Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Объем матки как интегральный показатель в выборе лечения и оценке прогноза при лейомиоме
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.01.01
Автореферат диссертации по медицине на тему Объем матки как интегральный показатель в выборе лечения и оценке прогноза при лейомиоме
На правах рукописи УДК: 618.14-006.36-085.84-07:618.19-092
Зданевич Марина Викторовна
ОБЪЕМ МАТКИ КАК ИНТЕГРАЛЬНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ В ВЫБОРЕ ЛЕЧЕНИЯ И ОЦЕНКЕ ПРОГНОЗА ПРИ ЛЕЙОМИОМЕ
14.01.01. - Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
2 9 СЕН 2011
Москва - 2011
4854995
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Минздравсоцразвития России
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Дикке Галина Борисовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация: Московский институт акушерства и гинекологии
Тихомиров Александр Леонидович Тотчиев Георгий Феликсович
областной научно-исследовательский (МОНИИАГ)
Защита состоится «__»_2011 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития» (127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «_»_2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность. Лейомиома - наиболее распространенное новообразование матки. Частота ее увеличивается с возрастом и составляет 20-30 % у женщин репродуктивного возраста, 40 % - у женщин от 40 до 50 лет. Однако истинная распространенность лейомиомы матки, выявляемая по материалам аутопсии, составляет 50-62 % (Тихомиров A.JL, 1998; Вихляева Е.М. и др., 2004; De Leo V. et al., 1996; Velebil P. et al., 1995).
Диагностика лейомиомы матки основывается на результатах анализа анамнеза, клинической картины, динамики течения заболевания, гинекологическом обследовании и данных специальных методов, среди которых важное место занимает ультрасонографическое исследование (Киселев С.И., 2003; Самойлова Т.Е., 2004; Сидорова И .С. и др., 2006). Определение размеров матки, локализации, размеров и количества миоматозных узлов являются основой построения диагноза и выбора тактики ведения пациенток (Вихляева Е.М., 2002; Тихомиров А.Л., 2009).
Используя в качестве основного показателя объем матки, можно в достаточной степени объективно говорить об изменении ее размеров. С широким введением в клиническую практику метода ультразвуковой диагностики предпринимались неоднократные попытки объективизировать этот диагностический показатель (Ландеховский Ю.Д., 1988; Григорьева В.А. с соавт., 2004; Кустов С.М. с соавт., 2006; McSweeney G. Et all., 1992). Однако до сих пор не существует высокоточного метода измерения объема матки, что и определило актуальность настоящего исследования.
Кроме того, важность представленной проблемы обусловлена частым сочетанием с другими гинекологическими заболеваниями, недостаточной эффективностью консервативных методов терапии и высокой частотой гистерэкто-мий, имеющей отрицательные стороны, такие как осложнения во время операции, потеря репродуктивной функции, снижение качества жизни (Кулаков В.И., с соавт., 1998; Maruo Т. et al., 2000).
Учитывая тенденцию к "омоложению" данной патологии, возрастает необходимость в оптимизации лечебной тактики с целью сохранения и/или восстановления репродуктивной функции женщин. В связи с этим, представляется актуальным поиск методов консервативной неоадъювантной терапии лейомио-мы матки, основанных на дифференцированном подходе, с учетом индивидуальных особенностей заболевания, обладающих селективным действием, подавляющих рост опухоли и способствующих быстрому восстановлению репродуктивного потенциала женщины.
Цель исследования: разработать методику высокоточного определения объема матки, миоматозных узлов и их соотношения на основе современной компьютерной Программы и определить информативность этих показателей для оценки течения заболевания при лейомиоме, что позволит оптимизировать процесс диагностики, обоснованность выбираемой терапии и улучшить результаты лечения.
Задачи исследования
1. Разработать методику высокоточного определения объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения на основе современной компьютерной Программы «Volume» и провести стандартизацию показателей объема матки, определяемого с использованием разработанной Программы, и традиционным методом (соответственно неделям беременности).
2. Изучить структуру заболеваемости и особенности ультразвуковой анатомии матки при лейомиоме у женщин современной популяции.
3. Провести анализ зависимости клинических проявлений заболевания в динамике лечения от объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения, а также вида выбранной терапии.
4. Оценить эффективность и приемлемость различных методик медикаментозного лечения лейомиомы матки в зависимости от объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения, а также типа используемого препарата на основании динамики клинической картины, данных ультрасоногора-фического исследования, концентрации гонадотропных и стероидных гормонов в сыворотке крови, частоты побочных эффектов.
5. Усовершенствовать алгоритм дифференцированного выбора метода медикаментозного лечения лейомиомы и прогноза течения заболевания.
Научная новизна
Впервые разработана методика высокоточного определения объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения на основе современной компьютерной Программы «Volume» (далее - Программа) (свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2010613047 от 07.05.2010).
Проведена стандартизация показателей объема матки, определяемого с помощью Программы «Volume», по сравнению с традиционным методом (соответственно неделям беременности). Разработанная Программа позволяет точно, легко и быстро определять размеры матки, средний объем которой при отсутствии ее увеличения составляет 45,5±4,6 см3 и достигает 599,6±10,4 см3 при размерах матки более 13 недель соответствующего срока беременности, и позволяет объективно оценивать динамику течения заболевания и эффективность проведенного лечения.
Изучена структура заболеваемости и особенности ультразвуковой анатомии матки при лейомиоме у женщин современной популяции. Показано, что возрастная структура заболеваемости лейомиомой матки в настоящее время характеризуется преобладанием ее в возрасте 31-50 лет (73 %), а ультразвуковая анатомия матки - преимущественно небольшими размерами (без увеличения объема матки - 46,9 %, и объемом менее 200 см3 - 42,7 %). Крупные лейомиомы (более 200 см3) встречаются у 9,3 % пациенток, чаще в возрастной категории 41-50 лет (71,1 %).
Показано, что применение мифепристона и бусерелина в неоадъювантной терапии лейомиомы матки размерами до 300 см3 (10 недель соответствующего срока беременности) является в равной степени эффективным методом лечения в отношении клинической симптоматики заболевания (уменьшение степени кровопотери, болевого синдрома, улучшение качества жизни 96,6 % и 92,3 % соответственно), а действие сравниваемых препаратов на объем матки не имеет
достоверных различий, тогда как уменьшение миоматозных узлов зависит от их исходного объема.
Усовершенствован алгоритм дифференцированного выбора метода медикаментозного лечения лейомиомы, согласно которому следует учитывать объем миоматозных узлов и их соотношение к общему объему матки, что позволяет применять наиболее эффективный вид неоадъювантной терапии, улучшить результаты лечения и прогноз течения заболевания.
Научно-практическая значимость Разработанная методика высокоточного определения объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения на основе современной компьютерной Программы «Volume» и стандартизация этих показателей по сравнению с традиционным методом (соответственно неделям беременности) позволит практическим врачам более точно определять индивидуальные особенности заболевания, динамику его течения, осуществлять дифференцированный выбор тактики лечения и оценивать эффективность проводимой терапии.
Определение клинико-анатомических особенностей лейомиомы матки и их динамики под влиянием терапии мифепристоном и бусерелином в сравнительном аспекте дают основание для дифференцированного подбора методики лечения с целью достижения максимального эффекта. Результаты исследования позволяют предложить в практику патогенетически оправданный алгоритм лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста. Дифференцированный подход к назначению антигестагенов (мифепристон) и а-ГнРГ (бусере-лин) в качестве неоадъювантной терапии лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста способствует повышению эффективности лечебного воздействия в зависимости от исходных размеров опухоли, позволяет уменьшить число побочных эффектов и сохранить репродуктивное здоровье женщины.
Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в лечебную работу женской консультации ЦРБ г.Химки и работу кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Объем матки, объем миоматозных узлов и их соотношение, рассчитанные на основе современной компьютерной Программы высокоточного вычисления «Volume», следует рассматривать как интегральные показатели, на основе которых осуществляется дифференцированный выбор метода лечения лейо-миомы матки и оценка эффективности и прогноза заболевания. 2. Применение неоадъювантной терапии мифепристоном и бусерелином у женщин с лейомиомой матки сопровождается регрессом клинических симптомов, уменьшением объема матки и миоматозных узлов, причем при объеме узлов не более 100 см3 эффективность мифепристона выше, чем у бусерелина, и, благодаря снижению уровня прогестерона в сыворотке крови при отсутствии влияния на гонадотропные гормоны, отличается меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с а-ГнРГ (бусерелин).
Личное участие. Автором было проведено обследование и лечение 90 женщин. Выбор методов исследования, планирование и проведение морфологических исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации выполнено автором самостоятельно.
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 146 страницах, состоит из 5 глав, иллюстрирована 22 рисунками, из них 6 фотографий, содержит 25 таблиц. Список литературы состоит из 220 источников, из которых 39 отечественных и 181 иностранных.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены на конкурсе молодых учёных ФППО ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2009), XI Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), I научно-практической конференции ФМБА «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2010) и IV Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
На первом этапе исследования была разработана компьютерная Программа для высокоточного определения объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения «Уо1шпе». Далее проведена стандартизация размеров матки, определяемых традиционным способом (в неделях беременности) и объемов матки, рассчитанных с помощью Программы на основании архивного материала, включавшего 500 женщин с лейомиомой матки в возрасте 18-60 лет (средний возраст 44,8±5,6) и 30 женщин (средний возраст 36,2±4,8) без лейомиомы матки, обратившихся в ЛПУ г. Москвы в течение 1 календарного года.
Материалом для клинической части исследования (второй этап) служили данные, полученные при обследовании, лечении и наблюдении 90 женщин равнозначных по возрасту, региону проживания, социальному составу, профессиональной деятельности, наличию сопутствующей патологии, гинекологическому и акушерскому анамнезу и клиническому диагнозу, у которых отсутствовали противопоказания к медикаментозному лечению. Они формировались в группы, согласно критериям включения и исключения (по результатам скрининга).
