Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Обоснование психометаболической терапии гипотиреоидной дисфункции познавательной деятельности

На правах рукописи

ШАБЕЛЬСКАЯ ВИКТОРИЯ ВИКТОРОВНА

ОБОСНОВАНИЕ ПСИХОМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ГИПОТИРЕОИДНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПОЗНАВАТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Улан-Удэ - 2005

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Читинская государственная медицинская академия

Научный руководитель:

академик РАЕН, доктор медицинских наук,

профессор Белозерцев Юрий Алексеевич

Официальные оппоненты:

доктор биологических наук,

профессор Шантанова Лариса Николаевна

кандидат медицинских

наук Лубсанова Светлана Викторовна

Ведущая организация:

Владивостокский государственный медицинский университет

Защита состоится "15" сентября 2005 г. в 1022 часов на заседании диссертационного совета К 003.028.01 при Институте общей и экспериментальной биологии Сибирского отделения РАН по адресу: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной библиотеке Бурятского научного центра СО РАН.

Автореферат разослан "_____"_____2005 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

к.б.н

Хобракова В.Б.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Среди заболеваний тиреоидной системы, одно из ведущих мест занимают гипотиреозы Нарушения гормонального статуса при гипотиреозах возникают вследствие оперативных вмешательств, радиационной терапии, аутоиммунных и вирусных поражений, дефектов биосинтеза гормонов, действия тиреостатиков (Герасимова Г.А., Петуни-на H.A., 1999; Држевецкая И.А., 1994; Розен В.Б., 1994; Никитина И.Л.,

Накоплено большое количество фактов о взаимосвязи между функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, состоянием головного мозга, когнитивными и эмоционально-могиваци-онными процессами (Dorner G., 1978; Ettigi P.G., Brown G.M., 1977; Du-thie S.M. et. al., 1993; Faden A.I., Salman S.,1992). Однако не сформированы общепринятые представления о связи тиреоидной патологии с изменениями высшей нервной деятельности (Сапронов Н.С., Федотова Ю.О , 2002).

В ряде исследований последних лет критически оцениваются резупь-таты лекарственного лечения острых и хронических поражений щитовидной железы и механизмов ее регуляции Общеприня го для терапии гипоти-реозов применять различные схемы назначения L-тироксина, тиреокомба и тиреотома, позволяющих нормализовать обмен веществ, рост и развитие тканей, состояние сердечно-сосудистой и мышечной системы (Герасимов Г. А., Петунина H.A., 1999; Калинин А.П., Котов С В., 2001).

Однако эти схемы лечения часто не являются оптимальными в отношении нормализации когнитивных и эмоционально-мотивационных процессов при гипотиреозах различного происхождения. Нередко у больных гипотиреозом наблюдается развитие резистентности к тиреоидным гормонам с сохранением нарушений внимания, различения, речи и обучения (Häuser Р. et. al., 1993; Refetoff S. et. al., 1993; Mixon A. et. al., 1992, Brucker-Davis F. et. al., 1995). Эти факты указывают на актуальность поиска новых средств терапии когнитивных нарушений у больных гипотиреозом.

Перспективными средствами коррекции когнитивных нарушений у больных гипотиреозом, в том числе резистентных к тиреоидным гормонам, могут быть психометаболические стимуляторы. К ним относят препараты, которые способны стимулировать познавательные функции <памя гь внимание, обучение) и повышать устойчивость мозга к гипоксии, нейрэ инфекциям, интоксикациям (Ковалев Г.В , 1990; Белозерцев 10 А ,199".

2003).

2003; Воронина Т.А.,1989, 2003).

В настоящее время нет убедительного обоснования дня включения этих средств в схемы лечения нарушений познавательных функций у больных гипотиреозом (Авруцкий Я.И., Нисс А.И., 1989; Ковалев Г.В., 1990, Са-муэльс Ф., Фернандес М., 1997).

Данное исследование посвящено изучению спектра когнитивного и антиамнестического действия тиреоидных гормонов, регулятора их обмена неоселена и психометаболических стимуляторов. Это позволит обосновать новый подход к терапии познавательных нарушений у больных гипотиреозом.

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы 11ИР ЧГМА "Разработка новых средств и технологий лечения последствий агрессивных воздействий на мозг" (№ юс. регистрации 01.200.1.16719)

Цель исследования: изыскание эффективных корректоров нарушений когнитивных функций при экспериментальном гипотиреоидизме среди психометаболических стимуляторов

Основные задачи исследования:

1. Определить нарушения познавательной деятельности при экспериментальном гипотиреоидизме;

2. Оценить ноотропные свойства тиреоидных препаратов у гипотиреоид-ных животных;

3 Изучить ноотропные свойства регулятора обмена тиреоидных гормонов неоселена;

4. Определить действие психометаболических стимуляторов на дисфункцию когнитивной деятельности при экспериментальном гипотиреоидизме;

5. Оценить влияние психометаболических стимуляторов и тиреоидных гормонов на когнитивные функции у лиц с низкой успеваемостью;

6. Изучить действие комбинации L - тироксина и неоселена на проявления гипотиреоидной энцефалопатии у больных гипотиреозом.

Научная новизна.

Установлено, что при экспериментальном гипотиреоидизме дисфункция высшей нервной деятельности проявляется преимущественно нарушениями обучения адаптивным реакциям и, в меньшей степени, дефекта-

ми их отсроченного воспроизведения на основе механизмов кратковременной и долговременной памяти.

