Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Новые подходы к метаболической терапии ишемической болезни сердца (клинико-экспериментальное исследование)

^ П ' 9 НШИСТЕРСТЗО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Московский ордена Трудового Красного Знамени

Медицинский стоматологический институт

?

имени Н.А.Семашко

На правах рукописи

ПЧЕЛЙНЦЕВ ВАЛЕРИЯ ПАВЛОВИЧ

Уда 616.12-005.4-085,356

новые подхода к метаболичвсксй терапии

ИЩЕМИЧЕСКСЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА (клинико - экспериментальное исследование)

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1993

Работа выполнена в Рязанском медицинском институте имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения РФ

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор В.И.ФОМИЧЕВ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.А.МИХАЙЛОВ

доктор медицинских наук, профессор А.П.БОРИСЕНКО

доктор медицинских наук, профессор А.А.ПОДКОЛЗИН

Ведущая организация: Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей

Защита состоится " 1993 г. в часов

на заседании специализированного совета Д.084.08.01 при Московском ордена Трудового Красного, Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко по адресу: ул.Каляевская 18, строение 4.

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке ММСИ им. Н.А.Семашко по адресу: ул.Вучетича,

Д. Ю/а

Автореферат разослан

Ученый секретарь

специализированного совета

в ММСИ им, Н.А.Семашко,

доктор медицинских наук, профессор

Л.Л.Кириченко

ВВВДШИЕ

Актуальность исследования

Современная кардиология придаёт большое значение кервно-эмоциональнш факторам в возникновении заболеваний сердечнососудистой системы. "Стресс, ишемия и сочетание этих факторов играют главную роль в возникновении основных заболеваний сердца. Понятно поэтому, что программа борьбы с заболеваниями сердечнососудистой системы в налей страна предусматривает развитие исследований, направленных на изучение патогенеза и обоснование принципов профилактики стрзесорнцх и космических повреждений сердца" {Е.И.Чазов, 1584). В настоящее время проблема ишемической болезни сердца переросла р обцуп проблем стресса4 которая успешно изучается многимя исследователями (А.П.Голикоз, 1971, 1986; А.И.Бобков, 1973; С.М.Поляков и др., 1977; А. М. Замш и др., 1981; Й.З.Меерсон, 1987; Е.И.Соколов, 1987; Е.И.Соколов и др., 1990; С.Б.Падутин, 1992; К.Горбачиньска-Цедро, 1979хУскл&ОИ , 199Э; ¿¿¿А, 1990; /3. ,1990).

Опыт ведуг^х клиник показывает, что важным условием борьбы с ишемической болезнью сердца, поиска новых средств и способов профилактики её осложнений, в том числе и внезапной смерти, является раннее вшвление нарушений регуляторных механизмов сердца.

В настоящее время наибольшее значение в лечении ишемической болезни сердца отводится медикаментозным средствам. Современная медицина располагает арсеналом лекарств, которые применяются при ишемической болезни. Наибольшее распространение получили группы нитратов и нитритов, препарата, влияющие на одре-нергические системы сердца, блокаторы кальциевых каналов, с.нтн-агреганты, антикоагулянты, тромболитические средства.

- з -

В эффектах перечисленных препаратов существенное значение имеет не только влияние на просвет коронарных сосудов, системное артериальное и венозное давление, но и воздействие на метаболизм сердечной мышцы, что, в конечном счете, и предопределяет успех или безуспешность tepam^и ишеыической болезни.

Сдвиги в нейрогуморальных системах, возникающие при стрессовых реакциях, также существенно изменяют метаболизм сердечной мышцы. Стрессовые адренергические реакции часто не только предшествуют проявлениям ишемической болезни сердца, но и становятся в дальнейшем причинами более значительного повреждения ыио-> карда. В настоящее время патогенетические звенья такого повреждения интенсивно изучается. Появилась возможность воздействовать на определенные звенья патогенеза лекарственными средствами.

