Новые возможности диагностики и первичной профилактики ревматической лихорадки

Шостак, Надежда Александровна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Новые возможности диагностики и первичной профилактики ревматической лихорадки

АВТОРЕФЕРАТ

Шостак, Надежда Александровна Москва 1995 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Новые возможности диагностики и первичной профилактики ревматической лихорадки

На правах рукописи

Ш О СТАК Надежда Александровна

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ПЕРВИЧНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ РЕВМАТИЧЕСКОЙ ЛИХОРАДКИ

14.00.05 — внутренние болезни 14.00.39 — ревматология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1995

Работа выполнена на кафедре факультетской терапии лечебного факультет Российского государственного медицинского университета.

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ

доктор медицинских наук, профессор В. Н. Анохин

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор медицинских наук, профессор А. С. Мелеотьев доктор медицинских наук, профессор Н. Г. Гусева доктор медицинских наук, профессор Е. Л. Насонов

Ведущая организация — Московский медицинский стоматологический инсти тут им. А. Семашко.

Защита диссертации состоится « (£_ » 996 г. в «_» час. н

заседании Специализированного совета Д-084.14.0У при Российском государст венном медицинском университете (117437, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государствен ного медицинского университета.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь Специализированного совета, доктор медицинских наук,

профессор П. X. Джанашия

г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Несмотря на большие достижения в борьбе с ревматической лихорадкой (PJI), это заболевание все еще остается серьезной проблемой здравоохранения в связи с достаточно широкой распространенностью в большинстве стран мира, инвалидизацией больных молодого трудоспособного возраста (А. И. Нестеров, 1973; В. А. Насонова и И.'А. Бронзов, 1978; В. Н. Анохин, 1983; Pope, 1990; и др.).

Проблема РЛ для 2/3 населения планеты в течение нескольких десятилетий продолжает оставаться актуальной (Technical report series, № 764, WHO, 1988; Pugno-Vanoni et al., 1992; Waldt, 1993). Эпидемиологические исследования, подтверждавшие снижение числа случаев первичных атак РЛ, не смогли констатировать столь же достоверного снижения распространенности ревматических пороков сердца (РПС), являющихся основной причиной смертности лиц молодого возраста (Л. И. Беневоленская и M. М. Бржезовский, 1989; Haque, 1985; Мс Donald, Walker, 1989; Vuse, 1991).

В то же время подавляющее большинство работ в англо-американской литературе до 1985 г. изобиловало данными о редкой заболеваемости РЛ, а термин «decline of rheumatic fever» стал рефреном многочисленных публикаций (Gordis et al., 1969; Barnort et al., 1975; Bisno, 1985; Lewis, 1985; и др.).

Вспышка РЛ в Японии в 1960—1965 гг. (Okuda et al., 1979) не получила, к сожалению, должной и своевременной оценки специалистов, что, на наш взгляд, отразило: 1) игнорирование РЛ как социальной проблемы; 2) отсутствие настороженности к последствиям рециркуляции вирулентных штаммов стрептококка группы А (СГА); 3) отсутствие теоретических подходов к прогнозированию постстрептококковых заболеваний, в частности РЛ.

Подтверждением этого стали разразившиеся и продолжающиеся вспышки РЛ в США и других развитых странах среди обеспеченных слоев населения (Veasy, 1987; Westlake, 1990; Zang-will et al., 1994), а также «поистине драматический рост стрептококковых инфекций» (Wallace et al., 1989) во всем мире, например эпидемии инфекции СГА вирулентных штаммов в Великобритании, США, Германии (Seal, Kingston, 1988; Stevens, 1992; Mvisser et al., 1993; и др.). Анализ зарубежной литературы позволяет констатировать, что вспышки РЛ явились полной неожиданностью не только для врачей широкого профиля, но и авторитетов в области ревматологии (Stollemian, 1975; Kaplan, Mark-

owitz, 1988), в связи с чем в конце 80-х годов PJI названа «загадочным», «интригующим» заболеванием, а «диагноз PJ1 — одним из трудных в ревматологии» (Denny, 1987; Hurt, 1985).

Кардинальным вопросом диагностики РЛ является разработка доказательств перенесенной стрептококковой инфекции (А. И. Нестеров, 1973; В. Н. Анохин, 1980; А. В. Аксенова, 1983; Technical report series 764, WHO, 1988; A. Bisno et al., 1991). Концепция примата оценки ее с помощью антительного ответа на экстрацеллюлярные продукты СГА после безоговорочного принятия сменилась разумным скептицизмом, основанным на выявлении повышенного теста на антистрептолизин-0 (ACJ1-0) при других ревматических заболеваниях (Miller, 1991; Valtonen et al., 1993), инфицировании стрептококком других групп, не скомпрометировавших себя в отношении РЛ (В. Д. Беляков и А. Р. Шихман, 1978; Technical report series, N 764, WHO, 1988), у 30 % здоровых школьников (Feng et al., 1993) и т. д., что вызывает до 40—45 % ложно(+) и ложно(-) результатов (Bisno, 1993), в связи с чем диагностическая ценность титра ACJI-0 для РЛ пересматривается рядом ученых (Denny, 1987; Sanyal, Abu-Mel-cha, 1988; и др.).

Поэтому в настоящее время вновь привлечено внимание к изучению антител к антигенам клеточной стенки СГА, которое проводилось различными методами, чем была обусловлена противоречивость результатов (И. П. Анненкова, 1980; Н. А. Боро-диюк, 1982; А. Б. Зборовский с соавт., 1990, 1993; Dudding, Auoub, 1968; Watanabe et al., 1987; и др.). По мнению экспертов ВОЗ, первое место в диагностике инфекции СГА принадлежит в настоящее время определению антител к антигенам клеточной стенки, в частности группоспецифическому A-полисахариду (А-ПСХ), методом иммуноферментного анализа (ИФА), являющимся высокоинформативным и чувствительным (WHO, 1983, А. А. Тотолян, 1988).

Этот аспект диагностики РЛ представлен в литературе единичными работами (А. Р. Шихман и соавт., 1987), касающимися групп больных РЛ и РПС в целом, что не позволяет объективно оценить диагностическое значение теста при различных клинических проявлениях заболевания.

Трудности диагностики РЛ обусловлены также маломанифестным течением ряда атак болезни в современных условиях (Н. Ю. Карпова, 1989; С. Г. Горохова, 1989; и др.), атипичными клиническими проявлениями (Denny, 1987; Kenneth et al., 1991; Amigo et al., 1993), особенно при моносиндромных вариантах, когда кардит, артрит или малая хорея являются единственными проявлениями заболевания (H. Н. Кузьмина и Б. П. Шох, 1989; Hilario et al., 1992; Sahi, 1993; Wald, 1993). Подобный вариант течения отмечен по материалам последних «вспышек» РЛ в

США у 44-60 % больных (Odio, 1986; Papadimas et al., 1988; Wallace et al., 1989; Wald, 1993).

Попытка объективизировать диагностику PJl с помощью различных параклинических исследований оказалась безуспешной. Изучение менделирующих и количественных маркеров, в том числе групп крови, типов гаптоглобина, дерматоглифики, антигенов HLA и др. выявило ряд ассоциаций маркеров с РЛ, подтвердило роль некоторых факторов в механизмах детерминации и формирования клинического полиморфизма заболевания (Н. Ю. Горяева, 1986; Л. И. Беневоленская и соавт., 1989; Б. С. Белов, 1989; Hafez et al., 1989; и др.). Однако неустойчивость ассоциации и слабая связь с заболеванием не позволяли рекомендовать их ни в качестве специфического критерия РЛ, ни в качестве значимого фактора риска для отбора в популяции аиц, угрожаемых по РЛ. И лишь открытие аллоантигена В-лим-])оцптов (Potarroyo et al., 1979), определяемого с помощью моно-клональных атител (МАТ) Д8/17 (Zabriskie, 1985—1993) у подавляющего большинства больных РПС, поставило вопрос о существовании генетического маркера, определяющего наследственную предрасположенность к заболеванию. Однако исследования, проведенные в нескольких медицинских научных центрах чира на ограниченном контингенте больных (Л. О. Киласония и :оавт., 1989; Klianna et al., 1989; Williams et al., 1990; Gibofsky et il., 1991; Buskirk et al., 1993), а также отсутствие данных о юситсльстве маркера при различных клинических проявлениях РЛ, у больных скарлатиной, рожей, стрептококковой ангиной, 1зучении В-клеточного маркера Д8/17 в экспериментальных ус-ювиях не могли объективизировать диагностическую ценность щнного показателя.

Указанное обстоятельство, а также немногочисленность селенных исследований с использованием МАТ Д8/17 не позволя-ш до настоящего времени достоверно решить важный вопрос — [вляетея ли .маркер Д8/17 лишь иммунологическим показателем, юявляющимся в процессе заболевания, либо врожденным, гене-ическим феноменом.

Важный вопрос о прогностическом значении В-клеточного гаркера обсуждается лишь в единичных исследованиях, при этом I одном из них изложение материала носит описательный харак-ер без анализа расчетных коэффициентов (Klianna et al., 1989), а i другом количественные параметры приводятся без характерно-ики обследованных больных (Regelman et al., 1987). Ни в одном [сследовании до настоящего времени нет сведений об использо-;ании носительства маркера в качестве фактора риска РЛ как -снопы медико-генетического консультирования и связанного с [им совершенствования первичной профилактики РЛ и РПС.

Одна из нерешенных проблем внутренней медицины — во-ipoc о клинической гетерогенности РЛ и ревматоидного артрита

(РА), примером чего служит группа больных с так называемой «сочетанной формой» РЛ и РА. Клиническая картина страдания больных, имеющих порок сердца (ПС) и хронический артрит, изучена недостаточно. Большинство имеющихся в мире исследований данной проблемы относится к 40—60-м годам текущего столетия, в которых были поставлены многочисленные вопросы, предполагавшие в дальнейшем обсуждение различных вариантов соотношения РЛ и РА. До настоящего времени отсутствует общепринятая терминология применительно к данной группе больных, которая учитывала бы нозологическую сущность болезни. Хронический артрит у больных с ПС обсуждается в литературе редко и описывается либо как «вторично-хронический полиартрит» (Ес^гот, 1955; М1епЫе, 1989), либо как «артрит Жакку» (1ассоис1, 1869; РгакавИ е1 а1., 1987), либо как «сочетанная форма» ревматизма и РА (А. В. Орлов-Морозов, 1979), несмотря на то что эти определения нельзя считать идентичными. Иной взгляд на проблему демонстрируют И. Е. Сперанская (1982), Ву^^еге (1972), Zva.\йeт (1962), в работах которых доминирует попытка нозологической трактовки случаев сочетания ПС и хронического артрита.

Однако использование принципа приоритетной роли РЛ в происхождении ПС, а РА — в генезе деформирующих изменений опорно-двигательного аппарата способствовало формированию мнения о том, что в большинстве случаев имеется «сочетание» РЛ и РА. Широкое признание этого постулата было обусловлено недооценкой возможности образования ревматоидных ПС, а также отсутствием вплоть до 90-х годов нашего столетия специфического маркера РЛ, что не позволяло ни подтвердить, ни отвергнуть ревматическую природу ПС.

В связи с вышеизложенным основной целью работы явило« совершенствование диагностики и первичной профилактики РЛ В нашем исследовании были поставлены следующие задачи:

1. Провести анализ клинических проявлений РЛ в московской популяции больных за 1970—1990 гг. с учетом диагностически? ошибок, а также ближайших и отдаленных исходов ревматической атаки.

2. Изучить показатели иммунного ответа на антигены клеточной стенки стрептококка группы А методом ИФА у больных ( различными клиническими формами РЛ, РПС и в контрольны; группах.

3. Исследовать особенности распределения В-клеточного мар кера Д8/17 в московской популяции больных РЛ, РПС в зависи мости от клинических проявлений болезни и других параметров а также в контрольных 1руппах.

4. Определить чувствительность и специфичность для PJ факта носительства маркера Д8/17 как критериального признак; заболевания.

5. Провести семейное обследование больных РЛ/РПС и их родственников, в том числе новорожденных от больных РПС матерей, с использованием клинико-генеалогического и иммуно-генетического методов обследования.

6. Оценить влияние стрептококковой инфекции группы А на носительство антигена Д8/17 у больных скарлатиной, ангиной и фарингитом, рожей, а также у подопытных обезьян макака-резус и павиан-гамадрил в условиях острого и хронического эксперимента по воспроизведению стрептококковой инфекции.

7. Изучить особенности клинического полиморфизма РЛ и РА в группе так называемой «сочетанной формы» данных заболеваний с учетом носительства иммуногенетического маркера РЛ.

8. Разработать основы медико-генетического консультирования при РЛ/РПС с помощью маркерочного тестирования для создания научно обоснованной программы первичной профилактики.

Научная новизна заключается в создании приоритетного научного направления — разработке нового аспекта диагностики и первичной профилактики РЛ на основе тщательного многофакторного анализа специфического иммуногенетического маркера заболевания.

Впервые в мировой практике исследование В-клеточного антигена с помощью МАТ Д8/17 представлено в самой многочисленной (610 пациентов) по сравнению с зарубежными сериями группе больных РЛ, РПС и их родственников, что позволило получить объективные и достоверные данные о характеристике данного феномена. Впервые сформулировано положение о константном характере носительства маркера у взрослых, не зависящем от клинической формы РЛ, давности и степени активности процесса, результатов общепринятых лабораторных тестов.

