Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Обмен кислорода и функции эндотелия при хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

БАХТИЯРОВ Ринат Загитович

ОБМЕН КИСЛОРОДА И ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.06. Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Оренбург-2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Оренбургской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Коц Яков Иосифович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Рустам Ильхамович

доктор медицинских наук, профессор Калёв Олег Федорович

Ведущая организация

Государственное образовательное учреждение Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится « 25 » мая 2004 г. в 10™ часов на заседании диссертационного совета Д. 208.066.02 при ГОУ ВПО ОрГМА Минздрава России адресу: Россия, 460000, г. Оренбург, ул. Советская, 6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ

Автореферат разослан « » апреля 2004 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Тиньков А.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Данные американских и европейских эпидемиологических исследований однозначно свидетельствуют о том, что ХСН до сих пор остается одним из самых распространенных, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных заболеваний сердечно-сосудистой системы (Бе-ленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2002).

Прогноз больных с сердечной недостаточностью по-прежнему остается одним из самых плохих. По данным Фремингемского исследования, средняя 5 -летняя смертность во всей популяции ХСН остается недопустимо высокой и составляет 65% для мужчин и 47% для женщин. ХСН стала не только важнейшей медико-социальной, но и экономической проблемой (Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2002).

Вместе с тем не все аспекты патогенеза ХСН ясны. Недостаточно изучен патогенез нарушений транспорта и утилизации кислорода, особенно на тканевом уровне, микрогемодинамические расстройства, в которых существенную роль играет нарушение регулирующей сосудистый тонус функции эндотелия, а также взаимосвязь этих явлений, их связь с тяжестью ХСН. Нет единой концепции снабжения тканей кислородом и функции эндотелия. Недостаточно изучено влияние препаратов, используемых в схеме комплексной медикаментозной терапии ХСН, на данные параметры, что способствовало бы оптимизации терапии ХСН и улучшению прогноза таких больных.

Так, хорошо известны клинические эффекты, влияние на качество жизни, ре-моделирование миокарда препаратов группы ингибиторов АПФ, являющимися средствами первой линии в комплексной терапии ХСН, однако практически остаются неясными вопросы их влияния на кислородный режим тканей, эндотели-альную дисфункцию, наличие или отсутствие приоритета над традиционными средствами (сердечными гликозидами, диуретиками) в этом аспекте.

Данные, касающиеся коррекции рассматриваемых нарушений, единичны, не всегда соответствуют принципам медицины, основанной на доказательствах, не существует четких рекомендаций для медикаментозной коррекции обмена кислорода и функции эндотелия при ХСН.

Таким образом, актуальность данной проблемы связана с выявлением некоторых аспектов патогенеза ХСН, а именно параметров оксигенации тканей и нарушений регулирующей тонус сосудов функции эндотелиального слоя клеток, а также их взаимосвязи, что позволит оценить особенности течения и патогенеза хронической сердечной недостаточности, а также эффективность лечения ХСН.

Цель исследования - комплексная оценка параметров кислородного режима тканей и вазорегулирующей функции эндотелия у больных с ХСН и их динамики в процессе различных видов лечения.

Задачи исследования:

1. Определить параметры оксигенации тканей у больных с ХСН различной тяжести.

2. Выявить состояние вазорегулирующей функции эндотелия у данной категории больных.

3. Оценить динамику изучаемых ] юказастсбйтХВда разл

пии ХСН (диуретик +сердечный гликозид; диуретик + сердечный глико-зид + ингибитор АПФ).

4. Проанализировать связь между кислородным гомеостазом тканей и нарушением эндотелиальной функции у изучаемой категории больных.

Научная новизна:

1. Произведена количественная оценка параметров ЭЗВД и ЭНВД, их связь с выраженностью ХСН.

2. Изучена гипоксия тканей при ХСН на тканевом уровне, установлена связь степени гипоксии с тяжестью ХСН.

3. Впервые в комплексе проанализирована оценка влияния различных видов терапии ХСН на параметры оксигенации тканей и состояние эндотелиаль-ной функции у больных с ХСН.

4. Впервые установлена взаимосвязь нарушений параметров оксигенации тканей и эндотелийзависимых реакций сосудистой стенки.

Практическая значимость. Рекомендовано использовать определение кислородного обеспечения периферических тканей и дисфункции эндотелия в качестве информативного метода оценки особенностей течения и патогенеза хронической сердечной недостаточности и оценки эффективности её лечения.

Предложен комплексный подход к использованию препаратов нейрогумо-рального действия - ингибиторов АПФ, установлено их положительное влияние на параметры оксигенации и функциональное состояние эндотелия.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы областной клинической больницы №2 г.Оренбурга, муниципальной городской клинической больницы скорой медицинской помощи №1 г.Оренбурга, используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии им.Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ.

Апробация работы проведена на кафедре госпитальной терапии им.Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ, на заседании проблемной комиссии по кардиологии ГОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ. Положения работы доложены на 53-й итоговой научно-практической конференции студенческого научного общества им. Ф.М. Лазаренко ОрГМА (Оренбург, 1998), II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии» (Самара, 2000), региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов (Оренбург, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ, из них 3 в местной, 3 в региональной, 8 в центральной и 2 в международной печати. В том числе 2 журнальные статьи.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы.