Хорошо известно, что ишемическая болезнь сердца проявляется во время физического или эмоционального напряжения. &ги же воздействия приводят к активации симлато-адреналовой системы. Возбуждение последней ведет к избыточному выделению и накоплению катехоламинов в миокарде, которые, изменяя обмен в еердачной мышца, увеличивают её потребность в кислороде, нарушают энергетический обмен, могут приводить к развитию в нем некрозов. Когда *е способности венечных артерий, пораженных атеросклерозом, к расширению ограничены и имеется избыток катехоламинов, вероятность некрозов резко возрастает. Вопрос в том, является ли гиперпродукция катехоламинов в той или иной мере постоянной для больных ишемической болезнью сердца или она характеризует только острый период заболевания, не нашел окончательного разрешения. Остается неясным, как меняется соотношение норадреналин/адрена-

лин при ишеыической болезни сердца, ибо нарушение этой констан-^ • . , - -ты представляется весьма важным не-только для нормального функ-

ционирования, но и для структуры миокарда. Мало изучена связь между балансом катвхоламинов и углеводно-энергетическим обменом в миокарде, не выяснены процессы, возникающие в миокарде и надпочечниках при коротком эмоционально-болевом стрессе. Недостаточно исследованы суточные ритмы функционирования симпато-адренало-вой системы у больных ишемической болезнью сердца. Вместе с тем, изучение периодичности физиологических процессов приобретает особое значение для клинической кардиологии, ибо это знание позволит оптимизировать лечебный процесс с помощью фармакологической коррекции выявленных изменений. Мало изучена калликреин-кинино-вая система в безболевом периоде ишемической болезни. Поэтому асе выяепоставленные -задачи составили предмет нашего изучения. Крона того, мы .попытались подойти к вопросам лечебного воздействия на изучаемые системы. С этой целью было предпринято исследование влияния липоевой кислоты, токоферола, обэидана, продек-тина, их комбинаций на метаболизм катехолашнов, калликренн-кижт« новую систем, углеводно-энергетический обмен, морфологическут структуру миокарда аивотннх с эмоционально-болевым стрессом и болызвх шемической болезныэ сердца. Основанием для изучения рч-таииноз и вмтаминог.одобтпе вег,аетв послужила теория некофермент-ного действия витаминов, согласно которой их действие первично неправлено на коннрепшЯ эндокршшкЯ орган, гормоны которого ока-знваят как лечебный эффект, так и "токсическое" действие на периферические органи и тканя. Ни попотаяись выяснить существует ли принципиальная возможность применения витаминов и вяташнопо-добнмх веществ для управления и регуляции обмена к&тежшаяшов, роль которнх в патогенезе ишемической болезни сердца признается многими исследователями. Решение поставленных вопросов тгомзгло бы г луб*» понять патологические механизмы вознтпюв>якз, тг-шг.»;

ишемической болезни сердца, разработать и обосновать возможные пути профилактики, а при её обострениях свести до минимума отри-, дательное влияние катехоламинов на миокард, а также оценить возможность использования показателей экскреции катехоламинов в качестве критерия эффективности лекарственных препаратов, применяемых для лечения больных данным заболеванием.

Цель и задачи исследования

Настоящее исследование предпринято с целью изучения состояния симпато-адреналовой, калликреин-кининовой систем у больных ишемической болезнью сердца, баланса катехоламинов, углеводно-энергетического обмена, морфологической структуры миокарда и надпочечников экспериментальных животных, подвергнутых эмоционально-болевому стрессу, а также поиска средси, способных регулировать выявленные изменения.

Для достижения поставленной цели был]л определены следующие задачи: ,

1. Изучить обмен катехоламинов и состояние калликреин-кининовой системы у больных ишемической болезнь» сердЦа в различные периоды её течения и под влиянием физической нагрузки.

2. Определить влияние липоевой кислоты, токоферола, обзида-на, продектина, комбинации препаратов на изучаемые показатели, и установить целесообразность их использования у больных ишемической болезнью сердца. '

3. На основании изучения метаболизма катехоламинов, состояния калликреин-кининовой системы, углеводно-энергетического обмена, морфологических изменений сердца животных с эмоционально-болевым стрессом определить наиболее рациональные сочетания препаратов с целью предотвращения или уменьшения последствий влия-, ния стресса на миокард, в качестве которого могут выступать и :

- б -

болевые приступы ишемической болезни сердца.

4. Изучить метаболизм адреналина, норадреналина, уровень лактата, пирувата в ткани сердца и надпочечниках животных с эмоционально-болевым стрессом.

5. Изучить структурные изменения миокарда животных с эмоционально-болевым стрессом.

