Автореферат и диссертация по медицине (14.00.37) на тему:Антиоксидантная терапия в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия

На правах рукописи

003468121

Нимаев Жаргал Цыденович

АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМИ ОТРАВЛЕНИЯМИ ВЕЩЕСТВАМИ ПРИЖИГАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ

14.00.37 "Анестезиология и реаниматология " 14.00.20 "Токсикология"

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2009

г, —

003468121

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

И.В. Молчанов

доктор медицинских наук, профессор К.К. Ильяшенко

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Стажадзе Леван Лонгинозович доктор медицинских наук, профессор Мусселиус Сергей Георгиевич

Ведущая организация

Федеральное государственное учреждение «Научно-практический токсикологический центр Федерального медико-биологического агентства».

Защита диссертации состоится « 14 » мая 2009 г. в 14 часов на заседании диссертационного Совета Д.850.010.01 при НИИ скорой помощи им. Н.В. Скли-фосовского (129090, г. Москва, Б.Сухаревская пл., д.З).

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского (129090, г. Москва, Б.Сухаревская пл., д.З)

Автореферат разослан «_» апреля 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор A.A. Гуляев

Актуальность проблемы. Острые заболевания химической этиологии -актуальная медицинская и социальная проблема. По данным ВОЗ их число неуклонно возрастает во всех цивилизованных странах мира. Острые отравления веществами прижигающего действия в России распространены больше, чем в других странах и составляют 10-32% от всех пострадавших, поступающих в центры лечения острых отравлений (Лукаш И.Л., 1989; Hendrix et all., 1990; Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000). Поступая в организм, они оказывают как местное, так и резорбтивное действие (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000). Эту патологию традиционно рассматривают как клинико-морфологичес-кие проявления химического ожога, на основе чего строится диагностика и принципы лечения. В связи с тем, что изменения в очагах ожогового поражения характеризуются при этом как воспалительные и деструктивные, в основе лечения лежит использование методов, направленных на подавление воспалительной реакции и профилактики гнойных осложнений. Несмотря на достигнутые успехи в лечении этого контингента больных, частота рубцевания пищевода и желудка, а также летальность остаются довольно высокими (Волков C.B. и др., 2005). Это диктует необходимость совершенствовать существующие методы лечения. В связи с высокой летальностью при острых отравлениях веществами прижигающего действия большое число исследований посвящено изучению их патогенеза (Борис А.И., Захаров Г.Л., 1975; Лужников Е.А. и др., 1978; Илья-шенко К.К., Лужников Е.А., 2004). Однако современная медицинская литература не располагает достаточным материалом по изучению состояния процессов ПОЛ и АОС у лиц с данной патологией, чтобы составить более полное представление об их роли в патогенезе этих экзотоксикозов и с ее учетом разработать алгоритмы проведения антиохсидантной терапии. Известно, что накопление первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ - гидроперекисей жирных кислот, кетонов, альдегидов, особенно МДА, оснований Шиффа - приводит к необратимой инактивации ферментов, структурной и функциональной перестройке клеточных мембран, изменению их проницаемости, вплоть до раз-

рыва, и в конечном итоге - к гибели клеток (Биленко М.В., 1989). Для нейтрализации этих процессов в медицинской практике используются препараты, обладающие антиоксидантными свойствами. В последние годы среди них хорошо зарекомендовал себя мексидол, который нашел широкое применение в неврологии (Лигвинович Е.Ф., 2006; Пенионжкевич Д.Ю., 2006), при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Гусева JI.B., 2006), болезней легких (Калинина Е.П., 2006), в психиатрии и наркологии (Кашичкина О.В., Кригер H.A., 2006) и других областях медицины (Симонова Ю.В., 2006).

Цель исследования

Показать эффективность применения антиоксидантной терапии с использованием препарата мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат) в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

Задачи:

1. Выявить характер нарушений процессов ПОЛ и компонентов АОС в сыворотке крови у больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

2. Изучить влияние мексидола, используемого в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия, на динамику про- и антиоксидантной активности сыворотке крови.

3. Исследовать влияние мексидола на динамику некоторых показателей гомеостаза (гемореологии, иммунитета).

4. Оценить влияние местного применения мексидола на динамику химического ожога желудка.

5. Разработать алгоритмы применения мексидола в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

Научная новизна

Впервые в клинической токсикологии на большом клиническом материале проведено комплексное исследование показателей ПОЛ и АОС в сыворотке крови при острых отравлениях веществами прижигающего действия.

Обнаружено, что нарушения в системе ПОЛ и АОС при острых отравлениях указанными веществами одинаковой тяжести носят неспецифический характер и проявляются однонаправленными изменениями одноименных показателей, независимо от вида принятого токсиканта.

Впервые установлено, что интенсивность окислительного стресса возрастает при времени пребывания веществ прижигающего действия в организме больше 6 часов.

Впервые обнаружена зависимость окислительного стресса от распространенности химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта, наличия гемолиза, ожога верхних дыхательных путей. Показано, что эти факторы значительно увеличивают дисбаланс в системе ПОЛ и АОС, характеризующийся преобладанием процессов пероксидации.

Продемонстрирована патогенетическая обоснованность использования мексидола в комплексном лечении острых отравлений веществами прижигающего действия. Впервые установлено, что при данной патологии он способствует замедлению перекисных процессов и уменьшению интенсивности окислительного стресса.

Впервые выявлено положительное влияние мексидола при данной патологии на агрегационную способность тромбоцитов и показатели иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Практическая ценность

С учетом выявленных механизмов нарушений процессов ПОЛ и компонентов АОС у больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия разработаны алгоритмы применения препарата, обладающего антиоксидантным действием - мексидола для коррекции этих нарушений в сыворотке крови, а также разработана методика местного введения препарата в края ожоговой язвы желудка с целью лечения химического ожога и профилактики его стриктуры.

