Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Экспериментальное обоснование психометаболической терапии дисфункции познавательной деятельности при гипотиреоидизме
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Шабельская, Виктория Викторовна :: 2005 :: Чита
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПОТИРЕОЗА И ЕГО ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Особенности регуляции гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.
1.2. Патофизиологические механизмы гипотиреоза.
1.3. Современные представления о механизмах лекарственной коррекции проявлений гипотиреоза.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Методика моделирования лекарственного гипотиреоидиз
2.2. Методы исследования нейропротекторной активности препаратов.
2.3. Методы исследования мнемотропной активности препаратов у экспериментальных животных.
2.4. Методы исследования мнемотропной активности препаратов у практически здоровых лиц и больных гипотиреозом.
ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА КОГНИТИВНЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ГИПОТИРЕОИДИЗМЕ
3.1. Изменение гормонального статуса и функционального состояния головного мозга животных при экспериментальном гипотирео-идизме.
3.2. Характеристика когнитивной деятельности в период выработки адаптивных реакций у гипотиреоидных животных.
3.3. Исследование процессов отсроченного воспроизведения адаптивных навыков при экспериментальном гипотиреоидизме.
3.4. Обсуждение результатов.
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ И НЕОСЕЛЕНА НА ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ В УСЛОВИЯХ ГИПОТИРЕОИДИЗМА
4.1. Влияние тиреоидных препаратов и неоселена на тиреоидный статус и функциональное состояние головного мозга животных.
4.2. Действие тиреоидных препаратов и неоселена на обучение и память при экспериментальном гипотиреоидизме.
4.3. Обсуждение результатов.
ГЛАВА 5. ДЕЙСТВИЕ ПСИХОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ СТИМУЛЯТОРОВ НА ОБУЧЕНИЕ И ПАМЯТЬ В УСЛОВИЯХ ГИПОТИРЕОИДИЗМА
5.1. Влияние препаратов на тиреоидный статус и функциональное состояние головного мозга гипотиреоидных животных.
5.2. Действие психометаболических стимуляторов на обучение и память в условиях гипотиреоидизма.
5.4. Обсуждение результатов.
ГЛАВА 6. ИССЛЕДОВАНИЕ СПЕКТРА МНЕМОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ, НЕОСЕЛЕНА И НЕКОТОРЫХ ПСИХОМЕТАБОЛИЧЕСКИХ СТИМУЛЯТОРОВ У ПРАКТИЧЕСКИ ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ ГИПОТИРЕОЗОМ
6.1. Зависимость когнитивных функций от способностей испытуемых и времени суток.
6.2. Анализ спектра мнемотропного действия тиреоидных гормонов, неоселена и психометаболических стимуляторов.
6.3. Исследование влияния комбинации L-тироксина с неоселеном на проявление гипотиреоидной энцефалопатии у больных гипотиреозом.
6.4. Обсуждение результатов.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Шабельская, Виктория Викторовна, автореферат
Актуальность проблемы. Среди заболеваний щитовидной железы одно из ведущих мест занимают гипотиреозы. Нарушения гормонального статуса при гипотиреозах возникают вследствие йод-дефицита, оперативных вмешательств, радиационной терапии, аутоиммунных и вирусных поражений, дефектов биосинтеза гормонов, действия тиреостатиков. Считается, что нарушения в тиреоидной системе при гипотиреозах могут быть обусловлены уменьшением объема функционирующей ткани железы, нарушениями синтеза, транспорта и метаболизма тиреоидных гормонов в периферических органах и ЦНС, дисфункцией гипоталамо-гипофизарной регуляции (Герасимова Г.А. и Петуни-наН.А., 1999; Држевецкая И.А., 1994; Розен В.Б., 1994; Никитина И.Л.,2003).
Накоплено большое количество фактов о взаимосвязи между функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, состоянием головного мозга, когнитивными и эмоционально-мотивационными процессами (Dorner,1978, Ettigi, Brown,1977, Duthie et al.,1993, Faden, Salman,1992). Однако, не сформированы общепринятые представления о связи тиреоидной патологии с изменениями высшей нервной деятельности (Сапронов Н.С., Федотова Ю.О.,2002).
В ряде исследований последних лет критически оцениваются результаты лекарственного лечения острых и хронических поражений щитовидной железы и механизмов ее регуляции. Общепринято для терапии гипотиреозов применять различные схемы назначения L-тироксина, L-трийодтиронина, тиреокомба и тиреотома, позволяющих нормализовать обмен веществ, рост и развитие тканей, состояние сердечно-сосудистой и мышечной системы (Герасимов Г.А., Пе-тунина Н.А.,1999, Калинин А.П., Котов С.В., 2001, Федосеев Г.Б, Игнатов Ю.Д., 2004).
Однако эти схемы лечения часто не являются оптимальными в отношении нормализации когнитивных и эмоционально-мотивационных процессов при гипотиреозах различного происхождения. Нередко у больных гипотиреозом наблюдается развитие резистентности к тиреоидным гормонам. Почти 70% детей и 50% взрослых больных с резистентностью к тиреоидным гормонам имеют нарушения внимания, различения, речи и обучения (Hauser et al., 1993, Refetoff et al.,1993, Mixon et al.,1992, Brucker-Davis et al., 1995). Эти факты обосновывают актуальность поиска новых средств терапии когнитивных нарушений у больных гипотиреозом.
Перспективными средствами коррекции когнитивных нарушений у больных гипотиреозом, в том числе резистентных к тиреоидным гормонам, могут быть психометаболические стимуляторы. К ним относят препараты, которые способны стимулировать познавательные функции в детском и пожилом возрасте (память, внимание, обучение) и повышать устойчивость мозга к гипоксии, нейроинфекциям, интоксикациям, ишемии мозга (Ковалев Г.В.,1990, Бело-зерцев Ю.А.,1997, 2003, Воронина Т.А.,1989, 2003).
В настоящее время нет убедительного обоснования для включения этих средств в схемы лечения нарушений познавательных функций у больных гипотиреозом (Авруцкий Я.И., Нисс А.И.,1989, Ковалев Г.В., Музыченко А.П., Лебедева Н.В.,1990).
Настоящее исследование посвящено изучению спектра и силы когнитотропного и антиамнестического действия тиреоидных гормонов, регулятора их обмена неоселена и психометаболических стимуляторов. Это позволит обосновать новый подход к терапии познавательных нарушений у больных гипотиреозом.
Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы НИР ЧГМА «Разработка новых средств и технологий лечения последствий агрессивных воздействий на мозг» (№ гос. регистрации 01.200.1.16719).
Цель исследования: изыскание эффективных корректоров нарушений когнитивных функций при экспериментальном гипотиреоидизме среди психометаболических стимуляторов.
Основные задачи исследования:
1. Определить нарушения познавательной деятельности при экспериментальном гипотиреоидизме;
2. Оценить ноотропные свойства тиреоидных препаратов у ги-потиреоидных животных;
3. Изучить ноотропные свойства регулятора обмена тиреоидных гормонов, неоселена;
4. Определить действие психометаболических стимуляторов на дисфункцию когнитивной деятельности при экспериментальном гипотиреоидизме;
5. Оценить влияние психометаболических стимуляторов и тиреоидных гормонов на когнитивные функции у лиц с низкой успеваемостью.
6. Изучить действие комбинации L - тироксина и неоселена на проявления гипотиреоидной энцефалопатии у больных гипотиреозом.
Научная новизна
Установлено, что при экспериментальном гипотиреоидизме дисфункция высшей нервной деятельности проявляется в большей мере нарушениями обучения адаптивным реакциям и, в меньшей мере, дефектами их отсроченного воспроизведения на основе механизмов кратковременной и долговременной памяти.
Впервые у гипотиреоидных животных установлено:
L-тироксин и трийодтиронин восстанавливают обучение и воспроизведение когнитивного навыка, действуя на систему кратковременной, но не долговременной памяти. Их эффективность действия на обучение навыкам различной биологической направленности выше, чем у тиреокомба; неоселен и комбинация неоселена с L-тироксином нормализует обучение сенсомоторным навыкам, но не влияют на их отсроченное воспроизведение; беглимин и пиридитол ускоряют обучение простым и сложным адаптивным навыкам и их отсроченное воспроизведение, действуя на системы кратковременной и долговременной памяти. Пирацетам нормализует обучение простой условной реакции и отсроченное воспроизведение простых и сложных реакций. пантогам не оказывает влияния на дефекты когнитивных функций в условиях дефицита тиреоидных гормонов. У лиц с удовлетворительной успеваемостью L-тироксин улучшает рабочую память и фиксацию информации семантического и процедурного характера. Пиридитол улучшает эффективность переработки информации с участием рабочей памяти, активирует фиксацию информации и навыков в системах процедурной, эпизодической, семантической памяти и отсроченное воспроизведение энграмм. Пирацетам улучшает рабочую память и успешность обучения процедурному навыку.
У больных гипотиреозом комбинация L-тироксина и неоселена улучшает рабочую память и успешность обучения на основе семантической информации в большей степени, чем терапия L - тироксином.
Практическое значение исследований
Экспериментально обоснована перспективность применения беглимина, пиридитола и комбинации L-тироксина и неоселена для психометаболической терапии нарушений когнитивных функций при гипотиреоидизме.
У лиц с удовлетворительной успеваемостью выявлена высокая эффективность действия пиридитола на вербальное обучение и воспроизведение информации на основе системы семантической, эпизодической и процедурной памяти.
У больных гипотиреозом установлено повышение терапевтического влияния L-тироксина на дефекты когнитивных функций при его комбинированном применении с неоселеном.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Экспериментальный гипотиреоидизм у животных сопровождается нарушением выработки простых и сложных адаптивных реакций, а также их отсроченного воспроизведения.
2. У гипотиреоидных животных L-тироксин, трийодтиронин и тиреокомб восстанавливают обучение адаптивным ответам различной сложности и тиреокомб восстанавливают обучение адаптивным ответам различной сложности, не влияя на отсроченное воспроизведение навыков с участием системы долговременной памяти.
