Клинико-иммунологическая характеристика женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки

Бызова, Татьяна Евгеньевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Клинико-иммунологическая характеристика женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Бызова, Татьяна Евгеньевна Пермь 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-иммунологическая характеристика женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки

На правах рукописи

ВЫЗОВА Татьяна Евгеньевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ

14.01.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

~ 1 Ш/7 20Ю

Пермь-2010

004608721

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Севостьянова Ольга Юрьевна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук, профессор Попов Александр Дмитриевич кандидат медицинских наук Скрябина Валерия Владиславовна

Ведущее учреждение

МЗ Республики Башкортостан Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «30» июня 2010 г. часов на заседании

диссертационного совета Д208.067.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 604000 г.Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»

Автореферат разослан <г 7у> 2010 г,

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Сандакова Е.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Лейомиома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов и диагностируется у 20-25% женщин репродуктивного возраста (Вихляева Е.М., 2004; Сидорова И.С., 2003; Тихомиров АЛ. с соавт., 2006). Актуальность проблемы обусловлена не только распространенностью заболевания, но и необходимостью оптимизации тактики ведения больных для сохранения репродуктивного потенциала. Миому матки относят к доброкачественным опухолям, растущим из незрелых миоцитов сосудистой стенки матки (Сидорова И.С., 2003; Тихомиров А.Л. с соавт., 2006). Результаты морфологических исследований подтверждают разную степень активности пролиферативных процессов в миоматозных узлах, что определяет выделение двух вариантов миомы: простую и пролиферирующую опухоль (Леваков С.А., 2000; Сидорова И.С., 2001).

Анализ литературы указывает на наличие изменений иммунного статуса у женщин с лейомиомой матки. Они касаются содержания иммунокомпетентных клеток периферической крови, уровня сывороточных интерлейкинов, активности системы комплемента и других показателей. Выявлены достоверные различия фенотипического состава лимфоцитов крови у пациенток с миомой матки стабильно малых размеров и быстрорастущей миомой. Известно, что активность гуморального и клеточного иммунитета снижена при быстром росте миомы, сопутствующих хронических инфекционных заболеваниях придатков матки, гиперпластических процессах эндометрия, анемии (Карагулян О.Р., 2008; Малышкина А.И. с соавт., 2007). Однако динамика состояния иммунной системы у женщин репродуктивного возраста остается предметом для исследования. Кроме того, тактика ведения пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой матки неоднозначна. Последнее десятилетие характеризуется значительными успехами в диагностике и лечении опухоли, поэтому для выбора хирургической тактики важным фактором является возможность прогноза морфологического варианта опухоли.

Актуальность обоснования дополнительных критериев для выбора тактики у молодых женщин определила цель исследования: определить клинико-иммунологические особенности течения лейомиомы матки в зависимости от периода репродуктивного возраста пациенток и клинико-

морфологических вариантов опухоли.

Задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности пациенток репродуктивного возраста с лейомимомой матки

2. Провести сравнительный анализ клинико-биофизических и иммунологических показателей больных лейомиомой матки в раннем и позднем репродуктивном возрасте.

3. Определить клинические маркеры и показатели иммунной системы женщин репродуктивного возраста с различными клинико-морфологическими вариантами заболевания.

4. Разработать алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы матки в репродуктивном возрасте.

Научная новизна состоит в определении частоты и особенностей характера экстрагенитальной патологии у женщин, страдающих лсйомимомй матки, динамики клинико-анамнестической картины опухоли в зависимости от периодов репродуктивного возраста и морфологического варианта. Обоснованы нарушения иммунного гомеостаза у женщин с лейомиомой матки, вектор интенсивности которых наиболее выражен в возрасте 18-35 лет. Определен интегральный иммунологический критерий прогноза пролиферирующего варианта опухоли у молодых женщин с диагностической эффективностью 95%.

Практическая значимость заключается в разработке алгоритма прогноза пролиферирующего варианта опухоли для обоснования оперативного лечения, включающего клинико-анамнестические факторы: дебют заболевания в раннем репродуктивном возрасте, невынашивание в анамнезе, интерстициальную локализацию и величину опухоли более 5см, простую гиперплазию эндометрия и интегральный иммунологический критерий.

Положения, выносимые на защиту

1. Лейомиома матки в репродуктивном возрасте сопровождается значительным удельным весом соматической патологии, характеризуется нарастанием ее частоты и симптомного течения опухоли у женщин 36-45 лет.

2. Пролиферирующий вариант лейомиомы ассоциирован с развитием заболевания в раннем репродуктивном возрасте, невынашиванием, табакокурением, симптомным течением.

3. У женщин репродуктивного возраста лейомиома матки сопровождается нарушениями иммунного гомеостаза, вектор интенсивности которых достоверно значим в возрасте 18-35 лет.

4. Алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы матки включает выделение клинико-анамнестических факторов риска и интегральный критерий, содержащий иммунологические показатели венозной крови, с диагностической эффективностью 95%.

Апробация результатов исследования

Росмедтехнологий» 20 октября 2009 г. (№ совета 18) и заседании научно-координационного совета по акушерству и гинекологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. ЕА. Вагнера» 12.05.2010. По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них в изданиях, рецензируемых ВАК РФ - 3.

Основные положения работы доложены на Международной научно-практической конференции «Репродуктивное здоровье населения Урала и Сибири» (июнь 2008), всероссийской научно-практической конференции «Ранние сроки беременности» (2009), областной конференции «Современные возможности медицинской профилактики злокачественных опухолей, 30 лет кафедры онкологии УГМА» (ноябрь 2008), на городской конференции «Современные подходы к лечению доброкачественных пролиферативных заболеваний эндо- и миометрия» (март 2010).

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в практику гинекологической клиники ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий», гинекологического отделения МУ «Городская больница № 1» г. Первоуральска, в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФПП и ПК ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия». Получено разрешение на применение новой медицинской технологии серия АА, № 000416 ФС № 2009/ 317 и положительное решение о выдаче патента на изобретение от 05.04.2010г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследованиях, представленных в 3-ей главе, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 17 таблиц, 1 рисунок. Список литературы включает 259 источников, из которых 157 на русском и 102 на иностранном языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена в ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий» в период 20042009 гг. Проведено проспективное, продольное, когортнос исследование, включающее клинико-иммунологическое обследование и оперативное лечение 220 пациенток репродуктивного возраста. Основную группу составили 190 женщин в возрасте 18-45 лет, в том числе 110 (57,89±3,58%) пациенток раннего (18-35 лет) и 80 (42,11±3,58%) позднего репродуктивного возраста (36-45 лет). Критериями включения в группу являлись лейомиома матки и репродуктивный возраст женщины. Контрольная группа - 30 практически здоровых женщин с нормальной репродуктивной функцией и отсутствием гинекологической патологии, обратившихся для проведения хирургической стерилизации. Средний возраст пациенток основной группы составил 34,25±0,41 лет, контрольной - 33,50±0,25 лет (р>0,05). По возрастной характеристике группы были сопоставимы.

Анализ полученных результатов проводился в три этапа. На первом этапе изучали сравнительную характеристику клинических и лабораторных показателей основной и контрольной групп для определения особенностей

заболевания. Второй этап включал сравнительную характеристику данных в зависимости от возрастного периода пациенток. В этом случае все пациентки с лейомиомой матки были разделены на две подгруппы. Первую подгруппу составили женщины раннего репродуктивного возраста (18-35 лет), вторую -позднего репродуктивного возраста (36-45 лет). Третий этап объединил анализ клинико-лабораторных исследований пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой в зависимости от морфологического варианта опухоли. Первую подгруппу составили 83 пациентки с простой миомой, вторую - 107 с пролиферирующей.

Средний возраст становления менархе составил в основной группе 12,91±0,11 лет, в контрольной - 13,27±0,30 лет (р>0,05). Подавляющее большинство женщин основной группы (86,84±2,45%) имели регулярный менструальный цикл до начала заболевания и лишь 13,16±2,45% - различные нарушения (р<0,05) и, прежде всего, альгодисменорею. Средний возраст начала половой жизни составил 18,98±0,19 лет. В браке состояли 85,80±2,53% женщин. Вне брака обратились лишь 14,21±2,53% пациенток. На сексуальную удовлетворенность указывали 87,88±2,37% больных основной группы. Для предупреждения нежелательной беременности каждая вторая больная лейомиомой матки (48,95±3,63%) применяла ранее контрацептивные средства, в том числе барьерные методы - 28,95±3,29%, внутриматочные контрацептивы - 17,37±2,75%, гормональные - 8,42±2,01%.

Гинекологический анамнез характеризовался различными заболеваниями у каждой второй пациентки основной группы (51,05±3,63%), в том числе хроническим сальпингоофоритом (17,89±2,78%), метроэндометритом (5,79±1,69%), гиперпластическими процессами эндометрия (16,84±2,72%), эндометриозом (13,63±2,49%). Клиническим маркерами заболевания в репродуктивном возрасте явились невынашивание (18,95±2,85%) и бесплодие (26,32±3,20%), достоверно чаще наблюдавшиеся у женщин с лейомиомой матки (Р<0,01).

Средняя продолжительность заболевания до проведения оперативного лечения составила 2,79±0,20 лет. У 126 женщин (66,32±3,43%) наблюдалась клиника, характерная для лейомиомы, в виде нарушений менструальной функции, нарушения питания опухоли, зарегистрированных по данным ультразвукового исследования (9,47±2,12%), и функций смежных органов (6,32±1,76%), болевого синдрома (34,74±3,45%), некроза миоматозного узла (1,58±0,9%). Среди нарушений менструальной функции преобладала гиперполименорея (36,32±3,49%). С меньшей частотой отмечены мено- и метроррагии: 27,37±3,23% и 15,79±2,65%. Клиническая картина была обусловлена анатомическими изменениями при интерстициальной лейомиоме (46,23±3,60%), субсерозной (27,89±3,25%), множественной (21,58±2,98%), субмукозной (6,84±1,83%). Преимущественно опухоль располагалась по передней стенке (46,32±3,62%), практически с одинаковой частотой - по задней стенке (34,21±3,44%) и в дне (32,63±3,40%). Атипичное расположение имели лишь 11,58±2,32% миом. Опухоль имела различные размеры. С наибольшей

частотой отмечены узлы до 5 см (46,32±3,62%) и до 10 см (35,26±3,47%). У каждой пятой пациентки (18,42±2,81%) удалена опухоль более 10 см.

Развитие лейомиомы матки у 83 женщин сопровождалась гиперплазией эндометрия (43,68±3,60%), в том числе железистой гиперплазией (15,79±2,65%), железисто-кистозной (10,0±2Д8%), полипом эндометрия (9,47±2,12%), атипичной гиперплазией (8,42±2,01%).

На дооперационном этапе 81 больной применялась терапия аналогами гонадотропин-рилизинг гормонов («Бусерелин», «Золадекс»). При оперативном лечении использовался преимущественно эндоскопический доступ (67,37±3,40%), в том числе гистерорезектоскопия в 4,74±1,54% наблюдений. Лапаротомию применяли у каждой третьей пациентки (30,0±3,32%), сочетанный доступ - только у 2,63±1,16% пациенток. Объем оперативного лечения включал консервативную миомэктомию (92,11±1,9б%), ампутацию (2,11±1,04%) и экстирпацию матки (5,79±1,69%).

Таким образом, анамнез пациенток репродуктивного возраста, страдающих лейомиомой матки, характеризовался преобладанием соматической патологии сердечно-ссосудистой системы, постгеморрагической анемией и заболеваниями мочеполовой системы. Дополнительными критериями типичной клинической картины заболевания в репродуктивном возрасте явились бесплодие и невынашивание. Показания к оперативному лечению были обусловлены традиционной симптоматикой опухоли. Объем и доступ оперативного вмешательства определялись необходимостью сохранения и/или восстановления детородной функции, преимущественно включали органосохраняющие методики.

Методы исследования

Обследование пациенток основной и контрольной групп проводили по единому плану согласно установленным стандартам. Диагноз доброкачественной опухоли матки был подтвержден данными клинического и ультразвукового обследования, окончательно установлен на основании морфологического исследования в послеоперационном периоде.

Исследование гемограммы осуществляли на автоматическом анализаторе "Cell-dyn 3500R" фирмы "Abbot diagnostic" (США) с содержания форменных элементов (%, 109/л).

Биохимические методы исследования: содержание белка, билирубина, холестерина, глюкозы, мочевины исследовали унифицированными методами на полуавтоматическом фотометре «Cormay Plus» (Польша) с использованием тест-наборов фирмы "Randox" (Германия), «Сопгау» (Польша).

Исследование показателей системы гемостаза: тромбоцитов, фибриногена, протромбинового индекса, тромбинового времени, фибринолитической активности периферической крови осуществляли на автоматическом гемокоагулометре «Helena ас-4» унифицированными методами.

Гормональные методы исследования: определение уровня гормонов сыворотки крови: фолликулостимулирующего, лютеинизирующего,

пролактина, тестостерона, эстрадиола, прогестерона проводили методом ИФА на микрочастицах с использованием системы «Acsym» фирмы «Abbot» с использованием наборов того же производителя. Для выполнения всех видов иммуноферментного анализа использовали анализатор «Multiscan МСС340" фирмы "Labsysteras" (Финдляндия).

