.А. Влияние селеносодержаших соединений на перекисное окисление липидов в печени животных с индуцированными и перевивными гепатомами: автореф. дис. канд. мед. наук/К., 1985.- 18 с.
23. Долго-Сабуров В.Б., Шорохов Ю.А. Молекулярные механизмы функционирования мускариновых рецепторов Итоги науки и техн. Сер. Фармакол. химиотер. ср-ва. М.: ВИНИТИ, 1989; т. 19.- 156 с.
24. Дурнев А.Д. Роль свободных радикалов кислорода в мутагенных эффектах лекарств и других ксенобиотиков //Хим-фарм. журнал.- 1990; т. 24, 10.- с. 7-14. ЗО.Ерюхин И.А., Шляпников А. Экстремальное состояние организма. Элементы теории и практической проблемы на клинической модели тяжелой сочетанной травмы.- СПб.: Эскулап, 1997.- 296 с.
25. Журавлев А.И. Спонтанная биохемилюминисценцияживых живых тканей Биохемилюминисценция.- М.: Наука, 1983.- с. 3-29. 32.3абродский П.Ф. Механизмы иммунотропных эффектов фосфорорганических соединений Биол. эксперим. биологии и медицины.- 1993.- 8.- с. 181-183.
26. Иванов В.Н., Голов Ю.С., Шакула А.В., Белинский А.В. Организационнометодические принципы медицинской реабилитации военных специалистов Воен.-мед. журн.- 1997.- 8. с. 8-14.
27. Иванов В.Н., Голов Ю.С., Щегольков A.M. Об организационной структуре центров медицинской реабилитации //Воен.-мед. журн.- 1997.- 10.- с. 18-19.
28. Калмыкова В.И., Дмитровский А.А., Гадзаров А.К. и др. Новые методы и направления исследований витаминов-антиоксидантов Биофизические и физикохимические исследования в витаминологии.- М., 1987; т. 103, 4.- с. 405-407.
29. Калмыкова В.И., Дмитровский А.А., Газдаров А.К. и др. Новые методы и направления исследований витаминов-антиоксидантов Биофизические и физико-химические исследования в витаминологии.- М., 1981.- с. 43-45.
30. Клячкин Л.М. Принципы реабилитации больных пневмонией Пульмонология.-1997.- с. 58-64.
31. Клячкин Л.М., Щегольков A.M. Медицинская реабилитация больных с заболеваниями внутренних органов: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 2000.- 328 с.
32. Коган О.Г., Найдин В.Л. Медицинская реабилитация в неврологии и нейрохирургии.- М.: Медицина, 1988.- 304 с.
33. Колла В.Э., Сыропятов В.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных.- М.: Медицина, 1998.- 236 с.
34. Конева СВ., Хайбулина З.Г. Влияние синтетических антиоксидантов на гематологические показатели крови в постинтоксикационный период Успехи физиологических наук.- 1994; т. 25, 3.- 49 с.
35. Крылов С., Ливанов Г.А., Петров А.Н., Семенов Е.В., Спринц A.M., Бучко В.М. Холинолинотропные препараты Клиническая токсикология лекарственных средств.- СПб.: Лань, 1999. -160 с.
36. Кузьмина Е.И., Нелюбин ХЛ А.С., Щенникова М.К. Применение реакций в индуцированной для оценки свободнорадикальных биологических субстратах Межвузовский сборник "Биохимия и биофизика микроорганизмов".- Горький. 1983. с. 179-183.
37. Куценко А., Савтеев Н.В. Изучение медиаторных взаимоотношений в ЦНС и совершенствование средств терапии интоксикаций лекарственными препаратами Фармакология и токсикология.- 1989; т. 52, 1.- с. 118-123.
38. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Коновалова Г.Г. и др. Концентрационная инверсия антиоксидантного и прооксидантного действия Р-каротина в тканях in vivo Бюлл. эксперим. биологии и медицины.- 1999; т. 128, 9.- с. 314-316.
39. Ливанов Г.А., Калмансон М.Л., Прозоровский В.Б. Острые отравления фосфорорганическими соединениями.- СПбМАПО, 1997.- 22 с.