3. В условиях дефицита тиреоидных гормонов спектр когнитивного и антиамнестического действия беглимина и пиридитола более широкий, чем у L-тироксина, трийодтиронина и тиреокомба.
4. У лиц с удовлетворительной успеваемостью пиридитол улучшает функцию рабочей памяти, приобретение и отсроченное воспроизведение информации семантического, декларативного и процедурного характера. Его мнемотропная активность выше, чем у L-тироксина, неоселена, пирацетама и особенно пантогама.
Внедрение результатов в практику.
Новые данные об антиамнестическом и нейропротекторном действии изученных средств в условиях дефицита тиреоидных гормонов вошли в курс лекций «Основы доказательной фармакологии» (Чита: Забайкальский рабочий,2004.- 120 е.), рекомендованный УМО МЗ РФ в качестве учебного пособия для вузов РФ и учебное пособие «Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии» (Чита, 2004). Эти сведения включены в материалы лекций и используются в учебном процессе кафедрами фармакологии, неврологии с курсом нейрохирургии Читинской государственной медицинской академии. Рекомендации о комбинированном применении L-тироксина с неоселеном для терапии гипотиреоидной энцефалопатии внедрены в лечебную практику эндокринологов поликлиники ГУЗ ОДКБ.
Апробация работы и публикации
Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва,2003), 1-ой Всероссийской научной конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения Забайкалья» (Чита, 2003), конференции Санкт-Петербургского научного общества фармакологов (2004), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Чита,2004), 8-ой Международной молодежной научно-практической конференции (Чита, 2004), на областных научно-практических конференциях (Чита, 2003, 2004), Международной конференции
Молодежь Забайкалья» (Чита, 2005) и на совместном заседании кафедр нервных болезней, патофизиологии и фармакологии ЧГМА.
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 158 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 17 рисунков. Список литературы включает 61 отечественных и 202 иностранных источников.
Заключение диссертационного исследования на тему "Экспериментальное обоснование психометаболической терапии дисфункции познавательной деятельности при гипотиреоидизме"
ВЫВОДЫ
1. Дисфункция высшей нервной деятельности при гипотиреоидном состоянии, проявляется нарушением процессов обучения адаптивным навыкам, их консолидации и отсроченного воспроизведения.
2. 3-недельное назначение L-тироксина или тиреокомба нормализует у гипотиреоидных животных массу тела и массу щитовидной железы, а также выработку простых и сложных адаптивных реакций. Тиреоидные препараты не влияют на-отсроченное воспроизведение поведенческих реакций через 7 суток.
3. Введение неоселена и комбинации неоселена с L-тироксином восстанавливает обучение адаптивным навыкам у гипотиреоидных животных.
4. Беглимин и пиридитол нормализуют обучение простым и сложным навыкам и отсроченное воспроизведение на основе системы кратко- и долговременной памяти. Пантогам нормализует выработку простой условной реакции.
5. У практически здоровых лиц пиридитол активирует фиксацию и воспроизведение информации и навыков из системы оперативной, процедурной, эпизодической и семантической памяти. Неоселен и L-тироксин улучшают переработку и заучивание информации с участием оперативной, семантической и процедурной памяти, а пантогам - системы процедурной и семантической памяти.
6. У больных гипотиреозом комбинация L-тироксина и неоселена улучшает переработку информации в оперативной памяти, заучивание и воспроизведение семантической информации, выработку процедурных навыков.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В наших исследованиях показано, что введение тиреостатиков снижает содержание в сыворотке крови Тз и Т4, увеличивая содержание тиреотропина. На этом фоне развивается резкое отставание в росте опытной группы животных и развитие гиперплазии щитовидной железы.
Отмеченное увеличение веса щитовидной железы почти в два раза может быть связано с увеличением синтеза и высвобождения тиреотропина гипофиза. Как считается, этим обусловлено развитие гиперплазии щитовидной железы у больных с гипотиреозом [17, 49] и у животных с гипотиреоидизмом [41].
Основным эффектом гипотиреоза в ЦНС является выраженное подавление пластических процессов в развивающейся нервной ткани. Экспериментально вызванный гипотиреоидизм приводит к практически полному угнетению мие-линизации во всех регионах, нарушению пролиферации клеток и их миграции, а также к замедлению формирования синапсов [212, 213]. Морфологические изменения в свою очередь сопровождаются нарушениями поведения [124]. У взрослых животных гипотиреоидизм сопровождается угнетением мозгового метаболизма [64, 95, 116].
Нет однозначных сведений о влиянии дисбаланса тиреоидных гормонов на поведение и когнитивные функции мозга. С одной стороны, введение тиреостатиков в неонатальный период жизни крыс приводит к подавлению способности к обучению на различных моделях и низкой поведенческой активности [124]. Вместе с тем, у тиреоидэктомированных крыс, прооперированных позднее 3 недель после рождения, не наблюдается грубых нарушений способностей к обучению [152]. Однако, дефицит тиреоидных гормонов у взрослых животных, вызванный двусторонней тиреоидэктомией, отражается на выработке простых условных реакций активного избегания [131,216]. Клинические симптомы дис-тиреоидного состояния у молодых и взрослых больных также сопровождаются нарушениями оценки ситуаций, памяти, внимания, раздражительностью, проявлениями депрессии [151, 224, 260].
В наших экспериментах в условиях гипотиреоидизма, вызванного у половозрелых крыс введением тиреостатиков, обнаружено нарушение эффективности организации поисковых действий, различения и формирования нового навыка, а главное - упрочения и воспроизведения сенсомоторных и когнитивных навыков на основе системы кратковременной памяти. В результате нарушаются основные параметры обучения: увеличивается время обучения и количество подкреплений, которые требуются животным с дефицитом тиреоидных гормонов для достижения критерия обучения сенсомоторным и когнитивным навыкам. Анализ нарушений обучения у гипотиреоидных животных свидетельствует, что биологическая направленность поведенческого ответа не имеет значения.
Считается, что оценка воспроизведения выработанных поведенческих ответов через различные промежутки времени отражает состояние процессов кратковременной и долговременной памяти [3, 12, 61]. В наших экспериментах прослежено нарушение воспроизведения сенсомоторных и когнитивных навыков различной биологической направленности через 1 час после сеанса обучения, что характеризует ухудшение функционирования системы кратковременной памяти в условиях гипотиреоидизма.
Реакции оборонительного и пищедобывательного типа хуже воспроизводятся через 7 и 14 дней, что указывает на повреждение функций системы долговременной памяти в условиях дефицита тиреоидных гормонов.
Основной причиной нарушений процессов обучения в условиях недостатка ТГ у взрослых животных может быть функциональная недостаточность нейронов гиппокампа, фронтальной коры и лимбических структур, играющих ведущую роль в процессах обучения [55, 214, 215]. Большое число исследований, посвященных анализу изменений нейромедиаторных, нейротрофических и метаболических сдвигов в неонатальном периоде у животных с различными формами гипотиреоидизма, выявило значительные нарушения в синтезе следующих нейротрофинов: нейротрофического фактора мозга (НТФМ), фактора роста мозга (ФРН), нейротрофина -3 и нейротрофина-4 [125, 204]. Клеточный захват этих нейротрофинов зависит от семейства рецепторов тирозинкиназ, а их аксональный транспорт - рецепторов р75, локализованных на нейронах [55].
В ряде работ обнаружено влияние недостатка и избытка тиреоидных гормонов на синтез нейротрофических факторов у половозрелых животных [204, 253]. Введение им пропилтиоурацила или тиреоидэктомия не приводит на ба-зальном уровне мРНК нейротрофина- 3 в гиппокампе, миндалине, гипоталамусе, стриатуме, таламусе и лимбической коре [188]. Однако, в условиях недостатка тиреоидных гормонов избирательно возрастает экспрессия мРНК НТФМ в гипофизе и гипоталамусе [236]. У половозрелых животных повышается экспрессия рецепторов семейства тирозинкиназ и р75 [125].
Считается, что эти сдвиги могут быть компенсаторным ответом на метаболические нарушения, вызванные истощением тиреоидных гормонов. Однако, нарушения обучения в условиях недостатки IT у взрослых животных указывает на недостаточность этих компенсаторных механизмов. Действительно, у животных после введения пропилтиоурацила или тиреоидэктомии нарушается образование связей между нейронами, снижается их функциональная активность [94, 214, 215], ухудшается нейромедиаторная передача и белковый метаболизм в головном мозге [95, 117, 151, 153,258].
В наших экспериментах установлено, что у взрослых крыс с гипотиреои-дизмом введение тиреоидных гормонов восстанавливает прирост массы тела до уровня интактных животных. Сходные данные получены другими исследователями [55]. Считается, что механизм данного эффекта тиреоидных гормонов заключается в активации тиреоидных рецепторов, связанных с метаболизмом периферических органов и тканей. Лекарственный гипотиреоидизм сопровождается снижением уровня тиреоидных гормонов в плазме крови, периферических органах и ЦНС (печень, почки, мышцы, сердце, головной мозг). Однако, через 4 месяца в тканях еще определяются Тз и Т4. Тз исчезает из плазмы крови быстрее, чем Т4, но в тканях скорость снижения их концентраций была одинаковой [208, 259].
Поскольку величина гиперплазии щитовидной железы зависит от повышенной активности гипоталамо-гипофизарного звена регуляции пролиферации клеток щитовидной железы, можно полагать, что по сравнению с трийодтиро-нином, L-тироксин и тиреокомб сильнее и продолжительнее, влияют на ее центральные звенья.
Содержание экзогенно введенных Тз и Т4 в головном мозге полностью зависит от клеточного захвата, внутриклеточной дейодинации и активности транспортных систем [260]. Оба этих гормона в одинаковой концентрации распределены в ядрах гипоталамуса и других областях коры головного мозга [218]. Показано, что экзогенно введенный Тз концентрируется и хранится в нервных окончаниях [107].
