Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Обоснование и основные компоненты профилактики сахарного диабета 2 типа

МИСНИКОВА Инна Владимировна

ОБОСНОВАНИЕ И ОСНОВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ПРОФИЛАКТИКИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА

14.01.02 - Эндокринология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 9 МАЙ 2011

Москва-2011

4847090

Работа выполнена в ГУ «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского Министерства здравоохранения Московской

области»

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор

Древаль Александр Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Шестакова Марина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Гурьева Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор

Петунина Нина Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава»

Защита состоится 16 июня 2011 года в 10.00 на заседании Диссертационного Совета Д 208.071.05 ГОУ ВПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ВПО «Российская Медицинская Академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, Д.,19«

Автореферат разослан « §/ду> ¿¿¿4?А- 2011г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Низовцова Л.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) - это серьезное социально-значимое заболевание, характеризующееся высокой и постоянно растущей распространенностью, повышением риска инвалидизации и ранней смертности [Шестакова М.В., 2007]. По данным экспертов Международной диабетической федерации (МДФ) около четырех миллионов человек в 2010 году в возрасте от 20-79 лет умерли от причин прямо или косвенно связанных с СД, что составляет 6,8% в общей структуре смертности населения этого возраста [Атлас диабета МДФ, 4-е издание, 2009]. В настоящее время в мире насчитывается 285 млн больных СД, что составляет 6,6% от населения земли [Shaw J. et al., 2009]. К 2030 году число больных СД возрастет до 438 млн, а распространенность этого заболевания составит 7,7%. Рост распространенности происходит в основном за счет СД2, на который приходится 85-95% от всех случаев заболевания СД в развитых, и еще больший процент - в развивающихся странах [Атлас диабета МДФ, 4-е издание, 2009]. В России в настоящее время по официальным данным зарегистрировано около 3 млн больных СД, а распространенность среди взрослого населения составляет 3% [Дедов И.И., 2010]. В тоже время, по мнению экспертов МДФ Россия занимает четвертое место в мире по числу больных СД и распространенность диабета равняется 9% [Атлас МДФ, 4-е издание, 2009].

Распространенность ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) превышает распространенность СД. По прогнозам МДФ в мире в настоящее время только нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) имеют 344 млн человек, а к 2030 году их число увеличится до 472 млн. Достоверные данные о распространенности в мире нарушенной гликемии натощак (НГН) отсутствуют. У лиц с РНУО отмечено достоверное повышение риска развития не только СД2 [Nathan D., 2007], но и сердечно-сосудистых заболеваний [Ford et al., 2010]. В России лица с РНУО не подлежат в настоящее время обязательному учету и их диспансерное наблюдение фактически не ведется. В нашей стране реальная распространенность ранних нарушений углеводного обмена изучена недостаточно. Болыи" ''

значение имеет учет и других факторов риска развития СД2 (старший возраст, ожирение, гиподинамия, повышение АД и др.). Так, например, известно, что ожирение 3 класса повышает риск СД2 в 10 раз [Аметов А.С., 2005].

Ряд исследований доказывает, что СД2 можно в ряде случаев предотвратить или отсрочить, вовремя проведя профилактические мероприятия среди лиц группы риска [Knowler С. et al., 2002, Ramachandran A. et al., 2010, Kosaka К. et al., 2005]. Причем в настоящее время известны основные факторы, повышающие риск развития СД2, к которым в первую очередь относятся ранние нарушения углеводного обмена, включающие НТГ и НГН [Zimmet P. et al., 2003].

На сегодняшний день становится все более очевидной необходимость смены парадигмы: переход от диагностики СД2, основанной на обращении к врачу при наличии симптомов заболевания СД2 и назначения лечения больным, у которых уже выявлены поздние осложнения диабета, к работе по активному выявлению лиц, с ранними нарушениями углеводного обмена и проведению эффективных профилактических мероприятий для предотвращения возникновения заболевания [Tuomilehto J., 2005]. Большой интерес вызывает возможность медикаментозной профилактики СД2. Американская диабетическая ассоциация в 2009 году опубликовала стандарты, согласно которым рекомендовала применение метформина лицами, имеющими НТГ и НГН, ожирение и еще один фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний [Standards of Medical Care in Diabetes—2009 American Diabetes Association, 2009]. Крупномасштабные исследования подтвердили эффективность метформина и акарбозы в предотвращении СД2 [DPP Research Group, 2000; Chiasson, 2003], однако влияния этих препаратов на патогенетические нарушения при РНУО до конца не изучены.

Для создания действенной системы профилактики СД2 мы нуждаемся в неопровержимых свидетельствах того, что, во-первых, реальная распространенность СД2 значительно превосходит регистрируемую и действительно достигла в ряде регионов России размеров эпидемии.

Во-вторых, что имеется достаточно большое число лиц, со скрыто протекающими ранними нарушениями углеводного обмена, у которых многократно повышен риск заболевания СД2.

В-третьих, что наличие СД2 является угрозой для здоровья населения, так как распространенность и тяжесть сердечнососудистых осложнений значительно выше у больных СД2, по сравнению с популяционным риском.

И, наконец, в-четвертых, что своевременное назначение профилактических мероприятий лицам, у которых выявлены ранние нарушения углеводного обмена, может затормозить прогрессирование метаболических нарушений и отсрочить или предотвратить развитие СД2.

Цель работы

На основе изучения эпидемиологической ситуации по СД2 в Московской области разработать новую концепцию программы профилактики СД2 и проанализировать ее основные компоненты.

Задачи исследования

1. Обосновать необходимость программы профилактики СД2 на основании изучения ряда показателей: регистрируемая распространенность, заболеваемость, стандартизованный показатель смертности, летальность, продолжительность жизни, рассчитанных по данным регистра СД Московской области и отражающих эпидемиологическую ситуацию по СД2 в исследуемом регионе. Определить распространенность ряда поздних осложнений СД2 и их вклад в структуру смертности больных СД2.

2. Изучить степень сосудистого риска, ассоциированного с приемом различных сахароснижающих препаратов, назначенных после установления диагноза СД2, и определить структуру сахароснижающей терапии, как важного компонента профилактики поздних осложнений СД2.

3. Оценить распространенность скрыто протекающего СД2 и РНУО репрезентативной выборки взрослого населения двух

муниципальных районов Московской области по результатам популяционного скрининга.

4. Разработать рациональную модель проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена на основе изучения особенностей и преимущества различных моделей скрининга, исходя из выбора диагностических тестов (определение гликемии натощак и/или ОПТ).

5. Оценить скорость трансформации в СД2 ранних нарушений углеводного обмена и нормогликемии через 3 года после первичной оценки состояния углеводного обмена по результатам повторного обследования случайной выборки лиц.

6. Оценить 3-х летний относительный риск развития СД2 и кардиоваскулярной патологии у лиц с РНУО, а также вклад других факторов риска в развитие нарушений углеводного обмена.

7. Изучить особенности метаболизма глюкозы (продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы) у лиц с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и их сочетанием, по результатам анализа данных ВГТТ и расчета индексов, определяющих чувствительность к инсулину.

8. Обосновать необходимость патогенетического подхода к выбору метода профилактики СД2 на основе изучения влияния некоторых сахароснижающих препаратов (метформина и акарбозы) на метаболизм глюкозы у лиц с РНУО.

Положения, выносимые на защиту

1) Высокая распространенность скрыто протекающего СД2 (7,2%) и РНУО (17, 7%), быстрые темпы прогрессирования РНУО в СД2 (33,3% заболевших диабетом за 3 года в группе НТГ+НГН), повышение в 2,3 раза 3-х летнего относительного риска развития смерти от любых причин у лиц, у которых СД2 выявлен во время скрининга, а также значительный вклад СД2 и заболеваний с ним ассоциированных в структуру смертности населения (4-е место у женщин и 6-е место у мужчин) диктует необходимость создания программы профилактики СД2 в изучаемом регионе.

2) Обязательным компонентом программы профилактики СД2 является организация массовых обследований населения, относящихся к группе риска развития СД2. Использование новой

модели скрининга (проведение ОПТ лицам, имеющим ГПН > 5 ммоль/л) позволяет упростить процедуру обследования при сохранении высокой чувствительности и специфичности по выявлению как СД2, так и РНУО. Использование в качестве диагностического теста только определение ГПН приводит к потери почти пятой части всех лиц со скрыто протекающим СД2 и не позволяет выявить лиц, имеющих наиболее неблагоприятный вариант РНУО - сочетание НТГ + НГН.

3) Нарушение метаболизма глюкозы имеет свои особенности при НТГ и НГН: в патогенезе развития НГН ведущую роль играет повышение продукции глюкозы печенью, при НТГ -периферическая инсулинорезистентность, что может иметь существенное значение при выборе вида профилактического лечения.

4) Метформин в отличие от акарбозы оказывает существенное влияние на патогенетический механизм развития нарушений углеводного обмена, выражающееся в уменьшении продукции глюкозы печенью (снижение Н-индекса на 17%) и инсулинорезистентности (снижение НОМА-Л на 39,4%), что доказывает целесообразность использования метформина для профилактики СД2 у лиц с РНУО.

Научная новизна полученных результатов

На основании данных регистра СД за 2004-2008 годы впервые в Московской области определены основные эпидемиологические показатели, характеризующие СД2: регистрируемая распространенность, заболеваемость, смертность, летальность, стандартизованный показатель смертности, продолжительность жизни и выживаемость.

Впервые в России определен пятилетний риск смерти, фатальных и нефатальных ИМ и ОНМК у больных СД2 на фоне терапии различными ПССП, назначенными после установления диагноза диабета.

Впервые в исследуемом регионе определена реальная распространённость ранних нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) и скрыто протекающего СД2, изучены её особенности в зависимости от пола и возраста обследуемых, проведено

сравнение полученных результатов с данными Государственного регистра больных СД Московской области.

Впервые в России изучен трехлетний риск развития СД2 и острой кардиоваскулярной патологии у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

Впервые оценена эффективность различных моделей скрининга на территории России и предложена рациональная модель проведения скрининга нарушений углеводного обмена (проведение ОГТТ у лиц с глюкозой плазмы натощак > 5 ммоль/л), позволяющая сократить объем обследования при сохранении высокой чувствительности по выявлению СД2 и РНУО.

Впервые оценены особенности метаболизма глюкозы при НТГ и НГН при помощи совместного использования индексов чувствительности к инсулину и метода математического моделирования результатов ВГТТ.

Впервые на основании математического моделирования результатов ВГТТ и индексов чувствительности к инсулину дано патогенетическое обоснование преимущества использования метформина по сравнению с акарбозой в целях профилактики СД2 у лиц с РНУО.

Практическая значимость работы

Выявление неблагоприятной эпидемиологической ситуации по СД2 и РНУО в Московской области, высокий процент скрыто протекающего СД2, высокие темпы прогрессирования РНУО в СД2, а также наличие повышенного риска острых ССЗ у лиц с впервые выявленным СД2 и сочетанием НТГ + НГН по сравнению с лицами с нормогликемией обосновывают необходимость создания программы профилактики СД2 в Московской области.

Использование новой модели для выявления СД2, НТГ и НГН (проведение ОГТТ у лиц с глюкозой плазмы натощак > 5 ммоль/л) позволит эффективно выявлять лиц с ранними нарушениями углеводного обмана при проведении скрининга, сократив объем необходимых исследований.

Учитывая высокий риск развития СД2 у лиц с РНУО, доказана необходимость своевременного выявления НТГ и НГН,

проведения профилактических мероприятий и организации диспансерного наблюдения для мониторинга состояния углеводного обмена (проведения ОГТТ каждые 6 месяцев) у лиц с РНУО.

Изучение патогенетических механизмов развития НТГ и НГН помогло оценить вклад этих состояний в развитие СД2 и обосновать необходимость их лечения. Оценка влияния различных сахароснижающих препаратов (метформин, акарбоза) на метаболизм глюкозы при РНУО позволила определить преимущества метформина как препарата, способствующего нормализации патогенетических нарушений при ранних нарушениях углеводного обмена.

Математическое моделирование результатов ВГТТ может быть использовано для изучения эффективности терапии сахароснижающих препаратов у лиц с РНУО и СД2.

Издано пять учебно-методических пособий для эндокринологов, врачей общей практики и организаторов здравоохранения, посвященных организации и проведению скрининга, современным методам диагностики нарушений углеводного обмена, особенностям формирования регистра СД, вопросам контроля углеводного обмена, а также лечению лиц с НТГ, НГН и больных СД2.

Реализация результатов работы

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, поликлинического отделения Можайской ЦРБ, поликлинического отделения Луховицкой ЦРБ, а также применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Апробация диссертации

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ 23 августа 2010 года.

Результаты работы доложены соискателем на 4-м Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 20 мая

2008 года), на конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 19 мая 2009 года), на 5-м Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 24 мая 2010 года), на 41-м Европейском конгрессе по эпидемиологии диабета (Краков, Польша, 20 - 23 мая 2006 года), на 19-м Конгрессе Международной диабетической ассоциации (Кейптаун, ЮАР, 5-7 декабря 2007 года), на 42-м Европейском конгрессе по эпидемиологии диабета (Кембридж, Великобритания, 31 марта - 3 апреля 2007 года), на 2-м Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому (Барселона, Испания, 25 - 28 апреля 2007 года), на 43-м Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Амстердам, Голландия, 18-21 сентября 2007 года), на 43-м Европейском конгрессе по эпидемиологии диабета (Эльсинор, Дания, 5-8 апреля 2008 года), на 5-м Всемирном конгрессе по предотвращению диабета и его осложнений (Хельсинки, Финляндия, 1-4 июня 2008 года), на 44-м Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Рим, Италия, 7 -11 сентября 2008 года), на 45-м Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Вена, Австрия, 1 - 3 октября 2009 года), на 20-м Конгрессе Международной диабетической ассоциации (Монреаль, Канада, 18-22 октября

2009 года), на 3-й Международной конференции по современным технологиям и лечению диабета (Базель, Швейцария, 10 -13 февраля 2010 года), на 6-м Всемирном конгрессе по диабету и его осложнениям (Дрезден, Германия, 8-11 апреля 2010 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, изданных в отечественной (40) и в зарубежной печати (19).