Иммунологические методы: CD-типирование клеток основных популяций и субпопуляций лимфоцитов периферической крови осуществляли методом проточной цитофлуорометрии на аппарате «FACSCalibur» фирмы «Becton Dickinson» (США) с использованием диагностических наборов «Simultest IMK Lymphocyte» и панели меченных флуорохромом моноклональных антител этой же фирмы для определения CD3+-, CD19+-, CD 16+/56+-лимфоцитов и субпопуляций Т-клеток: CD4+ и CD8+. Анализ образцов выполняли с применением компьютерной программы «SimulSET» с автоматической установкой окна дискриминации в области гейта лимфоцитов и автоматической компенсацией неспецифической флуоресценции. Число лимфоцитов выражали в %, 10%. Определение содержания фактора некроза опухоли-а и факторов роста: основной фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов производилось на приборах и тест системах фирмы «Biosource», Бельгия. Фактор роста тромбоцитов - фирма R&D, США, Определение С-реактивного белка проводилось с помощью иммунологической системы «Multiskan МСС-320» производства фирмы «Thermo Labsystems Оу» (Финляндия). Исследование концентрации иммуноглобулинов (Manchini G. et al., 1965), циркулирующих иммунных комплексов (Гашкова В, 1978), суммарной комплементарной активности (Резникова J1.C., 1967) проводили по стандартным методикам, функцию нейтрофилов - в НСТ-тесте (Виксман М.Е., Маянский А.Н., 1981).

Ультразвуковое исследование органов малого таза выполняли с использованием аппарата «Kransbuhler, Falkon 2102».

Типирование на инфекционные агенты осуществляли методом полимеразной цепной реакции по стандартной методике (тсст-систем ООО «Интерлабсервис», Россия), (тест-наборы фирмы "Вектор бест", Новосибирская область, Россия), микробиологические исследования проводили согласно Приказу Министерства здравоохранения РФ № 535 от 22.04.85г.

Гистологическое исследование биопсийного материала, определение степени пролиферативной морфологической структуры и активности проведено по стандартной методике при микроскопическом исследовании на основании подсчета количества митозов.

Статистические методы: для определения факторов риска использовали показатель относительного риска (RR), стандартные прикладные программы Microsoft Excel 8,0 для Windows 2000. Полученные результаты обработаны методом вариационной статистики с вычислением средних величин (М), среднего квадратичного отклонения (5) и ошибки средней (ш). Для оценки информативности тестов, построения модели диагностики и прогноза применяли дискриминаптный анализ, реализованный в программе Statgraphics, версия 2.1. Полученную информационную совокупность тестировали, вычисляя

диагностическую эффективность, специфичность и чувствительность. Прегестовую проверку адекватности интегрального критерия проводили методом скользящего анализа на обучающей (экзаменационной) выборке.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе соматических заболеваний у женщин основной группы выявлены болезни эндокринной системы, органов кровообращения и дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек и мочевыводящих путей. Структура экстрагенитальной патологии характеризовалась преобладанием заболеваний сердечно-сосудистой (р<0,05, 1^=3,17) и мочеполовой системы (р<0,01), хронической постгеморрагической анемией (р<0,001) (таблица 1). Следует отметить, что достоверно большую частоту заболеваний мочеполовой системы у женщин основной группы определял хронический пиелонефрит (15,56±2,61%).

Таблица 1

Структура экстрагенитальных заболеваний у пациенток с лейомиомой матки,

абс. число, М±т, %

Экстрагенитальные заболевания Основная группа п=190 Контрольная группа п=30 Р

Класс III. Болезни крови: анемия 55 (28,95±3,29) - <0,001

Класс IV. Болезни эндокринной системы 32 (16,84±2,71) 4(13,34±6,31) >0,05

Класс IX. Болезни органов кровообращения 111 (58,42±3,58) 6 (20±7,43) <0,05

Класс X. Болезни органов дыхания: 20 (10,52±2,23) - >0,05

Класс XI. Болезни органов пищеварения 40 (21,05±2,96) 8 (26,67±8,21) >0,05

Класс XIV. Болезни мочеполовой системы 37 (19,40±2,88) - <0,01

Примечание: п - число женщин, р - достоверность различий.

С увеличением возраста пациенток происходит накопление соматических заболеваний, прежде всего, основных классов болезней. В позднем репродуктивном возрасте частота заболеваний эндокринной системы составляет 26Д5±2,94% (р<0,001), системы кровообращения - 90,0±3,38% (р<0,001), органов дыхания - 17,5±4,28% (р<0,001), мочеполовой системы -28,75±4,98% (р<0,01). При рассмотрении структуры болезней стало очевидным, что среди эндокринной патологии в более старшем возрасте преобладали заболевания щитовидной железы: диффузный эутиреоидный зоб 8,75±3,19% (р<0,01). В позднем репродуктивном возрасте достоверно чаще отмечена гипертоническая (20,0±3,78%) и варикозная болезни (26,25±4,95%) (р<0,001), миокардиодистрофия (7,50±2,97%) (р<0,01). Нарушения сосудистого тонуса, классифицированные как различные дистонии, встречались с одинаковой

частотой в обеих подгруппах, что указывает на истоки формирования сосудистой патологии в раннем репродуктивном возрасте. Среди заболеваний органов дыхания преобладал хронический бронхит, которым в 2,7 раза чаще болели женщины второй подгруппы. Следует отметить одинаковую частоту анемии у женщин репродуктивного возраста (р>0,05), что подтверждает значимую для организма величину и интенсивность кровопотери, обусловленной миомой матки.

Экстрагенитальный статус пациенток с пролиферирующим вариантом опухоли характеризовался преобладанием частоты постгеморрагической анемией в 2 раза, т.е. до 37,38±4,68% (р<0,01), заболеваний органов пищеварения в 2,3 раза (р<0,01) (хронического гастрита и холецистита (р<0,05)). Остальные виды экстрагенитальной патологии (болезни эндокринной системы, системы кровообращения, органов дыхания) не имели существенных различий в подгруппах женщин с различными морфологическими вариантами миомы.

При сравнении анамнестических данных у женщин разных возрастных подгрупп выявлена достоверно большая частота бесплодия в группе пациенток раннего репродуктивного возраста (37,27±4,61%), в сравнении с группой женщин позднего репродуктивного возраста (11,25±3,53) (р<0,05, ИЯ=3,31). Продолжительность заболевания у женщин раннего репродуктивного возраста составила 2,57±0,17 лет, позднего - 3,56±0,39 лет. Клинические проявления миомы матки отмечены у 53,64±4,75% пациенток оптимального репродуктивного возраста, и у 86,25±3,85% более старшей возрастной категории. Они включали нарушение менструального цикла по типу гиперполименореи и меноррагии, метрорраггии, болевой синдром, обусловленный нарушением функции тазовых органов и питания опухоли, гипертермию. На тяжесть заболевания в раннем репродуктивном возрасте указывает значительная частота каждого из симптомов лейомиомы: нарушения менструальной функции (41,82±4,72% - 12,73±3,19%), болевого синдрома, который регистрировался у каждой пятой пациентки, нарушение питания опухоли (5,46±2,17%) и функции тазовых органов (1,82±1,27%). У пациенток 35-45 лет достоверно чаще регистрировались следующие симптомы: полименорея (63,75±5,15%) (р<0,01), меноррагия (45,0±5,33%), нарушения питании опухоли (17,5±4,07%) (р<0,01), функции тазовых органов (11,25±3,39%) (р<0,01).

Клиническую симптоматику обусловливает локализация опухоли. В исследуемых подгруппах анатомическая структура опухоли различалась лишь по удельному весу интерстициальной миомы, который в 1,6 раза выше у женщин раннего возраста и составил 44,55±4,74% (р<0,05). Заслуживает внимания достаточно высокая частота диагностики множественной (16,36±3,53%) миомы и опухоли с атипичным расположением узлов (15,66±3,99%) у женщин раннего репродуктивного возраста. Удельный вес этих видов опухоли сопоставим с частотой в подгруппе позднего репродуктивного возраста (р>0,05), что подтверждает тезис об актуальности поиска новых

методов диагностики и лечения заболевания для восстановления и сохранения репродуктивной функции у женщин молодого возраста.

Анализируя структуру опухоли по числу миоматозных узлов, становится очевидным, что миома с единичным узлом является приоритетом женщин раннего репродуктивного возраста, составляя 44,55±4,74% (р<0,01). Соответственно опухоли с числом узлов до трех достоверно чаще диагностировались у женщин старше 35 лет - 40,0±5,24% (р<0,001).

Размеры опухоли также имели значение для формирования клиники заболевания. У женщин репродуктивного возраста наиболее часто регистрировались узлы до 10 см в диаметре. Доля опухоли, имеющей размеры более 10 см, составляет 18,42±2,82%, что достоверно меньше, чем частота опухоли менее 5 см и 10 см соответственно (р<0,05). Среди женщин позднего репродуктивного возраста преобладала миома с размерами узлов до 5 см -53,75±5,75%, удельный вес которой в 1,6 раза выше, чем в первой подгруппе (р<0,01). На интенсивность роста миомы в раннем репродуктивном возрасте указывает частота узлов с размерами более 5 см, сопоставимая с аналогичным показателем в старшей возрастной группе (р>0,05).

Закономерным является меньшая частота патологии эндометрия среди женщин раннего репродуктивного возраста (30,0±4,38%). С увеличением возраста происходит накопление патологии репродуктивной системы, в том числе увеличение удельного веса гиперпластических процессов эндометрия в 2,1 раза по сравнению с подгруппой раннего возраста (63,75±5,15%) (р<0,01). При этом структура гиперпластических процессов эндометрия, в том числе частота железистой гиперплазии, полипов эндометрия и атипической гиперплазии не имела достоверных различий в подгруппах, что также подтверждает важность проблемы и подчеркивает необходимость соблюдения алгоритма диагностики и контроля гистостругауры эндометрия у женщин раннего репродуктивного возраста.

При изучении частоты пролиферативной активности лейомиомы в зависимости от возраста выявлено, что в подгруппе пациенток раннего репродуктивного возраста удельный вес пролиферирующего варианта опухоли составил 67,27±4,49%, непролиферирующего - 32,73±4,49% (р<0,001, Ш1=2,93). Среди женщин 36-45 лет доля пролиферирующей миомы была 41,25±5,50%, простой - 58,75±5,50% (р<0,05), то есть у женщин второй подгруппы частота пролиферирующего варианта миомы регистрировалась в 1,6 раза реже, чем в первой.

Таким образом, в раннем репродуктивном возрасте преобладает активная, то есть пролиферирующая лейомиома. Опухоль в старшей возрастной группе (36-45 лет) характеризуется достоверно более низкой частотой пролиферации, что позволяет выделять возраст пациентки как фактор риска клинико-морфологического варианта миомы.

У больных с пролиферирующей формой миомы в 2,3 раза чаще наблюдались самопроизвольные выкидыши (р<0,05; 1111=11,6). У каждой четвертой женщины в подгруппах отмечены эпизоды бесплодия в браке: 25,30+ 4,77% и 27,10±4,30 (р>0,05). Поэтому анамнестическим маркером

пролиферативной активности является бесплодие и невынашивание в анамнезе.

Определена ассоциативная связь пролиферирующего варианта лейомиомы с табакокурением, так как 46,73+4,82% пациенток второй подгруппы страдали этим видом зависимости. У женщин первой подгруппы данный признак отмечен лишь у 12,64±3,56% женщин (р<0,001; ЯЯ=6,31). Следовательно, табакокурение следует рассматривать как объективный фактор риска пролиферативной активности лейомиомы матки.

Частота нарушений менструального цикла у женщин в зависимости от гистологического варианта опухоли не имела достоверных различий и регистрировалась в пределах 57-27%. Исключение составляет удельный вес метроррагий, который в 1,9 раза выше у пациенток с пролиферирующим вариантом опухоли (31,78±4,5%) и соответствует частоте постгеморрагической анемии в этой подгруппе (37,38±4,68%) (р<0,05). Другой особенностью является значительная частота болевого синдрома (28,04±4,34%), в 4 раза превышающая значения в первой подгруппе.

Пролиферирующий вариант опухоли достоверно чаще сопровождался интерстициальной формой роста миомы (51,40±4,83%) (р<0,01), тогда как в первой подгруппе в 1,7раза чаще имела место субсерозная локализация опухоли (36,14±5,27%) (р<0,05). Различий среди субмукозной и множественной миомы в подгруппах не было (р>0,05). Размеры опухоли в первой подгруппе варьировали от 2 до 17 см и в среднем составили 5,48±0,41 см. Во второй - этот показатель находился в пределах 6,67±0,48 (р>0,05) и не имел достоверных различий. В то время как средний вес опухоли достоверно различался, составив 29,27±1,89г у пациенток с непролиферирующей миомой матки и 45,64±2,62г - у женщин с пролиферирующей формой заболевания (р<0,001).

Анализируя характер миомы по числу и величине узлов следует отметить, что простая миома в 1,7 раза чаще имела в своем строении до трех образований (36,14±5,27%) (р<0,05). В то время как пролиферирующий вариант в 1,6 раза чаще сопровождался размерами узлов от 5 до 10 см (42,06±4,77%) (р<0,05). Все другие характеристики числа и размеров миоматозных узлов не имели статистически значимых различий в подгруппах (р>0,05).

Анализ удельного веса гиперпластических процессов эндометрия в зависимости от морфологического варианта миомы показал, что частота гиперплазии имеет аналогичную структуру в подгруппах за исключением железистой гиперплазии, которая в 3,9 раза чаще регистрируется при пролиферирующем варианте миомы (23,36±4,09%) (р<0,001).