Поэтому причиной различий в эффектах тиреоидных препаратов могут быть особенности дейодинации Т4- Почти весь Тз, представленный в ЦНС, возникает в результате монодейодинации Т4 за счет селензависимой 5'-дейодиназы II типа, которая экспрессируется в астроглиальных клетках головного мозга, в переднем гипофизе и коричневой адипозной ткани [76,89]. Возможно, L-тироксин оказывает более длительное действие на гипоталамо-гипофизарное звено регуляции активности тиреоцитов в щитовидной железе.
Ряд исследователей обнаружили, что избыток ТГ нарушает у интактных половозрелых животных способность к обучению [93, 112]. Вместе с тем, по сравнению с контролем крысы, которым назначали ТГ в новорожденном состоянии, обучаются хуже в лабиринте с пищевым подкреплением [93, 112] ив условиях аверсивной дискриминационной задачи со светом [230].
Этим фактам противоречат данные ряда авторов о положительном влиянии препаратов щитовидной железы на поведение гипотиреоидных животных. У взрослых половозрелых крыс в условиях дефицита ТГ кратковременное введение Тз (50 мкг/кг) нормализует выработку условной реакции активного избе-гания[55, 131]. Возможно, для положительного влияния тиреоидных гормонов имеет значение величина дозировок. Подтверждением этому служит отрицательное влияние на условнорефлекторную деятельность 4- недельного введения больших дозировок Тз (50-70 мкг/кг) и Т4 (100-200 мкг/кг) [25].
В наших экспериментах 2- недельное введение тиреоидных гормонов и селен-содержащего препарата неоселена сопровождается четким улучшением параметров обучения у гипотиреоидных животных. В частности, курсовое применение малых дозировок тиреоидных препаратов сокращает количество проб, после которых достигается критерий обучения простым и сложным адаптивным ответам. Обращает на себя внимание, что эффекты тиреокомба, трийодтиронина и L-тироксина были примерно одинаковыми, свидетельствуя о восстановлении скорости обучения оборонительных и пищедобывательных реакций до уровня интактных животных.
Вместе с тем, введение тиреокомба (80 мкг/кг), трийодтиронина (10 мкг/кг) и L- тироксина (50 мкг/кг) не улучшает показателей воспроизведения простого адаптивного ответа через 1 час и 7 суток у гипотиреоидных животных. При этом тиреоидные гормоны не устраняют нарушений припоминания как оборонительных ответов, базирующихся на процессах кратковременной и долговременной памяти, так и воспроизведения пищедобывательных ответов на основе процессов долговременной памяти.
Обобщая результаты изучения когнитотропного эффекта тиреоидных гормонов, можно заключить, что трийодтиронин и L-тироксин избирательно улучшают процессы обучения адаптивным ответам, но не влияют на дефекты долговременной памяти.
Очевидно, необходим поиск новых средств лечения нарушений когнитивной деятельности и особенно памяти в условиях дефицита ТГ.
При длительном назначении тиреоидных гормонов часто наблюдается резистентность к их действию. В этих случаях резистентности сопутствует гиперкинетическое поведение с нарушениями внимания, дефектами речи, обучения и памяти [68, 88, 137, 217]-. Одной из причин этого может быть нарушение конверсии Т4 в Тз в результате функциональной недостаточности селензависимых 5'-дейодиназ. Как показано, введение экзогенного Т4 сопровождается увеличением реверсивного (биологически неактивного) Тз, который является сильным ингибитором селензависимой 5'-дейодиназа II типа в головном мозге [74]. В случае дефицита микроэлемента селена наблюдается снижение конверсии Т4 в Тз. В этих случаях добавление препаратов селена к заместительной терапии L-тироксином восстанавливает процессы конверсии тиреоидных гормонов [89, 164]. Кроме того, восстанавливается активность 5'-дейодиназы III типа в аст-роглиальных клетках ЦНС. Этот фермент метаболизирует Т4 до рТз, и, что более важно, переводит Т3 в неактивное соединение - 3,3'-Тг, ограничивая нарастание избыточного количеств Тз в синаптосомах [260].
Несмотря на возможное положительное влияние комбинированной терапии препаратами селена и L-тироксином на содержание биологически активного Т3 остается не изученным ее влияние на неврологические дефекты гипоти-реоидизма, особенно на эффективность переработки информации больными гипотиреозом.
В наших исследованиях установлено, что эффективность переработки информации в системе раб.очей памяти достоверно снижается после полудня у лиц с низкими способностями к обучению. Действительно, интеллектуальные способности прямо связаны с успеваемостью испытуемых [10, 52].
Рабочую (оперативную) память рассматривают как механизм переработки информации, когда доминирует сенсорно-перцептивный код [59]. При этом слияние сенсорных стимулов с информацией, которая извлекается из различных систем памяти, позволяет осмысленно интерпретировать сенсорные стимулы и после кодирования сохранять их следы.
Долговременную память принято подразделять на семантическую, эпизодическую и процедурную. Обновление этих информационных баз данных связано с мышлением и обучением. В первой хранятся следы, касающиеся вербальных и других знаний, неопределенных в пространственно-временном отношении. Вторая запоминающая система содержит следы о событиях и фактах, детерминированных пространственно-временными факторами, а третья — следы о приобретенных навыках деятельности [10, 12].
С учетом значения этих факторов для переработки информации в наших исследованиях эффекты тиреоидных гормонов и психометаболических стимуляторов изучены после полудня в группе лиц с удовлетворительной успеваемостью.
Согласно полученным данным L-тироксин, неоселен, пирацетам и пиридитол улучшают на 7-18% интегральный показатель когнитивной деятельности — индекс оперативной памяти. Анализ показал, что важный вклад в улучшение переработки информации в системе оперативной памяти вносят процессы долговременной памяти. Действительно, выявлено стимулирующее влияние L-тироксина, неоселена, пиридитола и пирацетама на объем воспроизведения слов в условиях выключения кратковременной памяти.
Полученные данные позволяют сделать два вывода. Во-первых, психометаболические стимуляторы пиридитол и беглимин могут быть потенциально активны у больных гипотиреозом. Вместе с тем, такие средства, как пантогам и пирацетам, очевидно, будут малоэффективными препаратами для улучшения процессов переработки информации у больных гипотиреоидной энцефалопатией. Позитивное влияние препарата неоселен на показатели переработки информации, заучивание вербальной информации и процедурных навыков указывает на перспективность его применения вместе с L-тироксином.
Согласно нашим данным, эффективность отдельных психометаболических средств у больных с гипотиреозом будет зависеть от степени поражения у них системы кратковременной или систем долговременной семантической, эпизодической и процедурной памяти.
В наших опытах установлено, что спектр мнемотропной активности тиреоидных гормонов и психометаболических стимуляторов имеет большие различия, пиридитол в ходе обучения активирует фиксацию и воспроизведение информации и навыков в системах процедурной, эпизодической и семантической памяти. Узкий спектр действия имеет пирацетам (процедурная память). Важно, что неоселен повышает фиксацию и воспроизведение информации в системе процедурной и семантической памяти, а L-тироксин улучшает показатели рабочей памяти и фиксацию в памяти вербальной информации и процедурных навыков. Эти факты косвенно подтверждают целесообразность комбинированного использования неоселена и L-тироксина для повышения эффективности заместительной терапии гипотиреоза.
Считается, что важную роль в механизмах обучения играют долговременные изменения активности синапсов в определенных структурах мозга [10, 27, 61]. Так, долговременная потенциация (ДП) в течение часов, дней и даже недель имеет наибольшее значение для функционирования механизмов научения и долговременной памяти. На эти процессы могут оказывать позитивное влияние пирацетам и пиридитол. Пирацетам способен прямо вмешиваться в регуляции активности глутаматергических механизмов синапсов [32]. Пиридитол ограничивает влияние тормозных синаптических механизмов и нормализует нейрометаболические процессы в нейронах, поврежденные различными факторами [2,31]. Универсальный характер действия пиридитола проявляется улучшением показателей рабочей памяти и функционирования систем семантической, эпизодической и процедурной памяти.
Существуют различные мнения о целесообразности комбинированного применения L-тироксина и неоселена у больных гипотиреозом [51, 83]. В наших исследованиях назначение такой комбинации препаратов больным с гипотиреозом значительно улучшало фиксацию вербальной информации и процедурных навыков в процессе обучения. Вместе с тем, у больных гипотиреозом введение неоселена в состав заместительной терапии L-тироксином повышало показатели воспроизведения через 7 суток после сеанса заучивания слов (семантическая память) и информации событийного характера, детерминированных во времени и пространстве (эпизодическая память).
L-тироксин и неоселен, вероятно, обладают иным механизмом мнемотропного действия, чем пиридитол. Как известно, неоселен является активатором фермента йодтиронин 5-дейодиназы II типа, катализирующего превращение прогормона L-тироксина в трийодтиронин в различных регионах мозга [43, 98]. Показано повышение уровня бодрствования, обусловленное повышением чувствительности различных моноаминовых рецепторов на фоне действия тиреоидных гормонов [2], что может лежать в основе их кратковременного влияния на механизмы рабочей памяти.
L-тироксин и неоселен локально повышают активность трийодтиронина в ядрах гипоталамуса, что может снижать содержание ТРГ в структурах мозга. Известно, что ТРГ угнетает развитие длительной посттетанической потенциации в синаптических системах гиппокампа[15]. Следовательно, применение комбинации-L-тироксина и неоселена может косвенно усиливать феномен ДП, участвующий в механизмах долговременной памяти. В мнемотропной активности комбинации препаратов возможно определенную роль играют повышение синтеза нейротрофинов, нормализация ионного гомеостаза и активности №+/К+-АТФ-азы [55].
