Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов путем внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина при эндоваскулярном лечении ИМ

На правах рукописи

□03453303

Истрин Дмитрий Владимирович

Ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов путем внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина при эндоваскулярном лечении инфаркта миокарда.

Специальность: 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008 г.

003453309

Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамента здравоохранения города Москвы.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Иоселиани Давид Георгиевич

Официальные оппоненты:

1. Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

2. Доктор медицинских наук, профессор Самко Анатолий Николаевич

ФГУ РКПНК НИИ КК им. А.Л. Мясникова. Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Защита состоится_2008 г. в 14:00 часов

на заседании Диссертационного совета Д 208.072.08 в Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан «_» октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.К. Рылова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы: Максимально быстрое восстановление кровотока в инфаркт ответственной коронарной артерии (ИОА) - однин из самых эффективных способов уменьшения последствий инфаркта миокарда для пациента и является наиболее современным подходом к лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ)

Патоморфологи выделяют три основных вида некроза кардиомиоцитов: коагуляционный некроз; миоцитолиз: реперфузионное повреждение.

Первые два вида некроза начинаются уже через 20-40 мин. после окклюзии ИОА. Таким образом, с точки зрения патофизиологических механизмов, для медикаментозного, метаболического воздействия у пациентов с ОИМ остаётся попытка предотвращения реперфузионного некроза кардиомиоцитов.

Общепринятой является точка зрения, что при реперфузии миокарда продолжается гибель клеток, вследствие т.н. реперфузионного повреждения. Происходит это из-за недостатка эндогенных энергетических субстратов, вхождения ионов Са++, и продуктов анаэробного гликолиза в повреждённые клетки. Вследствие чего развивается стойкая контракт>ра мышечных волокон, приводящая к некрозу кардиомиоцитов. Время, в течение которого продолжается реперфузионное повреждение кардиомиоцитов и его объём до конца не выяснены. По данным некоторых морфологов именно реперфузии миокарда мы обязаны увеличением частоты развития геморрагического инфаркта миокарда. Феномен отсутствия кровотока «по-геЯо\у» в ИОА, возникающий в первые минуты возобновления кровотока в ИОА, также укладывается в картину пато-биохимических изменений кардиомиоцитов, возникающих при реперфузии после длительной ишемии.

С целью предотвращения нежелательного побочного эффекта восстановления кровоснабжения инфарцированной мышцы, многими исследователями использовались различные метаболические препараты, вводимые внутривенно с целью сохранения жизнеспособности кардиомиоцитов. Однако эти попытки не принесли успеха. Основные выводы

крупных исследований: «препарат попадал слишком поздно или в недостаточном количестве в инфарцированную область для эффективного воздействия». Предполагается, что, из-за высокой биодоступности, при внутривенном введении препарат мог не достигать поврежденного миокарда в достаточных дозировках. Эффект от внутривенно введенного препарата отсутствовал из-за невозможность его полноценного доступа к поврежденному миокарду ввиду окклюзии коронарной артерии и для получения желаемого результата необходимо найти более эффективный канал доставки препарата к миокарду. Между тем, в случае проведения интервенционных процедур введение цитопротекторных препаратов непосредственно в реканализированную ИОА могло бы, более эффективно воздействовать на страдающий миокард и защитить его от реперфузионного некроза. Публикаций в мировой литературе посвященных внутрикоронарному введению цитопротекторных препаратов с целью ограничения реперфузионного повреждения нет. Таким образом, необходимость апробации нового направления лечения ОИМ, путем ограничения реперфузионного повреждения кардиомиоцитов явилась обоснованием для проведения данной работы.

В настоящий момент создано и опробовано множество различных метаболических препаратов, доказавших свою эффективность на экспериментальных моделях. Однако мнение кардиологов неоднозначно т.к. в большинстве рандомизированных исследований достоверную выраженную клиническую эффективность у пациентов страдающих стенокардией напряжения доказал только триметазидин. Тогда как больным с ОИМ достоверная клиническая эффективность по сравнению с контрольной группой не выявлена ни у одного метаболического препарата.

Цель исследования: изучить эффективность препарата, для ограничения зоны некроза при внутрикоронарном введении у пациентов с острым инфарктом миокарда в сочетании с проведением интервенционных процедур.

Задачи исследования: 1) Оценить функцию миокарда левого желудочка с ОИМ и ранней реваскуляризацией ИОА на госпитальном и отдаленном периодах заболевания;

2) Выяснить эффективность и безопасность внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина у пациентов с ОИМ;

3) Изучить возможность ограничения реперфузионного повреждения миокарда при внутри коронарном введении экзогенного фосфокреатина в момент реканализации ИОА у пациентов с ОИМ.

4) Оценить клиническое состояние и выживаемость пациентов на госпитальном и отдаленном периодах заболевания.

Научная новизна. Работа является первым в кардиологической практике рандомизированным исследованием по изучению результатов внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина в сочетании с проведением эндоваскулярного лечения у больных с ОИМ для ограничения реперфузионного повреждения, повышения эффективности эндоваскулярных процедур и улучшения прогноза и дальнейшего течения заболевания.

Впервые на клиническом материале изучены непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина в сочетании с проведением эндоваскулярного лечения у больных с ОИМ. обоснована эффективность процедуры внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина для улучшения ангиографических показателей баллонной ангиопластики и клинического состояния пациентов в ближайшем и отдаленном периодах.

Впервые на клиническом материале произведена сравнительная оценка динамики индикаторов повреждения кардиомиоцитов миоглобина и тропонина I у пациентов после проведения эндоваскулярных процедур в остром периоде ИМ в основной и контрольной группах. Впервые в отдаленные сроки изучено клиническое состояние и функциональная способность сердечной мышцы у пациентов с ОИМ в зависимости от проводимой в острый период инфаркта миокарда кардиопротективной терапии.

Практическая значимость. Рекомендуется применение нового способа лечения с помощью метаболических препаратов у пациентов с ОИМ в сочетании с ЭВП. Доказаны эффективность и безопасность внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина, что позволяет рекомендовать данную процедуру для широкого применения. Сформулированы практические

рекомендации для проведения эндоваскулярной цитопротективной терапии у пациента с ОИМ. Методика внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина может быть использована для апробации и проведения дальнейших исследований с метаболичискими цитопротекторами.

С целью снижения репефузионного повреждения кардиомиоцитов инфарцированной области рекомендуется внутрикоронарное введение метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина в течение 10 минут с момента восстановления кровотока в ИОА в дозе 2г. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина рекомендуется всем пациентам со сроком окклюзии до 5 часов от начала развития ангинозного приступа.

