Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Пролиферирующая лейомиома матки: особенности клиники, оптимизация диагностики и лечения.

На правах рукописи

МИЩЕНКО

Евгения Владимировна

ПРОЛИФЕРИРУЮЩАЯ ЛЕИОМИОМА МАТКИ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИКИ, ОПТИМИЗАЦИЯ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

14.01.01-акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

48461

65

1 2 МАЙ 2011

Омск-2011

4846165

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Григорьева Елена Евгеньевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Рудакова Елена Борисовна ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» доктор медицинских наук, профессор Соколова Татьяна Михайловна ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет»

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится «¿Р » _2011 года в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.065.01 при ГОУ ВПО «Омской государственной медицинской академии» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (644043, г. Омск, ул. Ленина, 12).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, а с авторефератом - на сайте академии www.omsk-omgma.ru

Автореферат разослан « 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Федотов В.К.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Самой распространенной доброкачественной опухолью репродуктивной системы женщины, встречающейся в 20-50% случаев и имеющей тенденцию к омоложению, является лейомиома тела матки [Коков Л.С., 2005; Самойлова Т.Е., 2006].

Лейомиома матки представляет собой неоднородную доброкачественную опухоль, которая различается размерами, локализацией, темпами роста, соотношением паренхимы и стромы, морфологическими и клиническими проявлениями. В настоящее время существует мнение, подтвержденное морфологическими исследованиями, что процессы пролиферации в миоматозных узлах протекают с разной степенью активности. В зависимости от уровня пролиферации выделяют два клинико-морфологических варианта миомы матки: простая (медленнорастущая, малосимптомная опухоль) и пролиферирующая (быстрорастущая, множественная, симптомная, по морфологическим критериям - клеточная миома матки) [Левин Е.М., 2005; Кулагина Н.В., 2006]. Пролиферирующие миомы встречаются у каждой четвертой больной с миомой матки, а при быстром её росте - у каждой второй [Леваков С.А., 2001; Малышкина А.И., 2003].

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению клинической эффективности различных методов консервативного и хирургического лечения лейомиомы матки, лишь единичные работы основаны на оценке результативности терапии и объемов операции в зависимости от морфологии опухоли. Известно, что разные гистологические типы лейомиом обладают различным пролиферативным потенциалом, и вследствие этого могут требовать дифференцированного подхода к диагностике, лечению и профилактике возможных рецидивов [Савицкий Г.А., 2000; Nowak R.A., 2001].

При выборе метода лечения не всегда учитываются её размеры и клинико-морфологические особенности. До сих пор не существует единого мнения по поводу пролиферирующей лейомиомы матки: возможно ли её относить к потенциально агрессивным опухолям, имеет ли она особенности клинического течения по сравнению с простой миомой и целесообразно ли выполнять органосохра-няющие операции при подозрении на лейомиому пролиферативного типа.

В связи с вышеизложенным мы сочли необходимым изучить своеобразную по клиническому течению пролиферирующую лейомиому матки с определением её морфологических особенностей, частоты рецидивов и возможных подходов к лечению, в зависимости от факторов риска.

Цель исследования: улучшить результаты диагностики и лечения пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки на основе клинико-анамнестических и морфологических критериев.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-анамнестические и диагностические особенности пролиферирующей лейомиомы тела матки.

2. Изучить некоторые морфологические критерии пролиферирующей лейомиомы тела матки в зависимости от размера узлов.

3. Оценить клинико-морфологические корреляционные взаимоотношения, основанные на клинико-анамнестических и морфологических признаках.

4. Разработать шкалу факторов риска развития пролиферирующей лейомиомы тела матки и выработать подход к лечению больных с данной патологией.

Научная новизна

Определены основные клинико-анамнестические и диагностические признаки пролиферирующей лейомиомы матки (обильные и длительные месячные, позднее менархе, использование в анамнезе внутриматочного контрацептива (ВМК), сочетание с полипами эндометрия, мультифокальный рост и активный кровоток в миоматозном узле по результатам ультразвукового исследования).

Изучен ряд морфологических особенностей пролиферирующей лейомиомы матки, в том числе от размера узлов (в малых - менее 2 см и больших - более 6 см узлах): наличие множества истинных капиллярно-сосудистых петель, более 10 растущих новообразованных капилляров в 1 поле зрения, повышение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в митохондриях, амплификация ри-босомальных генов.

Установлены корреляционные клинико-морфологические взаимосвязи и разработана шкала рисков развития пролиферирующей лейомиомы матки для определения тактики ведения и улучшения результатов лечения.

Практическая значимость работы

Выявленные клинико-морфологические особенности пролиферирующей лейомиомы матки и разработанная шкала факторов риска позволили определить новый подход к лечению данной патологии.

Доказана нецелесообразность выжидательной тактики ведения пациенток с подозрением на пролиферирующую лейомиому матки по совокупности клинических, анамнестических и ультразвуковых методов исследования, вне зависимости от размера узлов.

Внедрение результатов исследования

Теоретические и клинические положения диссертационного исследования используются на кафедре акушерства и гинекологии №2 и патологической анатомии Алтайского государственного медицинского университета, а также внедрены в работу гинекологического отделения Городской больницы №12 г. Барнаула.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Прогностически значимыми факторами пролиферирующей лейомиомой матки являются: позднее менархе, жалобы на длительные и обильные месячные, частое использование внутриматочных контрацептивов, наличие полипов эндометрия у каждой пятой пациентки.

2. Разные по размеру пролиферирующие опухоли имеют свои клинико-морфологические особенности. Узлы размером до 2 см специфичны для пациенток с поздним становлением менструальной функции и сопровождаются увеличением числа гранул серебра в эндотелиальных клетках. Большая по размеру опухоль (более 6 см) характерна для женщин, имеющих в анамнезе раннее менархе (40,9%) и отличается повышением количества сосудов (по данным СБ-31 и А§-ОЯОР -белков эндотелия сосудов).

3. Обоснован активный подход к ведению пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки, основанный на клинико-морфологических критериях и выработанной шкале факторов риска развития пролиферативного варианта лейомиомы.

Апробация работы

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Международной научно-практической конференции «Эффективные перинатальные технологии в улучшении репродуктивного здоровья» (Алматы - Актау, июль 2010), краевых научно-практических конференциях «Здоровье женщины в пери- и постменопаузалыюм периоде» (Барнаул, октябрь 2008), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Барнаул, июль 2010); расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФНК и ППС ГОУ ВПО «АГМУ Росздрава».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 работ. Среди них 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК: «Бюллетень сибирской медицины», «Вопросы онкологии», «Сибирский онкологический журнал», «Архив патологии».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, иллюстрирована 8 рисунками, 35 таблицами и 2 диаграммами. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов (заключения), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложения. Список литературы включает 139 отечественных и 86 иностранных источников.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинико-морфологического обследования и лечения 180 больных лейомиомой тела матки, находившихся на обследовании и лечении в отделении гинекологии МУЗ «Городская больница № 12» г. Барнаула в 2005-2010 гг.

Основной группой для анализа послужили 75 больных с пролиферирующей лейомиомой матки. В качестве группы сравнения мы сочли возможным рассмотреть 76 наблюдений простой лейомиомы матки. Морфологический тип лейомиомы матки уточняли после морфологического и гистохимического исследования удаленной матки и/или миоматозных узлов.