Впервые у гипотиреоидных животных выявлено:

- Ь-тироксин и трийодтиронин восстанавливают обучение и воспроизведение когнитивного навыка, действуя на систему кратковременной, но не долговременной памяти;

- неоселен и комбинация неоселена с Ь-тироксином нормализуют обуче-

ние сенсомоторным навыкам, но не влияют на их отсроченное воспроизведение;

- беглимин и пиридитол ускоряют обучение простым и сложным ацапгив-

ным навыкам и их отсроченное воспроизведение, действуя на системы кратковременной и долговременной памяти. Пирацетам нормализуе г об> -чение простой условной реакции и отсроченное воспроизведение простых и сложных реакций

- пантогам не оказывает влияния на дефекты когнитивных функций в условиях дефицита тиреоидных гормонов.

У лиц с низкой успеваемостью Ь-тироксин и неоселен улучшают оперативную память, заучивание информации семанз ического характера и приобретение процедурного навыка. Пиридитол повышает эффективность переработки информации с учасшем оперативной памяти, активирует заучивание информации и навыков в системах процедурной, эпизодической, семантической памяти и отсроченное воспроизведение энграмм. Пирацетам улучшает оперативную память и успешность обучения процедурному навыку.

У больных гипотиреозом комбинация Ь-тироксина и неоселена улучшает оперативную память и успешность обучения на основе семантичес кой информации в большей степени, чем терапия I, - тироксином. Практическое значение исследований.

Экспериментально обоснована перспективность применения беглимина, пиридитола и комбинации Ь-тироксина и неоселена для терапии нарушений когнитивных функций при гипотиреоидизме.

У лиц с низкими способностями к обучению выявлена высокая эффективность действия пиридитола на вербальное обучение и воспроии^ дение информации на основе системы семантической, эпизодической и процедурной памяти.

У больных гипотиреозом установлено повышение терапевтического влияния Ь-тироксина при его комбинированном применении с неоселеном.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальный гипотиреоидизм у животных сопровождается нарушением выработки простых и сложных адаптивных реакций, а также их отсроченного воспроизведения.

2. У гипотиреоидных животных Ь-тироксин, трийодтиронин и тиреокомб восстанавливают обучение адаптивным ответам различной сложности, не влияя на отсроченное воспроизведение навыков с участием системы долговременной памяти.

3. В условиях дефицитатиреоидных гормонов спектр когнитивного и ан-тиамнестического действия беглимина и пиридигола шире, чем у Ь-ти-роксина, трийодтиронина и тиреокомба.

4. У лиц с низкой успеваемостью пиридитол улучшает оперативную память, приобретение и отсроченное воспроизведение информации семантического, декларативного и процедурного характера. Его мнемотроп-ная активность выше, чем у Ь-тироксина, неоселена, пирацетама и, особенно, пантогама.

Внедрение результатов в практику

Новые данные об антиамнестическом и нейропротекторном действии изученных средств в условиях дефицита тиреоидных гормонов вошли в курс лекций "Основы доказательной фармакологии" (Чи1а- Забайкальский рабочий, 2004.-120 е.), рекомендованный УМО МЗ РФ в качестве учебного пособия для вузов РФ. Эти сведения включены в материалы лекций и используются в учебном процессе кафедрами фармакологии, неврологии с курсом нейрохирургии Читинской государственной медицинской академии Рекомендации о комбинированном применении Ь-тироксина с неоселеном для терапии гигготиреоидной энцефалопатии внедрены в лечебную практику эндокринологов поликлиники ГУЗ ОДКБ.

Апробация работы и публикации

Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-м съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003), 1-ой Всероссийской научной конференции "Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения Забайкалья" (Чита, 2003), конференции Санкт-Петербургского научного общества фармакологов (2004), Всероссийской конференции "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины" (г Чита. 2004), 8-ой Международной молодежной научно-практической конференции (Чита, 2004), на областных научно-практических конференциях (Чита, 2003, 2004), Международной конфе-

ренции "Молодежь Забайкалья" (Чита, 2005) и на совместном заседании кафедр нервных болезней, патофизиологии и фармакологии ЧГМА

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 158 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 18 рисунков. Список литературы включает 61 отечественных и 202 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Эксперименты выполнены на 552 белых, половозрелых крысах линии Вистар обоего пола в возрасте 120 дней и 133 мышах линии СВА в возрасте 70 дней. Животные находились в стандартных условиях на обычном рационе (Приказ МЗ СССР № 1179 от 10.10 83). Эксперименты осуществляли в соответствии с "Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных" (Приложение к приказу МЗ СССР №755 от 12.08.77).

Модель экспериментального гипотиреоидизма у животных воспроизводили путем введения через зонд водной суспензии мерказолила в дозе 25 мг/кг и пропилтиоурацила в дозе 25 мг/кг в течение 8 недель 1 раз в сутки (Л.И. Надольник, 2000, К В. Михневич, 2002) Через 8 недель определяли массу щитовидной железы и прирост массы тела крыс У гипо-тиреоидных и интактных животных методом твердофазного иммунофер-ментного анализа определяли концентрацию общего тироксина (Т4 общ ), свободного тироксина (Т4 своб ), трийодтиронина (Т3) и тиреотропного гормона (ТТГ).