Положения, выносимые на защиту. Восстановление кровотока в инфарктответственной артерии в первые 4-8 часов от начала заболевания наряду с положительными эффектами способно вызывать реперфузионное повреждение кардиомиоцитов. В данной работе представлены обоснование нового метода лечения ОИМ, (разработанного в НПЦИК по руководством профессора д.м.н. Д.Г. Иоселиани) способствующего сохранению жизнеспособного миокарда и ограничению реперфузионного повреждения миокарда путём выполнения экстренных ЭВП на ИОА и селективного введения метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина в этот сосуд. Указанный метод способствует улучшению функционального состояния сердечной мышцы, клинического течения и прогноза ИБС.

Внедрение. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г. Москвы и отделениях неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация диссертации состоялась 12 марта 2008г. на совместном заседании Ученого Совета и межотделенческой конференции Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. На апробации присутствовали сотрудники Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии. Основные положения работы неоднократно докладывались

и были представлены 2003-2006гг., на ежегодных научных съездах НЦССХ им А.Н. Бакулева, четвёртой ассамблеи «Здоровье столицы», научно-практической конференции «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ИБС и артериальной гипертонии».

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах. Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиография содержит 116 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клинико-функциональная н ангиографическая характеристика

пациентов.

В работе использованы данные 81 больного с острым инфарктом миокарда и экстренной механической реканализацией и ангиопластикой инфаркт-ответственной артерии, в первые шесть часов от начала заболевания, которые за период с 2002 по 2006 год находились на стационарном лечении в НПЦИК. При поступлении в стационар больные были рандомизированы на две группы:

Первая - 37 пациентов, которым после восстановления антеградного кровотока в ИОА однократно внутрикроронарно вводили фосфокреатин.

Вторая - 44 пациента (контрольная группа), которым выполнялась реканализация и ангиопластика ИОА.

Критериями включения в исследование (при отсутствии противопоказаний) являлись: возраст 35-70 лет, сроки до 5-ти часов от начала ангинозного приступа на момент госпитализации в стационар, окклюзия устья, проксимального или среднего сегмента ПМЖВ ЛКА, клинически острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента БТ не менее чем в двух 2-х смежных отведениях ЭКГ в первые 5 часов от начала развития болевого синдрома на момент госпитализации, успешный результат ангиопластики инфаркт ответственной артерии.

Достоверных различий между группами по исходным клинико-анамнестическим данным не отмечали. В исследовании включены в основном мужчины(86,5 и 84,1%), курящие(64,9, 70,5%), страдающие гипертонической болезнью (67,6. 72,7%)

Исходный клинический диагноз в соответствии с критериями исследования не различался. Все пациенты, в исследуемых группах поступали с диагнозом острого (^-образующего инфаркта миокарда. Большинство (70%) пациентов доставлено в стационар через 3-5 часов от начала ангинозного приступа. Различия на момент поступления исследуемых пациентов в зависимости от начала ангинозного приступа до выполнения реваскуляризации ИОА несущественны (р>0,05), по этому признаку группы также можно считать однородными.

По исходным клинико-ангиографическим данным группы так же достоверно не различались: окклюзия ПМЖВ (81,1, 77,3%), ОВ (5,4, 4,5%), ПКА (13,5, 18,2%). Селективная коронароангиография и левая контрастная вентрикулография была выполнена по стандартной методике.

В большинстве случаев выполняли процедуру ангиопластики ИОА.

Процедуру стентирования ИОА выполняли достоверно чаще во второй группе (контроля). Это связано с организационными особенностями проведения эндоваскулярных процедур в клинике. Однако, учитывая особенности включения больных в исследование (хороший ангиографический непосредственный результат процедуры) данные различия не влияли на отдаленный прогноз.

Частота процедур в немагистральных ветвях ЛКА: диагональной ветви, промежуточной ветви, ветви тупого края суммарно составила менее 3%. Как правило, ЭВП выполнялись в проксимальных и средних сегментах коронарных артерий.

Различия между группами статистически недостоверны.

Достоверных различий в исследуемых группах по сегментарной локализации целевых стенозов в исследуемых группах получено не было. Во всех случаях отмечали полную окклюзию ИОА, т.е. антеградный кровоток был Т1М1 0. Для оценки морфологии стеноза использовалась классификация

(Stenosis morphology classification), предложенная American College of Cardiology и American Heart Association. У всех пациентов в обеих группах отмечали окклюзии С типа.

В работе использованы следующие методы исследования, проводившиеся как до вмешательства, так и при контрольном обследовании через 6-7 мес.:

1. Детальный и целенаправленный сбор анамнеза заболевания и жизни.

2. Физикальные методы исследования.

3. Электрокардиографическое исследование (ЭКГ).

4. Проба с нагрузкой.

5. Эхокардиография.

6. Селективная коронароангиография, левая вентрикулография, баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий.

7. Обработка результатов исследования проводили с помощью статистических программ SPSS версия 8,0. Оценка количественных показателей проводилась с помощью непараметрических и параметрических тестов Стьюдента, Вилкоксона. Анализ корреляции признаков проводился по Пирсону и Спирмену. При оценке достоверности качественных показателей применяли критерий Фишера. Все данные, касающиеся средних величин, в тексте и таблицах приведены в виде M ± m , где M - средняя арифметическая выборочной совокупности, m - стандартная ошибка средней. Различия считались достоверными при Р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Оценка результатов госпитального периода в исследуемых группах. В результате проведенных экстренных интервенционных процедур в остром периоде инфаркта миокарда 81 пациенту было выполнено 81 успешное эндоваскулярное вмешательство на ИОА.

В группе с внутрикоронарным введением экзогенного фосфокреатина летальных исходов на госпитальном этапе не отмечалось. Проводимая в течение первых суток острого инфаркта миокарда внутриаортальная баллонная контрпульсация у одного больного позволила стабилизировать гемодинамику пациента и в дальнейшем, каких - либо осложнений течения болезни не отмечено. Общее количество осложнений в первой группе 1 (2,7%). В

контрольной группе количество осложнений значительно выше: 6 (13,6%) пациентов. Серьёзных осложнений (смерть, инсульт, развитие повторного ИМ) в 1 группе не отмечали 0%, а во 2 составило 3 (6,8%) пациента. Различия в группах недостоверны (р=0,1).

Биохимический анализ некоторых маркеров повреждения даёт важную информацию об объёме некроза миокарда. Концентрация Тропонина I в сыворотке крови, представлена на диаграмме № 1.

Диаграмма № 1 Динамика изменения абсолютной концентрации Тропонина I в исследуемых группах

—♦""Неотон -^-Контроль

-24ч-

--Исх

12ч~

Начальная концентрация тропонина I в сыворотке крови, в изученных группах, достоверно не различалась (р>0,05). Это позволяет предполагать исходно равные объемы поражения миокарда на момент поступления. При реперфузии миокарда максимальные значения концентрации вышеуказанных маркеров повреждения определяются в крови через 12 часов от момента реперфузии ИОА. В исследуемых группах через 12 часов наблюдали достоверно меньший уровень пиковой концентрации тропонина I между 1-ой и 2-ой изученными группами (р<0,05). Что может свидетельствовать об эффективности лечебного действия на кардиомиоциты внутрикоронарного введения фосфокреатина.

