Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Эффективность аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (агонистов и антагонистов) в неоадъювантной терапии лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста

на правах рукописи

□03058167

КУЛУМБЕГОВА Лейла Тенгизовна

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНАЛОГОВ ГОНАДОТРОПИН-РИЛИЗИНГ ГОРМОНА (АГОНИСТОВ И АНТАГОНИСТОВ) В НЕОАДЪЮВАНТНОЙ ТЕРАПИИ ЛЕЙОМИОМЫ МАТКИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА

14 00 01-Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва, 2007

003058167

Работа выполнена в отделении гинекологической эндокринологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и иерииатолопш Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи».

Научпый руководитель:

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

САМОЙЛОВА Татьяна Евгеньевна

ГАСПАРОВ Александр Сергеевич ЛЕВАКОВ Сергей Александрович

Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится «_»_2007 года, в_часов

на заседание диссертационного совета К 208 125 01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедгехнологий» по адресу 117997, Москва, ул акад Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедгехнологий»

Автореферат разослан «_»_2007г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

КАЛИНИНА Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Изучение патогенеза и совершенствование терапии лейомиомы матки представляет важную проблему современной гинекологии Это связано со значительной распространенностью заболевания, осложненным течением и необходимостью хирургических вмешательств (Gonzales-Barcena D, Schally А V 1999, Чернуха Г Е 1999, Сидорова И С 2002) В связи с этим основным методом лечения симптомной лейомиомы матки остается радикальный -гистерэктомия, которая проводится в 75-83% случаев (Isaac Manyonda 2004)

Лечение лейомиомы матки совершенствуется преимущественно в результате использования новых технологий, что позволяет производить более щадящие операции и уменьшить риск осложнений, и расширения медикаментозного воздействия, что патогенетически обоснованно и перспективно (Вихляева Е М ,2004, Chabbert-Buffet 2003, Layfiend L J ,2002)

В последние годы для лечения лейомиомы матки широко используются агонисты ГнРГ (а-ГнРГ), на фоне которых отмечается уменьшение объема матки и узлов, уменьшение меноррапш Однако, после прекращения лечения препаратами а-ГнРГ, на фоне восстановления функции яичников, происходит увеличение матки и миоматозных узлов практически до первоначальных размеров Кроме того, на фоне применения агонистов ГнРГ торможение гипофизарно-яичниковой системы начинается не сразу, а после первоначальной стимуляции системы в течение 7-8 дней, что довольно часто ведет к ациклическим кровянистым выделениям Наряду с этим, это лечение является весьма дорогостоящим и при длительном применении приводит к разной степени выраженности эстроген-дефицитного состояния

В последние несколько лет появились сообщения о возможности применения антагонистов ГнРГ (ант-ГнРГ) для лечения лейомиомы матки Ант-ГнРГ, в отличие от а-ГнРГ, конкурентно блокируют рецепторы ГнРГ аденогипофиза и снижают продукцию гонадотропинов в течение нескольких часов, без фазы активации, что сопровождается быстрым подавлением синтеза

стероидных гормонов яичниками и подавлением роста лейомиомы матки Имеются единичные данные литературы об использовании ант-ГнРГ (оргалутрана) при лечении лейомиом матки Однако, небольшой клинический материал не позволяет судить об эффективности и безопасности данной группы препаратов Отсутствуют также данные о комплексном воздействии препарата на основные звенья патогенеза лейомиомы матки и возможные побочные эффекты при кратковременном и длительном лечении

Цель исследования - оценка эффективности аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона (агонистов и антагонистов) в неоадъювантной терапии лейомиомы матки с учетом размеров узлов, ангаогенных факторов роста, длительности операции и интраоперационной кровопотери

Задачи исследования:

1 Представить клиническую характеристику женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки

2 Изучить клиническую эффективность различных видов неоадъювантной терапии лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста

3 Провести сравнительный анализ эффективности неоадъювантной терапии оргалутраном и золадексом по данным инструментальных методов исследования (УЗИ)

4 Оценить влияние оргалутрана на гормональные параметры больных с лейомиомой матки

5 Представить сравнительное влияние различных видов неоадъювантной терапии (оргалутран и золадекс) на ангиогенные факторы роста (СЭФР, рецепторы I и II типа к СЭФР, ангиогенин, ангиопоэтин-2) в сыворотке крови у женщин с лейомиомой матки.