Оценку функционального состояния головного мозга производили по его устойчивости к полной ишемии (D. Gosal, J.E Torres, 2001; О.П. Lowry и соавт., 1964), гипоксической гипоксии в термокамере (И. А. Качков, 1997) и электрошоковым судорогам (А А. Дутов, 1998; Swinyard,1973).

Для оценки мнестических и когнитивных функций у интактных животных и крыс с гипотиреоидизмом использованы следующие методики-выработка и отсроченное воспроизведение условной реакции пассивно! о избегания (УРПИ) в камере с темным и светлым отсеком (Я. Буреш и

соавт., 1997), условной реакции активного избегания (УРАИ) на звуковой сигнал в камере с двумя дверцами и условной реакции зрительной диф-ференцировки (УРЗД) в Y - образном лабиринте с пищевым подкреплением (Г. В. Ковалев, 1990).

Эффекты препаратов оценивали по показателям латентного периода, времени обучения и числа проб, затраченных на выработку условных ответов до критерия обучения.

Оценку состояния кратковременной, промежуточной и долговременной памяти производили по показателям отсроченного воспроизведения выработанных реакций (Г. В. Ковалев, 1990).

У животных с гипотиреоидизмом проведена оценка спектра нейро-протекторной, когнитотропной и антиамнестической активности препаратов в следующих дозах:

- тиреоидных гормонов (трийодтиронин 0,01 мг/кг, L-тироксин 0,05 мг/кг, тиреокомб 0,08 мг/кг);

- психометаболических стимуляторов (пирацегам 50мг/кг. беглимин 25 мг/кг, пиридитол 100мг/кг, пантогам 80мг/кг);

- регулятора обмена тиреоидных гормонов неоселена (0,1 мг/кг)

(Г. В. Ковалев 1990; И. В. Комиссаров 2002; И.С. Сапронов, Ю.О. Федотова, 2002; Ю. А. Белозерцев 2003).

В работе первоначально проведен анализ состояния различных когнитивных функций, регистрации и воспроизведения информации из кратковременной и долговременной памяти в разное время суток в зависимости от уровня индивидуального опыта и способностей у здоровых испытуемых и больных гипотиреозом.

Всего обследовано 115 практически здоровых мужчин и женщин в возрасте 19- 24 лет, которые предварительно осмотрены терапевтом, неврологом Дополнительно проведено обследование 8 больных гипотиреозом 17-20 лет Шесть из них имели диагноз - врожденный гипотиреоз, двое - первичный послеоперационный гипотиреоз. Диагноз был выставлен на основании клинической картины и подтвержден исследованиями гормонального статуса и функционального состояния щитовидной железы. Состояние познавательных функций определяли дважды - на фоне терапии L-тироксином и после назначения комбинации L- тироксина и неоселена.

Для оценки состояния когнитивных функций использованы следующие методики "корректурная проба", "проба на отсчитывание". "проба на

кодирование слов", "проба на воспроизведение 30 слов", "проба на воспроизведение 30 слов после отсчитывания", "проба на заучивание 30 слов и 30 ассоциаций" "проба на заучивание 30 событий", "проба на выработку процедурного навыка", состоящего из 10 последовательных сенсомотор-ных реакций. Тестирование эффективности отсроченного воспроизведения заученных слов, ассоциаций, фактов, процедурного навыка производилось через 7 суток после сеанса обучения, что позволяло сравнить успешность сохранения и воспроизведения энграмм из систем семантической, процедурной и эпизодической памяти (П. Линдсей, Д Норман, 1984; А. Бэддели, 2001; Ю.А. Белозерцев, 2003).

У испытуемых проведена оценка влияния препаратов на показатели переработки информации: L-тироксина (0,05 мг/сутки), неоселена (0,1 мг/сутки), пантогама(100мг/сутки), пиридитола(100 мг/сутки) и препарата сравнения пирацетама (200 мг/сутки).

Статистическая обработка данных проведена с использованием пакета программ "Microsoft Office 2000" Соответствие полученных данных гауссовому распределению определяли по критерию Фишера Оценку достоверности различий (контроль-опыт) проводили по критерию Стьюдента и непараметрическому критерию U Манна - Уитни.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено что, после 8- недельного введения тиреостатиков прирост массы животных контрольной группы был значительно меньше, чем у интактных животных (соответственно на 14,8% и 101,0%, р -'0,05) При этом масса щитовидной железы крыс подопытной группы составила 54,5 ±3,12 мг, а в контрольной группе животных - 23,7-Н ,86 мг В плазме крови животных зарегистрировано значительное снижение содержания Т3 и Т4 с одновременным увеличением концентрации тиреотропина гипофиза На фоне гипотиреоидного состояния у животных на 53,6% повышается выносливость к гипоксии, а устойчивость головного мозга к ишемии и электрошоковым судорогам не отличается от таковых у интактных животных.

Развитие г ипотиреоидного состояния сопровождается грубыми изменениями параметров обучения и отсроченного воспроизведения простых и сложных поведенческих реакций На модели выработки условной реакции активного избегания установлено увеличение времени поиска и количества ЭКР. побуждающих животных искать безопасный отсек лабиринт?