Доказано большое диагностическое значение маркера Д8/17 при различных клинических проявлениях РЛ. Впервые рассчитаны такие показатели, как чувствительность и специфичность, составляющие соответственно 94,6 % и 93,9 %, что полностью отвечает критериальным признакам болезни. Мы полагаем вполне обоснованной возможность пересмотра критериев ВОЗ с внесением в качестве специфического критерия заболевания носительства В-лимфоцитарного маркера, определяемого с помощью МАТ Д8/17.

Выявление В-клеточного маркера для подтверждения ревматической природы ПС в комплексе с многолетним наблюдением больных впервые использовано для нозологической трактовки диагноза при так называемой «сочетанной форме» РЛ и РА. Предложена группировка диагностических признаков заболеваний, составляющих данную неоднородную группу, подвергнут критике постулат о приоритетной роли РЛ в формировании ПС у больных с хроническим артритом.

Описана клиническая картина заболевания,, характеризующегося: а) формированием ПС в детском и юношеском возрасте; б) присоединением стойкого, хронического ревматоидоподобного артрита на IV—V декадах жизни, т. е. в сроки, хронологически отставленные от кардиального синдрома более чем на 20 лет; в) отсутствием в крови больных В-клеточного маркера РЛ. Высказывается предположение о новом субтипе РА, или новом не-идентифицированном заболевании. Приводится научная гипотеза о механизмах его развития.

Изучение носительства маркера у кровных родственников пробандов больных РЛ/РПС явилось основанием для доказательства участия В-клеточного антигена в механизмах генетической предрасположенности к заболеванию. В результате впервые проведенного обследования новорожденных от антигенпозитивных больных матерей с РПС показана возможность пренатальной экспрессии В-клеточного маркера и обосновано положение о наследуемости данного признака. Сопоставление распределения маркера у новорожденных и детей старших возрастных групп позволило впервые высказать гипотезу о том, что в процессе жизнедеятельности лиц, подверженных РЛ, происходит расширение популяции антигенпозитивных В-лимфоцитов, продолжающееся до определенного возраста, после чего экспрессия аллоан-тигена Д8/17 становится величиной постоянной.

На основании полученных данных о высоких показателях силы ассоциации маркера с РЛ и величины относительного риска доказано, что носительство маркера Д8/17 является фактором риска РЛ.

Впервые изучение маркера В-клеток предпринято не только при РЛ/РПС, но и при стрептококковых заболеваниях, а также в условиях экспериментальной стрептококковой инфекции у обезьян с учетом длительных динамических исследований как в течение болезни и реконвалесценции у человека, так и в процессе заражения подопытных животных. Установлено, что феномен носительства В-клеточного маркера не претерпевает изменений в процессе инфекции СГА у человека и не выявляется при экспериментальной инфекции у обезьян. Проведенные исследования могут оказаться перспективными в плане дальнейшего понимания биологической роли В-клеточного маркера в патогенезе РЛ.

Изучение антительного ответа на антигены клеточной стенки СГА методом ИФА впервые проведено при различных клинических формах РЛ. Сформулировано положение о том, что антитела к А-ПСХ не являются показателем активности процесса, а достоверно отражают перенесенную стрептококковую инфекцию. Доказана возможность их длительной персистенции в организме в отличие от АСЛ-О.

Результаты работы позволили поставить ряд новых научных задач, в частности по изучению клинического полиморфизма РЛ

и РА, хронического серонегативного артрита, протекающего с поражением клапанного аппарата сердца (субтип РА? Новое заболевание?), а также взаимосвязи В-клеточного маркера и инфекции СГА с позиций генетического контроля стрептококковой шфекции у человека, разработке отечественных образцов МАТ 3,8/17 для совершенствования первичной профилактики РЛ и доведения ее на современном уровне с учетом последних дости-кений мировой науки.

Практическая ценность работы. Разработана структура диа-ностических ошибок при РЛ. Показано, что в 34,7 % случаев шеется гипердиагностика и в 22,3 % — гиподиагностика началь-1ых проявлений РЛ. Привлечено внимание к «маскам» актив-гости возвратных атак РЛ, которые имеют место у 67,2 % боль-1ых. Показано, что 15.4 % атак РЛ имеют латентное течение, что совокупности с гиподиагностикой первичной РЛ составляет 7,7 % диагностических ошибок, обусловленных недооценкой аличия у больных либо самого заболевания, либо текущей таки.

Выявлена высокая частота формирования ПС при ревмати-еской хорее (РХ) в сроки от 6 до 25 лет после первичной атаки, то требует совершенствования диспансеризации больных, пере-есших хорею.

Показана необходимость комплексной иммунодиагностики грептококковой инфекции при РЛ с использованием показате-зй антител как на зкетрацеллюлярные продукты СГА, так и на ттигены клеточной стенки, что способствует объективной, в >м числе ретроспективной, оценке перенесенной стрептококко-)й инфекции. Наибольшее диагностическое значение антител к -ПСХ выявлено при РХ.

Полученные нами результаты показали универсальное диа-гостическое значение В-клеточного маркера при РЛ, что целе-юбразно использовать в случаях маломанифестного, субклини-:ского характера атак, при моносиндромном их течении, а кже для подтверждения ревматической природы ПС, индиви-ализации прогноза заболевания, формирования групп повы-енного риска РЛ и проведения в них целенаправленной про-мактики.

Использование специфического маркера РЛ, а также анализ инических особенностей позволили доказать неоднородность к называемых «сочетанных форм» РЛ и РА. Истинное сочета-'е двух заболеваний доказано лишь у 21,4 % больных. Показан ожиданный малый вклад артропатии Жакку (3,6 %) в структу-данной группы. У 50,1 % больных диагностирован хроничес-й артрит с поражением клапанного аппарата сердца. Выделены иболее важные диагностические признаки по нозологической /ппировке больных, разработана и представлена схема этапов

развития различных заболеваний, протекающих с хронически^ артритом и ПС.

Публикации и апробация работы. Материалы диссертации до ложены и обсуждены на X Европейском конгрессе ревматологе»] (Москва, 1983 г.), IX Международном конгрессе кардиолого] (Москва, 1982 г.), III и IV Всесоюзных съездах ревматолога] (1985, 1991 гг.), XVIII и XIX Всесоюзных съездах терапевто] (1981, 1986 гг.), республиканских научно-практических конфе рснциях (Таллин, 1982, 1983 гг.), I Всероссийском съезде ревма тологов (Оренбург, 1993 г.), пленумах Правления Всероссийско го научного общества ревматологов (Сочи, 1989 г.; Пятигорск 1992 г.), на Всероссийских научно-практических конференция (Владивосток, 1988 г.; Архангельск, 1990 г.), республикански конференциях по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболе ваний (Тбилиси, 1981, 1983 тт.), Юбилейной конференции, по священной 70-летию кафедры факультетской терапии II МОЛГ МИ им. Н. И. Пирогова (1980 г.), на заседаниях ревматологи ческой секции Московского городского терапевтическог общества (ГУ, IX, 1990 г.), московских научно-практически конференциях памяти академика А. И. Нестерова (XI, 1987 г XII, 1989 г.; XI, 1995 г.).

Материалы диссертации представлены на I съезде иммунолс гов России (Новосибирск, 1992 г.), V Конгрессе ревматологе Румынии (1991 г.), XVIII Всемирном ревматологическом ког грессе (Барселона, 1993), Международном конгрессе по ревматс идному артриту (Бари, Италия, 1995 г.).

В завершенном виде диссертационная работа обсуждена г совместном заседании кафедры факультетской терапии Россш ского государственного медицинского университета, сотруднике терапевтического, ревматологического отделений I ГК им. Н. И. Пирогова, Московского городского ревматологичесю го Центра, 55-й городской клинической больницы, кафедры г нетики РГМУ (1995 г.) и рекомендована к защите.

По теме диссертации опубликовано 46 научных работ, в тс числе и в зарубежной печати.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практ ку терапевтического и ревматологического отделений городск< клинической больницы № 1 и Московского городского ревмат логического Центра. Результаты исследований используют также в учебном процессе при чтении лекций, на практическ занятиях студентов, в работе кафедры факультетской тсрап: Российского государственного медицинского университета.

На основании результатов исследований в практику здравс хранения внедрены предложения, отраженные в двух изобрс ниях и двух рацпредложениях.

Объем и структура диссертации. Диссертация написана традиционному плану, состоит из введения, 10 глав, выводог

практических рекомендаций. Работа изложена на 298 страницах машинописи, иллюстрирована 51 таблицей, 22 рисунками, 27 клиническими примерами. Библиографический указатель включает 370 публикаций, в том числе 82 отечественные и 288 зарубежных.

Содержание работы. Клиническая характеристика и методы исследований

В основу работы положены многолетние (1980—1994) комплексные клинико-инструментальные, серологические, иммуно-генетические исследования. Обследовано 985 человек, а также 29 обезьян в процессе экспериментальной части работы (табл. 1).

Таблица 1 ;

Группы обследованных

Больные Число Пол жен/муж Средний

больных возраст, годы

1. Ревматической лихорадкой 210 132/78 21,6±2,3

2. Ревматическими пороками сердца 294 219/75 38+4,9

3. Ревматической лихорадкой в 42 34/8 34,6+3,1

анамнезе (хорея, артрит)

4. Ревматоидным артритом (РА) и 40 32/8 42,4±3,8

другими ревматическими

заболеваниями (группа сравнения)

5. Неревматическими заболеваниями 52 34/18 37,8±6,3

6. «Сочетанными формами» РЛ и РА 28 26/2 48,4+5,6

7. Стрептококковой инфекцией 73 28/45 18,3+1,8

(скарлатиной, рожей, ангиной)

8. Родственники больных РПС 136 83/58 35,1+3,8

9. Новорожденные от больных РПС 20 12/8 —

матерей

10. Контрольная группа (здоровые) 90 52/38 38.5±4,3

11. Обезьяны (макака—резус, 29 13/16 2,4

павиан—гамадрил)

Первая атака РЛ диагностирована нами у 147, повторные — у 63 больных. Диагноз РЛ ставился, на основании сердечных и внесердечных проявлений активности ревматического процесса, подтвержденных данными лабораторных и инструментальных исследований с учетом диагностических критериев Джонса, пересмотренных Американской кардиологической ассоциацией и рекомендованных ВОЗ (1988).

Семейные исследования проведены в 58 семьях пробандов, больных РЛ/РПС (табл. 2).

Таблица 2

Распределение обследованных по группам

Группы обследованных

Число обследованных

мужнин

Средний возраст, годы

Пробанды, больные РЛ/РПС 58 11

Кровные родственники больных 112 38 РЛ/РПС

Некровные родственники 18 10 больных РЛ/РПС

Больные другими заболеваниями 50 21

Родственники больных другими 16 7 заболеваниями

Контрольная группа -40 15

47 74

29 9

31,6 31,3

36.6

31.7 28,7

30,2

Для семейного исследования группа пробандов формировалась методом случайного отбора из тех больных, у которых были диагностированы РЛ или РПС и которые не состояли между собой в родстве. Семейные исследования базировались на обследовании родственников различной степени родства (табл. 3).

Таблица 3

Распределение кровных родственников пробандов, больных РЛ

Степень родства с пробандом

матерей отцов детей сибсов

III

Всего:

Число обследованных

22 16 26 24 18 6 112

мужчин 35

10 3

53 22

15 6 74

Нами обследовано также 20 новорожденных детей от больных РПС матерей: В мальчиков и 12 девочек. Возраст матерей колебался от 21 до 29 лет, у 12 из них диагностирован сочетанный митральный ПС, у 6 — недостаточность митрального и у 2 — недостаточность аортального клапана. Роженицы наблюдались в специализированных родильных домах № 67 и 70 г. Москвы. У всех обследованных беременность закончилась нормальными срочными родами. Тринадцать детей родились от I беременности, 7 — от II и III.

В соответствии с целями и задачами исследования нами обследовано 73 больных стрептококковыми заболеваниями, в том числе скарлатиной — 26, рожей —15, стрептококковыми ангинами — 32. Мужчин было 45, женщин — 28. Средний возраст составил 21,8 года. Данные о больных скарлатиной получали ежедневно в Московской городской санэпидстанции. Среди боль-

ных скарлатиной мальчиков было 12, девочек (женщин) — 14. Возраст больных колебался от 5 до 24 лет. Большинство больных (24) были в возрасте до 13 лет. Среди 15 больных рожей в возрасте от 24 до 56 лет мужчин было 9, женщин — 6. Первичная форма заболевания диагностирована у 12, рецидивирующая — у 3 больных. У 78 % больных определялась эритематозная и буллез-ная форма, у 22 % — эритематозно-геморрагическая и буллезно-геморрагическая форма рожи. Гангренозной и (или) флегмоноз-ной форм заболевания в наших исследованиях не было. Обследовано 32 больных стрептококковой ангиной и фарингитом (СФ), из них женщин (девочек) было 8, мужчин — 24. Преобладание лиц мужского пола связано с обследованием и выявлением ангин среди солдат-новобранцев. Возраст больных колеблется от 4 до 21 года, составив в среднем 18,2 года.