6 Оценить течение операции (кровопотерю и длительность) после неоадъювантной терапии антагонистом и агонистом ГнРГ

Научная новизна

Результаты проведенного исследования позволят научно обосновать эффективность применения антагониста ГнРГ - оргалутрана в качестве неоадьювантного лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста

Проведено комплексное изучение взаимосвязи между клинической эффективностью антагониста ГнРГ (оргалутрана), гормональным статусом, ангиогенными факторами роста у женщин с лейомиомой матки В отличие от здоровых женщин у больных с лейомиомой матки отмечено снижение ингибиторов ангиогенеза (рецептора 2 к СЭФР-А, ангиопоэтина) и повышение активаторов ангиогенеза (СЭФР-А, ангиогенина)

На фоне медикаментозного лечения (ант-ГнРГ и аг-ГнРГ) у больных с лейомиомой матки набтоается значимое снижение активаторов при отсутствии изменений в содержании ингибиторов ангиогенеза

Таким образом, представлены новые данные о воздействии антагониста ГнРГ (оргалутрана) и агониста ГнРГ (золадекс) на процесс ангиогенеза, что подтверждает обоснованность их применения для лечения лейомиомы матки в качестве неоадьювантной терапии

Проведена оценка эффективности антагониста ГнРГ в неоадьювантной терапии лейомиомы матки с целью уменьшения объема доминантного узла, объема матки и интраоперационной кровопотери

Практическая значимость:

Впервые в России применен новый препарат оргалутран (антагонист гонадотропин-ршшзинг-гормона) для лечения лейомиомы матки. С помощью трансвагинального УЗИ установлено уменьшение узлов и объема матки, а так же интраоперационной кровопотери и длительности операции после медикаментозной терапии Оргалутран и золадекс, несмотря на различия в механизмах воздействия на организм и длительность

применения, оказывают одинаковое неспецифическое влияние на процесс ангиогенеза, что доказывает возможность использования оргалутрана в качестве предоперационной медикаментозной терапии при лечении лейомиомы матки

Положения, выносимые на защиту

1 Для женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки в 82% случаев характерна мено- и менометроррагия, обусловленная ановуляцией у 64% женщин, приводящая к анемизации больных в 43,8% случаев, а также наличие у каждой третьей женщины доброкачественных гиперпластических процессов эндометрия (железисто-кистозной гиперплазии - 29%, полипы эндометрия - 10%) и внутреннего эндометриоза в 16,4%

2 У больных с лейомиомой матки репродуктивного возраста отмечается увеличение уровня активаторов (в 19 раз) и снижение уровня ингибиторов (в 4-5 раз) ангиогенеза по сравнении со здоровыми женщинами Положительный эффект неоадьювантной терапии антагонистами и агонистами ГнРГ проявляется снижением активаторов (СЭФР-А на 25-30%, растворимого рецептора 1 к СЭФР-А на 30-35% и уровня ангиогенина на 50-60%) и отсутствием влияния на уровень ингибиторов ангиогенеза

3 Неоадьювантная терапия у женщин с лейомиомой матки способствует регрессу клинических симптомов заболевания, уменьшению объема матки и миоматозных узлов, что сокращает длительность оперативного вмешательства, снижает интраоперационную кровопотерю и риск осложнений после него Лечение оршлутраном приводит к развитию минимальных и кратковременных побочных эффектов (у 5%), тогда как при лечении золадексом они более выраженные (61%)

Апробация материалов диссертации

Основные положения и результаты диссертации доложены и обсуждены на 2-ом Международном Научном Конгрессе «Оперативная гинекология- новые технологии» посвященном 120-летию первого в России Санкт-Петербургского акушерско-гинекологического Общества, на апробационной комиссии ГУ НЦ АГиПРАМН 27 12 Обг

Внедрение результатов исследования в практику Комплексное обследование, принципы комбинированного лечения лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста внедрены в клиническую практику в отделении гинекологической эндокринологии и научно-поликлиническом отделении ФГУ НЦ АГиП Росмедтехнологай Материалы диссертации используются при чтении лекции по гинекологической эндокринологии Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 научных работ Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы Работа изложена на 183 страницах формата А4, шрифтом Times New Roman, содержит 30 рисунков, 45 таблиц Библиографический указатель включает в себя 320 источника, из них отечественных 42 и 278 иностранных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

В исследование были включены 73 женщин репродуктивного возраста от 25 до 44 лет с множественной миомой матки, с размерами узлов от 4 до 16 см

Пациентки, методом случайного отбора, были разделены на три группы В первую (основную) группу были включены 28 пациенток с лейомиомой матки,

которым на первом этапе планировалась неоадьювантная терапия антагонистом ГнРГ - оргалутраном по 0,25мг ежедневно, подкожно в живот, в течение 28 дней Средний возраст женщин составил - 37,8±5,9 лет

Вторая группа - группа сравнения состояла из 23 больных, которым на первом этапе лечение проводилось агонистами ГнРГ - золадекс 3,6 мг, подкожно, на 2-4 день менструального цикла, через каждые 28 дней в течение 3 месяцев Средний возраст женщин составил - 39±4,4 лет

На втором этапе по окончании медикаментозного лечения пациенткам I и П групп была произведена миомэктомия лапароскопическим доступом (в течение 7-14 дней в I группе и 21-28 дней во II группе) с раздельным диагностическим выскабливанием под контролем гистероскопии

Третья группа - группа сравнения состояла из 22 пациенток с лейомиомой матки, которым была произведена миомэктомия лапароскопическим доступом без предварительного медикаментозного лечения Средний возраст женщин в этой группе составил - 36,8 ± 0,6 лет