Обобщая полученные данные, можно сделать заключение о перспективности использования пиридитола и, возможно, беглимина, для психометаболической терапии гипотиреоидной энцефалопатии. Вместе с тем, получены новые данные о повышении эффективности заместительной терапии в случае комбинированного применения-L-тироксина и неоселена у больных гипотиреозом.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шабельская, Виктория Викторовна
1. Антонова Л.В. Каменская А.А. Фармакологическая активность фрагментов АКТГ.- М.,1982.- С.125-138.
2. Арушанян Э.Б. Лекарственное улучшение познавательной деятельности мозга.- Ставрополь : Издат-во СтГМА,2004.- 401с.
3. Ашмарин И.П. Возможное участие нейропептидов и нейроспецифических белков в механизмах кратковременной памяти // Фармакология нейропептидов.- М., 1982. С. 102-110.
4. Батуев А.С. Вартанян Г.А., Гасанов У.Г. Нейробиология обучения и памяти. М. : Наука, 1990. - 192с.
5. Белозерцев Ю.А., Юнцев С.В., Белозерцев Ф.Ю. Ноотропные свойства изонитрозина и неоселена // Сб. Тезисы 2-го съезда РНОФ «Фундаментальные проблемы фармакологии». Москва, 2003. - С. 64.
6. Белозерцев Ю. А. Основы доказательной фармакологии. — Чита,2003 .-119с.
7. Белозерцев Ф.Ю. Новый подход к комплексному лечению позвоночно -спиномозговой травмы : Автореф. дис. .канд. мед.наук: / Кемерово, 1994. -22с.
8. Болезни органов эндокринной системы : Руководство по внутренним болезням / Под редакцией И.И. Дедова. М. : Медицина,2000. — 568с.
9. Болезни щитовидной железы / Пер с англ. ; Под ред. Л.И. Браверманна. -М.: Медицина. 2000. - 432с.
10. Блум Ф., Лейзерсон А., Хофстедтер Л. Мозг, разум и поведение.- М. : Мир, 1988.- 225с.
11. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М. : Высшая школа, 1991.- 399с.
12. Бэддели А. Ваша память. Москва : Эксмо пресс, 2001.- 233с.
13. Возможная нейромодуляторная роль сигнальных молекул тиреоидной системы / С.Н. Белугин, А.И. Кубарко, Н. Такамура, С. Ямашита Электронный ресурс.
14. Воронина Т.А. Перспективы применения антиоксидантов при гипоксии мозга // Мат. III Всерос. Конф. М. : 2000. №4. - С 5-10.
15. Воронина Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейроде-генерации и механизме действия нейротропных препаратов //Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. Т.66, №2. С. 10-14
16. Вощенко А.В., Дрёмина Г.А. Алиментарная селенодефицитная эндемическая кардиомиопатия. Чита, 1999. - 88 с.
17. Герасимов Г.А. Петунина Н.А. Заболевания щитовидной железы. М., 1999.- 62с.
18. Герасимов Г.А. Рекомендации по лечению препаратами гормонов щитовидной железы и йода. М. : Медицина, 1999. - 12с.
19. Дам}'лин. И.В. Деменция // Русский медицинский журнал. 2000. Т.8, №10. С. 433-439.
20. Држевецкая И.А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. М. : Высшая школа, 1994. - 256с.
21. Западнюк И. П., Западнюк В. И. Лабораторные животные : Разведение, содержание, использование в эксперименте. — 2 изд., доп. Киев : Вища школа,1974. 304с.
22. Захаров В.В. Нарушения памяти // Русский медицинский журнал. 2000. Т.8, №10. С. 402-407.
23. Казьмин В.Д. Болезни щитовидной железы.: Диагностика, профилактика, лечение.- 2-е изд. Ростов н/Д : Феникс,2002. 224с.
24. Калинин А.П. Котов С.В. Неврологические расстройства при эндокринных заболеваниях. М. : Медицина, 2001. - С. 106 - 124.
25. Комисаренко В.П. Гормоны и головной мозг. — Киев : «Наукова Думка», 1968.- С. 106- 124.
26. Качков И.А. Филимонов Б.А. Легкая травма мозга // Русский медицинский журнал. 1997. Т.5, №8. С. 483-489.
27. Котляр Б.И. Хлудова Г.Г., Мясников А.О. Структурная пластичность корковых нейронов в модельной ситуации ассоциативного обучения // Ультраструктура и пластичность нейронов. — М. : Пущино,1990. С. 15—26.
28. Кругликов Р.И. Нейрохимические механизмы обучения и памяти. М. : Медицина, 1981.-211с.
29. Коттрел Д.Е. Защита мозга // Анестезиол. реанимат. 1996. №2. С. 81-145.
30. Ковалев Г.В. Ковалева E.JI. Лекарственные средства, улучшающие интеллектуально мнестические функции // Ноотропные средства / Г.В.Ковалев. - Волгоград : Ниж.-Волж. кн. изд-во, 1990.- С.299 - 308.
31. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград : Ниж.-Волж.кн.изд-во, 1990.- 368с.
32. Ковалев Г.И. Прихожан А.В. Аминоацидергический компонент в механизме действия пирацетама//Фармакология ноотропов. 1989. С. 99-103.
33. Колыаохунь П. Ритмы работоспособности // Биологические ритмы. — М. : Мир,1984. С. 389-406.
34. Кулинский В.И. Михельсон Г.В. Взаимосвязь нейропротекторного и гипо-термического эффектов гамкергических веществ при ишемии головного мозга // Нейрохимия. 2000 Т. 17, №2. С. 109-114.
35. Кюрти Я. Развитие умственных способностей детей от 6 до 14 лет // Психологические исследования познавательных процессов и личности. -М.: Наука, 1984. С. 79-83.
36. Мельниченко Г.А. Гипотиреоз / Кафедра эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова AD-IMG. Русского Медицинского Журнала. 2003,
37. Минакина Л.Н. Значение разных подтипов аденозиновых рецепторов для толерантности головного мозга к полной ишемии : автореф. дис. канд. мед. наук: / ИГМУ. Томск, 2003. - 22 с.
38. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК миметиков // Фармакология. 2003. т.66,№2. С.35-51.
39. Надольник Л.И., Емельянов Н.В. Кортикостероидсвязывающий глобулин при экспериментальном гипотиреозе у самцов и самок крыс // Проблемы эндокринологии. 2000. №5. С. 35-39.
40. Михневич К.В. Влияние блокады щитовидной железы мерказолилом на вес щитовидной железы, относительно веса крысы / Кафедра внутренних болезней СГМА №2. Русский Медицинский Журнал.
41. Мокрушин А.А. Павлинова Л.И. Участие эндогенных нейропептидов в регуляции функциональной пластичности мозга // Успехи физиол. наук. 2001. Т.32, №2. С. 16-28.
42. Никитина И.Л. Иоддефицитные заболевания у детей Забайкалья : автореф. дис. канд. мед. наук / Иркутск, 2000. 24 с.
43. Норман Д, Линдсей П. Переработка информации у человека / Пер. с англ. под ред. А.Р. Лурия. М. : Мир, 1974. - 550с.
44. Пиголкин Ю.И. Функциональная морфология нервного аппарата кровеносных сосудов в норме и при механической травме : автореф. дисс. д -ра.мед.наук/ JL, 1991. -22с.
45. Производные пантотеновой кислоты / А.Г. Моисеенок, В.М. Копелевич,
46. B.М. Шейбак, и др. Минск : Наука и техника, 1989. - 125 с.
47. Рахманкулова И.Х. Ноотропные свойства производных бензгидрилглицина : автореф. дис.канд. мед. наук/М.,1986. 22с.
48. Регланд. Дж. Микседематозная кома / Пер. с англ. ; Под ред. Дж. Э. Тинти-налли // Неотложная медицинская помощь. М.,2000. - С. 532-539.
49. Розен В.Б. Основы эндокринологии / 3-е издание, М. : Изд-во МГУ, 1994.-384с.
50. Роль гормонального анализа в нозологической диагностике и в контроле терапии врожденного первичного гипотиреоза/ Д. Е. Шилин, Н.М. Швора, Э.П. Касаткина и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2003. №10. С.11-16.
51. Руисел И. Зависимость процесса запоминания от возраста и интеллектуальных способностей // Психологические исследования познавательных процессов и личности. М. : Наука, 1984. — С. 73-79.
52. Федосеев Г.Б., Игнатов Ю.Д. Синдромная диагностика и базисная фармакотерапия заболеваний внутренних органов. СПб. : Нордмедиздат, 2004.1. C. 497-505.
53. Савиных И.Г. Залевская И. С., Дондоков В.Н. Гипотиреоз : методическое пособие для врача. Чита,2001.- 12с.
54. Сапронов И.С. Федотова Ю.О. Гормоны гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы и мозг. Санкт-Петербург : Лань, 2002.- 184 с.
55. Сергеев П.В., Шимановский H.JL, Петров В.И. Рецепторы. — Волгоград : «Семь ветров»,1999. С. 309-327.
56. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия острой церебральной ишемии и нейропротекция // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция: Материалы III ей Всероссийской конфер. - М , 2002 - С. 111.
57. Шагиева Н.М. Особенности развития познавательных функций у детей школьного возраста в условиях Забайкалья : автореф. дис. .канд. мед. наук/ СПб, 1997.-23с.
58. Шипош И. Семантическая память и интерфункциональный принцип // Психологические исследования познавательных процессов и личности. — М.: Наука, 1984. С. 39-44.
59. Холмиова О. Шебова Э., Войку К. Влияние уровня активации на продуктивность памяти // Психологические исследования познавательных процессов и личности. М. : Наука, 1984. - С. 173-181.
60. Хухо Ф. Нейрохимия. Москва : Мир, 1990. - С. 292-296.
61. A novel retmoid X receptor-independent thyroid hormone response element is present in the human type 1 deiodmase gene / N.Toyoda, A.M. Zavacki, A.L. Maiaet. al.//Mol. Cell. Biol. 1995. Vol. 15. P. 5100-5112.
62. A small region of the beta-adrenergic receptor is selectively involved in its rapid regulation. / W.P. Hausdorff, P.T. Campbell, J. Ostrowski et.al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. Vol.88. P.2979-2983.