Динамика изменений сегмента 8Т на ЭКГ при восстановлении кровотока в ИОА может свидетельствовать об эффективности проведенной эндоваскуляроной процедуры. Доказано, что достоверным является уменьшение изменения сегмента БТ после проведения эндоваскулярной процедуры более чем на 50% от исходной процедуры. Следует отметить, что имеет значение не только уменьшение элевации БТ, но и уменьшение

реципрокной депрессии в заинтересованных отведениях. Нами проанализированы изменения сегмента БТ при поступлении и сразу после окончания процедуры.

В первой исследуемой группе (с внутрикоронарным введением экзогенного фосфокреатина) отмечали более выраженное снижение сегмента 8Т (средняя степень снижения > 50%) по сравнению с контрольной группой. Что может сл\жить критерием эффективности процедуры в обеих группах с более высоким положительным эффектом внутрикоронарного введения фосфокреатина.

Нами проанализированы динамика изменений фракции выброса ЛЖ, КДО, КСО, а также сегментарная сократимость исходно и на 10-е сутки течения заболевания по данным левой контрастной вентрикулографии (таблица 1).

Таблица №1

Динамика глобальной и сегментарной сократимости ЛЖ в изученных группах

Исходно 10-е сутки Р

ФВ ЛЖ (%) 1-ая группа 44,8+10,5 53,1 + 14.1 <0,05

2-ая группа 42,6+10,8 45,4+7.0 Нд

КДО ЛЖ (мл) 1-ая группа 179.7+33,1 180.4+37.7 Нд

2-ая группа 186,9+39,1 198.3+36,3 <0,05

КСО ЛЖ (мл) 1-ая группа 96,7+16,6 79,8+22,9 <0,05

2-ая группа 105,4+23,9 108,3+25,1 Нд

Сегментарная сократимость ЛЖ (%)

1 сегмент 1-ая группа 50,1+16,4 60,9+14,6 <0,05

2-ая группа 43,9+20,2 50,3+13,4 Нд

11 сегмент 1-ая группа 1,2+22,1 28,7+20,1 <0,001

2-ая группа -2,8+20,4 5.8+18,1 Нд

111 сегмент 1-ая группа -2,4+6,4 15,5+15,8 <0,05

2-ая группа 1,4+8,6 1,5+15,8 Нд

IV сегмент 1-ая группа 46,3+23,0 37,6+20,9 <0,05

2-ая группа 50,2+22,5 40,8+12,6 <0,05

V сегмент 1-ая группа 44,7+14,3 42.5+10,1 Нд

2-ая группа 43,6+10,8 36.3+10,4 <0,05

Таким образом, мы отмечали достоверно лучшую ФВ ЛЖ на 10-е сутки течения заболевания у пациентов первой группы

КДО приблизительно в обеих группах возрастал на 10-е сутки течения заболевания, однако в контрольной группе это увеличение было достоверным

В отличие от КДО при анализе КСО мы отмечали, что в группе контроля он также увеличился, а в группе с внутрикоронарным введением фосфокреатина отмечали достоверное снижение КСО на 10-е сутки течения заболевания по сравнению с исходным. Это может говорить о лучшей систолической функции левого желудочка в 1 группе и как следствие о меньшем объеме поражения миокарда.

Сегментарная сократимость, оцененная исходно, и на 10-е сутки течения заболевания позволяет судить о динамике сократимости миокарда инфаркт -ответственных (ИО) сегментов ЛЖ и косвенно позволяет оценивать объем поражения миокарда ЛЖ. В первой группе мы отмечали достоверно лучшую сегментарную сократимость в ИО сегментах ЛЖ на 10-е сутки по сравнению с контрольной группой при исходно равных значениях. В других сегментах отмечали компенсаторный гиперкинез в острой стадии инфаркта миокарда, который закономерно переходил в нормокинез на 10-е сутки течения заболевания.

С целью определения резервных возможностей коронарного кровотока и влияние на него реваскуляризации миокарда, была использована проба с физической нагрузкой. ВЭМ - пробу проводили на 9 - 10 сутки течения заболевания 14 (37,8%) пациентов первой и 15 (34,1%) пациентов второй исследуемых групп. У остальных 23 пациентов 1 группы и 29 пациентов 2 группы проба не проводилась в связи с тяжестью состояния. Положительный результат был получен у 2 (14,3%) больных 1 группы, сомнительный результат у 8 (57,1%) больных, отрицательный результат у 4 (28%) в обеих группах. Положительный результат у 2 пациентов обусловлен наличием гемодинамически значимых стенозов в других коронарных артериях. Средняя толерантность к физической нагрузке составила 89,5±12,1 Вт.

Медикаментозная терапия в изученных группах включала в себя стандартные фармакологические средства, используемые для лечения ОИМ. В

первую очередь это нитраты в/в и per os, b - блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или антагонисты рецепторов к ангиотензину, диуретики, по необходимости антагонисты кальция и в малых дозах сердечные гликозиды. Таким образом, различий по частоте приема основных классов фармакологических препаратов, применяющихся для лечения ОИМ, получено не было (р>0,05).

Антикоагулянтная и дезагрегантная терапия также была стандартной и осуществлялась по общепринятой схеме описанной в разделе материалы и методы.

Отдаленные результаты в исследуемых группах.

Согласно принятому в исследовании протоколу, всех пациентов после ЭВП в отдаленном периоде (через 6 мес.) опрашивали по телефону и предлагали выполнить контрольную КАГ с целью оценки эффекта процедуры. Известна судьба 31 (83.8%) пациентов в первой группе и 38 (86,4%) во второй группе. Двое пациентов в первой и один во второй группах отказались от проведения контрольного обследования. В результате контрольную ангиографию выполнили 28 (75,68%) пациентов в первой группе и 34 (77.27%) пациентов во второй. Средний срок обследования после развития ОИМ составил 8,7 1 2,1 мес., в первой группе против 7,9 1 1.6 мес. во второй. Достоверной разницы по времени прохождения контрольного обследования не отмечали (р=0,2).

Клиническую картину течения заболевания у больных после интервенционных процедур в отдаленном периоде оценивали по четырем основным критериям: выживаемость, перенесенные после процедуры ИМ, и наличие стенокардии и/или сердечной недостаточности. Также учитывалась динамика фракции выброса левого желудочка, толерантность к физической нагрузке, потребность в медикаментозном, повторном эндоваскулярном или хирургическом лечении.

1. Оценка выживаемости.

Проведенное исследование показало, что в отдаленном периоде отмечали тенденцию к улучшению выживаемости пациентов в первой группе, однако

достоверных различий по выживаемости в отдаленном периоде не отмечали (р=0,07).

Осложнениями считались перенесённый острый ИМ, ОНМК, смерть в период наблюдения.