Критериями включения в исследование служили: возраст женщин на момент обследования от 26 до 45 лет, отсутствие тяжёлой экстрагенитальной патологии, размеры матки, не превышающие в объеме 300 см3 (соответствие 10-недельной беременности) и размеры одного из нескольких или единственного миоматозного узла > 3 см, отсутствие нарушений ритма менструаций и нейро-эндокринных синдромов (предменструальный, климактерический, гипоталами-ческий), отсутствие приема оральных контрацептивов или других гормональных препаратов не менее 2-х циклов до начала исследования.
Критериями исключения служили: наличие пороков развития матки, опухоли яичников, молочных желез, щитовидной железы, осложнений миомы матки (выраженная анемия, метроррагии, некроз узла, нарушение функции соседних органов), гиперпластических процессов в эндометрии, заболевания внутренних органов с субкомпенсированным либо декомпенсированным течением, злокачественных новообразований любой локализации, заболеваний щитовид-
ной железы и других эндокринных заболеваний, психических заболеваний, в том числе компенсированных, подтверждение ВИЧ-инфицированности.
В I группу были включены 30 пациенток, которым на первом этапе проводилась терапия мифепристоном по 50 мг ежедневно в течение 3 месяцев (средний возраст 37,5±5,6 лет). II группа (сравнения) состояла из 30 больных, которым вводился бусерелин по 900 мг эндоназально, ежедневно в течение 3 месяцев (средний возраст - 38,1±4,3 лет). III группа (контроль) - 30 человек, которым была выполнена миомэктомия без предварительного лечения (средний возраст - 36,7±6,5 лет).
После проведения неоадъювантной терапии пациенткам I и II групп в зависимости от достигнутых результатов была продолжена консервативная терапия еще в течение 3 месяцев тем же препаратом, либо была произведена миомэктомия лапароскопическим доступом с раздельным диагностическим выскабливанием под контролем гистероскопии. В послеоперационном периоде неоадъювантная терапия была продолжена еще в течение 3 месяцев с реабилитационной целью.
Предварительно получены общие медико-биологические данные о пациентках. Методы специального объективного обследования включали изучение анамнестических данных и гинекологическое исследование. Клинико-лабораторное и функциональное исследование включало общий анализ крови, гормональное обследование (в первую фазу определяли ФСГ, ЛГ, пролактин, эстрадиол, во вторую - прогестерон) иммуноферментным и иммунофлюорес-центным методами с использованием тест-систем фирмы DSL на автоматическом анализаторе Immulife (USA). Ультразвуковое сканирование проводили с помощью аппарата ASPEN 128ХР/10 фирмы «Acusón» (США), с использованием эндовагинального конвексного датчика частотой 7,5 МГц. Определение объема кровопотери проводили с использованием шкалы Higham (Higham J.M. et al., 1990), интенсивность болевых ощущений в области малого таза - с помощью визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) (Dinah Gould et al., 2001), для изучения качества жизни (КЖ) использовался опросник Short Form Medical Outcomes
Study (SF-36) (Bousquet J. et al., 1994), применялась русская версия SF-36 (Новик A.A. и др., 2002). Тяжесть течения вегетоневротического синдрома оценивали в баллах по индексу Купермаиа (1987).
Проводилась гистероскопия и раздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки и гистологическое исследование соскобов эндометрия. Материал обрабатывался по обычной методике с парафиновой заливкой и окрашиванием срезов гематоксилин-эозином и по методу Ван-Гизона.
После оценки эффективности I курса неоадъювантной терапии по показаниям производилась лапароскопия и консервативная миомэктомия с использованием аппаратуры фирмы "Karl Storz" (Германия); 'Gabot" (США); "Olimpus" (Япония) с гистологической оценкой удаленного материала, который фиксировали в нейтральном 10 % растворе формалина, затем заливали в парафин, депа-рафинированные срезы толщиной 4 мкм окрашивали гематоксилином и эозином.
Статистическая обработка материала выполнена в программе Microsoft Excel 2002. Использовались стандартные критерии значимости: %-квадрат, t-тест Стьюдента и критерий Фишера (F-тест). Статистически достоверными считались различия при Р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе 500 протоколов УЗ-исследований у женщин с лейомиомой матки и 30 протоколов без лейомиомы с использованием Программы было определено, что размеры неизмененной матки составляют в среднем 45,5±4,6 см3, при лейомиоме матки соответствующей 7 неделям беременности не превышают 200 см3 (в среднем 174,7±4,9 см3) и могут достигать 599,6±10,4 см3 при ее увеличении до 13 и более недель (табл).
Таблица
Стандартизация объемов матки, полученных с помощью компьютерной Программы для вычисления объемов матки, миоматозных узлов и их соотношения «Volume» в соответствие с размерами матки, полученными традиционным способом по сравнению с размерами беременной матки (см3, X±SD)
Размеры матки в педелях Средний объем матки Минимальный объем Максимальный объем
Не увеличена (без узлов) 45,5±4,б 25,5 69,9
Не увеличена (с узлами) 5i,&±3,7 25,0 73,9
5 95,5±4,i 75,2 112,8
6 130,4±4,8 114,6 152,3
7 174,7±4,9 154,5 192,4
8 207,6±5,3 197,5 221,8
9 248,0±5,2 241,9 263'3
10 284,3±5,7 276,0 292,5
11 345,9±5,& 313,1 352,9
12 375,6^=7,1 365,0 388,9
13 и более 599,6±10,4 397, 1 767,5
Было проведено изучение структуры заболеваемости. Большинство женщин с лейомиомой матки находились в возрасте от 31 до 50 лет - 73 %. Средний возраст их был 44,8±5,6 лет. В 1997 г. В.И. Кулаков отмечал, что средний возраст выявления лейомиомы матки составляет 32,8±0,47 лет, а показания к активному хирургическому лечению возникают в возрасте 44,4±0,29 лет. Среди обследованных нами женщин чаще всего лейомиома матки была небольших или средних размеров: без изменения общего объема - 46,9 % и объемом менее 200 см3 - 42,7 %, и большинство из этих женщин не имели показаний для оперативного лечения.
В возрастной категории 19-30 лет лейомиома встречалась довольно редко -лишь у 7,3 %, причем в основном визуализировались миоматозные узлы без изменения объема матки (70 %), у четверти из них лейомиома достигала размеров до 200 см3 (26,6 %) и только у одной пациентки визуализировалась крупная лейомиома (3,3 %). Некоторые авторы (Хамадьянов У.Р. с соавт., 2009) отмечают, что частота леоймиомы у 20-30-летних женщин достигает 20 %.
У женщин в возрасте 31-40 лет лейомиома визуализировалась в 29,2 % случаев, из них без изменения объема матки она встречалась в 56,3 % случаев, до 200 см3 - в 38,6 %, более 200 см3 - в 5 %.
Крупные лейомиомы (более 200 см3) обнаружены лишь у 9,3 % пациенток, причем из них максимальное количество больных с такими размерами матки были в возрастной категории 41-50 лет (71,1 %). Максимальное количество
больных с лейомиомой всех размеров приходится также на эту возрастную категорию женщин (44 %).
Менопаузальный возраст (51-60 лет) характеризуется уменьшением числа женщин с крупными лейомиомами матки (5,1 %), и максимальным числом женщин с нормальными размерами матки и до 200 см3 (суммарно 94,9 %), за счет ранее проведенного лечения и дальнейшего регресса опухоли.
Возрастное распределение больных лейомиомой матки по данным Росста-та (2008) следующее: до 29 лет - 1,4 %, 30-39 лет - 20,2 %, 40-49 лет - 61,5 %, 50-59 лет - 15,5 %, 60 лет и старше - 1,5 %, что в целом совпадает с данными, полученными нами.
У женщин с лейомиомами небольших размеров чаще встречаются одиночные миоматозные узлы (63 %) интестициальной локализации (74 %), которые в среднем не превышают 10 % от общего объема матки. При этом небольшие узлы диаметром до 2-2,5 см не зависимо от их количества могут не сказываться на объеме матки, а соотношение суммы объемов таких узлов к общему объему матки не превышает 10 %. Прогрессирование заболевания и рост миоматоз-ных узлов приводит к увеличению матки, причем, не только за счет наличия собственно узлов, но и за счет гипертрофии неизмененного миометрия. При этом величина интерстициальных узлов редко превышает 30 % от общего объема матки, в отличие от субсерозных, величина которых может превосходить размеры самой матки более чем на 100 %.
По мнению И.С. Сидоровой (2002) опухоль в большинстве случаев является множественной (84 %). По нашим данным множественные лейомиомы встречаются в 1,5 раза чаще при размерах матки превышающих 200 см3 и составляют не более 60 %. При множественных лейомиомах в 2 раза чаще визуализируются субсерозные и субсерозно-интерстициальные узлы, объем которых в среднем составляет 41 % от общего объема матки, а большие могут достигать 123 %.
Субмукозные узлы являются редкостью (2 %) и встречаются с одинаковой частотой как при одиночных, так и при множественных лейомиомах. De Leo V. et al. (2002) отмечали эту локализацию узлов в 5%.
На клиническом этапе у обследованных нами больных отмечены следующие особенности клинико-патогенетического течения заболевания: высокая частота детских инфекций в анамнезе (78,2 %), хронических воспалительных заболеваний половых органов и эндометриоза (25 и 20 % соответственно), остеохондроза и избыточной массы тела (по 50 %); менорагии (60 %); преимущественно наличие одних родов и более двух абортов; у 70 % размеры матки соответствовали 7-10 неделям беременности при средней продолжительности заболевания 4,7 лет. Т.е. по классификации Е.М. Вихляевой, Г.А. Паллади (1982) у обследованных нами больных имел место второй вариант клинико-патогенетического течения заболевания, когда развитие лейомиомы происходит на фоне вторичных изменений в рецептор-ном аппарате матки и характеризуется медленно-прогрессирующим течением, наличием симптоматики в виде обильных менструаций, ациклических кровотечений, болей и тяжести внизу живота, анемии. Репродуктивная функция была нарушена у 43 % больных. Лишь у 10 % - не было симптомов.