В отличие от интактных крыс у животных с дефицитом тиреоидных гормонов наблюдается более позднее приобретение навыка устойчивого выполнения активного избегания, о чем свидетельствует увеличение на 179,6% проб, необходимых для достижения критерия обучения (р^0,05). При выработке УРПИ у крыс наблюдается уменьшение латентного периода перехода в опасный отсек камеры и увеличение времени нахождения в нем на 13,0з-1,21 с. Ср-^0,05) Как и в случае выработки активного избегания, животные с гипотиреоидизмом значительно позднее достигают критерия об> чения УРЗД. У них в 2 раза возрастает общее время обучения и количество проб, которое было необходимо для устойчивого выполнения сложно! о пищедобывательного навыка на уровне критерия обучения (р<0,05).

В условиях дефицита тиреоидных гормонов установлено нарушение отсроченного воспроизведения простых и сложных адаптивных ответов. Так, частота воспроизведения навыка активного избегания через 1 час после сеанса обучения составляла 80,3±6,14% реакций, что на 15,4% меньше, чем в интактной группе, а спустя 7 суток на 35,2% (р<0,05). При проверке воспроизведения УРПИ животные контрольной группы раньше переходили в опасный отсек камеры через 1 час и 7 дней и находились в нем большее время, чем интактные крысы (интактная группа -130.7±25,57с., контрольная группа - 53,9±8,14 е., р<0,05). Кроме того, выявлено снижение вероятности воспроизведения УРЗД в группе крыс с гипотиреоидизмом через 1 час и 7 суток на 10,5-14,0% р-'0,05). Через 7 дней отмечается снижение на 30% количества гипотиреоидных животных, достигших критерия отсроченного воспроизведения УРЗД.

Таким образом, в условиях дефицита тиреоидных гормонов у крыс наблюдается нарушение процессов обучения и функционирования системы кратковременной и долговременной памяти.

Влияние тиреоидных гормонов и неоселена на выработку и отсроченное воспроизведение адаптивных реакций

Курсовое введение тиреоидных препаратов оказывает отчетливое позитивное влияние на увеличение роста животных и подавляет развише ш-перплазии щитовидной железы. Эффект применения малых доз Ь-тирок-сина и тиреокомба был выше, чем трийодтиронина В условиях гипотире-оидного состояния неоселен не оказывал действия на прирост массы животных и вес щитовидной железы. Вместе с тем, назначение комбинации Ь-тироксина с неоселеном увеличивало прирост массы тела аналогично применению одного Ь-тироксина.

В серии опытов установлено положительное влияние тиреоидных гормонов на обучение простым и сложным адаптивным реакциям в условиях гипотиреоидизма. У гипотиреоидных крыс курсовое применение тирео-комба, трийодтиронина и Ь-тироксина, а также неоселена увеличивает скорость обучения УРАИ до уровня ин гактных животных. Причем, введение неоселена нормализует эффективность действия подкрепления на достижение критерия обучения и улучшает показатели мошвационной поисковой деятельности гипотиреоидных крыс. Назначение комбинации Ь-тирок-сина и неоселена в наибольшей степени стимулирует когнитивную деятельность животных в процессе обучения (табл. 1).

Таблица 1

Влияние тиреоидных гормонов и неоселена на выработку условной реакции активного избегания

Группы животных (п - число крыс) Доза, мкг/кг Время поиска в первых трех пробах,с Обучение до 1-ой условной реакции (число проб) Обучение до критерия (число проб)

Интактная, (п=12) - 21,2±2,53 4.9±0,47 5,9±0,38

Контрольная (гипотиреоидные крысы), (п= 13) - 41,2±8.10* 5,1±0,42 16,5^-0,88*

Опьиная 1 (Ь -тироксин), (п= 10) 50 18,0±2,11 4,3±0,33 6,2±1,08*

Оиьпная 2 (трийодтиронин), (п=8) 10 37,0±8,45 5,0 ±0,51 6,5±0,48*

Опытная 3 (тиреокомб), (п=8) 80 73,7±8,91* 5,Cht 0,25 5,7±0,34*

Опытная 4 (неоселен), (гр=8) 100 22,3±2,24 5,7J 1,04 6,7±0,92*

Опытная 5 (Ь -тироксин + неоселен), (п=8) 50-100 15,6±2,71 4,5±0,63 5,8±0,81*

Примечание- здесь и далее, *- достоверность различия между животными ин-тактной и контрольной группы (гипотиреоидные крысы) и контрольной - опытных групп при р<0,05

Введение тиреокомба, Ь-тироксина, трийодтиронина, неоселена, как и комбинации Ь-тироксин + неоселен восстанавливает обуясние УРПИ, резко уменьшая время пребывания в опасном отсеке камеры (р<0,05).

В серии опытов обнаружено ускорение выработки сложного пшцедо-бывательного навыка под влиянием тиреокомба, трийодтиронина и Ь- тироксина до уровня ингактных крыс. На фоне их действия отмечается повышение эффективности организации исследовательских действий и влияния подкрепляющих стимулов на процесс достижения критерия обучения (табл. 2).