Структура и объем работы

Работа изложена на 308 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 90 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов

ю

исследования, содержит результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 270 источников, в том числе отечественных (36) и зарубежных авторов (234).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Формирование регистра СД в Московской области и использование его базы данных для оценки ряда эпидемиологических показателей

Регистр больных СД был создан в Московской области в 2003 году на базе компьютерной программы «Государственный регистр больных сахарным диабетом», разработанной компанией «Контекст Консалтинг» по заказу Министерства здравоохранения РФ и ЭНЦ РАМН в виде объединенной базы данных, содержащей информацию о больных СД из 68 муниципальных образований Московской области.

На конец 2008 года в регистре СД Московской области содержалась информация о 189 557 больных СД (СД1 - 11 236 и СД2 - 178 321 человек). За период 2003 - 2008 год умерли 23 165 больных СД (12,23% от всех больных, внесенных в базу данных регистра), из них СД1 - 942 (8,38% от всех больных СД1), СД2 -22 223 человек (12,46% от всех больных СД2).

При разработке организационной и функциональной структуры регистра СД Московской области были предусмотрены механизмы, позволяющие повысить достоверность информации, содержащейся в его базе данных: создан информационно-методический центр, разработан алгоритм проверки качества данных регистра, создан цикл тематического усовершенствования на тему «Регистр сахарного диабета в практике врача эндокринолога», на котором прошли обучение эндокринологи большинства муниципальных образований Московской области.

На основании данных регистра был рассчитан ряд эпидемиологических показателей по СД2 за период с 2004 по 2008 годы.

и

Распространенность (Р) = - *R, где А - все зарегистрированные, то есть вновь выявленные и выявленные ранее случаи болезни в определенной группе населения на данный период времени (год), N - численность группы населения на данный период времени (год), R — размерность (на 100 ООО населения или в %).

Заболеваемость (31 =-R, где В - все зарегистрированные

случаи данной болезни, то есть вновь выявленные в определенной группе населения на данный период времени (год), N -численность группы населения на данный период времени (год), R — размерность (на 100 ООО населения).

Смертность (С) = ^R, где D - все зарегистрированные случаи смерти лиц с данным заболеванием, N - численность группы населения на данный период времени (год), R - размерность (на 100 000 населения). Сравнение с популяционными данными по смертности проводилось на основании информации, содержащейся в статистическом сборнике «Воспроизводство населения на территории Московской области за 2007 год».

Летальность (JI) = ^ R, где D - все зарегистрированные случаи смерти лиц с данным заболеванием, А - все зарегистрированные, то есть вновь выявленные и выявленные ранее случаи болезни в определенной группе населения на данный период времени (год), R - размерность (100 %).

Стандартизованный показатель смертности (СПС), рассчитанный по соотношению фактическая смертность / ожидаемая смертность, где фактическая смертность - это летальность среди больных, а ожидаемая - смертность в популяции жителей Московской области.

Продолжительность жизни от начала заболевания (ПЖНЗ) -число лет в среднем, от года установления диагноза до года смерти. Данный показатель стандартизирован по возрасту, для этого ПЖНЗ рассчитана для возрастных групп: менее 30 лет, 3039, 40-49, 50-59, 60-69, 70-79, старше 80 лет.

Ожидаемая продолжительность жизни (ОПЖ) - число лет, которое предположительно проживет человек в соответствии со статистической оценкой, учитывающей определенный пол и возраст.

Выживаемость - процент выживших за определенный период времени, который вычислен с использованием метода Каплана-Маера.

К причинам смерти, связанным с СД, отнесены все случаи смерти вследствие хронической сердечной недостаточности (ХСН), диабетической и гипогликемической комы, хронической почечной недостаточности (ХПН), инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), гангрены, осложненной сепсисом. Исследована структура причин смерти в зависимости от длительности заболевания (до года и более 15 лет) и пола у больных СД2.

Расчет относительного риска ОНМК, стратифицированный по возрасту, у больных СД2 проводился в сравнении с данными по частоте ОНМК у лиц без СД, для чего была использована база данных, включающая 1461 случай ОНМК (без СД), зарегистрированный в 2007 году в лечебно-профилактических учреждениях четырех муниципальных образований Московской области (Мытищинский р-н, Пушкинский р-н, Сергиево-Посадский р-н, Люберецкий р-н). У больных СД2 рассчитан относительный риск развития и смерти от ОНМК в сравнении с лицами без СД (риск = 1) путем построения регрессии Кокса и расчета доверительных интервалов с использованием статистической программы SPSS 13,0.

Проведен ретроспективный анализ 5-летнего риска общей и сердечно-сосудистой смертности, а также ИМ и ОНМК у лиц, заболевших СД2 в 2004 году, которым была назначена в год диагностики монотерапия ПССП: метформином, гликлазидом, глибенкламидом и гликвидоном. Использована база данных регистра СД Московской области 2004 - 2008 годов. Относительные риски развития первичных клинических исходов у больных, получавших препараты сульфонилмочевины (СМ), рассчитаны в сравнении с группой больных, получавших метформин (референс группа). Исходно группы практически не отличались по проценту больных с артериальной гипертензией (на метформине - 51%, на СМ - 51,2%). Данные об уровне HbAlc в год диагностики СД2 имелись только в информационных картах 266 больных (46 человек, получавших метформин, 99 -глибенкламид, 106 - гликлазид, 15 - гликвидон). Достоверной

разницы по уровню HbAlc в этих группах не было. Проведена стратификация выборок по полу, возрасту, наличию ИМ до диагностики СД2, наличию стенокардии. Достоверность различий в уровне риска между группами оценивалась по величине доверительного интервала и р критерия. Различия считали статистически значимыми при ¿><0,05 (95%-й уровень значимости) и доверительном интервале, если он не включал единицу.

Организация и проведение скрининга нарушений

углеводного обмена среди взрослого населения

Скрининг нарушений углеводного обмена проведен среди взрослого населения двух муниципальных образований Московской области (Луховицкий район и г. Жуковский) в апреле

- мае 2006 года. Повторное обследование скринированных в 2006 году выполнено в апреле - мае 2009 года. Минимальный возможный объём выборки был рассчитан с помощью компьютерной программы Epilnfo, версия 3,3 и составил от 857 человек (при 95% уровне значимости) до 2 378 человек (при 99,9% уровне значимости). Для формирования выборки была использована база данных полисов обязательного медицинского страхования (ОМС) г. Жуковского и Луховицкого района, насчитывающей 100 666 человек (41% составляли мужчины и 59%

- женщины). Половозрастной состав выборки полностью соответствовал населению данных муниципальных образований.

В скрининге приняли участие 2 638 человек, подписавшие форму информированного согласия на проведение данного исследования, утвержденную Независимым комитетом по этике ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского. Средний возраст скринированных лиц составил 52,61 ± 15,79 года, что соответствует среднему возрасту взрослого жителя выбранных двух районов Московской области. Лицам, у которых ранее не выявлялось нарушений углеводного обмена, всего 2 508 человек (30,5% мужчин и 69,5% женщин), был проведён оральный глюкозо-толерантный тест (ОГТТ).

Глюкоза плазмы определялась с помощью автоматического анализатора HemoCue Glucose 201+ (Швеция). При обработке данных показатели глюкозы цельной крови были пересчитаны в

плазма-эквивалентные значения при помощи коэффициента 1,11 согласно рекомендациям Международной Федерации клинической химии [IFCC, 2001]. Интерпретация результатов проводилась в соответствии с критериями ВОЗ, 2006 [ВОЗ, 2006]. Лица, имеющие НТГ по критериям ВОЗ, подразделялись на две категории: изолированное НТГ и НТГ + НГН. Выделение группы, имеющих сочетание НТГ + НГН обусловлено имеющимися данными о более неблагоприятном прогнозе в плане развития СД при таком варианте РНУО по сравнению с изолированными формами НТГ и НГН [Kohler С., 1999].

Для оценки корреляции между глюкозой плазмы и различными факторами использовался коэффициент корреляции Пирсона (г). Регрессионный анализ применялся для изучения влияния возраста на глюкозу плазмы натощак (ГПН) и глюкозу плазмы через два часа после нагрузки 75 г глюкозы (ГП через 2 часа).

Оценка различных моделей скрининга

Для изучения преимуществ различных моделей скрининга использовалась оценка валидности диагностических тестов. Под диагностическим тестом подразумевался метод скрининга, включающий собственно тест (определение только гликемии натощак или ОПТ), выполнение ОПТ всем участникам или выборочно, и используемую классификацию нарушений углеводного обмена (АДА или ВОЗ).

Валидность диагностических тестов оценивалась по следующим критериям:

Чувствительность (Чс) диагностического теста -Чс = ИП / (ИП + ЛО),

Специфичность (Сп) диагностического теста -Сп = ИО/(ИО + ЛП),

Прогностическая ценность положительного результата -ПЦ+=ИП/(ИП + ЛП),

Прогностическая ценность отрицательного результата -ПЦ " = ИО / (ЛО + ИО), где ИП - число истинно положительных результатов; ИО - число истинно отрицательных результатов;

ЛП - число ложных положительных результатов; ЛО - число ложных отрицательных результатов.

Для ряда моделей была построена ROC-кривая, показывающая зависимость количества истинно положительных результатов от количества ложно отрицательных результатов в отношении диагностики СД2 и НТГ.

Расчет риска развития различных нарушений углеводного

обмена

Проанализировано влияние ряда факторов на риск развития СД2 и РНУО. Для этого были оценены данные опроса и физикального осмотра скринированных в Луховицком р-не и г. Жуковском (2 508 человек): масса тела, уровень систолического артериального давления (САД), физическая нагрузка, употребление алкоголя, курение, наследственность по СД2. Были выделены группы, в зависимости от возраста: 18-29, 30-39, 40-49, 50-59, 60-69, старше 70 лет; ИМТ: до 25 кг/м2, 25,1-29,9 кг/м2, 3034,9 кг/м2, 35-39,9 кг/м2, 40 и выше кг/м2; САД: до 135 мм рт. ст., 135-170 мм рт. ст., выше 170 мм рт. ст.; курения. Проведен расчет относительного риска (отношение хазарт) развития СД2 и РНУО у лиц старшего возраста, при наличии ожирения, повышения САД путем построения регрессии Кокса.

Проспективная оценка 3-х летнего риска развития острых сердечно-сосудистых заболеваний, СД2 и смерти у лиц с различными нарушениями углеводного обмена

Через 3 года после скрининга по выявлению лиц с нарушением углеводного обмена в Луховицком районе проведено повторное обследование участников первоначальной выборки 2006 года. В рамках повторного обследования был выполнен ОГТТ, проведен физикальный осмотр (измерение массы тела, роста, ОТ, АД), а также собран анамнез по случаям ИМ и ОНМК. Кроме того у всех лиц, принявших участие в скрининге 2006 года, оценен жизненный статус в 2009 году, а при наступлении летального исхода уточнена причина смерти. Всего в Луховицком районе из первоначально скринированных 1 280 лиц ОГТТ

повторно проведен 620 участникам, у 46 человек с СД2 проводилось только определение гликемии натощак. Выяснено, что 59 человек из первоначальной выборки умерли, из них у 19 человек причиной смерти была острая сердечно-сосудистая патология (ИМ или ОНМК).

В целом оценено влияние ряда факторов (РНУО, ИМТ, возраст, пол, САД, курение) на 3-х летний риск развития СД2. Для этого рассчитан нестандартизованный регрессионный коэффициент В, который отражает влияние независимых факторов на риск развития события и уровень значимости р. Значение р, не превышающее 0,05, подтверждало достоверность влияния изучаемого фактора на риск развития события. Такие факторы как возраст, курение, РНУО, САД, ИМТ оказывали достоверное влияние на 3-х летний риск развития СД2.

На основании повторного ОПТ определена доля трансформации в СД2 за 3 года в каждой группе наблюдения (нормогликемия, НТГ, НГН, НТГ + НГН), а также доля нормализации углеводного обмена при различных РНУО. Оценен относительный риск развития СД2 в каждой группе, после стандартизации групп наблюдения по ИМТ, возрасту, курению, САД, по сравнению с лицами, имевшими нормогликемию.

Проведена оценка относительного 3-х летнего риска развития сосудистых заболеваний (ИМ, ОНМК), а также риска общей и сосудистой смертности при различных РНУО и СД2, на основании расчета нестандартизованного регрессионного коэффициента В. Оценка относительных рисков проведена путем расчета отношения хазарт при построении регрессии Кокса в программе SPSS 13,0 для Windows.

Параметры оценки метаболизма глюкозы у лиц с РНУО на фоне лечения сахароснижающими препаратами с использованием внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВТТГ)

Осуществлен суммарный анализ результатов двух открытых рандомизированных исследований со сходным дизайном, проведенных на базе ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (директор - член корр. РАМН, профессор Оноприенко Г.А.) в

отделении терапевтической эндокринологии, в которые было включено в общей сложности 70 пациентов с РНУО. Все участники до начала проведения процедур исследования подписывали форму информированного согласия, утвержденную Независимым комитетом по этике ГУ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

В первом исследовании лица с РНУО были разделены на группу терапии метформином по 850 мг 2 раза в день и группу лечения только диетой. Во втором исследовании все участники были разделены на три группы: терапии метформином 850 мг 2 раза в день, терапии акарбозой по 100 мг 3 раза в день, терапии только диетой. Диетические рекомендации были стандартными во всех группах наблюдения. Проанализирированные исследования имели одинаковые критерии включения и исключения, объем проведенных обследований и длительность наблюдения.