Рукопись изложена на 114 стр. машинописи, включая 16 таблиц, 24 рисунка и список литературы, состоящий из 48 работ отечественных и 103 работ зарубежных авторов.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им. Р.Г.Межебовского с курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО ОрГМА МЗ РФ.

Положения, выносимые на защиту: 1 .При ХСН развивается гипоксия тканей смешанного генеза, ее степень определяется тяжестью ХСН.

2.Для ХСН характерно нарушение вазомоторных реакций, связанных с эндо-телиальной дисфункцией, их степень определяется тяжестью ХСН.

3.У больных с ХСН эндотелиальная дисфункция предшествует развитию атеро-склеротических изменений в сосудистой стенке.

4.Между выраженностью атеросклероза (у больных с ХСН и гипертонической болезнью) и нарушением ЭЗВД имеется прямая зависимость.

5Лечеиие ХСН сердечными гликозидами и диуретиками не приводит к положительным сдвигам параметров оксигенации тканей и функционального состояния эндотелия.

6.Включение в схему комплексной терапии ХСН ингибиторов АПФ наряду с сердечными гликозидами и диуретиками приводит к улучшению транспорта кислорода на микроциркуляторном уровне, улучшению реакций микроциркуляции, уменьшению гипоксии тканей, положительным сдвигам со стороны эндотелиальной дисфункции.

7.Состояние вазомоторных эндотелиальных реакций влияет на кислородный режим тканей за счет регуляции перфузии тканей, компенсаторных реакций системы микроциркуляции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Обследовано 90 больных мужского пола с ХСН I—Ш ст., 1-1У ФК (классификация ХСН ОССН, 2002) в возрасте 35-60 лет. ХСН у обследованных, больных развивалась на фоне ИБС, ГБ, их сочетания, ревматических пороков сердца (без признаков активности ревматического процесса), дилатационной кардиомиопа-тии.

Данные о возрастном и нозологическом составе приведены в таблице 1. Таблица 1. Распределение больных по возрасту и причине ХСН.

Количество Средний

Этиология ХСН больных возраст

ИБС 41 53,5

Гипертоническая болезнь 12 40,5

ИБС + Гипертоническая болезнь, 29 44,5

Ревматические пороки сердца б 54,2

Дилатационная кардиомиопатия 2 48,0

Итого 90 48,1

Всем больным проводилось общеклиническое обследование, включающее сбор анамнеза и оценку объективных данных, общий анализ крови и мочи, рентгенологическое исследование и электрокардиографию. С целью объективизации данных клинического обследования больных, а также оценки эффективности проводимого лечения была использована балльная шкала, предложенная Т.ЬЫуаша и соавт. (1976). Таким образом, в большинстве случаев ХСН разви-

валась на фоне ИБС либо ее сочетания с гипертонической болезнью.

Не включались в исследование лица с сахарным диабетом, перемежающейся хромотой, заболеваниями системы крови, ХОБЛ, тяжелой сопутствующей патологией. Все больные с ХСН были разделены на 2 группы. 1 группа больных получала сердечные гликозиды (дигоксин, по показаниям - коргликон) и диуретики (ги-потиазид, фуросемид, по показаниям - лазикс) в общепринятых дозировках. 2 группа больных наряду с сердечными гликозидами и диуретиками получала ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл в суточной дозе 5-20 мг либо каптоприл в суточной дозе 25-100 мг с постепенным её титрованием. Больным, получавшим до начала исследования препарат из группы ингибиторов АПФ, проводилось «вымывание» препарата в течение 5-7 дней. Курс лечения составил 2-3 недели.

Обе группы были рандомизированы по полу (только мужчины), возрасту, тяжести ХСН.

Контрольную группу составили 20 человек без сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска.

Всем больным проводилось общепринятое клиническое обследование, включающее общие анализы крови и мочи, биохимические исследования крови (определялись уровень холестерина, креатинина, билирубина, общего белка), электрокардиография, рентгенологическое исследование. Основные параметры центральной гемодинамики исследовались эхокардиографически на аппарате «ACUSON 128 ХР10»(США).

Изучение транспорта кислорода на микроциркуляторном уровне осуществлялось полярографическим способом путем чрескожного (неинвазивного) определения напряжения кислорода в тканях, применялись стандартные функциональные пробы с ингаляцией 100% кислорода и регионарной окклюзией сосудов конечностей (Алмазов И.И. и соавт., 1980; Бобылев В.В., 1992). Использовался аппарат ТСМ-2 фирмы «Radiometer» (Дания) с электродом Clark. Определялись следующие показатели:

-tcpO2, мм рт.ст. - исходное значение рО2, определенное транскутанно.

-tcpO2 постишемическое, мм рт.ст.- максимальное значение рО2 в ходе постишеми-

ческой гиперемии.

-Vj (мм рт.ст./мин)- скорость повышения tcpO2 при ингаляции кислорода, расценивается как показатель транспорта кислорода на микроциркуляторном уровне (Хасан Ахмед, Агабабян И.Р., Мареев В.Ю. и соавт., 1986) или даже как скорость диффузии кислорода из капилляров в ткань.