6. Определить влияние липоевой кислоты, токоферола, обзи-дана, комбинации препаратов на изучаемые биохимические показатели у животных с эмоционально-болевым стрессом.

7. Определить влияние липоевой кислоты, токоферола, обзида-на, комбинации препаратов на морфологические изменения миокарда животных, вызванные вмоционально-болевым стрессом.

Научная новизна исследования'

1. Определено влияние липоевой кислоты, токоферола, обзида-на, комбинации препаратов на метаболизм катехоламинов у больных ишемической болезнью сердца в безболевом периоде.

2. Изучены ритмы функционирования симпато-адреналовой системы у больных ишемической болезнью сердца.

3. Впервые установлено регулирующее влияние липоевой кислоты на метаболизм катехоламинов у больных ишемической болезнью сердца, что позволяет рекомендовать её в комплексном лечении этих больных, а также использовать а целыа профилактики стрессовых , повреждений миокарда.

4. При эмоционально-болевом стрессе изучен метаболизм катехоламинов, состояние углеводно-энергетического обмена в миокарде 1 надпочечниках животных и определено влияние на изучаемые показатели липоевой кислоты, 'токоферола, обзидана, комбинации препа-эатов.

5. Впервые определено влияние липоевой кислоты на метабо-тизм катехоламинов в миокарде ;<гиеотннх с эмоционально-болев™

стрессом и показана целесообразность применения препарата для регуляции их обмена.

6. Впервые определено влияние липоевой кислоты на углевод-но-энергетичеекий обмен в миокарде животных с эмоционально-болевым стрессом и показана целесообразность применения препарата для регуляции этого обмена.

7. При эмоционально-болевом стрессе изучена структура миокарда и надпочечников животных и определено влияние на неё липоевой кислоты, токоферола, обзидана, их комбинаций.

8. Впервые определено влияние липоевой кислоты на структурные изменения миокарда животных с змоционально-болеаыы стрессом и показана целесообразность её применения с целью уменьшения стрессовых повреждений.

9. Анализ полученных данных позволяет рекомендовать изучение показателей метаболизма катехоламинов, калликреин-кининовой системы и углеводно-энергетического обмена с цель» подбора рациональной комбинации препаратов для лечения и профилактики обострений ишемической болезни сердца и стрессовых поражений миокарда,

Практическая ценность исследования

Результаты исследования позволили расширить наии представления о роли нарушения обмена катехоламинов и углеводно-энергетического обмана в патогенезе ишемической болезни сердца и эмоционально-болевого стресса, изыскать лекарственные средства для коррекции этих нарушений. Такими веществами в наших исследованиях являются лйпсевая кислота, ¿¿-токоферол, анапрнлин и их ком-бигации. Выявлены особенности функционирования симпато-адренало-всй системы в различней период ивекической болезни сердца, что позволяет более рационально планировать лечебную тактику у этих

'гаты лабораторных и инструментальных исследований. Им ¡фоме об-цешшнического исследования выполняли ЭКГ, рентгеноскопию или рентгенографию органов грудной клетки, морфологические и биохимические исследования крови (холестерин, fa- липопротеиды, протромбин, сахар крови, трансаминазы, КФК - общая и MB КФК, общий белок н его фракции, общий анализ мочи, проба Реберга, проба Зимншщого). Программа обследования амбулаторных больных состояла из следующих разделов: данные общего анамнеза (паспортные сведения, трудовой и семейный анамнез, сведения о перенесении и сопутствующих заболеваниях), характеристика болей в грудной клетке, сведения о возможном перенесенном инфаркте миокарда, идентификация синдрома перемежающейся хромоты, результаты предшествующих обращений к врачу по поводу заболевания сердца, нарушение функции дыхания (кашель, мокрота, одышка), функция кишечника, вредные привычки (курение, алкоголь), клиническое обследование -антропометрические данные, измерение толщины кожной складки, определение артериального давления, пульса, спирометрия, а также детальное объективное исследование» В комплексе диагностических тестов включались: электрокардиографическое исследование, в том числеГо применением велоэргометрической нагрузки, определение холестерина, липопротеидов. У части больных изучались: тромбоэлас-тограмма, толерантность к глюкозе.