Основные положения, выдвигаемые на защиту

1. Острые отравления веществами прижигающего действия сопровождаются нарушениями в системе ПОЛ и АОС.

2. Интенсивность окислительного стресса возрастает при наличии в крови больных свободного гемоглобина, зависит от распространенности химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ожога верхних дыхательных путей.

3. Применение мексидола в комплексном лечении острых отравлений веществами прижигающего действия способствует уменьшению выраженности окислительного стресса и положительно влияет на динамику химического ожога.

Апробация работы нее внедрение

Результаты исследований доложены на Всероссийском съезде «Современные направления и пути развития анестезиологии и реаниматологии в РФ» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); XI международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2007); Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (СПб, 2008).

Результаты исследования используются в клинической практике отделения лечения острых отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и в педагогической работе кафедры клинической токсикологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них в центральной печати - 3, в сборниках материалов научно- практических конференций - 4.

Объем и структура работы

Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 255 источников, из которых 200 отечественных и 55 зарубежных работ в центральной печати и в сборниках материалов конференций.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Общая характеристика собственных наблюдений и методов исследования

Материалом для настоящего исследования послужил 141 больной с отравлениями веществами прижигающего действия в возрасте от 19 до 70 лет, мужчин было 73%, женщин - 27%. Наиболее многочисленную группу (33,3%) составили лица в возрасте от 50 до 60 лет. Стандартное лечение получали 69 больных, которые вошли в контрольную группу, 72 пациентам в комплекс лечебных мероприятий был включен мексидол - исследуемая группа. Подавляющее большинство больных (48,9%) приняли уксусную кислоту, на втором месте - щелочь (32,7%). Отравления другими веществами прижигающего действия встречались значительно реже (18,4%).

При поступлении в стационар тяжесть отравления оценивали на основании классификации Е.А. Лужникова и Л.Г. Костомаровой (2000), а степень химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта - по классификации C.B. Волкова и др. (2005), дополненной Т.П. Пинчук и др. (2005).

Больные с химическим ожогом I степени были исключены из исследования, т.к. поражение слизистой оболочки пищевода и / или желудка у них носило поверхностный характер, не требовало длительного лечения, основная масса пациентов была выписана в течение 3-5 дней.

В подавляющем большинстве случаев были поражены два органа (пищевод и желудок). Среди пациентов как контрольной, так и исследуемой групп превалировали лица с химическими ожогами верхних отделов желудочно-кишечного тракта III и IV степени. Заболевание закончилось выздоровлением у 129 больных (91,5%), у 12 пациентов (8,5%) исход был неблагоприятным.

При поступлении больных в стационар и на фоне проводимого лечения, нарушения ПОЛ и АОС выявляли путем измерения в их крови содержания диеновых конъюгатов (Каган В.Е. и соавт., 1979), малонового диальдегида (Гаврилов В.Б. и соавт., 1987), альфа-токоферола (Duggan D.E., 1951), церуло-

плазмина (Flohe L., 1982). Коэффициент дисбаланса в системе ПОЛ и АОС - К рассчитывали по специальной формуле (Давыдов Б.В. и др., 1991).

У 32 больных (по 16 человек в контрольной и исследуемой группах) оценивали влияние мексидола на показатели гемореологии и иммунитета. Кажущуюся и удельную вязкость крови при скорости сдвига от 250 до 10 обратных секунд и вязкость плазмы определяли на ротационном вискозиметре АКР-2, с расчетом относительной вязкости крови и гематокрита, АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов - на агрометре "Тромлайт" по методу Born (1962).

Иммунологические исследования включали определение в крови абсолютного и относительного содержания Т и B-лимфоцитов (JoudalM. et all., 1972), концентрации иммуноглобулинов классов А, М, G (Manchini G. et all., 1965), содержания циркулирующих иммунных комплексов (Haskova J. et all., 1974), в том числе больших, средних и малых размеров (Горячева Н.В. и др., 1997); состояние фагоцитоза оценивали по латекс (Васина Ю.И., Стаховский В.Е., 1964) и НСТ-тестам (Бажора Ю.И. и др., 1981). Всем бальным проводили эзофагогастродуоденоско-пию при поступлении в стационар и в динамике на фоне лечения, рентгеноскопию желудка, ЭКГ, проводили клинический анализ и исследовали биохимические показатели крови.

Варианты применения мексидола были следующими: в 28 случаях его назначали при поступлении больных в стационар в дозе 200 мг, разведенных в 400 мл физиологического раствора, которую вводили внутривенно капелыю дважды в сутки с интервалом 12 часов в течение 3-4 суток, затем переходили на внутримышечное введение по 100 мг 3 раза в сутки. У 32 больных разовая доза мексидола составила 300 мг при внутривенном введении и 200 мг внутримышечно в том режиме, как и в предыдущей группе. Средний курс лечения в обеих группах больных составил 7-8 дней.

12 больным с химическим ожогом желудка Ш-IV степени мексидол применяли инфильтрационно местно. Перед введением препарата определяли зону, наиболее опасную в плане развития рубцового стеноза. Инъекционную иглу через

эндоскоп вкалывали отступя 1-1,5 см от края ожоговой язвы, в визуально неизмененную слизистую оболочку. Мексидол вводили из 2 точек по 1 мл 5% раствора в каждую. Расстояние между этими точками определяли, исходя из площади поражения, оно составляло не менее 2 см. После введения мексидола инъекционную иглу извлекали из канала эндоскопа и вводили лазерный световод. Лазерную фотостимуляцию проводили по стандартной методике.

Лабораторные исследования проводили до начала лечения, на 1-е, 3-й, 7-е сутки.