-V2 (мм рт.ст./мин) - скорость уменьшения tcpO2, характеризующая скорость утилизации кислорода тканями на фоне прекращения его доставки кровью. -V3 (мм рт.ст./мин)- скорость подъема парциального давления кислорода после восстановления кровообращения отражает резервные возможности микроциркуля-торного русла, то есть способность раскрытия резервных капилляров для восполнения дефицита кислорода. (Хасан Ахмед, Агабабян И.Р., Мареев В.Ю.и соавт., 1986).

Достаточно информативным критерием адекватности кислородного обеспечения тканей является интегральный показатель V1/V2, предложенный В.В.Бобылевым в 1992г., то есть соотношение скорости доставки кислорода к ско-

рости его потребления. V1/V2 выявляет наличие гипоксии и позволяет количественно её оценивать.

Определение степени насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом проводилось пульсоксиметрическим методом (на аппарате Schiller, ФРГ).

Оценка вазорегулирующей функции эндотелия.

Использовалась методика оценки регулирующей тонус функции эндотелия периферических артерий (плечевая артерия) с механической стимуляцией артерии повышенным кровотоком, которая вызывает ЭЗВД, связанную с выработкой эндотелиального N0, оцениваемую по изменению диаметра артерии в ходе реактивной гиперемии с помощью ультразвука высокого разрешения (по D.S.Celermajer и соавт., 1992). ЭЗВД сопоставлялась с ЭНВД после сублингвалыю-го приема нитроглицерина (контроль). Исследование проводили с помощью линейного датчика 7Мгц с фазированной решеткой ультразвуковой системы «Acuson 128 ХР 10» (США). В исходном состоянии измеряли диаметр артерии. Затем для получения реактивной гиперемии вокруг плеча накладывали манжету сфигмоманометра (выше места локации плечевой артерии) и накачивали ее до давления, на 50 мм рт.ст. превышавшего систолическое АД на 3 мин. Отсутствие кровотока по плечевой артерии (фаза окклюзии) контролировали с помощью цветного доплеровского картирования потока. После выпуска воздуха из манжеты диаметр сосуда фиксировался на 60-й секунде фазы реактивной гиперемии. Через 15 мин отдыха, после восстановления исходного диаметра артерии, записывали изображение артерии в покое и пациент получал сублингвально 500 мкг нитроглицерина. Диаметр артерии записывали на 5-й минуте после приема нитроглицерина, полученные данные оценивали в процентном отношении к исходной величине. За 3 дня до исследования, инфузионные нитраты не назначались. Критерием исключения из исследования являлась плохая визуализация плечевой артерии.

Ультразвуковое исследование сонных артерий.

Ультразвуковым способом измерялась толщина слоя интима-медия общей сонной артерии, данный параметр использовался в качестве маркера атеросклеро-тических процессов. Для определения ТИМ общие сонные артерии сканировали в В-режиме с цветным доплеровским картированием потока на ультразвуковой системе «ACUSON 128 ХР10» с линейным датчиком с частотой 7 МГц (Wendelhad I., Gustavsson Т., Suurcula M. et al., 1991; Salonen R., Salonen J.T., 1999). Для измерения ТИМ использовали изображение общей сонной артерии в продольном сечении в дистальной трети. Комплекс интима—медиа измеряли по задней стенке сонной артерии на расстоянии 1,5—2 см ниже области бифуркации путем установки ультразвуковых курсоров на границу раздела адвенти-ция-медиа и интима-просвет сосуда артериальной стенки.

Клинические и лабораторно-инструментальные данные оценивались в динамике до и после лечения. Курс лечения составлял 2-3 недели.

В качестве контроля использовались лица мужского пола без признаков сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска той же возрастной категории.

Статистическая обработка результатов.

Обработка данных проводилась на ЭВМ с помощью программного пакета «Statistica 6.0» (Statsoft.Inc,2001). Первоначально определялся характер распределения значений переменных. При нормальном распределении использовался

критерий ^ парный - при изучении динамики показателей внутри групп, непарный - при сравнении независимых выборок (между исследовавшимися группами). При изучении показателей с распределением, отличавшимся от нормального, использовались непараметрические критерии. Различия считали достоверными при р<0,05. Данные приведены к а Мйтн а л и з зависимостей различных параметров проводился путем определения коэффициента корреляции Пирсона (г) и коэффициента ранговой корреляции Спирмена

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Для оптимальной объективизации клинического состояния обследованных пациентов проводилась оценка тяжести ХСН по балльной шкале Ishiyama, результаты представлены на рис. 1.

Рис.1. Тяжесть ХСН, выраженная в баллах, у обследованных групп больных.

В ходе терапии положительный клинический эффект наблюдался как в группе больных, получавших традиционную терапию «сердечный гликозид + диуретик», так и в группе, получавшей наряду с данными препаратами ингибитор АПФ; частота стенокардитических приступов отмечалась реже в группе больных, получавших ингибитор АПФ (больные с ХСН на фоне ИБС). Переносимость ингибиторов АПФ была удовлетворительной у большинства больных. Из побочных эффектов у 4 больных отмечалась выраженная гипотония, сопровождавшаяся слабостью, в связи с чем доза препарата корригировалась. В 2 случаях прием ингибитора АПФ был прекращен вследствие появления сухого кашля. Потребность в короткодействующих нитратах была выше в группе больных, не получавшей ингибиторов АПФ.