Критериями включения являлись: наличие РНУО (по данным ОГТТ), возраст 18 лет и старше. В исследование не включались лица, имеющие ХПН, повышение уровня печеночных трансаминаз более чем в 2 раза, принимавшие глюкокортикоиды менее чем за 3 месяца до включения, а так же имеющие противопоказания к применению метформина и акарбозы, указанные в аннотации к их применению.

Диагнозы НТГ и НГН были установлены на основании проведения ОГТТ в соответствии со стандартами ВОЗ [ВОЗ, 2006].

Период наблюдения для лиц с РНУО и больных СД2 составил 6 месяцев, за этот период проведено 6 визитов. На первом визите проводился сбор жалоб, анамнеза, ОГТТ для диагностики типа РНУО. На 5 визите проводился ОПТ. На 2 и 6 визита проводился ВГТТ, в котором дополнительно исследовались показатели липидного обмена натощак, HbAlc, назначался исследуемый препарат. На 1-6 визитах оценивалось физикальное состояние и уровень ГПН.

Проведена оценка трех групп терапии, куда вошли лица с РНУО: 30 больных получали метформин 1700 мг/сут., 13 больных - акарбозу 300 мг/сут., 27 больных - только диету 9 стола.

HbAlc определялся методом жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) на анализаторе гликированного гемоглобина DS5

Glycomat (фирма Drew Scientific, Нидерланды). Инсулин и С-пептид определялись РИА-методом с помощью тест-систем Immunotech RIA (Чехия). Определение производилось натощак и на 2 ,70 и 120 минутах ВГТТ. Инсулинорезистентность в группах определялась на основании результатов ВГТТ и непрямых методик оценки инсулинорезистентности (индексы НОМА, QUICKI, MATSUDA).

Методика ВГТТ: внутривенно болюсно вводился раствор 40% глюкозы (из расчёта 0,75 г глюкозы на кг массы тела) с последующим забором крови для определения уровней глюкозы. Схема забора крови: -20, -10, 0 (точка введения глюкозы), 2, 3,4, 5, 6, 8, 10, 14, 19, 22, 24, 27, 30, 40, 50, 70, 90, 120, 150, 180 минута. В каждой точке определялась глюкоза плазмы крови в условиях биохимической лаборатории МОНИКИ.

В последующем производился математический анализ результатов с определением скорости элиминации глюкозы из крови (¿-индекс), продукции глюкозы печенью (Я-индекс) и степени нарушения углеводного обмена (индеса pN) [Древаль A.B., 2007], с помощью программы computer program for IVGTT data processing, доступной в сети Интернет [www.diabet.ru]. Глюкоза плазмы исследовалась на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd / Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия.

Из непрямых методов оценки ИР использовались индексы НОМА, QUICKI и MATSUDA.

Индекс HOMA-R (homeostasis model assessment - insulin resistance) рассчитывался по формуле [Matthews, 1985]:

НОМА - R = (ИПН (мкЕд/мл)* ГПН(ммоль/л))/22,5,

где ИПН - инсулин плазмы натощак (мкЕл/мл), ГПН - глюкоза плазмы натощак (ммоль/л).

Индекс QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) рассчитывался по формуле [Katz A. et al, 2000]:

QUICKI = l/[(log(rnH) (мг/дл) + log(HIIH(MкЕл/мл))],

где ИПН - инсулин плазмы натощак (мкЕл/мл), ГПН - глюкоза плазмы натощак (мг/дл).

Индекс Matsuda рассчитывался по формуле [Matsuda М., 1999]:

Matsuda = 10000/л/ИПН(мкЕд/мл)*ГПН(мг/дл)*тИПН*тГП,

где тИПН и тГПН - средние показатели инсулина плазмы и глюкозы плазмы в ОПТ.

Площади под инсулинемическими кривыми (S) во время ВГТТ и ОПТ рассчитывали по формуле расчета площади трапеции, используя 21 точку измерения инсулина.

S=h*(a+b)/2,

где h - высота трапеции (время от начала введения глюкозы), а и b - верхнее и нижнее основания трапеции (показания уровня инсулина, пмоль/л.

Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась при помощи программ SPSS версия 13.0 для Windows с использованием стандартных методов вариационной статистики. Результаты представлены в виде медианы и интерквартильного интервала, а также целых значений (п) и процента (%). Для оценки изменений парных показателей применялся критерий Вилкоксона. Для сравнения непарных показателей использовался Манн-Уитни тест. Различия считали статистически значимыми при р<0,05 (95%-й уровень значимости). Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применялся метод ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Оценка эпидемиологической ситуации по СД2 в европейской части России на примере региона Московской

области

Проведенный анализ данных регистра СД Московской области за 2004 - 2008 годы продемонстрировал значительный вклад СД2 в ухудшение показателей здоровья населения. Смертность от причин, связанных с СД2, в структуре общей смертности населения Московской области занимает у женщин четвертое место после болезней системы кровообращения, новообразований и травм/отравлений, а у мужчин - шестое, уступая кроме вышеназванных причин еще болезням органов пищеварения и дыхания.

Средняя продолжительность жизни больных СД2 за 2004 -2008 годы составила 72,7 ± 0,43 года, что сравнимо с данными по России, где в 2007 году этот показатель равнялся 71,6 ± 1,5 году (Маслова О. и др., 2009). СПЖ больных СД2, стандартизованная по возрасту, на 17% меньше, чем в популяции жителей Московской области, у женщин больных СД2, этот показатель меньше популяционного на 23%, а у мужчин - на 13%. Относительный показатель ОПЖ у больных СД2, стандартизованный по возрастным группам, составил 0,8, что свидетельствует о меньшей продолжительности жизни больных СД2 в сравнении с населением в целом. Продолжительность жизни после установления диагноза СД2 за пять лет, стандартизованная по возрасту, составляет 11,7 ± 1,02 лет.

Ведущей причиной смерти у больных СД2 являются сердечнососудистые заболевания (64,6%), в целом в популяции жителей Московской области этот показатель несколько ниже (59%). При этом при длительности СД 2 до 5 лет наиболее часто в качестве причин смерти регистрируются причины, не связанные с СД, при длительности более 15 лет - это смерть от ХСН.

В общей структуре смертности больных СД2 на ОНМК приходится 23,7%. По данным регистра ОНМК зарегистрирован у 5,9% больных СД2 (у 6,6% мужчин и 5,75 женщин). Частота ОНМК среди больных СД2 составила 616 человек на 100 тыс.

больных СД2, а у лиц без СД2 - 348 на 100 тыс. населения. Риск развития ОНМК был достоверно выше у больных СД2 в 1,8 раз [1,1-1,9], чем у лиц без СД2. Наибольшим он был у мужчин больных СД2 в возрасте 40-49 лет (ОР = 4,9 [2,4-8,0]). У больных СД2 риск смерти после перенесенного ОНМК был выше в 1,2 раза (ОР =[1,04-1,38], р=0,0042).

Доля ИМ в общей структуре смертности при СД2 составляет 6,6%. При этом ИМ зарегистрирован у 4,9% больных СД2. Частота ИМ у мужчин в 2,2 раза выше, чем у женщин. Максимальная частота ИМ приходится на возрастную группу от 60 до 75 лет.

ХПН стоит на пятом месте в качестве причины смерти у больных СД2 (1,3%). При этом абсолютное число больных СД2, умерших вследствие ХПН за 2004 - 2008 годы в 2,3 раза больше, чем при СД1 (324 и 140 больных, соответственно). Летальность у больных СД2, имеющих диабетическую нефропатию (ДН), в среднем за 5 лет составила 6 296,5 человек на 100 тыс. пациентов-лет, что в 2 раза выше, чем у больных СД2 без ДН (3 104 человек на 100 тыс. пациентов-лет). Это указывает на важную роль ДН в формировании общей летальности у больных СД2, что свидетельствует о необходимости выявления ДН на ранней стадии - микроальбуминурии, так как лечение только на данной стадии заболевания дает возможность замедлить прогрессирование этого опасного для жизни осложнения. Стандартизованный показатель смертности для больных СД2, имеющих ДН, равен 3,8, а для СД2 в целом - 0,91. Таким образом, наличие ДН у больных СД2 увеличивает риск смерти почти в 4 раза по сравнению с популяцией.

Ретроспективное изучение пятилетних рисков общей и сосудистой смертности, а также риска ИМ и ОНМК, продемонстрировало определенные различия на фоне приема метформина и препаратов СМ. У больных, которым после установления диагноза СД2, были назначены препараты СМ, по сравнению с группой больных, получавших метформин, отмечено повышение риска общей и сердечно-сосудистой смертности в 2 раза, риск развития ИМ - в 2,6 раз, ОНМК - в 2,5 раза, а так же смерти от ОНМК - в 5 раз (после стратификации выборки по возрасту, полу и частоте стенокардии) (р<0,05). У больных, принимавших гликлазид, в отличие от глибенкламида и

гликвидона, после стратификации выборки по возрасту, не обнаружено достоверного повышения риска сердечно-сосудистой смертности и смерти от ОНМК по сравнению с группой на метформине. Больные, принимавшие гликлазид, по сравнению с группой больных на глибенкламиде, имели меньший риск: общей смертности - на 20%, сердечно-сосудистой смертности - на 40%, ОНМК - на 30%, фатального ОНМК - на 40% (р<0,05). Не исключено, что именно гипогликемические состояния, возникающие на фоне приема препаратов СМ, повышают риски общей и сердечно-сосудистой смертности, а также риски развития ИМ и ОНМК на фоне их приема. Полученные результаты являются поводом для дальнейшего изучения безопасности использования различных ПССП в рамках многолетних проспективных исследований. Данный анализ должен был продемонстрировать возможности регистра СД как источника информации для проведения ретроспективных исследований для оценки риска смертности и развития осложнений на фоне применения различных ПССП.

Помимо большого вклада СД2 в структуру смертности населения Московской области большую тревогу вызывает его растущая распространенность. В результате проведенного анализа удалось доказать, что регистрируемая распространенность СД2 среди взрослого населения за период с 2004 по 2008 годы возросла с 2 до 2,8%. Это в первую очередь связано с увеличением регистрируемой заболеваемости СД2, которая увеличилась на 28,8%. Рост регистрируемой заболеваемости, по-видимому, связан как с увеличением возникновения новых случаев СД2 в популяции, так и с увеличением выявляемое™ заболевания в следствие проведения диспансеризации трудоспособного населения в последние годы.

Анализ реальной распространенности нарушений

углеводного обмена (СД2, НТГ и НГН) по результатам популяционного скрининга

Следует констатировать, что регистрируемая распространенность СД2 в Московской области относительно небольшая, по сравнению со средней распространенностью в мире

(6,6%) [МДФ, 2009]. Известно, что СД2 часто протекает скрыто и часть случаев диабета остается не выявленной. Проведенное нами популяционное исследование в двух муниципальных образованиях Московской области (Луховицком районе и г. Жуковский) продемонстрировало, что реальная распространенность СД2 в несколько раз превышает регистрируемую. Впервые выявлен СД2 у 7,2% обследованных лиц случайной выборки в возрасте старше 18 лет (рис.1). По данным регистра в этих муниципальных образованиях регистрируемая распространенность среди взрослых в 2006 году составляла 2,2%, то есть значимо не отличалась от средней распространенности СД2 по Московской области.

10 9 8 7

% 6 5 4 3 2 1 0

СД2 нгн нтг нтг+нгн

Рис. 1. Распространенность сахарного диабета 2 типа и ранних нарушений углеводного обмена среди выборки взрослого населения Московской области

Таким образом, доля скрыто протекающего СД2 составляет более 3/4 от общей распространенности СД2. Интересные уточнения внесли результаты скрининга и в наши представления о тендерных различиях в распространенности СД2.

По данным регистра СД Московской области распространённость СД2 у женщин почти в два раза выше, чем у мужчин. По результатам скрининга распространенность СД2 у мужчин была лишь незначительно ниже, чем у женщин (6,8 и 7,3%, соответственно).

Закономерно, что в старших возрастных группах мы обнаружили высокую распространенность ранее невыявленного СД2, так в возрасте старше 70 лет она составила 12,6%, в то время как по данным регистра СД Московской области 6,8%. Гораздо большие различия в доле регистрируемого и скрыто протекающего СД2 были обнаружены в возрасте от 18 до 30 лет (0,01 и 0,94% соответственно), а также в возрасте от 31 до 40 лет (0,07 и 1,55% соответственно). Полученные результаты свидетельствуют о необходимости активного выявления СД2 не только в старшей возрастной группе, но и у лиц до 40 лет. Таким образом, наше исследование еще раз подтвердило известный факт, что у многих больных СД2 протекает скрыто и выявляется только при скрининге. Однако нам удалось продемонстрировать, что распространенность скрыто протекающего СД2 более чем в 3 раза выше регистрируемой, что является важным обоснованием необходимости создания системы профилактики СД2.