40. Лилли Р. Патогистологическая техника и практическая гистохимия: пер. с англ. М.: Мир, 1969.- 645 с.
41. Лужников Е.А. Актуальные проблемы клинической токсикологии Анестезиология и реаниматология,- 1995.- 3.- с. 4-10.
42. Лужников Е.А. Клиническая токсикология.- М.: Медицина, 1994.- 254 с.
43. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 2000.- 434 с.
44. Лукин В.А. Фармакотерапия ментальных нарушений, вызванных острыми отравлениями нейротропными средствами: автореф. дисс. канд. мед. наук СПб, 1995.-28 с.
45. Луппа X. Основы гистохимии: Пер. с нем. М.: Мир, 1980.- 343 с.
46. Лытаев А., Шанин Ю.Н., Шевченко С Б Адаптивные механизмы системы движения.- СПб.: ЭЛБИ, 2001.- 270 с.
47. Ляхович В.В., Цирлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков.- Новосибирск: Наука, 1978.- 238 с.
48. Мамадалиев М.М. канд. мед. наук Воен.-мед.акад.- СПб., 2002,- 32 с. Нарушение перикисного окисления липидов при интксикации паракватом Рос. морфол. Ведомости.- 1993.- 2.- с. 236-238.
49. Маришук В.Л., Блудов Ю.М., Плахтиенко В.А., Серова Л.К. Методики психодиагностики в спорте.- М.: Просвещение, 1990.- 256 с. бО.Маркова И.В., Афонасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков СПб, "Интермедика".- Ч. 1.- 1998.- 304 с.
50. Маркова И.В., Афонасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков СПб, "Интермедика".- Ч. 2.- 1999.- 400 с.
51. Марусин А.В., Салюков В.Б., Брагина Е.Ю. Антиоксидантная активность плазмы крови в группах лиц с новообразованиями Бюлл. эксперим. биологии и медицины.- 2002; т. 133, 5.- с. 556-558.
52. Медицинская реабилитация в лечебных учереждениях Советской Армии и Военно-Морского Флота. Часть I. Острые терапевтические и инфекционные заболевания Под ред. Ф.И. Комарова.- М.: Воениздат, 1990.- 368 с.
53. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов Успехи соврем, биологии.- 1993; т. 113, вып. 4.с. 442-455.
54. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники.- Л.: Медицина, 1969 (5-е изд., испр. и доп.).- 423 с. бб.Мхитарян В.Г., Агаджанов М.И., Геворкян Д.М. Ферментативные механизмы антирадикальной защиты клетки при экстримальных состояниях Вестник АМН СССР, 1992.- 9.- с. 15-19.
55. Мышкин В.А., Башкатов А., Наймулин А.А. и др. Перикисное окисление липидов и состояние биологических мембран при отравлении различными химическими веществами Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: Тез. докл. 1 Всерос. конф.токсикологов.- СПб., 1995.-Вып. 1.-с. 68.
56. Николаева Л.Ф., Аронов Д.М. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца.- М.: Медицина, 1988.- 288 с.
57. Паранич А.В., де Консесао А., Бугай Е.В. и др. О роли жирорастворимых витаминов А и Е в профилактике биологических эффектов ионизирующего излучения в различных тканях крыс Радиобиология.- 1992.- 5.- с. 743-750.
58. Петрович Ю.А., Терехина Н.А., Шмагель К.В. Влияние селенита натрия на активность глутатионпероксидазы и супероксиддисмутазы в тканях глаза при герпетическом кератите Бюл. эксперим. биологии и медицины.- 1987; т. 103, №4.-с. 405-407.
59. Плужников Н.Н., Бакулина Л.С., Легеза В.И., Чигарева Н.Г., Лукашин Б.П., Воробьев-Десятовский Н.В., Андросов К С Чиж СИ., Торкунов П.А., Земляной А.В., Чепур СВ., Родионов Г.Г., Зиновьев Е.В., Быков В.Н., Гусев Д.А. Некоторые аспекты антирадикальной защиты биомембран Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины; т. 4.- СПб, 2003.- с. 123-139.