Третью группу (29 человек) составили женщины с лейомиомой матки, лечение которых основывалось на разработанной нами шкале факторов риска развития пролиферирующей лейомиомы матки. Исследование проведено в дизайне когортного открытого контролируемого (рис. 1).

Рис. 1. Клинические группы и методы

Критерием включения в основную группу послужили женщины с лсйомио-мой матки, поступившие на оперативное лечение, с подтвержденным морфологически послеоперационным пролиферативным вариантом миоматозного узла.

Критерием включения в группу сравнения были пациентки с лейомиомой матки, поступившие на оперативное лечение, с подтвержденным морфологически простым вариантом миоматозного узла в послеоперационном периоде.

Критерием включения в 3 группу стали женщины с лейомиомой матки, требующие лечения на основании изучения клинико-анамнестических и диагностических методов, по разработанной шкале факторов риска.

Критерием исключения для всех групп послужили: эмболизация сосудов матки в анамнезе, миомы матки у родственников по материнской линии, онкологические генитальные и экстрагенитальные заболевания, беременность.

Методы исследования:

1. Клинико-анамнестический метод: особенности преморбидного фона, перенесенные сопутствующие гинекологические и экстрагенитальные заболевания. Изучение специфических функций женского организма: менструальной (возраст менархе, особенности менструального цикла и его нарушения), половой и репродуктивной (число беременностей, их течение и исход). При изучении основного заболевания анализировали жалобы, историю развития болезни, особенности течения, предшествующее лечение и его эффективность. Клиническое обследование: общий осмотр, оценка состояния сердечно-сосудистой, дыхательной, эндокринной, мочевыделителыюй и пищеварительной систем, молочных желез.

2. Гинекологический статус определяли на основании осмотра наружных половых органов, исследования влагалища и шейки матки с помощью зеркал, бимануального влагалищного исследования, по показаниям - прямокишечно-влагалищного исследования.

3. Инструментальные методы: ультразвуковое исследование органов малого таза производили с помощью аппарата «SPECTRA PLUS» и «SPECTRA MASTERS» с применением цветного доплеровского картирования. Цервикоги-стероскопию выполняли гистероскопом фирмы «KARL STORS».

4. Морфологический раздел работы выполнен на кафедре патологической анатомии Алтайского государственного медицинского университета г. Барнаула (зав. кафедрой - доктор медицинских наук, профессор В.В. Климачев). Гистологическому исследованию подвергали материал, полученный при гистероскопии и послеоперационный (миоматозные узлы или тело матки, придатки при их удалении). Измеряли размеры узлов, определяли их расположение и вносили в протокол.

Микроскопическому исследованию подвергали все опухолевые узлы с обязательным тщательным изучением большей (более 6 см) и меньшей (до 2 см) по размерам опухоли. Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине. Срезы толщиной 5 микрон окрашивали гематоксилином-эозином и пикро-фуксином по Ван-Гизону. Исследовали НАД(Ф)-зависимые дегидрогеназы: НАДН2-диафоразу, СДГ, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) с количественной оцен-

кой активности по методу Р.П. Нарциссова. Ag-ОЯОР-белки окрашивали Ag-NOR3 по двухступенчатому методу Y. Daskal. Микроциркуляторное русло выявляли с помощью щелочной фосфатазы по Гомори.

Иммуногистохимические реакции ставили по общепринятой методике с использованием маркера пролиферации (Ki-67), маркера эндотелиальных клеток (CD-31).

5. Статистические методы: математическую обработку полученных данных производили методами вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0 (Statsofl Inc., США) в операционной системе Microsoft Windows ХР с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований. Оценку достоверности различий количественных показателей между группами производили с помощью теста Манна-Уитни. Нормальность распределения в группах оценивали по критерию Шапиро-Уилка (W-тест). Результаты работы представлены в виде значений M (средняя арифметическая показателя) ± о (стандартное отклонение) и ±ш (ошибка средней), критический уровень достоверности (р) принимали равным 0,05. Для определения достоверности различий показателей в двух независимых совокупностях использовался критерий Вилкоксона (р). Корреляцию количественных показателей оценивали посредством анализа с использованием коэффициента ранговой корреляции (г) Spearman. Многофакторный анализ представлен на основании корреляционной матричной таблицы, где корреляция определялась только в том случае, если она имела статистическое значение не менее р<0,05. Понятие клинической информативности показателей включало в себя комплекс характеристик, рассчитываемых с позиции клинической эпидемиологии (доказательной медицины) - чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия (likelihood ratio), диагностический порог (cut-off level). Общепринятым способом оценки клинической информативности диагностических тестов является ROC-анализ (receiver operating characteristic analysis).

Выполненная работа не ущемляла права и не подвергала опасности субъектов исследования в соответствии с требованиями биомедицинской этики, утвержденной Хельсинской декларацией Всемирной Медицинской ассоциации (2000). От всех пациентов было получено информированное согласие на проведение диагностических и лечебных мероприятий.

Результаты исследования и их обсуждение

За 2005-2006 гг. в отделении гинекологии Городской больницы №12 г. Барнаула по поводу лейомиомы тела матки было прооперировано 243 пациентки, из них 75 женщин с пролиферативным вариантом опухоли, что составляет 30,8%.

Анализ результатов исследования позволил выяснить, что пролифери-рующая лейомиома матки имеет как отличительные особенности, так и общие признаки в клиническом течении по сравнению с простой лейомиомой.

Средний возраст больных с пролиферирующей лейомиомой составил 46,5 ±5,8 лет преимущественно за счет числа обследуемых, находящихся в репродуктивном возрасте. Из них до 40 лет в основной группе было в 3 раза больше женщин, чем в группе сравнения.

Пациентки с пролиферирующей лейомиомой матки предъявляли жалобы на боли внизу живота (24,3%), длительные месячные (9,5%), гиперменоррею (35,8%), болезненные месячные (8,8%), нарушение функции смежных органов (2,0%), снижение гемоглобина отмечали 12,2%. Сочетание жалоб на обильные и длительные месячные выявлено у 23,1±6,7% пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки, против 6,5±4,4% с простой лейомиомой (р<0,05). Значимых различий в сочетании других клинических признаков нами получено не было.

Становление менструальной функции до 13 лет имело место в 25 случаях (33,3±5,4%) у пациенток с пролиферативным строением опухоли и у 20 женщин (26,3±5,1%) с простой лейомиомой матки (р>0,05). Менархе в возрасте 13-14 лет диагностировано в 63,2±5,5% у больных из группы сравнения, в то время как в основной только в 46,7±5,8% случаев (р<0,05). Наступление менструальной функции после 15 лет отмечали в 2 раза чаще в основной группе - 20±4,6%, в то время как у больных с простым строением опухоли - в 10,5±3,5% (р<0,05). Средняя продолжительность менструального цикла и длительность менструации в группах сравнения не имели статистических отличий.

Менопауза отмечена у 10 женщин (13,3±3,9%) с пролиферативным строением опухоли и у 18 больных (23,7±4,9%) в группе сравнения (р>0,05).