Благодаря исследованиям последних лет, хорошо известно, что одним из основных факторов риска развития СД2 являются РНУО. По результатам скрининга, в двух муниципальных образованиях Московской области (Луховицком районе и г. Жуковский) распространенность РНУО составила 17,7%, включая изолированную НТГ (5,1%), НГН (8,8%), сочетание НТГ + НГН (3,8%) (рис.1). Уже в возрасте 18-30 лет распространенность РНУО составила 5%. Двукратное увеличение распространенности РНУО отмечено в возрастной группе 41-50 лет по сравнению с группой 31-40 лет (16,9% и 8,1% соответственно), в то время как скачок в распространенности СД2 зафиксирован на 10 лет позже, в возрастной группе 51-60 лет, в которой процент больных СД2 составил 10,6% , до этого оставаясь на уровне менее 3%.

Используя данные, полученные в ходе скрининга, произведена оценка влияния возраста и пола на ГПН и ГП через 2 часа после нагрузки у лиц без нарушений углеводного обмена. Из 2 508 обследованных у 1 882 человек выявлена нормогликемия (из них 30,5% мужчин и 69,5% женщин). Средний уровень ГПН у лиц с нормогликемией составил 5,26 ± 0,43 ммоль/л. У мужчин средний уровень ГПН был достоверно выше, чем у женщин (5,31 ± 0,42 и 5,24 ± 0,44 ммоль/л соответственно, р<0,001). Средний уровень ГП

через 2 часа составил 6,15 ± 1,35 ммоль/л, при этом у мужчин он был достоверно ниже, чем у женщин (5,75 ± 1,48 ммоль/л и 6,33 ± 1,26 ммоль/л соответственно, р < 0,001).

Для изучения влияния возраста на ГПН и ГП через 2 часа использовался регрессионный анализ. Получена достоверная положительная корреляция между возрастом и ГП через 2 часа: г = 0,30 у мужчин и г = 0,13 у женщин (р < 0,001).

Оценка риска развития СД2, острых сердечно-сосудистых заболеваний и смерти у лиц с РНУО на примере проспективного 3-х летнего исследования

Повторное обследование лиц в 2009 году, впервые участвовавших в скрининге в 2006 году, позволило определить скорость прогрессирования нарушений углеводного обмена и трехлетние риски развития СД2 у лиц с РНУО.

Скорость прогрессирования РНУО отличалась в зависимости от вида РНУО. Наиболее неблагоприятным нарушением углеводного обмена оказалось сочетание НТГ + НГН, при котором прогрессирование в СД2 через 3 года отмечалось в 33,3% случаев, а нормализация углеводного обмена лишь в 4,7% случаев (рис.2). Также достаточно высокая доля трансформации в СД2 отмечена в группе НГН (21,3%). Наименьший процент (10,1%) перехода в СД2 отмечен у лиц с изолированной НТГ, а доля нормализации гликемии наоборот была наибольшей - 34,5%. Интересно, что у лиц с нормогликемией трансформация в СД2 через три года наблюдалась в 2,6% случаев.

Подобные закономерности были прослежены и в 3-х летнем проспективном исследовании, проведенном в Индии [ЯатасЬапёгап А., 2010].

Рис. 2. Изменение гликемического статуса при различных нарушениях углеводного обмена и нормогликемии через 3 года после скрининга (%)

Риск развития СД2 после стандартизации выборки по возрасту, ИМТ, САД, курению был самым большим у лиц с сочетанием НТГ + НГН (ОР = 11,2 [5,24-34,8], р<0,01) (рис. 3). Риск развития СД2 в группе НГН был в 8,1 раз выше, чем в группе нормогликемии. Риск развития СД2 в группе лиц с изолированной НТГ был выше, чем в группе нормогликемии в 3,9 раз.

11,2

4 8,1 *

| *

3,9

Норма НТГ НГН НТГ+НГН

Рис. 3. Относительный риск развития СД2 за 3-летний период среди лиц с РНУО в сравнении с лицами с нормогликемией (стандартизованный по возрасту, ИМТ, САД, приверженности курению)

РНУО могут повышать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти. По нашим данным относительный 3-х

летний риск возникновения ИМ и ОНМК (стандартизованный по возрасту, полу, САД) в группе НТГ + НГН был в 2,5 раза выше, чем у лиц с нормогликемией и был сравним с риском развития ИМ и ОНМК у лиц с СД2. Относительный риск фатальных ИМ и ОНМК за 3-летний период (стандартизованный по возрасту, полу, САД) был достоверно выше в 3,2 раза у лиц с НГН по сравнению с лицами с нормогликемией.

Формирование групп риска и выбор модели скрининга

Следующим этапом работы было определение основных необходимых компонентов программы профилактики СД2: определение групп риска, эффективный скрининг, профилактические мероприятия в группе высокого риска.

На основании полученных данных совершенно очевидно, что в настоящее время у большой части больных СД2 остается не выявленным, поэтому необходимы мероприятия, позволяющие обнаружить максимальное число лиц со скрыто протекающем СД2. Так как известны основные факторы риска развития СД2, следует выработать стратегию по определению таких групп среди населения.

Риск развития СД2 достоверно повышался у лиц 50 лет и старше (независимо от других факторов риска) в 6,7 раз [1,62-27,7] по сравнению с риском у лиц в возрасте от 18-29 лет. Следовательно, все лица, достигшие 50 летнего возраста, должны проходить обследование для исключения СД2.

При 1 классе ожирения (ИМТ 30-34,9 кг/м2) риск СД2, стандартизованный по возрасту, увеличивается в 4,3 раза, по сравнению с лицами с нормальной массой тела (ИМТ 19-24,9 кг/м2), при ожирении 2 класса (ИМТ 35-39,9 кг/м2) - в 6 раз, а при ожирении 3 класса (ИМТ 35-39,9 кг/м2) - в 9 раз. Таким образом, независимо от возраста, все лица после 18 лет, имеющие ожирение, подлежат обследованию для исключения СД2. Важно определить конкретную модель скрининга, предполагающую использование определенного диагностического теста, обладающего высокой валидностью в выявлении нарушений углеводного обмена. ВОЗ называет ОГТТ «золотым» стандартом для проведения скрининга, так как его выполнение всем

участникам позволяет выявить лиц с НГН, изолированным НТГ и сочетанием НТГ + НГН, а также больных СД2 [ВОЗ, 2006]. Именно использование этой модели позволило выявить 17,7% нарушений углеводного обмена в исследуемой популяции (рис. 4).

Проведение ОГТТ всем обследуемым

Нормогликемия

НТГ НТГ+НГН СД2

Определение только ГН

Проведение ОГТТ только при выявлении НГН

Проведение ОПТ только при ГПН >5 м моль/л

Рис. 4. Влияние использования различных моделей скрининга на показатели распространённости нарушений углеводного обмена (%)

Однако, в реальной клинической практике при проведении скрининга ОГТТ используется редко, из-за повышения материальных затрат и времени необходимых для его проведения. Использование только определения ГПН приведет к потере почти трети лиц с РНУО, так как в общей структуре РНУО 28,8% приходится на изолированные формы НТГ. Кроме того, важно выявить лиц с сочетанием НТГ + НГН, так как оно является особенно неблагоприятным в плане риска развития СД2. Это позволяет сделать модель, предусматривающую проведение ОГТТ лицам, у которых выявлена НГН. Именно эта модель рекомендована в алгоритмах помощи больным СД РФ 2009 [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2009]. Но даже при использовании этой модели у части больных СД2 и лиц с НТГ диагноз не устанавли вается.

Модель скрининга (проведение ОГТТ лицам у которых ГПН выше 5 ммоль/л) позволяет выявить максимальное число больных СД2 и лиц с РНУО, при этом сократив количество ОГТТ. Площадь под кривой АиС 0,994 ± 0,004 [0,98-1,003] свидетельствует о высоком соответствии данной модели по показателям валидности

«золотому стандарту» - выполнению ОГТТ всем участникам скрининга, то есть практически от нее не отличается. Площадь под кривой ЛИС, при использовании модели, предполагающей проведение ОГТТ, только при ГПН > 6 ммоль/л, меньше и составляет 0,961 ±0,12 [0,939-0,984].

Особенности метаболизма глюкозы при РНУО

Изучение патогенетических особенностей НТГ и НГН должно способствовать разработке оптимальных подходов к терапии РНУО и профилактики СД2. При этом имеются свидетельства существенных различий в патогенезе НТГ и НГН [НапеГеИ М., 2003; ЛЬсМ-вИат М.А., 2006]. Инсулинорезистентность и нарушенная функция р-клеток, являющиеся основными звеньями патогенеза СД2, наблюдаются как при НТГ, так и при НГН. Изучение индексов НОМА, С)1ЛСК1 и МАТБША в сочетании с расчетом индексов продукции глюкозы печенью Я, индекса элиминации к по результатам ВГТТ у лиц с РНУО позволили выявить различия в патогенезе НТГ и НГН. У лиц с НГН индекс инсулинорезистентности НОМА-Я был выше, а индекс чувствительности к инсулину С21ЛСК1 - немного ниже, чем у лиц с изолированной НТГ (табл. 1).

Индексы НОМА-11 и ОШСК1 отражают соответственно степень инсулинорезистентности и чувствительности к инсулину в тощаковый период, так как при их расчетах используются показатели ГП натощак и ИП натощак (АЬс1и1-ОЬаш М.А., 2006).

У лиц с НГН параметр Я (продукция глюкозы печенью) в ВГТТ был выше, чем у лиц с НТГ (4,7 [1,7 - 4,7] ммоль/л и 4,2 [3,0 - 4,9] ммоль/л соответственно). Индекс чувствительности к инсулину Ма1зис1а, который отражает чувствительность к инсулину всех инсулинзависимых тканей, был самым высоким в группе лиц с НГН (13,04 [9,3 - 24,9]), а самым низким в группе с изолированным НТГ (7,8 [5,6 - 18,2]). При НТГ к - индекс, отражающий поток глюкозы из крови в ткани, был несколько ниже, чем у лиц с НГН (1,30 [1,12 - 1,71] %/мин и 1,32 [1,2 - 2,1] %/мин соответственно), что подтверждает гипотезу о более выраженных нарушениях чувствительности периферических тканей к инсулину у лиц с НТГ.

Таблица 1

Параметры продукции глюкозы печенью (Я) и элиминации глюкозы (к) в ВГТТ у лиц с различными

Параметры НГН иНТГ НТГ+НГН

Индекс элиминации глюкозы из крови (к) %/мин 1,32 [1,2-2,1] 1,30 [1,12-1,71] 1,48 [1,31-1,71]

Индекс продукции глюкозы печенью (Н) ммоль/л 4,7 [1,7-4,7] 4,2 [3,0-4,9] 4,2 [3,7-5,6]

Индекс степени метаболических нарушений (рЩ 0,013 [0,006-0,04] 0,014 [0,006-0,139] 0,012 [0,004-0,077]

Индекс инсулинорезистентности НОМА-Я 3,5 [1,7-5,0] 2,5 [1,0-4,1] 2,8 [1,0-4,2]

Индекс чувствительности к инсулину Ма15ис1а 13,0 [9,3-24,9] 7 8 [5,6-18,2] 10,8 [5,5-19,7]

Таким образом, ведущим патогенетическим механизмом при НГН является нарушение продукции глюкозы печенью, а при НТГ - периферическая инсулинорезистентность.

Данные других исследований подтверждают, что лица с НГН имеют сниженную чувствительность печени к инсулину и нормальную чувствительность мышечной и жировой ткани по сравнению с лицами с НТГ (АЬскЛ-ОЬагп М.А. & а1., 2006, Шаэаёа Т. е1 а1., 2004). Значения изучаемых показателей в группе с сочетанием НТГ + НГН носили промежуточный характер. По-видимому, НТГ + НГН является второй стадией РНУО, а первично развивается НГН или изолированное НТГ. Поэтому в ряде случаев у лиц с НТГ + НГН в патогенезе преобладает гиперпродукция глюкозы печенью, а в ряде - нарушение чувствительности периферических тканей.

Следует отметить, что расчет индекса продукции глюкозы печени (Н) и индекса элиминации глюкозы тканями (к) по данным

ВГТТ с использованием математической модели продемонстрировал возможности этого метода по изучению нарушений метаболизма глюкозы при РНУО.

Оценка эффективности терапии метформином и акарбозой в плане нормализации метаболических нарушений у лиц с

НТГ и НГН

Важнейшим компонентом программы профилактики является проведение особых мероприятий (рациональная диетотерапия и расширение физической активности) у лиц группы риска, к которой в первую очередь относятся лица с РНУО. Большой интерес вызывает возможность медикаментозной профилактики СД2.

Определение особенностей воздействия метформина и акарбозы на нарушения метаболизма глюкозы у лиц с РНУО помогло определить место этих препаратов в общей структуре профилактики СД2.

Нормализации углеводного обмена чаще происходила в группах лечения метформином и акарбозой, по сравнению с группой контроля (р<0,05). По частоте перехода в СД2 статистической разницы между всеми группами исследования не получено (р>0,05). На фоне лечения метформином параметр Н, отражающий продукцию глюкозы печенью, достоверно снизился с 4,8 [4,0-5,8] ммоль/л до 4,0 [2,1-5,5] ммоль/л (р<0,05), то есть, продукция глюкозы печенью уменьшилась на 17% (рис.5).

При этом параметр к, отражающий скорость элиминации глюкозы из крови, также имел некоторую тенденцию к снижению: с 1,5 [1,2-1,8] %/мин до 1,4 [1,0-1,8] %/мин, однако это снижение было недостоверно {р>0,05). Эта тенденция, возможно, отражает адаптационный механизм уменьшения элиминации глюкозы тканями на фоне снижения поступления глюкозы из печени в кровь, предотвращающий гипогликемию. При этом уровень глюкозы плазмы натощак и коррелирующий с ним показатель степени тяжести метаболических нарушений (рА^-критерий) -заметно не изменились. В группе лечения метформином индекс НОМА-И. достоверно снизился на 39,4% с 3,3 [1,7-5,2] до 2 [0,92,9].