Средний объем матки у обследованных в группах составил 187,9±34,5 см3 и 194,4±21,1 см3, а объем суммы миоматозных узлов 93,3±15,2 см3 и 99,0±15,7 см3 соответственно. При динамической оценке обьема матки по данным УЗИ получены следующие результаты: в I группе - достоверное уменьшение объема матки после лечения на 43 %, во II группе - на 40 %. Объем миоматозных узлов в I группе уменьшился на 48 %, во II группе - на 43 % (р<0,05). Однако у 10 % больных при лечении мифепристоном и у 13 % больных при лечении бусерелином уменьшения объемов матки и миоматозных узлов не отмечалось. Полученные данные совпадают с результатами исследований других авторов, изучавших эффективность антигестагенов и а-ГнГР (Murphy et al.,1994; Yang Y. et al.,1996; Elgar-Geva T. et al., 1998; Zeng С. et al., 1998; .Wang H. et al., 2000; De Leo V. et al., 2002; Eisinger S.H. et al., 2003; Самойлова Т.Е. с соавт., 2006; Озолиня JI.A., 2009; Леваков С.А. с соавт., 2010).
Эффективность медикаментозного лечения оценивалась, кроме того, при исходном объеме матки до 200 см3 и более 200 см3 и статистически значимой разницы между ними по критерию «изменение обьема матки» не выявлено.
При исходном объеме миоматозных узлов до 100 см3 максимальное их уменьшение достигается при лечении мифепристоном (57,4 % против 34,6 % - во второй группе), при объеме узлов более 100 см3 максимальное их уменьшение выявлено у женщин, получавших бусерелин (41,0 % против 50,8 % соответственно).
При уменьшении объема матки на 50 % и более и миоматозных узлов до клинически незначимых размеров пациенткам была продолжена консервативная терапия для стабилизации эффекта. Таких больных в I группе было 12, во II — 8. Остальным проведена миомэктомия и в послеоперационном периоде не-оадъювантная терапия была продолжена с реабилитационной целью. Отмечено, что при уменьшении объема матки до размеров соответствующих нормальным и объема миоматозных узлов менее 8 см3 (при среднем суммарном диаметре узлов не более 2,5 см) доля узлов по отношению к миометрию составляет не более 10 %. С другой стороны, даже при значительном уменьшении объемов матки и узлов, но сохранении доли узлов выше 45 % требуется их оперативное удаление.
Таким образом, наиболее значимым критерием выбора метода неоадь-ювантной терапии является исходный объем миоматозных узлов.
Существует мнение, что уменьшение размеров миоматозных узлов в результате применения мифепристона наступает наряду с симптомами гипоэстро-генизма (Lamberts S.WJ. et al., 1991), что не нашло подтверждения в проведенном нами исследовании. При этом Wolf J.P. et al. (1989) предположили, что, возможно, это связано с тем, что мифепристон повреждает функциональную способность эстрогенового рецептора, действуя как «неконкурентный» антиэстроген. Существует и другая теория, которая состоит в том, что мифепристон может обладать прямым действием на лейомиому и миометрий. Исследования in vitro показали, что мифепристон непосредственно ингибирует рост лейомио-мы и миометрия в культуре клеток (Reinsch R.C.et al., 1994). Согласно проведенному ранее рандомизированному исследованию по изучению влияния мифепристона в суточной дозе 25 мг в течение 3-х месяцев и агониста ГнРГ
(лейпролида ацетата) - 3,75 мг в месяц, в течение 3-х месяцев на кровоснабжение и размер матки и миоматозных узлов показало, что значительных различий между двумя схемами лечения по изменению индекса сопротивления и объемов матки и миоматозных узлов выявлено не было (Reinsch R.C.et al., 1994).
Учитывая гормональную направленность воздействия препаратов, изучен гормональный профиль больных. В результате лечения выявлены изменения содержания ФСГ (с 9,3 ± 1,0 до 1,6 ± 0,5 ММЕ/л), ЛГ (с 10,7 ± 1,5 до 2,3 ± 0,5 ММЕ/л) и эстрадиола (с 484,5 ± 41,4 до 72,7±31,7 нмоль/мл) под влиянием а-ГнРГ (р=0,01), тогда как мифепристон не повлиял на их содержание. После лечения отмечено достоверное снижение прогестерона (в I группе - с 21,5±4,1 до 6,3±1,3 и во II - с 15,3 ±2,8 до 4,5 ±0,9 пг/мл соответственно (р=0,00005 и 0,0004). Согласно данным R. Maheux et al. (1988), M.N. Neuman et al. (1991), Y. Watanabe et al. (1992), назначение а-ГнГР приводит к существенному снижению уровней эстрогенов и прогестерона и уменьшению размеров лейомиомы матки. Принято считать, что этот эффект обусловлен их влиянием на клетки-гонадотрофы аденогипофиза, секретирующие ФСГ и ЛГ. Однако более поздние данные, полученные М. Marinaccio et al. (1994), обнаружили в ткани миоматозных узлов и нормального миометрия специфические точки связывания гонадо-либерина, что указывает, по мнению авторов, на возможность прямого действия гонадолиберина и его агонистов на ткань лейомиомы и миометрия, и терапия а-ГнРГ приводит к уменьшению размеров матки и миоматозных узлов на 35-65 % (Kettel L.M. et al., 1993; Schalff W.D. et al., 1989; Schalff W.D. et al., 1989; Lamberts S.W.J, et al., 1991; Neulen J. et al., 1990).
Уменьшение размеров матки и миоматозных узлов, вызванное приемом а-ГнРГ, сопровождается состоянием выраженного гипоэстрогенизма (Abulafia О. et al., 2001; Di Lieto A. et al., 2005; Regidor P.A. et al., 2001; Maruo T. et al., 2001; Blumenfeld Z. et al., 2000; Mark D. Levie, 2003) и в связи с этим сопровождается рядом побочных эффектов, индуцированных ими. Данное утверждение согласуется и с данными, полученными в настоящем исследовании. Так, во время применения бусерелина, после 3 месяцев терапии, пациентки предъявляли жалобы на
«приливы» (77,7 %), потливость (74,4 %), нарушение сна (37,2 %), снижение пси-хо-эмоционального фона (43,8 %) и другие симптомы, которые регрессировали в течение 1-2-х месяцев после лечения. На фоне мифепристона только 10 % женщин жаловались на тошноту и приливы слабой интенсивности.
Учитывая различный объем гормонального воздействия на организм женщины и почти одинаковую степень уменьшения лейомиомы, интересным является выяснение механизма действия обоих препаратов с точки зрения их влияния на процессы ангиогенеза, как одного из наиболее вероятных механизмов подавления роста опухоли на основании литературных данных. Так, по мнению М. Piva, О. Flieger, V. Rider (1996) факторы роста проявляют наивысшую пролиферативную активность в присутствии прогестерона. При гипоксии, в условиях повреждения тканей и других патологических состояниях (в том числе и при росте опухолей), происходит активация роста сосудов, в которой эндотелий принимает самое непосредственное участие. Согласно литературным данным, очевидна антиангиоген-ная роль а-ГнРГ при лейомиоме (Вихляева Е.М. с соавт., 2002; Бурлев В.А. с со-авт., 2003; Кулаков В.И. с соавт., 1997; Маянский А.Н. с соавт., 1997; Сидорова И.С., 2002). В исследовании Самойловой Т.Е. с соавт. (2002) было показано, что неоадъювантная терапия вызывает торможение ангиогенеза при лечении обоими препаратами, путем подавления уровня активаторов ангиогенеза, но в большей степени при лечении агонистами ГнРГ, чем антигестагенами.
На фоне уменьшения размеров матки под воздействием как мифепристона, так и бусерелина, клинические симптомы заболевания (боль, меноррагии, синдром сдавления, анемия) исчезли или уменьшились, улучшилось общее состояние больных, начиная со 2-го месяца лечения. По показателям ВАШ у пациенток, получавших лечение обоими препаратами, произошло исчезновение или уменьшение болевого синдрома на 1-2 позиции в 95,8 % случаев. Интенсивность болей уменьшилась в I группе с 4,7±0,2 до 0,3±0,013 баллов, во II - с 4,8±0,2 до 0,2±0,012 баллов (р <0,001).
До начала неоадъювантной терапии объем кровопотери по шкале Higham достигал 200 баллов (197±13,7 баллов - в I и 201±12, 7 баллов - во II группе). В
период лечения менструации отсутствовали. После его окончания, начиная со второго менструального цикла, отмечалось его восстановление при выраженном уменьшении объема кровопотери. В дальнейшем менструации у всех пациенток были регулярные, умеренные, безболезненные. Аналогичное действие отмечают все исследователи, изучавшие действие мифепристона и а-ГнГР (Самойлова Т.Е. с соавт., 2006; Озолиня Л.А., 2009; Леваков С.А. с соавт., 2010).
Оценка КЖ показала, что до лечения у больных I и II групп показатели были достоверно ниже по сравнению с рефрентными значениями (условно здоровые женщины соответствующего возраста) по шкалам, оценивающим ВК (физическая боль), 11Р и 11Е (роль физических и эмоциональных проблем в ограничении жизнедеятельности соответственно) и МН (психическое здоровье). Увеличение их значений после лечения мифепристоном указывает на улучшение физического и психо-эмоционального состояния обследованных. Напротив, во II группе они снизились в 2 раза в связи с развитием симптомокомплекса, обусловленного гипоэстрогенией. Брюхина Е.В. с соавт. (2009) также отмечали, что у пациенток получавших а-ГнГР снижались показатели физического, социального и ролевого эмоционального функционирования, но показатели общего здоровья увеличивались. Аналогичные данные были характерны для больных обеих групп, что отражало перспективы лечения и сопротивляемость болезни, жизнеспособность и физическую активность и свидетельствовали о положительном настрое на лечение и оптимистичном прогнозе заболевания.