Контрольная группа для сравнения показателей сосудисто-эндотелиальных факторов роста со здоровыми женщинами репродуктивного возраста была любезно предоставлена заведущим биохимической лабораторией проф. Бурлевым В.А., за что мы выражаем ему огромную благодарность

Критериями включения в исследование служили

• возраст женщин от 23 до 44 лет (средний возраст 38,3±5,3),

• размеры одного из нескольких или единственного миоматозного узла 4 см и более,

• отсутствие тяжёлой экстрагенитальной патологии,

• отсутствие беременностей и гормонального лечения в течение 4 месяцев до настоящего обследования

Критерии исключениях

• пороки развития матки,

• опухоли (доброкачественные или злокачественные) яичников, молочных желез, щитовидной железы

Контроль эффективности лечения больных всех трёх групп осуществляли при динамическом обследовании пациенток в научно-поликлиническом отделении ГУ НЦ АГ и П РАМН через 6 и 12 месяцев после операции путем гинекологического исследования и УЗИ

Все больные были оперированы в отделении гинекологической эндокринологии НЦ АГиП РАМН Был проведен анализ преморбидного фона, перенесенных и сопутствующих гинекологических и экстрагенитальных заболеваний, особенностей менструальной, половой и генеративной функций Особое внимание было уделено истории развития настоящего заболевания, в том числе давности выявления лейомиомы матки, наследственной предрасположенности и состоянию репродуктивной функции

Детальное изучение преморбидного фона, степени выраженности патологического процесса и нарушений основных функций женского организма было необходимо для последующей трактовки полученных результатов

В предоперационном периоде было выполнено общеклиническое обследование, включающее осмотр и бимануальное исследование

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с помощью аппарата FSPEN 128ХР/10 фирмы «Acusón» (США), с использованием эндовагинального конвексного датчика частатой 7,5 МГц

Согласно дизайну исследования, с целью визуального контроля состояния миоматозных узлов и оценки эффективности лечения всем пациенткам проводилось ультразвуковое исследование органов малого таза, как минимум четыре раза до и после неоадьювантной терапии и через 2, б месяцев после оперативного лечения у больных всех трех групп

Женщин репродуктивного возраста обследовали строго на 5 - 7 дни пролиферативной фазы менструального цикла Всего произведено 298 эхографии еских исследований

Объем тела матки и миоматозных узлов вычисляли по формуле 0,523х (А х В х С), где А - продольный, В - передне-задний, С - поперечный размеры (функция Volumen в режиме двойного окна)

Лабораторные исследования', клинические анализы крови и мочи, определение группы крови и резус принадлежности, гемостазиограммы, флюорография грудной клетки, электрокардиографию Проводилась консультация терапевтом

Радиоимунологичеааш методом определяли концентрацию гормонов в сыворотке крови (ЛГ, ФСГ, ПРЛ, СТГ, тестостерона (Т), кортизола, прогестерона, эстрадиола (Э2) до и после лечения) с использованием иммуноферментных тест-систем концерна «Hoffinan La Roche» на автоматическом анализаторе Cobas core этой же фирмы (Швейцария), а также хемилюминесцентных тест-систем фирмы DPC на автоматическом анализаторе Immulife (USA) Забор крови проводился утром, натощак из локтевой вены на 57 и 21-23 день (пролактин, прогестерон) менструального цикла, при ациклических кровотечениях в день диагностического выскабливания стенок матки.

Определение ангиогенных факторов роста (СЭФР-А, рСЭФР-Р1, рСЭФР-Р2, ангиогенин, ангиопоэтин-2) в сыворотке крови женщин с лейомиомой матки проводилось до и после медикаментозной терапии и осуществлялось согласно стандартному протоколу иммуноферментным методом с помощью тест-систем фирмы R&D Systems Quantikine®, согласно рекомендациям производителя

Проводилось патоморфологическое исследование ткани миоматозных узлов и эндометрия Раздельное диагностическое выскабливание эндометрия проводили под контролем гистероскопии до начала неоадьювангной терапии, во

время лапароскопической миомэктомии и при необходимости дополняли гистерорезектоскопией (при обнаружении субмукозной лейомиомы матки размерами до 4-х см)

Эндоскопические методы диагностики и лечения (кольпоскопия, гистероскопия, гистерорезектоскопия и лапароскопия) проводили с использованием аппаратуры фирмы «Karl Storz» (Германия) и «Ohmpus» (Япония)

Статистический анализ данных осуществлялся в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System) Описательные числовые характеристики исследуемых переменных средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки получались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ и отбор информативных признаков проводился с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGISTIC Также использовались стандартные критерии значимости Х"кваДРат> t-тест Стьюдента (двухвыборочный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа Статистически достоверным считается коэффициент со значимостью меньше 0,05 (р<0,05)

Результаты исследования н обсуждение Согласно полученным нами данным средний возраст пациенток составил 38,3±5,3 года