При изучении иммунологических показателей венозной крови больных лейомиомой матки у женщин репродуктивного возраста нами отмечено увеличение абсолютного числа лейко- и лимфоцитов при миоме матки по сравнению со значениями контрольной группы (р<0,05), что формируется за счет увеличения абсолютного числа лейкоцитов, относительного и абсолютного числа лимфоцитов (р<0,001) (таблица 2). Исключение составило относительное содержание лимфоцитов у женщин позднего репродуктивного возраста, так как его значение соответствует уровню контрольной группы -33,90±1,75% (р>0,05). Относительное число основных популяций лимфоцитов у

пациенток основной группы не отличается от значений здоровых женщин (р>0,05), кроме числа СБ1б756+, равного 12,92±0,66% (р<0,05). Пациентки позднего репродуктивного возраста имели более высокий уровень относительного числа С016+/56+, который соответствует значениям группы контроля -15,20±1,31%, и не имеет достоверных различий при сопоставлении с аналогичными значениями женщин первой подгруппы (12,47±0,74%) (р>0,05).

Абсолютное содержание основных популяций СПЗ+, СВ19+, СБ16+/56+ при миоме матки достоверно превышало аналогичные показатели здоровых женщин в 1,8, 1,5 и 1,7 раза (р<0,001). Уровень абсолютного числа Т-лимфоцитов определялся ростом содержания Т-хелперов и Т-цитотоксических клеток в 1,65 и 1,9 раз соответственно (р<0,001).

Функциональная активность СО 19+- лимфоцитов характеризовалась достоверным увеличением концентрация всех классов иммуноглобулинов: ^О, ^М и IgA по сравнению с группой контроля в 1,3; 1,5 и 1,2 раза соответственно (р<0,05), (р<0,001), что указывает на напряженность клеточного и гуморального иммунитета при миоме матки у женщин репродуктивного возраста. Другой особенностью являлось снижение активности лейкоцитов по данным спонтанного НСТ-теста в 1,6 раза (р<0,01) при их адекватной реакции в стимулированном НСТ-тесте (р<0,001).

У пациенток с миомой матки увеличивались суммарная комплементарная активность сыворотки крови и содержание циркулирующих иммунных комплексов по сравнению с нормой (р<0,01), (р<0,001).

При миоме матки выявлены достоверное увеличение содержания основного фактора роста фибробластов в 2,9 раза (р<0,001), в 2 раза фактора роста тромбоцитов, в 2,5 раза фактора некроза опухоли альфа при стабильном уровне интерферонов р и у, С-реактивного белка за счет значительных колебаний индивидуальных значений показателей.

Рассматривая динамику лимфоцитов периферической крови в зависимости от возрастного периода, следует отметить, что у женщин раннего репродуктивного возраста относительное содержание основных популяций лимфоцитов и субпопуляций СОЗ+-клеток сохранялось на уровне этих показателей в основной группе. Абсолютная численность СВЗ+, СБ 19*, СО 16+/56+-лимфоцитов при миоме матки достоверно превышала аналогичные показатели здоровых женщин в 1,9, 1,6 и 1,85 раза (р<0,001). Повышенный уровень абсолютного числа СОЗ+'клеток определялся ростом содержания С04+ и С08+-лимфоцитов в 1,7 и 2 раза соответственно (р<0,001).

Гуморальное звено иммунитета у женщин раннего репродуктивного возраста характеризовалось достоверным увеличением содержания всех классов иммуноглобулинов: ^С, 1§М и ^А по сравнению с группой контроля в 1,26; 1,5 и 1,2 раза соответственно (р<0,05), (р<0,001), что повторяет тенденцию этих показателей у пациенток основной группы.

Таблица 2

Иммунологические показатели периферической крови пациенток с лейомиомой матки в зависимости от возраста, М±ш

Иммунологические показатели Контрольная группа п=30 Основная группа п=60 Женщины раннего репродуктивного возраста п=40 Женщины позднего репродуктивного возраста п=20 Ро-1 Р0-2 Ро-з Р2-3

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Лейкоциты, Ю'/п 5,б0±0,24 6,51±0,23 6,51±0,25 6,85+0,65 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05

Лимфоциты, % 30,83±0,86 43,32±1,54 44,37+1,77 33,90±1,75 <0,001 <0,001 >0,05 <0,01

Лимфоциты, 10у/л 1,70±0,08 2,86+0,15 2,93+0,18 2,29±0,20 <0,001 <0,001 <0,01 >0,05

СРЗ+, % 72,90+0,99 74,42±0,88 75,39±1,02 75,30±1,44 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

СБЗ+, 10*/л 1,24±0,0б 2,26±0,10 2,40+0,12 1,71±0,15 <0,001 <0,001 <0,001 <0,05

С04+, % 45,60±1,26 44,20±1,14 44,22±1,29 45,20±2,83 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

С04+, 107л 0,77±0,04 1,27±0,07 1,32±0,09 1,01±0,08 <0,001 <0,001 <0,01 >0,05

С08+, % 27,83+0,86 27,34±0,87 27,08±0,97 29,60±2,44 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

С08\ 107л 0,46±0,03 0,89±0,06 0,93+0,08 0,69+0,01 <0,001 <0,001 <0,01 <0,001

С047С08+ 1,73±0,08 1,83±0,07 1,87+0,07 1,65±0,17 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

СО 19', % 13,53+0,80 11,79±0,52 12,08±0,59 8,40±0,83 >0,05 >0,05 <0,01 <0,05

СЭ19\ 107л 0,22±0,02 0,34±0,02 0,36±0,02 0,19±0,04 <0,001 <0,001 >0,05 <0,01

Стб'/СЭ5б\ % 15,30±0,97 12,92±0,66 12,47±0,74 15,20±1,31 <0,05 <0,05 >0,05 >0,05

С016+/С056+, 107л 0,26±0,02 0,40±0,03 0,43+0,01 0,34±0,01 <0,01 <0,01 <0,05 <0,05

НСТ лейкоцитов спонтанный, % 13,07±1,98 8,3510,90 7,38+0,76 14,0±3,99 <0,01 <0,001 >0,05 <0,001

НСТ лейкоцитов стимулированный, % 26,69±3,01 47,51+3,62 47,70±4,07 46,38±7,44 <0,001 <0,001 <0,001 >0,05

Продолжение таблицы 2

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Коэффицие1гг стимуляции 3,0±0,67 6,25+0,30 6,61 ±0,31 4,19±0,68 <0,001 <0,001 >0,05 <0,001

г/л 12,55+0,63 16,46+0,63 15,97+0,65 16,41+1,87 <0,001 <0,01 <0,01 >0,05

^М, г/л 1,57±0,45 2,31±0,12 2,33±0,13 2,18+0,32 <0,001 <0,01 <0,05 >0,05

^А, г/л 2,0+0,11 2,37±0,09 2,34+0,11 2,51±0,19 <0,05 <0,05 <0,05 >0,05

Комплементарная активность сыворотки крови, СН'50, усл. ед. 41,20+1,24 52,31+2,64 53,87+1,31 42,29±3,48 <0,001 <0,001 >0,05 <0,01

ЦИК, усл.ед. 30,69+2,26 40,73±2,40 42,2812,71 33,33±4,02 <0,01 <0,001 >0,05 <0,001

Примечание: п— число женщин, ро.1 - достоверность различий между показателями женщин контрольной группы и основной группы; ро-2-достоверность различий между показателями контрольной группы и первой подгруппы; Ро-з-достоверность различий между показателями контрольной группы и второй подгруппы; рг-я- достоверность различий между показателями первой и второй подгруппы.

Кислородозависимая киллинговая активность лейкоцитов характеризовалась снижением активности лейкоцитов по данным спонтанного НСТ-теста в 1,8 раза (р<0,01) при их адекватной реакции - увеличении показателя в 1,8 раза в стимулированном НСТ-тесте (р<0,001).

Суммарная комплементарная активность сыворотки крови и содержание циркулирующих иммунных комплексов у женщин раннего репродуктивного возраста при миоме матки сопровождалась достоверным повышением значений показателя по сравнению с нормой в 1,3-1,38 раза (р<0,01-0,001).

Отличительной особенностью относительного и абсолютного числа лимфоцитов у женщин позднего репродуктивного возраста является их уменьшение практически до уровня значений контрольной группы. Относительное содержание основных популяций лимфоидных клеток у женщин второй подгруппы практически неразличимо от показателей группы контроля. Особенностью показателей пациенток второй подгруппы явилось достоверное уменьшение содержания СШ9+-клеток до 8,40±0,83% (р<0,01).

Абсолютная численность CD3+, CD19\ CD1 б+/56+-лимфоцитов при миоме матки в позднем возрасте также достоверно превышала аналогичные показатели здоровых женщин в 1,4, 1,16 и 1,3 раза (р<0,001). Уровень абсолютного числа СОЗ+"клеток обусловлен увеличением числа CD4+ и CD8+-лимфоцитов в 1,3 и 1,5 раза соответственно (р<0,001).

Гуморальное звено иммунитета у женщин позднего репродуктивного возраста практически повторяло тенденцию показателей у пациенток основной группы и раннего возраста. Концентрация всех классов иммуноглобулинов: IgG, IgM и IgA в 1,3; 1,4 и 1,25 больше, чем в контроле (р<0,05). Однако суммарная комплементарная активность крови и концентрация ЦИК в позднем возрасте соответствовала значениям контрольной группы.

Сравнивая динамику показателей иммунитета в зависимости от периода репродуктивного возраста, следует отметить, что максимальные и достоверные значения роста относительного числа лимфоцитов, абсолютного содержания CD3+, CD8+, CD19+ и CD16+/56+, НСТ-теста, комплементарной активности и ЦИК сыворотки крови свойственны для женщин раннего репродуктивного возраста (р<0,05-0,001). Количественные значения этих показателей у пациенток позднего возраста менее выражены и носят «промежуточный» характер, так как 10 показателей (45%) из 22 меняют вектор направленности значений на противоположный, имеют достоверно меньшие значения, чем в раннем репродуктивном возрасте, не достигая значений группы контроля.

Выявленные закономерности позволяют сделать вывод о том, что наличие лейомиомы в репродуктивном возрасте сопровождается развитием напряженности клеточного и гуморального иммунитета, что подтверждается ростом числа лейкоцитов и лимфоцитов за счет увеличения абсолютного числа всех основных популяций лимфоидных клеток: CD3+, CD19+, CD16+/56+- и субпопуляций С1)3+-лимфоцитов, повышением функциональной активности С019+-лимфоцитов с достоверным ростом всех классов иммуноглобулинов, сохранением функционального ответа нейтрофилов в стимулированном НСТ-тесте, накоплением ЦИК, нарастанием активности комплемента. Одной из

гипотез, которая способна объяснить такую динамику показателей, является их интерпретация как иммунологических критериев эндотоксикоза вследствие гормонального дисбаланса и растущей опухоли, нарушающей кровоснабжение ткани матки, соседних органов с выработкой аллергинов. Иммунный ответ у больных миомой матки имеет дифференцированный характер в зависимости от периода репродуктивного возраста и имеет более выраженные изменения в возрасте 18-35 лет.

Иммунный статус женщин с простым вариантом лейомиомы матки характеризовался статистически значимыми закономерностями по сравнению с нормой: увеличением абсолютного числа лейкоцитов в 1,13 раза, относительного и абсолютного числа лимфоцитов - в 1,37 и 2,1 раза. Особенностями относительного содержания различных популяций и субпопуляций лимфоидных клеток являлось достоверное уменьшение натуральных киллеров в 1,2 раза (р<0,05), Т-цитотоксических клеток - в 1,23 раза (р<0,05). Абсолютная численность основных популяций лимфоцитов периферический крови у женщин с простой миомой матки имела достоверные значения роста по сравнению с контролем, в частности, содержание СОЗ+-, С019 С016+/С056 -лимфоцитов в 2; 1,7 и 1,65 раза больше, чем в контроле (р<0,05-0,001). Для женщин с простой миомой матки свойственно снижение активности лейкоцитов в НСТ-тесте в 1,4 раза (р<0,05), се нарастание в стимулированном тесте в 1,9 раза (р<0,05), а также повышение комплементарной активности в 1,24 раза (р<0,05). У женщин с пролиферирующей лейомиомой матки наблюдалось увеличение абсолютного числа лимфоцитов в 1,6 раза (р<0,001), что формируется за счет нарастания содержания СШ% СШ9+-, С016+/С056+-клеток в 1,84; 1,55 и 1,65 раза (р<0,01-0,001), в том числе субпопуляций лимфоцитов С04+- и С08+-клеток в 1,57 и 1,98 раза (р<0,01-0,001) по сравнению с нормой. У пациенток с пролифелирующей миомой в спонтанном НСТ-тесте наблюдалось более выраженное снижение активности лейкоцитов при сопоставлении с контролем - в 2 раза (р<0,05). Эта тенденция прослеживатся в меньшей степени для стимулированного НСТ-теста - только в 1,7 раза (р<0,05). У пациенток второй подгруппы концентрация всех классов иммуноглобулинов достоверно выше, чем у здоровых женщин: в 1,5; 1,2 и 1,3 раза (р<0,05). Пролиферирующий вариант миомы сопровождался максимальными значениями комплементарной активности сыворотки крови и содержания циркулирующих иммунных комплексов, что указывает на различные аспекты активности доброкачественной опухоли.

Сопоставляя иммунологические показатели в зависимости от клинико-морфологического варианта опухоли следует отметить, что отличительной особенностью пролиферирующей миомы является прогрессивное снижение активности лейкоцитов в спонтанном НСТ-тесте (р<0,05) и уменьшение особенности абсолютного числа С04+-клеток в 1,4 раза (р<0,05) по сравнению с показателями женщин второй подгруппы. Маркером активации неспецифических реакций иммунной системы является также рост показателей комплементарной активности сыворотки у женщин второй подгруппы.