Выявлено положительное влияние неоадъювантной терапии на результаты оперативного вмешательства: достоверное снижение длительности операции (101,9±34,3, 97,0±13,8 и 135,0±26,9 мин в I, II и III группах соответственно) и кровопотери в операционном периоде (151,(Ы60,2, 115,5±35,5 и 200,0±101,5 мл соответственно). Ранний и поздний послеоперационный период протекал без осложнений. Среднее количество дней проведенных в стационаре составило 5,2±1,1, без достоверных различий между группами.
Таким образом, в результате проведенных исследований доказана клиническая эффективность обоих режимов неоадъювантной терапии. Действие
сравниваемых препаратов на объем матки не имеет достоверных различий, а на миоматозные узлы - зависит от их исходного объема. Благодаря выявленной разнице в эффективности препаратов оперативное лечение было показано меньшему количеству женщин, получавших мифепристон (60 %), чем тем, которые получали бусерелин (73,3 %). Кроме того, мифепристон может рассматриваться как препарат выбора при лечении лейомиомы матки у женщин с бесплодием, особенно в тех случаях, когда лейомиома рассматривается как единственный фактор бесплодия (частота наступления беременности 20 % против 13,3 % при использовании бусерелина).
В целом, на основании таких показателей, рассчитанных с помощью компьютерной Программы «Volume», как объём матки, который может служить интегральным параметром изменения ее линейных размеров, объем миоматозных узлов и, особенно, их доля в общем объеме органа - критерием пораженности матки, и изменении их в динамике под влиянием проводимой терапии, можно достаточно объективно судить об эффективности выбранной тактики лечения.
ВЫВОДЫ
1. Разработанная компьютерная Программа для вычисления объемов матки, миоматозных узлов и их соотношения «Volume» позволяет точно, легко и быстро определять размеры матки, средний объем которой при отсутствии ее увеличения составляет 45,5±4,6 см3 и достигает 599,6±10,4 см3 при размерах матки более 13 недель соответствующего срока беременности, и позволяет объективно оценивать динамику течения заболевания и эффективность проведенного лечения.
2. Возрастная структура заболеваемости лейомиомой матки у женщин современной популяции характеризуется преобладанием ее в возрасте 31-50 лет (73 %), а ультразвуковая анатомия матки - преимущественно небольшими размерами (без увеличения объема матки - 46,9 %, и объемом менее 200 см3 - 42,7 %). Крупные лейомиомы (более 200 см3) встречаются у 9,3 % пациенток, чаще в возрастной категории 41-50 лет (71,1 %).
3. У женщин с лейомиомами небольших размеров чаще встречаются одиноч-
ные миоматозные узлы (63 %) интестициальной локализации (74 %), которые в среднем не превышают 10 % от общего объема матки. Множественные лейомиомы встречаются в 1,5 раза чаще при размерах матки превышающих 200 см3 (39 %), у них в 2 раза чаще визуализируются субсерозные и субсе-розно-интерстициальные узлы (40,5 %), объем которых в среднем составляет 41 % от общего объема матки. Субмукозные узлы являются редкостью (2 % среди всех женщин с лейомиомой).
4. Применение мифепристона и бусерелина в неоадъювантной терапии лейомиомы матки размерами до 300 см3 (10 недель соответствующего срока беременности) является в равной степени эффективным методом лечения в отношении клинической симптоматики заболевания (уменьшение степени кровопотери, болевого синдрома, улучшение качества жизни 96,6 % и 92,3 % соответственно).
5. Действие сравниваемых препаратов на объем матки не имеет достоверных различий, а на миоматозные узлы - зависит от их исходного объема: при объеме узлов не более 100 см3 эффективность мифепристона выше, чем у бусерелина (57, 4 % против 41,0% соответственно) и, наоборот, при объеме узлов более 100 см3 эффективность бусерелина выше, чем у мифепристона (50,8 % против 34, 6 % соответственно).
6. Гормональные изменения при применении мифепристона заключаются в развитии только гипопрогестеронемии (6,3 нмоль/л), при применении бусерелина - в торможении гонадотропной функции гипофиза (ЛГ - 2,3 МЕ/л, ФСГ - 1,6 МЕ/л), гипопрогестеронемии (4,5 нмоль/л) и гипоэстрогении (72,7 нмоль/л), что обусловливает частоту и тяжесть побочных эффектов (61 %) и оказывают влияние на приемлемость лечения.
7. При дифференцированном выборе метода медикаментозного лечения лейомиомы следует учитывать объем миоматозных узлов и их соотношение к общему объему матки, что позволит выбрать наиболее эффективный вид неоадъювантной терапии, улучшить результаты лечения и прогноз течения заболевания.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Современный алгоритм диагностики лейомиомы матки предусматривает определение объема матки как наиболее объективного показателя изменения ее размеров. Данный критерий следует также дополнить определением объема суммы миоматозных узлов и соотношения его к общему объму матки в % с помощью компьютерной Программы для вычисления объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения «Volume». Это позволит объективно оценивать динамику течения заболевания и эффективность проведенного лечения.
2. Учитывая структуру заболеваемости лейомиомой матки в современной популяции женщин, следует уделять особое внимание пациенткам с небольшими лейомиомами (объемом матки до 200 см3), лечение которых с использованием неоадъювантной терапии с последующим применением средств стабилизации течения заболевания, является наиболее благоприятным в прогностическом плане.
3. При выявлении миоматозных узлов, объем суммы которых не превышает 100 см3, а его соотношение к общему объему матки составляет не более 30 %, а также пациенткам репродуктивного возраста с бесплодием и лейомиомой матки, целесообразно проведение неоадъювантной терапии мифепри-стоном. Курс лечения включает прием таблеток мифепристона по 50 мг, пе-рорально, начиная с 2-3 дня менструального цикла, 1 раз в день, ежедневно, в одно и тоже время, в течение 3-х месяцев. Агонистам ГнГР следует отдавать предпочтение при крупных множественных лейомиомах матки в более старшем возрасте (бусерелин 900 мг в сутки эндоназально - по одному впрыскиванию в каждую ноздрю 3 раза в день, ежедневно с 1-го дня очередного менструального цикла, курс - 3 месяца; эндоназальную форму препарата можно заменить на инъекционную депо-форму). Далее проводится оценка эффективности лечения, и определяются показания для проведения следующего этапа консервативной терапии в течение 3 месяцев или для оператив-
ного лечения, после которого проводится курс реабилитации также в течение 3 месяцев тем же препаратом.
4. В зависимости от репродуктивных планов женщины заключительным этапом лечения должна стать стабилизационная терапия, направленная на предотвращение рецидива заболевания или его прогрессирования, которая включат длительный прием КОК, введение BMC-LNG или использование «таргетной» терапии, выбор которой осуществляется с учетом предпочтений женщины.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Зданевич М.В., Карагулян О.Р., Силантьева Е.С., Дикке Г.Б., Курчишвили В.И. Особенности репродуктивной функции женщин с фиброзно-кистозной болезнью и миомой матки. // Планирование семьи. - 2010. -№1-2.-С. 85-87.
2. Дикке Г.Б., Истигечева Е.В. Тараленко С.В., Яговкина И.А., Зданевич М.В., Курчишвили В.И. Программа для вычисления объемов матки, яичников и объемных образований в них "Volume" // Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2010613047 от 07.05.2010 г.
3. Зданевич М.В., Курчишвили В.И. Качество жизни у больных лейомиомой матки и его динамика под влиянием лечения.// Материалы XI Всероссийского научного Форума «Мать и Дитя», 28.09-01.10.10 г., г. Москва. - М., 2010.-С. 379.
4. Зданевич М.В., Курчишвили В.И., Динамика гормональных параметров у больных с лейомиомой матки под влиянием неоадъювантной терапии. // Материалы XI Всероссийского научного Форума «Мать и Дитя», 28.0901.10.10 г., г. Москва. - М., 2010. - С. 378-379.
5. Дикке Г.Б., Зданевич М.В., Доронин Г.Л., Яговкина И.А., Курчишвили В.И. Объем матки, объем миоматозных узлов и их соотношение при лей-омиоме матки как интегральные показатели течения заболевания // Ма-
териалы XI Всероссийского научного Форума «Мать и Дитя», 28.0901.10.10 г., г. Москва. - М., 2010. - С. 358.
6. Зданевич М.В., Курчишвили В.И. Влияние неоадъювантной терапии на объем матки и миоматозных узлов у больных леймиомой.// Клиническая геронтология. - Научно-практический журнал.- 2010. - т.16. -№9-10.-С. 30.
7. Зданевич М.В., Доронин Г.Л., Курчишвили В.И. Влияние неоадювантной терапии на результаты оперативного вмешательства у больных лейомио-мой матки. // Материлы V ежегодной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути решения», 25-27 ноября 2010 г., г. Санкт-Петербург. - С.-Пб., 2010. - С. 47.
8. Дикке Г.Б., Тараленко C.B., Яговкина И.А., Зданевич М.В., Курчишвили В.И., Доронин Г.Л. Оптимизация процесса построения диагноза при лейомиоме матки и выбор критериев оценки динамики течения заболевания. // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 10. -С. 111-116.
9. Дикке Г.Б., ТараленкоС.В., Зданевич М.В., Доронин Г.Л., Курчишвили В.И. Объем матки, объем миоматозных узлов и их соотношение как основные критерии течения заболевания при лейомиоме // Мать и Дитя в Кузбассе. - Научно-практический медицинский журнал - 2011. - №1. - С. 200-205.
10.Дикке Г.Б., Зданевич М.В., Доронин Г.Л., Курчишвили В.И Определение объема матки, объма миоматозных узлов и их соотношения при лейомиоме матки с помощью компьютерной программы. // Сб. материалов конференции «Функциональная диагностика». - Москва, 2011.-С. 80.
Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 903. Тираж 100 экз.
Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Зданевич, Марина Викторовна, автореферат
Важность представленной проблемы обусловлена также частым сочетанием- с другими гинекологическими заболеваниями, недостаточной эффективностью консервативных методов терапии и высокой частотой гистерэктомий - как основного радикального метода лечения, имеющего отрицательные стороны, такие как осложнения во время операции, потеря репродуктивной функции, снижение качества жизни [5, 140].