В группе «сочетанной формы» ревматизма и РА было 28 больных (26 женщин и 2 мужчин) в возрасте от 28 до 69 лет. Условием набора больных было наличие достоверного ПС, подтвержденного клинико-инструментальными данными, и хронического артрита.

Группу сравнения составили 40 больных ревматическими за-эолеваниями: 16 — РА, б —диффузными заболеваниями соединительной ткани, 8анкилозирующим спондилоартритом, 10 — неактивным артритом. Среди больных 5-й группы (см. табл. 1) Ю имели врожденные пороки сердца, 7 — дилатационную кар-щомиопатию, 10 — гипертоническую болезнь, 1 — аутоиммун-гый тиреоидит, 16 — ишемическую болезнь сердца, 8 — хрони-1ескую почечную недостаточность. Среди родственников боль-шх данных групп страдающих РЛ/РПС не было. Обследовано Ю практически здоровых людей, также не имеющих родственни-сов, страдающих РЛ/РПС. Экспериментальная часть работы по ¡заимосвязи генетического маркера Д8/17 и инфекции СГА про-¡одилась на базе НИИ экспериментальной патологии и терапии Грузии (г. Сухуми). В эксперименте находилось 23 обезьяны— 1акака—резус и павиан—гамадрил обоего пола в возрасте 2—3 [ет, контрольную группу составили 6 обезьян того же возраста.

Методы исследования

Выявление носительства аллоантигена В-лимфоцитов Д8/17 [роводили с помощью МАТ Д8/17 в микролимфоцитотоксичес-:ом тесте (МЛЦТ) (ТегазаЫ а а1., 1978). МАТ Д8/17 были любез-:о предоставлены нам проф. С. В. 2аЬп$1ае (США) для изуче-ия распределения маркера В-лимфоцитов среди больных и здо-овых в московской популяции. Работа выполнялась в рамках [ежинститутского договора с НИИ трансплантологии и искусст-енных органов МЗ СССР (с 1992 г. — РФ) в лаборатории имму-огенетики и иммунологии (зав. лаб. — проф. Ю. М. Зарецкая) в лаборатории популяционной иммуногенетики НИИ иммуно-огии МЗ РФ (д-р биол. наук И. С. Полянская).

Для оценки гуморального противострептококкового иммунитета использовали показатели уровня антител к CJI-0, А-ПСХ, глюкуроновой кислоте (ГК) с помощью непрямой модификации. Исследования проводились в Проблемной научно-исследовательской лаборатории по изучению стрептококковых инфекций при кафедре эпидемиологии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова (зав. каф. — академик РАМН В. Д. Беляков, зав. лаб. — д-р мед. наук Н. И. Брико).

Статистическая обработка результатов

Анализ связи заболевания с носительством аллоантигена Д8/17 проводили, определяя коэффициент корреляции, относительный риск (Relative Risk — RR) — по методу Woolf (1955). Статистическую достоверность отличия RR от 1 определяли по коэффициенту корреляции с использованием хи-квадрата и точного критерия Фишера. Показатель хи-квадрата с поправками Йетса и Мэнтелла-Хэнсзела подсчитывали по программе EPI INFO 5.0 (СДС). Силу ассоциации маркера B-лимфоцитов Д8/17 с PJI оценивали по величине атрибутивного риска, определяющего вес входящей в состав относительного риска этиологической фракции (EF), которая отражает вклад изучаемого фактора в заболеваемость (JI. И. Беневоленская, M. М. Бржезовский, 1989; Л. Ластед, 1971; Knapp et al., 1992).

С целью определения диагностической значимости изучаемого маркера определялись чувствительность (Se) и специфичность (Sp) признака. В качестве информационной меры (I) изучаемого признака Si принимали логарифм относительного изменения вероятности данной болезни при получении сообщения Si (M. Л. Быховский, А. А. Вишневский, 1971).

Частота вторичных случаев РЛ/РПС была рассчитана как отношение числа выявленных случаев РПС к числу всех обследованных родственников. Сравнение этого показателя с популяцион-ной частотой РЛ, полученной в процессе эпидемиологического исследования, отражает величину семейной агрегации РЛ/РПС.

Статистическая обработка других полученных данных состояла в группировке материала, вычислении средней арифметической (М), среднего квадратического отклонения (а), ошибки средней (m). Значимость различий количественных показателей определялась с помощью критерия Стьюдента (Т).

Корреляционный и регрессионный анализы проводились на ЭВМ типа IBM PC AT с использованием программы EPI INFO 5.0, любезно предоставленной центром СДС.

Результаты исследования и их обсуждение

Особенности различных клинических проявлений РЛ с учетом ближайших и отдаленных исходов атак изучены у 210 больных РЛ, из них с первой атакой — у 147. Отдаленные катамнес-

тичсские наблюдения в сроки от 2 до 18 лет (в среднем 13,8 года) выявили рецидивы PJI у 30 (21,1 %) больных. Кроме того, повторные атаки PJI были диагностированы у 63 больных, поступивших в нашу клинику впервые. Таким образом, рецидивы РЛ проанализированы у 93 больных, у которых отмечено 118 атак. Последствия атак РЛ, в том числе повторных, проанализированы также у 39 больных ревматической хореей (РХ):

Суставной синдром отмечен нами у 76 взрослых больных с первой атакой РЛ. У 20 (13,6 %) больных диагностирован полиартрит без клинических признаков поражения других органов. У 7 (13,4 %) больных определялись атипичные проявления с поражением мелких суставов кистей, затяжным (подострым) характером артрита. Суставной синдром при рецидивах диагностирован у 52 (56 %) больных, что несколько ниже, чем у больных с первой атакой РЛ. Частота обнаружения полиартралгий оказалась выше, а полиартрита — ниже в сравнении с больными первичной РЛ 38,4 % (23,6 %) и 76,3 % (60,4 %) соответственно. У 42 (45 %) больных рецидивы РЛ носили «подражательный» характер. Среди 39 больных РХ повторные атаки болезни отмечены у 9 (43 %) больных изолированной и у 9 (50 %) больных соче-танной РХ.

В рамках нашего исследования в соответствии с его задачами изучен кард пал ьный статус больных РХ как в исходе атаки, так и при катамнестических наблюдениях. Исходы текущей атаки проанализированы у 44 больных, из них у 23 больных изолированной (I подгруппа) и у 21 больного (II подгруппа) сочетанной РХ (табл. 4).

Таблица 4

Кардиальный статус больных РХ в исходе атаки

Форма РХ (диагноз мри поступлении) Число больных Кардиальный статус » исходе атаки

без патологии пролапс | порок сердца митрального j клапана 1

Изолированная 23 21 1 1

Со чета и на я 21 11 5 }

РХ + П* 7 3 2 2

РХ + К** + Л 14 S 3 3

*11 — полиартрит.

— кардит.

Таким образом, в исходе атаки поражение сердца выявлено у 12 (27,2 %) больных данной группы. Особо хотелось бы остановиться на факте обнаружения поражения сердца у больных с изолированной хореей, которое протекало бессимптомно и выявилось лишь в сроки от 8 до 14 недель после начата атаки. При

катамнестических наблюдениях поражение клапанных и подкла-панных структур сердца диагностировано у 27 из 39 обследованных, в том числе РПС — у 14 (35,9 %) больных.

Отдаленные исходы атак РЛ с учетом исходного кардиального статуса больных изучены у 147 больных (табл. 5).

Таблица 5

Частота образования пороков сердца с учетом исходного кардиального статуса и внесердечных проявлений РЛ

Кардит Внесерд. Число больных Число больных РПС

проявл. Через 5 —25 лет

При 1-й атаке абс. %

Отс. Изолирован- 21 6 28,6

ная хорея -

Полиартрит 20 2 10

Кардит легкий Ore. 17 3 17,6

Полиартрит 32 6 19

Кардит средней Ore. 20 8 40

тяжести Полиартрит 19 9 47,4

РХ сочетанная с — • 18 8 44,4

кардитом и(или)

полиартритом

Как видно из табл. 5, основное прогностическое значение имеет наличие кардита и степень его тяжести. Так, при кардите легкой степени без явлений артрита или в сочетании с ним РПС образовались в равном соотношении — 17,6 % и 19 %, что достоверно отличается от показателей при среднетяжелом кардите (43,6 %).

В соответствии с задачей по изучению диагностики РЛ нами обследовано 205 больных, из них 144 были направлены в клинику с диагнозом «первичный ревматизм», 61 — «возвратный ревматизм».

Анализ результатов обследования больных позволил нам выделить 3 группы ошибок, допущенных при трактовке и ведении больных. I группу составили случаи гипердиагностики РЛ (34,7 %). II группа ошибок была связана с гипердиагностикой активности ревматического процесса у больных с достоверной РЛ в анамнезе. При обследовании 61 больного с предварительным диагнозом «возвратный ревматизм» достоверная повторная атака РЛ была диагностирована лишь у 20 (32,8 %) больных (рис. 1).

У 67,2 % больных (средний возраст 38,4 года) имеющаяся клиническая картина «обострения» ревматического процесса была обусловлена другими причинами. Все больные по поводу предполагаемого затяжного («вялотекущего» или «непрерывно-рецидивирующего») процесса необоснованно (иногда в течение

Рис. 1. Основные причины, имитирующие возвратные «атаки» PJI

нескольких лет) получали терапию аспирином, преднизолоном, делагилом и другими препаратами.

Вместе с тем опасна не только переоценка, но и недооценка тачальных проявлений PJI, что приводит к гиподиагностике заболевания, составившей, по нашим данным, 22,3 %. Иллюстра-дией этого положения явились результаты анализа (табл. 6) диагностических ошибок в III группе больных.

Таблица 6

Структура диагнозов предшествующих лечебных учреждений у 94 больных первичной РЛ на ранних этапах болезни

Диагноз предшествующих учреждений Число больных

абс. | %

Травматический артрит Зегетососудистая дистония

Зстрый аппендицит (при абдоминальном синдроме)

Эстрый нефрит

'еактивныи артрит

'А, ювенильныи РА

Зсего

9 3 2 1 3 3 21

9,6 3,2 2,2 1,1 3,2

2i,3

В этой же группе мы рассматриваем и случаи субклинически протекавших рецидивов РЛ у больных с РПС. Среди 26 больных с выявленными в процессе катамнестических наблюдений рецидивами у 4 (15,4 %) они протекали субклинически, без жалоб больных.

Таким образом, поражение суставов при РЛ наблюдается с большой частотой, но в последние годы протекает преимущественно по типу подострого олигоартрита. При этом у 13,6 % больных полиартрит не сопровождается развитием кардита, являясь единственным клиническим проявлением РЛ у взрослых. У 13,4 % отмечен атипичный суставной синдром, характеризующийся затяжным течением и поражением мелких суставов кистей. Прогноз в отношении формирования РПС при изолированном артрите благоприятный в отличие от малой хореи, при которой выявлена высокая частота РПС.

Наличие кардита (у 67,1 %) и степень его тяжести имеют неблагоприятное прогностическое значение в отношении частоты формирования РПС. Прогноз ухудшается с нарастанием степени тяжести кардита.

Получены данные о гипердиагностике как первичной, так и возвратной РЛ у пациентов старше 35 лет. Однако не менее важным мы считаем выявленные случаи гиподиагностики РЛ.

Наши данные подтверждают мнение о трудностях диагностики РЛ. Это связано с многочисленными объективными и субъективными предпосылками, главные из которых, на наш взгляд, следующие: 1) ни один из предложенных «больших» и «малых» критериев не является специфичным для РЛ; 2) особенности клинической картины заболевания у большинства больных (поздний кардит, малая хорея, атипичный суставной синдром и др.) делают использование критериального диагноза в существующем виде (ВОЗ, 1988) у ряда больных невозможным. Оптимизации диагностики РЛ посвящены следующие разделы нашей работы.

С целью совершенствования диагностики РЛ нами предпринято изучение носительства В-клеточного маркера Д8/17 у 353 человек, из них 221 больного РЛ/РПС, 92 больных другими заболева ниями, а также 40 практически здоровых людей. В группе больны: РЛ/РПС положительные результаты определялись у 209 (94,57 % из 221 больного, в контрольной — у 7,5 % больных (рис. 2).

Как видно из рис. 2 и математической обработки данных частота выявления маркера у больных РЛ/РПС с высокой степе нью достоверности выше частоты выявления его в других труп пах (Р<0,0001). Достоверной разницы в результатах определени маркера Д8/17 в других группах не получено, в связи с чем мы дальнейших исследованиях объединили обследованных II и II групп в группу сравнения, в которой маркер обнаружен в 5,4 % Анализ результатов реакции в группе больных РПС в зависимое ти от пола, возраста, давности заболевания, степени поражени

Рис. 2. Частота выявления маркера Д8/17 в различных группах, обследованных с 95%-нымн доверительными границами (нижняя, фактическая, верхняя):

1-я групп;! — больные РЛ/РПС; 2-я — больные другими ревматическими заболеваниями; . 3-я — больные неревматическими заболеваниями; 4-я группа — здоровые люди (контроль)

валызулярного аппарата, стадии недостаточности кровообращения свидетельствует о том, что наличие данного признака является величиной постоянной, не зависящей от перечисленных внешних факторов.