60. Плужников Н.Н., Легеза В.И., Галеев И.Ш., Магира В.Ф., Родионов Г.Г., Андросов Н.С Комплексное использование антиоксидантов с различными механизмами действия перспективное направление повышения эффективности терапии радиационных поражений Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины; т. 4.- СПб, 2003.- с. 173-189.
61. Плужников Н.Н., Софронов Г.А., Головко А.И. Реабилитация организма, перенесшего острые проявления тяжелых отравлений: материалы конференции.- СПб, 1994.- с. 129-130.
62. Плужников Н.Н., Чиж СИ., Юзвинкевич Л.С, Шибанов Е.А., Чепур С В Оксидативный стресс. Фундаментальные и прикладные проблемы Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины; т. 1.СПб, 2000.- с. 193-223.
63. Покровский А.А. Мембранотоксины Вестник АМН СССР.- 1974.- 9.с. 79-83.
64. Покровский А.А., Крыстев Л.Г. Печень, лизосомы и питание София: Изд-во Болг. акад. наук, 1977.- 207 с.
65. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки Фармакология и токсикология.- 1978; т. 41, 4.- с. 497-502.
66. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Табличный метод определения ЕД50 низкой биологической активностью Фармакология и токсикология.- 1980; т. 43, 4 с 733-735.
67. Рутковская Ж.А. Антиоксидантная система организма и ее коррекция новым комплексом бетта-каротина и витаминов А, Е, С при действии ионизирующего излучения: автореф. дис.... канд. биол. наук/Минск, 1996.- 26 с.
68. Рыбалко В.М., Чурсин Н.Г. К патогенезу нарушений электролитного баланса при острых воздействиях ФОС Актуальные проблемы патофизиологии экстремальных состояний: тез. докл. научной конф., посвящ. 100-летию со дня рождения акад. АМН СССР И.Р. Петрова и 70-летия со дня рождения акад. АМН СССР В.К. Кулагина.- СПб., 1993.- 63 с.
69. Рябченко Н.И., Иванник Б.П., Хорохорина В.А. клеточные и системные механизмы и др. Молекулярные, действия биология. радиопротекторного Радиац. поливитаминных антиоксидантных комплексов Радиоэкология.- 1996; т. 36, 6.- с. 895-904.
70. Сидорин Г.И., Фролова А.Д., Луковникова Л.В. и др. Основные механизмы нарушения адаптации к действию вредного фактора химической природы Актуальные проблемы теоретической и прикладной токсикологии: тез. докл. 1 Всеросс. конф. токсикологов.- СПб., 1995.- вып. 1.- с. 84.
71. Сорокина Е.Г., Пинелис В.Г., Реутов В.П. и др. Оценка роли окиси азота в механизме повреждения мозжечка глутаматом междунар. конгресс патофизиологов.-М., 1996.- 187 с.
72. Сосюкин А.Е. Сорбционно-диализная терапия при острых пероральных отравлениях фосфорорганическими исектицидами Экстракорпоральнвя детоксикация и гемокоррекция в клинической практике Труды Воен.мед.академии; т. 223.- СПб: ВМедА, 1993. с. 37-42.
73. Софронов Г.А., Маркова А.Е. Тез. докл. 1-го Пленума правл. Общ-ва токсикол.- Л., 1982.- с. 20-21.
74. Софронов Г.А., Рыбалко В.М., Чурсин И.Г. Гормональный дисбаланс при острых интоксикациях фосфорорганическими соединениями 4 Всесоюзная конф. "Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды": тез. докл.- Л., 1991.- с. 217.
75. Суслина З.А. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и система простаноидов: дис. доктора мед. наук.- М., 1991.- 347 с.
76. Сыроватская Л.П., Середа П.И., Громов Л.А. и др. Активность ферментов антиоксидантной защиты и состояние процессов перикисного окисления липидов в мозге крыс при интоксикации децисом и дихлфосом Укр. биох. журнал.- 1993; т. 65, 3.- с. 113-117.