В 1 группе за период наблюдения 1(2,7%) пациент скончался через 2 недели от ОНМК. 1 (2,7%) пациенту была проведена операция АКШ.

Во 2 группе скончалось 2 (4,54%) пациента оба от перенесённого в период наблюдения острого инфаркта миокарда. 1 (2,27%) через 3 месяца и 1 (2,27%) через 5 месяцев.

Смертность в отдалённые сроки наблюдения в группе контроля в 2 раза выше, чем в группе с интракоронарным введением фосфокреатина. И хотя данные статистически не достоверны, однако тенденцию, наметившуюся в исследовании можно считать подтверждением ожидаемых цитопротективных эффектов препарата.

Оценка клиники стенокардии в исследуемых группах. В отдаленном периоде отмечалось значительное улучшение клинического течения заболевания в исследуемых группах. Различия в исследуемых группах статистически достоверны, (Р<0.05).

Свободны от стенокардии 22 (59,46%) пациента в 1 группе, во 2 группе лишь 17 (38,6%). Таким образом, у пациентов которым проводилась терапия экзогенным фосфокреатином, отмечена достоверно более низкая вероятность возврата стенокардии.

ВЭМ - проба. Положительная проба была у 3 (8,1%), отрицательная у 12 (32,4%), неинформативна у 9 (24,3%) не проводилась у 4 (10,8%) пациентов 1 группы. У пациентов 2 группы, положительной оказалась у 6 (13,6%), отрицательная у 12 (27,3%), неинформативна у 6 (13,6%) не проводилась у 10 (22,7%). Положительный результат обусловлен наличием гемодинамически значимых стенозов в других коронарных артериях. Проба не проводилась в связи с тяжестью состояния и наличия сопутствующей патологии.

Средняя толерантность к физической нагрузке составила в 1 группе 116,1 \У + 35, во второй группе 109,6 XV + 28. Средняя толерантность к физической нагрузке была недостоверно выше в первой изученной группе.

Контрольную ангиографию провели 62 пациентам, что составило 76,5% от общего числа больных вошедших в исследование. Количество рестенозов в 1 группе 46,4%, реокклюзий 10,7%. Во 2 группе рестенозов 47,1%, реокклюзий 11,8%. Различия в исследуемых группах статистически недостоверны, (р>0,05).

Высокая частота неудовлетворительного результата ЭВП на наш взгляд связана с проведением, в подавляющем большинстве случаев, исключительно баллонной ангиопластики, в остром периоде инфаркта миокарда на проксимальных сегментах коронарных артерий. Однако следует заметить, что более чем в 70% случаев рестеноза или реокклюзии была выполнена повторная анигопластика с хорошим анигографическим результатом.

9,7% пациентов 1 группы и 7,9% пациентов 2 группы, у которых отмечали многососудистое поражение, прогрессирование атеросклероза в сочетании со стенокардией высоких функциональных классов, было рекомендовано АКШ. 25.8% пациентам первой группы и 18,4% второй группы с отсутствием клиники стенокардии или стенокардией напряжения 1-2 функционального класса, была рекомендована медикаментозная терапия. Остальным пациентам 64.5% первой группы и 73,7% второй были выполнены повторные эндоваскулярные процедуры.

Золотым стандартом при оценке сократимости миокарда является левая вентрикулография. Несмотря на определённые недостатки данного метода, расчет и анализ функции ЛЖ при левой контрастной вентрикулографии лишен «человеческого фактора».

Нами проанализированы динамика изменений фракции выброса ЛЖ, КДО, КСО, а также сегментарная сократимость исходно и на 10-е сутки течения заболевания (таблица 2).

Таблица №2

Исходно Отдалённый период Р

ФВЛЖ (%) 1-ая группа 44,8+10,5 51,4+11,7 <0,05

2-ая группа 42,6+10,8 46,8+9,3 Нд

кдолж (мл) 1-ая группа 179,7+33,1 190,7+27,4 Нд

2-ая группа 186,9+39,1 207,3+27,4 <0,05

ксолж (мл) 1-ая группа 96,7+16,6 85,4+17,6 <0,05

2-ая группа 105,4+23,9 114,7+29,6 Нд

Сегментарная сократимость ЛЖ (%)

I сегмент 1-ая группа 50,1+16,4 53,1+11,8 <0,05

2-ая группа 43,9+20,2 52,6+14,3 Нд

II сегмент 1-ая группа 1,2+22,1 20,4+21,7 <0,001

2-ая группа -2,8+20,4 7,9+23,2 Нд

III сегмент 1-ая группа -2,4+6,4 17,8+13,2 <0,05

2-ая группа 1,4+8,6 6,2+14,6 Нд

IV сегмент 1-ая группа 46,3+23,0 35,9+21,8 <0,05

2-ая группа 50,2+22.5 41,6+14,9 <0,05

V сегмент 1-ая группа 44,7+14,3 40,8+11,2 Нд

2-ая группа 43,6+10,8 39,2+16,4 <0,05

Мы отмечали достоверно лучшую ФВ ЛЖ в отдалённый период в первой группе, во второй группе ФВ в отдалённый период незначительно повысилась. Изменения статистически не достоверны. (Диаграмма № 2).

Диаграмма № 2 Динамика изменений фракции выброса ЛЖ

60 40 20 0

4Г—-

44,8 53.1 51,4

01-е сутки 10-е сутки □ Отд. пер.

1-ая группа

2-я группа

КДО последовательно увеличивался в обеих группах, что укладывается в современную концепцию постинфарктного ремоделирования миокарда, однако в контрольной группе это увеличение было достоверным. В отдалённый период в обеих группах отмечено повышения КДО. Изменения статистически не достоверны, (диаграмма № 3).

Диаграмма № 3

Динамика изменений КДО ЛЖ

1-ая группа

■ 1-е сутки В10-е сутки □ Отд. пер.

2-я группа

При анализе КСО мы отмечали другую картину (диаграмма 4). В группе контроля он также увеличился, а в группе экзогенный фосфокреатина отмечали

достоверное снижение КСО на 10-е сутки течения заболевания по сравнению с исходным. В отдалённом периоде отмечено статистически не значимое повышение КСО в обеих группах. Однако КСО остаётся значительно ниже в первой группе. Это говорит о лучшей систолической функции левого желудочка в первой группе и как следствие о меньшем объеме поражения миокарда при исходно равных значениях по сравнению с группой контроля.

Диаграмма № 4 Динамика изменений КСО ЛЖ, мл.

1-ая группа 2-я группа

Сегментарная сократимость, оцененная исходно, на 10-е сутки течения заболевания и в отдалённые сроки позволяет судить о динамике сократимости миокарда ЛЖ и косвенно оценивать объем поражения миокарда ЛЖ. Динамика сегментарной сократимости в пяти стандартных сегментах ЛЖ в исследуемых группах отражена на диаграммах 6,7.

Диаграмма № 5

Диаграмма № 6

Сегментарная сократимость миокарда левого желудочка во второй группе исходно, на 10-е сутки и в отдаленный период. %.