Среди 221 больного РЛ и РПС антигеннегативными оказались 12, у 8 из которых определялось поражение клапанного аппарата сердца. У 7 больных в анамнезе отмечались эпизоды РХ, завершившиеся формированием РПС. Характер заболевания и его течение не позволяют сомневаться в ревматической природе ПС, что позволяет констатировать антигеннегативность по Д8/17 у 5,4 % больных РПС.

Зависимость носительства В-клеточного маркера от наличия признаков активности процесса изучена у 65 больных. Положительные результаты МЛЦТ получены у 60 больных РЛ. Эти данные достоверно не отличаются от полученных в подгруппе больных РЛ без признаков активности, в которой носителями маркера оказались 95,5 % обследованных (табл. 7).

Таблица 7

Частота выявления В-клеточного маркера в различных группах обследованных

Группы обследованных Число обсле- Средний Число носителей маркера

дованных позраст, абс. %

годы

I. Больные с ревматической 65 18,5 60 92,3 лихорадкой

а) с первой атакой 30 — 27 90,0

б) с повторными атаками 35 — 33 94,3 П. Больные с ревматической 156 34,8 149 95,5 лихорадкой в анамнезе

Всего 221 - 209 94,57

Учитывая клинический полиморфизм заболевания, нам представлялось важным выяснить особенности носительства маркера Д8/17 у больных с различными клиническими проявлениями РЛ (табл. 8). В данной серии исследований кардит был выявлен нами у 47 из 65 больных РЛ. У 18 больных заболевание протекало без явных сердечных изменений: у 12 — клиническим проявлением активности являлся артрит, у 6 — изолированная хорея.

Таблица 8

Частота обнаружения маркера РЛ у больных с кардитом и с внскардиальными

проявлениями ?Л

Группы бйльных Число об- Число носителей Показатели Р

следован- маркера Д8/17 млцт, %

ных абс | %

I. Больные с карди- 47 45 95,7 21,3+1,4 Р1-п>0,05

том

а) легкий кардит 35 34 97,0 22,8+1,7

б) кардит сред- 12 11 91,0 18,8+2,9 Р1-П>0,05

ней тяжести

И. Больные без 18 15 83,3 20,6+4,4

явных сердечных из-

менений

Всего 65 60 92,3 20,92+1,42

Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие воспалительного поражения сердца у больных РЛ, а также степень его тяжести не влияют на показатели носительства антигена (АГ) Д8/17.

Частота обнаружения маркера при РХ была несколько ниже (75 %), чем при кардите (95,7 %) и полиартрите (93,9 %) (табл. 9).

Таблица 9

Распределение маркера Д8/17 при различных клинических проявлениях РЛ

Клинические проявлении РЛ Число обследо- Число носителей маркера Средние показатели Р

ванных абс. 1 * МЛЦТ, %

1. Ревматический поли- 33 31 93,9 21,4+3,70* р*1-р2>0,05

артрит в том числе изолиро- 12 11 91,6 22,87+2,61

ванный 2. Ревмокардит в том числе изолиро- 47 28 45 27 95,7 96,4 21,3+1,4* 21,94+2,16 Р*1-3>0,05

ванный 3. Малая хорея в том числе изолиро- 16 6 12 4 75,0 66,6 17,8+1,5* 12,6+1,3 р*2-з>0,05

ванная

Примечание. Знаком ♦ обозначены сравниваемые величины.

Изучение особенностей распределения маркера при РХ в зависимости от активности ревматического процесса показало, что фаза РЛ не оказывает существенного влияния на частоту выявления маркера, что подчеркивает универсальный характер его носительства.

Выявление носительства АГ Д8/17 проведено нами также в разные сроки от начала заболевания (от 2 недель до 5 месяцев). Частота обнаружения позитивных В-клеток составила 93,6 % в группе больных с давностью болезни до 4 недель и 92,8 % — свыше этого срока. Этот факт подтверждает большое диагностическое значение АГ Д8/17 в связи с малой информативностью общепринятых тестов именно в раннем и позднем периодах атаки РЛ, что затрудняет нозологическую диагностику таких проявлений РЛ, как хорея, кардит с поздним началом, а также патентного течения процесса.

Как показал сравнительный анализ, частота выявления марке-эа Д8/17 значительно превышает таковую общепринятых лабораторных показателей активности РЛ (рис. 3). Данные, приведенные га рис. 3, позволяют сделать вывод о диагностической ценности \.Г Д8/17 при РЛ, исследование которого может существенно шучшить качество диагностики данного заболевания. При оценке [энного признака выявлены следующие показатели (табл. 10).

Таблица 10

Показатели признака «носительства» маркера Д8/17 при РЛ/РПС

_Изученные параметры признака___Показатели_

Чувствительность (Эс) 94,6 %

Специфичность (Бр) 93,9 %

Информационная мера — логарифм от- Десятичный 1о£= 1,809619 гасительного изменения вероятности 'Л при носительстве маркера

1ндекс Юдена 88,5 %

На основании расчетов с использованием биномиального распределения десятичный логарифм оказался равным 1,809619, что указывает на высокую информационную меру данного признака относительно РЛ/РПС. Высокая информационная ценность обнаружения маркера Д8/17 при РЛ подтверждается также индексом Юдена (Л. И. Беневоленская, М. М. Бржезовский, 1988)

где Рв] — частота встречаемости носительства у больных РЛ/РПС (94,6 %) и Рв2 — частота носительства у лиц без РЛ/РПС (6,1 %).

Информационный вес данного признака, рассчитанный через индекс Юдена, составил 88,5 %.

Таким образом, получены данные о достоверных различиях в частоте выявления маркера Д8/17 у больных РЛ/РПС (94,6 %) в сравнении с контрольной группой (7,5 %) и больными другими заболеваниями (5,4 %), что свидетельствует о диагностической значимости выявления В-клеточного маркера при РЛ/РПС. Факт наличия, по нашим данным, маркера у 91,3 % больных с моно-синдромным (артрит, кардит, хорея) течением подтверждает диагностическое значение данного теста и целесообразность его применения в трудных для диагностики случаях болезни.

С целью верификации диагноза РЛ и РА нами в сроки до 12 лет наблюдались 28 больных (26 женщин и 2 мужчин) в возрасте от 28 до 69 лет (медиана — 49,4 года), имевших достоверный ПС в сочетании с хроническим артритом (ХА) и поступивших в клинику с диагнозом: «Сочетанная форма ревматизма и ревматоидного артрита» или «артрит Жакку». Наряду с общепринятыми клинико-лабораторными и инструментальными методами исследования нами впервые для нозологической диагностики ревматической природы ПС производилось вьивление маркера В-лим-фоцитов Д8/17.

В зависимости от характера соотношения развития ПС и ХА мы выделили 3 группы больных. В I группу вошли 10 больных, у которых наблюдался длительный «светлый промежуток» межд> РЛ с типичным началом заболевания в детстве и присоединившимся впоследствии РА (табл. 11).

I АГ Д8/17=Рв1 - РВ2,

Таблица 1

Характеристика больных I группы

Признаки

Показатели

Характер ПС, %:

сочетанный митральный ПС присоединение аортального порока комиссуротомия аллоантиген Д8/17

Средний возраст установления диагноза РПС, годы

13,4

100 50 30 60

Продолжение

Признаки_|_Показатели

Средний возраст начала суставного синдрома и 46,6 установления диагноза РА, годы Характер ХА, %:

полиартрит 80

олигоартрит 20

ревматоидный фактор 70

эрозивный артрит 80

внесуставные проявления 60

Течение ПС у больных I группы отличалось постепенным прогрессированием, потребовавшим проведения комиссуротомии у 30 % больных. \Veintraub е1 Zvaitteт впервые обратили внимание на факт комиссуротомии у 2 из 5 описанных ими больных с сочетанием 2 заболеваний — РА и РПС.

Учитывая то, что в нашем материале, являющемся одним из самых больших из известных в литературе, получены идентичные данные, феномен прогрессирующего стенозирования атрио-вент-рикулярного отверстия мы не можем считать случайностью.

Дебют суставного синдрома, сразу принявшего хронический и стойкий характер с типичной для РА локализацией, относился к IV, V декадам жизни и был отставлен от начала кардита и формирования РПС в среднем на 33,2 года (см. табл. 11). Течение РА не отличалось от классического, но обращала внимание высокая частота внесуставных проявлений.

Во II группу вошли 5 больных женского пола в возрасте от 29 до 55 лет, у которых мы предполагаем ревматоидную природу ПС. Последние были выявлены либо одновременно с развитием РА (2), либо раньше на 8 лет (1), либо через 2 года после появления типичной картины РА (2). Общим признаком, объединяющим данных больных, явилось отсугствие у них «ревматического анамнеза», а также В-клеточного маркера Д8/17. Трое больных были серопозитивными по РФ, одна больная — сероне-гативна и у одной больной титр РФ оказался пограничным. Эрозивный артрит выявлен у четырех больных.

Течение ПС и РА у двух больных имело доброкачественный характер с отсутствием признаков заметного прогрессирования. Такое течение ПС у больных РА мало отличается от описанного в литературе, но мягкое, доброкачественное течение РА у больных с ПС может стать поводом для дискуссии, так как в настоящее время ряд авторов рассматривают поражение сердца при РА как часть его системных проявлений, что подразумевает и большую тяжесть основного заболевания (Е. Н. Немчинов и соавт., 1994; '\¥етП-аиЬ, гуаШег, 1963).

У двух больных этой группы ПС оказались тяжелыми и явились причиной смерти больных. Эти данные расходятся с извест-

ным мнением о доброкачественности ПС как при РА, так и при сочетании РПС и РА (Р. 3. Амитина, О. К. Васенов, 1968; А. В. Орлов-Морозов, 1979).

III группу составили 10 больных женского пола в возрасте от 40 до 62 лег, начало заболевания которых манифестировало в детском и юношеском возрасте документированными рецидивирующими атаками обратимого артрита, в том числе с поражением мелких суставов кистей, длительными периодами ремиссии без видимых остаточных явлений. Стойкий хронический артрит, напоминающий РА по течению и локализации, присоединялся лишь в среднем через 26,8 года после начала суставного синдрома (табл. 12).

Таблица 12

Характеристика некоторых показателей у больных III группы

Признаки | Показатели

Средний возраст начала суставного синдрома, 16 в том числе с поражением мелких суставов, годы

Средний возраст установления диагноза РА, 42,8 годы

Наличие РФ и/или эрозивного артрита, % 55,5

Внесуставные проявления, % 44,4

Средний возраст установления диагноза РПС, 21,8 годы

Характер ПС, %:

СМП 60

присоединение аортального ПС 40

комиссуротомия 0

Наличие маркера Д8/17 О

У 7 из 10 больных отмечено прогрессирующее течение ХА, у 4 из 9 больных — наличие системных проявлений в виде капил-ляритов, ливедо — ангиита, «целлофановых» хрипов в легких и т. д. Этот набор внесуставных проявлений отличался от выявленного во II группе, где чаще наблюдались ревматоидные узелки, не обнаруженные ни у одной больной III группы.

ПС устанавливались позже, чем у больных I—II групп, и у 9 из 10 больных были компенсированными. Случаев комиссуротомия не зарегистрировано. Ни в одном случае нам не удалось выявить маркер Д8/17, что заставило нас сомневаться в ревматической природе ПС у больных III группы.

У остальных больных с предполагаемым серонегативным РА в процессе наблюдения были выявлены псориатическая артропа-тия (2) и постревматическая артропатия Жакку (1) (рис. 4).

Таким образом, нами получены данные о наличии истинно сочетанных форм PJI и РА лишь у 1/5 больных, у которых нозологическая принадлежность обоих заболеваний четко доказана, что противоречит мнению исследователей, считающих их проявлением «мобильного перехода» одного заболевания в дру-

5 4

7,1 % 3,6 %

Рис. 4. Структура заболеваний, протекающих под «маской» «сочетянной формы» ревматизма и ревматоидного артрита:

1 - сочетаю ше формы РПи РА; ^ - ревматоидная болезнь сердца; 3 - хронический артрит и порок сердца; 4- РЯС и артропатия Жакку; РПС и псориатическая артролатая

roe (А. В. Орлов-Морозов, 1979; Weintraub, Zvaifler, 1963). Не исключая важности такой трактовки, мы считаем, что на определенную часть больных, выявление которых стало возможным благодаря применению современных методов диагностики, она не должна распространяться.

Диагностическими признаками истинной сочетанной формы PJI и РА мы считаем: 1) отсутствие в начале заболевания явлений артрита мелких суставов; 2) отсутствие повторных суставных атак в детстве и подростковом возрасте; 3) длительный «светлый промежуток» между последней атакой PJI (чаще всего кардита) и началом хронического артрит; 4) выявление в крови больных РФ и В-кле-точного маркера РЛ, а на R-граммах — эрозивного артрита.

Во II группе мы диагностировали «ревматоидную болезнь сердца», существование которой доказано многочисленными клиническими и морфологическими исследованиями (Т. Н. Ко-пьева, 1980; Е. Н. Немчинов и соавт., 1994; Bach, 1986; и др.). Основанием для такой трактовки явились 2 отличительных признака: 1) хронологически тесная связь выявления ПС и развития ХА; 2) серопозитивность по РФ и антигеннегативность по маркеру Д8/17. Факт одновременного выявления РА и ПС предполагает субклиническое течение ревматоидного кардита у 3 боль-

ных II группы за несколько лет до развернутой клинической картины РА, возможность которого также показана в работах Е. Н. Немчинова и соавт., 1994; Good et al., 1970.