Отличием простой миомы является достоверное уменьшение содержания субпопуляции СВ8+-клеток по сравнению с контролем и пролиферирующим вариантом опухоли (р<0,01). Полученные клинические и иммунологические закономерности нами использованы для обоснования интегрального критерия прогноза пролиферирующего варианта опухоли, так как выделение данного маркера может явиться дополнительным аргументом для оперативного лечения. Поэтому в алгоритме прогноза выделены два этапа (рисунок 1).

На первом этапе принимаются во внимание клинико-анамнестические факторы риска пролиферативного варианта лейомиомы матки: возраст женщины 18-35 лет (ранний репродуктивный), невынашивание в анамнезе, интерстициальная локализация опухоли, размеры узла более 5 см, гиперплазия эндометрия, т.е. признаки, позволяющие заподозрить пролиферативный вариант лейомиомы.

На втором этапе, при наличии указанных признаков, необходимо проведение у пациентки иммунологического исследования крови. Для этого в утренние часы забирается кровь из периферической вены по стандартной методике и осуществляется определение иммунологических показателей.

Для получения интегрального показателя прогноза клинико-морфологического варианта лейомиомы матки в формулу вводят показатели периферической крови, отобранные с помощью дискриминантного анализа: уровень фактора некроза опухоли-а, относительное содержание Т-цитотоксических лимфоцитов, абсолютное содержание С04+-клеток, показатель гемолитической активности сыворотки крови, спонтанного НСТ-теста лейкоцитов и вычисляют значение У. Обращает на себя внимание, что все отобранные иммунологические показатели относятся к показателям эффекторного звена иммунного ответа, это касается С08+-, С04+-лимфоцитов, кислородзависимой киллинговой активности фагоцитов, ЮТ-а и литической активности комплемента. Математическая модель построена на основании статистической обработки полученных данных методом дискриминантного анализа для расчета прогностического индекса У:

У=0,05хХг1,24хХ2+0,15хХз-0,ОЗхХ4+0,124хХ5

где X) - уровень фактора некроза опухоли - а, пг/мл;

Х2~ абсолютное содержание С04+-клеток, 109/л;

Х3-относительное содержание С08+-лимфоцитов, %;

Х4- результаты спонтанного НСТ-теста лейкоцитов, %;

Х5- гемолитическая активность сыворотки крови СН'50, усл.ед.

Чувствительность метода составляет 97%, специфичность - 93,3%, диагностическая эффективность - 95%. Проверка разработанного критерия выполнена на экзаменующей выборке с эффективностью 93%.

Таким образом, у женщин с миомой матки в репродуктивном возрасте имеются клинико-иммунологические особенности зависящие от возрастного периода и морфологического варианта опухоли, знание которых является важным

для определения рациональной тактики наблюдения, обоснования времени и способа оперативного лечения. Полученные клинико-иммунологические закономерности обладают диагностической и прогностической значимостью и предназначены для использования в клинической практике.

I 1

Формирование показаний к оперативному лечению, выбор вида операции

Рис. 1. Алгоритм прогноза клинико-морфологического варианта лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста.

ВЫВОДЫ

1. Соматический статус женщин, страдающих лейомиомой матки, в репродуктивном возрасте характеризуется заболеваниями сердечно-сосудистой (58%) и мочеполовой системы (19,4%), анемией (29%) с достоверным ростом частоты болезней эндокринной системы, системы кровообращения, органов дыхания, мочеполовой системы в период 36-45 лет.

2. Лейомиома в раннем репродуктивном возрасте ассоциирована с бесплодием (35,5%) и типичной клиникой заболевания у 53,6% пациенток при достоверном преобладании интерстициальной локализации (44,6%) единичных узлов (71,8%), пролиферирующего варианта опухоли (67,3%). У женщин в возрате 36-45 лет симптомное течение болезни наблюдается в 86,3% случаев и сопровождается статистически значимым увеличением частоты нарушений менструального цикла (63,8-45%), питания опухоли (17,55), функции тазовых органов (11,3%), наличием узлов с размерами не более 5 см (53,8%), гиперплазии эндометрия (63,8%).

3. Клинико-анамнестическими особенностями женщин репродуктивного возраста с пролиферирующим вариантом лейомиомы матки являются невынашивание (1Ш.=11,6), табакокурение (Ш1=6,3), начало заболевания в возрасте до 35 лет (Ш1=2,9), его симптомное течение: болевой синдром (28%), метроррагии (32%) с преобладанием интерстициальной локализации опухоли (51%), железистой гиперплазии эндометрия (23,4%), анемии (38%).

4. Развитие лейомимы матки у женщин репродуктивного возраста характеризуется нарушениями иммунного гомеостаза: достоверным увеличением относительного и абсолютного числа лимфоцитов, основных популяций: СБЗ+, С019\ С016+/56+- и субпопуляций СОЗ+-клеток, концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, суммарной комплементарной активности сыворотки крови, факторов роста (основного фактора роста фибробластов, фактора роста тромбоцитов) и фактора некроза опухоли-а венозной крови.

5. Иммунные нарушения при лейомиоме матки в репродуктивном возрасте носят дифференцированный характер и наиболее выражены у женщин 18-35 лет, так как относительное содержание лимфоцитов, абсолютное число СОЗ+-, С08+-, С019+- и СТ)1б756+-клеток, параметры спонтанного НСТ-теста, комплементарной активности сыворотки крови и циркулирующих иммунных комплексов достоверно превышает их уровень у здоровых женщин.

6. Алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы в репродуктивном возрасте включает клинико-анамнестичсекие факторы и интегральный иммунологический критерий, содержащий показатели венозной крови: абсолютное число С04+-клеток, относительное число С08+-лимфоцитов, результаты спонтанного НСТ-теста лейкоцитов, уровень комплементарной активности сыворотки и фактора некроза опухоли а с диагностической эффективностью 95%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диспансерном наблюдении за пациентками с лейомиомой матки следует обратить внимание на данные анамнеза. Развитие лейомиомы матки в возрасте менее 35 лет, наличие в анамнезе невынашивания беременности и табакокурения указывают на необходимость выделения женщины в группу риска пролиферирующего варианта опухоли.

2. При наличии клинико-анамнестических факторов риска следует вычислять интегральный показатель - У. Для этого необходимо определить следующие параметры периферической крови женщины: абсолютное содержание С04+-клеток, относительное число С08+-лимфоцитов, результаты спонтанного НСТ-теста лейкоцитов, комплементарную активность сыворотки и концентрацию фактора некроза опухоли а. При значении У меньше 4,6 прогнозируют непролиферирующий вариант миомы матки. При У более 6,8 прогнозируют пролиферирующий вариант миомы матки.

3. Значение интегрального показателя прогноза рекомендуется использовать в качестве дополнительного критерия, указывающего на необходимость оперативного лечения миомы матки.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Вызова Т.Е. Особенности клинико-иммунологического статуса женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матси/Т.Е.Бызова, ОЛО.Севостьянова, М.НЛГарасова //Уральский медицинский журнал.-2008.-№ 12.-С.109-113.

2. Вызова Т.Е. Клинико-анамнесгические особенности у женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки/Т.Е.Бызова, ОЛО.Севостьянова, Е.Г.Сударикова //Уральский медицинский журнал.-2009.-№.10.-С.78-81.

3. Вызова Т.Е. Особенности клинико-иммунологического статуса женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки/Т.Е.Бызова, Т.АЛСузнецова, ОЛО.Севостьянова //Инновационные технологии в охране репродуктивного здоровья женщин: материалы республиканской научно-практической конференции.-Екатеринбург, 2007.-С.84.

4. Вызова Т.Е. Современные представления о патогенезе лейомиомы матки/ Т.Е.Бызова, ОЛО.Севостьянова //Вестник Уральской медицинской науки.-2008.-№2.-С.34-36.

5. Вызова Т.Е. Клинико-иммунологчисекие критерии морфологических вариантов лейомиомы матки у пациенток репродуктивного возраста/ Т.Е. Вызова, О.Ю.Севостьянова, Е.Г.Сударикова //Мать и дитя: материалы X Рос. Форума.-М., 2009.-С.268.

6. Сударикова Е.Г. Миомэкгомия у беременной с множественной миомой матки (описание случая)/Е.Г.Сударикова, Т.Е.Бызова, Т.А.Кузнецова //Уральский медицинский журнал.-2009.-№.10.-С.109-110.

7. Сударикова ЕР. Показатели гемостаза у беременных женщин при лейомиме матки, требующей хирургического лечения/Е.Г.Сударикова, Т.Е.Бызова, Т.А.Кузнецова//Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода: материалы научно-практической конференции.-Екатеринбург, 2008-С.128.

ВЫЗОВА Татьяна Евгеньевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ

14.01.01- Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Автореферат напечатан по решению профильной комиссии ГОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава от 26.05.2010 г.

Подписано в печать 26.05.2010 г. Объем 1,3 п.л. Формат 64x84. Тираж 100 экз. Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ГОУ ВПО УГМА Росздрава. Заказ №39.620028, г. Екатеринбург, ул. Репина, д.З

Оглавление диссертации Бызова, Татьяна Евгеньевна :: 2010 :: Пермь

Список сокращений.

Введение.

Глава 1.

Современное состояние проблемы этиологии, патогенеза, лечебной тактики и восстановления репродуктивной функции при лейомиоме матки.

1.1. Терминология и классификация лейомиомы матки.

1.2. Особенности пато- и морфогенеза лейомиомы матки.

1.3. Патоморфология лейомиомы матки.

1.4. Клинико-диагностические критерии и лечебная тактика при лейомиоме матки.

Глава 2. .м Характеристика групп. Методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика групп.

2.2. Методы исследования.

Глава 3.

Клинико-иммунологические показатели женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки.

3.1. Особенности клинико-иммунологического гомеостаза при различных морфологических вариантах лейомимы матки у женщин репродуктивного возраста.

3.2. Алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы матки у женщин репродуктвиного возраста.

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Бызова, Татьяна Евгеньевна, автореферат

Лейомиома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов и диагностируется у 20-25% женщин репродуктивного возраста [24, 123, 137]. Актуальность проблемы обусловлена не только распространенностью заболевания, но и необходимостью оптимизации тактики ведения больных для сохранения репродуктивного потенциала. Миому матки относят к доброкачественным опухолям, растущим из незрелых миоцитов сосудистой стенки матки [125, 137]. Результаты морфологических исследований подтверждают разную степень активности пролиферативных процессов в миоматозных узлах, что определяет выделение двух вариантов миомы: простую и пролиферирующую опухоль [77, 124].

Иммунная система контролирует процессы дифференцировки и роста миоцитов. В организме человека имеется иммунологический контроль над двумя основными процессами жизнедеятельности клеток: пролиферацией и апоптозом. В результате нарушения баланса этих процессов в миометрии возникает очаговая (локальная) гиперплазия миометрия. К основным системам, регулирующим пролиферацию и апоптоз, относят эндокринную и иммунную, которые имеют функциональную взаимосвязь [13, 81,106, 135]. Анализ литературы указывает на наличие изменений иммунного статуса у женщин с лейомиомой матки. Они касаются содержания иммунокомпетентных клеток периферической крови, уровня сывороточных интерлейкинов, активности системы комплемента и других показателей. Выявлены достоверные различия фенотипического состава лимфоцитов крови у пациенток с миомой матки стабильно малых размеров и быстрорастущей миомой. Известно, что активность гуморального и клеточного иммунитета снижена при быстром росте миомы, сопутствующих хронических инфекционных заболеваниях придатков матки, гиперпластических процессах эндометрия, анемии [51, 85]. Однако динамика состояния иммунной системы у женщин репродуктивного возраста остается предметом для исследования. Кроме того, тактика ведения пациенток репродуктивного возраста с лейомиомой матки неоднозначна. Последнее десятилетие характеризуется, значительными успехами в диагностике и лечении опухоли, поэтому для выбора хирургической тактики важным фактором является возможность прогноза морфологического варианта опухоли.

Задачи:

1. Изучить клинико-анамнестические особенности развития лейомимомы матки у женщин репродуктивного возраста.

4. Разработать алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы матки в репродуктивном возрасте.

Научная новизна состоит в определении частоты и особенностей характера экстрагенитальной патологии у женщин, страдающих лейомиомой матки, динамики клинико-анамнестической картины опухоли в зависимости от периодов репродуктивного возраста и морфологического варианта. Обоснованы нарушения иммунного гомеостаза у женщин с лейомиомой матки, вектор интенсивности которых наиболее выражен в возрасте 18-35 лет. Определен интегральный иммунологический критерий прогноза пролиферирующего варианта, опухоли у молодых женщин с диагностической эффективностью 95%.

Практическая значимость заключается в разработке алгоритма прогноза пролиферирующего варианта опухоли для обоснования оперативного лечения, включающего клинико-анамнестические факторы: дебют заболевания в раннем репродуктивном возрасте, невынашивание в анамнезе, интерстициальную локализацию и величину опухоли более 5см, простую гиперплазию эндометрия, и интегральный иммунологический критерий.

Положения, выносимые на защиту

2. Пролиферирующий вариант лейомиомы ассоциирован с развитием заболевания в раннем репродуктивном возрасте, невынашиванием в, табакокурением, симптомным течением.

4. Алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы матки 1 включает выделение клинико-анамнестических факторов риска и интегральный критерий, содержащий иммунологические показатели венозной крови, с диагностической эффективностью 95%.

Апробация результатов исследования

Апробация результатов исследования состоялась на заседании ученого совета Федерального государственного учреждения «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества Росмедтехнологий» 20 октября 2009 г (№ совета 18) и заседании научно-координационного совета по акушерству и гинекологии ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава 12.05.2010 г.