У пациенток, как с пролиферирующей, так и с простой лейомиомой матки репродуктивная функция была реализована в 96±2,3% и 93,4±2,8% случаев. По данным литературы этот показатель значительно ниже, и составляет 80,3 - 84% [Гаврилов A.C., 2002; Буянова С.Н., 2007]. Количество родов соответствовало 125 в основной группе и 126 - в группе сравнения. Среднее число родов составило 1,7±1,5 в основной, и 1,8±1,6 - в группе сравнения, без значимых различий.

Аборты в анамнезе были у 64 (85,3±4,1%) пациенток с пролиферативным и у 58 (76,3±4,9%) с простым строением опухоли соответственно. Среднее число прерываний беременности в сравниваемых группах равнялось - 3,6±2,3 и 3,7±2,5.

У женщин с простой лейомиомой матки случаи самопроизвольной потери беременности в анамнезе были значимо чаще - 23 эпизода (31,5±5,4%), в то время как в основной группе зарегистрировано всего 6 случаев (8,3±3,6%) (р<0,001). Больные с пролиферативным строением опухоли страдали нарушением репродуктивной функции в 4%, в то время как у женщин с простой лейомиомой матки данный показатель составил 17,1% (р<0,05). Первичное бесплодие встретилось у 4% женщин с простым строением опухоли, и ни у одной с пролиферативным.

Изучение контрацептивного поведения пациенток определило использование внутриматочной системы у 38,7 ±5,6% женщин с пролиферирующей лейомиомой матки и 23,7 ±4,9% больных с простым строением опухоли (р<0,05). У 82,8±7,0% пациенток основной группы и 94,4±5,4% группы сравнения длительность пребывания ВМК в полости матки превышала 5 лет. Значимых различий в использовании других методов контрацепции нами получено не было.

Достоверных различий по частоте перенесенных гинекологических заболеваний в изучаемых группах не отмечали: патология шейки матки (27,6 и 26,1%), эндометриоз тела матки (19 и 14,9%), гиперпластические процессы

эндометрия (14,8 и 14,4%). На момент проведения исследования у пациенток встречалось по 2-3 гинекологических заболевания. У 25,7±7,4% женщин с пролиферирующей лейомиомой матки выявлено сочетание основного заболевания с эндометриозом и гиперпластическими процессами эндометрия, в то время, как у больных с простым строением опухоли этот показатель был в 2,5 раза выше и составил 60,0±8,9% (р<0,05).

Как в основной, так и в группе сравнения каждая третья пациентка страдала ожирением и имела избыточный вес (33%). Заболевания пищеварительной, мочевыводящей и дыхательной системы у обследованных женщин обеих групп встречались практически одинаково (13%), 3,8%>, 4% соответственно). Варикозная болезнь вен нижних конечностей была выявлена у 9,8±2,2% женщин с пролиферирующей лейомиомой матки, что практически в 2 раза реже, чем в группе сравнения - 15,7±2,7%.

Изучение анамнеза показало, что гормональное лечение по поводу лейомиомы матки получали 28 (37,3%) женщин из основной группы, и только 14 (18,4%) пациенток из группы сравнения (р<0,05).

При проведении ультразвукового исследования были выявлены как общие, так и индивидуальные характеристики пролиферирующей и простой лейомиом матки. Для опухоли с пролиферативным строением характерен мультифокальиый рост узлов на передней и задней стенках тела матки (47,4±6,6% и 42,4±6,1%). У обследуемых с простым строением узлов только в 26,3±5,8% и 30,6±6,6% соответственно (р<0,05) (рис. 2).

10,00% 5,00% 0,00%

более 2 узлов расположенных по передней стенке

более 2 узлов расположенных по задней стенке

Рис. 2. Локализация множественных узлов по стенкам матки у пациенток с пролиферирующей и простой лейомиомой тела матки по результатам ультразвукового исследования

Примечание: Ось абсцисс - распределение миоматозных узлов по стенкам матки. Ось ординат - среднее арифметическое, %. разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05).

Распределение опухолей по стенкам матки показало достоверные различия по субмукозной и интерстициосубсерозной локализации узла в обследуемых группах: при пролиферирующем типе опухоли 14,7±4,1% и 60,0 ±4,6%, против 5,3±2,6% и 39,5 ±5,6% при простом (р<0,05).

Сопутствующая гинекологическая патология у пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки по результатам сонографии была представлена тонкостенными кистами яичников без взвеси (68,4±10,7%). Для женщин с простой лейомиомой матки были характерны диффузно-узловая форма эндометриоза (21,3±6,0%), доброкачественная патология эндометрия (7,2%) и тонкостенные кисты яичников без взвеси (58,3±10,1%).

Изучение кровотока в миоматозном узле при помощи ЦЦК показало, что активный кровоток был диагностирован у 47 пациенток из основной группы исследования, что составило 62,7±5,6% и только у 24 больных с простым строением опухоли - 31,6±5,3% (р<0,001).

При проведении цервикогистероскопии для женщин с пролиферирующей лейомиомы матки, в отличие от опухолей с простым строением, был характерен невыраженный сосудистый рисунок полости матки (36,7%). Полипы эндометрия в 4 раза чаще (17,3±4,4%) определяли в основной, чем в группе сравнения (4,0±2,2%) (р<0,05).

Морфологическое исследование материалов, полученных после цервикогистероскопии, подтверждает результаты УЗИ (таблица 1). У женщин с пролиферирующей лейомиомой матки имели место полипы эндометрия (22,2±4,8%), а у больных с простым строением опухоли - гиперпластические процессы эндометрия (26,0±4,4%).

Таблица 1

Сопутствующая патология эндометрия у больных лейомиомой матки по данным морфологического исследования

сопутствующая патология пролиферирующая лейомиома, п=75 простая лейомиома, п=76

абс %±м абс %±м

гиперпластические процессы эндометрия И 13,6±3,8* 26 26,0±4,4"

полипы эндометрия 18 22,2±4,б" 12 12,0±3,2"

Примечание: * - разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05).

По результатам исследования объемы оперативных вмешательств в группах сравнения значимо не отличались. Органосохраняющие операции не превышали 9,3%, преобладала надвлагалищная ампутация матки без придатков - более 84%.

Морфологическое и гистохимическое исследование показало, что для гладкомышечных опухолей тела матки характерна более высокая степень обмена веществ по отношению к прилежащему миометрию (анаэробный

гликолиз). Аэробный же путь (по результатам активности СДГ) в миоматозиых узлах был значительно ниже, чем в миометрии.

При снижении пролиферативной активности значительно увеличивается анаэробный гликолиз в опухоли (табл. 2).

Таблица 2

Метаболический профиль и активность рибосомальных генов в ГМК неизмененного миометрия и гладкомышечных опухолей (усл. ед)

маркер (усл. ед.) миометрий фиброид (простая лейомиома) пролиферирующая лейомиома

абс. ±ш абс. ±ш абс. ±т

надн2 22,8±1,5 36,2±8,1 49,1±4,6

лдг (анаэробный путь) 14,1 ±2,2 20,7±7,2 9,9±1,5

сдг (аэробный путь) 18,7±1,2 12,1±2,1 17,6±3,3

А§-ОЯОР-белки (гранулы) 3,85±0,11 1,5±0,03 6,2±0,2'

Примечание: * - разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05)

Пролиферирующая лейомиома матки характеризуется множеством истинно капиллярно-сосудистых петель (рис. 3). В опухолях с простым строением узла преобладают прекапиллярный и посткапиллярные компоненты, и анастомозы между ними, а истинные капиллярные петли встречаются реже (рис. 4).