Состояние оксигенации тканей у больных с ХСН и ее динамика в процессе лечения.

Как видно из табл.2, при сравнении показателей кислородного режима тканей у больных с ХСН Ы^ по сравнению с контрольной группой практически здоровых лиц отмечаются следующие отклонения: тенденция к снижению исходного значения максимального значения в ходе реак-

тивной гиперемии, статистически достоверное снижение показателя У1. Таблица 2. Показатели кислородного режима тканей у больных с ХСН __и контрольной группы._

Обследованные лица параметры

tcp02 исходное, мм рт. ст. tcP02 постише-мичесКое, мм рт.ст. v„ мм'рт.ст.' ' /мин

Контроль (п=20) 67,8±2,2 72,2±2,9 68,2+3,8

Больные с СН I-IIA (п=39) 61,8±3,1 67,2±2,5 47,0±4,1*

Больные с СН НБ-Ш (п=35) 58,3±3,8 59,5±3,9 25,1±2,2***

Обследованные лица параметры

v2, мм рт.ст. /мин v3, мм рт.ст. /мин v,/v2

Контроль (п=20) 53,8±2,9 61,9±3,3 1,2±0,08

Больные с СН1-ИЛ (п=39) 52,1±2,5 ' 56,81± 1,9 0,9±0,07*

Больные с СН НБ-Ш (п=35) 38,5±2,1*** 45,1 ±4,6* 0,64±0,04**

Примечание: . разница статистически достоверная

при сравнении данныхконтроль - СН 1-11Аи СН1-11А - СН ПБ-1III соответственно (.-р<0,05; ••-р<0,01; ...-р<0,001).

Интегральный показатель У/Уз, количественно отражающий наличие в тканях гипоксии, также достоверно снизился (за счет снижения V]).

Далее, по мере прогрессирования ХСН, в группе больных с 11Б-Ш ст (Табл.2) продолжается отрицательная динамика практически по всем показателям кислородного гомеостаза тканей, из них статистически достоверно снизились скорость доставки кислорода V), скорость его потребления на фоне прекращения доставки 02, скорость нарастания р02 после снятия окклюзии Уз, а также интегральный показатель

При сравнении рассматриваемых показателей в контрольной группе и группе с СН 11Б-Шст. отрицательная динамика была достоверной по всем показателям. Наблюдаемые изменения связаны с развитием гипоксии смешанного характера -дыхательной (нарушаются вентиляционно-перфузионные отношения в легких), циркуляторной, связанной с нарушениями гемодинамики, а также гистотокси-ческой. Гистотоксическая гипоксия проявляется снижением способности тканей

эффективно потреблять даже имеющийся кислород и является наименее изученным видом гипоксии. Немаловажную роль в патогенезе гипоксии играет эн-дотелиальная дисфункция, а именно нарушение регуляции сосудистого тонуса и вазомоторных реакций в ответ на различные стимулы, что ведет к нарушению перфузии тканей.

Выявлена корреляционная связь между ФВ и напряжением кислорода в тканях Это означает, что снижение сократительной способности миокарда левого желудочка сопровождается снижением напряжения кислорода в тканях, что подтверждает полученные данные о снижении в тканях по мере прогрессирования ХСН, отражает роль именно нарушений сократительной способности миокарда левого желудочка в развитии гипоксии тканей, а не причины ХСН.

Определение степени насыщения гемоглобина артериальной крови показало следующие результаты (Таблица 3):

Таблица 3. Данные пульсоксиметрии у больных ХСН и контрольной группы

Параметр Контроль ХСН ФК 1-11 ХСН ПМУ

Ба 02, % 97±0,4 96,6±0,4 95,75±0,6*

Примечание: •. разница статистически достоверная (р<0,05) по сравнению с контролем.

Приведенные данные свидетельствуют о снижении степени насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом уже на начальных этапах развития ХСН и дальнейшем ухудшении показателя по мере утяжеления состояния больных, что отражает нарушения на этапе внешнего дыхания и в конечном итоге приводящие к нарушению вентиляционно-перфузионных отношений.

В таблицах 4,5 приведены данные, полученные при анализе параметров обмена в динамике под влиянием традиционной схемы лечения ХСН (диуретик +сердечный гликозид).

Таблица 4. Влияние терапии сердечными гликозидами и диуретиками на

состояние кислородного режима тканей у больных с ХСН 1-11А.

До лечения После лечения

Показатели (п=19) (п=19)

1ср02, исходное, мм рт. ст. 60,4±3,2 62,2±2,5

1ср02 постишемическое, мм рт.ст. 65,2±2,2 66,1 ±2,8

V), ммрт.стУмин 35,2±2,8 34,5±3,6

У2, мм рт.ст./мин 41,8±2,1 40,5±3,5

Уз, мм рт.стУмин 56,1±2,8 41,3±4,1*

0,82±0,05 0,83±0,03

Примечание: *-разницастатистически достоверная (р<0,05).