77. Тиунов Л.А. Механизм естественной детоксикации и антиоксидантной защиты Вестник Рос. АМН.- 1995.- 3.- с. 9-13
78. Тиунов Л.А., Касаткин В.И., Иванова В.А., Ничипоренко Г. Исследование многокомпонентной системы детоксикации в печени белых крыс Бюлл. экспериментальной биологии и медицины.- 1985.- 3.- с. 361-364.
79. Федеральный Закон Российской Федерации "О защите животных от жестокого обращения".- М., 1999.
80. Холмухамедова Н.М. Комплес липосом с альфа-токоферолом и селенитом натрия мощный антиоксидант ГУ конф. "Биоантиоксидант".- М., 1993; т. 2- с. 93-94.
81. Циприян В.И., Анистратенко Т.И., Коршун М.М. Витамины в профилактике радиационных поражений Рациональное питание. 1991. 26. с. 68-70.
82. Цыбулькин Э.К. Активная детоксикационная терапия Клиническая токсикология детей и подростков ред. И.В. Марковой и др.- СПб: Интермедика, 1998.-е. 105-110.
83. Чудновская И.В., Бадюгин И.С., Титова Н.Н. Клинические формы бытовых отравлений нервно-паралитическими ядами и их отдаленные последствия науч. тр. Казанского мед. ин-та.- Казань, 1974; т. 41.- с. 142-147.
84. Щелкунов Л.Ф. Селен и его роль в питании Гигиена и санитария.- 2000.№ 5.- с. 32-35.
85. Adnet F., Borron S.W., Finot М.А., Minadeo J., Baud F.J. Relation of Body Position at the Time of Discovery with Suspected Aspiration Pneumonia in Poisoned Comatose Patients Crit. Care Med.-1999.- Vol. 27, 4.- P. 745-748.
86. Ahdaya S.M., Monroe R.H., Guthrie F.E. Absorption and distribution of intubated insecticides in fasted mice Pestic. Biochem. Physiol.-1981.- Vol. 16.-38 p.
87. Bartsch H., Oshima H., Pignatelli B. Inhibitors of endogenous nitrosation. Mechanisms and implications in human cancer prevention Mutat. Res. 1988. Vol. 202, 2. P. 307-324.
88. Benowitz N.L. Cyclic antidepressants. In: poisoning and Drug Overdose Appleton and Lange: 2nd ed. Olsen K., ed., Norwalk.-1993.- P. 147-150.
89. Benson В., Tolo D., Mclntire M. Is the intermediate syndrome in organophosphate poisoning the result of insufficient oxime therapy?// J. Toxicol Clin Toxicol.- 1992.- Vol. 30.- P. 347-349.
90. Berger J.R., Ayyar D.R. Neurologic complications of ethylene glycol intoxication Arch. Neuro.-1981.- Vol. 38.-724-726.
91. Bobbitt W.H., Williams R.M., Freed C.R. Severe ethylene glycol intoxication with multisystem failure West J. Med.- 1986.- Vol. 144.- P. 225-228.
92. Bors W. Radical scavenging by flavonoid antioxidant Free Radic. Commun.1987 -Vol. 2.- P. 289-294.
93. Burgess E.D., Audette RJ. Limited effectiveness of charcoal hemoperfusion in malathion poisoning Pharmacotherapy.- 1990.- Vol. 10,- P. 410-412.
94. Choi P.T., Quinonez L.G., Cook D.J., Baxter F., Whitehead L. The use of glycopyrrolate in a case of intermediate syndrome following acute organophosphate poisoning Can. J. Anesth.- 1998.- Vol. 45.- P. 337-340.
95. Ellenhorn E. Cyclic antidepressants Ellenhoms Medical Toxicology Ellenhorn E., ed., Baltimore: Williams.- 1997.- P. 624-650.
96. Ellenhorn M., Schonwald S., Ordog G., Wasserberger J. Sedative Hypnotic Drugs Ellenhoms Medical Toxicology.-1990.- Vol. 12.- P. 77-80.
97. Ellenhorn M., Schonwald S., Ordog 711.
98. Ellenhorn M.J. Ellenhorns Medical Toxicology.- New York.- 1997.- 2045 p.
99. Factor S.A., Lava N.S. Ethylene glycol intoxication: a new stage in the clinical syndrome N. Y. State J. Med.- 1987.-Vol. 3.- P. 179-180.