Рис. 3. Степень неоангиогенеза (по активности щелочной фосфатазы в растущих сосудах, окраска по Гомори) в пролифери-рующей лейомиоме матки, хЮ.

Рис. 4. Степень неоангиогенеза (по активности щелочной фосфатазы в растущих сосудах, окраска по Гомори) в простой лейомиоме матки, хЮ.

Была обнаружена корреляционная связь процессов ангиогенеза, пролиферации эндотелия сосудов и метаболической активности в пролиферирующих опухолях. Полученные результаты свидетельствуют, что степень кровоснабжения миомы матки связана с её гистологическим типом.

В опухолях с простым строением миоматозного узла отмечалось снижение уровня аэробного окисления (12,1±2,1ед.) с усилением анаэробного гликолиза (20,7±7,2 ед.), при общем высоком уровне метаболизма (36,2±8,1ед.).

Наивысшая же степень метаболической активности отмечена в пролиферирующей лейомиоме матки (17,6±3,3 ед), где определялась высокая плотность и пролиферация эндотелия сосудов.

Таким образом, разные гистологические типы лейомиом матки характеризуются не только различными клиническими проявлениями, и диагностическими особенностями, но и разным метаболическим профилем, рибосомалыюй активностью, неоангиогенезом и пролиферацией эндотелия сосудов, что обуславливает различия в механизмах их роста и развития.

Изолированная оценка гистохимических особенностей без выявления корреляционных взаимосвязей с клинико-диагностическими характеристиками пролиферирующей лейомиомы имеет не высокую информативную ценность. В связи с этим мы рассмотрели гистохимические особенности пролиферирующей лейомиомы тела матки в зависимости от размера узлов, возраста пациентки, характера менструальной функции, числа родов и абортов, гинекологических заболеваний.

У пациенток с пролиферативным строением опухоли в возрасте до 40 лет отмечается увеличение количества сосудов и пролиферация ГМК в малых миоматозных узлах, что свидетельствует об интенсивном их росте или тенденции к росту. Несомненно, это должно повлечь за собой настороженное отношение к ведению молодых женщин с лейомиомой матки, даже с узлами до 2 см.

Сравнительный анализ показателей активности эндотелия и степени пролиферации ГМК у женщин с сочетанием обильных и длительных месячных и без них выявил увеличение активности эндотелия сосудов миоматозного узла более 6 см у больных с преобладанием данных жалоб (А§МСЖ = 4,5±0,48), в то время, как у обследуемых без сочетания симптомов этот показатель не превышает 3,3±0,33 (р<0,05) (табл.3).

Таблица 3

Показатели маркера AgNOR-бeлкoв эндотелнальных сосудов и пролиферации Ю-67 ГМК в зависимости от сочетания обильных и длительных месячных и размера узлов

сочетание обильных и длительных месячных миоматозный узел размером более 6 см миоматозный узел размером до 2 см

АеЫСЖ эндотелия Ю-67 в ГМК AgNOR эндотелия Ю-67 в ГМК

есть 4,5±0,48 * 1,06±0,3* 3,1±0,3 1±0,26

нет 3,3±0,33* 0,5±0,1б" 3,4±0,27 0,91±0,19'

Примечание: * - разница между группами пациенток с обильными и длительными месячными и без данного симптомокомплекеа статистически значима (р<0,05).

По результатам нашего исследования интенсивный рост меньшего мио-матозного узла был диагностирован у пациенток с поздним наступлением менструальной функции - возрастало количество сосудов, гранул серебра и пролиферация ГМК (табл. 4).

Таблица 4

Показатели AgNOR-бeлкoв эндотелиальных сосудов и маркера пролиферации Ю-67 ГМК в зависимости от возраста менархе и размера узлов

возраст менархе, годы миоматозный узел размером более 6 см миоматозный узел размером до 2 см

AgNOR эндотелия Ю-67 в ГМК АёЫ(Ж эндотелия Ю-67 в ГМК

< 12 3,4±0,41 0,77±0,22 3,1±0,32 0,54±0,14

13-14 3,8±0,44 0,98±0,3 3,3±0,29 0,89±0,25

>15 2,8±0,54* 1,15±0,82 3,5±0,65 0,98±0,39

Примечание: * - разница между показателями в сравниваемых группах статистически значима (р<0,05).

Нами выявлена сильная корреляция по возрасту наступления менархе и маркеров AgNOR и Ю-67. С увеличением возраста наступления менструальной функции у пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки возрастало количество AgNOR эндотелия сосудов как в миоматозном узле более 6 см, так и менее 2 см -г=0, 7 и г=0,8 при Р>2 соответственно, а с маркером пролиферации Ю-67 - 1=0,83 и г=0,86 при Х>2.

Противоречивые результаты получены при изучении влияния количества родов у больных с пролиферирующим строением миоматозного узла на результаты гистохимического исследования разнокалиберных образований. По данным трех показателей (СЭ-31, А£ЖЖ, Ю-67 ) при увеличении количества родов в анамнезе количество сосудов в миоматозном узле более 6 см возрастает (р<0,05). Отсутствие родов в анамнезе не приводит к повышению количества сосудов в большем пролиферирующем узле, однако, в опухоли менее 2 см определено увеличение количества сосудов, AgNOR эндотелия, что указывает на их быстрый рост.

Научный интерес представляет морфоклиническое изучение влияния медицинских абортов на развитие и рост пролиферирующей лейомиомы матки. У женщин, не имевших в анамнезе прерываний беременности, кровоснабжение в большем миоматозном узле осуществлялось за счет 10 и более сосудов, маркер пролиферации Ю-67 ГМК превышал среднее значение и составлял 0,91±0,59 ед. Треть пациенток данной группы находились в возрасте до 40 лет, гормональные препараты использовали более половины обследуемых (55,6%) (р<0,05). Увеличение числа медицинских абортов (два и более) приводит к увеличению количества сосудов (по результатам

CD-31) даже в меньшей по размеру опухоли и является максимальным у 19±4,5% (р<0,05) больных. Полученные нами результаты исследования показали, что с увеличением количества медицинских абортов выявляется выраженная корреляционная связь с маркерами пролиферации Ki-67 (г=0,7).

Таким образом, при пролиферативном варианте опухоли увеличение количества прерываний беременности провоцирует рост сосудистого компонента даже в малых (2 см) миоматозных узлах, что требует настороженного отношения к выбору тактики ведения данных женщин.

Исследование роли внутриматочного контрацептива не выявило достоверного его влияния на развитие пролиферирующей лейомиомы матки. Несмотря на то, что ВМК чаще использовали больные с пролиферативным строением гладкомышечной опухоли, влияния на развитие узлов по данным гистохимических результатов это не оказало. Триггерпыми механизмами, вероятно, были другие факторы, такие как, позднее менархе, увеличение количества медицинских абортов, обильные и длительные месячные.