Учитывая тенденцию к "омоложению" данной патологии, возрастает необходимость в оптимизации лечебной тактики с целью сохранения и/или восстановления репродуктивной функции женщин. Выбор метода лечения лейомиомы матки зависит от возраста пациентки, объема матки и миоматозных узлов, их локализации, клинической картины заболевания, наличия сопутствующей патологии и желания сохранить менструальную и репродуктивную функции.
Учитывая, что существенную роль в возникновении и росте лейомиомы матки, наряду с эстрогенами, играет и прогестерон, многочисленные методы консервативной терапии основаны на возможности подавлять или регулировать эти гормональные воздействия, стимулирующие рост лейомиомы. Однако, поскольку лейомиома матки является патогенетически неоднородным заболеванием, в генезе которого играют роль не только гормональные стимулы,, но и другие факторы, существующие на сегодняшний день медикаментозные методы воздействия; не всегда дают желаемый результат.
В связи с этим, представляется актуальным поиск методов адъювантной терапии лейомиомы матки, основанных . на дифференцированном подходе, с учетом индивидуальных особенностей заболевания; обладающих селективным» действием, , подавляющих рост опухоли- и способствующих быстрому восстановлению репродуктивного потенциала женщины.
Цель исследования: разработать- методику высокоточного определения объема матки, миоматозных узлов и их соотношения на основе современной компьютерной Программы и определить информативность этих, показателей; для оценки-; течения» заболевания при лейомиоме, что позволит оптимизировать- процесс диагностики; обоснованность выбираемой терапии и улучшить результаты лечения.
Задачи исследования
1. Разработать- методику высокоточного определения? объема матки; объемашиоматозных узлов и их соотношения-на основе; современной^ . компьютерной Программы «Volume» и провести стандартизацию . показателей; объема матки;, определяемого: с использованием', разработанной Программы, . и традиционным? методом (соответственно неделям беременности).
2. Изучить структуру заболеваемости и: особенности ультразвуковой анатомии матки при лейомиоме у женщин современной популяции;
3. Провести анализ зависимости клинических проявлений заболевания в динамике лечения от, объема, матки, .объема миоматозных узлов и их соотношения, а также вида выбранной терапиш
4. Оценить эффективность и приемлемость различных методик • 7 медикаментозного лечения лейомиомы матки в зависимости от объема матки, объема: миоматозных узлов и их соотношения- а также типа используемого препарата на основании динамики клинической картины, данных ультрасоногорафического исследования, концентрации гонадотропных и стероидных гормонов- в сыворотке крови женщин с лейомиомой матки, частоты побочных эффектов.
5. Усовершенствовать алгоритм дифференцированного выбора: метода медикаментозного лечения лейомиомы и прогноза; течения заболевания: ; ;, • .
Научная новизна
Впервые разработана, методикам высокоточного определения объема манси, объема миоматозных узлов и их, соотношения на основе современной: компьютерной Программы «Volume» (далее - Программа) (свидетельство о гос. регистрации программы для ЭВМ № 2010613047 от 07.05.2010). ' . • . . • ;
Проведена стандартизация показателей объема матки, определяемого с: цомощью Программы «Volume», по сравнению с традйционным методом (соответственно неделям беременности). Разработанная Программа позволяет, точно, легко и быстро определять размеры матки, средний объем которой; при отсутствии ее увеличения составляет 45,5±4,6 см3 и достигает 599,6± 10,4 см3 при- размерах матки более 13 недель соответствующего срока беременности, и позволяет объективно оценивать динамику течения заболевания-и эффективность проведенного лечения;
Изучена/структура заболеваемости и особенности- ультразвуковой? анатомии матки при? лейомиоме у женщин современной популяции. Показано, что возрастная- структура заболеваемости лейомиомой матки в настоящее время характеризуется преобладанием ее в возрасте 31-50 лет (73 %), а ультразвуковая анатомия матки — преимущественно небольшими размерами (без увеличения объема матки— 46,9 %, и объемом менее 200 см3
- 42,7 %). Крупные лейомиомы (более 200 см3) встречаются у 9,3 % пациенток, чаще в возрастной категории 41-50 лет (71,1 %).
Показано, что применение мифепристона и бусерелина. в неоадъювантнойтерапии- лейомиомы матки размерами* до 300 см? (10 недель, соответствующего срока беременности) является в равной степени эффективным; методом- лечения» в отношении клинической симптоматики; заболевания (уменьшение степени» кровопотери, болевого синдрома; улучшение качества жизни -96,6 % и; 92,3 % соответственно), а действие сравниваемых препаратов на объем матки не имеет достоверных различий; тогда как уменьшение миоматозных узлов зависит от их исходного объема.
Усовершенствован« алгоритм; дифференцированного- выбора. метода-медикаментозного лечения лейомиомы, согласно которому следует учитывать, объем; миоматозных узлов« и их соотношение к общему объему матки; ; что/ позволяет применять- наиболее: эффективный- виді неоадъювантной* терапии; улучшить , результаты леченияпрогноз течения* заболевания? . • . V
Научно-практическая значимость
Разработаннаяг методика высокоточного* определениям объема* матки, объема1 миоматозных узловат их соотношениям. на-, основе современной* компьютерной Программы «Уоїите» и стандартизация этих показателей?по сравнению; с традиционным методом (соответственно: неделям; беременности) позволит практическим врачам- более точно> определять индивидуальные. особенности заболевания, . динамику его течения; осуществлять, дифференцированный выбор тактики лечения- и- оценивать эффективность проводимой терапии.: . ,
• Определение клинико-анатомических особенностей лейомиомы, матки и их динамики под влиянием терапии мифепристономс и: бусерелином в сравнительном аспекте дают основание для? дифференцированного подбора; методики лечения с целью достижения1 максимального эффекта. Результаты исследования' позволяют предложить, в практику патогенетически оправданный алгоритм лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста. Дифференцированный подход к назначению антигестагенов (мифепристон) и а-ГнРГ (бусерелин) в качестве неоадъювантной терапии лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста способствует повышению эффективности лечебного воздействия в зависимости от исходных размеров опухоли, позволяет уменьшить число побочных эффектов и сохранить репродуктивное здоровье женщины.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в работу кафедры акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ.
Положения, выносимые на защиту:
1. Объем матки, объем миоматозных узлов и их соотношение, рассчитанные на основе современной компьютерной Программы высокоточного вычисления «Volume», следует рассматривать как интегральные показатели, на основе которых осуществляется дифференцированный выбор метода лечения лейомиомы матки и оценка эффективности и прогноза заболевания.
2. Применение неоадъювантной терапии мифепристоном и бусерелином у женщин с лейомиомой матки сопровождается регрессом клинических симптомов, уменьшением объема матки и миоматозных узлов, причем при объеме узлов не более 100 см3 эффективность мифепристона выше, чем у бусерелина, и, благодаря снижению уровня прогестерона в сыворотке крови при отсутствии влияния на гонадотропные гормоны, отличается меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с агонистом ГнРГ (бусеререлин).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из 5 глав,.иллюстрирована 19 рисунками, из них 4 фотографиями, содержит 25 таблиц. Список литературы включает 226 источник, из которых 41 отечественных и 185 иностранных авторов.
Апробация работы. Основные положения и результаты диссертации доложены на конкурсе молодых учёных ФППО ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2009), XI Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2010), I научно-практической конферции ФМБА «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2010) и 4-го регионального научного форума «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010).
Обсуждение диссертации состоялось 23.09.2010 г. на заседании апробационной комиссии ГОУ ВПО «МГМСУ».
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ в центральной печати, в том числе 2 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.
Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии стоматологического факультета МГМСУ (заведующий кафедрой - д.м.н., профессор A.M. Торчинов). Разработка компьютерной программы высокоточного определения объема матки, миоматозных узлов и их соотношения «Volume» выполнена сотрудниками Томского университета систем управления и радиоэлектроники Минобрнауки (руководитель отдела - к.т.н. В. Г. Баранник).
Автор выражает огромную благодарность научным руководителям — доктору медицинских наук Галине Борисовне Дикке, кандидату медицинских наук Геннадию Львовичу Доронину, коллективу ТУСУРа за помощь в разработке Программы и коллективу роддома № за всестороннюю помощь при выполнении данной работы на клиническом этапе.
Заключение диссертационного исследования на тему "Объем матки как интегральный показатель в выборе лечения и оценке прогноза при лейомиоме"
ВЫВОДЫ
1. Возрастная структура заболеваемости лейомиомой матки у женщин современной популяцишхарактеризуется преобладанием ее,в возрасте 31-50 лет (73 %), а ультразвуковая? анатомия матки — преимущественно небольшими размерами .(без увеличения/объема матки - 46,9 %, и объемом менее 200 см3 - 42^7 %). Крупные лейомиомы (более 200 см3) встречаются у 9,3 % пациенток, чаще в возрастношкатегории 41-50 лет (71,1» %)г
2. У женщин с лейомиомами небольших размеров; чаще встречаются одиночные миоматозные узлы (63 %) интестициальной локализации (74 %), которые в среднем не превышают 10. % от общего объема матки. Множественные лейомиомы встречаются в 1,5 раза чаще при размерах матки превышающих 200 см3 (39 %), у них в 2 раза чаще визуализируются' субсерозные и субсерозно-интерстициальные узлы
40,5 %), объем которых в среднем составляет 41 % от общего объема матки. Субмукозные узлы являются редкостью (2 % среди всех женщин с лейомиомой).
3. Применение мифепристона и бусерелина в неоадъювантной: терапии лейомиомы матки размерами до 300. см3 (10 недель соответствующего срока беременности) является в равной; степени эффективным методом1 лечения в отношении клинической симптоматики заболевания (уменьшение степени кровопотери, болевого синдрома, улучшение качества жизни 96,6 % и 92,3 % соответственно).
4. Действие сравниваемых препаратов на объем матки не имеет достоверных различий, а на миоматозные узлы - зависит от их исходного объема: при объеме , узлов, не более- 100 см3 эффективность мифепристона; выше, чем у бусерелина (57, 4 % против 41, 0 % соответственно) и, наоборот, при объеме узлов более 100 см3 эффективность, бусерелина. "выше, чем у мифепристона (50^8 % против 34; 6 % соответственно, р=0,02).