Таблица 2

Влияние тиреоидных гормонов на выработку условной реакции зрительной дифференцировки у крыс с гипотиреоидизмом

Показатели выработки условной реакции зрительной дифференцировки

Группы животных (п - число крыс) Доза, мю/ю Время поиска в первых трех пробах (сек) Время обучения УРЗД (сек.) Обучение до кри 1ерия (число проб)

Интактная, (п=10) - 63,4±5,51 608,9±31,50 17,5±1,33

Контрольная (гипотиреоидные крысы), (п=8) - 85,8+12 1095±34,71* 34,2±3,18*

Опытная 1 (Ь -тироксин), (п-8) 50 22,4± 1,48* 307±31,43* 9,8±1,23+

Опытная 2 (трийодтиронин), (п=8) 100 22*3,22* 244±67,72* 13±2,03*

Опытная 3 (тиреошмб), (п=8) 80 76.5ill.14 528,2±27,30* 15,2= 1,91*

Как показали эксперименты, курсовое применение Ь- тироксина, тиреокомба и неоселена не приводи! к сдвигам воспроизведения УРАИ через I час и 7 суток, тогда как назначение трийодтиронина улучшало его через 1 час после сеанса обучения (табл. 3). В отличие 01 тиреокомба и трийодтиронина Ь-тироксин нормализует латентный период перехода в опасный отсек экспериментальной камеры ири тестировании через 1 час после сеанса обучения УРПИ.

Таблица 3

Влияние тиреоидных гормонов и неоселена на отсроченное воспроизведение УРАИ у животных с гипотиреоидизмом

1руппы живошых (п - число крыс) Доза, мкг/кг Часто 1а выполнения УРАИ (%)

1 час 7 суюк

Интактная, (п-~12) - 95,7±2,11 77,1±8,30

Контрольная (гипотиреоидные крысы), (п=13) - 80,3*6,13* 41,9±6,20*

Опытная 1 (Ь-тироксин), (п=10) 50 84,7*5,17 48.6±7,87

Опытная 2 (трийодтиронин), (п 8) 10 98,2± 1,91* 61,1±13,60

Опытная 3 (тиреомэмб), (п=8) 80 70,3±8,30 50±4,62

Опытная 4 (неоселен), (п=8) 100 72,2 ±10,31 35,2*16,28

Оценка воспроизведения сложного птцедобывательного навыка на фоне введения тиреоидных гормонов показала, что трийодтиронин и Ь-тироксин достоверно увеличивают частоту выполнения условной реакции зрительной дифференцировки в У- образном лабиринте при тестировании через 1 час после сеанса обучения. Вместе с тем, препараты не изменяют отсроченного воспроизведения через 7 суток после сеанса обучения.

Таким образом, 3 недельное назначение гипотиреоидным животным «. малых доз трийодтиронина и [.-тироксина селективно ускоряет обучение и /■ воспроизведение когнитивных навыков, функционирующих на основе системы кратковременной памяти. Учитывая выявленную закономерное! ь * в действии тиреоидных гормонов на высшую нервную деятельность животных с гипотиреоидизмом, проведен поиск препаратов, способных восстанавливать работу систем долговременной памяти у половозрелых особей в условиях гипотиреоидного состояния.

Влияние психометаболических стимуляторов на

обучение и память в условиях гипотиреоидного состояния

В условиях дефицита гиреоидных гормонов, вызванных введением комбинации тиреостатиков, не установлено влияния пирацетама, пириди-тола, беглимина и пантогама на прирост массы тела гипотиреоидных животных и компенсаторную гиперплазию щитовидной железы.

Беглимин, пантогам и пирацетам поддерживают высокую устойчивость гипотиреоидных крыс к гипоксии.

В серии опытов установлено, что пирацетам, беглимин и пиридитол ускоряют выработку УРАИ до уровня интактных животных. Курсовое введение пиридитола гипотиреоидным животным сопровождается уменьшением на 67,3% числа проб, необходимых для достижения критерия обучения. При использовании пирацетама этот показатель улучшается на 65,5%, беглимина - на 60% (р<0,05). Вместе с тем, на фоне действия пантогама достижение критерия обучения УРАИ происходит позднее, чем в контроле. Введение этого препарата нарушает поисковую активность крыс (табл. 4).

Таблица 4

Влияние психометаболических стимуляторов на выработку УРАИ

у животных с гипотиреоидизмом

Группы животных (п - число крыс) Доза, м(Г/кг Время поиска в первых трех пробах,с Обучение до 1-ой условной реакции (число проб) Обучение до кри!ерия (число проб)

Интакгная, (п=12) - 21,2±2,53 4,9±0,47 5,9±0,38

Контрольная (гипотиреоидные крысы), (п=13) - 41,2 ±8,10* 5,1 ± 0,42 16,5 ± 0,88*

Опытная 6 (пирацечам), (п=10) 50 39,7±5,87 4,3±0,31 5,7±0,80*

Опьпная 7 (бепшмин), (п=8) 25 21,9± 3,57* 5,4 ±0,40 6,6±0,73*

Опытная 8 (ииридитол), (п=14) 100 30,8з 5,11* 4,5± 0,46 5,4± 0,61*

Опытная 9 (пантогам), (п=8) 80 34,3±0,30 5,0±0,64 12±1,87*

Влияние психометаболических стимуляторов на обучение условной реакции зрительной дифференцировки у животных с гипотиреоидизмом также было неодинаковым На фоне введения беглимина и пирацегама отмечается уменьшение в 2 раза времени обучения и на 22-25% числа проб, затрачиваемых для достижения критерия обучения Назначение пиридито-ла ускоряет обучение сложному навыку до уровня контроля Как и в случае с выработкой навыка активного избегания, применение пантогама не изменяло скорости достижения критерия обучения (табл. 5).