Катехоламины в моче изучались методом В.В.Меньшикова (1963), ванилилмивдальная кислота по В.В.Меньшикову, Т.Д.Большаковой (1963) с нашими дополнениями. Калликреин-кининовая система исследовалась методом Gcloian it ¿<^(1969) в модификации О.А.Гомазкова и др.

Экспериментальная часть работы проведена на нелинейных крысах-самцах массой 180 - 20 г в зимний период. На серии изучено

влияние 5-дневного внутрибрюшинного введения с{. - токоферола (17,5 мг/кг), липоевой кислоты (25 мг/кг), обзидана (7,0 мг/кг), комбинации препаратов в тех же дозах. У тавотных вызывали эмоционально-болевой стресс. С этой целью их помещали в специальную камеру, оборудованную звуковым сигналом, через пол которой пропускался электрический ток. Через разные промежутки времена в течение 15 мин животным наносили короткие удары = 4-6 мА в течение 2-3 сек) током, периодически сопровождающиеся звуков и,', сигналом. 0 "стресс" - реакции судили по напряженности животного, принятию позы "боксера", непроизвольным актам мочеиспускания и дефекации..Затем под офирным'наркозом извлекали сердце, надпочечники. В тканевом экстракте определяли содержание лактата.( по

<Ь<!>ш1Ьо>ь , 1941), пирувата Т, ,

У.Е., 1943), адреналина и норадреналина методом В.О.Осин-ской (1957) в модификации Ф.П.Тринуса (К"Т>>

Дчя изучения морфологических проявлений стресса и влияния на них липоевой кислоты (25 мг/кг), токоферола (17,5 мг/кг), обзидана (7,0 мг/кг), комбинации их в тех яе дозах, ответным в течение 5 дней вцутрибрюшинно вводили названные препарата, затем

вызывали стресс в течение 15 мин, под эфирным наркозом умерщвляли, извлекали сердце и надпочечники, органы тщательно промывали

физиологическим раствором, фиксировали 10$ раствором, формалина и заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином. Получении е результаты обработаны вариационно-статистическим методом.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУВДЕНИЕ У лиц контрольной группы суточное выведение адреналина составило 78,С8 - 6,22 нмоль/сут с колебаниями от 27,3 до 149,06 нмоль/сут; норадреналина - 153,98 ± 11,11 нмоль/сут с колебаниями от 55,32 до 271,86 нмоль/сут; ванилнлминдальной кислоты

16,82 - 0,7 шшоль/сут с колебаниями от 7,58 до 26,51 мкмоль/сут. Полученные результаты близки данным, приводимы/ В.В.Меньшиковым, Т.Д.Большаковой, 1963; В.В.Черниным, С.П.Кочетовьм, 1967; Я.Д.Новицким, 1978; В.Шрейбер, 1987.

Часовое вызедэние ванилилминдальной кислоты у лиц з возрасте 55-64 лет составило 19,19 ~ 1,01 нмоль/мл с колебаниями от 11,11 до 34,09 нмоль/мл; з возрасте 20-28 лет равнялось 19,70 ± 1,52 нмоль/мл с колебаниями от 15,15 до 27,78 нмоль/мл.

Исходная зстеразная активность составила 20,86 £ 1,36 мкМ/ ЕАЭЭ/мл час с колебаниями'от 6,95 до 39,0 мкМ БАЗЭ/мл час; пренал-ликреин 62,52 - 1,96 икН БАЭЭ/мл час с колебаниями от 44,3 до 103,0 !'•:'( ЕАЭЭ/»л час; ингибитор калликреина 0,84 1 0,04 инг.ед. а колебаниями от 0,4 до 1,6 инг.ед.. Влияние пола и возраста на изучаемые показатзли на установлено.

Содержание адреналина в миокарде интактных животных составило 0,205 ± 0,034 мкг/Г скрой ткани, норадреналина 0,613 - 0,082 мкг/Г сырой ткайи, отношение А/НА - 0,36 - 0,07. В надпочечниках оно равнялось: адреналин - 233,6 £ 24,4 мкг/Г сырой ткани, норад-реналин 110,4 £ 13,6 мкг/Г сырой ткани, А/НА - 2,16 £ 0,26. Содержание лактата составило 9,49 £ 1,02 мк.Ч/кг, пирувата - 600,9 -77,2 мкМ/кг.