Клинические и дополнительные методы диагностики, показали, что для пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки характерно сочетание основной патологии с полипами эндометрии. У женщин имеющих полипы эндометрия в узлах более 6 см количество сосудов не превышало 9 (100%), в то время как в узлах до 2 см выявлено большее количество сосудов у каждой пятой больной. Полипы эндометрия у женщин с пролиферирующей лейомиомой матки в 41,3%) случаев сочетались с обильными и длительными месячными и использованием ВМК.

Эффективности гормональной терапии при лечении миомы матки часто обсуждаемая тема в научной литературе. Гестагенам и КОК приписывается стабилизирующее влияние на гладкомышечные опухоли небольшого размера [Barbeieri R.L., 1997; Spitz I.M., 2003; Тихомиров A.JI.,2006]. В нашем исследовании с целью лечения пациентки получали комбинированные оральные контрацептивы, гестагены и антигонадотропины. При изучении гистохимических показателей узлов вне зависимости от размеров обнаружено более 10 сосудов в поле зрения у 50% пациенток принимавших оральные контрацептивы, в 23,7% случаев при лечении гестагенами, а при терапии антигонадотропинами количество сосудов не превышало 9 (66,7%). Такие же результаты получены при определении маркеров эндотелиальных клеток и пролиферации ГМК. В связи с тем, что определение кровоснабжения и степени пролиферации в опухолях до начала гормонального лечения не проводилось, рассматривать гормональные препараты, как фактор риска развития пролиферирующей лейомиомы матки, мы сочли некорректным.

Анализ корреляционной связи количества сосудов по данным CD-31 со скоростью кровотока в миоматозных узлах по результатам УЗИ показал сильную корреляцию в разных по величине узлах: г=0,8 и г=0,99, при t>2 соответственно. Изменение уровня экспрессии маркера пролиферации Ki-67 ГМК и Ag-NOR эндотелия сосудов в больших и малых узлах имело умеренную достоверную связь (г= 0,53 и г= 0,54, при t>2 соответственно).

Полученные нами результаты позволили выделить две группы пациенток с потенциальным риском развития пролиферирующей лейомиомы тела матки. Первую группу, составили женщины молодого возраста с ранним началом менструальной функции, обильными и длительными месячными, использовавшие ВМС с целью контрацепции и полипами эндометрия в анамнезе. Для них характерно развитие крупного миоматозного узла (более 6 см) с пролифератив-ным строением. Ко второй группе можно отнести пациенток с поздним наступлением менархе (15 лет), имеющих в анамнезе большее число медицинских абортов и чаще использующих гормональные препараты. Этим больным свойственно наличие меньшей по размеру (до 2 см) опухоли.

Таким образом, пролиферирующая лейомиома матки является обособленным видом миом матки, имеющим собственный путь развития и тригеррные факторы, характеризующаяся определенными клинико-анамнестическими данными, а также ультразвуковыми, морфологическими и гистохимическими особенностями.

Выявленный ряд клинических и диагностических признаков пролиферирующей лейомиомы матки позволил провести ЯОС-анализ и разработать шкалу риска развития данной патологии. Изучив 24 клинико-функциональных показателя пролиферирующей лейомиомы матки, нами установлено, что 13 из них могут иметь прогностическое значение (по отношению правдоподобия) (табл. 5).

Таблица 5

Шкала оценки риска развития пролиферирующей лейомиомы тела матки

критерии баллы

возраст женщины до 40 лет 1

после 40 лет 0

возраст менархе до 12 лет 1

13-14 лет 0

15 и более лет 2

обильные и длительные месячные нет 1

есть 0

использование ВМК в анамнезе было 1

не было 0

самопроизвольные прерывания беременности в анамнезе были 0

не были 1

полипы эндометрия в анамнезе были 1

не были 0

Продолжение Таблицы 5

Шкала оценки риска развития пролиферирующей лейомиомы тела матки

хронические воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе были 1

не были 0

гормонотерапия лейомиомы матки в анамнезе была 1

не было 0

миоматозные узлы передней стенки по результатам УЗИ до 2-х узлов 0

более 2-х узлов 1

миоматозные узлы задней стенки по результатам УЗИ до 2-х узлов 0

более 2-х узлов 1

кровоток в опухоли по результатам УЗИ активный I

не активный 0

расположение узлов в стенке матки по результатам УЗИ субмукозное I

интерстицио-субсерозное 1

интерстициальное 0

субсерозное 0

кровоснабжение эндометрия гю результатам гистероскопии выраженное 0

не выраженное 1

Градация шкалы оценки риска развития пролиферирующей лейомиомы матки обоснована расчетом чувствительности и специфичности метода. Количество баллов по шкале от 0-5 расценивали как низкий риск развития пролиферирующей лейомиомы (чувствительность 0%, специфичность 30%), 6-9 баллов - потенциально высокий риск (чувствительность и специфичность -57%), более 10 - высокий риск развития опухоли с пролиферативным строением (чувствительность и специфичность - 100%).

Анализ результатов изучаемых критериев и прогностический расчет по шкале риска дал возможность на дооперационном этапе предположить у больных развитие пролиферирующей лейомиомы матки и разработать индивидуальный подход к лечению.

Используя шкалу оценки риска развития пролиферирующей лейомиомы матки за период 2008-2009 гг. было пролечено 29 женщин с миомами матки.

Пациенток с минимальным (от 0 до 5) риском развития пролиферативного варианта было 10 (34,5%) человек. Трем из них с миоматозными узлами до 4 см в репродуктивном периоде назначены аГнРГ на 4 цикла, двое в последующем

выполнили репродуктивную функцию. Оперативное лечение проведено семи пациенткам: 4-ым с невыполненной репродуктивной функцией произведена миомэктомия, в трех случаях - надвлагалищная ампутация матки (учитывая возраст, характер роста и размеры узлов). Морфологически миоматозные узлы были верифицированы, как простые у всех женщин, перенесших хирургическое лечение. Из семи пациенток после органосохраняющей терапии репродуктивную функцию выполнили четверо. Рецидивов заболевания на начало 2011 года не отмечено ни у одной больной.

С потенциальным риском развития пролиферирующей лейомиомы матки (от 6 до 9 баллов) пролечено 7 (24%) человек. Трем женщинам, не выполнившим репродуктивную функцию, произведена миомэктомия (вне зависимости от размера узлов). Морфологически данная группа была представлена одной простой и двумя пролиферирующими миомами матки. Учитывая высокий риск развития пролиферативного варианта лейомиомы, всем пациенткам, вне зависимости от морфологического типа узла в послеоперационном периоде была проведена гормонотерапия аГнРГ 3,75 мг в течение 4-х месяцев с последующим назначением низкодозированных КОК на 3 месяца. Рецидив заболевания (через 1,5 года) возник у одной больной с пролиферативным типом узла. Надвлагалищная ампутация матки в этой подгруппе выполнена 4 больным (учитывая возраст, характер роста узлов, сопутствующую патологию и др. показания для хирургического лечения). Диагноз пролиферирующей лейомиомы матки был подтвержден у двух пациенток. Таким образом, в подгруппе женщин набравших от 6 до 9 баллов в 57% случаев выявлена пролиферирующая миома матки.