Как видно из таблицы, назначение данной категории больных комбинации «сердечный гликозид + диуретик» не привело к улучшению рассматриваемых показателей, а показатель Уз достоверно снизился. Подобная динамика связана с активацией систем нейрогормонов, наблюдающейся в ответ на терапию диуретиками, что привело к снижению компенсаторных реакций микроциркуляции.

Как видно из табл.5, динамика показателей оксигенации в группе больных с

ХСН ПБ-Ш, получавших терапию по традиционной схеме «сердечный гликозид + диуретик» оказалась аналогичной таковой в группе более лёгких больных. Таблица 5. Влияние терапии сердечными гликозидами и диуретиками на состояние кислородного режима тканей у больных с ХСН ПБ-Ш.

Показатели До лечения После лечения

(п=16) (п=16)

1ср02 исходное, мм рт. ст. 57,3+5,5 59,6±4,2

и:р02 постишемическое, 58,7±5,9 59,8±4,4

мм рт.ст.

V,, мм рт.ст/мин 25,3±3,3 21,6±3,9

У2, мм рт.ст/мин 36,4±3,9 35,2±3,б

Уз, мм рт.ст/мин 47,4±3,3 35,4±3,1*

У,/У2 0,63±0,12 0,59±0,11

Примечание: *-разница статистически достоверная

Таким образом, использование классической схемы «сердечный гликозид + диуретик» не привело к положительным сдвигам со стороны параметров оксиге-нации тканей. Это делает актуальным вопрос о влиянии других групп препаратов- ингибиторов АПФ, применяемых в схеме комплексной терапии ХСН и доказавших свою эффективность в многоцентровых исследованиях на параметры оксигснации тканей. Были получены следующие результаты: в группе больных с СН 1-11А, получавших наряду с диуретиками и сердечными гликозидами ингибиторами ЛПФ, как видно на таблице 6, рассматриваемые показатели имели тенденцию к увеличению, достоверно возросла скорость реоксигенации после снятия окклюзии У3. Тенденция к повышению имелась и у показателя У)/У2 (за счет возрастания

В группе больных с ХСН ПБ-Ш динамика показателей была сходной с группой 1-11Л (таблица 7), наблюдался достоверный прирост показателей Уз и У|/У2.

Таблица 6. Динамика показателей кислородного режима тканей у больных с ХСН 1-11 А ст. при включении в схему лечения ингибитора АПФ (наряду с сердечными гликозидами и диуретиками).

Показатели До лечения После лечения

(п=20) (п=20)

ЛрСЬ, исходное, мм рт. ст. 62,3±5,3 63,5±3,0

1ср02 постишемическое, мм рт.ст. 68,6±5,0 71,4±4,1

У|, мм рт.ст/мин 37,0±1,4 42,1±2,1»

У2, мм рт.ст/мин 38,2±2,8 39,3±1,8

У3, мм рт.ст/мин 37,9±1,8 45,3±2,4*

У,/У2 0,95±0,16 1,01±0,28

Примечание: *- разница статистически достоверная (р<0,05).

Таблица 7. Динамика показателей кислородного режима тканей у больных с ХСН 11Б-III ст. при включении в схему лечения ингибитора АПФ (наряду с сердечными гликозидами и диуретиками).

Показатели До лечения (п=19) После лечения (п=19)

1срСЬ, исходное, мм рт. ст. 59,20±3,1 61,6±2,8

1ср02 постишемическое, мм рт.ст. 56,5+3,5 58,50+1,2

Уь мм рт.ст/мин 24,60+3,7 25,2+4,5

У2) мм рт.ст/мин 40,9±3,8 38,4±3,б

Уз, мм рт.ст/мин 38,1±2,5 46,3±3,1*

УМ 0,59±0,08 0,65±0,1*

Примечание: *- разница статистически достоверная (р<0,05).

Таким образом, включение в схему комплексной терапии ХСН препаратов группы ингибиторов АПФ привело к отчетливым положительным сдвигам со стороны режима оксигенации тканей, а именно к улучшению резервных, компенсаторных реакций микроциркуляции, уменьшению степени гипоксии в тканях.

Наблюдаемая положительная динамика связана как со снижением активности нейрогормонов, так и за счет брадикин и нового механизма (замедление разрушения брадикинина, ведущее к повышению синтеза N 0, простациклина и эндотели-ального фактора гиперполяризации, что способствует коррекции дисбаланса вазо-дилатация/вазоконстрикция в сторону вазодилатации), присущего препаратам данной группы.

Эндотелиальная дисфункция у больных ХСН.

При использовании методики Б^.Се1егша]ег двум больным исследование не проводилось по причине неудовлетворительной визуализации плечевой артерии в связи с анатомическими индивидуальными особенностями.