Суточное содержание в моче катехоламинов и ванилилминдальной кислоты у больных стенокардией.напряжения в безболевом периоде в зависимости от функционального класса не различалось. Экскреция адреналина составила 82,45 £ 13,10 нмоль/с.ут, норадреналина -92,79 £ 17,14 нмоль/сут, ванилилминдальной кислоты 12,42 ± 1,01 мкмоль/сут. В сравнении со здоровыми выведение норадреналина и ванилилминдальной кислоты снижалось (Р<Р,01), адреналина не изменялось. Лица с инфарктом миокарда экскретировали норадренплин

88,65 - 10,05 нмоль/суг) и ванилилминдальную кислоту (11,97 -0,71 мкмоль/сут) ниже контрольной группы (Р -с 0,01). Вьведение адреналина у них не менялось (81,90 - 6,88 нмоль/сут). Экскреция ванилилминдальной кислоты, определенная в часовой порции мочи.у амбулаторных больных со стенокардией напряжения (16,16 ± 0,86 нмоль/мл) и инфарктом миокарда (13,64 £ 1,52 нмоль/мл была сниженной (Р<0,02). Содержание ванилилминдальной кислоты в моче у больных безболевой формой ишемической болезни сердца оказалось повышенным (25,96 - 3,54 ныоль/ мл). Исходное выведение её лицами, давиими ишеннческие изменения на ЭКГ в условиях нагрузки, было пониженным (12,22 - 2,02 нмоль/ мл). После велоэргометрической нагрузки оно возросло в 1,5 раза, и составило 19,95 - 2,02 нмоль/мл. Здоровые выделяли ванилилминдальной кислоты как до, так и после нагрузки одинаковые количества (17,68 ± 2,02 нмоль/мл и 17,83 ~ 1,52 нмоль/мл). Зкскреция катехоламинов и ванилилминдальной кислота у больных атеросклеро-тическим кардиосклерозом была пониженной.

Исследуя экскрецию катехоламинов и ванилилминдальной кислоты у больных ишемической болезнью сердца, мы не ставили перед собой задачу детально изучить выведение этих веществ в болевой период болезни, поскольку многочисленные данные других исследователей представляются достаточно убедительными, поэтому мы изучили эти показатели у небольшой группы лиц (10 чел.) со стенокардией напряжения. Среднесуточное выведение адреналина у них составило 184,17 нмоль/сут, норадреналина - 224,12 нмоль/сут, ванилилминдальной кислоты - 13,84 мкмоль/сут, что оказалось повышенным и полностью совпадает с результатами других авторов.

Выведение катехоламинов и ванилилминдальной кислоты больными ишемической болезнью сердца в болевом периоде в дневное время суток значительно превышало ночное. Однако у некоторых обследо-

ванных ночная экскреция не отличалась от дневной или превышала её. Обычно эти лица отмечали накануне исследования видение устрашающих снов, тревожный сон из-эа ожидания процедуры исследования, болевые ощущения в области сердца.

Калликреин-кининовая система в безболевом периоде ишеми-ческой болезни сердца функционировала нормально, однако болевые приступы вызывали её возбуждение.

Кроме изучения метаболизма катехоламинов и состояния калли-креин-кининовой системы tai попытались подойти к вопросам их регуляции у больных ишемической болззныо сердца. В литературе имелись указания, говорящие о благоприятном влиянии липоевой кислота, токофэрола, анаприлина, продектина на кислородный обмен в изшцах, в том числе и в миокарде, а также на клинические проявления .ишемической болезни сердца. Вопрос о воздействии ряда этих веществ на обмен катехоламинов и состояние калликреин-кининовой системы при ишемической болезни сердца не освещен. Возможно, что благоприятное влияние их на клинические проявления, в определенной мере зависит от регуляции метаболизма катехоламинов и активности кининовой системы, которые тесно связаны между собой и саки оказывают выраженное влияние на кислородный обмен. С этой целью-мы изучили действие этих веществ на метаболизм катехоламинов и калликреин-кининовую, систему. Анализ полученных результатов показал, что лечение токоферолом приводило к снижению экскреции норадреналина и повышению выведения ванилилминдальной кислоты. Существенной разницы в экскреции адреналина не получено. Наиболее выраженное влияние он оказал на больных инфарктом миокарда. Выведение норадреналина после 7-дневного курса лечения токоферо- . лом снизилось с 83,63 ± 21,75 до 41,84 i 16,84 нуоль/сут (Р < 0,05), ванилилминдальной кислоты возросло с 11,31 ¿ 1,26 до

16,41 £ 1,82 мкмоль/сут (Р 0,02). Экскреция адреналина су-' щоственао не изменилась: 102,65 - 20,75 и 113,02 - 18,56 шлоль/ сут. У обследованных с диффузным атеросклеротическим кардиосклерозом выведение ванилилминдальной кислота возросло с 12,37 £ 1,06 до 16,16 - 0,61 мкмоль/сут (Р^: 0,05). Экскреция норадреналина снижалась, выведение адреналина не менялось. .