% 70

Таким образом, проведенное исследование показало достоверное улучшение сегментарной сократимости в первой группе, и как следствие положительную роль внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина в остром периоде инфаркта миокарда с целью уменьшения реперфузионного повреждения кардиомиоцитов и повышения эффективности лечения ОИМ и проведения эндоваскулярных процедур.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Реваскуляризация миокарда у пациентов с ОИМ является основным принципом лечения данного заболевания в развитых странах. Это способствует ограничению размеров инфаркта миокарда, снижению риска угрожающих жизни аритмий, ускорению процессов репарации зоны инфаркта, предупреждению развития постинфарктного ремоделирование миокарда ЛЖ и, снижению летальности. Однако реперфузия миокарда в первые 4-8 часов от начала заболевания наряду с положительными эффектами способна вызывать реперфузионное повреждение кардиомиоцитов. В данной работе представлены результаты нового метода лечения ОИМ, (разработанного в НПЦИК под руководством профессора д.м.н. Д.Г. Иоселиани) способствующего сохранению жизнеспособного миокарда в условиях проведения экстренных ЭВП. Впервые в мире, осуществляли 15 минутное внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина в инфаркт ответственную коронарную артерию, сразу после возникновения антеградного кровотока во время проведения ЭВП. Учитывая результаты экспериментальных работ (время развития реперфузионного некроза > собак составляет менее 5-ти минут) инфузию препарата осуществляли одномоментно с восстановлением антеградного кровотока в ИОА, в надежде уменьшить некроз миокарда.

Экспериментальными работами была доказана эффективность метаболических препаратов в защите миокарда от реперфузионного и ишемического повреждения, однако, клинические исследования не дали аналогичных результатов что было, возможно, обусловлено в первую очередь, высокой биодоступностью этих лекарств в разных органах и тканях и приводило к обкрадыванию целевого органа-сердца, так как большая часть введенного препарата оставалась в других органах и тканях и лишь 1/400 доза лекарственного вещества при первом прохождении попадала в инфарцированную область. Во-вторых, ещё не факт, что даже эта доза

достигала цели, так как, доступ к этой области был практически перекрыт ввиду окклюзии ИО венечной артерии. Это и привело нас к идее использовать

внутрикоронарный доступ, тем самым, избегая возможности поглощения препаратов другими органами и тканями, а, также облегчая попадание препаратов к назначенному месту, т.к. он вводился одномоментно с восстановлением кровотока в артерию кровоснабжающую область инфаркта миокарда.

Критериями эффективности проводимого лечения решили использовать сравнительный анализ уровня специфических энзимов (миоглобин, тропонин I) у больных получивших лечение кардиоцитопротекторами и не получивших аналогичного лечения при прочих равных других условиях. Вторым клиническим критериям оценки эффективности проведенного лечения мы решили использовать функциональное состояние ЛЖ, так как известно, что имеется достоверно обратная корреляционная зависимость между обширностью поражения миокарда левого желудочка и его функциональными возможностями, а именно такими показателями как фракция выброса ЛЖ и КДО и КСО. Все перечисленные показатели, как функциональной способности, так и объемов кардиоспецифических энзимов сыворотки крови приобретают особую информативную ценность в тех случаях, когда их исходные показатели в сравниваемых группах признаны одинаковыми и начинают отличаться в процессе лечебных мероприятий. Так вот, исходные показатели концентрации энзимов в сыворотки, фракция выброса ЛЖ, и его объемы были примерно равны и статистически достоверно не различались в изученных группах, а именно в группе получивших экзогенный фосфокреатин и в контрольной группе, которым была выполнена только реканализация и ангиопластика ИОА без внутрикоронарного введения каких-либо препаратов. Следует отметить, что внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина в дозе 2 г у больных ОИМ непосредственно сразу после восстановления кровотока в ИОА не сопровождалось какими-либо осложнениями как со стороны сердечнососудистой системы (развитие аритмий, падение АД, выраженные аллергические реакции), так и вообще в самочувствии пациентов. Следовательно, можно говорить о безопасности использования

в н утр и к ор о н ар но й доставки экзогенного фосфокреатина у больных с ОИМ после восстановления кровотока в инфарктответственной артерии. Также, следует особо отметить, что при примерно равных клинико-лабораторных показателях в изученных группах больных ОИМ. спустя 12 часов после начала заболевания, а именно тогда, когда наблюдается обычно достижение пика концентрации энзимов в крови при ОИМ, мы выявили диагностически достоверную разницу между группами больных ОИМ получивших экзогенный фосфокреатин, и с другой стороны группы больных ОИМ, которые такой терапии не получали. В изученных группах показатели тропонина I через 12 часов были 190 нг/мл; 690 нг/мл соответственно. Спустя 24 часа после начала заболевания эти показатели во всех изученных группах снизились, и разницы между группами уже не наблюдалось, что соответствует литературным данным динамике тропонина I и миоглобина при реперфузии миокарда. Следует также отметить, что суммарные показатели концентрации кардиоспецифичных энзимов в крови также были достоверно ниже в 1 группе, чем во второй. Полученные данные с достаточно высокой долей вероятности позволяют нам говорить о том, что в группах больных, которым проводилось внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина непосредственно после восстановления кровотока в ИОА, спустя примерно 4,0-4,5 часа от начала заболевания, суммарно имелось достоверно меньшее поражение миокарда, чем у аналогичных больных, но не получавших внутрикоронарной медикаментозной терапии кардиоцитопротекторами. Косвенным подтверждением сказанного может служить и тот факт, что в первой группе на 10-й день заболевания наблюдалось повышение фракции выброса ЛЖ, тогда как в контрольной группе фракция выброса ЛЖ достоверно не изменялась. Динамика этих показателей сохранялась и на контрольном обследований (в отдаленном периоде) у пациентов изученных групп. Изучение фракции выброса ЛЖ мы выполняли на 10-е сутки. К этому времени по данным различных авторов исчезает компенсаторный гиперкинез, который имеет место у больных ОИМ на начальных стадиях заболевания. Интересно, что показатели

глобальной сократимости в отдаленном периоде достоверно не отличались по сравнению с таковыми на 10-е сутки течения заболевания, т.е. оценка фракции выброса в подострой стадии развития ИМ выполненная методом левой контрастной вентрикулографии позволяет судить, в большинстве случаев, о ФВ данного пациента в отдаленном периоде и соответственно корректировать медикаментозную терапию этим больным. Как уже было отмечено, в нашем исследовании наблюдалось достоверное увеличение ФВ ЛЖ в группе с внутрикоронарным введением метаболических цитопротекторов, а также положительную динамику КСО на 10-е сутки течения заболевания, который уменьшился только в основной группе, что может также указывать на положительное влияние экзогенного фосфокреатина на функцию ЛЖ. По мнению некоторых авторов КСО является одним из важных прогностических факторов исхода заболевания в отдаленном периоде. Учитывая достоверное уменьшение КСО и увеличение ФВ в первой изученной группе на госпитальном периоде по сравнению с контрольной группой, можно сделать вывод о меньшем размере некроза миокарда при внутрикоронарном введении метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина и как следствие уменьшение реперфузионного повреждения миокарда. Следует также отметить увеличение КСО и КДО в обеих группах в отдаленном периоде, таким образом можно говорить о постинфарктном ремоделировании миокарда в отдаленном периоде в основной группе наравне с контрольной. Т.е. фактически повышенная контрактильность миокарда ЛЖ в первой группе пациентов, которую наблюдали исходно и в отдалённом периоде, обусловлена меньшим размером инфаркта миокарда за счет уменьшения реперфузионного повреждения кардиомиоцитов с помощью метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина.