Статистическую обработку материала проводили с помощью методов вариационной статистики медико-биологического профиля.

Результаты исследований и их обсуждение

Результаты проведенных исследований (табл. 1) при поступлении больных в стационар до начала лечебных мероприятий выявили высокое содержание в сыворотке крови первичных продуктов ПОЛ, достигающее 2,96±0,22 ДБгзз /мл-мг, уровень вторичных продуктов превышал физиологические значения в 2 раза.

Таблица 1

Показатели ПОЛ и АОС, измеренные при поступлении больных в стационар (л=117)

Показатели Норма Отравления ВПД Р

ДК, Д02зз/мг-мл 0,62+0,03 2,96+0,22 <0.05

МДА, нмоль/мл 1,24±0,07 2,39+0,12 <0.05

со, ао233/ао218 0,54+0,02 0,57±0,03 >0.05

ТФ, мкг/мл-мг 3,24±0Д5 5,27±0,36 <0.05

ЦП, мг/100 мл 31,8±2,15 29,5±1,7 >0.05

К, усл. сд. 1,12±0Д0 6,7±0,66 <0.05

Одним из механизмов увеличения в сыворотке крови МДА может быть инактивация цитохрома Р-450 вследствие прямого действия радикальных метаболитов на состояние ферментных систем. Наряду с этим, накоплению МДА может способствовать как снижение активности супероксиддисмутазы (Блюгер А.Ф. и

др., 1986; Мышкин В.А. и др., 1995; Олецкий В.В., 1999), эффективность которой зависит от взаимодействия с антиперекисными ферментами каталазой и глута-тионпероксидазой (Петровский Б.В. и др., 1987), так и недостаточный уровень ЦП, ТФ, глутатиона и аскорбата (Абрамова Ж.И., 1985; Зенков Н.К. и др., 1993).

Концентрация ТФ была выше нормы в 1,6 (р<0,05) раза. Однако такой компенсаторный выброс эндогенного антиоксиданта в сыворотку крови, вероятно, из органов - депо (печени, жировой ткани) в условиях достоверно значимо не отличающегося от нормы уровня ЦП (29,5±1,7 мг/100 мл), не мог в должной мере нивелировать чрезмерную интенсификацию свободнорадикального окисления, что, вследствие значительного преобладания процессов пероксидации в системе ПОЛ и АОС, приводило к развитию выраженного окислительного стресса. Коэффициент К достигал значений 6,7±0,66 усл. ед. превышая значения нормы более чем в 6 раз.

Сравнительная оценка показателей про- и антиокислительной системы у больных с отравлениями кислотами и щелочами при одинаковой степени химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта не выявила достоверно значимых различий между одноименными показателями.

Собственные исследования позволили установить, что по мере распространенности химического ожога И-Ш степени с пищевода до тонкого кишечника в сыворотке крови возрастали уровни ДК от 2, 46 ±0,59ДВ2зз /мЛ'МГ до 3,06±0,087Д02зз /мл-мг соответственно при одновременном снижении содержания МДА в одноименных группах с 3,08±0,70 мкмоль/л до 1,87±0,27 мкмоль/л, соответственно.

Высокий уровень процессов пероксидации сопровождался снижением активности АОС. Наиболее четко эта тенденция проявлялась у больных с вовлечением в ожоговый процесс тонкого кишечника, в связи с чем коэффициент К в этой группе был выше нормы в 6,3 раза и более чем в 2 раза превосходил его значения у лиц с химическим поражением одного и двух органов.

Учитывая то, что острые отравления минеральными и органическими кислотами вследствие их резорбтивного действия часто сопровождаются развитием гемолиза, представляло интерес рассмотреть его влияние на выраженность окислительного стресса.

В процессе исследований было обнаружено, что при наличии гемолиза содержание ДК в сыворотке крови в 7,2 раза превышало норму и в 2 раза значения показателя больных, у которых он отсутствовал. Концентрация МДА в обеих группах больных достоверно не различалась и превышала норму в среднем в 2 раза.

При отсутствии гемолиза концентрации ТФ (3,56+0,94 мкг/мл-мг) и ЦП (34,4±7.3 мкг/мл-мг) достоверно значимо не отличались от нормы, в то время как у больных с гемолизом концентрация ТФ достигала 6,14±1,19 мкг/мл-мг, уровень ЦП обнаруживал тенденцию к снижению до 25,8+3,8 мг/100мл. Это могло происходить как за счет ингибирования его активности продуктами сво-боднорадикальных реакций (Молчанов A.B., 1995; Шевченко О.П., 2005), так и вследствие уменьшения его синтеза на фоне усугубления нарушения гемодинамики печени под действием свободного гемоглобина (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000). В результате коэффициент окислительного стресса К в этой группе больных в 1,4 раза превышал значение показателя группы сравнении, который составлял 8,85±2,73 усл. ед.

Отрицательное влияние гемолиза на процессы пероксидации обусловлено тем, что гемоглобин, ионы железа и особенно геминовые соединения ускоряют разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, способных к активации новых цепей окисления. Гемоглобиновый катализ является бесферментным и не поддается ингибированию. Этот процесс в значительной мере способствует разрушению клеточных мембран, тем самым усугубляя тяжесть окислительного стресса (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000).