При анализе анамнестических данных обращает на себя внимание наличие лейомиомы матки у ближайших родственников у каждой второй женщины и высокий процент онкологических заболеваний у - 27 %

Большая часть пациенток (56%) предъявляли жалобы на боли внизу живота, у каждой второй (53,4%) Наблюдалась дисменорея На общую слабость и снижение работоспособности жаловались 38,4% больных

Почти все женщины (82%) отмечали нарушение менструального цикла по типу мено и менометроррагаи, что у каждой второй женщины сопровождалось снижением уровня гемоглобина (43,8 %) с высокой корреляцией между ними (г=0,5, р=0,001)

У 37% женщин наблюдались симптомы, связанные со сдавлением соседних органов дизурические явления, запоры Длительность жалоб составляла от 0,5 до 5 лет

У большинства женщин репродуктивного возраста, лейомиома матки сочеталась с другими гинекологическими заболеваниями Так наружно-генитальный эндометриоз отмечался у 19%, внутренний эндометриоз - у 16,4%, спаечный процесс в малом тазу - у 38%, хронический сальпингооофорит - у 32,9%, эктопия шейки матки - у 54,7% женщин

Доброкачественные гиперпластические процессы эндометрия встречались у каждой третьей женщины с лейомиомой матки

При анализе структуры экстрагешггалышх заболеваний обращает на себя внимание наличие в 23,3 % случаев заболеваний щитовидной железы У каждой четвертой больной имелась варикозная болезнь, которая относится к малым недифференцированным формам дисплазии соединительной ткани По данным многих авторов лейомиома матки может рассматриваться как заболевание соединительной ткани Возможно, в развитии этих заболеваний участвуют единые патогенетические механизмы

Основными клиническими параметрами оценки эффективности неоадьювантной терапии в нашем исследовании являлись уменьшение тяжести клинических симптомов заболевания Клиническая эффективность лечения лейомиомы матки оргалутраном сопоставима по эффективности с золадексом При этом побочные эффекты на фоне оргалутрана - минимальные и проявлялись только в виде местного покраснения кожи в течение 2-х дней применения

При лечении золадексом в течение 3-х месяцев развивались жалобы на повышенную потливость, приливы, нарушение сна, снижение эмоционального

фона, головные боли, то есть мы можем констатировать развитие психовегетативного синдрома, обусловленного дефицитом эстрогенов у 61% больных У 30,4% были жалобы на сухость во влагалище 13% отметили прибавку в весе на 3-4 кг Таким образом, тяжесть и длительность побочных эффектов при введении золадекса более выражены по сравнению с побочными эффектами при лечении оргалутраном

Таким образом, при одинаковой эффективности наибольшая частота и тяжесть побочных эффектов наблюдалась при лечении золадексом

Учитывая гормональную направленность воздействия препаратов применяемых в качестве неоадьювантной терапии (оргалутран - антГнРГ и золадекс - агГнРГ), мы сочли целесообразным исследовать гормональный профиль наших больных до и после лечения Проведенные исследования у наших пациенток с лейомиомой матки свидельствуют о среднем содержании гормонов гипофиза, яичников и надпочечников не отличающихся от нормативных показателей для женщин репродуктивного возраста Так уровень ФСГ по группам соответственно составил 11,7±0,7, 11,3±1, 7,3±0,6 ЛГ-18,8±0,7, 13,9±1,5, 7,9±0,9 Э2-641±72,6, 584,5±44 8, 566±77,6

При анализе гормональных показателей до лечения достоверных различий в показателях уровней гормонов в периферической крови между группами не выявлено На фоне лечения оргалутраном - уровни гонадотропных гормонов в плазме периферической крови достоверно снизились, хотя не соответствовали выраженному гипогонадотрошюму состоянию

После 4 недель терапии оргалутраном уровни эстрадиола снизились на 68,2% и соответствовали значениям, характерным для ранней фолликулиновой фазы, также отмечалось снижение уровня прогестерона - на 70,2 % При этом содержание в крови эстрадиола через 7-10 дней после последнего введения препарата уже не соответствовало состоянию гипоэстрогении

На фоне лечения агонистом ГнРГ в течение 3 месяцев развилось состояние, близкое к гипогонадотрошюму пшогонадизму, характеризующееся

снижением уровней гонадотропинов до значении наблюдаемых в ранней фолликулярной фазе - эстрадиола на 69,3% и прогестерона на 72,6%.

Таким образом, гормональное исследование показало восстановление функции яичников у всех пациенток после медикаментозной терапии, что доказывает безопасность применения оргалутрана и золадекса у больных заинтересованных в сохранении или восстановлении репродуктивной функции.

Согласно поставленным задачам, на системном уровне были изучены механизмы воздействия медикаментозной терапии (а-ГнРГ и ант-ГнРГ) на факторы роста при лейомиоме матки. При определении маркеров ангиогенеза выяви.!и достоверные их изменения в сыворотке крови на фоне лечения (табл.1).