Ill группу составили больные с редкой патологией, описания которой в доступной литературе мы не встретили. Речь идет, возможно: 1) о новом субтипе ЮРА/РА, поначалу напоминающем РЛ, а в середине жизни больных принимающем РА-подобный характер. Возможно, в основе этого субтипа РА лежит «overlap» симптомов РЛ и РА; 2) о неизвестном до настоящего времени заболевании, имеющем следующие особенности: 1) начало болезни в детстве с обратимых артритов рецидивирующего течения; 2) формирование ПС в среднем возрасте 21,8 года; 3) присоединение стойкого РА-подобного, в половине случаев сероне-гативного, артрита лишь через 18—30 лет после начала болезни; 4) отсутствие в крови аллоантигена В-лимфоцитов Д8/17; 5) частое выявление таких внесуставных проявлений, как синдром Рейно, «целлофановые» хрипы в легких.

Наиболее впечатляющим является наличие у большинства больных в анамнезе, предшествовавшем развитию «позднего» РА, «хронического бронхита», по поводу которого некоторые больные наблюдались фтизиатром. Кстати, этот признак был характерен для 60 % больных с так называемой «сочетанной формой» РЛ и РА. Развитие клинической картины упорного «хронического бронхита» у женщин среднего возраста, ни одна из которых не была курильщицей, при отсутствии признаков сердечной недостаточности и, наоборот, стихание признаков «бронхита» на фоне антиревматоидной терапии ставит вопрос о взаимосвязи поражения бронхо-легочного аппарата и ХА, по многим параметрам напоминающего РА.

В таблице 13 мы представили этапы развития и клинические признаки, а на рисунках 4 и 5 — изменения диагностических концепций и структуру заболеваний, протекающих под «маской» ревматизма и ревматоидного артрита.

Анализируя возможные механизмы развития описываемого нами заболевания, протекающего с ХА и ПС, мы обратили внимание на исследования о потенциальной роли бактериальных компонентов триггирования при РА (Barridge et al., 1988; Smiley et al., 1991). Одним из таких бактериальных агентов является СГА. Показано, что системное введение клеточных стенок СГА мышам и крысам приводит к развитию артрита с замещением хряща «паннусподобной» структурой, панкардиту, увеиту (Dalen-doif et al., 1988; Ohkuni et al., 1987; и др.). В настоящее время интенсивно изучается роль «стрессовых белков» (белков «теплового шока») при РЛ и PA (Winfield, 1989; Smiley et al., 1991; и др.). Недавнее открытие на Ig G больных РА терминального N-ацетилглюкозамина (N-АГА) и отсутствие на большинстве Ig G при РА терминальной галактозы предполагает, что СГА может

Таблица 13

Этапы развития основных заболеваний, протекающих с пороком сердца и хроническим артритом

Группы Рольных Возраст, годы, клинические признаки Диагноз

5-20 20 30-40 >45 Внесуставные проявления РФ АГ Д8/17

III

Кардит, хорея, артрит (редко)

Артриты, в том числе мелких суставов, кардит

РПС (чаще соче- Отсутствие тайный митр, по- суставного рок сердца) синдрома

Повторные атаки артрита без деформаций ('), обострение после родов; выявление ПС (чаще митрального стеноза)

Начало стойкого артрита, в том числе мелких суставов

Начало стойкого, хронического артрита, выявление пороков сердца

Стойкий артрит мелких и крупных суставов+митраль-но-аортальные пороки сердца

Кардит, РПС (чаще с Начало без-

хорея, атаки преобладанием болезнен-

артрита (од- регургитации) ных дефор-на из них, маций кис-чаще послед- тей, реже — няя, с пора- стоп жением суставов кистей, стоп)

Корригируемая ульнарная девиация, подвывихи в пястно-фаланго-вых суставах без синовитов+РПС (многоклапанный)

(+)

«хронический бронхит», синдром Рейно, «целлофановые» хрипы в легких

(-)

(+)

(+) У 55 % больных

(+)

РПС+РА (сочетание 2 заболеваний)

РА, ревматоидный порок сердца

Хронический артрит с поражением сердца (субтип РА?, overlap «РЛ-РА»?)

РПС, пост-ревматическая артро-патия Жак-ку

Рис. 5. Изменение диагностических концепций в процессе обследования и длительного наблюдения больных с предполагаемой «сочетанной формой» РЛ и РА и «постревматическим артритом Жакку»

вызывать AT к белкам «теплового шока» или изменения в уровне агалактозил — Ig G, которые перекрестно реагируют с антигенами клеточной стенки СГА (Bahr et al., 1990). Уже разработаны методы быстрого иммуноанализа этой агалактозильной формы Ig G путем использования МАТ к терминальному N-АГА. И на этом этапе выявились неожиданные факты: МАТ к А-ПСХ связывались с агалактозильными N-сцепленными олигосахаридами, обнаруженными в большом проценте на клетках больных РА. В то же время у больных PJI эти показатели не отличались от здоровых. В настоящее время именно терминальному N-АГА отводится большая роль в патогенезе хронического синовита (Bahr et al., 1990).

Полученные данные свидетельствуют о возможной роли СГА в развитии некоторых вариантов ХА, что подтверждает мнение А. И. Нестерова, Я. А. Сигидина и других клиницистов (А. И. Нестеров, Я. А. Сигидин, 1966), предполагавших эту связь за несколько десятилетий до появления цитируемых данных.

Однако до сих пор концепции развития ХА при участии СГА у больных с ПС нет и мы выдвигаем собственную гипотезу.

На наш взгляд, объяснить развитие хронического постстрептококкового артрита можно с позиций нарушения процессов биодеградации компонентов СГА (А. Р. Шихман и соавт., 1987; Schwab, 1968; Williams, 1988). Показано, что клеточные стенки СГА, особенно пептидогликан и ПСХ, способны длительно персистировать внутри макрофагов в отличие от АГ других групп стрептококка, претерпевающих более быструю биодеградацию. Небиодеградиро-ванные компоненты СГА накапливаются в суставах (Anderle et al., 1985), стимулируют пролиферацию клонов Т-лимфоцитов, поражающих сердце, с чем связывают в настоящее время хронический вальвулит, проявляющийся инфильтрацией клапанов сердца Т- и B-клетками (Amoils et al., 1986; Ford, 1989; Catt, Jollick, 1991), индуцируют синтез РФ (Inman, 1989; Vagev et al., 1993).

Наша концепция развития хронического постстрептококкового артрита сводится к следующему. У ряда предрасположенных к развитию инфекции СГА индивидуумов после инфицирования развиваются кардит и артрит, напоминающие РЛ. Однако в результате нарушения процессов биодеградации создаются условия для персистенции фрагментов СГА, в процессе которой у генетически детерминированных лиц постепенно развивается ХА, напоминающий РА. Подтверждением нашей гипотезы является известный факт наличия перекрестных реакций между ПСХ и гликопротеином клапанов сердца человека, что лежит в основе формирования ПС после инфекции СГА. Появление новейших данных об индуцирующем влиянии ПСХ и его фрагментов на развитие ХА может, на наш взгляд, объяснить, почему у одного и того же человека в дебюте болезни развивается ПС, а затем в процессе персистенции продуктов СГА — хронический артрит, отставленный, как показали наши исследования, на несколько лет от времени формирования ПС.

Начало болезни, напоминающее РЛ, затем резко отличается от последней доминированием суставного синдрома. На основании собственных данных мы предполагаем, что это заболевание не относится к номенклатуре РЛ, так как отсутствие специфического маркера Д8/17 у этой группы и обнаружение его у 94,6 % больных РЛ/РПС без ХА не может быть случайным.

Нам очень импонирует мнение авторов Международного кооперативного исследования о том, что «хотя РЛ и РА очень отличаются друг от друга и имеют нозологическую самостоятельность, но на каком-то фундаментальном уровне у них могут быть общие патологические пути» (Bahr et al., 1990). Возможно, что этот общий «фундаментальный уровень» заключается у части зольных РА и PJI именно в триггирующей роли одного и того же компонента СГА, в частности А-ПСХ, а различия начинаются на /ровне скрытых аутоантигенов человеческих тканей, в данном

случае — терминальных агалактозиловых Ig G, при наличии которых СГА вызывает хронический синовит, при отсутствии — острый (ревматический) артрит.

Новые данные по изучению СГА объясняют, на наш взгляд, и причину развития системных проявлений при данном варианте ХА. Оказалось, что АГ СГА способны перекрестно реагировать не только с миозином и тропомиозином сердечной мышцы, гликопротеином клапанов, но и с ДНК, образуя «люпусоподоб-ные» реакции (Lemer et al., 1993; McCormack et al., 1993).

Мы считаем необходимым остановиться еще на одном диагностическом аспекте. В процессе многолетнего наблюдения больных ПС в сочетании с ХА, у которых на разных этапах болезни диагностировался «артрит Жакку», нами выявлен факт гипердиагностики этого синдрома, вклад которого на развернутой стадии заболевания оказался неожиданно малым, составив лишь 3,6 %. В своей работе нам приходилось значительно чаще отвергать данный диагноз, чем его устанавливать. За предполагаемым «артритом Жакку» у подавляющего большинства больных «скрывается» либо достоверный РА с поражением сердца или в сочетании с РПС, либо описанный нами РА-подобный ХА с ПС. В связи с этим мы считаем термин «постревматическая артропатия Жакку» (ПАЖ) более корректным в сравнении с термином «постревматический артрит Жакку», так как при истинной ПАЖ явлений артрита согласно критериям By-waters — Zvaifler в мировой практике нет.

По нашему предположению, в основе артропатии Жакку имеется мягкотканная патология либо, как исход повторных суставных атак различного генеза, либо без таковых у лиц с фенотипи-ческим набором стигм соединительнотканной дисплазии, часто ускользающих от внимания врачей. Использование же термина «постревматический артрит» «лишь затуманивает проблему», по выражению Bywaters (1965), а по нашим данным, является источником многочисленных врачебных ошибок, приводящих к запоздалой диагностике РА со всеми вытекающими последствиями.

Надо отметить, что критерии Bywaters — Zvaifler для ПАЖ прошли испытание временем и не потеряли диагностической ценности. Однако мы считаем целесообразным ввести в них «обязательное исследование В-клеточного маркера РЛ», поскольку в настоящее время артропатия Жакку перестала быть прерога--тивой PJI и чаще встречается при других заболеваниях: а) воспалительных (системная красная волчанка, смешанное соединительнотканное заболевание, системные васкулиты) (Eulry et al., 1994; Piette et al., 1988; Kahn, 1989); б) паранеопластических (Yohnson et al., 1989); в) невоспалительных (синдром гипермобильности суставов, синдром Элерса — Данло) (Guilett et al., 1989; Whittaker, Griffiths, 1993; Biasi et al., 1992).

Таким образом, несмотря на кажущуюся редкость сочетания ПС и ХА, изучение данной проблемы может дать, по выражению

Hait, «интеллектуальный стимул для нового представления как о PJ1, так и РА» (1989), чтобы не сбылся мрачный-прогноз Inman: «...одна из иронии ревматической лихорадки в том, что она исчезает раньше, чем ее поняли. Такое может случиться и с РА» (1989).

С целью совершенствования серологической диагностики PJT нами предпринято комплексное изучение показателей антительного ответа на CJI-O и на АГ клеточной стенки СГА у 269 человек, в том числе у 63 больных PJI, 90 больных РПС, 17 — хроническим тонзиллитом, 26 — стрептококковым фарингитом, 23 — другими заболеваниями и 50 лиц контрольной группы.

Повышение уровня AT к А-ПСХ и ГК отмечается наиболее часто у больных PJI (66 и 40 % соответственно), а также хроническим тонзиллитом (52—58 %), а уровня АСЛ-О — при PJI и стрептококковом фарингите (СФ).

При сопоставлении показателей AT к А-ПСХ у больных РЛ в активной и неактивной фазах, а также у больных другими заболеваниями достоверных отличий в средних величинах не отмечено. Значимыми оказались различия между показателями АА-ПСХ у больных PJI и хроническим тонзиллитом в сравнении с контролем (Р<0,05). Частота же обнаружения AT к А-ПСХ (в %) при PJ1 была достоверно выше, чем при PJI в анамнезе, СФ, других заболеваниях, хотя на показателях средних величин это не отразилось.

Повышенные титры АСЛ-О обнаружены у 71 % больных PJ1 и у 81 % — СФ, в то время как титры AT к А-ПСХ были повышены у 66 % больных РЛ и только у 30,8 % больных СФ. Эти данные, а также малая информативность однократного исследования АА-ПСХ заставили нас исследовать титры указанных AT в динамике в различные сроки после перенесенной стрептококковой инфекции.

Динамика титров AT к СЛ-0 и А-ПСХ оказалась разнонаправленной, характеризующейся высоким уровнем иммунного ответа на СЛ-0 в ранние сроки после инфекции как у больных РЛ, так и у больных СФ, с последующим снижением в сроки, отдаленные от перенесенной инфекции (рис. 6). Напротив, показатели AT к А-ПСХ в ранние сроки выявлялись повышенными у меньшего числа больных и постепенно их уровень повышался как при РЛ, так и при СФ (41,4—69 % и 30,8—51 % соответственно).