Расстройства внешнего дыхания, обусловленные ожогом верхних дыхательных путей у 19 больных значительно увеличивали интенсивность окисли-

тельного стресса, коэффициент К превалировал над нормальными значениями в 13 раз и в 3,5 раза над показателем больных с сохраненным дыханием. Это было обусловлено значительным накоплением в крови ДК, уровень которых достигал 4,55Ш),69А02зз/мл-мг, и почти двукратным увеличением содержания МДА. При этом концентрация в сыворотке крови ТФ и ЦП была ниже на 18% и на 25% соответственно, чем у лиц сравниваемой группы. По нашему мнению, такая ситуация создается в связи с развитием гипоксии, обусловленной нарушениями дыхания по аспирационно-обтурационному типу (Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., 2004), которая является одним из ведущих факторов формирования и усиления дисбаланса в системе ПОЛ-АОС (Меньшикова Е.Б. и др., 1994).

Нашими исследованиями было установлено, что при экспозиции токсикантов в организме от момента их приема до госпитализации больных свыше 6 часов интенсивность окислительного стресса увеличивалась на 28% по сравнению с его состоянием в первые 3 часа. Это совпадало с окончанием фазы резорбции коррозивных веществ (Лужников Е.А., Костомарова Л.Г., 2000) и сопровождалось уменьшением окисляемого субстрата, о чем свидетельствовала высокая степень окисленности, достигающая 0,65±0,07 АВ2зз/ДБ218, обусловленная недостаточным накоплением компонентов АОС сыворотки крови или их перерасходыванием. Такая ситуация, согласно имеющимся сведениям (Асельдерова А.Ш., 1992; Дмитриев Л.Ф., 1992), носит неблагоприятный характер, указывая на развитие субкомпенсации или декомпенсации системы.

Сравнительная оценка влияния мексидола, используемого при внутривенных инфузиях, и стандартного лечения (табл. 2) показала, что у больных исследуемой группы (60 человек) до начала лечения интенсивность окислительного стресса была в 1,9 раза выше, чем у лиц контрольной группы (57человек), а степень окисленности в 1,35 раза превышала норму и в 1,14 раза соответствующий показатель лиц контрольной группы. На фоне использования мексидола на 3-й и 7-е сутки коэффициент дисбаланса К, хотя и оставался выше нормы,

снижался по сравнению с исходными значениями в 1,7 и в 1,4 раза соответственно. Обращает на себя внимание, что у больных этой группы на всех этапах исследования был высокий уровень ДК, в среднем в 2 раза, превосходивший их содержание в группе сравнения, а концентрация МДА имела обратно пропорциональную зависимость. Это указывало на замедление процессов пероксида-ции, что подтверждалось и редукцией степени окисленности, которая к 7-м суткам приходила к норме. Можно предположить, что высокий уровень первичных продуктов ПОЛ стимулировал поступление из депо в сыворотку крови ТФ, что и приводило к уменьшению выраженности окислительного стресса. ТФ - природный липофильный антиоксидант с широким спектром действия. По мнению некоторых авторов (Иванов П.П. и др., 1992) он ингибирует около 60% образующихся свободных радикалов, кроме того, участвует в регуляции обмена белков, нуклеиновых кислот и стероидов. Благодаря липофильности ТФ реализует свою антиоксидантную активность на мембранах клеток, тем самым стабилизируя их (Меньщикова Е.Б. и др., 1994). Мексидол, создавая условия для снижения повреждающего воздействия ПОЛ и лучшей регенерации тканей, вероятно, снижает расход эндогенного ТФ, что сопровождается увеличением его концентрации в сыворотке крови. У больных с отравлениями уксусной кислотой, которые сопровождались появлением в крови свободного гемоглобина, под влиянием мексидола интенсивность окислительного стресса уже через сутки уменьшалась по сравнению с исходным в 2 раза, коэффициент К составлял 5,26 ±1,4 усл. ед., тогда как при проведении стандартного лечения в эти сроки он оставался более высоким.

У пациентов с ожогом верхних дыхательных путей также была обнаружена положительная динамика показателей ПОЛ и АОС под влиянием мексидола. Однако снижение коэффициента дисбаланса К достигалось несколько другим путем. Для усиления антиоксилительного потенциала потребовалось увеличение концентрации ЦП до 39,2±5,5 мг/100мл, необходимого для эффективной работы внутриклеточных систем (Дмитриев Л.Ф., 1994).

Таблица 2

Сравнительная оценка нарушений ПОЛ и АОС при стандартном лечении и в комплексе с мексидолом у больных с химическими ожогами желудочно-кишечного тракта

Показатели Норма Этапы исследования

исход 1-е сутки 3-й сутки 7-е сутки

Кгр Игр Кгр Игр Кгр Игр Кгр Игр

ДК, Д0233 /мл-мг 0,62+0,03 1,82±0,42* 3,69±0,1* 1,69±0,48 3,96+0,05* 1,46+0,35 3,7±0,1* 2,3+0,85 4,08+0,13*

МДА,нмоль/мл 1,24±0,07 2,3910,42* 2,12±0Д* 2,86+0,47* 2,05+0,18* 3,0±0,59* 1,9+0,21* 3,13+0,26* 2,01±0Д6*

ТФ, мкг/мл-мг 3,24±0,15 5,2±0,49* 7,47+0,14* 5,73±0,7* 7,0+0,05* 4,67±0,62* 8,44±0,18* 4,11+0,56 7,35±0Д5*

ЦП^г/ 100 мл 31,8±2,15 31,5+3,2 25,4+3,03 29,1±4,4 26,9±2,9 38,9±6,8 29,0±4,33 30,8+6.8 31,9±4,1

СО, у .е. 0,54±0,02 0,64±0,1 0,73±0,08 0,58±0,05 0,65±0,07 0,67+0,08 0,66+0,08 0,76±0,04 0,54+0,05

К,у.е. 1,12±0,1 3,38±0,94* 6,32±0,8* 4,07+0,19* 6,15±,025* 3,54±0,18* 3,7±0,9 5,04+0,3* 4,39±0,5*

Примечания: Кгр - контрольная группа больных, получавших традиционное лечение (п=57)

Игр -исследуемая группа больных, получавших традиционное лечение в комбинации с мексидолом (п=60) *-достоверность различий по сравнению с нормой р<0,05

Сравнительная оценка влияния различных доз мексидола на про- и ан-тиоксидантные процессы сыворотки крови обнаружила его дозозависимый эффект (рис. 1). Внутривенные инфузии препарата 28 больным в дозе 200 мг, через сутки приводили к уменьшению коэффициента К на 9%, к 7-м суткам -на 40% по сравнению с исходными значениями, а доза мексидола 300 мг обеспечивала 32 пациентам уменьшение тяжести окислительного стресса на 42% и 60% соответственно.