Высокий риск развития пролиферирующего варианта узла (более 10 баллов) нами диагностирован у 12 пациенток, что составило 40%. В возрасте до 40 лет находилось 5 женщин, которым была выполнена миомэктомия (в не зависимости от размера узлов) и проведена гормональная терапия аГнРГ и КОК. При морфологическом исследовании удаленных узлов во всех случаях диагностирована пролиферирующая миома матки. Рецидив заболевания был отмечен у одной больной через 1,7 года после гормонального лечения. Семи пациенткам с высоким риском развития пролиферирующей лейомиомы матки выполнена надвлагалищная ампутация матки. Послеоперационное гистологическое исследование подтвердило пролиферативный тип миомы матки у всех больных.

Таким образом, разработанная нами шкала определения риска развития пролиферирующей лейомиомы матки, может использоваться в клинической практике, как вспомогательный элемент, для определения тактики ведения пациенток с миомами матки еще на дооперационном этапе. Количество баллов от 0 до 5 позволяет проводить как гормональное, так и хирургическое лечение, опираясь на стандартные критерии: возраст пациентки, жалобы, реализован-ность репродуктивной функции и размеры миоматозных узлов.

Потенциальный риск развития пролиферативного варианта опухоли, характеризующийся количеством баллов от 6 до 9, требует в помощь к оперативному лечению назначение аГнРГ.

Для больных с невыполненной репродуктивной функцией, имеющим высокий риск развития пролиферирующей лейомиомы матки, лечение необходимо начинать с миомэктомией (вне зависимости от размера узла) и последующим обязательным гормональным лечением агонистами ГнРГ. Пациенткам с выполненной репродуктивной функцией и высоким риском развития пролиферирующей миомой матки вне зависимости от размера узлов, целесообразно рекомендовать ампутацию матки.

Полученные клинические и диагностические результаты, выявленные некоторые морфологические особенности миоматозного узла с пролиферативным строением (в том числе и от размера опухоли), разработанная шкала факторов риска развития данной патологии позволяют говорить об особенном подходе к ведению и расширении объема лечения пациенток с пролиферирующей лейо-миомой матки.

Выводы

1. Пролиферирующая лейомиома тела матки наиболее часто встречается у пациенток с поздним (более 15 лет) менархе, длительными и обильными месячными и их сочетанием. Её возникновение значимо чаще происходит у женщин с редкими нарушениями репродуктивной функции и невынашиванием беременности, при длительном применении внутриматочных контрацептивов.

2. Пролиферирующие лейомиомы матки в 48,7% случаев имеют множественный характер роста с интерстициосубсерозной (60%) и субмукозной (14,7%) локализацией миоматозных узлов. Характерным эхографическим их признаком является активный кровоток в опухоли (62,7%), сочетание с тонкостенными кистами яичников со взвесью (68,4%) и полипами эндометрия (у каждой пятой пациентки).

3. Основные гистохимические особенности пролиферирующей лейомиомы: увеличение метаболической активности с преобладанием аэробного гликолиза по данным сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и уменьшение анаэробного пути (ЛДГ). Увеличение количества сосудов в них влечет за собой усиление окислительно-восстановительных процессов и пролиферативной активности.

4. Определены сильные корреляционные клинико-морфологические взаимосвязи возраста наступления менархе с числом гранул серебра эндотелия сосудов и пролиферативной активности ГМК; числа медицинских абортов и Ю-67 гладкомышечных клеток (малого по размеру миоматозного узла); скорости кровотока в лейомиоме по результатам ультразвукового исследования и количества сосудов по данным СО-31. Получена корреляционная взаимосвязь метаболизма опухоли (НАДН2 -диафоразы), числа гранул серебра эндотелия сосудов (А§ЫОЯ) и пролиферации гладкомышечных клеток (Кь67).

5. Признаками, связанными с большей по размеру (более 6 см) гладкомышечной опухолью являются: повышение количества сосудов и

пролиферация гладкомышечных клеток, молодой возраст и раннее менархе. Позднее наступление менструальной функции (более 15 лет) и большое количество медицинских абортов в анамнезе характерно для больных с малыми (менее 2 см) миоматозными узлами.

6. Разработавшая шкала риска развития пролиферирующей миомы матки имеет 100% специфичность и позволяет найти индивидуальный подход к лечению пациенток с данной патологией.

Практические рекомендации

1. Для предоперационной диагностики пролиферирующей лейомиомы матки необходимо использовать комплекс мероприятий включающих сбор клинико-анамнестических данных, а также последовательное использование дополнительных методов диагностики (эхография органов малого таза, допплерометрия, гистероскопия и диагностическое выскабливание полости матки).

2. Тактика ведения женщин с лейомиомой матки должна определяться по шкале факторов риска развития пролиферативного варианта опухоли.

3. Количество баллов от 6 до 9 по шкале факторов риска, говорит о вероятном развитии пролиферирующей лейомиомы матки в 50 % случаев и предполагает назначение противорецидивной гормональной терапии после органосохраняющих методов лечения по общепринятым стандартам.

4. При количестве баллов равном 10 и более по шкале факторов риска можно говорить о пролиферирующей лейомиоме матки, что влечет за собой проведение хирургического лечения вне зависимости от размера миоматозного узла. Необходимость в проведении органосохраняющих методик должна сопровождаться назначением противорецидивного гормонального лечения.

5. В комплекс реабилитационных мероприятий с целью снижения рецидивов пролиферирующей лейомиомы матки необходимо включать: агонисты ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней не менее 4-х инъекций с последующим назначением комбинированных оральных контрацептивов на 3 месяца приема.

6. Для морфологической верификации послеоперационного материала и определения типа лейомиомы матки целесообразно использовать показатели метаболизма в опухоли (НАД(Ф)-зависимые дегидрогеназы, СДГ, ЛДГ), исследование микроциркупяторного русла (количество сосудов по данным СБ-31, активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов AgNOR эндотелия сосудов) и пролиферативная активность ГМК по уровню экспрессии белка Кь67.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Активность НАД(Ф)-зависимых дегидрогеназ и рибосомальных генов в гладкомышечных опухолях матки: клинико-морфологические параллели

и дифференциальная диагностика / Лазарев А.Ф., Авдалян A.M., Бобров И.П., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. // Проблемы клинической медицины. - 2007. - №2 (10). - С. 65-68.

2. Возможности применения компьютерного анализатора изображения в дифференциальной диагностике гладкомышечных опухолей тела матки / Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Зорькин В.Т., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №3 (19). - С. 113-114.

3. Гистохимический анализ гладкомышечных клеток лейомиомы матки и неизмененного миометрия / Лазарев А.Ф., Авдалян A.M., Климачев В.В., Бобров И.П., Мищенко Е.В. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 3-4 июля 2007 г. / под ред. д.м.н., проф. Лазарева А.Ф. - Барнаул. - 2007. - С. 230.

4. К вопросу о гладкомышечной дисплазии в различных типах лейомиом тела матки / Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Самуйленкова О.В., Климачева Т.Б., Григорьева Е.Е., Мищенко Е.В.// Международный конгресс. - «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 27-31 марта 2006 г. - Москва -2006.-С. 99-100.

5. Клинико-морфологическне особенности клеточной лейомиомы матки / Мищенко Е.В., Григорьева Е.Е., Авдалян A.M., Климачев В.В., Климачева Т.Б. // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. -№6. - С. 62-66.