Метформин

Акарбоза

Контроль

Г;: ¿р&т

'* лшЛШЯ-^жШт^

Исходно Через 6 мес.

Рис. 5. Динамика продукции глюкозы печенью (Н) у лиц с РНУО на фоне лечения

В группе лиц, получавших акарбозу, продукция глюкозы печенью (параметр Н) увеличилась на 6% с 4,6 [4,3-4,9] ммоль/л до 4,9[4,5-5,3] ммоль/л (рис. 5), при этом скорость элиминации глюкозы из крови (параметр к) снизилась на 13,3% с 1,5 [1,29-1,94] %/мин до 1,3 [1,2-1,9] %/мин. В группе контроля имелась тенденция к увеличению продукции глюкозы печенью: параметр Я увеличился с 3,6 [3,3-5,0] до 3,8 [2,1-5,1] (р>0,05) (рис. 5). Скорость элиминации глюкозы из крови практически не изменилась. Эти изменения свидетельствуют об ухудшении метаболических процессов в группе контроля. Индекс HOMA-R в группе лечения акарбозой и группе контроля повысился (на 36,3% и 23,1% соответственно).

Полученные результаты подтверждают вывод, что медикаментозные сахароснижающие препараты (метформин и акарбоза) демонстрируют существенные отличия по влиянию на метаболические процессы. Метформин значительно снижает инсулинорезистентность (на 39,4%) и гиперпродукцию глюкозы печенью (на 17%). На фоне лечения акарбозой чувствительность к инсулину продолжает снижаться, а продукция глюкозы печенью имеет тенденцию к повышению. Таким образом, назначение акарбозы не может замедлить или предотвратить прогрессирование метаболических нарушений у лиц с РНУО, в частности инсулинорезистентность и гиперпродукцию глюкозы печенью. Поэтому метформин имеет определенные преимущества

перед акарбозой, как средство не только снижающее гликемию, но и нормализующее метаболизм глюкозы у лиц с РНУО.

Концепция программы профилактики СД2

Основная цель программы профилактики СД2 - это снижение распространенности макро- и микрососудистых осложнений СД2, инвалидизации и ранней смертности населения.

Основные положения (рис 6):

1) Первичная профилактика: организация активной пропаганды здорового образа жизни среди населения; формирование групп риска развития СД2; организация эффективного скрининга путем массовых обследований в группах риска для выявления РНУО; использование модели скрининга, предполагающей проведение ОГТТ всем лицам с ГПН более 5 ммоль/л, профилактические мероприятия, включая назначение сахароснижающих препаратов и диспансерное наблюдение за лицами, имеющими РНУО.

2) Вторичная профилактика: выявление скрыто протекающего СД2 в группах риска; применение активной тактики лечения СД2, выявленного во время скрининга; строгий контроль за состоянием углеводного обмена с момента установления диагноза СД2.

3) Третичная профилактика: активное выявление и лечение поздних осложнений СД2, организация профилактики ОНМК и ИМ.

Организаторы и исполнители: социальные службы, организаторы здравоохранения, центры здоровья и центры профилактики при ЛПУ, врачи общей практики, эндокринологи.

Рис. 6. Структура программы профилактики СД2

ВЫВОДЫ

1. Значительный вклад СД2 в структуру смертности населения, высокая распространенность скрыто протекающего СД2 и РНУО, быстрые темпы прогрессирования РНУО в СД2 диктуют необходимость создания новой концепции профилактики СД2 в исследуемом регионе, неотъемлемыми компонентами которой должны быть организация широкомасштабного скрининга в группах риска для выявления РНУО и СД2, назначение эффективных профилактических мероприятий и динамическое наблюдение за лицами с РНУО.

2. Смертность вследствие причин, связанных с СД2, в исследуемом регионе занимает четвертое место в структуре общей смертности у женщин, и шестое место - у мужчин. Ведущей причиной смерти больных СД2 являются заболевания сердца и сосудов (сердечная недостаточность - 34,8%, ОНМК - 23,8%, ИМ - 7%). Относительный показатель ожидаемой продолжительности жизни у больных СД2, стандартизированный по возрастным группам, составляет 0,83, что свидетельствует о меньшей продолжительности жизни больных СД2 в сравнении со всей популяцией.

3. Стандартизованный по возрасту и полу риск развития ОНМК у больных СД2 выше в 1,8 раз [1,1 - 1,9], чем у лиц без СД, а у больных СД2 в возрасте 40-49 лет риск развития ОНМК выше в 4 раза [2,1 - 5,9]. Нестандандартизованный риск смерти от ОНМК достоверно выше в 1,2 раза [1,04 - 1,38] у больных СД2, чем у лиц без СД2; после стандартизации по возрасту достоверности в повышении риска не обнаружено.

4. Риск смерти у больных с диабетической нефропатией в четыре раза выше, чем у больных СД2 в целом. ХПН занимает пятое место в качестве причины смерти у больных СД2 (1,5%), при этом абсолютное число больных СД2, умерших вследствие ХПН за 2004 - 2008 годы в 2,3 раза больше, чем при СД1.

5. Пятилетний риск неблагоприятных клинических исходов различен у больных, которым после диагностики СД2 были назначены препараты метформина и СМ. По данным ретроспективного исследования стандартизированный по возрасту, полу, проценту стенокардии относительный риск общей и сердечно-сосудистой смертности через пять лет терапии препаратами СМ был выше в 2 раза (р<0,01) по сравнению с лечением метформином.

6. Распространённость скрыто протекающих нарушений углеводного обмена среди случайной выборки лиц старше 18 лет составила 24,9%, в том числе СД2 - 7,2%, НГН - 8,8%, изолированной НТГ - 5,1%, сочетания НТГ + НГН - 3,8%. Распространенность скрыто протекающего СД2 в обследуемом регионе выше регистрируемой в 3 раза, причем у мужчин распространенность скрыто протекающего СД2 превышает регистрируемую в 5,7 раз, у женщин - в 2,5 раз, что диктует необходимость организации программы по активному выявлению нарушений углеводного обмена.

7. Выбор модели скрининга (методики проведения и диагностических критериев) влияет на показатели распространенности НТГ, НГН и СД2, что объясняется различной чувствительностью моделей по выявлению нарушений углеводного обмена. Анализ семи моделей скрининга показал, что оптимальной моделью является проведение ОПТ только, при ГПН более 5,0 ммоль/л, так как риск выявления СД2 (по 2-х часовой точке в ОПТ) и НТГ возрастает при ГПН более 5

ммоль/л. Использование данной модели позволит упростить процедуру скрининга при сохранении высокой чувствительности и специфичности по выявлению нарушений углеводного обмена.

8. Достоверное увеличение риска развития СД2 отмечается при всех РНУО. При этом наиболее неблагоприятным является сочетание НТГ + НГН, через 3 года после обнаружения которого у 33,3% лиц диагностируется СД2, а 3-х летний стандартизованный по возрасту, полу, САД и приверженности курению, относительный риск развития СД2 повышен в 11,2 раз [3,9231,65], р = 0,0001 по сравнению с лицами с нормогликемией. В связи с этим особое значение приобретает диагностика этого РНУО для проведения своевременных профилактических мероприятий и организация мониторинга для своевременного выявления прогрессирования нарушений углеводного обмена.

9. У больных, у которых СД2 был выявлен при скрининге, через 3 года в 2,3 раза достоверно повышается относительный риск смерти от любых причин, что подчеркивает важность проведения скрининговых мероприятий, которые позволят проводить профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у лиц с впервые выявленным СД2.

10. РНУО являются самостоятельным фактором риска неблагоприятных клинических исходов: у лиц с сочетанием НГН + НТГ относительный 3-х летний риск развития ОНМК и ИМ увеличивается в 2,6 раза; у лиц с НГН относительный 3-х летний риск смерти от ИМ и ОНМК увеличивается в 3,2 раза по сравнению с лицами с нормогликемией.

11. Нарушение метаболизма глюкозы при изолированном НТГ и НГН имеет отличия: при НГН более выражена гиперпродукция глюкозы печенью и инсулинорезистентность печени, при изолированном НТГ характерна периферическая инсулинорезистентность, что подтверждается более высокими показателями, характеризующих продукцию глюкозы печенью при НГН по сравнению с изолированной НТГ: Я-индекса (4,7 [1,7 - 4,7] ммоль/л и 4,2 [3,0 - 4,9] ммоль/л соответственно) и индекса НОМА-Я (3,5 [1,7 - 5,0] и 2,5 [1,0 - 4,1] соответственно). При сочетании НТГ + НГН в отличии от изолированных НТГ и НГН нарушена первая фаза секреции инсулина, что, вероятно,

обуславливает наиболее неблагоприятный прогноз в плане трансформации в СД2.

12. Медикаментозная профилактика СД2 метформином и акарбозой чаще приводит к нормализации углеводного обмена у лиц с РНУО (в 39,1% и 40% случаев соответственно), чем лечение только диетой (в 15,7% случаев). Метформин и акарбоза демонстрируют существенные отличия по влиянию на метаболизм глюкозы у лиц с РНУО: метформин значительно снижает инсулинорезистентность (на 39,4%) и гиперпродукцию глюкозы печенью (на 17%); на фоне лечения акарбозой чувствительность к инсулину продолжает снижаться, а продукция глюкозы печенью имеет тенденцию к повышению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Принимая во внимание неблагоприятную эпидемиологической ситуации по СД2 и РНУО в Московской области, высокие темпы прогрессирования РНУО в СД2, наличие более высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с впервые выявленным СД2 и сочетанием НТГ + НГН по сравнению с лицами с нормогликемией, необходимо создание программы профилактики СД2 в исследуемом регионе.

2. Учитывая повышенный риск развития ОНМК у больных СД2, а также значительный вклад ОНМК в структуру смертности больных СД2, следует разработать систему мер, направленных на предотвращение ОНМК у больных СД2.

3. Целесообразно более активное назначение метформина больным с впервые выявленным СД2, учитывая минимальный сосудистый риск на фоне его применения. Для вывода о потенциальном негативном эффекте терапии препаратами сульфонилмочевины, в частности глибенкламида, в плане увеличения риска сердечно-сосудистой смертности требуются проведение проспективных многолетних исследований.

4. Использование новой модели скрининга для выявления СД2 РНУО (проведение ОПТ у лиц с ГПН > 5 ммоль/л) позволит выявлять максимальное число лиц с нарушениями углеводного обмена, упростив процедуру скрининга.

5. Все лица, достигшие 50 лет, подлежат обследованию для исключения СД2 и РНУО, так как начиная с этого возраста независимо от наличия других факторов риска достоверно увеличивается риск развития СД2 по сравнению с возрастной группой до 30 лет. При наличии ожирения скрининг для исключения нарушений углеводного обмена следует проводить независимо от возраста испытуемого.

6. Активные мероприятия, направленные на выявление СД2 и РНУО, должны проводиться у лиц молодого возраста от 18 лет и старше, так как именно в возрастной группе до 40 лет доля скрыто-протекающего СД2 по сравнению с регистрируемым наибольшая.

7. Необходимо активное выявление РНУО, назначение профилактических мероприятий и динамическое наблюдение за лицами с РНУО. Повышенного внимания требуют лица, имеющие сочетание НТГ + НГН, учитывая высокие темпы прогрессирования этого варианта РНУО в СД2.

8. Выявленные различия в нарушении метаболизма глюкозы при НТГ и НГН, могут служить обоснованием . дифференцированного подхода к выбору вида сахароснижающего , препарата, назначаемого в целях профилактики СД2, в зависимости от его механизма действия.

9. Метформин, как препарат способствующий нормализации патогенетических нарушений, может быть использован для . профилактики СД2 у лиц с РНУО.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Распространенность сахарного диабета 2 типа и его осложнений / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, Ю.А. Ковалева, М.А. Пискунова // Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2003 году (по данным Регистра)», - М., ЭЛЕКС-КМ, 2004, - С. 48-54. ISBN 5-93815-023-Х.

2. Регистр сахарного диабета как инструмент контроля эффективности диабетологической службы и оптимизация ее развития / С.А. Берташ, Г.А. Оноприенко, A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева // Сборник научно-практических

материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2003 году (по данным Регистра)», - М., ЭЛЕКС-КМ, 2004, - С. 82-84. ISBN 5-938 15-023-Х. 3. Регистр сахарного диабета Московской области на основе Государственного регистра больных сахарным диабетом - первый опыт внедрения / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева,

3.Б. Рахманова, М.А. Пискунова, В.И. Шумский // Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2003 году (по данным Регистра)», - М„ ЭЛЕКС-КМ, 2004, - С. 10-16. ISBN 5-93815-023-X.

4. Алгоритм проверки качества данных Регистра / И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева, М.А. Пискунова // Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2004 году (по данным Регистра)», - М., ЭЛЕКС-КМ, 2005, - С. 80-88. ISBN 5-93815-0302.

5. Медикаментозная помощь больным сахарным диабетом 2 типа в Московской области / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, Ю.А. Ковалева // Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2004 году (по данным Регистра)», - М., ЭЛЕКС-КМ, 2005,-С.70-78. ISBN 5-93815-030-2.

6. Регистр сахарного диабета Московской области как основной инструмент контроля качества диабетологической помощи в регионе / В.Ю. Семенов, С.А. Берташ, A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Р.В. Горенков, Ю.А. Ковалева, З.Б. Рахманова // Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2004 году (по данным Регистра)», - М., ЭЛЕКС-КМ, 2005, - С. 7-21. ISBN 593815-030-2.

7. Таблетированные сахароснижающие препараты в лечении сахарного диабета 2 типа / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева, О.Н. Чопарева // Заместитель главного врача. - 2007. - № 3 (10).-С.105-112.