Как видно из таблицы 8, показатели вазорегулирующей функции эндотелия у больных с ХСН отличались от таковых в контрольной группе практически здоровых лиц: исходный диаметр плечевой артерии имел тенденцию к повышению, что объясняется компенсаторным ответом эндотелиальной клетки, а именно увеличением базальной секреции N0, так как имеются данные о повышении экспрессии eNOS при ХСН (ВаиегеасИз I., Бои1оиш1е А., Ргассаго11о Б., 1999). Показатели, полученные в ходе функциональной пробы, различались по сравнению с контролем достоверно- наблюдалось значительное снижение прироста диаметра сосуда в ходе реактивной гиперемии (ЭЗВД) со склонностью к вазо-констрикции, то есть имело место патологическим изменение ответных реакций сосудистой стенки, что связано с повышением активности систем нейрогормо-нов (РААС, САС, система эндотелинов), активацией перекисного окисления липидов что снижает биодоступность N0, повышением чувствительности к ва-

зоконстрикторным агентам. ЭНВД, оцениваемая при нитроглицериновой пробе, также достоверно снижена по сравнению с контрольной группой, хотя и в меньшей степени, чем ЭЗВД. Это свидетельствует о снижении чувствительности сосудистой стенки к N6.

Таблица 8. Вазорегулируюшая функция эндотелия у больных ХСН и

контрольной группы

Показатель Контроль (п=20) Больные ХСН (п=30)

Исходный диаметр плечевой артерии (перед проведением пробы) 4,05±0,15 4,58±0,32

Изменение диаметра в ходе реактивной гиперемии, % (ЭЗВД) 17,16±3,11 -1,38±3,13***

Изменение диаметра в ходе нитроглицериновой пробы, % (ЭНВД) 23,00*2,93 Ю,78±1,38**

Примечание: **,***-разница статистически достоверная (**-р<0,01; ***-р<0,001).

Анализ связи между ЭЗВД и ЭНВД и тяжестью состояния выявил отрицательную динамику рассматриваемых параметров по мере прогрессирования ХСН (Рис.3,4).

РисЗ Эндотелийзависимая вазодилатация у больных с ХСН и контрольной группы.

Примечание: *,***- различия статистически достоверны (р<0,05; р<0,001) по сравнению с предшествующей группой.

Рнс.4.Эндотелийнезависимая вазодилатация у больных с ХСН и контрольной группы.

Примечание: *- различия статистически достоверны (р<0,05) по сравнению с предшествующей группой.

При анализе динамики изучаемых показателей под влиянием терапии сердечными гликозидами и диуретиками получены следующие данные (Таблица

9):

Таблица 9. Влияние терапии сердечными гликозидами и диуретиками на состояние вазорегулируюшей функции эндотелия у больных ХСН

Исходный диаметр плечевой артерии остался практически на том же уровне, ЭЗВД и ЭНВД имели тенденцию к снижению (р>0,05). Таким образом, назначение «классической терапии» не привело к положительной динамике показателей, характеризующих функциональное состояние эндотелия.

Динамика показателей вазорегулирующей функции эндотелия при включении ингибиторов АПФ в схему лечения наряду с сердечными гликозидами и диуретиками была следующей (Таблица 10):

Таблица 10. Влияние терапии ингибиторами АПФ наряду с сердечными гликозидами и диуретиками на состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных ХСН

Показатель До лечения (п=16 ) После лечения (п=16)

Исходный диаметр плечевой артерии (перед проведением пробы) 4,67±0,15 4,62а0,1

Изменение диаметра в ходе реактивной гиперемии, % (ЭЗВД) -0,31 ±2,85 1,3912,7*

Изменение диаметра в ходе нитроглицериновой пробы, % (ЭНВД) 12,02±1,63 13,4±1,5

Примечание: *- разница статистически достоверная (р<0,05).

Из таблицы видно, что исходный диаметр плечевой артерии не претерпел существенных изменений, однако динамика диаметра плечевой артерии в ходе реактивной гиперемии была достоверно положительной, показатель из отрицательного стал положительным, хотя и не достиг нормальных значений. Наблюдалась тенденция к увеличению ЭНВД (р>0,05).

Наблюдаемые сдвиги связаны с механизмом действия препаратов данного класса, а именно с торможением деградации брадикинина (в результате снижения активности АПФ), оказывающего стимулирующее влияние на эндотелиаль-ные брадикининовые рецепторы, что ведет к повышению синтеза N0, простацик-лина и эндотелиального фактора гиперполяризации, т.е. способствует коррекции дисбаланса вазодилатация/вазоконстрикция в сторону вазодилатации. Наряду с этим уменьшается и активность вазоконстриктора ангиотензина-II, что приводит к снижению генерации супероксидных радикалов, инактивирующих N0; снижается синтез альдостерона, что ведет к уменьшению наклонности к вазос-пазму. Следует отметить, что данные механизмы реализуются не только на уровне циркулирующей, но и на уровне тканевых РААС (Rajagopalan S., Harrison D.G., 1996).

Имеются данные о способности ингибиторов АПФ уменьшать образование эндотелина-I, обладающего мощным вазоконстрикторным действием (Б.А.Сидоренко, Д.В.Преображенский, 1998).

Полученные нами данные согласуются с данными литературы о позитивном влиянии ингибиторов АПФ на состояние эндотелиальной дисфункции (Беленков В.Ю., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., 2001), а также с данными настоящей работы, касающимися положительных сдвигов кислородного режима тканей (улучшение резервных возможностей микроциркуляции, уменьшение степени тканевой гипоксии).