Исходно, при сравнении показагетелей про - и антиакпигогенных маркеров в сыворотке крови женщин с лейомиомой матки мы выявили повышение уровня активаторов ангиогенеза (СЭФР-А 2-2,5 и ангиогенина в 19 раз) и снижение уровня ингибиторов (ангиопоэтин-2 и рецептор 2-го типа к СЭФР-А в 4 раза) по сравнению с показателями у здоровых женщин репродуктивного возраста (рис.1).

^ Женщины с миомой матки □ Здоровый женщины |

Рис.1. Содержание про - и антиаигногенньи маркеров в сыворотке крови женщин с лейомиомой матки и здоровых женщин репродуктивного возраста.

Согласно точки зрения G-F.Hu ангиогенин относится активаторам ангиогенеза. Проведенная нами оценка содержания ангиогенина у больных с лейомиомой матки до назначения неоадыовангной терапии указывает на достоверный его рост в более чем 19 раз по сравнению со здоровыми

женщинами (2974,9±1614,5 и 1549,1±111,1 в сравнении 142,7± 113,1) Повышение ангиогешша согласно точки зрения Lauren, J возможно является найболее ранным признаком активации ангиогенеза Так как в экспериментальных работах продемонстрировано что в сосудах опухоли первоначально наблюдается значительная экспрессия ангиогешша еще до индукции СЭФР-А клетками опухоли (табл 1)

Ангиопоэтин-2 (Ang-2) оказывает двоякое влияние при повышенной экспрессии СЭФР-А облегчает ангиогенный эффект, в отсутствие - приводит к регрессу сосудов Однако при активации СЭФР-А одновременно с экспрессией Ang-2 наблюдается стимуляция ангиогенеза Таким образом, соотношение уровней экспрессии СЭФР-А и Ang-2 регулирует равновесие между ростом сосудов и их регрессом В нашем исследовании уровень Ang-2 в 5 раз был ниже по сравнению женщин без лейомиомы матки Вывленный нами сниженный уровень ангиопоэтина-2 на фоне повышенной экспрессии СЭФР-А вступает в конфликт с имеющееся в литературе точкой зрения о том, что отсутсвие экспрессии ангиопоэтна-2 должно способствовать регрессу сосудов и тем самим блокировать ангиогенез Однако, в нашем исследовании на фоне высокой экспрессии СЭФР-А и выраженного кровотока в мноматозных узлах содержание Ang-2 было низким Полученные нами результаты на первый взгляд парадоксальны и требуют дальнейшего осмысления

Биологическая роль рецепторов СЭФР заключается в опосредовании сигналов к клеточной пролиферации, миграции, изменению проницаемости сосудов, индукции протеазной активности Известно, что митогенное действие осуществляется за счет рецептор 2 к СЭФР В нашей работе исходное содержание этого рецептора колебалась от 1858,3±1166,1 до 3194,7±382,9 нг/мл по сравнению с нормативным показателем

После лечения оргалутраном, так же как и золадексом выявлено снижение уровня как СЭФР, так и растворимого рецептора 1 типа к СЭФР-А и ангиогенина Т е эти препараты оказывают непосредственное действие на уровень активаторов ангиогенеза Так же выявлено отсутствие изменений в

содержании ингибиторов ангиогенеза 2-го растворимого рецептора к СЭФР-А и ангиопоэтина-2 в результате неоадьювантной терапии

Как видно из представленных данных при проведении предоперационной медикаментозной терапии, вне зависимости от используемого препарата (оргалутран или золадекс), наблюдалось достоверное снижение содержания СЭФР-А в среднем на 25-30% и ангиогенина на 50-60% в обеих группах, но не достигающее уровня показателей здоровых женщин репродуктивного возраста (табл 1)

Таблица 1

Маркеры (пг/мл) 1-я группа (оргалутран) 2-я группа (золадекс) Норма (74) Р гр .гр

СЭФР-А 1 293,4±114^ 252±63,0 107,8±17,5 №1,2

2 203,9±96,6 185,6*31,2 N1,2,

Р <0,05 <0,05

рСЭФР-Р! 1 34£±17,95 37,8±13,1 37,3±9,3 нзн

2 23,5±13,1 29Д±4,3 №1,2

Р <0,05 <0,05

рСЭФР-Р2 1 3194,7±382,93 1858,3±1166,1 11900±1600 N1,2,

2 3274,5±563,5 1850±1056,4 N 1Д,

Р нэп. Н.ЗН.

Ангао-гепип 1 2974,9±1615 2842±1336 142,7±113,1 N1,2,

2 1549,1±1111 1114±459 N.1,2,

Р <0,05 <0,05

Ангиопо-этин-2 1 69б,6±503,4 430,3±293,3 2523±517 N 1,2,

2 456,4±196,5 353,2±120,3 N 1,2,

Р Н.ЗН нзп.