8. Влияние метформина на углеводный и липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших медикаментозную сахароснижающую терапию / A.B. Древаль, И.В.

Мисникова, И.В. Триголосова // Материалы IV Всероссийского Диабетологического Конгресса, - М., 2008. - С. 99.

9. Влияние метформина на углеводный и липиднын обмен у больных сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших медикаментозную сахароснижающую терапию / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.В. Триголосова // Сахарный диабет. - 2008. -№ 3. - С. 50-53.

10. Возможности профилактики сахарного диабета 2 типа у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков, Тишенина P.C. // Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 5. - С. 3-7.

11. Возрастные и тендерные особенности гликемии у лиц без нарушений углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков // Материалы IV Всероссийского Диабетологического Конгресса. - М., 2008. - С. 354.

12. Восемь моделей проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков // Проблемы эндокринологии. -2008.-№6.-С. 3-7.

13. Гликированный гемоглобин - основной параметр в контроле сахарного диабета / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, Ю.А. Ковалева // Сахарный диабет. - 2008. - № 4. - С. 38-40.

14. Лечение ранних нарушений углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков // Лечащий врач. -2008.-№10.-С. 36-39.

15. Организация и проведение скрининга для выявления нарушений углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков // Учебное пособие. - М.: СМАРТ-проект, 2008. - 39 с. ISBN 978-5-98511-041-8.

16. Распространенность сахарного диабета 2 типа и нарушений углеводного обмена среди взрослого населения Московской области / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков, Г.В. Пончакова, A.B. Кузнецов // Ожирение и метаболизм. - 2008. - № 2. - С. 11-16.

17. Результаты скрининга нарушений углеводного обмена репрезентативной выборки взрослого населения Московской области / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков // Кто есть кто в медицине. - 2008. -№ 6 (35). - С. 12-17.

18. Сосудистые осложнения у больных сахарным диабетом с диабетической нефропатией и без нее / Е.В. Исакова, В.А. Губкина, Т.В. Волченкова, A.B. Древаль, И.В. Мисникова, М.А. Пискунова // Клиническая геронтология. - 2008. - Т14. - № 9. -С.50.

19. Сравнение результатов эпидемиологического скрининга на сахарный диабет второго типа и данных Регистра / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А., Барсуков, Г.В. Пончакова, A.B. Кузнецов // Сборник научно- практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2005-2006 годах (по данным Регистра)», - М., ЭЛЕКС-КМ, 2008, - С. 60-68. ISBN 978-5-93815-046-1.

20. Структура смертности у больных сахарным диабетом / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, Ю.А. Ковалева // Сборник научно-практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2005-2006 годах (по данным Регистра)», - М„ ЭЛЕКС-КМ, 2008, - С. 45-51. ISBN 978-593815-046-1.

21. Уровень гликированного гемоглобина - инструмент контроля эффективности лечения больных сахарным диабетом в Московской области / P.C. Тишенина, A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева, С.С. Фокина // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 5. - С. 17-19.

22. Структура и стоимость сахароснижающей терапии больных сахарным диабетом второго типа / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева // Сборник научно- практических материалов «Эпидемиологическая ситуация по сахарному диабету в Московской области в 2005-2006 годах (по данным Регистра)», -М., ЭЛЕКС-КМ, 2008, - С. 53-59. ISBN 978-5-93815-046-1.

23. Структура смертности у больных сахарным диабетом / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева // Материалы IV Всероссийского Диабетологического Конгресса, - М., 2008. - С. 50.

24. Влияние возраста и массы тела на глюкозу плазмы в ходе орального глюкозотолерантного теста у лиц без нарушений углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков // Терапевтический архив. - 2009. - № 10. - С. 34-37.

25. Исследование гликированного гемоглобина в муниципальных лечебных учреждениях / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, К.Ю.

Лакунин, В.Н. Юдаев, Ю.А. Ковалева, Р.В. Горенков // Методические указания. - Т.: Триада. - 2009. - 16 с. ISBN 978-594789-387-8.

26. Механизмы нарушения обмена глюкозы у лиц с «предиабетом» / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.В. Триголосова, И.А. Барсуков // Ожирение и метаболизм. - 2009. -№ 4. - С. 23-27.

27. Метформин - препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа /Древаль, И.В. Мисникова, И.В. Триголосова // Пособие для врачей - М.: 3KTRC-KM. - 2009. - 34 с. ISBN 978-5-93815-053-9.

28. Организационно-методическая структура регистра сахарного диабета. Алгоритм проверки качества баз данных A.B. Древаль, И.В. Мисникова, Ю.А. Ковалева // Учебное пособие. - М.: Вега-сервис. - 2009. - 27 с. ISBN978-5-98511 -088-3.

29. Риски общей и сердечно-сосудистой смертности, а также инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от вида стартовой сахароснижающей терапии / И.В. Мисникова, A.B. Древаль, Ю.А. Ковалева // Сахарный диабет. - 2009. - № 4. - С. 72-76.

30. Современная стратегия лечения сахарного диабета 2-го типа / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.В. Триголосова // Учебное пособие, - М.: Вега. - 2009. - 20 с. ISBN 978-5-98511-093-7.

31. Смертность, продолжительность жизни и пятилетняя выживаемость у больных диабетической нефропатией. по данным государственного регистра Московской области / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, В.А. Губкина // Сборник тезисов конгресса «Диабет и почки». - М., 2009. - С.49.

32. Влияние диабетичекой нефропатии на показатели продолжительности жизни и летальности при сахарном диабете по данным государственного регистра сахарного диабета Московской области / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, В.А. Губкина // Альманах клинической медицины. - 2010. - № 23. -С. 4-8.

33. Влияние метформина на углеводный и липидный обмен у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена / A.B. Древаль, И.В. Мисникова, И.В. Триголосова, P.C. Тишенина // Сахарный диабет. -2010. - № 2 - С. 63-67.

34. Основные причины и риски общей и сердечно-сосудистой смертности у больных сахарным диабетом / И.В. Мисникова, А.В. Древаль, Ю.А. Ковалева // Материалы V Всероссийского Диабетологического Конгресса (сборник тезисов). - М., - 2010. - С.

34.

35. Оценка риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с различными нарушениями углеводного обмена по данным популяционного исследования в Московской области / И.В. Мисникова, А.В. Древаль, И.А. Барсуков, Т.Г. Дзебисашвили // Материалы V Всероссийского Диабетологического Конгресса (сборник тезисов). - М., - 2010. - С. 40.

36. Продукция глюкозы печенью в зависимости от степени нарушения углеводного обмена / А.В. Древаль, И.В. Триголосова, И.А. Барсуков, И.В. Мисникова // Материалы V Всероссийского Диабетологического Конгресса (сборник тезисов), - М., - 2010. -С. 70.

37. Распространенность сахарного диабета 2 типа и других нарушений углеводного обмена в зависимости от используемых критериев их диагностики / А.В. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков, Г.В. Пончакова, А.В. Кузнецов // Сахарный диабет. - 2010. - № 1. - С.116-121.

38. Риск развития сердечно - сосудистых событий у лиц с различными нарушениями углеводного обмена / И.В. Мисникова, А.В. Древаль, И.А. Барсуков // Материалы V Всероссийского Диабетологического Конгресса (сборник тезисов). - М., - 2010. - С. 311.

39. Факторы риска развития сахарного диабета 2 типа / А.В. Древаль, И.В. Мисникова, И.А. Барсуков, Т.Г. Дзебисашвили // Пособие для врачей. - М.: ЭЛЕКС-КМ. - 2010. - 31 с. ISBN 978-593815-054-6

40. Новый подход к проведению скрининга для выявления ранних нарушений углеводного обмена / И.В. Мисникова, А.В. Древаль, И.А. Барсуков // Проблемы эндокринологии. - 2011. -№ 1. - С. 80-85.

41. Misnikova I.V., Kovaleva Y.А., Dreval A.V. Structure and cost of médical help to type 2 diabetes patients.// Abstracts of 7th European Congress of Endocrinology ECE. Gutenberg, 2005. - P. 106.

42. Misnikova I.V., Dreval A.V., Kovaleva Y.A. Mortality and morbidity of people with diabetes in Moscow Country // Abstracts of 19th World Diabetes Congress. Cape Town, South Africa, 2006. - P. 585.

43. Misnikova I.V., Dreval A.V., Kovaleva Y.A. Mortality and morbidity of diabetes patient in Moscow Country.// Abstracts of Endocrine Society 92nd Annual Meeting & Expo ENDO. Boston. 2006. - P.298.

44. Mortality and morbidity are objective epidemiological indices that reflect state of diabetic aid in region / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, Y.A. Kovaleva // Abstracts of 8th European Congress of Endocrinology incorporating the British Endocrine Societies, Glasgow, UK, 2006. - P 338.

45. Prevalence of type 2 diabetes mellitus, impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance among adult population of Moscow county / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov, G.V. Ponchakova, A.V. Kuznetzov // Abstract volume 42nd Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD. Cambridge, UK, 2007. - P.84.

46. Diagnosing of early glucose metabolism disturbances (IFG, IGT) by new method of IVGTT data processing A.V. Dreval, I.V. Misnikova, I.A. Barsukov // Abstracts of 2" International Congress on "Prediabetes" and the Metabolic Syndrome, Barcelona, Spain, 2007. -P. 107.

47. Mortality and morbidity of people with diabetes in Moscow Country / I.V. Misnikova, Y. A. Kovaleva, A.V. Dreval // Poster abstracts of 19th World Diabetes Congress, Cape Town, South Africa, 2006. № 1663,-P. 585.

48. Prevalence of impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus, among adult population of Moscow county / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov, G.V. Ponchakova, A.V. Kuznetzov // Abstracts of Diabetes & Vascular Disease Research. Abstracts of 2nd International Congress on "Prediabetes" and the Metabolic Syndrome, Barcelona, Spain, 2007. - P. 113.

49. Eight models of diabetes screening-impact on epidemiological results / A.V. Dreval, I.V. Misnikova, I.A. Barsukov // Abstract volume

of 44nd Annual Meeting of the EASD, Roma, Italy, 2008. Diabetologia. -2008.-Vol. 51.-Sup. l.-P. 150.

50. Eight screening models of glucose metabolism abnormalities identification / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov // Abstract Book of 5th World Congress of Prevention of Diabetes and its Complication (WCPD 2008). Helsinki, Finland, 2008. - P. 74.

51. Five models of screening of glucose metabolism abnormalities / I.V. Misnikova, I.A. Barsukov // Abstracts of 43nd Annual Meeting of the European Diabetes Epidemiology Group of the EASD, Lo-scolen, Elsinor, Denmark, 2008. - P. 54.

52. Problems and their resolves in diabetes screening / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov // Abstract Volume of 43nd Annual Meeting of the EASD, Amsterdam, Holland, 2007. Diabetologia. -2007.-Vol. 50.-Sup. 1.-P.181.

53. Influence of age and BMI on plasma glucose in subjects without glucose metabolism abnormalities // I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov // Abstracts of 2nd International Conference on Advanced technologies & treatment for diabetes. Athens, Greece, 2009. - P.209.

54. New approach to diabetes screening / A.V. Dreval, I.V. Misnikova, I.A. Barsukov // Abstract Volume of 45l Annual Meeting of the EASD, 2009, Vienna, Austria. Diabetologia. - 2009; - Vol.52. - Sup. l.-P. 282.

55. New approach to diabetes screening / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov // Abstracts of 2nd International Conference on Advanced technologies & treatment for diabetes.- Athens, Greece, 2009. - P.210.

56. The prevalence of the glucose metabolism abnormalities among the population of the European part of Russia / A.V. Dreval, I.V. Misnikova, I.A. Barsukov // Abstract Volume of 20th World Diabetes Congress. Montreal, Canada, 2009. - P.1643.

57. Features of metabolic processes in persons with impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, I.A. Barsukov, I.V. Trigolosova // Abstracts of 6th World Congress of Prevention of Diabetes and its Complication (WCPD 2010), Dresden, Germany, 2010.-P. 201.

58. Mortality in patients with diabetic nephropathy in Moscow county / I.V. Misnikova, A.V. Dreval, V.A. Gubkina, O.N. Vetchinnikova // Abstracts XLVII ERA-EDTA Congress Su-346, 2010. - P.1635.

59. Mortality in type 1 diabetes mellitus in Moscow county / A.V. Dreval Y.A. Kovaleva, I.V. Misnikova // Abstracts of 44 annual meeting of the European diabetes epidemiology Group of the EASD. Netherlands, 2009. - P.23.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДА - американская диабетическая ассоциация ВГТТ - внутривенный тест толерантности к глюкозе ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДН - диабетичекая нефропатия ГПН - глюкоза плазмы натощак

ГП через 2 часа - глюкоза плазмы через 2 часа после внутривенного введения глюкозы ИМ - инфаркт миокарда ИМТ - индекс массы тела ИПН - инсулин плазмы натощак

ИП2 - инсулин плазмы через 2 часа после внутривенного введения глюкозы

ИР - инсулинорезистентность

иНГН - изолированное нарушение гликемии натощак

иНТГ - изолированное нарушение толерантности к глюкозе

ЛПУ - лечебно-профилактические учреждения

ОПЖ - ожидаемая продолжительность жизни

ОГТТ - оральный тест толерантности к глюкозе

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

НГН - нарушенная гликемия натощак

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

РНУО - ранние нарушения углеводного обмена

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СД1 -сахарный диабет 1 типа

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СПС - стандартизованный показатель смертности

Сп - специфичность

НЬА1С - гликированный гемоглобин

ПГП - продукция глюкозы печенью

ПЖНЗ - продолжительность жизни от начала заболевания

ПЦ+ - прогностическая ценность положительного результата

ПЦ" - прогностическая ценность отрицательного результата

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ХСН - хроническая сердечно-сосудистая недостаточность

Чс - чувствительность

Подписано в печать: 04.05.11 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 120 экз. Заказ № 769735 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru

Сахарный диабет 2 типа (СД2) - это серьезное социально-значимое заболевание, характеризующееся высокой и постоянно растущей распространенностью, повышением риска инвалидизации и ранней смертности [4, 5, И, 32, 107]. Организация Объединенных Наций 20 декабря 2006 года приняла резолюцию 61/225 по сахарному диабету (СД), в которой заявлено о всемирной угрозе, связанной с этим неинфекционным хроническим заболеванием [82].