Приведенные данные и многолетний опыт работы по интерпретации различных показателей инфекции СГА у больных РЛ/РПС привели нас к выводу о важности изучения показателен AT к А-ПСХ в динамике патологического процесса, необходимости иммуномониторинга как активности РЛ, так и последствии перенесенной стрептококковой инфекции. Этот вывод, в целом верный и относительно АСЛ-О, должен быть правилом при работе с АА-ПСХ.

Результаты анализа показателей AT к А-ПСХ и СЛ-О у боль-

X 70

X 60

л 50

с U 40

J3 30

.а ч о гя 2,0

ю S

о ч СЗ о. 10

К ЕГ S f 0

«i SH- — -

О * <1 А. <

о. 4

оч ^

0 2 4 6 недели

= I АСЛ-0

10 12

месяцы

AT к А-ПСХ

Рис. 6. Динамика титров АСЛ-0 и AT к А-ПСХ у больных РЛ и СФ

ных РЛ в зависимости от различных клинических проявлений заболевания (табл. 14) выявили достоверное нарастание АСЛ-О при ревмокардите и полиартрите. Среди больных РХ повышение АТ к СЛ-О отмечено у 7 (41 %), к А-ПСХ - у 15 (88 %) больных.

Таблица 14

Показатели стрептококковой инфекции при различных клинических проявлениях ?Л

Клшшческие Число Показатели реакиии Число ПОЗИТИВНЫХ

лроявлеш1я РЛ больных ИФА (М±т) результатов, %

АСЛ-0 1 АА-ПСХ АСЛ-0 | АА-ПСХ

Ревмокардит 34 518±72,4 0,760+0,22 73,5 61,7

Полиартрит 12 545+81,5 0,608±0,24 83.3 41.6

Малая хорея 17 454±78,3 0,820±0,36 41 8S

С целью изучения характера взаимосвязи между различными показателями стрептококковой шгфекщш мы проанализировали 3 подгруппы больных РЛ с высокими показателями АСЛ-0 (I), АА-ПСХ (II) и АГК (III). У 68,8 % больных мы обнаружили разнонаправленный характер интенсивности иммунного ответа на,, А Г клеточной стенки СГА и СЛ-О. При сопоставлении частоты встречаемости повышенных показателей стрептококковой инфекции при РЛ показано, что достоверно чаще среди больных РЛ отмечается повышение уровня АСЛ-0 и АА-ПСХ. Комплексное

использование показателей позволяет диагностировать перенесенную инфекцию СГА у 88 % больных PJI.

Таким образом, полученные данные указывают на то, что метод ИФА для выявления AT к антигенам клеточной стенки стрептококка является чувствительным тестом, отражающим перенесенную стрептококковую инфекцию, не являясь при этом доказательством активности ревматического процесса. Установлено, что повышение титров AT к внеклеточным продуктам и АГ клеточной стенки СГА в большинстве случаев носит разнонаправленный характер. Эти данные позволяют предположить, что ACJI-0 и AT к А-ПСХ отражают разные стороны противострептококкового иммунитета, в связи с чем целесообразно их комплексное использование. Обнаружена способность AT к А-ПСХ к более длительной персистенции в организме, что с учетом возможности развития некоторых клинических проявлений PJI, в частности малой хореи, в поздние сроки после перенесенной стрептококковой инфекции может иметь важное диагностическое значение для ее подтверждения.

Изучение вопроса о взаимосвязи стрептококковой инфекции и В-клеточного маркера Д8/17 проведено у 73 больных стрептококковыми заболеваниями, а также в эксперименте у подопытных обезьян разного пола и вида с заражением животных живой клеточной культурой СГА, содержащей весь набор компонентов микробной клетки. Частота выявления маркера Д8/17 составила 18,9 % у больных стрептококковой ангиной, фарингитом и скарлатиной, что достоверно выше, чем в ipynne здоровых людей (Р<0,05) (рис. 7), и 6,6 % — у больных рожей (Р>0,05).

1 2 3

Рис. 7. Частота обнаружения носитсльства В-клеточного маркера Д8/17 у больных РЛ/РПС, стрептококковыми заболеваниями и в контрольной группе. Р(1—2)<0,005; Р(2—3)<0,05

Рис. 8. Частота обнаружения повышенных показателей титров стрептококковых антител и иосительства В-клеточного маркера Д8/17 у больных стрептококковыми заболеваниями при динамическом исследовании

Показан стойкий константный характер носительства маркера, не изменяющийся как в остром периоде заболевания, так и в процессе реконвалесценции (рис.8), что позволяет нам отвергнуть гипотезу о том, что В-клеточный маркер лимфоцитов является лишь вторичным иммунологическим феноменом, отражающим взаимодействие иммунной системы «хозяина» с микробом.

Как показали наши исследования, ни одна из 29 обезьян до начала эксперимента не была носителем В-клеточного маркера Д8/17. Получены приоритетные данные об отсутствии феномена «виража» теста на носигельство маркера Д8/17 у АГ-негативных обезьян, ни одна из которых в процессе длительного эксперимента по воспроизведению стрептококковой инфекции не стала АГ-позитивной, что может свидетельствовать об отсутствии прямого влияния инфекции СГА на экспрессию аллоантигена Д8/17.

Обсуждать полученные данные в сравнении с мировым опытом не представляется возможным в связи с отсутствием в доступной литературе подобных исследований. Единственное сообщение в мире (Ganguly et al., 1993) касается другого аспекта:

авторы изучали морфологические изменения внутренних органов обезьян-носителей аллоантигена при заражении их СГА.

Отсутствие маркера у животных в процессе инфицирования СГА и выявление его у лиц, перенесших ангину и скарлатину, достоверно превышающее таковое у здоровых и лиц с отсутствием РЛ/РПС (Р<0,05), свидетельствуют о том, что в формировании ревматического процесса, свойственного исключительно человеку, участвуют наряду со стрептококком неидентифицирован-ные в настоящее время агенты (посредники), природа которых требует уточнения. Мы не исключаем, что одним из них (возможно, главным) является В-клеточный аллоантиген.

Клинико-генеалогичсский анализ и иммуногенетические исследования с использованием МАТ Д8/17 проведены у 314 человек (табл.15).

Таблица 15

Частота обнаружения маркера РЛ в группах, обследованных с учетом наличия родственных связей с больными РЛ/РГ1С

Группы обследованных Число обследоиамиых Частота ныяплпшя маркера РЛ

абс. число | №

I. Больные РЛ/РПС 58 55 94,8

11. Кровные родственники 112 50 44,6

больных РЛ/РПС 41 46,6

I степени родства 88

дети 26 13 50,0

сибсы 24 13 54,17

матери 22 14 63,6*

отцы 16 1 6,25*

11 степени родства 18 7 38,8

Ш степени родства 6 2 33,3

III. Некровные родственники 18 2 11,1

IV. Больные другими заболе- 50 2 4

ваниями

V. Их родственники 16 1 6

VI. Здоровые люди, не имею- 40 3 7,5

щие кровного родства с больными РЛ/РПС

Pl_n<0,05 Pi_v<0,005 * Р<0,0005 Pm-v>0,5 Pi—m<0,05 Pi_vi<0,005 Pi-iv<0,005

Как видно из таблицы 15, достоверно чаще маркер Д8/17 определяется у пробандов, больных РЛ/РПС, что подтверждают международные (ЭНюГвку е1 а1., 1991) и наши данные, а также у кровных родственников (44,6 %) с равномерным распределением маркера независимо от степени родства. Обращает внимание достоверно большее накопление маркера у матерей пробандов (63,6 %) в сравнении с отцами (6,25 %) (Р<0,0005), а также высокие показатели носительства у детей (50 %) и сибсов (54,17 %). Аналогичные исследования в литературе до настоящего времени отсутствуют.

1 50 а

СС

2 40

сс

5 зо

I 20 5 ю

* о

56,25%

15%

Дети в возрасте от 4 до 37 лет

Новорожденные дети

Рис. 9. Частота выявления маркера Д8/17 у детей от больных ревматизмом матерей

Носнтельство маркера Iпучено также среди некровных родственников, имеющих общие средовые влияния с пробандами. С этой целью собраны сведения о 78 некровных родственниках, 18 из которых обследованы. РПС, подтвержденный при ДЭхо КГ, был выявлен у 1 АГ (+) — позитивной супруги лробанда, больного РЛ. Маркер Д8/17 был выявлен у 1 (5,8 %) из 17 здоровых некровных родственников, что достоверно (Р<0,05) отличается от накопления маркера в группе кровных родственников (44,6 %) и соответствует частоте выявления данного антигена у здоровых лиц (7,5 96). Полученные данные могут указывать на то, что накопление маркера Д8/17 у родственников пробандов, больных РЛ, обусловлено генетическими, а не средовьши факторами.

При анализе носительства маркера в зависимости от пола пробандов и их родственников отмечено достоверное накопление антигенпозитивных лиц среди пробандов и их родственников женского пола.

Учитывая высокую частоту носительства маркера Д8/17, составившую 56,25 % среди детей б возрасте от 4 до 37 лет от матерен больных РПС, нами впервые изучено накопление маркера у новорожденных от матерей, больных РПС. В литературе до настоящего времени данные о выявлении маркера у новорожденных отсутствуют. Среди 20 обследованных новорожденных маркер определялся в 3 (15 %) случаях (у 2 девочек и 1 мальчика), что позволило нам констатировать факт внутриутробной экспрессии аллоантиге-на В-лимфоцитов. При сравнении групп новорожденных и детей старше 4 лет выявлено отчетливое нарастание антигенпозитивных

Экспрессия маркера Д8/17 в пренаталыюм онтогенезе

ИНФЕКЦИЯ СГА

Генетически чувствительные к РЛ индивидуумы

Новорожденные от больных РЛ матерей

Детн старше 4 лет

Поликлональная стимуляция В-лимфоцитов

Постнатальная экспрессия маркера В-лимфоцитов Д8/17

Группа риска РЛ(1)

Расширение популяции В-лимфоцитов, несущих маркер Д8/17 или реагирующих с МАТ Д8/17

Больные инфекцией СГА-носители АГ Д8/17

Группа риска РЛ(2)

Повторная экспозиция СГА

АГ Д8/17-рецептор для СГА

Формирование токсико-иммунологических нарушений и аномального иммунного ответа на антигены СГА

Рис. 10. Схема участия маркера Д8/17 в патогепезе РЛ и возможные механизмы взаимосвязи СГА и В-клсточного маркера (научная гипотеза)

лиц в I группе (рие.9), свидетельствующее о сложных механизмах формирования носительства маркера.

Мы предполагаем следующее объяснение этого феномена (рис.10).

Пути наследственной передачи данного маркера проанализированы нами в 35 семьях антигенпозитивных пробандов, в которых отмечалась передача этого признака как от матери, так и от отца, что позволяло исключить типы наследования, сцепленные

с полом. Достоверно чаще маркер Д8/17 передавался по материнской линии. Так, 39 (88,64 %) из 44 антигенпозитивных потомков получили этот признак от матери (Р<0,0001). Характеристика семей больных РЛ и их родственников, а также отдельных родословных соответствует моногенному типу наследования маркера РЛ. КЬаппа с! а! (1989) предполагают аутосомно-рецессив-ный тип наследования маркера. В большинстве семей нашей выборки распределение маркера соответствовало аутосомно-до-минантному типу. Однако мы полагаем преждевременным считать эти данные постулатом и намечаем дальнейшее изучение этой важной проблемы.

Семейные исследования при РЛ с использованием клинико-генеалошческого и иммуногенетического анализов выявили достоверное накопление маркера у пробандов, больных РПС, и их кровных родственников, равномерное распределение маркера среди родственников различной степени родства, превалирование антигенпозитивных лиц среди родственников женского пола, а также позволили получить приоритетные данные о наличии маркера Д8/17. у новорожденных детей от больных РПС матерей.

Учитывая полученные данные, мы рассчитали параметры, отражающие ассоциацию маркера с РЛ для определения его прогностического значения (табл.16). Вклад маркерного признака в изменчивость такого мультифакториального заболевания, как РЛ, изучен с помощью коэффициента детерминации (Н. Джонсон, Ф. Лион, 1980; Кпарр е! а1. 1992).

Таблица 16

Оценка ассоциации маркера В-лимфоцитов Д8/17 с ревматической лихорадкой

Относительный риск (1Ж) 270

Хи-квадрат не корректированный 282,21

» с поправкой Йетса 278,52

» Мэнтелла-Хэнсзела 281,43 Р < 0,000001

Коэффициент корреляции 0,94

Атрибутивный риск 0,95

Коэффициент детерминации 90 %

[подсчет по программе EPI INFO 5.0 (СДС)]

Указанные параметры свидетельствуют о высокой, статистически значимой ассоциации между РЛ и маркером Д8/17. Относительный риск (RR), составивший 270, указывает на высокую вероятность развития РЛ у носителей данного маркера и позволяет считать его фактором риска заболевания, что было использовано в работе организованного нами кабинета медико-генетического консультирования с целью дальнейшей разработки и совершенствования первичной профилактики РЛ.

Основными задачами работы кабинета медико-генетического

консультирования мы считаем: 1) определение прогноза здоровья для родственников больного (медико-генетическое консультирование); 2) формирование диспансерных регистров, включающих семьи с высокой предрасположенностью к развитию РЛ; 3) организацию динамического наблюдения за группами риска.