Таким образом, при неоадьювантной терапии происходит торможение ангиогенеза за счет подавления уровня активаторов ангиогенеза и отсутствие влияния на уровни ингибиторов (табл 1)

На основании представленных факторов роста до и после медикаментозного лечения мы видим несомненный ингибирующий эффект оргалутрана У больных первой группы СЭФР-А достоверно снижается одновременно со снижением уровня растворимого рецептора 1 к СЭФР-А, что, несмотря на ингибирующий эффект этого рецептора, можно объяснить более

активным угнетением связывания с СЭФР-А. Также укладывается в общую картину подавления ангиогенеза и снижение уровня ангиогенина, который является индуктором процесса ангиогенеза. Таким образом, конечным эффектом воздействия является ингибирование ангиогенеза путем снижения экспрессии СЭФР-А с одновременным подавлением экспрессии растворимого рецептора 1 к СЭФР-А и уровня ангиогенина. Следовательно, оргалутран не только блокирует гипофизарно-яичниковую систему (гипозстрогения и гипопрогестеронемия), но и обладает многофакторным действием на ангиогенез. Однако, надо заметить, что исходный уровень СЭФР-А отличался значительной вариабельностью, поскольку данный показатель зависит от многих параметров анамнеза и сопутствующих заболеваний. Так, при заболеваниях щитовидной железы, варикозной болезни медианы СЭФР-А составляли соответственно 1778,6 и 611,3 нг/мл (в 4 и 2 раза выше), по сравнению с больными без данных сопутствующих заболеваний - 396,8 нг/мл. Также отмечалось увеличение этого показателя в зависимости от количества перенесенных абортов: после двух абортов происходило двукратное увеличение уровня СЭФР-А - медиана от 352,8 до 675 и 948,3 нг/мл (три и четыре аборта в анамнезе соответственно) Похожие изменения про - и антиангиогенных маркеров наблюдались и у больных второй 1руппы, получавших зола деке.

При эхографическом обследовании пациенток после неоа дъю вантно й терапии была выявлена четкая тенденция к уменьшению объема как матки, так и доминантного узла (пнс.2).

40

И 30

I

I20

I 10

27,4 и

31,8 1 |

ш I

□ оргалутран ■ 'золадекс

глчткз НИОМГПМНЫЙ узел

Рис.2. Динамика уменьшение объемов матки и доминантного м коматозного после лечении узла (медиана, %)

Таким образом, при оценке объема матки по данным исследования у больных, получавших оргалутран, выявлено уменьшение объема матки на 27,4%, при лечении золадексом - на 31,8%

Аналогичная положительная динамика, отмечается и в уменьшении объема доминантного узла на фоне лечения оргалутраном - на 30,5%, золадексом -на 39,7% (р<0,05)

Таким образом, уменьшение общего объема матки и доминантного узла произошло у 82 % больных получавших оргалутран, и у 86,7% женщин, получавших золадекс Но при терапии оргалутраном длительность лечения составляет всего 4 недели

Также, примерно в одинаковом проценте случаев (при лечении оргалутраном у 17% случаев, и при лечении золадексом - у 13,4% больных) выявлено отсутствие изменений в объеме матки и доминантного узла, что свидетельствует о неэффективности терапии

Эхографическая структура доминантных узлов претерпела весьма значительные изменения, особенно заметные у больных, получавших оргалутран Так 27 узлов (62,8%) у больных этой группы, имевших до лечения гипоэхогенную структуру стали изоэхогеннъш

Таким образом, наибольшее влияние на ткань миоматозных узлов, сопровождающееся развитием дистрофических изменении, оказывает антГнРГ

Эффективность неоадьювантной терапии была подтверждена также и при оперативном вмешательстве (рис 3), а именно длительность оперативного вмешательства и объем кровопотери были существенно меньше у больных, которым проводилась медикаментозная подготовка, по сравнению с больными без терапии, несмотря на меньшее число сочетанных операций в этой группе

Кровопотери (ил)

Длительность операции (мин)

■ органуграи □ зо ладе кс 1р.сравнения

Рис.3. Характеристика объема кровопотери и длительности оперативного вмешательства у женщин с лейоыиомой матки 1-2-3 групп." р<0,А5

Нами выявлена статистически значимая обратная корреляционная (г=-0,4, р<0,05) связь между предоперационной гормональной подготовкой и величиной операционной кровопотери в труппах. Средние показатели кровопотери у больных, получавших лечение анг-ГнРГ (оргалутран) и аг-ГнРГ (золадекс), составили 108±22,8 мл и 110,5 ±21,8 мл в I и II группе соответственно, В фуппе сравнения (111 группе) средний объем операционной кровоиотери у больных (без предоперационной гормональной подготовки) был статистически значимо выше, чем в I и II группе (р<0,05). В этой группе он составил 200 ±21,7

Морфологическая картина миоматозных узлов удаленных во время лапароскопической операции также различалась в зависимости от группы препарата при неоадьюватной тера1ши. Так, наиболее выраженные изменения в виде дистрофических процессов составных в ткане лейомиомы наиболее часто (в 2/3 узлов- 70%) обнаружены у женщин, которым перед оперативным лечением назначали антагонист гонадолибсрина (оргалутран). Отличительной особенностью узлов данной группы от больных 2-й группы являлись относительно слабая васхуляризация, дистрофические изменения цитоплазмы и ядер гладкомышечных клеток, преимущественно в виде их вакуолизации, разрастание волокнистой соединительной ткани (коллагеновые волокна) между

Рнс.4, Участок JIM с разрастанием Рис.5. Участок JIM с дистрофическими

волокон соединительной ткани изменениями

Так же, во 2-оЙ группе у больных получавших золадекс дистрофические изменения встречались до 35%, в этой группе также имелись отек и гиалиноз (рис.5-6).