В последние 40 лет в мире происходили глобальные изменения, касающиеся образа жизни человека: особенностей поведения, питания, физической активности, что привело к резкому увеличению числа больных ожирением и СД. По данным экспертов Международной диабетической федерации (МДФ), опубликованных в диабетическом атласе 2009 года, в настоящее время в мире насчитывается 285 млн больных СД, что составляет 6,6% от населения Земли [134]. К 2030 году прогнозируется увеличение количества больных СД до 438 млн, а распространенность этого заболевания составит 7,7%. Рост распространенности происходит в основном за счет СД2, на который приходится 85% - 95% от всех случаев СД в развитых [133].

В России в настоящее время по данным Государственного регистра больных СД на январь 2009 года зарегистрировано 3,029 млн больных СД [14]. Однако результаты контрольно-эпидемиологических исследований и проведенной диспансеризации части трудоспособного населения в рамках Национального проекта «Здоровье» свидетельствуют, что распространенность скрыто протекающего сахарного диабета достигает 7% и реальное число больных в России может составлять 8 млн человек и даже больше [10]. По мнению экспертов МДФ Россия занимает четвертое место в мире по числу больных СД [134]. Однако недостаточное количество крупных популяционных исследований по распространенности нарушений углеводного обмена на европейской территории России в. последние годы не позволяет составить представление о реальной численности больных СД2 в этой части нашей страны.

Вред, наносимый обществу СД2, связан с увеличением сердечнососудистой заболеваемости и смертности среди больных диабетом [150, 179]. По данным экспертов МДФ около 4 млн человек в 2010 году в возрасте от 20 до 79 лет умрут от причин, прямо или косвенно связанных с СД, что составляет 6,8% в общей структуре смертности населения этого возраста [134]. Причем отмечается отчетливая тенденция к увеличению доли диабета в структуре общей смертности, в особенности в странах с развивающейся экономикой. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у больных СД2 такой же высокий, как у лиц, без диабета, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) или ОНМК [117]. Кроме того, СД2 грозит развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений, таких как потеря зрения, язвенные поражения стоп, повышающие риск ампутаций нижних конечностей, и хроническая почечная недостаточность (ХПН) [9].

Несмотря на несомненный прогресс, достигнутый в лечении СД2, следует признать, что проблема поздних осложнений далека от разрешения. Применяемые в настоящее время сахароснижающие препараты только частично могут предотвратить макро- и микрососудистые осложнения. СД2 является неуклонно прогрессирующим заболеванием. Результаты ряда исследований (ACCORD, VADT), проведенных в последние годы, показали, что даже достижение стойкой компенсации диабета не является гарантией снижения риска макрососудистых осложнений и сердечно-сосудистой смертности [92, 105]. С другой стороны ряд исследований доказывает, что СД2 можно в ряде случаев предотвратить или отсрочить, вовремя проведя профилактические мероприятия у лиц группы риска [157, 244]. Причем в настоящее время известны основные факторы, повышающие риск развития СД2, к ним, в первую очередь, относятся ранние нарушения углеводного обмена (РНУО), которые в настоящее время включают нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) и нарушенную гликемию натощак (НГН) [188, 271]. Распространенность ранних нарушений углеводного обмена превышает распространенность СД. Так, по прогнозам МДФ в мире в настоящее время только НТГ имеют 344 млн человек, а к 2030 году их число увеличится до 472 млн. Установлено, что в первый год после диагностики НТГ у 5%-10% пациентов НТГ переходит в СД2, через пять лет у 20% - 35% человек, а если НТГ сочетается с НГН, то СД2 через 5 лет развивается у 38% — 65% [89]. Кроме того, повышение риска сердечно-сосудистых осложнений наблюдается уже на предиабетическом уровне гипергликемии [84, 85], соответственно, и лечение должно проводиться уже на этапе ранних нарушений углеводного обмена, предотвращая развитие СД2 и снижая вероятность развития сосудистых осложнений.

В России лица с НТГ и НГН не подлежат в настоящее время обязательному учету и их диспансерное наблюдение фактически не ведется. В нашей стране реальная распространенность ранних нарушений углеводного обмена мало изучена.

На сегодняшний день становится все более очевидной необходимость смены парадигмы: переход от диагностики СД2, основанной на обращении к врачу при наличии симптомов заболевания СД2 и назначения лечения больным, у которых уже выявлены поздние осложнения диабета, к работе по активному выявлению лиц с ранними нарушениями углеводного обмена и проведению эффективных профилактических мероприятий [245] для предотвращения возникновения заболевания. Другими словами, профилактика осложнений' СД осуществляется путем предотвращения развития СД2. Одним из необходимых компонентов профилактики СД2 является организация скрининговых программ, направленных на раннее выявление нарушений углеводного обмена.

Ряд стран с большой распространенностью СД2, оценившие уровень угрозы, который несет в себе СД2, как высокий, предприняли шаги по внедрению системы профилактики диабета на уровне национальных систем здравоохранения. Так, в Финляндии в 2003 году принята национальная программа по профилактике СД2, которая направлена на активное выявление ранних нарушений углеводного обмена и активную модификацию образа жизни среди лиц группы риска [209]. Не так давно стартовала международная программа «Диабет время действовать сейчас» (Diabetes Action Now), инициированная Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и МДФ, основная цель которой привлечь внимание политических деятелей и организаторов здравоохранения разных стран к проблеме диабета для разработки программ по эффективной помощи больным СД и первичной профилактики СД2 [136].

В 2005 году в Российской Федерации определены приоритетные направления развития государства, направленные на повышение качества жизни населения, одним из которых является улучшение здоровья населения. С этой целью был разработан и начал реализовываться национальный проект «Здоровье». В Российской Федерации принята целевая программа «Сахарный диабет», которая является частью Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» в соответствии с постановлением правительства Российской Федерации от 2007 года № 790 [24]. Основной целью этой программы является увеличение продолжительности жизни и снижение распространенности поздних осложнений у больных СД. Все это свидетельствует о желании и возможностях нашего государства улучшить состояние здоровья населения и сократить вред, наносимый заболеваниями социального характера.

Для создания действенной системы профилактики СД2 мы нуждаемся в неопровержимых свидетельствах того, что во-первых реальная распространенность СД2 значительно превосходит регистрируемую и, действительно, достигла в ряде районов России размеров эпидемии. Во-вторых, что имеется достаточно большое число лиц со скрыто протекающими ранними нарушениями углеводного обмена, у которых многократно повышен риск СД. В-третьих, что наличие СД2 является угрозой для здоровья населения, так как распространенность и тяжесть сердечно-сосудистых осложнений значительно больше у больных СД2 по сравнению с популяционным риском. И, наконец, в-четвертых, что своевременное назначение лечения лицам, у которых выявлены ранние нарушения углеводного обмена может затормозить прогрессирование метаболических нарушений и отсрочить или предотвратить развитие СД2.

Цель работы

На основе изучения эпидемиологической ситуации по СД2 в Московской области разработать новую концепцию программы профилактики СД2 и проанализировать ее основные компоненты.

Задачи исследования

1. Обосновать необходимость программы профилактики СД2 на основании изучения ряда показателей: регистрируемая распространенность, заболеваемость, стандартизованный показатель смертности, летальность, продолжительность жизни, рассчитанных по данным регистра СД

Московской области и отражающих эпидемиологическую ситуацию по СД2 в исследуемом регионе. Определить распространенность ряда поздних осложнений СД2 и их вклад в структуру смертности-больных СД2.

2. Изучить степень сосудистого риска, ассоциированного с приемом различных сахароснижающих препаратов, назначенных после установления диагноза СД2, и определить структуру сахароснижающей терапии, как важного компонента профилактики поздних осложнений СД2.

3. Оценить распространенность скрыто протекающего СД2 и РНУО репрезентативной выборки взрослого населения двух муниципальных районов Московской области по результатам популяционного скрининга.

4. Разработать рациональную модель проведения скрининга для выявления нарушений углеводного обмена на основе изучения особенностей и преимущества различных моделей скрининга, исходя из выбора диагностических тестов (определение гликемии натощак и/или ОГТТ).

5. Оценить скорость трансформации в СД2 ранних нарушений углеводного обмена и нормогликемии через 3 года после первичной оценки состояния углеводного обмена по результатам повторного обследования случайной выборки лиц.

6. Оценить 3-х летний относительный риск развития СД2 и кардиоваскулярной патологии у лиц с РНУО, а также вклад других факторов риска в развитие нарушений углеводного обмена.

7. Изучить особенности метаболизма глюкозы (продукции глюкозы печенью и элиминации глюкозы) у лиц с нарушенной гликемией натощак, нарушенной толерантностью к глюкозе и их сочетанием, по результатам анализа данных ВГТТ и расчета индексов, определяющих чувствительность к инсулину.

8. Обосновать необходимость патогенетического подхода к выбору метода профилактики СД2 на основе изучения влияния некоторых сахароснижающих препаратов (метформина и акарбозы) на метаболизм глюкозы у лиц с РНУО.

Положения, выносимые на защиту

1) Высокая распространенность скрыто протекающего СД2 (7,2%) и РНУО (17, 7%), быстрые темпы прогрессирования РНУО в СД2 (33,3% заболевших диабетом за 3 года в группе НТГ+НГН), повышение в 2,3 раза 3-х летнего относительного риска развития смерти от любых причин у лиц, у которых СД2 выявлен во время скрининга, а также значительный вклад СД2 и заболеваний с ним ассоциированных в структуру смертности населения (4-е место у женщин и 6-е место у мужчин) диктует необходимость создания программы профилактики СД2 в изучаемом регионе.

2) Обязательным компонентом программы профилактики СД2 является организация массовых обследований населения, относящихся к группе риска развития СД2. Использование новой модели скрининга (проведение ОГТТ лицам, имеющим ГПН > 5 ммоль/л) позволяет упростить процедуру обследования при сохранении высокой чувствительности и специфичности по выявлению как СД2, так и РНУО. Использование в качестве диагностического теста только определение ГПН приводит к потери почти пятой части всех лиц со скрыто протекающим СД2 и не позволяет выявить лиц, имеющих наиболее неблагоприятный вариант РНУО -сочетание НТГ + НГН.

3) Нарушение метаболизма глюкозы имеет свои особенности при НТГ и НГН: в патогенезе развития НГН ведущую роль играет повышение продукции глюкозы печенью, при НТГ - периферическая инсулинорезистентность, что может иметь существенное значение при выборе вида профилактического лечения.

4) Метформин в отличие от акарбозы оказывает существенное влияние на патогенетический механизм развития нарушений углеводного обмена, выражающееся в уменьшении продукции глюкозы печенью (снижение Н-индекса на 17%) и инсулинорезистентности (снижение НОМА-Я на 39,4%), что доказывает целесообразность использования метформина для профилактики СД2 у лиц с РНУО.

Научная новизна полученных результатов

На основании данных регистра СД за 2004-2008 годы впервые в Московской области определены основные эпидемиологические показатели, характеризующие СД2: регистрируемая распространенность, заболеваемость, смертность, летальность, стандартизованный показатель смертности, продолжительность жизни и выживаемость.

Впервые в России определен пятилетний риск смерти, фатальных и нефатальных ИМ и ОНМК у больных СД2 на фоне терапии различными ПССП, назначенными после установления диагноза диабета.

Впервые в исследуемом регионе определена реальная распространённость ранних нарушений углеводного обмена (НГН, НТГ) и скрыто протекающего СД2, изучены её особенности в зависимости от пола и возраста обследуемых, проведено сравнение полученных результатов с данными Государственного регистра больных СД Московской области.

Впервые в России изучен трехлетний риск развития СД2 и острой кардиоваскулярной патологии у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена.

Впервые оценена эффективность различных моделей скрининга на территории России и предложена, рациональная модель проведения скрининга нарушений углеводного обмена (проведение ОГТТ у лиц с глюкозой плазмы натощак > 5 ммоль/л), позволяющая сократить объем обследования при сохранении высокой чувствительности по выявлению СД2 иРНУО.

Впервые оценены особенности метаболизма глюкозы при НТГ и НГН при помощи совместного использования индексов чувствительности к инсулину и метода математического моделирования результатов ВГТТ.

Впервые на основании математического моделирования результатов ВГТТ и индексов чувствительности к инсулину дано патогенетическое обоснование преимущества использования метформина по сравнению с акарбозой в целях профилактики СД2 у лиц с РНУО.

Практическая значимость работы

Выявление неблагоприятной эпидемиологической ситуации по СД2 и РНУО в Московской области, высокий процент скрыто протекающего СД2, высокие темпы прогрессирования РНУО в СД2, а также наличие повышенного риска острых ССЗ у лиц с впервые выявленным СД2 и сочетанием НТГ + НГН по сравнению с лицами с нормогликемией обосновывают необходимость создания программы профилактики СД2 в Московской области.