5. Гормональные изменения при применении мифепристона заключаются в развитии только гипопрогестеронемии (6,3 нмоль/л), при применении бусерелина - в торможении гонадотропной функции гипофиза (ЛГ - 2,3 МЕ/л, ФСГ - 1,6 МЕ/л), гипопрогестеронемии (4,5 нмоль/л) и гипоэстрогении (72,7 нмоль/л), что обусловливает частоту и тяжесть побочных эффектов (61 %) и оказывают влияние на приемлемость лечения.
6. При дифференцированном- выборе метода, медикаментозного лечения лейомиомы следует учитывать объем миоматозных узлов и их соотношение к общему, объему матки, что позволит выбрать наиболее эффективный вид неоадъювантной терапии, улучшить результаты лечения и прогноз течения заболевания;
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Современный алгоритм диагностики лейомиомы матки предусматривает определение объема матки как наиболее объективного показателя изменения ее размеров. Данный критерий следует также дополнить определением объема суммы миоматозных узлов и соотношения его к общему объму матки в % с помощью компьютерной Программы для вычисления объема матки, объема миоматозных узлов и их соотношения «Volume». Это- позволит объективно оценивать динамику течения заболевания и эффективность проведенного лечения.
2. Учитывая структуру заболеваемости лейомиомой матки в современной популяции женщин, следует уделять особое внимание пациенткам с небольшими лейомиомами (объемом матки до 200 см), лечение которых с использованием неоадъювантной терапии с последующим применением средств стабилизации течения заболевания, является наиболее благоприятным в прогностическом плане.
3. При выявлении миоматозных узлов, объем суммы которых не превышает 100 см3, а его соотношение к общему объему матки составляет не более 30 %, а также пациенткам репродуктивного возраста с бесплодием и лейомиомой матки, как единственным фактором бесплодия, с целью быстрого и полного восстановления функции яичников целесообразно проведение неоадъювантной терапии мифепристоном. Курс лечения включает прием таблеток мифепристона по 50 мг, перорально, начиная с 2-3 дня менструального цикла, 1 раз в день, ежедневно, в одно и тоже время, в течение 3-х месяцев. Агонистам ГнГР следует отдавать предпочтение при крупных множественных лейомиомах матки в более старшем возрасте (бусерелин 900 мг в сутки эндоназально — по одному впрыскиванию в каждую ноздрю 3 раза в день, ежедневно с 1-го дня очередного менструального цикла, курс - 3 месяца; эндоназальну форму препарата можно заменить на инъекционную депо-форму). Далее проводится оценка эффективности лечения, и определяются показания для проведения следующего • этапа консервативной терапии; в течение 3 . месяцев или для оперативного лечения, после которого проводится курс реабилитации также в течение 3 месяцев тем же препаратом.
4., В зависимости от репродуктивных планов; женщины заключительным этапом лечения должна стать стабилизационная: терапия, направленная на предотвращение рецидива заболевания или его прогрессирования, которая включат длительный прием КОК, введение BMG-ENG или использование, «таргетной» терапии, выбор которой осуществляется с учетом предпочтений женщины:
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Зданевич, Марина Викторовна
1. Бебуришвили А.Г. Спаечная,болезнь брюшной полости/ Бебуришвили А.Г., Воробьёв A.A., Михин И.В. и соавт. // Эндоскопическая хирургия. 2003; I: 51-62.
2. Бериттейн JI.M. Гормональный канцерогенез. С-Пб; Изд. «Наука» 2000; 199 с. , . " • ■
3. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. G-Пб; «ООО Изд. Фолиант»* 2002; 542 с.
4. Брюхина Е.В. Качество жизни женщин с миомой магки в зависимости от методов лечения/Брюхина Е.В., Нужнов С.Г., Усольцева E.H.// Материалы. X Всероссийского научного форума; «Мать и Дитя», г. Москва, 29 сентября-2 октября 2009 г. М., 2009: 267-268.
5. Бурлев В.А. Про- и антиангиогенная активность у больных с ретроцервикальным эндометриозом/ Бурлев В.А., Ильясова H.A. и соавт.//Проблемы репродукции. 2005; 2: 75-80.
6. Бурлев; В:А. Ангиогенез эктопического эндометрия, у больных с: перитонеальной формой эндометриоза/ Бурлев В.А., Ильясова Н. А. // Проблемы репродукции. 2005; 1:7-13.
7. Бурлев В.А. Влияние агониста гонадотропин-рилизинг-гормона на иролиферативную активность и апоптоз у больных миомой матки/ Бурлев В.А., Волков Н.И., Павлович C.B. // Проблемы репродукции. 2003; №3:27-31.
8. Бурлев В.А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин/ Бурлев В.А., Павлович C.B. // Ж. Проблемы репродукции. 1999; 5: 6-13.
9. Вихляева Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии при лейомиоме матки/ Вихляева Е.М. // Вопросы онкологии. 2001; 47: 2-3.
10. Ю.Вихляева Е.М., Железнов Б.И. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. М.: Медицинское информационное агенство. 2002: 487 с.
11. Карева E.H. Молекулярные механизмы действия антипрогестинов/ Карева E.H., Соловьёва Е.В., Кирпичникова Н.В., Туманов A.B.// Эксперементальная и клиническая фармакология. 1999; т.62, №4: 72-76.
12. Кулаков В.И. Значение применения эхографии перед проведением оперативной лапароскопии/ Кулаков В.И., Демидов В.Н., Гатаулина Р.Г. и др. // Акушерство и гинекология. 1996; 5: 15-19.
13. Кулаков В.И. Значение лапароскопии в клинике бесплодия: структура, частота и эффективность лечения/ Кулаков В.И., Овсянникова Т.В. // Проблемы репродукции. 1996; 2: 35-38.
14. Кустов С.М. Объем матки основной критерий измерения ее размеров/ Кустов С.М., Ибрагимов P.P. Ii Тезисы III Съезда врачей ультразвуковой диагностики Сибири, 2006.
15. Ландеховский Ю.Д. Отраслевой стандарт (протокол) ведения больных миомой матки / Ландеховский Ю.Д., Фадеев И.Е. // Акушерство и гинекология. 2002; 2: 39-42,
16. Липатенкова Ю.И. Возможности клинико-ультразвукового исследования в диагностике и дифференциальной диагностики опухолей яичников. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 2001: 24 с.
17. Лисина О.Л. Внутриматочная патология у женщин с бесплодием (клиника, диагностика, лечение) Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва. 1993:21 с.
18. Маянский А.Н. Апоптоз: начало будущего/ Маянский А.Н., Маянский H.A., Абаджиди М.А., Заславская М.И. //Микробиология. 1997; 2: 8894.
19. Медведев M.B. Допплерография в гинекологии/ Медведев М.В., Лютая Е.Д.// Миома матки / Под ред. Зыкина М.: Реальное время, 2000: 45-58.
20. Нерсесова И.И. Стимуляция суперовуляции и миома матки в рамках программы ЭКО и ПЭ. Дисс. канд. мед. наук НЦАГиП РАМН; Москва: 2001:48 с.
21. Протокол ведения больных. Лейомиома матки (Утв. Минздравсоцразвития РФ 14.01.2005).
22. Розен В.Б. Основы эндокринологии.- М. Медицина, 1994: 197-208.
23. Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии. СПб.: ЭЛБИ, 2000: 252 с.
24. Самойлова Т.Е. Применения мифепристона в лечении гормонозависимых заболеваний у женщин/ Самойлова Т.Е., Аль-Сейкал Т.С. // Проблемы репродукции. 2004; 4: 35-39.
25. Селезнева И.Ю. Бесплодный брак: эпидемиологическое исследование. Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва, 1999: 20 с.
26. Сидорова И.С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки/ Сидорова И.С., Рыжова О.В. // Акушерство и гинекология. 2002; 1: 1213.
27. Сидорова И.С. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения). М.: МИА, 2003: 256 с.
28. Blumenfeld Z. Comparison of treatment of uterine liomyomata with three: different GnRH agonistic analogs/ Blumenfeld Z., Dirnfeld M., Beck; D. // GnRH Analogues in^Cancer and Human Reproduction. 1990; 45-52.
29. Bourlev B. Different: Proliferative and Apoptotic Activity in Peripheral versus Central Parts of Human Uterine Eeiomyomas/ Bourlev B., Pavlovitch C. et al. // Gynecol Obstet Invest. 2003; 55: 199-204.
30. Bousquet J. Quality-of-Life in asthma. I. Reliability and validity of the SF-36 Questionnaire/ Bousquet J., Kiiani J:, Dhivert H., et al: // Ami J. Respir. Crit. Care Med: 1994; 149: 371-5
31. By Elizabeth A. Stewart, MD.//The future of fibroid therapy/ By Elizabeth:. A. Stewart, MD, and Adriana Faur, MD.// Contemporary OB/GYN Archive. 2000; Jul. 3. ■ '■■;
32. Brill A.L. The incedance of adhesions afte prior laparotome: A laparoscopic ' appraisal/ Brill A.L., Nezhat F. et al. // Obstet. Ginicol. 1995; 6: 269-72.
33. Brandon D.D. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein are overexpressed in human uterine leiomyomas/ Brandon D.D., Bethea C.E., Strawn E.Y., Novy M.J. Burry K.A., Harrington; M.S. et al. // Am J Obstet Gynecol. 1993; 169: 78-85.
34. Somma P., Ciociola F., De Rosa G., Staibano S. // J Soc Gynecol Investig. 2005 Feb; 12(2): 123-8.
35. Dixon D., He H., Haseman J.K. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium/ Dixon D., He H., Haseman J.K. // Environ Health Perspect. 2000; 108: 795-802.
36. Dou Q. Suppresion of TGF-ps and TGF-J3 reseptors mRNA and protein expression in leiomyomata in women receiving gonadotropin releasing hormone agonist therapy/ Dou Q., Zhao Y. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81: 3222-30.