По теме диссертации опубликованы 7 печатных работ, из них в изданиях, рецензируемых ВАК РФ - 3.

Внедрение результатов

Результаты исследования внедрены в гинекологической клинике ФГУ «НИИ ОММ Росмедтехнологий», гинекологическом отделении МУ «Городская больница № 1» г. Первоуральска. Получено разрешение на применение новой медицииской технологии серия АА, № 000416 ФС № 2009/ 317 и положительное решение о выдаче патента на изобретение от 05.04.2010 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследованиях, представленных в t

3-ей главе, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа содержит 17 таблиц, 1 рисунок. Список литературы включает 259 источников, из которых 157 на русском и 102 на иностранном языке.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-иммунологическая характеристика женщин репродуктивного возраста с лейомиомой матки"

ВЫВОДЫ

1. Соматический статус женщин, страдающих лейомиомой матки, в репродуктивном возрасте характеризуется наличием заболеваний сердечнососудистой (58%) и мочеполовой системы (19,4%), анемии (29%) с достоверным ростом в период 36-45 лет частоты болезней эндокринной системы, системы кровообращения, органов дыхания, мочеполовой системы.

2. Лейомиома в раннем репродуктивном возрасте ассоциирована с бесплодием (35,5%) и типичной клиникой заболевания у 53,6% пациенток при достоверном преобладании интерстициальной локализации (44,6%) единичных узлов (71,8%), пролиферирующего варианта опухоли (67,3%). У женщин в возрате 36-45 лет симптомное течение болезни наблюдается в 86,3%) случаев и сопровождается статистически значимым увеличением частоты нарушений менструального цикла (63,8-45%), питания опухоли (17,55), функции тазовых органов (11,3%), наличием узлов с размерами не более 5 см (53,8%), гиперплазии эндометрия (63,8%).

3. Клинико-анамнестическими особенностями пролиферирующего варианта лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста являются невынашивание (1^1=11,6),': табакокурение (Ш1=6,3), начало заболевания в к' ; возрасте до 35 лет (КЯ=2,9), его симптомное течение: болевой синдром (28%), метроррагии (32%) с преобладанием интерстициальной локализации опухоли (51%), железистой гиперплазии эндометрия (23,4%), сопровождающихся анемией в 38% случаев.

4. Развитие лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста характеризуется нарушениями иммунного гомеостаза: достоверным увеличением относительного и абсолютного числа лимфоцитов, абсолютного числа СБЗ+, СБ19+, СБ16+/56+-клеток и .субпопуляций СОЗ+-лимфоцитов, концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов, суммарной комплементарной активности, факторов роста (основного фактора роста фибробластов, фактора роста тромбоцитов) и фактора некроза опухоли-а венозной крови.

5. Иммунные нарушения при лейомиоме матки в репродуктивном возрасте имеют дифференцированный характер. Иммунологические показатели периферической крови у женщин раннего репродуктивного возраста: относительное содержание лимфоцитов, абсолютное число СОЗ -, СБ8+-, СО 19+- и СБ 16+/56+-к леток, параметры спонтанного НСТ-теста, комплементарной активности и циркулирующих иммунных комплексов -имеют значения, достоверно превышающие их уровень у пациенток в 36-45 лет.

6. Алгоритм прогноза пролиферирующего варианта лейомиомы в репродуктивном возрасте включает клинико-анамнестичсекие факторы и интегральный иммунологический критерий, содержащий показатели периферической крови: абсолютное число ССИ'-клеток, относительное число С08+-лимфоцитов, результаты спонтанного НСТ-теста лейкоцитов, уровень комплементарной активности сыворотки и фактора некроза опухоли а с диагностической эффективностью 95%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. 1 « концентрацию фактора некроза опухоли а. При значении У меньше 4,6 прогнозируют непролиферирующий вариант миомы матки. При У более 6,8 прогнозируют пролиферирующий вариант миомы матки.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Бызова, Татьяна Евгеньевна

1. Арутюнян, А.Ф. Особенности органного и внутриопухолевого кровотока при миоме матки :автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Ф.Арутюнян.- СПб., 2002.-21с.

2. Арутюнян, И.Г. Особенности рецепции эстрадиола в узлах миомы различной морфологической структуры / И.Г.Арутюнян, О.Н.Савченко // Акуш. и гин.-1986.-№ 2, -С. 17-20.

3. Безнусенко, Г.В. Трехмерная организация клеточной системы миомы матки и макроскопически неизмененного миометрия / Г.В.Безнусенко// Владимирский медицинский вестник.- Владимир, 1995.-С. 73-76.

4. Белушкина, H.H. Молекулярные основы патологии апоптоза / H.H. Белушкина, С.Е. Северин //Архив патологии. 2001. - № 1. - С. 51-58.

5. Боровиков, В.П. STATISTICA статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков. - М. : «Филинъ», 1998. - 608 с.

6. Боровкова, Л.В .Репродуктивная функция у больных с генитальным эндометриозом : автореф.дис. .д-ра мед.наук/ Л.В. Боровкова.-М., 2004.-34с.

7. Ботвин, М.А. Современные аспекты реконструктивно-пластических операций у больных миомой матки репродуктивного возраста : дис. . д-ра мед. наук / М.А. Ботвин. М., 1999. - 326 с.

8. Ботвин, М.А. Тактика ведения беременности у женщин с центрипетальнымIростом крупных миоматозных узлов / М.А. Ботвин, Н.М. Побединский, А.Д. Липман // Акуш. и гин. 2004. - № 1. - С.43 - 46.

9. Бохман, Я.В. Комплексное лечение при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Я.В. Бохман, В.А.Прянишникова, О.Ф.Чепик.- М.: Медицина, 1979.- 271 с.

10. Бохман, Я.В. Миома.- матки в пре- и постменопаузе как маркер онкологической патологии / Я.В. Бохман, В.Г. Ткешелашвили, A.C. Вишневский // Акуш. и гин. 1987. - № 7. - С. 12-16.

11. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. СПб. : "Фолиант", 2002. - 542 с.

12. Бохман, Я.В. Фибромиома матки и злокачественные опухоли в свете представлений о группах высокого риска в онкогинекологии / Я.В. Бохман, А.Т. Волкова, Л.И. Декстер // Фибромиома матки: сб. науч. трудов. -Кишинев, 1987. С. 79-82.с,

13. Бойко, О.М. Роль регуляторных Т-клеток и Т-хелперов в механизмах развития и роста лейомиомы матки у женщин: автореф. дис. . канд. мед. наук / О.М. Бойко. Иваново, 2009.- 23с.

14. Брехман, Г.И. Миома матки и экстрагенитальные заболевания / Г.И. Брехман // Акуш. и гин. 1978. - № 6. - С. 19-23.

15. Бродовская, Т.С. Эффективность миомэктомии в восстановлении репродуктивной функции у больных миомой матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.С. Бродовская. Иваново, 1994.- 23с.

16. Бурлев, В.А. Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляциирепродуктивной системы у женщин / В.А. Бурлев, СВ. Павлович //• i •

17. Проблемы репродукции. 1999. - № 5. - С. 6-13.

18. Бурлев, В.А. Новые аспекты патогенетического лечения анемии у больных с миомой матки / В.А. Бурлев, E.H. Коноводова // Мать и дитя : материалы VI Рос.форума". М., 2004. - С. 307-308.

19. Василевская, JI.H. Клиника, диагностика и лечение хронического воспаления придатков у больных миомой матки / JI.H. Василевская, З.М. Александрова // Акуш. и гин. 1975. - № 5. - С. 18-23.

20. Васильченко, Н.П. Клинико-физиологическое обоснование тактики хирургического лечения больных лейомиомой матки: дис. .д-ра мед. наук / Н.П.Васильченко.- М., 1989.- С. 22-28.

21. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М.Вихляева,-М.: МИА, 2000.- С. 427-439.

22. Вихляева, Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки / Е.М.Вихляева//Вестник Рос. ассоц. акуш.-гин.- 1997.-№3.-С. 21-23.

23. Вихляева, Е.М. Миома матки / Е.М. Вихляева, Л.Н.Василевская. -М.: Медицина, 1981. 160 с.

24. Вихляева, Е.М. Молекулярно-генетические детерминанты опухолевого роста и обоснование современной стратегии ведения больных лейомиомй матки / Е.М. Вихляева // Вопросы онкологии. -2001. Т. 47, № 2. - С. 200-204.

25. Вихляева, Е.М. О модели гормонального канцерогенеза на примере лейомиомы матки : проблемы и перспективы / Е.М. Вихляева // Журн. акуш. и жен. болезней. 2001. - Т. ХЬХ, Вып. 1. - С. 13-17.

26. Вихляева, Е.М. Патогенез, клиника и лечение миомы матки / Е.М. Вихляева, Г.А. Паллади; г Кишинев: Штиница, 1982. 300 с.

27. Вихляева, Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е.М. Вихляева. М.: МЕДпресс - информ, 2004. - 400 с.

28. Вихляева, Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е.М. Вихляева, Б.М. Железнов, В.Н.Запорожан. М.: Медицинское информационное агентство, 1997. - 786 с.

29. Владимирская, Е.Б. Механизмы апоптоза клеток крови / Е.Б. Владимирская // Лаб. медицина. 2001- № 3. - С. 47-54.

30. Волков, Н.И. Эффективность диферелина при комбинированном лечении больных с бесплодием и миомой матки / Н.И. Волков, Д.П. Камилова, И.Е. Корнеева // Акуш. и гин. 2002. - № 3. - С. 49-50.

31. Воробьев, А.П. Анемический синдром в клинической практике / А.П. Воробьев. М.: "Ньюдиамед". - 2001. - 165 с.

32. Воронин A.A. Значение энтеросорбентов в профилактике гнойно-воспалительных осложнений после хирургического лечения миомы матки: дис. .канд. мед. наук / А.А.Воронин.- М., 2000.- 237с.

33. Гасанова, С.Ш. Пролиферативная активность клеток эндометрия, миометрия и миоматозных узлов у больных миомой матки: автореф. дис. . канд. мед. наук / С.Ш.Гасанова. М., 2001.- 23с.

34. Глуховец, Б.И. Маточные кровотечения / Б.И. Глуховец, Н.Г. Глуховец.-СПб., 2000.-45с.

35. Головин, Д.И. Атлас опухолей человека / Д.И. Головин. Ленинград: "Медицина", 1975.- 320с.

36. Горбунова, Т.Н. Акушерская тактика и хирургическая при миоме : автореф.дис. .канд. мед. наук/ Т.Н. Горбунова.-М., 2003.-27с.1

37. Горностаева, Ж.А. Варианты анемического синдрома у больных миомой матки / Ж.А. Горностаева, В.Р. Вебер, М.Н.Копина // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2007. - № 3 (41). -С. 69-73.

38. Гриневич A.C. Структурно-функциональные особенности углеводов иммуноглобулинов в норме и при патологии / А.С.Гриневич, И.В.Андреев, А.И.Мартынов //Иммунология.- 1994.-№3.-с. 10-15.

39. Гуриев, Т.Д. Новые аспекты патогенеза и диагностики сочетания миомы матки и аденомиоза / Т.Д. Гуриев, И.С. Сидорова, Е.А. Коган // Мать и дитя : материалы VI Рос. форума . М., 2004. - С. 333-334.

40. Гурьева, В.А. Место эмболизации маточных артерий в терапии миом матки / В.А.Гурьева, А.А.Карпенко, О.Г.Борисова // Рос. вестник акуш.- гин.-2004.-№ 6.-С. 54-61.

41. Дворецкий, Л.И. Железодефицитиая анемия в практике врачей различных специальностей / Л.И. Дворецкий // Вестник практического врача.-2003.-№ 1.-С. 13-18.

42. Декам, Ф.Ж. Диферелин шаг в новое тысячелетие / Ф.Ж. Декам // Тезисы докладов Международного симпозиума. - М., 2001 .-С.34-35.

43. Декстер, Л.И. Онкологические аспекты миомы матки в пре- и постменопаузе / Л.И. Декстер, В.Т. Ткешелашвили //Профилактика, ранняя диагностика и комплексное лечение рака тела матки : тез.докл.Всесоюз.симпозиума. Псков, 1981. - С. 27-28.

44. Дикарева, Л.В. Структурные, биохимические и возрастные особенности эндометриального секрета больных миомой матки / Л.В. Дикарева, Е.Г. Шварев, H.A. Рудык // Журнал акуш. и женских болезней.-2009.-№4.-С. 14-21.

45. Духин, А.О. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний / А.О. Духин, К.Г. Серебренникова, И.А. Алеев //Мать и дитя : материалы II регион, науч. форума. Сочи, 2008.-С. 140-141.

46. Зайратьянц, О.В. Особенности морфогенеза и ангиогенеза лейомиом матки / О.В. Зайратьянц, И.С. Сидорова, С.А. Леваков // Архив патологии. 2005. -№ 3. - С. 29-31.

47. Зурабиани, З.Р. Функциональное состояние мочевыделительной системы при доброкачественных опухолях матки и придатков : дис. . канд. мед. наук/3.Р. Зурабиани. М., 1983. - 156 с.

48. Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. М., 2002.- 231с.

49. Камалян, М.Н. Соматический статус больных миомой матки в постменопаузе / М.Н. Камалян, И.С.Сидорова // Мать и дитя : материалы III Рос. форума . М., 2001. - С. 359-360.

50. Карагулян, O.P. Состояние иммунитета у больных миомой матки / O.P.

51. Карагулян, Г.Б.Дикке // Мать и дитя : материалы II регион, науч. форума.1. Сочи, 2008. С. 146-147.