Рис. 1. Сравнительная оценка влияния различных доз мексидола

на динамику коэффициента К у больных с сочетанным ожогом пищевода и желудка II и III степени

—о--группа больных, которым вводили мекевдол в разовой дозе 200 мг

—■— - группа больных, которым вводили мексидод в разовой дох 300 мг

Данные лабораторных исследований показали, что включение в комплексное лечение данного контингента больных мексидола, изменяя уровень окислительного стресса, способствовало улучшению реологии крови. У пациентов контрольной и исследуемой групп изначально имела место напряженность гемореологического статуса, выражающаяся в активации вязкостных характеристик крови и плазмы, повышении агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов. Наибольшие нарушения выявлены в тромбоцитарном звене гемостаза (рис. 2).

ат, %

Рис. 2. Динамика АТ у больных с острыми отравлениями

веществами прижигающего действия при традиционном лечении и в комплексе с мексидолом

—•— -контрольная группа - - о----исследуемая группа

Мексидол способствовал снижению агрегационной активности тромбоцитов уже через сутки после начала лечения, тогда как в контрольной группе она возрастала до 47,1+6,2 % и оставалась на этом уровне при дальнейшем наблюдении. В эти же сроки на его фоне произошла нормализация кажущейся вязкости крови, а у больных контрольной группы при исследовании в динамике она сохранялась на исходно высоком уровне. Таким образом, под влиянием мексидола происходило улучшение текучести крови на уровне микроциркуляции.

Как известно, динамика воспалительных изменений в организме имеет прямую зависимость от состояния иммунитета. Собственные исследования показали, что у всех больных с отравлениями веществами прижигающего действия имела место иммунопатия токсическго генеза, проявляющаяся лейкоцитозом, лимфоцитопенией, высокой метаболической активностью нейтрофильных гранулоцитов. Через сутки от начала лечения у больных исследуемой группы на

1/4 от исходного уменьшился лейкоцитоз, вдвое сократилась лимфоцитопения (Рис. ЗА), значительно снизилась наработка супероксидного радикала кислорода (Рис. ЗБ), в то время как у лиц контрольной группы лейкоцитоз вырос на 20% и прогрессировало снижение относительного количества лимфоцитов на фоне роста метаболической активности нейтрофильныхгранулоцитов.

Лимфоциты, %

НСТ-тест, %

Рис. 3. Динамика лимфоцитов (А) и НСТ-теста (Б) при стандартном лечении и на фоне применения мексидола у больных с отравлениями веществами прижигающего действия

—•— - группа больных, получавших стандартное лечение - - О- - - - группа больных, которым вводили мексидол

На 7-е сутки большая часть показателей иммунитета у больных, леченных мексидолом, не имела достоверно значимых различий с нормой, а сохраняющиеся нарушения были выражены меньше, чем в контрольной группе, где выявлялась умеренная лимфоцитопения и высокая наработка супероксидного радикала кислорода гранулоцитами. Таким образом, применение мексидо-ла в комплексном лечении больных с острыми отравлениями коррозивными жидкостями приводило к ускорению процессов иммунореабилитации.

Положительная динамика показателей гомеостаза у больных исследуемой группы сочеталась с хорошим клиническим эффектом. Так, общая летальность у них была в 1,5 раза ниже, а смерть от пневмонии наступала на 3,9 дня позже, чем у пациентов контрольной группы. Продолжительность лечения больных при химическом ожоге верхних отделов желудочно-кишечного тракта П степени на фоне мексидола составила - 15,7+1,2 дня, у больных, получавших стандартную терапию - 17,1+1,2 дня, а при ожоге Ш-ГУ степени - 38,2±6,7 дней и 40,2±4,1 дней соответственно. Использование более высокой дозы препарата приводило к сокращению лечения больных в стационаре на 1,8 дня.

Эффективность лечения ожога желудка местным инфильтративным введением раствора мексидола оценивали по динамике рентгено-эндоскопи-ческих показателей (табл. 3). Для более точной оценки результатов лечения при статистической обработке учитывали отдельно оперированных по поводу рубцовых сужений желудка и не оперированных больных.

По поводу стеноза желудка было прооперировано 16,6% больных, которым вводили мексидол, тогда как на фоне стандартного лечения - 58,3% больных.

На курс лечения одного не оперированного больного было затрачено в 1,4 раза меньше времени ЭЛФС, и в 2 раза -сеансов ЭЛФС; в 1,4 раза быстрее наступало отхождение некротических масс со дна дефекта; обшая продолжительность лечения не оперированных больных была в 1,3 раза короче, чем при стандартном лечении.