100. Fetner H.H., Geller B. Lithium and tricyclic antidepressants Psych. Clin. North Am.- 1992.- Vol. 15.- P. 223-224.
101. Forman H. J., Rotman E. J., Fisher A. B. Role of selenium and sulphurcontaining adds in protection against oxygen toxicity// Lab. Invest.-1983.- Vol. 49.- P. 148-153.
102. Forster A., Gardaz J.P., Suter P.M., Gemperle M. Respiratory Depression by Midazolam and Diazepam Anesthesiology.- 1980.- Vol. 53, 6.- P. 494-497.
103. Fosbraey P., Wetherall J.R., Frend M.C. Neurotrasmitter changes in pig brein regions following soman intoxication J. Neurochem.- 1990.- Vol. 54, 1.- P. 72-79.
104. Gautier H., Offenstadt G., Kaczmarek R., Bonora M., Pinta P., Hericord P. Pattern of Respiration in Patients Recovering from Barbiturate Overdose Br. J. Anaesth.- 1982.- Vol. 54, 10.- P. 1041-1045.
105. Ginsberg M.D. New strategies to prevent neural damage from ischemic stroke.N.Y.-1994;P. 1-32.
106. Goldfrank L. Goldfranks toxicological emergencies Pergamon press.- New York.-1994.-P. 123-156.
107. Halliwell B. J. M. С Gutteridge. Free radicals in biology and medicine Oxford University Press.-New York, 1999.- 1897 p.
108. Halliwell В., M. V. Clement L. H. Long. Hydrogen peroxide in the human body// FEBS Letters.- 2000, Vol. 486, P. 10-13.
109. Horner R.L., Innes J.A., Murphy K., Guz A. Evidence for Reflex Upper Airway Dilator Muscle Activation by Sudden Negative Airway Pressure in Man J. Physiol.- Lond.-1991.- Vol. 436.- P. 15-29. G., Wasserberger. Diagnosis and Treatment of Human Poisoning Journal Eds.: Williams and Wilkins: Baltimore, 1997.- P. 684-
110. Hunkeler W., Mohler H., Pieri L., Pole P., Bonetti E.P., Cumin R., Schaffher R., Haefely W. Selective Antagonists of Benzodiazepines Nature.- 1981.- Vol. 290, №5806.-P. 514-516.
111. Jeffries В., Brouillette R.T., Hunt C.E. Electromyographic Study of Some Accessory Muscles of Respiration in Children with Obstructive Sleep Apnea Am. Rev. Respir. Dis.- 1984.- Vol. 129, 5.- P. 696-702.
112. Johnoson Martin K. Inhibition reactivation and aging of cholinesterases Hum. and Exp. toxicol.- Vol. 11, 6.- P. 555-557.
113. Kochi S., Takanaga H., Matsuo H., Ohtani H., Naito M., Tsuruo Т., Sawada Y. Induction of Apoptosis in Mouse Brain Capillary Endothelial Cells by Cyclosporin A and Tacrolimus Life Sci.- 2000.- Vol. 66.- P. 2255-2260.
114. Koelle George B. Pharmacology of organophosphates J. Appl. Toxicol.- 1994.Vol. 14, №2.- P. 105-109.
115. Launois S., Fleury В., Similowski Т., Aubier M., Murciano D., Housset В., Pariente R., Derenne J.P. The Respiratory Response to C02 and 02 in Patients with Coma Due to Voluntary Intoxication with Barbiturates and Carbamates Eur. Respir. J.- 1990.- Vol. 3, 5.- P. 566-572.
116. Launois S., Similowski Т., Fleury В., Aubier M., Murciano D., Housset В., Pariente R., Derenne J.P. The Transition Between Apnoea and Spontaneous Ventilation in Patients with Coma Due to Voluntary Intoxication with Barbiturates and Carbamates //Eur. Respir. J.- 1990.- Vol. 3, 5.- P. 573-578.
117. Litovitz T.L., Klein-Schwartz W., Caravati E.M., Youniss J.5 Crouch В., Lee S. 1998 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System// Am. J. Emerg. Med.-1999.- Vol. 17.- P. 435-487.