6. Коадаптация ферментных систем и уровня кровоснабжения в гладкомышечных опухолях тела матки / Лазарев А.Ф., Авдалян A.M., Бобров И.П., Климачев В.В., Мищенко Е.В. // Вопросы онкологии. -2008. - том 54. - №5. - С. 606-610.

7. Лейомиосаркома тела матки: некоторые молекулярно-биологические критерии прогноза / Авдалян A.M., Бобров И.П., Климачев В.В., Мищенко Е.В., Лазарев А.Ф.// Сибирский онкологический журнал. -2010. -№1 (37). - С. 45-49.

8. Морфофункциональная характеристика белков областей ядрышковых организаторов при гладкомышечных опухолях матки/ Бобров И.П., Авдалян A.M., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Климачева Т.Б., Мищенко Е.В. // Архив патологии. - 2008. - том 70. - №3. - С. 18-23.

9. Морфофункциональная характеристика ядрышковых организаторов клеток гладкомышечных новообразований матки / Бобров И.П., Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Зорькин В.Т., Климачева Т.Б., Самуйленкова О.В., Мищенко Е.В. // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - №3 (19). - С. 86.

Ю.Морфофункциональная характеристика ядрышковых организаторов клеток неизмененного миометрия и гладкомышечных опухолей матки / Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Авдалян A.M., Бобров И.П., Самуйленкова

О.В., Климачева Т.Б., Григорьева Е.Е., Мищенко Е.В. // Международный конгресс. - «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии», Москва, 27-31 марта 2006 г. - Москва, 2006. - С. 100.

11.Некоторые клинико-морфологические особенности пролиферирующей лейомиомы матки / Мищенко Е.В., Авдалян A.M., Климачева Т.Б., Григорьева Е.Е. // Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины: материалы конф., посвящ. 50-летию кафедры акушерства и гинекологии №1 АГМУ и памяти проф. С.Н. Хейфеца. -Белокуриха, 2008. - С. 119-121.

12.Определение активности рибосомальных генов методом серебрения при гладкомышечных новообразованиях матки / Лазарев А.Ф., Авдалян A.M., Бобров И.П., Климачева Т.Б., Мищенко Е.В. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях. - Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 3-4 июля 2007 г. / под ред. д.м.н., проф. Лазарева А.Ф. -Барнаул. - 2007. - С. 228.

13.Опыт использования препарата Бусерелин- депо в практике гинеколога / Климачева Т.Б., Мищенко Е.В., Велиева Т.М., Галямова О.Г., Мальцева O.A.// Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины: материалы конф., посвящ. 50-летию кафедры акушерства и гинекологии №1 АГМУ и памяти проф. С.Н. Хейфеца. - Белокуриха, 2008. - С. 70-72.

14.Особенности строения микроциркуляторного русла и активности рибосомальных генов при лейомиомах матки / Лазарев А.Ф., Бобров И.П., Авдалян A.M., Климачев В.В., Мищенко Е.В. // Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях : материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - 3-4 июля 2007г. / под ред. д.м.н., проф. Лазарева А.Ф. -Барнаул. - 2007. - С. 231.

15.Оценка репродуктивной функции после миомэктомии / Григорьева Е.Е., Мищенко Е.В., Климачева Т.Б. //Актуальные вопросы сохранения репродуктивного здоровья женщины : материалы конф., посвящ. 50-летию кафедры акушерства и гинекологии №1 АГМУ и памяти проф. С.Н. Хейфеца. - Белокуриха, 2008. - С. 50-55.

Подписано в печать 11.04.2011 г. Формат 60x90/16. Бумага офсетная. Печать ризографическая. Гарнитура Тайме Нью Роман. Тираж 100 экз. Заказ № 55. Объем 1,0 п. л.

Актуальность проблемы. Самой распространенной доброкачественной опухолью репродуктивной системы женщины, встречающейся в 20-50% случаев и имеющей тенденцию к омоложению, является лейомиома тела матки [15,98, 136].

Лейомиома матки представляет собой неоднородную доброкачественную опухоль, которая различается размерами, локализацией, темпами роста, соотношением паренхимы и стромы, морфологическими и клиническими проявлениями. В настоящее время существует мнение, подтвержденное морфологическими исследованиями, что процессы пролиферации в миоматозных узлах протекают с разной степенью активности. В зависимости от их активности выделяют два клинико-морфологических варианта миомы матки: простая (медленнорастущая, малосимптомная опухоль) и пролиферирующая (быстрорастущая, множественная, симптомная, по морфологическим критериям - клеточная миома матки) [52, 60, 109]. Пролиферирующие миомы встречаются у каждой четвертой больной с миомой матки, а при быстром её росте - у каждой второй [58, 79].

Несмотря на большое количество исследований посвященных изучению клинической эффективности различных методов консервативного и хирургического лечения лейомиомы матки, лишь единичные работы основаны на оценке результативности терапии и объемов операции в зависимости от морфологии опухоли. Известно, что разные гистологические типы лейомиом обладают различным пролиферативным потенциалом, и вследствие этого могут требовать дифференцированного подхода к диагностике, лечению и профилактике возможных рецидивов. До настоящего времени не существует клинической классификации миомы матки, которая бы позволила определить вид лечения для каждой конкретной больной [19].

При выборе тактики лечения, как правило, учитывают только локализацию, размеры и темпы роста лейомиомы матки [97, 188].

По поводу данного заболевания выполняется до 50-70% оперативных вмешательств, из которых 61-95,5% приходится на радикальные операции, в том числе 24-26,8% в репродуктивном возрасте. У большинства женщин подобный радикализм не обоснован, так как в организме нет лишних органов, ряд женщин не выполнили репродуктивную функцию, а часть желают любой ценой сохранить орган и в переменопаузальном периоде [36,116,191].

Положительным моментом последнего десятилетия является органо сохраняющий подход к лечению миом матки (агонисты гонадотропинрелизингормонов, эмболизация маточных артерий, миомэктомия) [80, , 106, 121, 146, 180, 198]. Однако частота рецидивов после реконструктивно-пластических операций составляет от 15 до 37%, а необходимость повторного хирургического лечения возникает в 1,3-27% случаев, прогрессивно возрастая через 3 года после операции [111, 123].

При выборе метода лечения не всегда учитывается гистохимический тип опухоли, её размеры и клинико-морфологические особенности. До сих пор не существует единого мнения по поводу пролиферирующей лейомиомы матки: возможно ли её относить к потенциально агрессивным опухолям, имеет ли она особенности клинического течения от простой миомы и целесообразно ли выполнять органо сохраняющие операции при подозрении на лейомиому пролиферативного типа.

В связи с вышеизложенным, мы сочли необходимым изучить своеобразную по клиническому течению пролиферирующую лейомиому матки с определением её морфологических особенностей, частоты рецидивов и возможных подходов к лечению.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшить результаты диагностики и лечения пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки на основе клинико-анамнестических и морфологических критериев.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить клинико-анамнестические и диагностические особенности пролиферирующей лейомиомы тела матки.

2. Изучить некоторые морфологические критерии пролиферирующей лейомиомы тела матки в зависимости от размера узлов.

3. Оценить клинико-морфологические корреляционные взаимоотношения, основанные на клинико-анамнестических и морфологических признаках.