Выживаемость пациентов позволяет судить об эффективности использования новых препаратов и методов лечения. В среднем она составила 95,2%, этот показатель аналогичен данным, полученным в крупных рандомизированных исследованиях при проведении ЭВП у пациентов с ОИМ

(90,117). В изученных группах выживаемость распределилась следующим образом: в 1 - 97,3% во 2 - 93,1% (р=0,1). Достоверных различий в проведенном исследовании не отмечали, однако наблюдали тенденцию к снижению выживаемости пациентов в группе контроля по сравнению с первой группой. Отсутствие достоверных различий мы связываем с небольшой выборкой пациентов. Тем не менее, этого количества пациентов было достаточно, чтобы оценить эффективность стратегии внутрикоронарного введения метаболического цитопротектора, поскольку помимо выживаемости мы получили свидетельства достоверного уменьшения размера инфаркта миокарда основанные на высокоспецифичных биохимических методах и оценки функции левого желудочка исходно и в отдаленном периоде с помощью левой контрастной вентрикулографии.

Таким образом, проведенное исследование внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина у пациентов с развитием острого инфаркта миокарда и в сочетании с экстренным проведением эндоваскулярных процедур, показало достоверное благоприятное влияние нового метода лечения на размер инфаркта миокарда и клиническое состояние пациентов.

ВЫВОДЫ:

1. У всех больных отмечалась хорошая переносимость экзогенного фосфокреатина при его внутрикоронарном введении, каких либо серьезных осложнений на введение препарата не отмечалось.

2. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина, в остром периоде инфаркта миокарда позволяет снизить реперфузионное повреждение кардиомиоцитов и улучшить госпитальное течение заболевания;

3. Использование новой методики введения метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина привело к улучшению

контрактильной способности миокарда, однако, препарат не влияет на профилактику постинфарктного ремоделирования миокарда;

4 Применение метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина улучшает выживаемости и способствует более благоприятному клиническому состоянию пациентов после перенесённого инфаркта миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Применение нового метода лечения с помощью метаболических препаратов у пациентов с ОИМ эффективно, безопасно и оправдано. Методика внутрикоронарного введения может быть использована для апробации и проведения дальнейших исследований с метаболичискими цитопротекторами.

2. С целью снижения репефузионного повреждения кардиомиоцитов инфарцированной области рекомендуется внутрикоронарное введение метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина в течение 10 минут с момента восстановления кровотока в ИОА в дозе 2г.

3. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина при реканализации ИОА позволяет уменьшить размер ОИМ и улучшить глобальную сократимость на госпитальном этапе и в отдалённом периоде.

4. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина рекомендуется всем пациентам с ОИМ и до 5 часов от начала развития ангинозного приступа.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Кучкина Н.В, Истрин Д.В. и др. Ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении

метаболических цитопротекторов // Четвёртая ассамблея «Здоровье столицы»: Сб. научных статей - М., 2005. - С. 38.

2. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г. Башилов В.Л. Истрин Д.В, Кучкина Н.В. Повышение эффективности методов восстановления коронарного кровообращения у больных острым инфарктом миокарда // Научно-практическая конференция: Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ИБС и артериальной гипертонии: Сб. научных статей / - М., 2005г. - С. 23.

3. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Кучкина Н.В, Истрин Д.В. и др. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфаркт - ответственной артерии путём внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов // Актуальные вопросы кардиоангиологии: Сб. научных статей / Научно практический Центр Интервенционной Кардиоангиологии. -М. 2006. - 2-е изд., Т. 3. - С. 739.

4. Иоселиани Д.Г.. Колединский А.Г.. Семитко С.П., Кучкина Н.В, Истрин Д.В. и др. Успешное сочетание интервенционных и медикаментозных методов лечения острого инфаркта миокарда, обусловленного острой окклюзией ствола левой коронарной артерии // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. -2007.-Ы 12-С. 11- 17.

Г"

Тираж 100 экз.

Актуальность темы: В 60-х годах 20-го столетия экономически развитые мировые державы столкнулись с ростом заболеваемости и смертности от ишемической болезни сердца (ИБС). В ответ на рост этих показателей были предприняты титанические усилия по изучению причин и механизмов развития этого заболевания, по поиску новых мер профилактики и лечения. Результатом предпринятых масштабных мероприятий, проводимых в этих странах, стало постепенное снижение заболеваемости, смертности и частоты развития тяжелых осложнений. Динамика этих показателей представлена в результатах исследования Study Year, рисунок №1.

Удовлетворение этим фактом омрачено отечественной статистикой. Дело в том, что все вышесказанное об успехах в борьбе с главной причиной смертности конца 20-го и начала 21-го столетий касается лишь ряда экономически развитых стран Западной Европы и американского континента. Тогда как на территории РФ (как и на всем постсоветском пространстве) и в ряде стран Восточной Европы картина совершенно иная.

Рисунок №1 Динамика госпитальной летальности больных (в возрасте до 65 лет) острым инфарктом миокарда с 1975 по 1990 год в США.

I- —-1-— -1---1-- -1-— —-1---1

1975 1978 1981 1984 1986 1988 1990 Г0Д А

Инфаркт миокарда, как известно, является одной из самых «опасных» форм ИБС. За последние двадцать лет введение в медицинскую практику новых технологий позволили снизить смертность на госпитальном периоде течения заболевания от острого С> образующего инфаркта миокарда (ИМ) с 30 до 5 процентов (46,52,57,61,62,65). На современном этапе лечение острого инфаркта миокарда (ОИМ) в первую очередь включает в себя максимально быстрое восстановление кровотока в инфаркт ответственной коронарной артерии (ИОА) (30,31,32,33,51.90,91,106), что в настоящий момент является одним из самых эффективных способов уменьшить последствия инфаркта миокарда для пациента, максимально сохранив жизнеспособность миокарда (33,90,91). Доказательством этому является динамика операций реваскуляризации миокарда (114). Наряду с этим постоянно совершенствуются принципы и методы медикаментозной терапии (51,65,66).