Таблица 3

Сравнительная характеристика результатов лечения больных язвенно-некротическим ожогом желудка по данным эндоскопического и рентгенологического исследований

Показатели Группа К (с применением мексидола) Группа И 1 (стандартное лечение)

не оперированные, «=10 оперированные. п=2 не оперированные. и=5 опериро-ваниые, п=1

Количество минут ЭЛФС на курс одного больного 81,3±9,1 104,0 112,3±11,6 87,8±10,5

Количество сеансов ЭЛФС на курс лечения одного больного 12,1 ±4,3 13,0 25,3±3,4 10,4±3,2

Количество инъекций М па курс лечения одного больного 13,6±5,2 7 - -

Отторжение некротических масс со дна дефекта, количество сеансов 3,7±1,1 4 5,2±0,9 5,2±1,3

Койко-дни* 40,4±7,1 67 53,0±4,1 59,8±7,4

Рубцовая деформация желудка 6 - 2 -

Компенсированный стеноз желудка 4 - 1 -

Субкоипепсированный рубцовый стеноз жедудка - - 2 -

Декомпенсированный рубцовый стеноз желудка, операция - 2 - 7

Примечание: * - Койко-дни у оперированных больных рассчитывали до операции.

Таким образом, проведенные исследования говорят о высокой эффективности использования мексидола в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

ВЫВОДЫ

1. Острые отравления веществами прижигающего действия в первые часы заболевания сопровождаются активацией процессов ПОЛ и компонентов АОС сыворотки крови, которые приводят к окислительному стрессу с преобла-даннем в системе продуктов ПОЛ.

2. Выявлена зависимость нарушений процессов ПОЛ от времени пребывания токсиканта в организме. Наибольшая интенсивность окислительного стресса определяется через 6 и более часов от момента отравления.

3. Интенсивность окислительного стресса повышается по мере распространения химического ожога по верхним отделам желудочно-кишечного тракта, увеличиваясь более чем вдвое при включении в ожоговый процесс тонкого кишечника.

4. Развитие гемолиза способствует нарастанию дисбаланса с преобладанием продуктов пероксидации над компонентами АОС, что приводит к увеличению коэффициента дисбаланса К в 1,4 раза по сравнению с таковым при отсутствии гемолиза.

5. Сочетание химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта с ожогом верхних дыхательных путей у больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия сопровождается значительным ростом дисбаланса в системе ПОЛ и АОС, что выражается в 13 - кратном превышении коэффициентом К нормальных значений.

6. При внутривенных инфузиях мексидола в сыворотке крови происходит замедление процессов пероксидации и повышение антиокислительного потенциала, что приводит к уменьшению выраженности окислительного стресса, снижению общей летальности в 1,5 раза, сокращению сроков лечения на 1,4 -2,0 дня. При этом обнаруживается дозозависимый эффект препарата.

7. Через сутки от начала лечения мексидолом отмечается снижение лейкоцитоза в 1,3 раза по сравнению с исходным, увеличение в 2 раза количества лимфоцитов, уменьшение агрегации тромбоцитов в 1,2 раза.

8. При местном лечении больных с язвено-некротическим ожогом желудка мексидолом в сочетании с ЭЛФС в 3,5 раза реже развивается стеноз желудка, требующий оперативного вмешательств; в 1,4 раза сокращается время ЭЛФС, затраченное на курс лечения одного не оперированного больного и в 2 раза - количество сеансов ЭЛФС; в 1,4 раза быстрее происходит отхождение некротических масс со дна дефекта; общая продолжительность лечения не оперированных больных сокращается в 1,3 раза по сравнению с стандартным лечением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показатели ПОЛ и АОС сыворотки крови рекомендуется использовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести острых отравлений веществами прижигающего действия и оценки эффективности антиокси-дантной терапии.

Для снижения умеренно выраженного окислительного стресса (коэффициент дисбаланса сыворотки крови К до 3,0 у.е.) рекомендуется использовать мексидол в разовой дозе 200 мг, разведенной в 400мл физиологического раствора, которую следует вводить внутривенно капельно дважды в сутки с интервалом 12 часов в течение 3-4 суток, затем можно переходить на внутримышечное введение по 100 мг 3 раза в сутки.

С целью купирования интенсивного окислительного стресса (коэффициент К > 3,0 у.е.) разовую дозу мексидола следует увеличить до 300мг и вводить в том же режиме, как в предыдущей методике в течение 3-4 суток, с последующим ее снижением до 200 мг. Средний курс лечения в обоих случаях 7-8 суток.

Местное лечение при язвенно-некротическом поражении желудка проводят путем введения мексидола с помощью эндоскопа в края язвы. Перед введением препарата определяют зону, наиболее опасную в плане развития рубцового стеноза. Так при циркулярном поражении тела желудка и поражении антрального отдела препарат следует вводить в дистальный край язвы, а при локализации ожога в области кардии - в проксимальный край ожоговой язвы. Мексидол вводят из 2 точек по 1 мл 5% раствора в кавдую . После введения мексидола инъекционную иглу извлекают из канала эндоскопа и вводят лазерный световод для проведения лазерной фотостимуляции по стандартной методике.

Работы, опубликованные по материалам диссертации

1. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Давыдов Б.В., Ермохина Т.В., Нимаев Ж.Ц. Влияние инфузий мексидола на показатели окислительного стресса при острых отравлениях веществами прижигающего действия / Мат. Всеросс

съезда «Современные направления и пути развития анестезиологии и реаниматологии в РФ», М.: 7-10 ноября 2006. С. 257-258.

2. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Давыдов Б.В., Петров С.И., Батурова И.В., Нимаев Ж.Ц., Лужников Е.А. Особенности окислительного стресса в остром периоде химической болезни / Токсикологический вестник. 2007. №2. С. 12-16.

3. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Нимаев Ж.Ц., Пинчук Т.П. Окислительный стресс при острых отравлениях веществами прижигающего действия / Токсикологический вестник. 2007. №6. С. 33-37.

4. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Белова М.В., Нимаев Ж.Ц., Пинчук Т.П. Эффективность антиоксидантной терапии при острых отравлениях веществами прижигающего действия / Анестезиология и реаниматология. 2007. №2. С. 55-58.