4. Разработать шкалу факторов риска развития пролиферирующей лейомиомы тела матки и выработать подход к лечению больных с данной патологией.

Научная новизна

Определены основные клинико-анамнестические и диагностические признаки пролиферирующей лейомиомы матки (обильные и длительные месячные, позднее менархе, использование в анамнезе ВМК сочетание с полипами эндометрия, мультифокальный рост и активный кровоток в миоматозном узле по результатам УЗИ).

Изучен ряд морфологических особенностей пролиферирующей лейомиомы матки, в том числе от размера узлов (в малых - менее 2 см и больших - более 6 см узлах): наличие множества истинных капиллярно-сосудистых петель, более 10 растущих новообразованных капилляров в 1 поле зрения, повышение активности СДГ (сукцинатдегидрогеназы) в митохондриях, амплификация рибосомальных генов.

Установлены корреляционные клинико-морфологические взаимосвязи и разработана шкала рисков развития пролиферирующей лейомиомы матки для определения тактики ведения и улучшения результатов лечения.

Практическая значимость работы

Выявленные клинико-морфологические особенности пролиферирующей лейомиомы матки и разработанная шкала факторов риска позволили определить новый подход к лечению данной патологии.

Доказана нецелесообразность выжидательной тактики ведения пациенток с подозрением на пролиферирующую лейомиому матки по совокупности клинических, анамнестических и ультразвуковых методов исследования, вне зависимости от размера узлов.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Прогностически значимыми факторами пролиферирующей лейомиомой матки являются: позднее менархе, жалобы на длительные и обильные месячные, частое использование внутриматочных контрацептивов, наличие полипов эндометрия у каждой пятой пациентки.

2. Разные по размеру пролиферирующие опухоли имеют свои клинико-морфологические особенности. Опухоль размером до 2 см специфична для пациенток с поздним становлением менструальной функции и сопровождается увеличением числа гранул серебра в эндотелиальных клетках. Большая по размеру опухоль (более 6 см) характерна для женщин, имеющих в анамнезе раннее менархе (40,9%) и отличается по количеству сосудов (по данным СБ-31 и Ag-QЯOP - белков эндотелия сосудов).

3. Обоснован активный подход к ведению пациенток с пролиферирующей лейомиомой матки, основанный на клинико-морфологических критериях и выработанной шкале факторов риска развития пролиферативного варианта лейомиомы.

Апробация работы и публикации

Работа проведена в рамках основного направления научно-исследовательской работы кафедры- акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава», «Здоровье женщин репродуктивного и перименопаузального периода» номер государственной регистрации 01200504043, шифр темы 284-77.

Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на Международной научно-практической конференции «Эффективные перинатальные технологии в улучшении репродуктивного здоровья» (Алматы - Актау, июль 2010), краевых научно-практических конференциях «Здоровье женщины в пери- и постменопаузальном периоде» (Барнаул, октябрь 2008), «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Барнаул, июль 2010); расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, №2, ФНК и ППС ГОУ ВПО «АГМУ Росзрава».

По теме диссертации опубликовано 15 работ. Среди них 6 статей в журналах, рекомендуемых ВАК: «Бюллетень сибирской медицины», «Вопросы онкологии», «Сибирский онкологический журнал».

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Библиографический указатель включает 139 отечественных и 86 зарубежных источников.

выводы

1. Пролиферирующая лейомиома тела матки наиболее часто;встречается, у пациенток с поздним (более 15 лет) менархе, длительными и обильными месячными и их сочетанием. Её возникновение значимо чаще происходит у женщин с редкими нарушениями репродуктивной функции и невынашиванием беременности, при длительном применении внутриматочных контрацептивов.

2. Пролиферирующие лейомиомы матки в 48,7% случаев имеют множественный характер роста с интерстициосубсерозной (60%) и субмукозной (14,7%) локализацией миоматозных узлов. Характерным эхографическим их признаком является активный кровоток в опухоли (62,7%), сочетание с тонкостенными кистами яичников' со взвесью (68,4%) и полипами эндометрия (у каждой пятой пациентки).

3. Основные гистохимические особенности пролиферирующей лейомиомы: увеличение метаболической активности с преобладанием аэробного гликолиза по, данным сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и уменьшение анаэробного пути (ЛДГ). Увеличение количества сосудов в них влечет за собой усиление окислительно-восстановительных процессов и пролиферативной активности.

4. Определены сильные корреляционные клинико-морфологические взаимосвязи возраста наступления менархе с числом гранул серебра эндотелия сосудов и пролиферативной активности ГМК; числа медицинских абортов и Ю-67 гладкомышечных клеток (малого по размеру миоматозного узла); скорости кровотока в лейомиоме по результатам ультразвукового исследования и количества сосудов по данным СП-31. Получена корреляционная взаимосвязь метаболизма опухоли (НАДН2 -диафоразы), числа гранул серебра эндотелия сосудов (AgNOR) и пролиферации гладкомышечных клеток (Кл-67).

5. Признаками, связанными с большей по размеру (более 6 см) гладкомышечной опухолью являются: повышение количества сосудов и пролиферация гладкомышечных клеток, молодой возраст и раннее менархе. Позднее наступление менструальной функции (более 15 лет) и большое количество медицинских абортов в анамнезе характерно для больных с малыми (менее 2 см) миоматозными узлами.

6. Разработанная шкала риска развития пролиферирующей миомы матки имеет 100% специфичность и позволяет найти индивидуальный подход к лечению пациенток с данной патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для предоперационной диагностики пролиферирующей лейомиомы матки необходимо использовать комплекс мероприятий включающих сбор клинико-анамнестических данных, а также последовательное использование дополнительных методов диагностики (эхография органов малого таза, допплерометрия, гистероскопия и диагностическое выскабливание полости матки).

2. Тактика ведения женщин с лейомиомой матки должна определяться по шкале факторов риска развития пролиферативного варианта опухоли.

3. Количество баллов от 6 до 9 по шкале факторов риска, говорит о вероятном развитии пролиферирующей лейомиомы матки в 50 % случаев и предполагает назначение противорецидивной гормональной терапии после органосохраняющих методов лечения по общепринятым стандартам.

4. При количестве баллов равном 10 и более по шкале факторов риска можно говорить о пролиферирующей лейомиоме матки, что влечет за собой проведение хирургического лечения вне зависимости от размера миоматозного узла. Необходимость в проведении органосохраняющих методик должна сопровождаться назначением противорецидивного гормонального лечения.

5. В комплекс реабилитационных мероприятий с целью снижения рецидивов пролиферирующей лейомиомы матки необходимо включать: агонисты ГнРГ 3,75 мг 1 раз в 28 дней не менее 4-х инъекций с последующим назначением комбинированных оральных контрацептивов на 3 месяца приема.

6. Для морфологической верификации послеоперационного материала и определения типа лейомиомы матки целесообразно использовать

130 показатели метаболизма в опухоли (НАД(Ф)-зависимые дегидрогеназы, СДГ, ЛДГ), исследование микроциркуляторнош русла (количество сосудов по данным СО-31, активность аргирофильных белков области ядрышковых организаторов AgNOR эндотелия сосудов) и пролиферативная активность ГМК по уровню экспрессии белка Ю-67.