Рис. 5. Участок лей«миомы с отеком Рис. 6. Участок лейомномы с гналинотом

Таким образом, под воздействием неоадъговантной терапии ант и аг-ГнРГ морф о функциональные особенности лейомиомы изменяются и заключаются в преобладании дистрофических изменений.

Применение антагониста ГнРГ наряду с агонистами ГнРГ перед консервативной миомзктомией улучшает условия для вылущивания миоматозных узлов большого размера, так как ограничивает кровоток в сосудистой системе матки, уменьшает размеры образования. Кроме того, подавление функции яичников сопровождается атрофией эндометрия, что в свою очередь снижает' кровопотерю, связанную с менструацией, облегчает проведение операции при больших размерах опухоли, облегчает вылущивание узлов за счет появления более четкой границы между миометрием и капсулой узла.

Послеоперационный период у больных получавших неоадьювантную терапию агонистами и антагонистом, после лапароскопической миомэктомии (ЛМ) течет более благоприятно, чем у пациенток контрольной группы Это выражается более короткими сроками нормализации температуры тела, исчезновения послеоперационных болей, восстановления нормальной моторной функции кишечника и т д Длительность пребывания в стационаре после лапароскопической миомэктомий значительно короче у пациенток получавших неоадьювантную терапию т к это обусловлено меньшей шгграоперационной кровопотерей и длительности операции

Итак, применение агонистов и антагонистов ГпРГ в качестве предоперационной подготовки можно признать патогенетически обоснованной терапией лейомиомы матки, наиболее приемлемой у женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции Проведенное нами исследование позволило выделить преимущества применения оргалутрана (ант-ГнРГ) на этапе предоперационной подготовки высокая эффективность (по инструментальным методам исследования) сопоставима с золадексом (аг-ГнРГ), при этом, побочные эффекты - минимальные (5%), быстрое восстановление функции яичников, сохранение репродуктивного потенциала

22

ВЫВОДЫ

1 Симптомная лейомиома матки у женщин репродуктивного возраста наиболее часто манифестируется мено - менометроррагией, обусловленной ановуляцией у 4% женщин, которые приводят к анемизации больных в 43,8% случаев, а у каждой третьей женщины сочетается с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия (гиперплазия - 29% и полипы эндометрия - 10%) и внутренним эндометриозом в 16,4% случаев

2 Клиническая эффективность неоадъювантной терапии лейомиомы матки оргалутраном сопоставима с эффективностью золадекса Однако а-ГнРГ лечение проводится в течение 3-х месяцев и характеризуется развитием эстрогендефицитного состояния у 61% больных Лечение антагонистами ГнРГ проводят в течение 4-х недель, и побочные эффекты наблюдаются у 10% больных в виде легкого местного покраснения кожи в первые дни лечения

3 При лечении оргалутраном у 86,7% больных с лейомиомой матки наблюдается сокращение объемов матки и доминантного миоматозного узла - 26,8 % и 22,5 %, соответственно, у 83% больных при лечении золадексом -31,8% и 39,7 %, соответственно Лечение оргалутраном является наиболее эффективным при объеме матки < 200 см3 После лечения оргалутраном объем матки уменьшился на 80,6±27,9%, тогда как при золадексе - 60,80± 19,8%

4 Эффективность неоадъювантной терапии подтверждается результатами оперативного вмешательства, после применении антагонистов и агонистов ГнРГ длительность операции и интраоперационная кровопотеря статистически достоверно меньше, по сравнению с больными (группы сравнения) без предоперационной подготовки

5 Гормональные изменения при применении оргалутрана характеризуется развитием состояния гипоэстрогении и пшопрогестеронемии снижение эстрадиола на 68 2% и прогестерона на 70 2% На фоне лечения золадексом -69,3% и 72,6%, соответственно

6 У больных с лейомиомой матки отмечается повышение ангиогенного потенциала за счет повышения уровня активаторов (СЭФР, ангиогешша в 19 раз) и снижения уровня ингибиторов (ангиопоэтин-2 в 5 и рецептор 2-го типа к СЭФР в 4 раза) анпюгенеза по сравнению со здоровыми женщинами репродуктивного возраста 7. На фоне лечения антагонистом (оргалутраном) и агонистов (золадекс) ГнРГ происходит достоверное снижение активаторов ангиогенеза (СЭФР-А на 2530%, растворимого рецептора 1 (СЭФР-р1) к СЭФР-А-на 30-35% и уровня ангиогешша на 50-60%) и отсутствие влияния на ингибиторы ангиогенеза (ангиопоэтин-2 и рецептор 2-го типа (СЭФР-р2) к СЭФР)