63. Adult rat brain is sensitive to thyroid hormone Regulation of RC3/neurogramn mRNA / M.A. Iniguez , A. Rodnguez-Pena, N. Ibarrola et. al. //J. Clm. Invest. 1992. Vol.90. P.554-558.
64. Adams R.D. Rosman N.P. Hyperthyroidism neuromuscular system // In The Thyroid, edn 3 (Werner S.C, Ingbar S.H, Eds ) New York : Harper and Row Publishers Inc, 1971. P.615-627.
65. Atterwill C.K., Cunningham V.J., Balazs R. Characterization of Na+,K+-ATPase in cultured and separated neuronal and glial cells from rat cerebellum // J. Neu-rochem. 1984 .Vol. 43. P. 8-18.
66. Attention deficit-hyperactivity disorder in people with generalised resistance to thyroid hormone/ P. Hauser, A.J. Zametkin, P.Martinet et al. // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 328. P. 997-1001.
67. Assignement of the gene encoding the human thyrotropin releasing hormone receptor to 8q23 by fluorescence in situ hybridization / N. Morrison, S.M. Duthie, E. Boyd et. al. //Hum. Genet. 1994. Vol. 93. P. 716-718.
68. Azam M., Baquer N.Z. Modulation of insulin receptors and catecholammes in rat brain in hyperthyroidism and hypothyroidism // Biochem. Int. 1990. Vol. 20. P. 1141-1148.
69. Banerji A., Prasad C. In vivo autoregulation of rat adenohypophyseal thyrotro-pin-releasmg hormone receptor //LifeSci. 1982. Vol. 30. P. 2293-2299.
70. Banks W.A., Kastin A. J. Permeability of the blood-brain barrier to neuropeptides the case for penetration // Psychoneuroendocnnology. 1985. Vol. 10. P. 385399.
71. Banks W.A., Kastin A.J. Transport of thyroxine across the blood-brain barrier is directed primarily from brain to blood in the mouse // LifeSci. 1985.Vol. 37. P. 2407-2414.
72. Bauer M. S., Whybrow P. C. The effect of changing thyroid function on cyclic affective illness in a human subject // Am. J. Psychiatry. 1986. Vol. 143.1. P. 633-636
73. Benesova O. A symposium «Nootropic Drags» // 21. Annual Czechoslovak psy-chopharmacological meeting. USB. : Belgium, 1979. P. 20-32.
74. Bianco A C., Silva J. E. Optimal response of key enzymes and uncoupling protein to cold in BAT depends on local T3 generation // Am. J. Physiol. 1987. Vol. 253. (Ptl). P. 255-263.
75. Biswas S.C., Pal U., Sarkar P. K. Regulation of cytoskeletal proteins by thyroid hormone during neuronal maturation and differentiation // Brain. Res. 1997. Vol. 757. P. 245-253.
76. Brent G. A. The molecular basis of thyroid hormone action // N. Engl. J. Med. 1994. Vol. 331. P. 847-853.
77. Brent G.A., Moore P.R. Larsen Thyroid hormone regulation of gene expression // Annu. Rev. Physiol. 1991a. Vol. 53. P. 17-35.
78. Brown M.R. Thyrotropin releasing factor a putative CNS regulator of the autonomic nervous system // Life Sci. 1981.Vol.28. P. 1789-1795.
79. Blood-brain barrier restriction of peptides and the low uptake of enkephalins / E.M. Cornford, L.D. Braun, P.D. Crane, W. H. Oldendorf // Endocrinology. 1978. Vol. 103. P.1297-1303.
80. Chanoin J. P., Neve J., Wu S.Y. et al. // J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001. Vol. 86, №3. P. 1160-1163.
81. Chen Y.F., Ramirez V.D. Serotonm stimulates thyrotropin-releasing hormone release from superfused rat hypothalamus//Endocrinology. 1981. Vol. 108. P. 2359-2356.
82. Cloning and expression of a brain-derived TSH receptor/ J. Bockmann, C. Winter, W. Wittkowski et. al // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Vol. 238. P. 173-178.
83. Control of thyroperoxidase and thyroglobulin transcription by cAMP: evidence for distinct regulatory mechanisms. / C. Gerard, A. Lefort, D. Christophe et. al. // Mol. Endocrinol. 1989. Vol. 3. P. 2110-2118.
84. Courtin F., Chantoux F., Francon J. Thyroid hormone metabolism by ghal cells in primary // Mol. Cell. Endocnnol. 1986. Vol. 48. P. 167-178.
85. Cracker A.D., Overstreet D.H. Modification of the behavioural effects of halopendol and of dopamme receptor regulation by altered thyroid status // Psychopharmacology (Berl). 1984. Vol. 82. P. 102-106.
86. Croyle M.L., Maurer R.A. Thyroid hormone decreases thyrotropm subumt mRNA levels in rat anterior pituitary // DNA, 1984. Vol. 3. P. 231-236.
87. Crusio W.E., Schwegler H. Early postnatal hyperthyroidism improves both working and reference memory in a spatial radial-maze task in adult mice // Physiol. Behav. 1991. Vol. 50. P. 259-261.
88. Davenport J.W., Gonzalez L.M. Neonatal thyroxine stimulation in rats accelerated behavioral maturation and subsequent learning deficit // J. Сотр. Physiol. Psychol. 1973.Vol. 85. P.397-408.
89. Dembri A., Belkhma M., Michel O. Effects of short- and long-term thyroidectomy on mitochondrial and nuclear activity m adult rat brain // Mol. Cell. En-docrmol. 1983. Vol. 33. P. 211-223
90. De Nayer P.H., Rennotte B. Effect of thyroid status on the synthesis of S-100• th protein in adult rat brain // Program of the 14 Annual Meeting of the European Thyroid Association. Rotterdam, 1984. P. 24.
91. Differential regulation of thyrotropm-releasing hormone receptor mRNA levels by thyroid hormone in vivo and in vitro (GH3 cells) / M. Yamada, T. Monden, T. Satoh et. al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. Vol. 184. P. 367-372.
92. Differential expression of the jun family members in rat brain / B. Mellstrom, M. Achaval, D. Montero et. al. // Oncogene. 1991. Vol. 6. P. 1959-1964.
93. Direct radioimmunoassay of nuclear 3,5,3' tniodothyronme in rat anterior pituitary / P.R. Larsen, S.Z. Bavh, M. Castonguay, R. Jove // J. Chn. Invest. 1980. Vol. 65. P. 675-681.
94. DNA repair deficiency for alkylation damage in cells from Alzheimer's disease patients / W.G. Bradley, R.J. Polmsky, W.W. Pendlebury el. al // Progr. Clm. Biol. Res. 1989. Vol. 317. P. 715-732.
95. Does trnodothyronme influence the morphogenesis of fetal mouse mesencephalic dopammergic neurons cultured in chemically defined medium? / J. Puymirat, A. Faivre-Bauman, A. Barret et. al. // Brain Res. 1985. Vol. 355. P.315-317.
96. Dopa-minergic control of TSH secretion in isolated rat pituitary cells. / Foord S.M., Peters J., M.F. Scanlon et. al. // FEBS Lett. 1980. Vol. 121. P. 257-263.
97. Dorner G. Perinatal hormone levels and brain organization // In Anatomical Neuroendocnnology Basel, Karger, 1975. P. 245-252
98. Dorner G. Hormones, brain development and fundamental processes of life In Hormones and Brain Development Amsterdam. N.Y. : Oxford Elsevier, North-Holland Biochem Press, 1978. P. 13-25.
99. Dozin В., De Nayer P. Tniodothyromne receptors in adult rat brain topographical distribution and effect of hypothyroidism // Neuroendocnnology. 1984. Vol. 39. P. 261-266.
100. Dratman M.B. On the mechanism of action of thyroxin, an ammo acid analog of tyrosine // J. Theor. Biol. 1974. Vol. 46. P. 255-270.
101. Dratman M.B., Crutchfield F.L., Schoenhoff M.B. Transport of lodothyronmes from bloodstream to brain contributions by blood brain and choroid plexus cerebrospmal fluid barriers // Brain. Res. 1991. Vol. 554. P. 229-236.
102. Dussault J.H., Ruel J. Thyroid hormones and brain development //Ann. Rev. Physiol. 1987. Vol. 49. P. 321-334.
103. Duthie S.M. Characterization of the mouse thyrotrophm-releasing hormone receptor gene an exon corresponds to a deletion in the rat cDNA / S.M. Duthie, P.L. Taylor, K.A. Eidne // J. Mol. Endocnnol, 1993.- Vol. 11. P. 141-149.
104. Eayrs J.T. Age as a factor determining the severity and reversibility of the effects of thyroid deprivation in the rat // J. Endocrinol. 1961. Vol. 22. P. 409419.
105. Effects of neonatal hypothyroidism on rat brain gene expression / A. Munoz, A. Rodrigues-Pena, A. Perez-Castillo et. al. // Mol. Endocrmol. 1991b. Vol. 5. P. 273-280.
106. Effects of a novel thyrotropm-releasmg hormone analogue, JTP-2942, on extracellular acetylcholine and cholme levels in the rat frontal cortex and hippocampus / K. Toide, M. Shmoda, M. Takase et. al. // Eur. J. Pharmacol. 1993. Vol. 233. P. 21-28.
107. Effects of perinetal hypo- and hyperthyroidism on the level of nerve growth factor and low-affinity receptor in cerebellum./ B.C. Figueiredo, U. Otten, S. Strauss et. al. // Brain. Res. Dev. 1993a. Vol. 72. P. 224-236.
108. Effects of short- and long-term thyroidectomy on mitochondrial and nuclear activity m adult rat brain / A. Dembri, M. Belkhma, 0. Michel, R. Michel // Mo.l Cell. Endocrmol. 1983. Vol. 33. P. 211-223.