Под нашим наблюдением находилось 108 кровных родственников пробандов, больных РЛ/РПС, и 73 больных (реконвале-сцентов), перенесших стрептококковую инфекцию, т. е. 181 человек. Использование маркерного подхода к формированию групп риска позволило нам из 181 пациента, теоретически угрожаемых по РЛ, выделить группу риска на основе носительства В-клеточного антигена. В данную группу вошли АГ (+) родственники (п = 49) и АГ (+) реконвалесценты после стрептококковой инфекции (п = 11), что составило лишь 1/3 от всей группы лиц, включенных предварительно в диспансерные регистры.

При диспансерном обследовании членов семей пробандов, больных РЛ/РПС, диагностировано 7 случаев РПС и 1 случай острой РЛ. Распространенность РЛ/РПС у кровных родственников составила 7,41 %, что значительно превышает популяцион-ную (В. А. Насонова и соавт., 1994). Новым аспектом, не отраженным ни в одной работе до настоящего времени, явилось то, что все вторичные случаи РПС были выявлены у антигенпози-тпвных лиц.

Среди антигеннегативных родственников пробандов, больных РЛ/РПС, а также среди родственников антигеннегативных пробандов ПС не выявлено. На I этапе диспансерного наблюдения нами была сформирована группа риска РЛ, состоящая из 49 антигенпозитивных родственников.

Расчет распространенности РПС с учетом проведенных исследований представлен в таблице 17.

Таблица 17

Результаты обследования ссмсй больных РПС

Группы обследовашшх Распространенность достоверных случае!) РЛ/РПС, %

Популяция* 0,965*

Кровные родственники больных РЛ/РПС 7,41 (собственные данные)

Антигенпозитивные родственники 16,3 » »

больных РЛ/РПС

"Литературные данные (Л. И. Беневоленская и соапт., 1989)

Как видно из приведенных данных, распространенность РЛ/РПС у родственников без анализа носительства маркера составила 7,41 %. Использование иммуногенетического анализа увеличило этот показатель до 16,3 %, что с учетом популяцион-

ной частоты заболевания значительно повышает эффективность выявления РЛ/РПС.

Величины семейной агрегации, рассчитанные для всей группы наблюдаемых родственников (Кл) и с учетом носительства В-клеточного маркера среди АГ (+) родственников (Кг), составили:

к, Уни 7,41 %

1 0,965 % 0,965 % 'оа'

к =з»_= 16,3%

2 0,965 0,965 % '

Таким образом, нами отмечена параллельная тенденция семейной агрегации как В-клеточного маркера, так и заболевания РЛ/РПС.

Под нашим наблюдением находилось также 73 больных, перенесших стрептококковую инфекцию. Один больной с непрерывно-рецидивирующим течением рожи правой голени и сочетан-ным митральным ПС умер в процессе наблюдения при явлениях декомпенсации сердечной деятельности. При дальнейшем наблюдении реконвалесцентов нами выделена группа из 58 пациентов, перенесших СФ и скарлатину, среди которых носительст-во маркера предрасположенности к РЛ выявлено у 11 (18,9 %) лиц.

Наблюдение за данной группой лиц позволило нам зафиксировать приоритетный для мировой практики факт развития РЛ у здорового до этого, но антигенпозитивного ребенка, перенесшего скарлатину (рис. 11).

Как видно из рисунка носителями маркера в данной семье оказались пробанд, его больной отец и мать.

Данный клинический пример представляется важным как в научном, так и практическом отношениях, имеющим несколько аспектов. Во-первых, подтверждено прогностическое значение носительства маркера предрасположенности к РЛ, реализовавшееся в заболевание у антигенпозитивного пациента, бывшего до этого здоровым. Во-вторых, у данного ребенка можно отметить еще 2 фактора риска РЛ: перенесенную скарлатину и наличие РПС у родителя (отца). Данные факторы риска имелись и у его родного брата, также перенесшего скарлатину, однако при наличии одинаковых средовых факторов РЛ развилась впоследствии именно у носителя маркера РЛ (см. рис.11), что наглядно подтверждает важность данного признака в реализации генетической предрасположенности к РЛ, отмеченную нами на основании изучения накопления маркера у больных РЛ/РПС и их кровных родственников. И наконец, данный пример еще раз демонстрирует возможность занижения фактических показателей распространенности РЛ/РПС — заболевание и у отца (компенсированный ПС), и у сына (обратимый полиартрит) могло пройти

Рис. 11. Родословная больного Б (пробавд II—2)

мимо внимания врачей при отсутствии тщательного обследования больных РЛ/РПС и их семей, а также лиц, перенесших стрептококковую инфекцию.

Медико-генетическое консультирование при РЛ/РПС направлено прежде всего на уточнение риска заболеть в различных группах наблюдаемых пациентов. Апостериорная вероятность, этносящаяся к ситуации «риск», вычислена нами с помощью формулы Байеса. Риск заболеть для родственников больных РЛ/РПС и перенесших инфекцию СГА рассчитан на основании эиномиального распределения. С учетом априорной вероятности РЛ/РПС, составляющей 0,965 % (Л. И. Беневоленская, M. М. Бржезовский, 1989), и показателей носительства АГ Д8/17 три РЛ/РПС/94,6 % рассчитаны следующие параметры:

1. Частота в популяции больных РЛ-неносителей АГ Д8/17 — 3,05211 %.

2. То же носителей — 0,913 %.

3. Распространенность РЛ у носителей— 13,5 %.

4. То же у неносителей — 0,054 %.

5. Отношение рисков заболеть носителей к неносителям — 250.

6. Соотношение распространенности РЛ у носителей и в делом по популяции — 14.

7. Для родственников больных частота носительства и болезни (РЛ) равна 49/108-13,5 % = 6,125 %.

8. Для родственников больных частота неносительства и болезни равна 57/108-0,054 % = 0,0285 %.

9. Частота РЛ у родственников больных — 6,3 %.

10. Для неродственников частота носительства и болезни-РЛ - 1,0125 %.

11. Относительный риск РЛ у родственников по отношению к неродственникам составил 6,2.

12. Для перенесших стрептококковую инфекцию частота носительства и болезни равна 11/58-13,5 % = 2,565 %

13. То же — частота неносительства и болезни равна 47/58-0,054 % = 0,04374 %.

14. Носительство АГ в популяции — 8,34 %.

15. Вероятность заболеть РЛ для носителей — 10,94 %.

16. То же для неносителей — 0,057 %.

На основании полученных данных в процессе работы кабинета медико-генетического консультирования нами были сформированы диспансерные группы. В I группу вошли антигенпози-тивные родственники пробандов, больных РЛ/РПС, во II — антигенпозитивные реконвалесценты после скарлатины, СФ, стрептококковой ангины.

Частота выявления РЛ/РПС в I группе риска составила 16,3 %, во И —9,1 %, что существенно превышает распространенность достоверных РПС в популяции (Л. И. Беневоленская, M. М. Бржезовский, 1989; В. А. Насонова и соавт., 1994).

Результаты собственных наблюдений о частоте носительства маркера Д8/17 среди родственников больных РЛ/РПС и рекон-валесцентов после инфекции СГА (45,4 и 18,9 % соответственно), о большем риске заболеть РЛ для родственников больных, чем для перенесших стрептококковую инфекцию (6,125 и 2,565 % соответственно), позволяют нам подтвердить мнение о значительной роли генетических факторов в развитии РЛ и семейной агрегации РЛ/РПС.

На основании проведенных исследований главными признаками для отбора лиц в I группу риска мы считаем: 1) наличие кровного родства с больными РЛ/РПС; 2) носительство В-кле-точного маркера Д8/17; 3) молодой возраст (условно до 25 лет); 4) женский пол (условно); во II группу риска: 1) перенесенную стрептококковую инфекцию; 2) молодой возраст; 3) носительство маркера Д8/17. По нашим данным, превалирования женского пола среди реконвалесцентов-носителей АГ Д8/17 не отмечено, в связи с чем целесообразность акцента на половой диморфизм во II группе риска, на наш взгляд, некорректна.

С учетом носительства маркера, женского пола, возраста больных сформированные нами группы риска составили лишь

Рис. 12. Схема формирования групп риска РЛ/РПС

20,8 % от группы кровньгх родственников и 18,9 % от группы перенесших стрептококковую инфекцию.

Представляем разработанный нами алгоритм формирования групп риска, угрожаемых по РЛ (рис.12).

Таким образом, получены данные о высокой силе ассоциации маркера Д8/17 с РЛ/РПС, высоком относительном риске носи-тельства маркера, значительной апостериорной вероятности заболеть РЛ при условии носительства маркера (для кровных родственников больных РЛ/РПС и перенесших стрептококковую инфекцию).

Первый опыт работы кабинета медико-генетического консультирования при РЛ/РПС свидетельствует о необходимости совершенствования как диагностики, так и первичной профилактики заболевания. Разработанная нами схема формирования групп риска позволила в 5 раз уменьшить число лиц, подлежащих диспансеризации, что является основой для целенаправленной первичной профилактики РЛ, способной значительно снизить затраты на ее проведение.

выводы

1. Диагностика РЛ с помощью общепринятых методов исследования по-прежнему остается трудной задачей. Ошибки диагностики включают как случаи гипердиагностики (34,7 %), так и недооценку начальных проявлений заболевания (22,3 %). Латентное течение рецидивов выявлено у 15,4 %, моносиндромнос течение атак — у 30,4 %, атипичный суставной синдром — у 13,4 % взрослых больных.

2. Частота формирования пороков сердца при ревматической лихорадке достоверно зависит от степени тяжести кардита в ее начале. При среднетяжелом кардите пороки сердца диагностированы у 43,6 %, легком — у 18,4 % больных. Отдаленный прогноз при изолированном полиартрите благоприятный. Не подтвердилось мнение о доброкачественном прогнозе при ревматической хорее, частота формирования РПС при которой составила 35,9 % (при изолированной форме —28,5 %, сочетанной —44,4 %).

3. Антитела к группоспецифическому А-полисахариду стрептококка группы А выявлены с помощью иммуноферментного анализа у 66 % больных РЛ. Получены данные о более длительной персистенции указанных антител в сравнении с АСЛ-О, что имеет большое значение для ретроспективной оценки стрептококковой инфекции в случаях поздних проявлений РЛ. Так, при синдроме малой хореи повышение уровня антител к стрептоли-зину-О определяется у 41 %, к А-полисахариду — у 88 % больных. Комплексное использование показателей уровня антител к антигенам клеточной стенки и внеклеточным компонентам микроба позволяет выявить серологические признаки стрептококковой инфекции у 88 % больных.

4. Аллоантиген В-лимфоцитов выявляется с помощью моно-клональных антител Д8/17 у 94,6 % больных РЛ и РПС независимо от фазы заболевания, а также у 5,4 % больных другими заболеваниями и у 7,5 % здоровых людей. .

Чувствительность и специфичность данного признака составили 94,6 и 93,9 % соответственно, что позволяет считать его критерием РЛ и использовать для нозологической диагностики пороков сердца.

5. Маркер РЛ Д8/17 выявлен у 44,6 % кровных родственников пробандов, больных РЛ/РПС, что с высокой степенью значимости (Р<0,001) отличается от показателей носительства маркера у некровных родственников и здоровых людей, не имеющих родственных связей с больными РЛ. Факт обнаружения маркера у новорожденных от больных РПС матерей свидетельствует о гене-

тической природе данного феномена. Изучение возможных путей наследования данного признака с учетом анализа родословных антигенпозитивньгх пробандов выявило соответствие ау-тосомно-доминантному типу.

6. Аллоантиген В-лимфоцитов Д8/17 определяется у 18,9 % больных стрептококковым фарингитом и скарлатиной, у 6,6 % больных рожей. Показана устойчивость показателей носительст-ва маркера Д8/17 при динамических исследованиях в процессе стрептококковых заболеваний. Маркер Д8/17 не обнаружен в многочисленных сериях острого и хронического эксперимента по воспроизведению стрептококковой инфекции группы А. Установлено отсутствие непосредственного влияния стрептококковой инфекции группы А на экспрессию аллоантигена В-лимфоцитов Д8/17.

7. Высокая и устойчивая ассоциация маркера Д8/17 с РЛ (относительный риск — 270, коэффициент корреляции — 0,94, вес этиологической фракции — 0,96), накопление вторичных случаев РПС у антигенпозитивных родственников больных РЛ/РПС дают основание считать носительство маркера фактором риска РЛ.

8. В группе больных'с так называемой «сочетанной формой» РЛ и РА ревматическая природа пороков сердца установлена тишь у 32,1 % больных, в том числе у 21,4 % больных с истинным сочетанием РЛ и РА, у 3,6 % — с постревматической артро-татией Жакку и у 7,1 % — с псориатической артропатией, оши-эочно трактовавшейся как РА. У 17,8 % больных диагностировала ревматоидная болезнь сердца.