52. Киселев, В.И. Индинол регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы / В.И. Киселев, A.A. Ляшенко. - М., 2005.- 60 с.

53. Киселев, В.И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В.И. Киселев. A.A. Ляшенко. М., 2005.- 348 с.L

54. Киселев, С.И. Современные подходы к хирургическому лечению больных миомой : автореф. дис. . д- ра мед. наук / С.И. Киселев.-М., 2003.-46с.

55. Коган, Е.А. Роль ростовых факторов в развитии разных гистологических типов лейомиомы матки / Е.А. Коган, В.Е. Игнатова, Т.Н. Рухадзе // Архив патологии. 2005. - № 3. -С. 34-38.

56. Козаченко, A.B. Клинико-эндокринологические особенности миомы матки у женщин позднего репродуктивного и пременопаузального возраста : автореф. дис. канд. мед. наук / A.B. Козаченко. М., 1996. - С. 25.

57. Козаченко, A.B. Особенности содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме матки и миометрии / A.B. Козаченко, Ю.Д. Ландеховский, Н.И. Кондриков // Акуш. и гин. 1995. - № 6. -С. 34-36.

58. Кондриков, Н.И. Морфологические критерии быстрого роста лейомиомы матки у женщин репродуктивного возраста / Н.И. Кондриков, Л.С.Ежова, Л.А.Беляева // Акуш. и гин. 1997. -№ 2. - С. 51-54.

59. Кондриков, Н.И. Структурно-функциональные основы гиперпластических изменений эндометрия женщин : автореф. дис. . д- ра мед. наук / Н.И. Кондриков. М., 1991.- 43с.

60. Кондриков, Н.И. Эндоскопия в диагностике и лечении патологии матки (с1курсом эндоскопии) / Н.И. Кондриков, Л.В. Адамян, O.A. Могиревская // Материалы международного конгресса по эндоскопии. -М., 2007.- С.234.

61. Кочет, Т.М. Возможности эндохирургических операций у больных репродуктивного возраста с миомой матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.М. Кочет.-М., 2003.-23с.

62. Красильникова, А.К. Клиническое значение эпидермального фактора роста у женщин с миомой матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / А.К. Красильникова.-Иваново, 2003 .-20с.

63. Краснопольская, K.B. Использование ЭКО и ПЭ у больных миомой матки небольших размеров / К.В.Краснопольская, Л.Г.Сичинава, А.С.Калугина //Акуш. и гин.- 2000.- № 1.- С.56-58.

64. Краснопольский, В.И. Беременность и прогестеронзависимая миома матки / В.И.Краснопольский, П.В.Сергеев, Н.Д. Гаспарян // Рос.вестник акуш.-гин.-2003.-№3.-С. 55-57.

65. Криволапов, Ю.А. Морфологическая диагностика лимфом / Ю.А. Кривопалов, Е.Е. Леенман. СПб.: "Издательско-полиграфическая компания "КОСТА", 2006. - 208с.

66. Кулавский, В.А. Гиперпластические процессы эндометрия в пременопаузе / В.А. Кулавский, A.A. Афанасьев, СМ. Жаринова //Проблемы пери и постменопаузального периода: материалы симпозиума. - М., 1996. - С. 26-27.

67. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия / В.И.Кулаков, Б.В.Леонова. М.: Мед. Инф. Агентство, 2000.-782с.

68. Кулаков, В.И. Миомэктомия и беременность / В.И.Кулаков, Г.С.Шмаков. -М.: МЕДпресс-информ, 2001.-344с.

69. Кулаков, В.И. Оперативная гинекология хирургические энергии: руководство / В.И. Кулаков, Л.В. Адамян, O.A. Мынбаев. - М.: Медицина, Антидор, 2000. - 860 с.

70. Кулаков, В.И. Термическая абляция миоматозных узлов фокусированным ультразвуком новый метод неинвазивной хирургии / В.И. Кулаков, Е.Ф. Кира // Акуш. и гин. - 2006.- № 5. -С. 3-5.

71. Курашвили, Ю.Б. Воспалительный процесс как фактор повреждения в патогенезе миомы матки / Ю.Б.Курашвили, И.С.Сидорова // Инфекциии в акушерстве, гинекологии и перинатологии : материалы пленума Рос. ассоц. акуш.-гин. Саратов, 1999 - С. 88-89.

72. Курашвили, Ю.Б. Клинико-морфологический вариант "ложного роста" миомы матки у женщин репродуктивного возраста : дис. .канд. мед. наук

73. Ю.Б. Курашвили. М., 1997. - 162 с.i

74. Ландеховский, Ю.Д. Гормональная терапия и состояние стероидных рецепторов матки при миоме / Ю.Д.Ландеховский // Акуш. и гин. 1986. -№ 2. - С. 10 - 17.

75. Ландеховский, Ю.Д. Отраслевой стандарт (протокол) ведения больных миомой матки / Ю.Д. Ландеховский, И.Е. Фадеев // Акуш. и гин. 2002. -№ 5. - С. 39-42.

76. Ланчинский, В.И. Современные аспекты патогенеза, диагностики и хирургического лечения миомы матки : автореф. дис. . д-ра мед. наук /

77. B.И. Лачинский. М., 2007 - 47с.

78. Леваков, С.А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая) : дис. д-ра мед. наук / С.А. Леваков М., 2001.- 323 с.

79. Леваков, С.А. Диагностика простой и пролиферирующей миомы матки /

80. C.А. Леваков // Вестник новых медицинских технологий. -2000. Т. 7, № 2. - С. 82-86.

81. Леваков, С.А. Морфогенез и пролиферативная активность миомы матки в постменопаузе / С.А. Леваков, И.Н. Капустина, Р.Б. Мамедбекова // Рос.вестник акуш.-гин. 2001. - Т. 4, № 6. - С. 25-29.i > *

82. Литвинова, Н. А. Современный органосохраняющий метод лечения больных с миомой матки/ H.A. Литвинова, Р.Ф. Нуруллин, И.П. Титченко // Рос. вестник акуш.-гин. 2009. - № 4. - С. 31-34.

83. Лубнин, Д.М. Принципы лечения миомы матки: от агонистов ГнРГ до эмболизации маточных артерий / Д.М. Лубнин, А.Л. Тихомиров // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2005.-Т. 4, №4.-С. 76-83.

84. Лушников, Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов. М.: Медицина, 2001. - 192 с.

85. Лю, Б.Н. Кислородно-перекисная концепция апоптоза и возможные варианты его механизма / Б.Н. Лю // Успехи современной биологии. 2001. -Т. 121, №5.-С. 488-501.

86. Малышев, И.Ю. Феномен адаптационной стабилизации структур и роль в нем белков теплового шока : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И.Ю. Малышев. М., 1992.- 46 с.

87. Малышкина, А.И. Клиническое значение иммунологических показателей для прогнозирования и дифференциальной диагностики быстрого роста миомы / А. И. Малышкина, Л.В. Посисеева.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. 106 с.

88. Мамедбекова, Р.Б. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки : дис. . канд. мед. наук / Р.Б. Мамедбекова. М., 2000. - 137 с.

89. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: десятый пересмотр. ВОЗ, Женева, 1995. - Т.1, 4.1.-697с.

90. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике: справочник / В.В.Меньшиков; под ред. В.В. Меньшикова.- М.: Медицина, 1987.-368 с.

91. Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / Под ред. И.С. Сидоровой. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - С. 256.

92. Морозов, В.В. Клиническое значение оценки массы опухоли при фибромиоме матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.В.Морозов. -Л., 1980.-20с.1.1

93. Мурватов, К.Д. СКТ в диагностике миомы матки / К.Д.Мурватов, Л.А.Адамян //Лапароскопия и гистероскопия в гинекологии и акушерстве: материалы межд. Конгресса/ Под ред. В.И.Кулакова;.- М., 2002.- С.235.

94. Новиков, B.C. Программированная клеточная гибель / B.C. Новиков -СПб.: Наука, 1996. 256 с.

95. Новиков, B.C. Физиологические и клинические проблемы апоптоза / B.C. Новиков // Труды Военно-мед. академии. СПб., 1998. - Т. 246, Вып. 8. - С. 17-23.

96. Олейник, Ч.Г. Обоснование алгоритма комплексного консервативного лечения больных миомой матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ч.Г. Олейник. М., 2003. - 23 с.1..

97. Отраслевые стандарты объектов обследования и лечения в акушерстве, гинекологии и неонатологии / Научный центр акушерства, гинекологии и неонатологии РАМН.- М., 2001.- 125 с.

98. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия / М.А. Пальцев, A.A. Иванова, С.Е.Северин. М.: Медицина, 2003. - 224 с.

99. Петракова, С.А. Возможности миомэктомии в коррекции репродуктивного здоровья женщин с миомой матки / С.А. Петракова, С.Н. Буянова, М.В. Мгелишвили // Рос. вестник акуш.-гин. 2009. - № 1. - С. 30-34.

100. Петров, H.H. Основные вопросы возникновения и роста истинных опухолей / H.H. Петров //Вопросы онкологии. 2005. - Т. 51, № 1. - С 24-33.

101. Петрова, С.Н. Оценка эффективности эмболизаыии маточных артерий в лечении фибромиомы / С.Н.Петрова, Е.Б.Троик, В.К.Рыжков// Акуш. и гин.-2004.-№1.-С. 27-29.

102. Пинегин, Б.В. Оценка-, иммунной системы человека: сложности и достижения / Б.В.Пинегин // РМЖ,- 2006.- №24.- С. 11-15.

103. Пожарисский, K.M. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний / К. М. Пожарисский, Е.Е. Леенман // Арх. пат. 2000. -Вып. 5.-С 3-11.

104. Прилепская, В.Н. Ожирение: Клиника, диагностика, лечение / В.Н. Прилепская, Е.В. Цаллагова. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 64 с.

105. Радь, Я.Г. Клинико-морфологические особенности миомы матки у1 1 I '.больных молодого возраста : автореф. . канд. мед. наук / Я.Г. Радь. М., 2004. - 23 с.

106. Райхлин, Н.Т. Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях / Н.Т. Райхлин, А.Н. Райхлин // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 48, № 2. - С. 159-171.

107. Ритова, В.В. Роль вирусов в перинатальной и постнатальной патологии человека /В.В. Ритова. М. : Медицина, 1976.-123с.• ' I

108. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / Под ред. C.B. Петрова, Н.Т.Райхлина 3-е изд., доп. и перераб. - Казань, 2004. - 456 с.

109. Рыжова, О.В. Миома матки у женщин перименопаузального возраста : (клинико-морфогистохимическая характеристика) : дис. . канд. мед. наук / О.В. Рыжова. М., 2002. - 133 с.

110. Ю.Савельева, Г.М. Особенности обследования больных с миомой матки прибесплодии и невынаншивании беременности / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко,

111. Л.М. Каппушева // Рос. вестник акуш.- гин. 2002. - № 4. - С. 68-72.

112. Савельева, Г.М. Принципы эндоскопической миомэктомии / Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Л.М. Каппушева // Рос.вестник акуш.-гин. -2002.-№5.-С. 74-71.

113. Савицкий, Г.А. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапии / Г.А.Савицкий.-. СПб.: МедПресс, 2000.- 123с.

114. Савицкий, Г.А. Локальная гормонемия и некоторые гиперпластические процессы матки / Г.А.Савицкий, М.С.Герман.-Кишинев: Штиница, 1987.-143с.

115. Савицкий, Г.А. Роль локальной гиперэстрадиолемии в патогенезе возникновения и роста миомы матки / Г.А.Савицкий // Журнал акуш. и женских болезней. 2009. - № 4. - С. 79-92.

116. Савицкий, Г.А. Миома матки (проблемы патогенеза и патогенетической терапии) /Г.А. Савицкий, А.Г.Савицкий. СПб.: "ЭЛБИ-СПб", 2003. - 236 с.

117. Самойлова, Т.Е. Перспективы применения аналогов рилизинг-гормона гонадотропинов и антигестагенов в комбинированном лечении больных с лейомиомой матки / Т.Е. Самойлова // Акуш и гин. 2006.- Приложение. - С. 34-40.

118. Самохин, П.А. Некоторые вопросы морфологии и патогенеза цитомегалии /П.А. Самохин//Арх. пат.- 1982. -№1.-С. 68-71.

119. Серов, В.В. Морфогенез миом матки / В.В.Серов, Т.Б.Журавлева, Л.Н.Василевская // Акуш. и гин. 1973. - № 7. - С. 3 - 8.

120. Серов, В.Н. Миома матки. Некоторые вопросы патогенеза, клиники и лечения / В.Н. Серов, Л.Н. Василевская / Под ред. В.М. Вихляевой. М., 1970.- 119с.

121. Серов, В.Н. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии / В.Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.Я. Пшеничникова.- М.: "РУСФАРМАМЕД", 1995. -426с.

122. Серов, В.Н. Роль воспаления в патогенезе миомы матки / В.Н. Серов, А.Л.Тихомиров // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии : материалы II съезда Рос. ассоц. врачей акуш,- гин. М., 1999 - С. 34-37.

123. Серова, О.Ф. Современные возможности медикаментозной терапии миомы матки и эндометриоза / О.Ф. Серова // Рус. мед. журн. 2002. - Т. 10, №7.-С. 368-370.

124. Сидорова, И.С Роль факторов роста в патогенезе миомы матки / И.С. Сидорова, О.В. Рыжова // Акуш. и гин. 2002. -№ 1.-С. 12-13.