109. Effects of thyroxine and its related compounds on cerebral GAB A receptors inhibitory action on benzodiaz-epme recognition site in CABAA receptor comple / R. Narihara, M. Hirouchi, T. Ichida et .al // Neurochem. Int. 1994. Vol. 25. P. 451-454.
110. Effect of thyroid hormones on G-proteins in synaptosomes of chick embryo / A. Giguere, S.Fortier, C.Beaudry et. al. // Endocrinology. 1996. Vol. 137. P. 2558-2564.
111. Enriched environment increases neurogenesis in the adult rat dentate gyrus and improves spatial memory / M. Nilson, A. Perfilieva, U. Johansson et. al/ // J. Neurodiol. 1999. Vol. 39, N.4. P. 569-578.
112. Estimation of thyroxine and tniodothyronme distribution and of the conversion rate of thyroxine to triiodothyronine in man / M. Inada, K. Kasagi, S. Kurata et. al //J. Clm. Invest. 1975. Vol. 55. P. 1337-1348.
113. Ettigi P G. Psychoneuroendo-cnnology of affective disorder / P.G. Ettigi, G.M. Brown //Am. J. Psychiat. 1977. Vol. 135. P. 493-501.
114. Evans R. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily // Science. 1988.Vol.240. P. 889-895.
115. Exploratory behavior, learning ability, and thyroid hormonal responses to stress in female rats rehabilitating from postnatal hypothyroidism / V. Tamasy,
116. E. Meisami, J.Z. Du, P.S. Timiras // Dev. Psychobiol. 1986. Vol.19. P.537-553.
117. Expression of neurotrophins and the trk family of neurotrophin receptors in normal and hypothyroid rat brain / M. Alvarez-Dolado, T. Jglesias, A. Rodnguez-Pena et. al. // Mol. Brain. Res. 1994. V.27. P. 249 257.
118. Extraction and quantification of thyroid hormones in selected regions and subcellular fractions of the rat brain / G. Pinna, L. Hiedra, H. Prengel et. al. // Brain. Res. Protoc. 1999. Vol.4. P.19-28.
119. Faden A .1. Pharmacologic treatment of acute traumatic brain injury / A.I. Faden // JAMA . 1996. Vol. 276. P. 569-570.
120. Faden A.I., Salzman S. Pharmacological strategies in CNS trauma // Trends Pharmacol Sci. 1992. Vol. 13. P.29-35.
121. Farwell A .P., Di Benedetto D.J. Thyroxine targets different pathways of internalization of type II lodothyronine 5"-deiodmase in astrocytes // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 5055-5062.
122. Farwell A.P., Tranter M. P., Leonard J .L. Thyroxine-dependent regulation of integrin-laminin interactions in astrocytes // Endocrinology. 1995. Vol.136. P. 3909-3915.
123. Fedotova J.O. The effects of the hormones of peripheral endocrine glands on the processes of behavior, learning and memory // Neurosci. Behav. Physiol. 2000. Vol. 30. P. 75-80.
124. Fiddes J.C., Goodman H.M. The gene encoding the common alpha subunit of the four human glycoprotem hormones // J. Mol. Appl. Genet. 1981. Vol. 1. P.3-18.
125. Folkard S. Diurnal variation in logical reasoning // British J. of Psycology, 1979. Vol. 66. P. 1-8.
126. Francon J., Osty J., Chantoux F., Lennon A.M. Cellular location of cytosolic triiodothyronine binding protein in primary cultures of fetal rat brain. // Mol. Cell. Endocrinol. 1985. Vol. 39 P. 197-207.i к
127. Geel S.E. Development-related changes of triiodothyronine binding to brain cytosol receptors //Nature. 1977. Vol. 269. P. 428-430.
128. Genetic and clinical features in 42 kindreds with resistance to thyroid hormone / F. Brucker-Davis, M. C. Scarulis, M.B. Grace et.al. // Ann Int. Med. 1995. Vol. 123. P. 572-583.
129. Gershengorn M.C. Thyrotropin-releasing hormone receptor: cloning and regulation of its expression. // Recent. Progr. Horm. Res. 1993. Vol. 48. P. 341363.
130. Giguere A., Lehoux J.-G., Gatlo-Payet N., BellabarbaD. 3,5.3'-Triiodothyronine binding studies in synaptosomes from brain of chick embryo. Properties and ontogeny. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1992. Vol. 66. P. 221-227.
131. Glass C.K. Differential recognition of target genes by nuclear receptor monomers, dimers, and heterodimers // Endocr. Rev. 1994. Vol. 15. P. 391-407.
132. Glass C., Holloway J. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor//Biochem. Biophys. Acta. 1990. Vol. 1032. P. 157-176.
133. Goodwin R.G., Moncman C.L., Rottman P.M. Characterization and nucleotide sequence of the gene for the common alpha subunit of the bovine pituitary gly-coproteind hormones // Nucleic Acids Res. 1983. Vol. 11. P. 6873-6882.
134. Gosal D., Torres J.E. Brainstem nitric oxide tissue levels correlate with anoxia-induced gasping activity in the developing rat // Biol. Neonate. 2001. Vol. 79, №22. P. 122-131.
135. Gould E., Butcher L.L. Developing cholinergic basal forebrain neurons are sensitive to thyroid hormone // J. Neurosci. 1989. Vol. 9. P. 3347-3358.
136. Gould E. Wooley C.S., McEwen B.S. The hippocampal formation: morphological changes induced by thyroid, gonadal and adrenal hormones. // Psycho-neuroendocrinology. 1991. Vol. 16. P. 67-84.
137. Griffiths E.C. Thyrotrophin releasing hormone: endocrine and central effects. // Psychoneuroendocrinology. 1985. Vol. 10. P. 225-235.
138. Griggs R.C. Neurologic manifestationa of endocrine disfunction. // In: Metabolic Brain Disfunction in Systemic Disorders. (A.I. Arieff, R.C. Griggs Eds.). Liitle. Brown, Boston. 1992. P. 205-215.
139. Gross D.S. Hormone production in the hypophysial pars tuberalis of intact and hypophysectomized rats. // Endocrinology. 1983. Vol. 112. P. 733-744.
140. Grouselle D. Tixier- Vidal A., Pradelles P. Enzyme immunoassays for thyroliberin (TRH) and TRH-elongated peptides in mouse and rat hypothalamus / //Neuropeptides. 1990. Vol. 17. P. 155-162.
141. Gurr J.A., Catterall J.F., Kourides L.A. Cloning of cDNA encoding the pre-beta subunit of mouse thyrotropin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983. Vol. 80. P. 2122-2126.
142. Haggerty J.J.Jr., Prange A.J. Jr. Borderline hypothyroidism and depression. // Annu. Rev. Med. 1995. Vol. 46. P.37-46.
143. Hendrich V. Altshuler L., Whybrow P. Psychoneuroendocrinology of mood diorders: the hypo-thalamic-pituitary-thyroid axis // Psychiat. Clin. North America. 1998. Vol. 21. P. 277-298.
144. Henley W.N., Bellush L.L. Streptozotocin-induced decreases in serotonin turnover are prevented by thyroidectomy // Neuroendo-crinology. 1992. Vol. 56. P. 354-363.
145. Hertz L. Wu P.H., Schousboe A. Evidence for net uptake of GABA into mouse astrocytes in primary cultures—its sodium dependence and potassium independence//Neurochem. Res. 1978. Vol. 3. P. 313-323.
146. High-affinity binding of thyroid hormones to neuroblastoma plasma membranes / E. Goncalves, M. Lakshmanan, H.J. Cahnmann, J. Robbins // Bio-chim. Biophys. Acta. 1990. Vol. 12. P. 151-156.
147. High affinity 3,5,3'-L-trnodothyronine binding to synaptosomes in rat cerebral cortex / Y. Mashio, M. Inada, K. Tanaka et. al. // Endocrinology. 1982. V. 110. P. 1257-1261.
148. Howland R. H. Thyroid dysfunction in refractory depression implications for pathophysio-logy and treatment // J. Clin. Psychiatry. 1993. V. 54. P.47-54.
149. Hubank M. Nuclear trnodothyronine (T3) binding in neonatal rat brain suggests a direct ghal requirement for T3 during development /А. K. Sinha, D. Gullo, R.P. Ekms // J. Endocr. 1990. Vol. 126. P. 409-415.
150. Hypothalamic thyrotropin-releasmg hormone (TRH)-contammg neurons involved in the hypothalamic-hypophysial-thyroid axis Light microscopic im-munohistochemistry / T. Nishiyama, H. Kawano, Y.Tsuruo et. al. // Brain. Res. 1985. Vol. 345. P. 205-218.
151. Identification and characterization of L-tniodothyronine receptors in cells of glial and neuronal origin / J.Ortiz-Caro, B. Yusta, F. Montiel et. al. // Endocrinology. 1986. Vol. 119. P. 2163-2167.
152. In vitro effects of thyroxine on the mechanical properties of erythrocytes / O.K. Baskurt, E. Levi, A. Temizer et. al. // Life Sci. 1990. Vol. 46. P. 1471-1477.
153. Infrapyramidal mossy fibers and two-way avoidance learning developmental modification of hippocampal circuitry and adult behavior of rats and mice / H-P. Lipp, H.Schwegler, B.Heimnch, P. Dnscoll // J. Neurosci. 1988. Vol. 8. P. 1905-1921.
154. Inositol phosphates modulate binding of thyroid hormone to human red cell membranes in vitro / F.B. Davis, M.J. Moffett, P.G. Davis et. al. // J. Chn. Endocnnol. Metab. 1993. Vol. 77. P. 1427-1430.
155. Iodothyronine homeostasis in rat brain dunng hypo- and hyperthyroidism / M.B. Dratman, F.L. Crutchfield, J.T. Gordon, A.S. Jennmgs // Am. J. Physiol. 1983. Vol. 245. P. 185-193.
156. Iriuchijima T. Michimata T. TRH receptor-related signal transduction mechanism // Nippon Rinsho. 1994. V.52. P. 1007-1012.