5. Белова М.В., Ильяшенко К.К., Давыдов Б.В., Ермохина Т.В., Нимаев Ж.Ц. Влияние антиоксидантной терапии на окислительный стресс при острых отравлениях веществами прижигающего действия / XIV Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». Тез. докл. М.,16-20 апр. 2007. С. 58.

6. Пинчук Т.П., Ильяшенко К.К., Гуляев A.A., Нимаев Ж.Ц., Кислухина Е.В. Эндоскопическое лечение химического ожога желудка мексидолом

/ Сборник, тез. XI Моск. м\н конгр. по эндоскопической хирургии. Москва., РНЦХ 18-20 апреля 2007. С. 206-208.

7. Нимаев Ж.Ц., Молчанов И.В., Ильяшенко К.К., Белова М.В., Ельков А.Н. Особенности нарушений перекисного окисления липидов в токсикоген-ной фазе отравлений прижигающими жидкостями / Вестник Российской военно-медицинской академии. Приложение 1, 2008. №3. С.165. Мат. Росс. научной конф. «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» СПб 29-30 мая 2008.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОС — антиоксидантная система

АТ - агрегация тромбоцитов

впд - вещества прижигающего действия

дк — диеновые конъюгаты

к - коэффициент дисбаланса в системе ПОЛ и АОС

МДА - малоновый диальдегид

нет - нитросинего тетразолия тест

пол - перекисное окисление липидов

со — степень окисленности

ТФ - альфа-токоферол

ЦП — церулоплазмин

ЭЛФС - эндоскопическая лазерная фотостимуляция

Российская медицинская академия последипломною образования

123995, Москва, Баррикадная ул., д.2/1 Типография РМАПО Подписано в печатьИ.04.2009 Заказ № 107 тираж 100 экз.

Актуальность проблемы. Острые заболевания химической этиологии (острые экзогенные отравления) — актуальная медицинская и социальная проблема. По данным ВОЗ их число неуклонно возрастает во всех цивилизованных странах мира. Острые отравления веществами прижигающего действия в России распространены больше, чем в других странах и составляют 10-32% от всех пострадавших, поступающих в центры лечения острых отравлений [116, 121, 229]. Поступая в организм, они оказывают как местное, так и резорбтив-ное действие [116]. Эту патологию традиционно рассматривают как клинико-морфологические проявления химического ожога, на основе чего строится диагностика и принципы лечения. В связи с тем, что изменения в очагах ожогового поражения характеризуются при этом как воспалительные и деструктивные, в основе лечения лежит использование методов, направленных на подавление воспалительной реакции и профилактики гнойных осложнений. Несмотря на достигнутые успехи в лечении этого контингента больных, частота рубцевания пищевода и желудка, а также летальность остаются довольно высокими [39]. Это диктует необходимость совершенствовать существующие методы лечения. В связи с высокой летальностью при острых отравлениях веществами прижигающего действия большое число исследований посвящено изучению их патогенеза [23, 119, 79]. Однако современная медицинская литература не располагает достаточным материалом по изучению состояния процессов ПОЛ и АОС у лиц с данной патологией, чтобы составить более полное представление об их роли в патогенезе этих экзотоксикозов и с ее учетом разработать алгоритмы проведения антиоксидантной терапии. Известно, что накопление первичных, промежуточных и конечных продуктов ПОЛ - гидроперекисей жирных кислот, кетонов, альдегидов, особенно МДА, оснований Шиф-фа - приводит к необратимой инактивации ферментов, структурной и функциональной перестройке клеточных мембран, изменению их проницаемости, вплоть до разрыва, и в конечном итоге - к гибели клеток [18]. Для нейтрализации этих процессов в медицинской практике используются препараты, обладающие аитиоксидантными свойствами. В последние годы среди них хорошо зарекомендовал себя мексидол, который нашел широкое применение в неврологии [111, 151], при лечении сердечно-сосудистых заболеваний [55], болезней легких [85], в психиатрии и наркологии [93] и других областях медицины [170].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Показать эффективность применения антиоксидантной терапии с использованием препарата мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат) в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

ЗАДАЧИ:

1. Выявить характер нарушений процессов ПОЛ и компонентов АОС в сыворотке крови у больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

2. Изучить влияние мексидол а, используемого в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия, на динамику про- и антиоксидантной активности сыворотке крови.

3. Исследовать влияние мексидола на динамику некоторых показателей гомеостаза (гемореологии, иммунитета).

4. Оценить влияние местного применения мексидола на динамику химического ожога желудка.

5. Разработать алгоритмы применения мексидола в комплексном лечении больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия.

Научная новизна

Впервые в клинической токсикологии на большом клиническом материале проведено комплексное исследование показателей ПОЛ и АОС в сыворотке крови при острых отравлениях веществами прижигающего действия.

Обнаружено, что нарушения в системе ПОЛ и АОС при острых отравлениях указанными веществами одинаковой тяжести носят неспецифический характер и проявляются однонаправленными изменениями одноименных показателей, независимо от вида принятого токсиканта.

Впервые установлено, что интенсивность окислительного стресса возрастает при времени пребывания веществ прижигающего действия в организме больше 6 часов.

Впервые обнаружена зависимость окислительного стресса от распространенности химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта, наличия гемолиза, ожога верхних дыхательных путей. Показано, что эти факторы значительно увеличивают дисбаланс в системе ПОЛ и АОС, характеризующийся преобладанием процессов пероксидации.

Продемонстрирована патогенетическая обоснованность использования мексидола в комплексном лечении острых отравлений веществами прижигающего действия. Впервые установлено, что при данной патологии он способствует замедлению перекисных процессов и уменьшению интенсивности окислительного стресса.