37. Douglas J. Austin. Onapristone suppresses prolactin production in expiant cultures of leiomyoma/ Douglas J. Austin, Romana A. Novak, Elizabeth A. Stewart. // Gynecol.and Obstet. Invest. 1999; 47: 268-271.
38. Engund K. Sex steroids receptors in human myometrium and fibroids: changes during the menstrual cycle and gonadotrophine-releasing hormone treatment/ Engund K., Blanck A.,Gustavsonn I.et al. // J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 4092-6.
39. Elizabeth A. Stewart. RU486 suppresses prolactin production in expiant cultures of leiomyoma and myometrium/ Elizabeth A. Stewart, M.D. et al. // Fertil.Steril. 1996 June; 65(6): 1119-24.
40. Eldar-Geva T. Medical treatment for uterine leiomyomas/ Eldar-Geva T., Healy D.L. // Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology. 1998 June; 12: 269-285.
41. Elgar-Geva T. Other medical management of uterine fibroids/ Elgar-Geva T, Healy DL. // Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1998 Jun; 12(2):269-88.
42. Edwards DP, Leonhardt SA, Gass-Handel E. Novel mechanisms of progesterone antagonists and progesterone reseptor. J Soc Gynecol Investig. 2000 Jan-Febr; 7(1 Suppl): S22-4.
43. Evans, R. The steroid and thyroid-hormone reseptor superfamily. Science. 1998: №240; 889-895.
44. Everest H.M., Hislop J.N. et al. Signaling and antiproliferative effects mediated- by GnRG reseptors after expression in breast cancer cells using recombinant adenovirus. Endocrinology. 2001; 142: 4663-4672.
45. Friedman A.J. Treatment of uterine myomas with GnRIT agonists. Semin. Reprod. Endocrinol. 1993; 11: 154-161.
46. Frederick Schatz, Csaba Papp et all Biologycal mechanisms underlying the clinical effects of RU 486: modulation of cultured endometrial stromal cell stromelysin-1 and- prolactin, expression. Reprod.Endocrinology. 1997;1. Vol.82(l):188-193. ;
47. Fuhrmann U. et; al. In: Pathogenesis, and medical menegment of uterine fibroids. Ed. By I:A. Brosens, B. Lunenfeld and J. Donnez. 1999; 61-82.
48. Fujii S. Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment.//Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasslii. 1992; №8; Vol.44, 994-999. '■ .
49. Fong G.H., Rossant J., Gertsenstein M., Breilman M.L. Role of the Flt-1 reseptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium. Nature. 1995; 376: 66-70.
50. Giudice L.C. Growth factors and growth modulators in human uterine endometrium: their potential relevance to reproductive medicine. Fertil. Steril. 1994; 61: 1-11.
51. Grunberg S.M., Weiss M.N., Zpits I.M. et al. Treatment of inresectable meningiomas with the antiprogesterone agent mifepristone. J Neurosurg. 1991; 74: 861-6.
52. Gentry C.C., Okolo S.O. et al. Quantification of vascular endothelial growth factor-A in leiomyomas and adjacent myometrium. Clin. Sei. (Lond.). 2001 Dec; 101(6): 691-5.
53. Grundker C., Schlotawa L. et al. Protein kinase C-independent stimulation of activator protein-1 and c-Jun N-terminal kinas activity in human endometrial cancer cells by the LHRH agonist triptorelin. Eur. J. Endocrinol. 2001; 145: 651-658.
54. Greb R.R., Heikinheimo O., Williams R.F. et al. Vascular endothelial growth factor in primate endometrium is regulated by oestrogen-receptor and progesterone-receptor ligands in vivo. Hum. Reprod. 1997 Jun; 12 (6): 128092.
55. Heikinheimo O, Kekkonen R, Lahteenmaki P. The pharmacokinetics of mifepristone in humans reveal insights into differential mechanisms of antiprogestin action. Contraception. 2003 Dec; 68 (6): 421-6.
56. Herrman W., Wyss R., Riondel A. et al. Effect d'un Steroide anti-progesterone chez la femme: interruption du cycle menstrual et de la grossesse au debut. C.R.Acad Sei in 1982; 294: 933-8.
57. Healy D., Lawson S., Abbott M.et al. Toward removing uterine fibroids without surgery: subcutaneous infusion of a lutein-izing hormone releasing hormone agonist commencing in the luteal phase. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: 619-25.
58. Hong T, Shimada Y, Uchida S. et al. Expression of angiogenic factors and apoptotic factors in leiomyosarcoma and leiomyoma. Int J Mol Med. 2001 Aug; 8(2): 141-8.
59. Hong T, Shimada Y, Uchida S. et al. Expression of angiogenic factors and apoptotic factors in leiomyosarcoma and leiomyoma. Int J Mol Med. 2001 Aug; 8(2): 141-8.
60. Horwitz K.B. The molecular biology of RU486. Is there a role for antiprogestins in the treatment of breast cancer? Endocr. Rev. 1992; 13: 14663.
61. Hyder S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. Pharmacological and endogenous progestins induce vascular endothelial growth factor expression in human breast cancer cells. Int J Cancer. 2001 May 15; 92(4): 469-73.
62. Hyder S.M., Chiappetta C., Stancel G.M. Induction of the angiogenic factor VEGF in the uterus by the antiprogestin onapristone. Cancer Lett. 2000 Aug 1; 156(1): 101-7.
63. Isaac Manyonda, Eeson Sinthamoney, Anna-Maria Belli. Controversies and challenges in the modem management of uterine fibroids. BJOG: an International Journal of Obstetrics and Gynaecology. Febr.2004. Vol. 111,95-102.
64. Kettel L.M., Murphy A.A., Morales A.J. et al. Rapid regression of uterine leiomyomas in response to daily administration of gonadotropin-releasing hormone antagonist. Fertil. Steril. 1993; 60: 242-646.
65. Kawaguchi K, Fujii S., Konishi I. et al. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: 637-41.
66. Kettel L.M:, Murphy A.A., Morales A.J. et al. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU486. J Clin. Endocrinol. Metab. 1993; 76: 513-7.
67. Kettel L.M., Murphy A.A., Morales A.J. et al. Dose response RU 486 in the treatment of symptomatic leiomyomata. Toronto (ON): Society for Gynecologic Investigation, 1993.
68. Kettel L.M., Murphy A.A., Mortola J.F. et al. Endocrine responses to long-term'administration of the antiprogesterone RU 486 in patients with pelvic endometriosis. Fértil Steril 1991; 56: 402-7.
69. Klaus Bodner, M.D., Barbara Bodner-Adler, M.D. et al. Estrogen and progesterone reseptor expression in patients with uterine smooth muscle tumors. Fértil, and Steril. 2004 Apr.; Vol.81(4): 1062-1066.
70. Lamberts S.W.J., Köper J.W., de Long F.H. The endocrine effects of long-term treatment with mifèpristone (RU 486): J Clin. Endocrinol. Metab. 1991; 73:187-91.
71. Lebovic D;, Mueller M:,Taylor R. Immunobiology of endometriosis. Fértil. Steril. 2001; 75: 1: 1-8.
72. Lee B.S., Stewart E.A., Sahakian M., Nowak R.A.//A111. J. Reprod. Immunol. 1998; №1; Vol.40, 19-25.
73. Lethaby A., Vollenhoven B., Sowter M. Pre-operative gonadotropin-releasing hormone analogue before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids. Update Software, online or CD-ROM, updated quarterly, Issue 3, The Cochrane Library, Oxford, UK (1999).
74. Leonhardt SA, Edwards DP. Mechanism of action of progesterone antagonists. Exp Biol Med (Maywood). 2002 Dec; 227(11): 969-80.
75. Luo X., Ding L. et al. Gene expression profiling of leiomyoma and myometrial smooth cells in response to TGF-{beta}. Endocrinology. 2004 Dec 16.
76. Li D.Q., Wang Z.B., Bai J., Zhao J., Wang Y., Hu K., Du YH. Effects of mifepristone on invasive and metastatic potential of human gastric adenocarcinoma cell line MKN-45 in vitro and in vivo. World J Gastroenterol. 2004 Jun 15;10(12):1726-9.
77. Lumsden M.A., West C.P., Baird D.T. Goserelin therapy before surgery for uterine fibroids. Lancet 1987 Jan 3; I (8523): 36-7.
78. Mark D. Levie. Treatment of Uterine Fibroids.//Highlights From the American Association of Gynecologic Laparoscopists 32nd Annual Meeting. November 18-22, 2003: Las Vegas Nevada.
79. Maheux R., Lemay A., Merat P. Use of intranasal luteinizing hormone releasing hormone agonists in uterine leiomyoma. Fertil Steril 1987; 43: 229-33.
80. Mark D. Levie. Treatment of Uterine Fibroids .//Highlights From thei
81. American Association of Gynecologic Laparoscopists 32 Annual Meeting.
82. November 18-22, 2003: Las Vegas Nevada.
83. McHorney CA. The validity and relative precision of MOS, short- and long-form health status scales and Dartmouth Coop Charts. Med. Care 1992; 30(5 Suppl): 253-65.
84. Matta W.H., Shaw R.W., Hesp R. et al. Hypogonadism indused by luteinizing hormone releasing hormone analogues: effects on bone density in premenopausal women. BMJ 1987; 294: 1523-4.
85. Matta WHM, Shaw R.W., Nye M. Long-term follow-up of patients with uterine fibroids after treatment with the LHRH agonist buserelin. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 200-6.
86. Matta W.H., Shaw R.W., Hesp R. et al. Hypogonadism indused by luteinizing hormone releasing hormone analogues: effects on bone density in premenopausal women. BMJ 1987; 294: 1523-4.
87. Maruo T., Matsuo H., Wang Y., Gao Z., Kurachi O. Molecular mechanism of GnRH regulation of leiomyoma growth and apoptosis. 6th Symposium of GhRH Analogues 2001; 57.