Широкое, рутинное использование антиангинальных препаратов -таких как: В-адреноблакаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, нитраты; дезагрегантов - аспирина, клопидогреля, тиклопидина; а так же разумное использование антикоагулянтов - позволило существенно повысить эффективность лечения ОИМ (65,66,90,92). В результате разумного сочетания стратегии ранней реваскуляризации и адекватной медикаментозной терапией показатель летальности от ОИМ во второй половине 90-х годов (в экономически развитых странах) составил 4-8% и остается на этом уровне уже около 10 лет (66,89,90,91). Также немаловажным является факт инвалидизации пациентов после перенесенного ОИМ, на фоне общего «омоложения» заболевания (6,66) поэтому еще одним важным вопросом (помимо снижения летальности) является — максимальное сохранение трудоспособности пациентов. На основании вышеперечисленного возникает закономерный вопрос, каким образом мы можем ещё более улучшить результаты лечения ОИМ. Для того, что бы ответить на этот вопрос следует обратиться к патофизиологическому процессу развития окклюзии коронарной артерии и последующей ее реперфузии.

Патоморфологи выделяют три основных вида некроза кардиомиоцитов (6,11,12,36):

1) Коагуляционный некроз;

2) Миоцитолиз;

3) Реперфузионное повреждение.

Первые два вида некроза недоступны медикаментозному влиянию, поскольку гибель кардиомиоцитов происходит через 20-40 мин. после окклюзии (1,7,29,53,112,114,116). С точки зрения патофизиологических механизмов, для медикаментозного, метаболического воздействия у пациентов с ОИМ остаётся предотвращение реперфузионного некроза кардиомиоцитов.

Несмотря на то, что максимально быстрая реваскуляризация инфаркт ответственной коронарной артерии (ИОА) является, пожалуй, единственным способом максимально уменьшить возможные последствия инфаркта миокарда для пациента, общепринятой в настоящее время является точка зрения, что после восстановления кровотока по инфарктответственной артерии, т.е. при реперфузии миокарда продолжается гибель клеток, вследствие т.н. реперфузионного повреждения. Недостаток эндогенных энергетических субстратов, приводит к вхождению ионов Са++, и продуктов анаэробного гликолиза в повреждённые клетки

43,59,67,87,99,100,101,103,105,110). Это приводит к развитию стойкой контрактуры мышечных волокон (7), которая приводит к некрозу кардиомиоцитов. На настоящий момент не ясно, в течение какого времени продолжается реперфузионное повреждение кардиомиоцитов, а так же не ясен его объём(1.7,29,78). По данным патоморфологов именно реперфузии миокарда мы обязаны увеличением частоты развития геморрагического инфаркта миокарда. Феномен отсутствия кровотока «по-гейо\¥» в ИОА, возникающий в первые минуты возобновления кровотока в ИОА, также укладывается в картину пато-биохимических изменений кардиомиоцитов, возникающих при реперфузии после длительной ишемии (4,5,7,27,37,44,72,98,101).

Таким образом, восстанавливая кровоток в ИОА и оказывая, казалось бы, патогенетическое лечение мы запускаем комплекс неблагоприятных биохимических изменений вызванных реперфузией.

Вся традиционная интенсивная терапия неосложненного ОИМ, реализуется через системные гемодинамические эффекты и сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде: путем снижения пред и постнагрузки (нитраты, антагонисты кальция) и снижения частоты сердечных сокращений (В-ареноблокаторы), улучшение реологических свойств крови (антиагреганты, антикоагулянты) (65,66). Одним из принципиально новых уровней медикаментозного воздействия является клеточный механизм действия, когда препарат реализует свой терапевтический эффект непосредственно на клетку (19-24,29,43,49). Примером такого рода воздействия являются метаболические цитопротекторы, которые нацелены на оптимизацию потребления кислорода миокардом в условиях ишемии. Эти вещества не влияют на гемодинамику пациентов, их действие направлено на кардиомиоцит. С целью предотвращения нежелательного побочного эффекта восстановления кровоснабжения миокарда, различные исследователи использовали разнообразные метаболические препараты, вводившиеся внутривенно для сохранения жизнеспособности кардиомиоцитов

20,21,23,24,34,43,78,81105,106). Однако мнения учёных по поводу таких препаратов расходится (66,96.98,100) в большинстве рандомизированных исследований достоверную выраженную клиническую эффективность у пациентов страдающих стенокардией напряжения доказал только триметазидин (64,84,101,109). Тогда как больным с ОИМ достоверная клиническая эффективность по сравнению с контрольной группой не выявлено ни у одного препарата метаболического ряда. Объяснение несоответствия между результатами клиники и эксперимента следует искать в самой цели медикаментозного воздействия на ишемизированные кардиомиоциты у пациентов с ОИМ.

Основные выводы крупных исследований: «препарат попадал слишком поздно или в недостаточном количестве в инфарцированную область для эффективного воздействия» (20,23,24,66,68). Высказывалось предположение, что, из-за высокой биодоступности препаратов в различных органах и тканях, при внутривенном введении препарат мог не достигать места своего назначения: поврежденного миокарда в достаточных дозировках ввиду поглощения его другими органами и тканями. Отсутствие эффекта внутривенно введенного препарата было обусловлено также невозможностью его полноценного доступа к поврежденному миокарду из-за окклюзии коронарной артерии кровоснабжающую эту область. И для получения необходимого результата надо было найти более эффективный доступ препарата к ишемизированному миокарду. Между тем, в случае проведения интервенционных процедур введение цитопротекторных препаратов непосредственно в реканализированную инфаркт ответственную артерию могло бы, по всей вероятности более эффективно и в достаточной концентрации воздействовать на страдающий миокард и защитить его от реперфузионного некроза. Публикаций в мировой литературе посвящённых внутрикоронарному введению цитопротекторных препаратов с целью ограничения реперфузионного повреждения нет. Однако последние 3-4 года, т.е. приблизительно столько, сколько проводилась эта работа, в мировой кардиологической литературе появились публикации о внутрикоронарном введении традиционных препаратов (в-блокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ, аденозин) больным с ОИМ с положительным эффектом. Таким образом, необходимость апробации нового направления лечения ОИМ, путем ограничения реперфузионного повреждения кардиомиоцитов явилась обоснованием для проведения данной работы.

Научная новизна Работа является первым в кардиологической практике проспективным исследованием по изучению результатов внутрикоронарного введения цитопротектера экзогенного фосфокреатина в сочетании с проведением эндоваскулярного лечения у больных с ОИМ с целью ограничения реперфузионного повреждения, повышения эффективности эндоваскулярных процедур и улучшения прогноза и дальнейшего течения заболевания.