Таблица 5

Влияние психометаболических стимуляторов на выработку условной реакции зрительной дифференцировки

Показатели выработки условной реакции зрительной дифференцировки

Группы животных (п - число крыс) Доза, м<-7кг Время поиска в первых трех пробах (сек) Время обучения УРЗД Обучение до критерия (чисто проб)

Ишактная, (гг~10) - 63,4*5,51 608,9+31,50 17,5+1,33

Контрольная (гипотиреоидные крысы), (п=8) - 85,8±12 1095 (-34,71* 34,2+3,18*

Опытная 6 (пирацетам), (п=10) 50 21,8+2,42* 390,1+54,87* 26,9+4,12

Опытная 7 (беглимин), (п=8) 25 15*2,22* 423+59,91* 25,6± 1,90*

Опытная 8 (пиридиют), (п=8) 100 36,7+4,24* 247,4+25,86* 15,6+23*

Опытная 9 (пантогам), (п=8) 80 103,7±6,94 1379,1+98 41 31,4+1 88

Все изученные препараты ускоряли выработку УРПИ Нормализация огсроченного воспроизведения выработанных адаптивных реакций наблюдалось под влиянием пиридитола. беглимина и пираде-тама Как видно из данных таблицы 6. введение пантогама эффективнее восстанавтивает частоту воспроизведения УРАН через 1 час после сеанса обучения Вместе с тем, беглимин и пиридигол улучшают воспроизведе-

ние УРАИ через 7 дней на 39,0% и 24,0% соответственно. Пирацетам увеличивает частоту отсроченного воспроизведения УРАИ на 27,0% (р <"0,05).

Таблица 6

Влияние психометаболических стимуляторов на воспроизведение условной реакции активного избегания

Группы животных (п - число крыс) Доза, мг /кг Частота выполнения УРАИ (%)

1 час 7 суток

Интакгная, (п=12) - 95,7*2,11 77,1±8,30

Контрольная (гипотиреоидные крысы), (п=13) - 80,3±6.13* 41,9А6,20*

Опытная 6 (пирацегам), (п=11) 50 88,9±4,9 68,7±8,7**

Опышая 7 (беглимин), (п=8) 25 92,1±1** 80,6±1,2**

Опытная 8 (пиридитол), (п=11) 100 90,7±3,8** 65,8±9,2**

Опытная 9 (пантогам), (п=8) 80 97,5±2,5 41,7±13,4

Таким образом, наши исследования показали, что беглимин и пири-дитол улучшают воспроизведение УРАИ через 1 час и 7 суток, т.е. активируют механизмы кратковременной и долговременной памяти.

Тестирование отсроченного воспроизведения условной реакции зрительной дифференцировки показало, что пиридитол увеличивает частоту ее воспроизведения у гипотиреоидных животных на 22,0% при тестировании через 1 час и на 20,4% - через неделю Использование беглимина и пирацетама улучшает отсроченное воспроизведение в меньшей степени соответственно на 14,0-15,1% через час и на 16,0-18,9% через неделю. Вместе с тем, не выявлено действия пантогама на воспроизведение УРЗД.

В результате наших исследований установлено, что курсовое назначение пиридитола и беглимина эффективнее пирацетама и пантогама улучшает воспроизведение энграмм простых и сложных адаптивных навыков.

Таким образом, сравнительная оценка влияния психометаболических стимуляторов с различным молекулярным механизмом действия на де-

фскты когнитивных функций, вызванных стойким дефицитом тиреоидных гормонов, обосновывает перспективность использования в клинике пири-дитола и беглимина, но не пантогама.

Исследование спектра мнемотропной активности препаратов

Исследование спектра мнемотропного действия психометаболических стимуляторов и неоселена проведено в одно и тоже время дня в группе лиц с низкой успеваемостью.

Анализ полученных данных показал, что 14-дневный прием пирацета-ма, пиридитола, пантогама, Ь-тироксина и неоселена повышает эффективность оперативной памяти на 7,0-18,0% (табл. 7). Как показали исследования, малые дозировки Ь-тироксина, неоселена и их комбинация оказывают стимулирующее влияние на фиксацию информации в системе семантической памяти, увеличивая на 9,0-21,3% количество заученных односложных слов. В месте с тем, эти средства не изменяют показатели отсроченного воспроизведения односложных слов через 7 суток после сеанса обучения.

Таблица 7

Влияние психометаболических стимуляторов и неоселена на когнитивные функции у лиц с низкой успеваемостью

Препараг и его дом Индекс объема кодирования информации (в %) Индекс точности внимания (в %) Скорость мышления (операций/ мин ) Индекс эффекгшвносги операгивной памяти ( в %)

Контроль 9-12 часов 16,1± 2,7 92,9± 3,1 20,1± 1,7 22,4 1 3

тироксин 50 мкг/сут 10J- 1,2 90,7± 4,2 20,6± 1 9 31 7±1,6*

Неоселен ЮОми/cyi 10.6± 0,8* 94,2± 3,7 22 41- 2,2 32± 2,8*

L-тироксин 50 MKi/cyr + нсоселен 100 мкг'су! 12± 1,9 91,2± 4,3 23,4± 1,4 24,1±1,7

Пи ранетам 200 мг/суг 13,3± 1,8 84,5± 5,2 23,4± 1,4 37,4± 2,3*

Пиридитот 100 мг/cyi 18 5± 2,1 93,7± 3 9 18,7± 2,9 35 8± 2 9*

Пантогам 100 мг/'суг 10,5± 1,1 93 1± 1,6 18,6± 2 31 31 3 7*

Примечание. * - различия достоверны при сравнении контроль - опыт в одни и те же сроки исследования (р'' 0,05)

Сходные результаты получены при исследовании действия малой дозировки Ь-тироксина и неоселена и их комбинации на фиксацию и отсроченное на 1 час воспроизведение ассоциаций в системе семантической памяти.