Однако показатель ЭЗВД не достиг нормальных значений в ходе терапии, что объясняется снижением чувствительности к N0 (снижение ЭНВД), которая в данной группе имела тенденцию к увеличению, в отличие от некоторой отрицательной динамики данного показателя в группе больных, не получавших ингибитор АПФ, что, видимо, объясняется развитием в той или иной степени с разви-

тием толерантности к нитратам, т.к. потребность в короткодействующих нитратах была выше в группе, не получавшей ингибиторов АПФ. Тенденция к увеличению ЭНВД в группе, получавшей ингибитор АПФ (р>0,05), скорее всего связана с уменьшением склонности к вазоконстрикции сосудистой стенки.

Ингибиторы АПФ положительно влияют на реологические свойства крови при ХСН (Галин П.Ю., 2001). По-видимому, одним из механизмов реализации такого влияния ингибиторов АПФ является нормализация продукции NO и про-стациклина, снижающих агрегационную способность тромбоцитов и лейкоцитов, что также может быть связано с улучшением оксигенации тканей при включении препаратов данной группы в схему лечения ХСН.

Таким образом, включение в схему терапии больных с ХСН ингибиторов АПФ привело к значимому улучшению параметров вазорегулирующей функции эндотелия, что, несомненно, является положительным фактором.

Выявлена положительная корреляционная связь средней силы между ЭЗВД и фракцией выброса левого желудочка. Это свидетельствует о вкладе именно нарушения сократительной способности левого желудочка в формирование эндотелиальной дисфункции независимо от этиологического фактора, приведшего к развитию ХСН.

При сравнении толщины комплекса интима-медия в группе больных ХСН по сравнению с контрольной группой выявлена тенденция (р>0,05) к его повышению (рис.5) в группе больных, хотя и средняя величина данного параметра не выходила за рамки верхней границы нормальных значений (1 мм).

Выявлена умеренная отрицательная корреляционная связь между толщиной комплекса интима-медия и значением ЭЗВД (г= -0,43, р<0,05). Это отражает отрицательное влияние степени атеросклеротического поражения сосудов на эн-дотелийзависимые вазомоторные реакции.

Отчетливые данные, свидетельствующие о нарушении ЭЗВД и ЭНВД при отсутствии достоверного увеличения толщины слоя интима-медия у обследуемой группы больных свидетельствуют о достаточно высокой чувствительности метода оценки регулирующей сосудистый тонус функции эндотелия, позволяющего выявлять признаки патологии еще до формирования отчетливого морфологического субстрата.

ММ

калраль

ХСН

Рнс.5. Толщина комплекса интима-медия общей сонной артерии у больных ХСН и контрольной группы.

Связь обмена кислорода и функции эндотелия при ХСН. С целью выявления связи и влияния показателей кислородного режима тканей и функции эндотелия проводился корреляционный анализ изучаемых параметров. Были выявлены следующие зависимости: имеется положительная корреляционная связь средней силы между ЭЗВД и скоростью доставки кислорода к тканям (У|), отражающей интенсивность капилляротканевой диффузии кислорода (г=0,42, р<0,05). Получены данные о влиянии ЭЗВД на скорость ре-оксигенации тканей в ходе реактивной гиперемии При

анализе связи ЭЗВД и интегрального показателя кислородного режима тканей выявлено, что увеличение ЭЗВД ведет к повышению интегрального показателя кислородного режима тканей

Данные зависимости отражают непосредственную связь изучаемых явлений: более адекватная реакция сосудистой стенки на эндотелийзависимый стимул ведет к улучшению процессов транспорта кислорода в ткани, уменьшению степени гипоксии в тканях, следовательно, улучшение компенсаторных реакций сосудистой стенки будет означать положительные сдвиги и в состоянии оксиге-нации тканей.

ВЫВОДЫ

1. У больных с ХСН развивается гипоксия тканей смешанного характера, степень гипоксии усугубляется по мере прогрессирования ХСН.

2. ХСН сопровождается нарушением регулирующей сосудистый тонус функции эндотелия, проявляющейся нарушением эндотелийзависимой вазодилатации, причем степень этих нарушений зависит от тяжести состояния.

3. У больных ХСН нарушение эндотелийзависимых механизмов регуляции тонуса сосудов предшествует развитию морфологических изменений в сосудистой стенке.

4. У больных с ХСН на фоне ИБС и артериальной гипертензии состояние эндотелийзависимой вазодилатации зависит от выраженности атеросклеротических процессов.

5. Лечение ХСН по традиционной схеме «диуретик+сердечный гликозид» не сопровождается положительной динамикой параметров оксигенации тканей и функции эндотелия.

6. Включение в схему комплексной терапии ХСН ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента наряду с сердечными гликозидами и диуретиками приводит к положительным сдвигам как со стороны параметров кислородного гомеостаза тканей, так и со стороны эндотслиальных сосудистых реакций.