Использование новой модели для выявления СД2, НТГ и НГН (проведение ОГТТ у лиц с глюкозой плазмы натощак > 5 ммоль/л) позволит эффективно выявлять лиц с ранними нарушениями углеводного обмана при проведении скрининга, сократив объем необходимых исследований.

Учитывая высокий риск развития СД2 у лиц с РНУО, доказана необходимость своевременного выявления НТГ и НГН, проведения профилактических мероприятий и организации диспансерного наблюдения для мониторинга состояния углеводного обмена (проведения ОГТТ каждые 6 месяцев) у лиц с РНУО.

Изучение патогенетических механизмов развития НТГ и НГН помогло оценить вклад этих состояний в развитие СД2 и обосновать необходимость их лечения. Оценка влияния различных сахароснижающих препаратов (метформин, акарбоза) на метаболизм глюкозы при РНУО позволила определить преимущества метформина как препарата, способствующего нормализации патогенетических нарушений при ранних нарушениях углеводного обмена.

Математическое моделирование результатов ВГТТ может быть использовано для изучения эффективности терапии сахароснижающих препаратов у лиц с РНУО и СД2.

Издано пять учебно-методических пособий для эндокринологов, врачей общей практики и организаторов здравоохранения, посвященных организации и проведению скрининга, современным методам диагностики нарушений углеводного обмена, особенностям формирования регистра СД, вопросам контроля углеводного обмена, а также лечению лиц с НТГ, НГН и больных СД2.

Личный вклад соискателя

Личный вклад соискателя выражался в формирование целей и дизайна работы, организации и реализации всех ее этапов. Автор лично участвовала в организации регистра СД в Московской области и работе по улучшению качества данных регистра СД, в организации сбора баз данных регистров СД муниципальных образований Московской области. Под ее курированием на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ организован цикл тематического усовершенствования для эндокринологов и терапевтов по теме: «Регистр сахарного диабета в практике врача-эндокринолога». Автор организовала и приняла личное участие в проведение скрининга в двух муниципальных образованиях Московской области, а также организовала повторное обследование выборки населения через 3 года. Соискатель разработала дизайн и приняла участие в наблюдении и лечении пациентов, включенных в исследование эффективности терапии метформином и акарбозой. Лично разработала план статистической обработки материала, а также приняла участие в проведение статистического анализа материалов данной работы. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы и представить практические рекомендации по результатам выполненной работы.

Формы внедрения результатов исследования

По материалам диссертационного исследования издано 5 учебно-методических пособий: «Современные подходы к диагностике ранних нарушений углеводного обмена» (пособие для врачей), «Метформин — препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа» (пособие для врачей), «Исследование гликированного гемоглобина в муниципальных лечебных учреждениях» (методические указания), «Факторы риска развития сахарного диабета 2 типа» (пособие для врачей), «Организационно-методическая структура регистра сахарного диабета. Алгоритм проверки качества баз данных» (пособие для врачей).

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику отделения терапевтической эндокринологии ГУ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, поликлинического отделения Можайской ЦРБ, поликлинического отделения Луховицкой ЦРБ и применяются в учебном процессе на кафедре эндокринологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на совместной научно-практической конференции отделения терапевтической эндокринологии и кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ 23 августа 2010 года.

Результаты работы доложены соискателем на 4-м Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 20 мая 2008 года), на конгрессе «Диабет и почки» (Москва, 19 мая 2009 года), на 5-м Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 24 мая 2010 года), на 41-м Европейском конгрессе по эпидемиологии диабета (Краков, Польша, 20 - 23 мая 2006 года), на 19-м Конгрессе Международной диабетической ассоциации (Кейптаун, ЮАР, 5-7 декабря 2007 года), на 42-м Европейском конгрессе по эпидемиологии диабета (Кембридж, Великобритания, 31 марта - 3 апреля 2007 года), на 2-м Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому (Барселона, Испания, 25 - 28 апреля 2007 года), на 43-м Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Амстердам, Голландия, 18-21 сентября 2007 года), на 43-м Европейском конгрессе по эпидемиологии диабета (Эльсинор, Дания, 5—8 апреля 2008 года), на 5-м Всемирном конгрессе по предотвращению диабета и его осложнений (Хельсинки, Финляндия, 1-4 июня 2008 года), на 44-м Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Рим, Италия, 7 —11 сентября 2008 года), на 45-м Конгрессе Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (Вена, Австрия, 1-3 октября

2009 года), на 20-м Конгрессе Международной диабетической ассоциации (Монреаль, Канада, 18-22 октября 2009 года), на 3-й Международной конференции по современным технологиям и лечению диабета (Базель, Швейцария, 10 -13 февраля 2010 года), на 6-м Всемирном конгрессе по диабету и его осложнениям (Дрезден, Германия, 8-11 апреля 2010 года).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, из них 40 -в России и 19 — за рубежом.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 307 страницах машинописного текста, содержит 39 таблиц и 90 рисунков. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, содержит результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 273 источников, в том числе отечественных (36) и зарубежных авторов (237).

ВЫВОДЫ

1. Значительный вклад СД2 в структуру смертности населения, высокая распространенность скрыто протекающего СД2 и РНУО, быстрые темпы прогрессирования РНУО в СД2 диктуют необходимость создания новой концепции профилактики СД2 в исследуемом регионе, неотъемлемыми компонентами которой должны быть организация широкомасштабного скрининга в группах риска для выявления РНУО и СД2, назначение эффективных профилактических мероприятий и динамическое наблюдение за лицами с РНУО.

2. Смертность вследствие причин, связанных с СД2, в исследуемом регионе занимает четвертое место в структуре общей смертности у женщин, и шестое место - у мужчин. Ведущей причиной смерти больных СД2 являются заболевания сердца и сосудов (сердечная недостаточность - 34,8%, ОНМК - 23,8%, ИМ - 7%). Относительный показатель ожидаемой продолжительности жизни у больных СД2, стандартизированный по возрастным группам, составляет 0,83, что свидетельствует о меньшей продолжительности жизни больных СД2 в сравнении со всей популяцией.

3. Стандартизованный по возрасту и полу риск развития ОНМК у больных СД2 выше в 1,8 раз [1,1 — 1,9], чем у лиц без СД, а у больных СД2 в возрасте 40-49 лет риск развития ОНМК выше в 4 раза [2,1 — 5,9]. Нестандандартизованный риск смерти от ОНМК достоверно выше в 1,2 раза [1,04 - 1,38] у больных СД2, чем у лиц без СД2; после стандартизации по возрасту достоверности в повышении риска не обнаружено.

4. Риск смерти у больных с диабетической нефропатией в четыре раза выше, чем у больных СД2 в целом. ХПН занимает пятое место в качестве причины смерти у больных СД2 (1,5%), при этом абсолютное число больных СД2, умерших вследствие ХПН за 2004 - 2008 годы в 2,3 раза больше, чем при СД1.

5; Нятилетниш риск; неблагоприятных клинических исходов фазличен* у больных,, которым, после- диагностики. СД2 были назначены препараты-метформина и». : СМ. По данным? ' ретроспективного- исследования стандартизированный но. возрасту, полу,, проценту стенокардии относи тельный фиск общей.и сердечно-сосудистой смертности через пять лет терапии препаратами СМ был выше: в 2 раза (р<0,01) по сравнению с лечением метформином.

6. Распространённость скрыто протекающих нарушений* углеводного обмена среди случайной выборки лиц, старше 18 лет составила 24,9%, в том числе СД2 - 7,2%, НГН - 8^8%;.изолированной НТГ- 5,1%, сочетания НТГ + НГН — 3,8%. Распространенность скрыто протекающего СД2 в обследуемом регионе выше регистрируемой: в 3 раза, причем« у мужчин распространенность скрыто протекающего СД2' превышает регистрируемую в 5,7 раз, у женщин — в 2,5 раз, что диктует необходимость организации программыпо активному выявлению нарушений углеводное обмена.

7. Выбор модели скрининга (методики проведения1 и диагностических критериев) влияет на показатели фаспространенности НТГ, НГН и СД2; что объясняется' различной: чувствительностью моделей' по выявлению нарушений: углеводного обмена. Анализ; семи моделей скрининга показал, что оптимальной моделькьявляется проведение ОПТ только, при ГШ Г более 5,0 ммоль/л, так как риск выявления СД2 (по 2-х часовой точке в ОГТТ) и НТГ возрастает при ГПН более 5 ммоль/л. Использование данной модели позволит упростить процедуру скрининга при сохранении высокой чувствительности и специфичности по; выявлению нарушений углеводного обмена.

8. Достоверное увеличение риска развития СД2 отмечается при* всех РНУО: При этом наиболее неблагоприятным является сочетание НТГ + НГН, через 3 года после обнаружения которого у 33,3% лиц диагностируется СД2, а 3-х летний стандартизованный по возрасту, полу, САД и приверженности^ курению, относительныйфиск развития СД2 повышен в 11,2 раз [3;92-31,65], р = 0,0001 по сравнению с лицами с нормогликемиеш В>связшс этим'особое значение4 приобретает диагностика этого« РНУО для проведения своевременных профилактических мероприятий и организация мониторинга для своевременного выявления прогрессирования нарушений углеводного обмена.

9. У больных, у которых СД2 был выявлен при, скрининге, через 3 года в 2,3 раза достоверно, повышается относительный риск смерти от любых причин, что подчеркивает важность проведения скрининговых мероприятий, которые позволят проводить профилактику сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у лиц с впервые выявленным СД2.

10. РНУО являются самостоятельным фактором риска неблагоприятных клинических исходов: у лиц с сочетанием* НГН + НТГ относительный 3-х летний риск развития» ОНМК и ИМ увеличивается в 2,6 раза; у лиц с НГН относительный 3-х летний риск смерти от ИМ и ОНМК увеличивается в 3,2 раза по сравнению с лицами с нормогликемией.

11. Нарушение метаболизма глюкозы при изолированном НТГ и НГН имеет отличия: при НГН более выражена гиперпродукция глюкозы печенью и инсулинорезистентность печени, при изолированном НТГ характерна периферическая инсулинорезистентность, что подтверждается более высокими показателями, характеризующих продукцию глюкозы печенью при НГН по сравнению с изолированной НТГ: Н-индекса (4,7 [1,7 - 4,7] ммоль/л и 4,2 [3,0 - 4,9] ммоль/л соответственно) и индекса НОМА-Я (3,5 [1,7 — 5,0] и 2,5 [1,0-4,1] соответственно). При сочетании НТГ + НГН в отличии от изолированных НТГ и НГН нарушена первая фаза секреции инсулина, что, вероятно, обуславливает наиболее неблагоприятный прогноз в плане трансформации в СД2.

12. Медикаментозная- профилактика СД2 метформином и акарбозой чаще*приводит к нормализации-углеводного обмена у лиц,с РНУО (в 39,1%,и 40%.случаев соответственно), чем лечение только диетой (в 15,7% случаев). Метформин и акарбоза демонстрируют существенные отличия по влиянию на метаболизм глюкозы у лиц с РНУО: метформин значительно снижает инсулинорезистентность (на 39,4%) и гиперпродукцию глюкозы печенью (на 17%); на фоне лечения акарбозой чувствительность к инсулину продолжает снижаться, а продукция глюкозы печенью имеет тенденцию к повышению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Принимая во внимание неблагоприятную эпидемиологической ситуации по СД2 и< РНУО в Московской области, высокие темпы прогрессирования РНУО в СД2, наличие более высокого риска сердечнососудистых заболеваний у лиц с впервые выявленным СД2 и сочетанием НТГ + НГН по сравнению с лицами с нормогликемией, необходимо создание программы профилактики СД2 в исследуемом регионе.

2. Учитывая повышенный риск развития ОНМК у больных СД2, а также значительный вклад ОНМК в структуру смертности больных СД2, следует разработать систему мер, направленных на предотвращение ОНМК у больных СД2.

3. Целесообразно более активное назначение метформина больным с впервые выявленным СД2, учитывая минимальный сосудистый риск на фоне его применения. Для вывода о потенциальном негативном эффекте терапии препаратами сульфонилмочевины, в частности глибенкламида, в плане увеличения риска сердечно-сосудистой смертности требуются проведение проспективных многолетних исследований.

4. Использование новой; модели скрининга для выявления СД2 РНУО (проведение ОГТТ у лиц с ГПН > 5 ммоль/л) позволит выявлять максимальное число лиц с нарушениями углеводного обмена, упростив процедуру скрининга.

5. Все лица, достигшие 50 лет, подлежат обследованию для исключения СД2 и РНУО, так как начиная с этого возраста независимо от наличия других факторов риска-достоверно, увеличивается риск развития СД2 по сравнению с возрастной группой до 30 лет. При наличии ожирения скрининг для исключения нарушений углеводного обмена следует проводить независимо от возраста испытуемого.

6. Активные мероприятия, направленные на выявление СД2 и РИГУ О, должны- проводиться у лиц молодого возраста от 18 лет и старше, так как именно в возрастной группе до 40 лет доля скрыто-протекающего СД2 по сравнению с регистрируемым наибольшая.

7. Необходимо активное выявление РНУО, назначение профилактических мероприятий и динамическое наблюдение за лицами с РНУО. Повышенного внимания требуют лица, имеющие сочетание НТГ + НГН, учитывая высокие темпы прогрессирования этого варианта РНУО в СД2.

8. Выявленные различия в нарушении метаболизма глюкозы при НТГ и НГН, могут служить обоснованием дифференцированного подхода к выбору вида сахароснижающего препарата, назначаемого в целях профилактики СД2, в зависимости от его механизма действия.

9. Метформин, как препарат способствующий нормализации патогенетических нарушений, может быть использован для профилактики СД2 у лиц с РНУО.