В отличие от пирацетама пиридитол и пантогам активируют заучивание ассоциаций на 13,0-15,0%. Вместе с тем, пиридитол и, в меньшей степени, пантогам увеличивают объем воспроизводимой информации через 7 суток после окончания сеанса обучения. Пирацетам не изменял показателя воспроизведения ассоциаций.

Как установлено, пиридитол и неоселен активируют отсроченное воспроизведение информации из системы эпизодической памяти через 7 суток соответственно на 26,5% и 17,0% (р< 0,05).

Назначение испытуемым неоселена, пирацетама, пантогамаи Ь-тирок-сина способствует уменьшению на 33,0-37,0% количества проб, которые требовались испытуемым для достижения критерия обучения процедурному навыку. Эффективнее действует пиридитол, повышающий успешность обучения на 75,1 %.

Очевидно, пиридитол, неоселен, и Ь-тироксин могут быть предложены для терапии гипотиреоидной энцефалопатии.

У больных гипотиреозом заместительная терапия Ь-тироксином улучшает оперативную память, но не влияет на заучивание слов (семантическая память), событий (эпизодическая память) и комплексного сенсомо-торного навыка (процедурная память). Применение комбинации Ь-тирок-сина с неоселеном повышает ее эффективность у больных гипотиреозом. Об этом свидетельствует увеличение у них показателей оперативной, эпизодической и процедурной памяти после 14-дневного курса лечения комбинацией препаратов (табл. 8).

Кроме того, введение неоселена в состав заместительной терапии Ь-тироксином увеличивает на 11,8% воспроизведение слов через 7 суток после сеанса заучивания (семантическая память) и на 16,9% воспроизведение информации о событиях (эпизодическая память).

Таблица 8

Влияние комбинации [.-тироксина и неоселена на обучение у больных гипотиреозом

Группы Показатели успешности обучения и памяти

Индекс оперативной памяти,% Индекс заучивания слов % Индекс заучивания событии,% Время обучения процедурному навыку с

Здоровые 24,7± 2,2 27,Ш А 33,5± 1,9 1149±41

Больные гипотиреозом (Ь-тироксин) 40,1±5,5* 32,7±2,5 22,7± 1,6+ 949,7±73

Больные гипотиреозом (Ь- тироксин + неоселен) 48,3 13,9* 39,2±4,3* 36± 3,3* 445±65 *

Примечания * - различия достоверны при сравнении здоровые - больные гипотиреозом (1^-тироксин); больные гипотиреозом (Ь-тироксин) - больные гипотиреозом (Ь-тироксин I неоселен) при (р< 0,05).

Обобщая полученные данные, можно сделать заключение о перспективности использования пиридитола, комбинации Ь-тироксина с неоселеном и, возможно, беглимина, для психометаболической терапии гипотире-оидной энцефалопатии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в наших экспериментах 3- недельное введение тире-оидных гормонов и селен-содержащего препарата неоселена сопровождается четким улучшением параметров обучения у гипотиреоидных животных В частности, при курсовом применении малых дозировок тирео-идных препаратов быстрее достигается критерий обучения простым и сложным адаптивным ответам Обращает на себя внимание, ч го эффекты тире-окомба и Ь-тироксина были примерно одинаковыми Вместе с тем, введение тиреокомба, трийодтиронина и Ь- тироксина не улучшает отсроченное воспроизведение простых и сложных адаптивных ответов через 1 час, а тиреокамба, т рийодтиронина и Ь-тироксина через 7 суток у гипотиреоидных животных Следовательно, можно заключить, что тиреоидные гормоны не влияют на дефекты долговременной памяти

При длительном назначении тиреоидных гормонов часто наблюдается резистентность к их действию, которой сопутствует гиперкинетическое по-

ведение с нарушениями внимания, дефектами речи, обучения и памяти (Mixson A.J., et al., 1992, 1995; Hauser P., et al.,1993). Одной из причин этого может быть нарушение конверсии Т4 в Т3 в результате функциональной недостаточности селензависимых 5'-дейодиназ (Bauer M.S., et al., 1986). В этих случаях добавление препаратов селена к L-тироксину восстанавливает процессы конверсии Т4 в Т3 (Courtin F. et al.,1986; Dratman M.B., et al, 1983) В наших исследованиях показано позитивное влияние комбинированной терапии на неврологические дефекты гипотиреоидизма, особенно на эффективность переработки информации больными гипотиреозом.

Согласно полученным данным бепгамин и пиридитол улучшают как выработку, так и отсроченное воспроизведение адаптивных поведенческих реакций Вместе с тем, назначение гамкергического средства пантога-ма было неэффективным. У практически здоровых лиц установлено стимулирующее влияние пиридитола на объем воспроизведения вербальной информации и процедурных навыков. Пантогам избирательно улучшает приобретение процедурных навыков Полученные данные позволяют сде-пать два обобщения. Во-первых, психометаболические стимуляторы пиридитол и беглимин могут быть потенциально активны у больных гипотиреозом Вместе с тем, такие средства, как пантогам и пирацетам, не способны улучшать процессы переработки информации у больных гипотиреоидной энцефалопатией.