157. St. Germain D.L., Galton V.A. The deiodmase family of selenoprotems, // Thyroid. 1997. Vol. 7. P. 655 668.
158. Kaiser C.A., Goumai M.O., Burger A.G. In vivo inhibition of the 5'-deiodinase type II in brain cortex and pituitary by reverse triiodothyronine // Endocrinology. 1986. V.I 19. P. 762-770.
159. Kalaria R.N., Prince A.K. Effects of thyroid deficiency on the development of cholinergic, GABA, dopaminergic and glutamate neuron markers and DNA concentrations in the rat corpus striatum. // Int. J. Dev. Neurosci. 1985. Vol. 3. P. 655-666.
160. Kaplan M.M., Utiger R.D. Iodothyronine metabolism in liver and kidney ho-mogenates from hyperthyroid and hypothyroid rats // Endocrinology. 1978. Vol. 103. P. 156-161.
161. Kirn S.Y., Post R., Rosen J. Differential regulation of basal and kindling-induced TRH mRNA expression by thyroid hormone in the hypothalamic and limbic structures //Neuroendocrinol. 1996. Vol. 63. P. 297-304.
162. King D.B., May J.D. Thyroidal influence on body growth // J. Exp. zool. 1984 Vol. 232. P. 453 460.
163. Konig W. Peptide and protein hormones strycture, regulation, activity a reference manual / W. Konig // Wemheim, N. Y. : VCH, 1993. P. 167-183.
164. Kragie L. Neuropsychiatnc implications of thyroid hormone and benzodiazepine interactions // Endocrm. Res. 1993. Vol. 19. P. 1-32.
165. Labrie F. Glycoprotein hormones gonadotro-pins and thyrotropm // In Hormones From Molecules to Disease. N. Y. : Chapman & Hall, 1990. P. 255-275.
166. Larsen P.R. Thyroid-pituitary interaction // New Engl. J. Med. 1982. Vol. 306. P. 23-32.
167. Lazar M.A. Thyroid hormone receptors multiple forms, multiple possibilities // Endocr. Rev. 1993. Vol. 14. P. 184-193.
168. Lazar M., Chin W. Nuclear thyroid hormone receptors / M. Lazar, // J. Clin. Invest. 1990. Vol. 86. P. 1777-1782.
169. Lechan R.M., Segerson T.P. Pro-TRH gene expression and precursor peptides in rat brain Observations by hybridization analysis and immunocytochemistry // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1989. Vol. 553. P. 29-59.
170. Leonard J.L., Farwell A.P. Thyroid hormone-regulated actin polymerization m brain//Thyroid. 1997. Vol. 7. P. 147-151.
171. Lewin O.R., Barde Y.A. Physiology of the neurotrophms // Ann. Rev. Neuro-sci. 1996. Vol. 19. P.289-317.
172. Localization of thyrotropm-releasing hormone prohormone messenger nbonu-cleic acid in rat brain in situ hybridization / T.P. Segerson, H. Hoefler, H. Chil-ders et. al. // Endocrinology. 1987a. Vol. 121. P. 98-107.
173. Louder J.M. Effects of early hypo- and hyperthyroidism on development of rat cerebellar cortex IV the parallel fibers // Brain Res. 1978. Vol. 142. P. 25-39.
174. Lowry O.H., Passoneau J.V., Hasselber-ger F.X., Schulz D.W. Effect of ischemia on known substrates and cofactors of the glycolitic pathway in brain // J. Biol. Chem. 1964. V. 239. P. 18-30.
175. Lynn R.B., Kreider M.S., Misehs R.R. Thyrotropin-releasmg hormone-immuno-reactive projections to the dorsal motor nucleus and the nucleus of the solitary tract of the rat// J. Сотр. Neurol. 1991. Vol. 311. P. 271-288.
176. Mason G.A., Walker C.H., Prange A. J. Jr. Depolarization-dependent 45Ca uptake by synaptosomes of rat cerebral cortex is enhanced by L-trnodothyronine //Neuropsycho-pharmacology. 1990. Vol. 3. P.291-295.
177. Matila J. Studies on the mechanism of the GABAergic inhibition of TSH secretion in male rats // Acta Pharmacol.Toxicol. 1981. Vol. 48. P.320-325.
178. Maurer R.A., Croyle M. L., Donelson J. E. The sequence of a cloned cDNA for the beta subumt of bovine thyrotropin predicts a protein containing both NH2and COOH-termmal extensions // J. Biol. Chem. 1984. Vol. 255. P. 50245025.
179. Mechanism of transcnption by RNA polymerase II a molecular basis of regulated gene expression / S. Kitajima, C. Yong, Z. Chun et. al. // J. Med. Dent. Sci. 1998. Vol. 45. P. 59-67.
180. Modulation of pituitary thyrotropm releasing hormone receptor levels by es-trogenes and thyroid hormones / A. De Lean, L. Ferland, J. Drown et. al. // Endocrinology. 1977. Vol. 100. P. 1496-1502.
181. Molecular basis of thyroid hormone regulation of myelm basic protein gene expression in rodent brain / A. Farsetti, T. Mitsuhashi, B. Desvergne et. al. // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266. P. 23226-23232.
182. Morley J. E. Neuroendocnne control of thyrotropin secretion // Endocr. Rev. 1981. Vol. 2. P. 396-405.
183. Neveu I. Arenas E. Neurotrophms promote the survival and development of neurons in the cerebellum of hypothyroid rats in vivo // J. Cell. Biol. 1996. Vol. 133. P. 631-646.
184. Neuropsychiatnc manifestations of altered thyroid state / K.D. Denicoff, R.T. Joffe, M.C. Lakshmanan et. al. // Am. J. Psychiatry. 1990. Vol. 147. P. 94-99.
185. Nicholson J.L., Altrhan J. The effects of early hypo-and hyperthyroidism on the development of rat cerebellar cortex I Cell proliferation and differentiation //Brain. Res. 1972a. Vol. 44. P. 13-23.
186. Nicholson J.L., Altman J. The effects of early hypo-and hyperthyroidism on the development of the rat cerebellar cortex II Synaptogenesis in the molecular layer // Brain Res. 1972b. Vol. 44. P. 25-36.
187. Nongenomic potentiation by thyroid hormone of interferon-gamma-induced antiviral state requires PKA and PKC activities / H-Y. Lin, H.R. Thacore, F.B. Davis, P.J. Davis // Am. J. Physiol. 1996. V. 271. P. 1256-1261.
188. O'Leary R., O'Connor B. Fhyiotropin-releasing hormone // J. Neurochem. 1995. V.65.P. 953-963.
189. Ontogeny of thyrotropin releasing hormone and precursor peptide in the rat / Y. Fuse. D.H. Polk, R. W. Lam, D.A. Fisher // Pediatr. Res. 1991. V. 30. P. 28-33.
190. Oppenheimer J.H. Thyroid hormone action at the nuclear level //Ann. Int. Med. 1985. V. 102. P. 374-384.
191. Pardridge W.M. Neuropeptides and the blood-brain barrier // Ann. Rev. Physiol. 1983. Vol. 45. P. 73-82.
192. Pasquni J., Adamo A. Thyroid hormones and the central nervous // Dev. Neu-rosci. 1994. Vol. 16. P. 1-16.
193. Patel A.J., Hayashi M., Hunt A. Role of thyroid hormone and nerve growth in the development of chohne acetyl-transferase and other cell-specific marker enzymes in the basal forebram of the rat // J. Neurochem. 1988. Vol. 50. P. 803-811.
194. Pile A., Lloyd K.G. Chronic antidepressants and GABA "B" receptors a GABA hypothesis of antidepressant drug action // Life Sci. 1984. Vol. 35. P. 2149-2154.
195. Fisher D.A., Polk D.H. Development of the thyroid // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1989. Vol. 3. P. 627-657.
196. Porterfleld S.P., Hendnch C.E. The role of thyroid hormones in prenatal and neonetal neurological development Current perspectives // Endocnnol. Rev. 1993. Vol. 14. P. 94-106.
197. Presence of L-thyroxine and 3,5,3'-tniodo-L-thyromne in tissues from thyroi-dectomized rats / M. J. Obregon, J. Mallol, F. Escobar del Rey, G. Morreale de Escobar//Endocrinology. 1981. Vol. 109. P. 908-913.
198. Protrh peptides are synthesized and secreted by antenor pituitary cells in long-term culture / T.O Bruhn, T.G Bolduc, D. B. Maclean, I.M. Jackson // Endocrinology. 1991. Vol. 129. P. 556-558.
199. Puymirat J. Thyroid receptors in the rat brain // Progr. Neurobiol. 1992. Vol. 39. P. 281-294.
200. Rabbit sceletal muscle sercoplasmic reticulum Ca2+-ATPase activity stimulation in vitro by thyroid hormone analogues and bipyndmes / P.R. Warnick, P.J. Davis, F.B. Davis et. al. // Biochem. Biophys. Acts. 1993. Vol. 1153. P. 184190.
201. Rami A. Rabie A. Delayed synaptogenesis in the dentate gyrus of the thyroid-deficient developing rat // Dev. Neurosci. 1990. Vol. 12. P. 398-405.
202. Rami A., Rabie A., Patel A.J. Thyroid hormone and development of the rat hippocampus cell acquisition in the dentate gyrus // Neuroscience. 1986. Vol. 19. P. 1207-1216.
203. Refetoff S., Weiss R.E., Usala S.J. The syndromes of resistance to thyroid hormone//Endocr. Rev. 1993. V. 11. P. 348-399.
204. Regional thyroid hormone levels in rat brain. / R.T Joffe, J.N. Nobrega, S.J. Kish et. al. //Psychoneuroendocrinology. 1994. Vol. 19. P. 773-777.
205. Regulation of metallothionem-3 mRNA by thyroid hormone in developing rat brain and primary cultures of rat astrocytes and neurons / E.C. Yeiser, C.A. Fitch, M.S. Horning et. al. //Dev. Brain. Res. 1999. Vol. 115. P. 195-200.