7. Эндотелиальная функция и кислородный режим связаны между собой: улучшение эндотелийзависимой вазодилатации приводит к улучшению параметров транспорта кислорода и уменьшению степени тканевой гипоксии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение параметров кислородного режима тканей и состояния эн-дотелиальной функции позволит лучше объективизировать состояние больных с ХСН, оценивать влияние проводимого лечения на динамику данных параметров, что позволит улучшить результаты лечения и прогноз больных с ХСН.

2. Включение ингибиторов АПФ в схему комплексной терапии ХСН независимо от её этиологии и степени тяжести позволит получить позитивную динамику со стороны обмена кислорода и эндотелиальной функции, что является благоприятным фактором в течении заболевания.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние лечения на показатели кислородного режима тканей у больных с тяжелой хронической сердечной недостаточностью.// Тезисы XLГV межвузовской студенческой научной конференции, Тверь, 1998.- С.84.

2. Изменение уровня оксигенации тканей у больных с тяжелой сердечной недостаточностью.// Тезисы докладов научно-практической конференции «Молодые ученые-здравоохранению», Оренбург, 1998.- С.51-52. Соавт.: Зотин А.В., Пугаева М.О., Галин П.Ю.

3. Влияние лечения на кислородный режим тканей и реологические свойства крови у больных с резистентной к терапии салуретиками хронической сердечной недостаточностью .//Тезисы международной конференции «Хроническая сердечная недостаточность», Оренбург, 1998.-С. 57-58. Соавт.:.Зотин А.В., Галин П.Ю., Царева В.А

4. Показатели кислородного режима тканей у больных с тяжелой сердечной недостаточностью и их динамика в процессе лечения.// Тезисы докладов 53-й итоговой научно-практической конференции студенческого научного общества им. Ф.М.Лазаренко, Оренбург, 1998.- С.48-49.

5. Динамика реологических свойств крови и кислородного гомеостаза тканей в процессе лечения больных с тяжелой сердечной недостаточностью.//Материалы V Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, 1998.-С. 46. Соавт.: Галин П.Ю., Зотин А.В.

6. Ультразвуковые методы исследования эндотелия.// Материалы II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии», Самара, 2000.- С. 94. Соавт.: Коц Я.И., Денисов Е.Н.

7. Влияние рамиприла на уровень оксигенации тканей у больных хронической сердечной недостаточностью.// Материалы II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии», Самара, 2000.- С. 93. Соавт.: Коц Я.И., Пугаева М.О., Баталии В.А.

8. Место ультразвуковых методов в исследовании сосудодвигательной функции эндотелия. // Тезисы конференции «Скорая помощь-2000г. Неотложные состояния на догоспитальном этапе», Москва, 2000.- С. 52. Соавт.: Коц Я.И., Денисов Е.Н., Косых Л.Н., МасловаН.В., Тимашев А.Ф.

9. Медицинские аспекты роли оксида азота в организме человека (по данным современной литературы)7/ Материалы конференции кардиологов Урала «Объе-

диним усилия за здоровое сердце», Челябинск, 2001.-С.24-26. Соавт.: Коц Я.И., Денисов Е.Н.

10. Эндотелий сосудов и хроническая сердечная недостаточность.// Материалы третьей международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2002.- С. 163. Соавт.: Коц Я.И., Денисов Е.Н., Мас-лова Н.В., Тимашев А.Ф.

11. Состояние сосудистого эндотелия при хронической сердечной недостаточности.// Тезисы областной научно-практической конференции терапевтов, Оренбург, 2002.- С.5.

12. Влияние каптоприла на параметры оксигенации тканей у больных с хронической сердечной недостаточностью .//Тезисы всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», Москва, 2003.-С.49. Соавт.: Тимашев А.Ф.

13. Особенности формирования сосудистого тонуса у больных с хронической сердечной недостаточностью.// Тезисы всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Спорные и нерешенные вопросы сердечной недостаточности», Москва, 2003.-С.36. Соавт.: Денисов Е.Н., Масло-ва Н.В.

14.К вопросу о современных методах исследования функции эндоте-лия.//Российский кардиологический журнал, 2004.-№2- С.26-30.

15. Состояние систем регуляции сосудистого тонуса при хронической сердечной недостаточности: фокус на эндотелий. //Тезисы региональной научно-практической конференции молодых ученых и специалистов, Оренбург, 2004- С. 81-83.

16. Гипертоническая болезнь и эндотелиальная дисфункция.//Вестник ОГУ, 2004.-№4.- С. 103-108. Соавт.: Забиров М.Р.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент АХ - ацетилхолин

ОССН- общество специалистов по сердечной недостаточности РААС - ренин — ангиотензин - альдостероновая система САС - симпатоадреналовая система

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ФВ - фракция выброса

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

eNOS - эндотелиальная (конститутивная) NO-синтаза

N0 - оксид азота

р02 - парциальное давление кислорода

степень насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом измеренное транскутанным способом У| - скорость доставки кислорода к тканям У2 - скорость потребления кислорода тканями Уз - скорость реоксигенации после декомпрессии

Свидетельство ЮО 17472 Формат 60x84. Усл. печ. л. 1,2 Тираж 150 экз. зак.41 Отпечатано 15.04..2004 г. г. Оренбург.

»-91 69