Существуют различные мнения о целесообразности комбинированного применения L-тироксина и неоселена у больных гипотиреозом (Ши-лин Д.Е, 2003; Chanoin J.P., 2001). В наших исследованиях назначение такой комбинации препаратов больным гипотиреозом значительно улучшает фиксацию вербальной информации и процедурных навыков в процессе обучения, а также отсроченное воспроизведение вербальной информации

Обобщая полученные данные, можно сделать заключение о перспективности использования пиридитола и, возможно, беглимина, для психометаболической терапии гипотиреоидной энцефалопатии. Вместе с тем, полутень! новые данные о повышении эффективности заместительной терапии в случае комбинированного применения L-тироксина и неоселена у больных гипотиреозом.

выводы

1. Дисфункция высшей нервной деятельности при гипотиреоидном состоянии, проявляется нарушением процессов обучения адаптивным навыкам, их консолидации и отсроченного воспроизведения.

2. 3-недельное назначение Ь-тироксина или тиреокомба нормализует у ги-потиреоидных животных массу тела и массу щитовидной железы, а также выработку простых и сложных адаптивных реакций Тиреоидные препараты не влияют на отсроченное воспроизведение поведенческих реакций через 7 суток.

3 Введение неоселена и комбинации неоселена с Ь-тироксином ускоряет обучение адаптивным навыкам у гипотиреоидных животных.

4. Беглимин и пиридитол нормализуют обучение простым и сложным навыкам и отсроченное воспроизведение на основе системы кратко- и долговременной памяти Пантогам активирует выработку простой условной реакции.

5. У практически здоровых лиц пиридитол активирует фиксацию и воспроизведение информации и навыков из системы оперативной, процедурной, эпизодической и семантической памяти Неоселен и Ь-тирок-син улучшают переработку и заучивание информации с участием оперативной, семантической и процедурной памяти, а пантогам - системы процедурной и семантической памяти

6. У больных гипотиреозом комбинация Ь-тироксина и неоселена улучшает переработку информации в оперативной памяти, заучивание и воспроизведение семантической информации, выработку процедурных навыков.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 Слободенюк Т Ф. Анализ изменения познавательных функций у здоровых испытуемых под действием пиридитола/Т.Ф Слободенюк, В В Шабельс-кая// Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения Забайкалья'Материалы I Всероссийской научной конференции ,20-21 мая, 2003, г. Чита. -Чита* ЗабГПУ, 2003,- С.-144.

2. Анализ состояния когнитивных способностей у здоровых испытуемых в разное время дня/ Ю.А. Белозерцев, В.В. Шабельская, Т.Ф. Слободенюк и др.// Забайкальский медицинский вестник.- 2003.- № 4,- С. 7-10.

3. Шабельская В.В. Влияние микроэлемента селена на показатели процедурной и семантической памяти/ В.В. Шабельская, В Л. Лушева// Медицина завтрашнего дня: Материалы II региональной межвузовской конференции студентов и молодых ученых, 24-25 апр. 2003, г. Чита.- ЧГМА, 2003.- С.-157.

4. Шабельская В.В. Влияние левотироксина на мнемонические показатели /ВВ. Шабельская// Медицина завтрашнего дня: Материалы II региональной межвузовской конференции студентов и молодых ученых, 24-25 апр. 2003, г. Чита,- Чита. ЧГМА, 2003,- С,- 64.

5 Влияние неоселена на различные формы памяти/ Ю.А. Белозерцев, C.B. Юнцев, В.В Шабельская, Ф Ю Белозерцев//Забайкальский медицинский вестник,- 2003.-№4.-С -4-7.

6. Иоотропные свойства изонитрозина и неоселена/ Ю.А Белозерцев, А В Вощенко, С.В Юнцев, В В. Шабельская и др // Фундаментальные проблемы фармакологии: Сборник тезисов 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов - Москва, 2003,- С,- 64.

7 Белозерцев Ю А Влияние левотироксина на мнемонические процессы /fb А. Белозерцев, В.В. Шабельская, Ф Ю. Белозерцев//Забайкальский медицинский вестник.- 2004. - №2. - С,-17-20.

8. Нейропротекторный эффект тиреоидных гормонов и ГАМК - миметиков при экспериментальной травме мозга/ Н. Белокриницкая, А Верхотин, Е Игнатьева, Д. Максименко, Ф.Ю.Белозерцев, В.В. Шабельская//Молодежь Забайкалья, творчество и прогресс. Материалы VIII международной молодежной научно-практической конференции - Чита ЧитГУ, 2004.- С.-186-188.

9. Шабельская В В Исследование успешности вербального и моторного научения у лиц с различными способностями к обучению/ В В Шабельская, В Л. Лушева// Молодежь Забайкалья: дорога в будущее Материалы IX международной молодежной научно-практической конференции, 20-21 апр. 2005,-Чита. ЗабИЖТ, 2005.-4 2,-С -136

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00 Подписано в печать 14.06.05 Бумага офсетная Гарнитура Iimes New Roman Формат 60 х 84 Чи Уел печ. л 1,0 Тираж 100. Заказ № 80/2005.

Отпечатано в информационно-издательском uempe ЧГМА 672090, Чита, ул. [орькою, 39а

РНБ Русский фонд

2006-4 8209