9. Особенности клинической картины болезни и иммуногене-гический анализ позволяют предполагать у остальных больных данной группы (50,1 %) либо особый, редкий субтип РА, либо не ^писанную до настоящего времени новую нозологическую }юрму заболевания, имеющего следующие признаки: а) начало юлезни в детском и юношеском возрасте характеризуется серией )братимых суставных атак, в том числе с поражением мелких ¡уставов кистей, и формированием порока сердца; б) стойкий :ронический, часто серонегативный, артрит присоединяется [ишь через 18—30 лет после начала заболевания; в) маркер РЛ >тсутствует; г) у 44 % больных обнаружены внесуставные прояв-[ения (синдром Рейно, «целлофановые» хрипы в легких и др.).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики и ретроспективной оценки перенесенной стрептококковой инфекции у больных РЛ и РПС в план обследования необходимо включать определение антител к А-полиса-хариду, особенно при таких поздних проявлениях заболевания, как малая хорея, кардит.

2. Маркер Д8/17 следует определять для диагностики РЛ и решения вопроса о нозологической принадлежности пороков сердца. Это позволит своевременно проводить адекватную терапию и формировать группы диспансерного наблюдения больных для проведения целенаправленной вторичной бициллинопрофи-лактики рецидивов заболевания.

3. Носительство В-клеточного маркера у здоровых может рассматриваться как основание для формирования групп риска и проведения первичной профилактики РЛ.

4. С целью совершенствования первичной профилактики РЛ разработаны основы работы кабинета медико-генетического консультирования. Рекомендуется использовать следующие факторы риска РЛ: 1) кровное родство с больными РЛ/РПС; 2) пол (женский); 3) возраст (до 30 лет); 4) перенесенные стрептококковые инфекции; 5) носительство В-клеточного маркера. Формирование групп риска с использованием указанных факторов позволяет максимально сузить круг пациентов, подлежащих первичной профилактике, исключив из них 4/5 лиц, априорно считавшихся «угрожаемыми по ревматизму», что с учетом высокой стоимости каждого случая заболевания может оказать значительный экономический эффект в рамках национального бюджета.

5. У больных с так называемой «сочетанной формой» ревматизма и РА таковая имеет место лишь в 21,4 % случаев. ^ остальных больных необходимо исключить: а) артропатик Жакку; б) РА с поражением сердца; в) хронический серонегатив ный артрит с пороком сердца.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. О динамике иммунологических показателей в процессе антиревма-ической терапии //Проблемы клинической и экспериментальной тера-1ии. — Тбилиси, 1979. — С. 83-84; Соавт. В. Н. Анохин.

2. О новом подходе изучения иммунного статуса при ревматизме '/Там же. — С. 110—111; Соавт. В. Т. Тимофеев.

3. Диагностика миксомы левого предсердия (ошибки диагностики квматизма) /Дер. архив. 1980. - №. 11. — С. 99—100; Соавт. В. А. Го-1Ы жни ко в, М. А. Карлова.

4. Клинико-иммунологические показатели активности ревматизма '/Активность патологического процесса при ревматических заболевани-ix. - М., 1980. - С. 26-28; Соавт. В. Т. Тимофеев.

5. Показатели аутоаллергии в диагностике кардита у больных ревматизмом //Поражение сердца при ревматических заболеваниях. — М., 1982. - С. 98-102.

6. Влияние различных вариантов терапии на исход первичного ревмокардита //Вопросы диагностики, лечениями профилактики ревматичек их заболеваний. — Таллин, 1982. — С. 217—218; Соавт. В. Н. Ано-(Ин,>Н. Н. Познякова.

7. Течение и исходы первой атаки ревматизма //Тезисы докладов IX Всемирного конгресса кардиологов. — М., 1982. — Т. I. — С. 0433—0434; 2оавт. В. Н. Анохин.

8. Течение и исходы первой атаки ревматизма в зависимости от пола Зольных //Тезисы докладов X Европейского конгресса ревматологов. — М., 1983. — С. 201; Соавт. В. Н. Анохин, Н. Н. Познякова, Е. И. Полу-эенцева.

9. Современная тактика терапии первичного ревмокардита //Тезисы республиканской конференции кардиологов. — Таллин, 1983. — С. 209— 212.

10. Оценка эффективности лечения ревматизма в зависимости от степени тяжести ревмокардита //Тезисы докладов III Всесоюзного съезда ревматологов. — Вильнюс, 1985. — С. 85—86; Соавт. В. Н. Анохин.

11. К вопросу о целесообразности назначения кортикостероидов при ревматизме //Проблемы клинической и экспериментальной фармакологии лекарственных средств. — Тбилиси, 1985. — С.156—157; Соавт. В. Н. Анохин.

12. О совершенствовании вторичной профилактики ревматизма //Тезисы докладов XIX Всесоюзного съезда терапевтов. — Ташкент, 1987. — С. 215—216; Соавт. Н. Н. Познякова.

13. Артрит и артралгия как один из критериев ревматизма //Суставной синдром при ревматических заболеваниях. — М., 1986. — С. 5—15; Соавт. В. Н. Анохин, Е. И. Полубенцева.

14. Ошибки диагностики ревматизма //Актуальные вопросы здравоохранения. — Владивосток, 1988. — С. 20—22; Соавт. Н. Н. Познякова.

15. Опыт работы специализированной ВТЭК на базе-Московского городского ревмоцентра //Экспертиза трудоспособности и реабилитации при ревматических заболеваниях. — М., 1990. — С. 17—21; Соавт. М. Н. Николаева, К. М. Коган, Г. Д. Золотарева, В. Н. Анохин.

16. Диспансеризация больных приобретенными пороками сердца //Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда кардиологов. — М., 1986. — С. 96-97; Соавт. В. Н. Анохин, Н. Ю. Карпова.

17. Состояние профилактики и исходы ревматизма//Клиника, диагностика и лечение заболеваний суставов. — М., 1991. —С. 105—109; Соавт. Н. Ю. Карпова, А. В. Аксенова.

18. Выявление аллоантигена В-лимфоцитов у больных ревматической хореей //Здравоохранение Молдавии. — 1989. — № 5. — С. 9—13; Соавт. В. Н. Анохин, И. Р. Кощуг, Н. 10. Карпова, Е. И. Морозова.

19. Иммуногенетический маркер Д8/17 в диагностике ревматизма //Клиника, диагностика и лечение заболеваний суставов. — М., 1991. — С. 38—41; Соавг. В. Н. Анохин, Т. В. Казакова, Е. И. Морозова, И. В. Золкина, J1. Г. Енина.

20. Выявление аллоантигена В-лимфоцитов Д8/17 при ревматизме //Ревматология. — 1989. — № 4. — С. 7—10; Соавт. В. Н. Анохин, Т. В. Казакова, Р. Я. Войлокова.

21. Выявление В-клеточного маркера с помощью моноклональных антител Д8/17 в семьях больных ревматизмом (сообщение I) //Ревматология. — 1990. — № 3. — С. 27—31; Соавт. В. Н. Анохин, Е. И. Морозова, Р. Я. Войлокова, Т. В. Казакова.

22. А. с. 4849391/14/076147 СССР по заявке от 9.07.90. Способ дифференциальной диагностики ревматизма и саркоидоза (изобретение); Соавт. Е. И. Шмидт, В. Н. Адамович, А. Р. Шихман

23. А. с. 512/5 СССР Способ дифференциальной диагностики ревматизма и саркоидоза (рационализаторское предложение); Соавт. Е. И. Шмидт, В. Н. Адамович.

24. А. с. 513/6 СССР. Способ дифференциальной диагностики ревматизма и туберкулеза (рационализаторское предложение); Соавт. Е. И. Шмидт, В. Н. Адамович.

25. А. с. 4716357/30-14СССР по заявке от 5.07.89. Способ диагностики ревматизма (изобретение); Соавт. В. Н. Анохин, Т. В. Казакова, Е. И. Морозова, Р. Я. Войлокова.

26. Диагностическое значение В-клеточного маркера Д8/17 при ревматическом артрите и других проявлениях ревматической лихорадки //Тер. архив. - 1991. - № 5. - С. 83-89.

27. О совершенствовании ранней диагностики ревматизма //Тезисы докладов V Румынского конгресса ревматологов. 1991. — С. 19; Соавт. В. Н. Анохин, Т. В. Казакова.

28. Семейные исследования при ревматизме с помощью моноклональных антител Д8/17 //Тезисы докладов V Румынского конгресса ревматологов. — 1991. — С. 31; Соавт. Т. В. Казакова, И. В. Золкина, JI. Г. Енина.

29. Первый опыт работы кабинета медико-генетического консультирования при ревматизме с помощью выявления В-клеточного маркера

Ц8/17 //Тезисы докладов IV Всесоюзного съезда ревматологов. — Минск, 1991. —С. 195; Соавт. К. М. Коган, И. С. Полянская, И. В. Золкина.

30. Выявление В-хлегочного маркера ревматизма с помощью моно-клональных антител Д8/17 в семьях больных ревматизмом (сообщение II) //Ревматологая. — 1991. — № 1. — С. 24—26; Соавт. В. Н. Анохин, И. В. Золкина, Е. И. Морозова, Т. В. Казакова.

31. Кли! 1ико-иммунотогич е екая характеристика суставного синдрома при ревматической лихорадке и при сочсташгой форме РЛ и ревматоидного артрита //Клиника, диагностика и лечение диффузных болезней :осдш гительной ткани. — Пятигорск, 1991. — С. 38—40.

32. Совершенствование первичной профилактики РЛ с учетом носи-гельства В-клеточного маркера //Там же. — С. 58—60; Зоавт. К М. Коган, И. С. Полянская, И. В. Золкина, А. В. Аксенова, Т. Г. Енина.

33. Характеристика гуморального иммунного статуса больных с раз-шчными клшшческими формами стрептококковой инфекции //Там ке. — С. 84—86; Соавт. Н. И. Брико, Б. И. Шевелев, Н. Ф. Дмитриева, В. С. Вылегжанина, М. Ю. Нежлутченко, Т. О. Молчанова, В. И. Со-5олев, А. В. Аксенова, Л. Г. Ешша.

34. Результаты комплексной иммунодиагностики стрептококковой щфекции при ревматизме и их клиническая интерпретация //Материа-[Ы научно-практической конференции, посвященной 130-летию Ива-ювекой областной клинической больницы. — Иваново, 1991. — С. 28— !9; Соавт. В. Н. Анохин, А. В. Аксенова.

35. Выявление аллоантигена В-лимфощггов Д8/17 у больных ревма-измом //Тезисы докладов I съезда иммунологов России. — Новосибирск, 1991. — С. 18; Соавт. В. Н. Анохин, А. В. Аксенова.

36. Новый способ диагностики хореи ревматической природы //Там ж. - С. 22.

37. Иммуногенетические аспекты ревматизма //Бюллетень Томского иучного Центра. — Томск, 1995. — Вып. 6. — С. 266.

38. Использовашге диагностических критериев в верификации пер-ой атаки ревматизма //Тезисы докладов I съезда ревматологов Рос-ии. — Оренбург, 1993. — С. 36—37; Соавт. Н. Ю. Карпова, А. В. Аксе-юва.

39. Выявление аллоантигена В-лимфоцитов у новорожденных детей т больных ревматизмом матерей //Там же. — С. 43—45; Соавт. !. И, Морозова, И. В. Золкина, И. С. Полянская, К И. Кварцхелия.

40. Сочетанная форма ревматизма и ревматоидного артрита — пере-рестный синдром или новое заболевание? //Там же. — С. 63—65.

41. Изучение В-клеточного маркера с помощью моноклональных [ гпггел Д8/17 в условиях экспериментальной стрептококковой инфек-ии у обезьян /Дам же. — С. 65—67; Соавт. В. Н. Анохин, Д. Забриски, [. А. Восканян, И. С. Полянская, Э. К Ждикидзе, Н. И. Брико, [. В. Золкина, Е. И. Морозова, Л. Г. Енина, А. В. Аксенова, . Я. Джинджия.

42. Изучение характера наследования аллоантигена В-лимфоцитов 8/17 в семьях больных ревматической лихорадкой //Там же. — С. 67—

69; Соавт. В. Н. Анохин, И. С. Полянская, И. В. Золкина, Е. И. Морозова, Н. Ю. Карпова.

43. Studies of B-cell ALloantigen Д8/17 in Experimental Streptococcal infected monkeys //Proceedings of the XII Lancefield International Symposium on Streptococci and Streptococcal Diseases. — St. Peterburg. — Russia. — 1994. (co-auth.: V. N. Anokhin, N. A. Voskanyan, I. S. Polyanskaya, N. I. Briko, E. I. Morozova, I. V. Zolkina, L. G. Enrna, A. V. Aksenova, L. U. Jinjiya, E. K. Jikidze).

44. Ways of determining of carriering of alloantigen Д8/17 as diagnostic criteria of rheumatic fever //Revista Espanola de Reumatologia. — ILAK— 93. — 1993.—Barcelona.-Vol. 20. — suppl. 1.- M045 (co-auth. Anokhin V. N.).

45. Сочетанные формы ревматизма и ревматоидного артрита — суб-тип РА или новое невдентифицированное заболевание? //Клинич. ревматология. — 1995. — № 4. (В печати.)

46. К вопросу об артропатии Жаюсу //Тер. архив. — 1995. — № 11. — С. 80-82.

Московская типография № 9 Комитета Российской Федерации по печати 109033, Москва, Волочаевская, 40 Зак.1?9 7 тир.1Я>

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Новые возможности диагностики и первичной профилактики ревматической лихорадки

Автореферат диссертации по медицине на тему Новые возможности диагностики и первичной профилактики ревматической лихорадки

Похожие научные работы

Каталог диссертаций