118. Litovitz T.L., Klein-Schwartz W., Dyer K.S., Shannon M. et al. 1997 Annual report of the American Association of Poison Control Centers Am. J. Emerg. Med.-1998.- Vol. 15.- P. 484-485.
119. Maier W. Cerebral computed tomography of ethylene glycol intoxication Neuroradiology.-1983.- Vol. 24.- P. 175-177.
120. Mallya K.B., Mondis Т., Guberman A. Bilateral facial paralysis following ethylene glycol ingestion Can. J. Neurol. Sci.- 1986.- Vol. 13.- P. 340-341.
121. Manoguerra AS. Tricyclic antidepressants Crit. Care Quarterly,-1982.- P. 43-51. 147.McFee R.B., Caraccio T.R., Mofenson H.C. Pediatric considerations in the management of tricyclic antidepressants J. Toxicol. Clin. Toxicol.- 1998.Vol.36.-P.519.
122. Meister A., Anderson M.E. Glutathione Ann. Rev. Biochem.- 1983.- Vol. 52.P. 711-760.
123. Mueller S., H. D. Riedel W. Stremmel. Determination of catalase activity at physiological hydrogen peroxide concentrations Analyt. Biochem.- 1997.- Vol. 245.-P. 55-60.
124. Nahas S.M., Mattar F.E., Mohamed A.A. Radioprotective effect of vitamins С and E Mut. Res.-1993.- Vol. 301, 2.- P. 143-147.
125. Nishino H., Kumazaki M., Fukuda A., Fujimoto I., Shimano Y., Hida H., Sakurai Т., Deshpande S.B., Shimizu H., Morikawa S., Inubushi T. Acute 3-Nitropropionic Acid Intoxication Induces Striatal Astrocytic Cell Death and Dysfunciton of the Blood-Brain Barrier: Involvement of Dopamine Toxicity Neurosci. Res.- 1997.Vol. 27.- P. 343-355.
126. Oribe E., Appenzeller O. Clinical disorders of the autonomic nervous system Guide to Clinical Neurology Mohr J.P., Gautler J.C.- New York: Churchill Livingston, Inc.-1995.- 788 p.
127. Osborn H.H. Sedative Hypnotic Agents In Goldfranks Toxicologic Emergencies: 5-th Ed.: Stamford, 1998.-P. 1001-1022.
128. Packer L. Free radicals in the brain.- Berlin.- 1992.- P. 1-20.
129. Palmer В., Eigenbrodt E.H., Henrich W.L. Cranial nerve deficit: a clue to the diagnosis of ethylene glycol poisoning Am. J. Med.- 1989.- Vol. 87.- P. 91-92.
130. Perrson H.E. Swedish poisoning information J. Toxicol. Clin. Toxicol.- 1998.Vol. 36.-P. 205-213.
131. Revicki D.A., Palmer C.S., Phillips S.D. Acute medical costs of fluoxetine versus tricyclic antidepressants. A prospective multicenter study of antidepressant drug overdose Pharmacoeconomics.-1997.- Vol. 11.- P. 48-55.
132. Rose R.C. Ascorbic acid metabolism in protection against free radicals: a radiation model //Biochem. Biophys. Res. Commun.-1990.- Vol. 169, 2.- P. 430-436.
133. Schexnayder S., James L.P., Kearns G.L., Farrar H.C. The pharmacokinetics of continuous infusion pralidoxime in children with organophosphate poisoning J. Toxicol Clin Toxicol.- 1998.- Vol. 36.- P. 549-555.
134. Schneider H., Grote L., Peter J.H., Cassel W., Guilleminault С The Effect of Triazolam and Flunitrazepam Two Benzodiazepines with Different Half Lives on Breathing During Sleep Chest.- 1996.- Vol. 109, 4.- P. 909-915.
135. Scollo-Lavizzari G. First Clinical Investigation of the Benzodiazepine Antagonist Ro 15-1788 in Comatose Patients Eur. Neurol.- 1983.- Vol. 22, 1, P. 7-11.