Впервые выявлено положительное влияние мексидола при данной патологии на агрегационную способность тромбоцитов и показатели иммунитета и неспецифической резистентности организма.

Практическая ценность

С учетом выявленных механизмов нарушений процессов ПОЛ и компонентов АОС у больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия разработаны алгоритмы применения препарата, обладающего антиоксидантным действием - мексидола для коррекции этих нарушений в сыворотке крови, а также разработана методика местного введения препарата в края ожоговой язвы желудка с целью лечения химического ожога и профилактики его стриктуры.

Основные положения, выдвигаемые на защиту

1. Острые отравления веществами прижигающего действия сопровождаются нарушениями в системе ПОЛ и АОС.

2. Интенсивность окислительного стресса возрастает при наличии в крови больных свободного гемоглобина, зависит от распространенности химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта и ожога верхних дыхательных путей.

3. Применение мексидола в комплексном лечении острых отравлений веществами прижигающего действия способствует уменьшению выраженности окислительного стресса и положительно влияет на динамику химического ожога.

Апробация работы и ее внедрение

Результаты исследований доложены на Всероссийском съезде «Современные направления и пути развития анестезиологии и реаниматологии в РФ» (Москва, 2006); XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); XI международном конгрессе по эндоскопической хирургии (Москва, 2007); Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиологии» (СПб, 2008).

Результаты исследования используются в клинической практике отделения лечения острых отравлений НИИ СП им. Н.В. Склифосовского и в педагогической работе кафедры клинической токсикологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них в центральной печати - 3, в сборниках материалов научно- практических конференций - 4.

Объем и структура работы

Работа изложена на 111 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, четырех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 7 рисунками. Библиографический указатель содержит 255 источников, из которых 200 отечественных и 55 зарубежных работ в центральной печати и в сборниках материалов конференций.

ВЫВОДЫ

1. Острые отравления веществами прижигающего действия в первые часы заболевания сопровождаются активацией процессов ПОЛ и компонентов АОС сыворотки крови, которые приводят к окислительному стрессу с преобладанием в системе продуктов ПОЛ.

2. Выявлена зависимость нарушений процессов ПОЛ от времени пребывания токсиканта в организме. Наибольшая интенсивность окислительного стресса определяется через 6 и более часов от момента отравления.

3. Интенсивность окислительного стресса повышается по мере распространения химического ожога по верхним отделам желудочно-кишечного тракта, увеличиваясь более чем вдвое при включении в ожоговый процесс тонкого кишечника.

4. Развитие гемолиза способствует нарастанию дисбаланса с преобладанием продуктов пероксидации над компонентами АОС, что приводит к увеличению коэффициента дисбаланса К в 1,4 раза по сравнению с таковым при отсутствии гемолиза.

5. Сочетание химического ожога верхних отделов желудочно-кишечного тракта с ожогом верхних дыхательных путей у больных с острыми отравлениями веществами прижигающего действия сопровождается значительным ростом дисбаланса в системе ПОЛ и АОС, что выражается в 13-кратном превышении коэффициентом К нормальных значений.

6. При внутривенных инфузиях мексидола в сыворотке крови происходит замедление процессов пероксидации и повышение антиокислительного потенциала, что приводит к уменьшению выраженности окислительного стресса, снижению общей летальности в 1,5 раза, сокращению сроков лечения на 1,4 -2,0 дня. При этом обнаруживается дозозависимый эффект препарата.

7. Через сутки от начала лечения мексидолом отмечается снижение лейкоцитоза в 1,3 раза по сравнению с исходным, увеличение в 2 раза количества лимфоцитов, уменьшение агрегации тромбоцитов в 1,2 раза.

8. При местном лечении больных с язвенно-некротическим ожогом желудка мексидолом в сочетании с ЭЛФС в 3,5 раза реже развивается стеноз желудка, требующий оперативного вмешательств; в 1,4 раза сокращается время ЭЛФС, затраченное на курс лечения одного не оперированного больного и в 2 раза - количество сеансов ЭЛФС; в 1,4 раза быстрее происходит отхождение некротических масс со дна дефекта; общая продолжительность лечения не оперированных больных сокращается в 1,3 раза по сравнению с стандартным лечением.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Показатели ПОЛ и АОС сыворотки крови рекомендуется использовать в качестве дополнительных критериев оценки тяжести острых отравлений веществами прижигающего действия и оценки эффективности антиоксидантной терапии.

Для снижения умеренно выраженного окислительного стресса коэффициент дисбаланса К до 3,0 у.е. сыворотки крови рекомендуется использовать мексидол в разовой дозе 200 мг, разведенной в 400мл физиологического раствора, которую следует вводить внутривенно капельно дважды в сутки с интервалом 12 часов в течение 3-4 суток, затем можно переходить на внутримышечное введение по 100мг 3 раза в сутки.

С целью купирования интенсивного окислительного стресса коэффициент К > 3,0 у.е. разовую дозу мексидола следует увеличить до 300мг и вводить в том же режиме, как в предыдущей методике в течение 3-4.суток, с последующим ее снижением до 200 мг. Средний курс лечения в обоих случаях 7-8 суток.

Местное лечение при язвенно-некротическом поражении желудка проводят путем введения мексидола с помощью эндоскопа в края язвы. Перед введением препарата определяют зону, наиболее опасную в плане развития рубцового стеноза. Так при циркулярном поражении тела желудка и поражении антрального отдела препарат следует вводить в дистальный край язвы, а при локализации ожога в области кардии — в проксимальный край ожоговой язвы. Мексидол вводили из 2-х точек по 1 мл 5% раствора в каждую. После введения мексидола инъекционную иглу извлекают из канала эндоскопа и вводят лазерный световод для проведения лазерной фотостимуляции.