206. Relationship between thyroid hormone transport and neutral ammo acid transport in JAR human chonocarcmoma cells / P.D. Prasad, F.H. Leibach, V.B. ' Mahesh,V. Ganapathy//Endocrinology. 1994. Vol. 134. P. 574-581.
207. Reversible morphological alterations of cortical neurons in juvenile and adult hypothyroidism in the rat. / A. Ruiz-Marcos, P.Sanchez-Toscano, F. Escobar del Rey, G .Morreale de Escobar // Brain Res. 1980. V. 185. P. 91-102.
208. Rodriguez-Pena A. Neonatal hypothyroidism affects the timely expression of myelm-associated glycoprotem in the rat brain /А. Rodriguez-Pena, N. Ibarrola, M.A. Jniguez. et.al //J. Clm. Invest. 1993. Vol. 91. P. 12-818.
209. Role of GAB A in the control of thyrotropin secretion in the rat / D. Jordan, C. Poncet, M. Veisseire, R. Mornex // Brain Res. 1983. Vol. 268. P. 105-110. .
210. Savage G.H. Myxoedema and its nervous symptoms // J. Mental Sci. 1980. Vol. 25. P. 517-519.
211. Sandi C., Rose S.P. Training-dependent biphasic effects of corticosterone in memory formation for a passive avoidance task in chicks // Psychopharmacol. 1997. Vol. 133. P. 152-160.
212. Segal J., Ingbar S. H. Stimulation by triiodothyronine of the in vitro uotake of sugars by rat thymocytes / J. Segal, // J. Clm. Investig . 1979. Y.63. P. 507-515.
213. Segal J., Rehder M.C., Ingbar S.H. Calmodulin mediates the stimulating effect of 3,5,3'-trnodothyronine on adenylate cyclase activity in rat thymocyte plasma membranes // Endocrinology. 1986. Vol. 119. P. 2629-2634.
214. Sellstroni A., Venema R., Henn F. Functional assessment of GAB A uptake or exchange by synaptosomal fractions //Nature. 1976. Vol. 264. P. 652-653.
215. Sex differences and thyroid hormone sensitivity of hippocampal pyramidal cells. / E. Gould, A. Westlind-Danielsson, M. Frankfurt, B.S. McEwen // J. Neurosci. 1990. Vol. 10. P. 996-1003.
216. Shapiro S. Some physiological, biochemical and behavioral consequences of neonatal hormone administration Cortisol and thyroxine // Gen. Сотр. Endocrinol. 1968. Vol. 10. P. 214-228.
217. Shapiro S., Solas M., Vukovich K. Hormonal effects on ontogenety of swimming ability in the rat assesment of central nervous system development // Science. 1970. Vol. 168. P. 147-150.
218. Shupnik M.A., Ardisson L.J., Meskell M.J. Triiodothyronine (T3) regulation of thyrotropin subunit gene transcription is proportional to T3 nuclear receptor occupancy // Endocrinology. 1986a. Vol. 118. P. 367-371.
219. Shupnik M.A., Greenspan S.L., Ridgway E.C. Transcriptional regulation of thyrotropin subunit genes by thyrotropm-releasmg hormone and dopamme in pituitary cell culture // J. Biol. Chem. 1986b. Vol. 261. P. 12675-12682.
220. Silva J.E., Leonard J.L. Regulation of rat cerebrocortical and adenohypophy-seal type 11 5'-deiodmase by thyroxine, tniodothyronine, and reverse triiodothyronine // Endocrinology. 1985. Vol. 116. P. 1627-1635.
221. Stiegrist-Kaiser C.A. Juge-Aubry C., Tranter M.P. Thyroxme-dependent modulation of action polymerization in cultured astrocytes a novel extranuclear action of thyroid hormone // J. Biol. Chem. 1990. Vol. 265. P. 5296-5302.
222. Stress increases bram-denved neurotrophic factor nbonucleic acid in the hypothalamus and pituitaiy / M. Smith, S. Makmo, S-Y. Kim, R. Kventansky // Endocrinology. 1995. V.136. P. 1768-1777.
223. Structural requirements of iodothyronines for the rapid inactivation and internalization of type II iodothyronine 5'-deiodinase in glial cells / M. Safran, A.P. Farwell, H. Rokos, J.L. Leonard // J. Biol. Chem. 1993. V.268. P. 14224-14229.
224. Suen C.S., Wilk S. Regulation of thyrotropin releasing hormone degrading enzymes in rat brain and pituitary by L-3,5,3'-tniodothyronine // J. Neuro-chem. 1989. Vol. 52. P. 884-888
225. Surks M.I. American Thyroid Association guidelines for use of laboratory tests in thyroid disorders / M.I. Surks, I.J. Chopra, C.N. Mariash et. al // JAMA. 1990. Vol.263. P. 1529-1532
226. Targered ablation of cells in the pituitary pnmordia of transgenic mice / H.L. Burrows, T.S. Birkmeier, A.F. Seasholtz, S.A. Camper // Mol. En-docrmol. 1996. Vol. 10. P. 1467-1477.
227. The effect of altered thyroid status on pituitary hormone messenger ribonucleic acid concentrations in the rat / M.H. Samuels, M.E. Wierman, C. Wang, E.C. Ridgway//Endocrinology. 1989. Vol. 124. P. 2277-2282.
228. The growth inhibitory factor that is deficient in the Alzheimer's disease brain is a 68 ammo acid metallothionein-hke protein / Y. Uchida, K. Takio, K. Ti-tam et.al//Neuron. 1991. Vol. 7. P. 337-347.
229. The hepatocellular.thyroid status of uremic rats estimated from the abundances of thyroid hormone-dependent nucleoplasmic proteins / B.E. Munoz, C.P. Barsano, A. Quintamlla et. al. //Metabolism. 1991a. Vol. 40. P. 645-650.
230. Thyroid hormones regulate levels of thyrotropin-releasmg-hormone mRNA in the paraventncular nucleus / K.J. Koller, R.S. Wolff, M.K. Warden, R.T. Zo-eller // Pro. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. Vol. 84. P. 7329-7333.
231. Thyroid hormone regulation of beta-adrenergic receptor number / L.T. Williams, R.J. Lefkowitz, A.M. Watanabe et. al // J. Biol. Chem. 1977. Vol. 252. P. 2787-2789.
232. Thyroid hormone regulation of NGF, NT-3 and BDNF RNA in the adult rat brain / T.Giordano, J. Pan, D. Casuto et.al. // Mol. Brain Res. 1992. Vol. 16. P. 239-245.
233. Thyroid hormone regulation of RC3, a brain-specific gene encoding a protein kmase-C substrate / M.A. Iniguez, A. Rodnguez-Pena, N. Ibarrola et. al. // Endocrinology. 1993. V.1330. P. 467-473.
234. Thyroid hormones, body temperature, and antidepressant treatment / G. Hoflich, S. Kasper, P. Danos, R. Schmidt // Biol. Psychiatry. 1992. Vol. 31. P. 859-862.
235. Thyroid hormone receptors in neuronal and glial nuclei from mature rat brain / T. Yokota, H. Nakamura, T. Akamizu et. al. // Endocrinology. 1986. Vol. 118. P. 1770-1776.
236. Thyroid hormone regulates TRH biosynthesis in the paraventncular nucleus of the rat hypothalamus / T.P. Segerson, J. Kauer, H.C. Wolfe el. al. // Science. 1987b. Vol. 238. P. 78-80.
237. Thyroid peroxidase rat cDNA sequence, chromosomal localization in mouse, and regulation of gene expression by comparison to thyroglobuhn in rat FRTL-5 cells / O. Isozaki, L. Kohn, C. Kozak, S. Kimura // Mol. Endocnnol. 1989. Vol. 3. P. 1681-1692.
238. Thyroxine increases nerve growth factor concentration in adultl mouse brain / P. Walker, M.E. Weichsel, D.A. Fisher et. al. // Science. 198. Vol. 204. P. 427-429.
239. Thyroxine treatment and recovery of hypothyroidism-induced pyramidal cell damage. / A. Ruiz-Marcos, F. Sanchez-Toscano, M.J. Obregon et. al. // Brain Res. 1982. Vol. 239. P. 559-574.
240. Timiras P., Nzekwe E. Thyroid hormones and nervous system development / //Biol. Neonate. 1989. Vol. 55. P. 376-385.
241. Tissue-specific regulation of pyroglutamate ammopeptidase II activity by thyroid hormones / G. Ponce, J. L. Charh, J.A. Pasten et.al // Neuroendocnnol-ogy. 1988. Vol.48. P. 211-213.
242. Tsukada M., Usami H., Sato R. Stochastic automation models for interaction of excitatory and inhibitory impulse sequences in neurons // Biol. Cy-bem. 1977. V.27. P. 235-245.
243. Vaccari A. Teratogenic mechanisms of dysthyroidism in the central nervous system // Progr. Brain. Res. 1988. Vol. 73. P. 71-86.
244. Van Middlesowrth L. Metabolism and excretion of thyroid hormones // In Handbook of Physiology and Endocrinology, sect 7, Vol. 3. (R.O. Creep, E.B. Astwood, Eds ) Am. Physiol. Society. Washington. D.C. 1974. P. 215-224.
245. Whybrow P. C., Prange A J Jr, Treadway C. R. Mental changes accompanying thyroid gland dysfunction A reappraisal using objective psychological measurement //Arch. Gen. Psychiarty. 1969. Vol. 20. P. 48-63.
246. De Wied D. The neuropeptide story // Front. Neuroendocnnol. 1997. Vol. 18. P. 101-113.
247. Williams M. Jarvis F. Purinergic and pirimidinergic receptors as potential drugs targets // Biochem. Pharmacol. 2000. V.59, №10. P. 1173-1185.
248. Yen P., Chin W. New advances in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action // Trends. Endocr. Metab. 1994. Vol. 5. P 65-72.