Впервые на клиническом материале изучены непосредственные, ближайшие и отдаленные результаты внутрикоронарного введения цитопротектера экзогенный фосфокреатина в сочетании с проведением эндоваскулярного лечения у больных с ОИМ, обоснована эффективность процедуры внутрикоронарного введения экзогенный фосфокреатина для улучшения ангиографических показателей баллонной ангиопластики и клинического состояния пациентов в ближайшем и отдаленном периодах. Впервые на клиническом материале произведена сравнительная оценка динамики индикаторов повреждения кардиомиоцитов миоглобина и тропонина I у пациентов после проведения эндоваскулярных процедур в остром периоде ИМ в основной и контрольной группах. Впервые в отдаленные сроки изучено клиническое состояние и функциональная способность сердечной мышцы у пациентов с ОИМ в зависимости от проводимой в острый период инфаркта миокарда кардиопротективной терапии.

Практическая значимость. Рекомендуется применение нового способа лечения с помощью метаболических препаратов у пациентов с ОИМ в сочетании с ЭВП. Доказаны эффективность и безопасность внутрикоронарного введения цитопротектера экзогенного фосфокреатина, что позволяет рекомендовать данную процедуру для широкого применения. Сформулированы практические рекомендации для проведения эндоваскулярной цитопротективной терапии у пациента с ОИМ. Методика внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина может быть использована для апробации и проведения дальнейших исследований с метаболичискими цитопротекторами.

С целью снижения репефузионного повреждения кардиомиоцитов инфарцированной области рекомендуется внутрикоронарное введение метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина в течение 10 минут с момента восстановления кровотока в ИОА в дозе 2г. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина рекомендуется всем пациентам со сроком окклюзии до 5 часов от начала развития ангинозного приступа.

Положения, выносимые на защиту. Реваскуляризация миокарда у пациентов в остром периоде инфарктам миокарда достигается с помощью трех основных способов: путем введения тромболитика, проведением ЭВП, и в редких случаях операций КШ. Максимально ранее восстановление кровотока в ИОА является основным принципом лечения данного заболевания в развитых странах. Это способствует ограничению размеров инфаркта миокарда, снижению риска угрожающих жизни аритмий, ускорению процессов репарации зоны инфаркта, предупреждению развития патологического ремоделирования миокарда ЛЖ и, в конечном счете, снижению летальности. Однако восстановление кровотока в первые 8 часов о начала заболевания наряду с положительными эффектами способно вызывать реперфузионное повреждение кардиомиоцитов. В данной работе представлены результаты нового метода лечения ОИМ, (разработанного в

НПЦИК по руководством профессора д.м.н. Д.Г. Иоселиани) способствующего сохранению жизнеспособного миокарда и ограничению реперфузионного повреждения путём выполнения экстренных ЭВП на ИОА и селективного введения метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина в этот сосуд. Указанный метод способствует улучшению функционального состояния сердечной мышцы, клинического течения и прогноза ИБС.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического Центра Интервенционной кардиоангиологии г.Москвы и отделениях неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ№15 им. О.М. Филатова Департамента здравоохранения г. Москвы.

Апробация диссертации состоялась 12 марта 2008 года на заседании межотделенческой конференции Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии Департамента Здравоохранения г. Москвы. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

1. Тезисы и выступление с докладом Четвёртая ассамблея «здоровье столицы» 15-16 декабря 2005г. Ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Кучкина Н.В, Башилов В.Л. Истрин Д.В.

2. Тезисы и выступление с докладом Повышение эффективности методов восстановления коронарного кровообращения у больных острым инфарктом миокарда Научно-практическая конференция «Новые возможности метаболической цитопротекции в терапии ИБС и артериальной гипертонии» 31 октября 2005г. Москва Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г. Башилов В.Л. Истрин Д.В, Кучкина Н.В.

3. Возможно ли ограничение реперфузионного повреждения кардиомиоцитов при эндоваскулярном восстановлении кровотока в инфаркт ответственной артерии путём внутрикоронарного введения метаболических цитопротекторов. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П, Кучкина Н.В, Башилов В.Л. Истрин Д.В. Подглава книги «Актуальные вопросы кардиоангиологии» Москва 2006, часть 3.

4. Успешное сочетание интервенционных и медикаментозных методов лечения острого инфаркта миокарда, обусловленного острой окклюзией ствола левой коронарной артерии. Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. N 12 2007 стр. 11. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П, Кучкина Н.В, Башилов В.Л. Истрин Д.В.

5. Тезисы «Ограничение реперфузионного повреждения мышцы сердца в остром периоде инфаркта миокарда при внутрикоронарном введении метаболических цитопротекторов.» Третий Российский Съезд интервенционных кардиоангиологов. 24 - 26 марта 2008г. Москва, стр. 42. Иоселиани Д.Г., Колединский А.Г., Семитко С.П., Кучкина Н.В, Башилов В.Л., Истрин Д.В.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить эффективность препарата экзогенного фосфокреатина, для ограничения зоны некроза при внутрикоронарном введении у пациентов с острым инфарктом миокарда в сочетании с проведением интервенционных процедур.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) Оценить функцию миокарда левого желудочка с ОИМ и ранней реваскуляризацией ИОА на госпитальном и отдаленном периодах заболевания;

2) Выяснить эффективность и безопасность внутрикоронарного введения экзогенного фосфокреатина у пациентов с ОИМ;

3) Изучить возможность ограничения реперфузионного повреждения миокарда при внутрикоронарном введении экзогенного фосфокреатина в момент реканализации ИОА у пациентов с ОИМ.

4) Оценить клиническое состояние и выживаемость пациентов на госпитальном и отдаленном периодах заболевания.

СТРКУТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ.

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя работы отечественных и зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. У всех больных отмечалась хорошая переносимость экзогенного фосфокреатина при его внутрикоронарном введении, каких либо серьезных осложнений на введение препарата не отмечалось.

2. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина, в остром периоде инфаркта миокарда позволяет снизить реперфузионное повреждение кардиомиоцитов и улучшить госпитальное течение заболевания;

3. Использование новой методики введения метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина привело к улучшению контрактильной способности миокарда, однако, препарат не влияет на профилактику постинфарктного ремоделирования миокарда;

4. Применение метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина улучшает выживаемость и способствует более благоприятному клиническому состоянию пациентов после перенесённого инфаркта миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Применение нового метода лечения с помощью метаболических препаратов у пациентов с ОИМ эффективно, безопасно и оправдано. Методика внутрикоронарного введения может быть использована для апробации и проведения дальнейших исследований с метаболичискими цитопротекторами.

2. С целью снижения репефузионного повреждения кардиомиоцитов инфарцированной области рекомендуется внутрикоронарное введение метаболического цитопротектора экзогенного фосфокреатина в течение 10 минут с момента восстановления кровотока в ИОА в дозе 2г.

3. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина при реканализации ИОА позволяет уменьшить размер ОИМ и улучшить глобальную сократимость на госпитальном этапе и в отдалённом периоде.

4. Внутрикоронарное введение экзогенного фосфокреатина рекомендуется всем пациентам со сроком окклюзии до 5 часов от начала развития ангинозного приступа.