125. Сидорова, И.С. К вопросу о патогенезе "ложного роста" миомы матки у женщин репродуктивного возраста / И.С. Сидорова, A.B. Караулов, Ю.Б. Курашвили // Вестник Российской ассоц. акуш. и гин. -1998. № 4. - С. 86-89.

126. Сидорова, И.С. Клинико-морфологические особенности простой и пролиферирующей миомы матки / И.С. Сидорова, С.А. Леваков, Р.Б. Мамедбекова//Рос. вестник акушера-гинеколога. 2001. -Т. 3, № 5. - С. 19-24.

127. Сидорова, И.С. Морфологическая диагностика простых ипролиферирующих лейомиом матки методом компьютернойплоидометрии / И.С. Сидорова, В.Е. Гридасова, О.В. Зайратьянц//t : . '

128. Рос.вестник акушера-гинеколога. 2004. - № 2. -С. 21-26.

129. Сидорова, И.С. Оценка плоидометрических показателей в клетках эндо и миометрия у пациенток с простой и пролиферирующей миомой матки / И.С. Сидорова, СВ. Закаблукова // Мать и дитя: материалы VI Рос. форума .-М., 2004.-С. 482-483.

130. Сидорова, И.С. Роль факторов роста в патогенезе миомы матки /

131. И.С.Сидорова, М.Е.Баракова-Безуглая // Рос. вестник акушера-гинеколога.t- 2002. № 5. с. 28-30:

132. Скопичев, В.Г. Изменение сосудистого русла матки человека при миомах / В.Г.Скопичев, Г.А.Савицкий // Арх. пат.- 1992.-№4.-С. 27-30.

133. Стрижаков, А.Н. Гистерорезектоскопия / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. -М.: Медицина, 1997. 180 с.

134. Стрижаков, А.Н. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. / А.Н. Стрижаков, Л.Д. Давыдов. Ростов-на-Дону, 2000. -С. 308-320.

135. Стрижаков, А.Н. Клиническая трансвагинальная эхография / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов. М.: Медицина, 1997. - 168 с.

136. Стрижова Н.В. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки / Н.В.Стрижова, П.В.Сергеев, О.Н.Лысенко // Акуш. и гин.- 1998.- № 3. С. 30-33.

137. Сухих, Г.Т. Активность Саг+/ М§ 2+- зависимой эндонуклеазы как биологического маркера апоптоза при гиперпластических процессах и раке эндометрия / Г.Т. Сухих, В.Н. Серов, М.М. Дементьева // Акуш. и гин. 2000. - № 4. -С. 41-45.

138. Тихомиров, А.Л. Использование новинета в алгоритме комплексного органосохраняющего лечения больных с миомой матки / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2003. - № 6. - С. 58-61

139. Тихомиров, А.Л. Миома матки / А.Л. Тихомиров, Д.М. Лубнин. М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2006.- 176 с.

140. Тихомиров, А.Л. Оптимизация лечения больных миомой матки / А.Л.

141. Тихомиров, Д.М. Лубнин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. - Т. 4, № 5-6. - С. 105-112.

142. Тихомиров, А.Л. Патогенетическое обоснование ранней диагностики, лечения и профилактики миомы матки : дис. . д-ра мед.наук / А.Л. Тихомиров М., 1998. - 275 с.

143. Тихомиров, А.Л. Роль воспаления в пусковых механизмах формирования лейомиомы матки / А.Л. Тихомиров // Охрана здоровья матери и ребенка : тез. докл. М., 2000. - С.306-307.

144. Тихомиров, А.Л. Современные принципы диагностики, лечения и профилактики лейомиомы матки / А.Л. Тихомиров, В.Н. Серов // Рус. мед. журн. (гинекология). 2000. - Т. 8, №: 11. - С. 473-476.

145. Уварова, Е.В. Особенности преморбидного фона у больных миомой матки / Е.В. Уварова // Акуш. и гин. -1978. № 6. - С. 15-19.

146. Уколова, С.Н. Клинико-морфологическая характеристика миомы матки у больных в постменопаузальном возрасте : дис. .канд. мед. наук / С.Н. Уколова. М., 2000. - 150 с.1.I

147. Уколова, С.Н. Клинические особенности миомы матки в постменопаузальном периоде.Миома матки (современные проблемы этиопатологии, патогенеза, диагностики и лечения) / Под ред. И.С. Сидоровой М.: Медицинское информационное агентство, 2003. - С. 184-191.

148. Умаханова, М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы : дис. . д-ра мед. наук / М.М. Умаханова. -М., 1997.-320 с.

149. Унанян, A.JI. Роль апоптоза и пролиферации в патогенезе миомы матки в сочетании с аденомиозом / A.J1. Унанян, И.С. Сидорова, Е.А. Коган//Мать и дитя : материалы VI Рос. форума . М., 2004. - С. 512-513.

150. Федосов, A.B. Прогестины : молекулярные механизмы контроля пролиферации и апоптоза клеток чувствительных тканей / A.B. Федосов, A.B. Семейкин // Вопросы онкологии. 2003. - Т. 49, № 1 .-С. 9-20.

151. Флейшер, А. Эхография в акушерстве и гинекологии. Теория и практика : в 2 ч. / под ред. А. Флейшера, Ф. Мэнинга, П Дженти : пер. с англ. М.: Изд. дом Видар-М, 2004. - Ч.2.- 592 с.

152. Хетте, C.B. Умирать или не умирать. Описание апоптоза и его роли в протекании болезни/ C.B. Хетте // JAMA. 1998. - № 1. - С. 12-26.

153. Хмельницкий, O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / O.K. Хмельницкий. СПб.: СОТИС, 1994. - 479с.

154. Хольнов, А.И. Клинико-метаболическая характеристика псевдоменопаузы у больных миомой матки : автореф. . канд. мед. наук /А.И. Хольнов.-М.,2003.-23с.

155. Циплакова, В.Г. Апоптоз / В.Г.Циплакова, Н.Н.Бескровнова // Архив патологии. 1999. - Вып. 5. - С. 71-74.

156. Шацева, Т.А. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции/ Т.А.Шацева, М.С.Мухина. // Вопросы онкологии.2004. Т. 50, № 2. - С. 157-164.

157. Шелест, В.Н. К патогенезу быстрого роста миомы матки : автореф. дис. . канд. мед. наук / В.Н.Шелест.- JL, 1988.- 22с.

158. Шмаков, Г.С. Миомэктомия во время беременности : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г.С.Шмаков.- М., 1997,- 39с.

159. Юрасов, И.В. Комплексная оценка и дифференцированный подход к ведению больных с миомой матки и патологией эндометрия : дис. . канд. мед. наук / И.В. Юрасов. Хабаровск, 2003. - 173 с.

160. Ярилин, А.А. Основы иммунологии / А.А.Ярилин.- М.: Медицина, 1999. -608с.

161. Agol, V. Two types of death of poliovirus-infected cells: caspase involement in the apoptosis but not cytophathic effect / V. Agol, G. Belov, K. Bienz // Virology. 1998. - Vol. 252. - P. 343-353.

162. Ahlbom, E. Termination of lactation induces apoptosis and the expression of the bcl-2 family members in the rat anterior pituitery / E. Ahlbom, L.Grandison, B.Zhivotovsky//Endocrinology. 1998. - Vol.139. - P. 2465-2471.

163. Amada, S. Leiomyosarcoma, bizzare and cellular leiomyomas of the uterus. A comparative study based Ki-67 expression / S.Amada, H.Nakano // Int. J. Gyn. Pathol. 1995. - Vol.14. - P. 134-142.

164. Arici, A. Transforming growth factor-beta3 is expressed at high levels in leiomyoma where it stimulates fibronectin expression and cell proliferation / A. Arici, I. Sozen // Fertil. and Steril. 2000. -Vol. 73, Suppl. 5. - P. 1006-1011.

165. Atkins, K. Epithelioid smooth muscle tumors of the uterus / K. Atkins, S.Bell,

166. R. Kempson//Modern Pathol. -2001.-№14.-P. 324.i

167. Bell, S.W. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. A clinicopathologic study of 213 cases / S.W. Bell, R.L. Kempson, M.R. Hendrickson // Am. J. Surg. Pathol. 1994. - № 18. - P. 535-537.

168. Bowen, J. Mitosis and Apoptosis. Matters of Life and Death / J. Bowen, S. Bowen, A. Jones.- London .-Chapman & Hall, 1998.-182 p.

169. Britt, W.J. Cytomegalovirus / W.J. Britt. New -York : Raven Press, 1996.-P. 2493-2523. ■ "

170. Bulun, S.E. Expresssion of the CY19gene and its product aromatase cytochrome P450 in human uterine leiomyoma tissius and cells in culture /

171. E.Buiun, E.R.Simpson, R.A.Word// Clin. Endocrinol. Metab. 1994. - Vol. 78. -№3.-P. 736-743.

172. BuiToughs, K.D. Dysregulation of IGF-1 signaling in uterine leiomyoma / K.D.Burroughs // J.Endocrinology. 2002. -Vol. 172, Suppl.l.-P. 83-93.

173. Burroughs, K.D. Regulation of apoptosis in uterine leiomyoma / K.D.Burroughs, K.Kiguchi, S.R.Howe // Endocrinology. 1997. - Vol. 138 , № 7. - P. 3056-3064.

174. Buttram, V. Uterine leiomyomata: Etiology, symptomatology and management / V.Buttram, R. Reiter // Fértil. Steril. 1981. - Vol. 35, № 2. - P. 433-445.

175. Chen, C.B. Risk factors for uterine fibroids among women undergoing tubal sterilization / C.B. Chen, G.M. Buck, N.G. Courey // Amer. J. Epidermiol. -2001. Vol. 153, № 1. - P. 20-26.

176. Choong, P.F. Expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) and Ki-67 in soft tissue sarcoma. Is prognostic significance histotype-specific? / P.F.Choong, M. Akerman, H.Willen // APMIS. 1995. - № 103, № n. p. 797-805.

177. Christiansen, J.K. The facts about fibroid. Presentation and latest management options / J.K.Christiansen // Postgrad. Med. 1993. -Vol. 94, № 3. - P. 129-134.

178. Clement, P.B. Diffuse leiomyomatosis of the uterus : a report of four cases / P.B.Clement, R.H.Young // Int. J. Gynecol. Pathol. -1987.-№6.-P. 322-330.

179. Cramer, S.F. The nonrandom regional distribution of uterine leiomyomas: a clue to histogenesis? / S.F.Cramer, A.Patel // Hum. Pathol. 1992. - Vol. 23, №6.-P. 635 -638.

180. Cramer, S.F. The freqnancy of uterine leiomyomas / S.F Cramer, A. Patel //i

181. Am. J. Clinical. Pathology.- 1990. Vol.'94. -P. 435-438.

182. Dali, D. Prolactin production from proliferative phase leomyoma / D.Dali, G.Walters, J. Prior J\ // Amer. I. Obstet. Gynekol.- 1984.-Vol. 146, N 8.-P. 1059-1063.

183. Darai, F. Fertility after laparoscopic myomectomy: preliminary results / F.Darai, H.Dechaud //Hum Reprod.- 1997.- Vol.12.- P.1931-1934.

184. De Leo, V.Uterine fibromas and the hormonal pattern: the therapeutic considerations / V.De Leo, G.Morgante// Minerva Ginecol. 1996. - Vol. 48, № 12.-P. 533 -538.

185. Delahousse, G. Les lesions associees au fibrom uterin A propos de 207 observations / G. Delahousse, T. Decocg, M.C. Biserte, R. Gelle // Rev. Franc.

186. Gynec. 1974.- Vol. 69, Suppl. 5.-P. 321-324.i '1 ' ' •

187. Dixon, D. Cell proliferation and apoptosis in human uterine leiomyomas and myometria / D. Dixon, G.P. Flake // Virchows Arch. 2002. - Vol. 441, Suppl. l.-P. 53-62.

188. Dixon, D. Immunohistochemical localization of growth factors and their receptors in uterine leiomyomas and matched myometrium / D.Dixon, H.He, J.K.Haseman // Environ. Health. Perspect. 2000. - Vol. 108, Suppl. 5. - P. 795802.

189. Duchrow, M. The proliferation associated Ki-67 protein: definition in molecular terms // M.Duchrow, J.Gerdes, C.Shlater // Cell Prolif. - 1994. - Vol. 27. - P. 235-242.

190. Englund, K. Sex steroid receptors in human myometrium and fibroids during the menstrual cycle and gonadotropin-releasing hormone treatment / K. Englund, A.Blanck, I.Gustavsson // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. Vol. 83. - P. 4092-4096.

191. Fan, A.G. Immunohistochemistry with enzyme labeled antibodies / A.G.Fan, P.K.Nakane //J. Immunol. Meth. 1981. - Vol. 47. -P.l29-141.

192. Fields, K.R.Uterine myomas in adolescents: case reports and a review of literature / K.R.Fields, L.S.Neinstein // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1996. -Vol. 9, №4.-P. 195- 198.

193. Fujii, S. Uterine leiomyoma: pathogenesis and treatment / S.Fujii // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi. 1992. - Vol. 44,№ 8. - P. 994 - 999.

194. Fujimoto, J. Expression of progesterone receptor from A and B mRNAs in uterine leiomyoma / J. Fujimoto, R. Hirose, S. Ichigo // Tumor Biol. 1998. - Vol. 19, №2. - P. 126-131.

195. Hurst, B.S.Endoscopic ultrasound. A new instrument for laparoscopic surgery / B.S.Hurst, K.E.Tucker //J. Reprod.Med.- 1996.- Vol.41.- P. 67-70.