88. Maruo T., Matsuo H., Samoto T. et al. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids 2000; 65: 585-92.
89. Matsuo H., Kurachi O., Shimomura Y. et al. Molecular bases for the actions of ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis on human uterine leiomyoma. Oncology. 1999: Vol. 57. (Suppl.2): 49-58.
90. Massart F., Becherini L., Gennari L.et al. Genotype distribution of estrogen receptor-gen polymorphisms in Italian women with surgical uterine leiomyomas. Fertil Steril 2001; 75: 567-70.
91. T51. McSweeney G., Gardner R.L., Shaw R.W. // Advances in the study of GnRH analogues. 1992. Vol.4. P. 169-172.
92. T54.', Mohamed M;R., Tung L., Takimoto, G;S , Hörwitz K.B., The Leucine zippers, of c-fos and c-jun for progesterone receptare dimerization: A-dominance iri the A/B heterodimer. J Steroid Biochem Mol Biol. 1994; 51: 241-50. . ' ••"■
93. Myer E.R., Barber M.D., Gustilo-Ashby T., Couchman G., Matchar D.B., McCrory D.C. Management of uterine leiomyomata: what do-we really know? Obsts Gynecol 2002; 100: 8-17.
94. Murphy A.A., Kettel L.M., Morales AJ:, Roberts V.J., Yen S.S. Regression; of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486. J Clin Endocrinol Metab 76 (1993), 513-517.
95. Gynecol. 1994 Jun; 6(3): 269-78.159; Newfield R.S., Spitz I.M. et al; Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxi). 2001 Mar; 54(3): 399-404.
96. Neulen J., Williams R.F., Hodgen G.D. RU 486 mifepristone induction of dose dependent elevations of estradiol reseptor in endometrium from ovariectomized monkeys. J Clin. Endocrinol. Metab. 1990; 71: 1074-5.
97. Olive DL. Role of progesterone antagonists and new selective progesterone receptor modulators in reproductive health.Obstet Gynecol Surv. 2002 Nov; 57(11 Suppl 4): S55-63.
98. Ov D. Slayden, Nihar R. Nayak, Kevin A. Burton, K. Chwalisz et al. Progesterone antagonists increase androgen reseptor expression in the Rhesus Macaque and human endometrium. Clinic. Endocrinology & metabolism. 2001; Vol.86(6): 2668-2679.
99. Ozisik Y.Y., Meloni A.M., Altungoz O. et al. Translocation (6; 10) (p21; q22) in uterine leiomyomas.//Cancer Genet. Cytogenet. 1995; №2; Vol.79, 136-138.
100. Papp C, Schatz F, Krikun G. et al. Biological mechanisms underlying the clinical effects of mifepristone (RU486) on the endometrium. Early Pregnancy. Oct; 4(4):230-9.
101. Pelosi M., Pelosi A. A simplified method of open laparoscopic entry and abdominal wall adhesiolysis. J Am. Assoc. Gynecol. Laparascop. 1995; 3(1): 91-5.
102. Poncelet C., Madelenat P. et al. Expression of von Willebrands factor, CD34, CD31, and vascular endothelial growth factor in uterine leiomyomas. Fertility and Sterility. 2002 Sep.; 78(3): 581-6.
103. Perry C.M., Brodgen R.N. Goserelin: a review of its pharmacokinetic and pharmacodynamic properties and therapeutic use in benign gyneacological disorders. Drugs 1996; 51: 319-46.
104. Raga F., Casan E.M. et al; Quantitative, gonadotropin-releasing hormone gene expression and immunohistochemical localization; in human endometrium throughout the menstrual cede. Boil.- Reprod: 1998; 59: 661669. ;
105. Regidor P.A., Wagner K., Yildiz R., Reidor M. GnRH agonists reduce cell proliferation and do not induce the differentiation, of uterine leiomyomata. 6th Symposium of GhRH Analogues 2001; 56.
106. Reinsch R.C., Murphy A.A., Morales A.J. et al. The effects of RU486 on leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study. Am^PObstet Gynecol. 1994; 170: 1623-7.
107. Ron S., Newfield, Irving M. et al. Long-term mifepristone (RU486) therapy resulting in massive benign endometrial hyperplasia. Clinical Endocrinology. 2001: 54; 399-404.
108. Sadan O., Van Iddekinge B., Savage N. Ethnic variation in estrogen and progesterone receptor concentration in leiomyoma and normal myometrium. Gynecol Endocrinol. 1988; 2: 275-82.
109. Sadan O., van Iddekinge B. et al. Oestrogen and progesterone reseptor consentrations in leiomioma and normal myometrium. Ann Clin Biochem 1987 May; 24 (Pt3): 263-7.
110. Sanfilippa J.S., Miseljic S., Yang A.R.//Cancer. 1996; №4; Vol.77, 710-716.
111. Sartor O., Figg W.D. Mifepristone: antineoplastic studies. Clin. Obstet. Gynecol. 1996 Jun; 39 (2): 498-505.
112. Schrader W.T., 0"Malley B.W. Progesterone-binding components of chick oviduct. Characterization of purified subunit. J Biol Chem 1972; 247: 51-9.
113. Schalff W.D., Zerhouni E.A., Huth J.A. et al. A placebo-controlled trial of a depot GnRH analogue (Leuprolide) in the treatment of uterine leiomyomata. Obstet Gynecol 1989; 74: 856-62.
114. Shalaby F., Rossant J., Yamaguchi T. Failure of blood-island formation and vasculogenesis in Flk-1-deficient mice. Nature. 1995; 376: 6266.
115. Skinner D.C., Bouchard P. et al. The progesterone blocade of the luteinizing hormone surge is overcome by RU486. Journal of neuroendocrinology.1999; Vol. 11: 637-641.
116. Sozen I., Arici A. Interactions of cytokines, growth factors, and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata. Ferility Sterility 2002; 78(1): 1-18. 1-7.
117. Spitz IM, Chwalisz K. Progesterone receptor modulators and progesterone antagonists in womtns health. Steroids. 2000 Oct-Nov; 65(10-11): 807-15.
118. Spitz I.M., Robbins A. Mechanism of action and clinical effects of antiprogestins on the non-pregnant uterus. Hum.Reprod.Updat 1998; 4(5): 584-593.
119. Spitz IM. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview. Steroids. 2003 Nov; 68(10-13): 981-93.
120. Spitz IM. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators. Expert Opin Investig Drugs. 2003 Oct; 12(10): 1693-707.
121. Spitz I.M., Herjan J.T. Coelingh Bennink. Progesterone reseptor modulators at the start of a new millennium. Steroids. 2000; 65: 837-838.
122. Steinauer J., Pritts E.A. et al. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. Obstet.Gynecol. 2004 Jun; 103(6): 13316.
123. Stewart E.A., Friedman A.J. Steroidal treatment of leiomyomas: preoperative and long-term medical therapy. Semin Reprod Endocrinol 1992; 10:344-357.
124. Steward E.A. Uterine fibroids. The Lancet 2001; 357: 293-298.
125. Stewart E.A., Nowak R.A.//Hum. Reprod. Updat. 1996; №4; Vol.2, 295-306.
126. Stewart E.A., Austin D J., Jain P., Penglase M.D., Nowak R.A. RU486 suppresses prolactin production in explant cultures of leiomyoma and myometrium. Fertil Steril 65 (1996), 1119-1124.
127. Tamaya T., Fujimoto J., Okada H. Comparison of cellular levels of steroids receptors in uterine leiomyolmata and myometrium. Acta Obstet Gyn Scand 1995; 64: 307-14.
128. Takeuchi H., Kobori H., Kikuchi Let al. A propositive randomized study comparing endocrinological and clinical effects of two types of GnRH agonists in cases of uterine leiomyomas or endometriosis. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2000; 26: 325-331.
129. Tiltman A.J.//Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1997; №1; Vol.9, 4851.
130. Tsibris J.C.M., Segars J., Coppola D., Mane S., Wilbanks G.D., oBrien W.F., Spellacy W.N. Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata. Fertility Sterility 2002; 78(1): 114-119.
131. Van der Ven L.T., Roholl P.J., Gloudemans T.//Br. J. Cancer. 1997; №11, 1631-1640.
132. Vanni R., Marras S., Schoenmakers E.F. et al. Molecular cytogenetic characterization of del (7q) in two uterine leiomyoma-derived cell lines.//Genes Chromosomes Cancer. 1997; №3; 155-161.
133. Vincenzo De Leo, Giuseppe Morgante, Antonio La Marca et al. A benefit-risk assessment of medical treatment for uterine leiomyomas. J.Drug Safety 2002; 25(11): 759-779.
134. Velebil P., Wingo P.A., Xia Z. et al. Rat of hospitalization for gynecologiq disorders among reproducnive-age women in the Unitad Staites.// Obstet. Gynecol., 1995; №5; Vol.86, 764-769.
135. Viville B., Charnock Jones D.S., Sharkey A.M., Wetzka B., Smith S.K. Distribution of the A and B forms of the progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein in uterine leiomyomata and adjacent myometrium. Hum Reprod. 1997; 12: 815-22.
136. Vollenhoven B.J., Lawrence A.S., Healy D.L. Uterine fibroids: a clinical review. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 285-98.
137. Wang H, Jin J. Effects of mifepristone on estrogen and progestin reseptors in human uterine leiomyoma. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2000 Feb.; 35(2): 79-81.
138. Weston G., Rogers P. Endometrial angiogenesis. Baill Clin Obstet Gynaecol 2000; 14: 6: 919-936.
139. Williams J:A. Mechanisms in' hormone secretion,, action and response.//Basic and clinical endocrinology. 2 nd ed.Los Altos, California: Lange Med. Publ. 1986; 1-20. . ; .
140. Yang Y., Zheng S., Li K. Treatment of uterine leiomyoma by two different doses of mifepristone. Chin J Obstet Gynecol. 1996; 31: 624-6.
141. Zeng C, Gu M, Huang H. A clinical control study on the treatment of uterine leiomyoma with gonadotrophin releasing hormone agonist or mifepristone. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 1998: Aug; 33(8): 490-2.