136. Seifter E., Mendecki J., Holtzman S. et al. Role of vitamin A and beta-carotene in radiation protection: relation to antioxidant properties Pharmacol. Ther.- 1988.Vol. 39, №1-3.-P. 357-365.
137. Seifter E., Rettura G., Padawer J. et al. Moibility and mortality reduction by supplemental vitamin A or beta-carotene in CBA mice given total-body gammaradiation J. Natl. Cancer Inst.- 1984.- Vol. 73, 5.- P. 1167-1177.
138. Senanayake N., Karalliedde L. Neurotoxic effects insecticides //N. Engl J. Med.-1987.- P. 761-763.
139. ShambergerRT. Selenium//Biochem. Essent. Ultratr. Ellem.: N.Y.-1984.-P. 201-237. of organophosphorus
140. Sies H., Akerboom Т., Ishikava Т. et al. Hepatic and cardiac hidroperoxide metabolism. Role of selenium// Selenium in biology and medicine /Ed. by G. Combs, I. Spallholz, O.A. Levander et al.- N. Y.: Van Nostrand Reinhold, 1987.- P. 104-114.
141. Sies H., Brigelius R., Akerboom T.P.M. Functions of glutathione: biochemical, physiological, toxycological and clinical aspects Ed. by A. Larsson et al. New York: Raven press, 1983.- 403 p.
142. Spillane L., Roberts J.R., Meyer A.E. Multiple cranial nerve deficits after ethylene glycol poisoning Ann. Emerg. Med.-1991.- Vol. 20.- P. 208-210.
143. Steinke W., Arendt G., Mull M., Reiners K., Toyka K.V. Good recovery after sublethal ethylene glycol intoxication Serial EEG and CT findings J. Neurol. 1989.-Vol. 236.-P. 170-173.
144. Sybrecht G.W., Taubner E.M., Bohm M.M., Fabel H. Mechanical Properties of the Respiratory System and Mouth-Occlusion Pressure in Patients Acutely Intoxicated With Hypnotics Lung.- 1979.- Vol. 156, 1.- P. 49-61.
145. Teranishi M., M. Karbowski, С Kurono, T. Soji T.Wakabayashi. Two types of the enlargement of mitochondria related to apoptosis: simple swelling and the formation of megamitochondria J. Electron Microscopy.-1999.- Vol. 48, P. 637-651.
146. Topinka J., Binkova В., Sram R. J. et al. The influence of a-tocopherol and pyritinol on oxidative DNA damage and lipid peroxidation in human lymphocytes Mutat. Res.- 1989.- Vol. 225, 3.- P. 101-136.
147. Uehara S., Hiromori Т., Suzuki Т., Kato Т., Miyamoto J. Studies on the therapeutic effect of 2-pyridine aldoxime, methiodide in mammals following organophosphorous compound poisoning (report II): Aging of organophosphateinhibited mammalian cholinesterase J. Tox.- 1993.- Vol. 18.- P.179-183.
148. Walsh DA. Cyclic antidepressant overdose in children: a proposed treatment protocol Ped. Emerg. Care.-1986.- Vol. 2,- P. 28-35.
149. Willems J.L., De Bisschop C, Verstraete A.G. et al. Cholinesterase reactivation in organophosphorus poisoned patients depends upon the plasma concentrations of the oxime pralidoxime methylsulphate and of the organophosphate Arch. Toxicol.-1993.- Vol. 67.- P. 79-84.
150. Zavodnik L., I. Zavodnik, K. Ignatenko, M. Bryszewska V. Buko. Structural and functional transitions of the drug-metabolising systems under oxidative injury// Exp. Toxicol. Pathol.-1999.- Vol. 51.- P. 446-450.
151. Zeiss J., Velasco M.E., McCann K.M., Coombs R.J. Cerebral CT of lethal ethylene glycol intoxication with pathologic correlation AJNR.-1989.- Vol. 10.- P. 440-442.
152. Zheng W., Ren S., Graziano J.H. Manganese Inhibits Mitochondrial Aconitase: A Mechanism of Manganese Neurotoxicity Brain Res.-1998.- Vol. 799.- P. 334-342.