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Пациенткам с лейомиомой матки до начала неоадьювантной терапии, обязательно проведение ультразвукового исследования с целью определения количества, размеров и локализации миоматозных узлов При выявлении миоматозных узлов, объем которых не превышает 200 см куб в целях достижения максимальной эффективности предпочтительнее применение оргалутрана в качестве неоадьювантной терапии

2 Пациенткам репродуктивного возраста с бесплодием и лейомиомой матки, как единственного фактора бесплодия, с целью быстрого и полного восстановления функции яичников целесообразно проведение неоадьювантной терапии оргалутраном

3 Пациенткам с лейомиомой матки и анемией вследствие мено - и менометроррагии, так же, показана неоадьювантная терапия а-ГнРГ и ант-ГнРГ

4 При субмукозном расположении одного из узлов у женщин с множественной лейомиомой матки до начала неоадьювантной терапии на I этапе лечения показано проведение гистерорезектоскопии с целью удаления субмукозного узла

5 Схема применения оргалутрана

I этап - ультразвуковое исследование органов малого таза, гистероскопия (гистерорезектоскопия - по показаниям), раздельное диагностическое выскабливание эндометрия с целью гистологической оценки Оргалутран - 0,25 мг, вводится подкожно, начиная с 2-3 дня менструального цикла, 1 раз в день, ежедневно, в одно и тоже время, в течение 28 дней П этап - в течение 7-10 дней после окончания лечения - операция лапароскопия, миомэктомия, диагностическое выскабливание эндометрия

6 Возможно также применение а-ГнРГ в неоадьювантной терапии лейомиомы матки, однако следует помнить об эстрогендефицитном состоянии и необходимости асй-Ьак терапии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Антагонисты гонадотротш-рилизинг гормона в лечении лейомиомы матки /Т Е Самойлова, Л.Т. Кулумбегова //Мать и дитя Материалы V Российского форума /-М, 2003 -с 441

2 Роль антагониста ГнРГ (оргалутрана) в лечении лейомиомы матки /ТЕ Самойлова, А И Гус, Л.Т. Кулумбегова // Материалы Российского конгресса по гинекологической эндокринологии и менопаузе / -М, 2004 -с 34

3 Эффективность аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (агонистов и антагонистов) при лечении лейомиомы матки /ТЕ Самойлова, Л.Т. Кулумбегова, В П Сметник // Вестник РУДН - 2005 -№4 (32)-С 216-227

4 Структурные особенности лейомиомы тела матки при медикаментозной терапии /НИ Кондриков, OA Могшгевская, ТЕ Самойлова, МЮ Шамарокова, Л.Т. Кулумбегова, Т С Аль-сейкал //Мать и дитя Матер VII Рос форума /-М, 2005 -С 407

5 Сравнительная оценка действия антагониста ГнРГ (оргалутрана) и агониста ГнРГ (золадекс) в лечении лейомиомы матки / Л.Т. Кулумбегова, ТЕ Самойлова, ВП Сметник // Человек и лекарство Материалы XIII Российского национального конгресса -М , 2006

6 Влияние антагонистов и агонистов ГнРГ на процесс ангиогенеза у женщин с лейомиомой матки репродуктивного возраста / Л.Т. Кулумбегова, Т Е Самойлова// Мать и дитя Материалы Регионального форума /-Казань, 2007 -С 288-289

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

аГнРГ агонисты гонадотропин- рилизинг- гормона

антГнРГ антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

ЛГ лютеинизирующий гормон

Э2 эстрадно л

МРТ магнитно-резонансная томография

ПРЛ пролактин

П прогестерон

СТГ соматотропный гормон

рСЭФР-Р1 первый растворимый рецептор 1 к сосудисто-эндотелиалыюму фактору роста

рСЭФР-Р2 второй растворимый рецептор 2 к сосудисто-эндотелиальному фактору роста

СЭФР-А сосудисто-эндотелиальный фактор роста

УЗИ ультразвуковое исследование

ФР факторы роста

ФСГ фолликулостимулирующий гормон

Т тестостерон

ЭР эстрогеновый рецептор

Ang ангиогенин

Ang-1, Ангиопоэтин1

Ang-2 Ангиопоэтин 2

ЛМ лейомиома матки

УЗИ ультразвуковое исследование

НЦ АГ и Научный Центр акушерства гинекологии и

^ перинатологии

Подп к печати 11 апреля 2007 г Объем 1,5 п л Заказ № 140 Тираж 100 экз

Типография Управления «Реалпроект» 119526, г Москва, пр-т Вернадского, д 93корп 1 Тел 433-12-13