196. Huang, S.C. Fas and its ligand, caspases, and bcl-2 expression in gonadotropin-releasing hormone agonist-treated uterine leiomyoma / S.C.Huang, M.J. Tang // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87, Suppl. 10. - P. 4580-4586.

197. Ichimura, T. Correlation between the growth of uterine leiomyomata and estrogen and progesterone receptor content in needle biopsy spesimens / T. Ichimura, N. Kawamura // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70, № 5. - P. 967-971.

198. Israels, L. Apoptosis / L. Israels, E. Israels // Oncologist. 1999. -№ 4. - P. 332-339.

199. Jeffers, M.D. Proliferation, ploidy and prognosis in uterine smooth muscle tumors / M.D. Jeffers, S.J. Oakes // Histopthology. 1996. -Vol. 29.-P. 217.

200. Kim, H. Non-Invasive MRI-Guided Focused Ultrasound Surgery in the Treatment of Uterine Fibroids: Johns Hopkins Experience / H. Kim. London, 2003 .-234p.

201. Kline, J.N. Sinergistic activation of the human cytomegalovirus major immediate early promoter by prostaglandin E2 and cytokines / J.N. Kline, G.M. Hunninghake // Exp.Lung. Res. 1998. - Vol.24, Suppl. 1. - P. 3-14.

202. Lane, D. P53, Guardian of the genome / D. Lane //Nature. 1992. -Vol. 358.-P. 15-16.

203. Lee, B.S. Interferon-alpha is a potent inhibitor of basic fibroblast growth factor-stimulated cell proliferation in human uterine cell / B.S. Lee, E.A. Stewar, M. Sahakian // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40, Suppl. 1. - P. 19-25.

204. Leong, A.S."Immunohyistologe and electron microscopy of anaplastic and pleomarfic tumors" / A.S.Leong, M.R. Wicr, P.E.Swanson. Cambridg University press, 1997.- 543p.

205. Letterie, G.S. Ultrasound guidance during endoscopic procedure / G.S.Letterie

206. Obstet Gynek Clin North Am.- 1999.- Vol.26.- P. 63-82.f

207. Li, T.C.Myomectomy: a .retrospective study to examine reproductive performance before and after surgery / T.C.Li, R.Mortimer // Hum Reprod .1999.- Vol.14.- P. 1735-1740.

208. Manyonda, I. Controversies and challenges in the modern management ofuterine fibroids / I.Manyonda, E. Sinthamoney, A.-M. Belli // BJOG. Int J Obstet Gynaecol. 2004.- Vol.111.-P. 95-102.

209. Marinaccio, M. The estimation of LHRH receptors in the tissue of human leiomyoma, myometrium and endometrium / M.Marinaccio, S.Reshkin, V.Pinto // Minerva Ginecol. 2004 . - Vol. 46, № 10. - P. 519 - 526.

210. Maruo, T. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma / T. Maruo, H. Matsuo, Y. Shimomura // Steroids. 2003. - Vol. 68, Suppl. 10-13.-P. 817-824!

211. Maruo, T. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis / T.Maruo, H.Matsuo, T.Samoto // Steroids. -2000. Vol. 65, Suppl. 10-11. - P. 585592.

212. Matsuo, H. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone / H. Matsuo, T. Maruo, T. Samoto // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82, Suppl.l.-P. 293-299.

213. Matsuo, H. Molecular bases for the actions of ovarian sex steroids in the regulation of proliferation and apoptosis on human uterine leiomyoma / H. Matsuo, O.Kurachi, Y. Shimomura// Oncology. -1999. Vol. 57, Suppl 2. - P. 49-58.

214. Mattes, F.M. Histopathological detection of owl's rye inclusions is still specific for cytomegalovirus in the era of human herpesviruses 6 end II F.M. Mattes, J.E. MeLaughein, V.C Emery // J. Clin. Pathol. 2000. - Vol. 53 . - P. 612-614.

215. Morrison, V.A. Update on prophylaxis and therapy of infection in patients withchronic lymphocytic leukemia / V.A.Morrison // Expert. Rev. Anticancer Ther.i- 2001. Vol.1, Suppl. 1.' - P. 84-90.

216. Morton, C.C. Many tumors and many genes. Genetics of uterine leiomyomata / C.C. Morton//Am. J. Pathology. 1998. - Vol. 153.-№4.-P. 1015-1020.

217. Murphy, A. A. Regulation by E of the transforming growth factor-p. Society for the Study of Gynecological Investigation / A.A. Murphy, J.C. Tsibris. -Chicago, 1994.- 234p.

218. Nichols, W.G. Cytomegalovirus infections in cancer patients receiving granulocyte transfusions / W.G.Nichols, T. Price, M. Boeckh // Blood. 2002. -Vol. 99, № 5. - P. 3483-3484.

219. Norris, H.J. Mesenchimal tumors of the uterus. V. Intraveous leiomyomatosis. A clinical and pathologic study of 14 cases / H.J. Norris, T. Parmley // Cancer. -1975.-№36. -P. 2164-2178.

220. Novak, R.A.Production of prolactin by smooth muscle cells cultured from human uterine fibroid tumors/ R.A. Novak, M.S.Rein, L.J.Heffen // Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - Vol. 76, № 5. - P. 1308 - 1313.

221. Nowak, R.A. Novel therapeutic strategies for leiomyomas : targeting growth factors and their receptors / R.A. Nowak // Environ. Health Perspect. 2000. -Vol.108, Suppl. 5. - P. 849-853.

222. Otsuka, H.Staining of leiomyoma tissue and myoma-derived cultured cells bethe enzyme-labelled antibody method using desmin, vimentin and fibronectin /

223. H.Otsuka, K.Yoshida, S.Kusano // Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi.1987. Vol. 39, № 5. -'-P.' 746 - 750.* *.

224. Pampou, S. Yu. Cytomegalovirus genome and the immediate-early antigen in cells of different layers of human aorta / S.Yu. Pampou, S.N. Gnedoy // VirchowsArch. 2000. - Vol .436. - P. 539-552.

225. Parazzini, F. Epidemiologic characteristics of women with uterine fibroids : a casse-control study / F. Parazzini, C. Vecchia, E. Negri // Obstet. Gynecol. 1988. - Vol. 72, № 6. - P. 853-857.

226. Percivalle, E. Circulating, endothelial gigant cells permissive for human/cytomegalovirus (HCMV) .are detected in disseminated HCMV infections with organ involvement / E. Percivalle, M.G. Revello, L.Vago // J. Clin. Invest. -1993.-Vol. 92.-P. 663-670.

227. Perillo, B. 17beta-estradiol inhibits apoptosis in MCF 7 cells, inducing bcl-2 expression via two estrogen-responsive elements present in the coding srquence- , 112

228. B. Perillo, A. Sasso, C. Abbondanza // Mol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 2890-2901.

229. Prollius, A. Uterine artery embolisation for symptomatic fibroids : the effect of the large uterus on outcome / A.Prollius, A.Aymard, N.Ciraru-Vigneron // Bjog. 2004. - Vol. Ill, Suppl. 3.-P. 239-242.

230. Raikhlin, N.T. Tumor cell differentiation and p53 and ras genes / N.T.Raikhlin // Histochem and Cytochem. 1996. - Vol. 29, Suppl. 2.-P. 735.

231. Rau, B. Laparoscopic sonography with an ultrasound endoscope / B.Rau, M.Hunerbein, P.M.Schlag//Chirurgia.- 1994.- Vol. 65,- P.400-402.

232. Raynor, B.D. Cytomegalovirus infection in pregnancy / B.D. Raynor // Semin. Perinatol. 1993. - Vol. 17, № 6. - P. 394-402.

233. Rein, M.S.Progesterone: a critical role in the pathogenesis of uterine myomas / M.S.Rein, R.L.Barbier, A.J.Freedmam // Am. J. Obset. Gynecol. 1995. - Vol. 172, № l.-p. 14-18.1. V i.i

234. Rein, M.S. Progesterone : a critical role in the pathogenesis of uterine myomas / M.S Rein, R.L Barbieri, A J.Friedman // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. -Vol. 172, № l.-p. 14-18.

235. Rossi, G. Myomas, reproductive function and pregnansy / G. Rossi, M.Diamond // Seminars in reproductive endocrinology. Thime Medical Publisher. New York, Now., 1992. - P. 332-337.

236. Roth, L.M. Dissectioting leiomyomas of the uterus other than cothyledonoid disseting leiomyomas : report of eight cases / L. M. Roth, R. J. Reed // Am. J. Surg. Pathol. 1999. - № 23. -P. 1032-1039.

237. Sandau, K. Up-regulation of Bcl-2 by redox signals in glomerular mesangial cells / K.Sandau, B.Brune // Cell Death and Differentiation. 2000. - Vol. 7. -P. 118-125.

238. Sapolsky, R.M. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, supressive, stimulatory, and preparative action / R.M. Romero, A.U. Munck // Endocrine Rev. 2000. - Vol. 21. - P. 55-89.

239. Sato, F. Body fat distribution and uterine leiomyomas / F. Sato, M. Nish, R. Kudo // J. Epidemiology. 1998. - Vol. 8, № 3. -P. 176-180.

240. Savilahti, E. Ig A deficiency in children. Immunoglobulincontaining cells in the intestinal mucosa, immunoglobulin in secretion and serum Ig A levels / E. Savilahti // Clin. exp. Immunol. 1973. - Vol. 13, № 2. - P. 395-406.

241. Schwartz, S.M. Epidemiology of uterine leiomyomata / S.M.Schwartz // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. - Vol. 44, № 2. -P. 316-326.

242. Seinera, P. Ultrasound evaluation of uterine wound healing following laparoscopic myomectomy: preliminary results / P.Seinera, P.Gaglioti, E.Volpi // Hum Reprod.- 1999.- Vol. 14,- P. 2460-2463.

243. Sharara, F.I.Growth hormone receptor messenger ribonucleic acid expression inIleiomyoma and surrounding myometrium / F.I.Sharara, L.K.Nieman // Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. - Vol. 173, № 3. - P. 814 - 819.

244. Shaw, R.W. Gonadotropin hormone-releasing hormone analogue treatment of fibroids / R.W. Shaw // Baillier's Clinical. Obstetrics, Gynaecology. 1998. -Vol. 12, № 2. - P. 245-267.

245. Soioi, Y. Bcl-2 is prefferentially expressed in tumors of muscle orgin / Y.Soioi, P. P. Paakko // Histopatology. 1996. - Vol. 28, Suppl. 2.-P. 141-145.

246. Sozen, I. Interactions of cytokines, growth factors, and the extracellular matrix in the cellular biology of uterine leiomyomata / I. Sozen, A. Arici // Fertil. and Steril.- 2002 -Vol.8, Suppl.l.-P. 1-12.

247. Speir, E. Infectious agents in coronary artery disease: viral infection, aspirin, and gene expression in human coronary smooth muscle cells / E. Speir, Z.Yu, V.J. Ferrans // Rev-Port-Cardiol.-1998. Vol.17, Suppl 2. - P. 1133-1139.

248. Spitz, I.M. Progesterone1 antagonists and progesterone receptor modulators: an overview / I.M. Spitz // Steroids. 2003. - Vol. 68, Suppl. 10-13.-P. 981-93.

249. Stern, C. Cytogenetic subtyping of 139 uterine leiomyoma / C. Stern, U. Deichert // Geburtshilfe. Frauenheilkd. 1992. - Vol. 52, Suppl. 12. - P. 767-772.

250. Stewart, E.A. Leiomyoma-related bleeding: a classis hypothesisfor the molecular era / E.A.Stewart, R.A.Nowak // Hum. Reprod. Update. 2001. -Vol. 2, №4.-P. 295-306.

251. Stewart, E. A. Uterine fibroids / E. A.Stewart // Lancet. 2001. -Vol. 357. - P. 293-298.

252. Stovall, D.W. Uterine leiomyomas reduce the efficacy of assisted reproduction cycles / D.W.Stovall, S.B.Parrish // Hum Reprod.- 2002,- Vol.13.- P.192-197.

253. Valebil, P. Rate of hospitalisation for gynecologic disorders among reproductive-age women in the United States / P. Valebil, P.A. Wingo, Z. Xia // Obstet. Gynecol. 1995. - Vol.86, № 5. -P. 764-769.

254. Valenti, M.T Differentiation, proliferation and apoptosis levels in human leiomyoma and leiomyosarcoma / M.T.Valenti, G.M. Azzarello, O.J. Vinante // Cancer Res. Clin. Oncol.- 1998.-Vol. 124, Suppl. 2.- P. 93-105.

255. Velebil, P. Rate of hospitalization for gynecologic disorders among reproductive-age women .in the United States/ P.Velebil, P.A.Wingo, Z.Xia // Obset. Gynecol. 1995. - Vol. 86, № 5. - P. 764 - 769.

256. Velmirovic, B. Infectious Diseases in Europe. A Fresh Look / B. Velmirovic, D. Greco, N. Grist. Copenhagen, 1984,- 123p.

257. Vessy, M.P. The epidemiology of hysterectomy : find a large cohort study / M.P. Vessy, L.Villard-Mackintoch, McPherson//Hum.Reprod.- 2005.- Vol.45.-P.67-74.

258. Weston, G.C. Microarray analysis of VEGF-responsive genes in myometrial endothelial cells / G.C. Weston, I. Haviv, P.A. Rogers // Moll. Hum. Reprod. -2002. Vol.8, № 9. - P. 855-863.

259. Wu, X. Apoptosis, cellular proliferation and expression of p53 in human uterine leiomyomas and myometrium during the menstrual cycle and menopause / X. Wu, A. Blanck, M. Olovsson // Acta Obstet. Gynecol. Scand . 2000. - Vol. 79. - P. 397-404.