Липоевая кислота снижала экскрецию адреналина у больных стабильной стенокардией напряжения I и П ф.к. с 63,88 - 13,10 до 30,58 - 6,77 нмоль/сут (Р< 0,05), выведение ванилилминдальной кислоты возрастало с 14,65 £ 2,53 до 20,71 - 3,03 мкмоль/сут (Р -^0,01), норадреналина увеличивалось с 122,34 - 19,50 до 315,59 ± 95,15 нмоль/сут (Р< 0,05). Лица с инфарктом миокарда выделяли после курса липоевой кислоты адреналина 53,51 - 10,37 нмоль/сут вместо 90,64 - 18,56 нмоль/сут (Р < 0,05), ванилилминдальной кислоты 19,19 ± 1,52 вместо 13,64 £ 1,01 мкмоль/сут (Р< 0,01), норадреналина 217,49 ± 57,92 вместо 70,92 ¿13,59 нмоль/ сут (Р<0,02). Изменения изученных показателей у больных диффузным атеросклеротическим кардиосклерозом менялись в том ке направлении. Учитывая разнонаправленность действия липоевой кислоты и токоферола, мы применили их сочетание. Комбинация препаратов приводила к снижению экскреции адреналина с 103,74 ^ 10,92 до 21,84 1 8,19 нмоль/сут (Р<0,01), выведение норадреналина не менялось - 148,93 и 141,84 нмоль/сут, ванилилмиццальгай кислоты снижалось с 23,23 £ 3,03 до 18,69 - 2,02 мкмоль/сут.

Ечагоприятное антиадренергическое действие липоевой кислоты позволило комбинировать её с анаприлином. Дозу анаприлина в связи с этим снижали до 40 мг/сут. Назначение липоевой кислоты в комбинации с анаприлином приводило к снижению экскреции адреналина с 07,То до 42,04 !шоль/еут, ванилилминдальной кислоты с 12,63 до 10,10 нкмиль'сут. Внвьдение норадреналина не менялось.

Уча "и;* камннфздн-кининорой систем« в проявлениях ишемичес-

ксй болезни сердца, её тесная связь с симпато-адренялочой системой явились основанием для изучения влияния комбинации липое-во;1 кислоты, аиалрнлина, продектина на показатели обмена катехо-лияшоп п калликреин-кш-шновую систему у этих больннх. Комбинация препаратов повнаала исходную эстеразную активность с 16,29 -2,17 до 27,93 ± 2,23 мнМ БАЭЭ/мл час (Р < 0,02) и снижала активность прэкалликреина с 41,9 - 6,75 до 31,15 i 6,79 мкМ БАЭЭ/мч час. Экскреция катехоламинов и ванилилминдалыгой кислоты существенно нэ менялась.

Под воздействием комбинации липоевой кислоты, анаприлина, токоферола у больных ишекнческсй болезнья сердца з болевом периода происходило снижение экскреции норадреналина и вянилилминдаль-ной кислота. Выведение адреналина нэ возрастало. У части испытуемых исчезали полностью или уменьшались боли за грудиной, уменьшалось число приемов нитроглицерина, либо исчезала необходимость в его применении в связи с прекращением болей. Каких-либо побочных эффектов мы не установили.

Анализ экспериментальных данных показал, что короткий эмоционально-болевой стресс вызывал достоверное (Р<0,05) повышение содержания адреналина в миокарде и уровень норадреналина в надпочечнлковсй ткани. 5-дневное назначение липоевой кислоты предотвращало накопление сердечной тканью как адреналина, так и норадреналина в результате эмоционально-болевого стресса. На 23% повышался уровень содержания норадреналина в надпочечниковой ткани, на 62% снижалось соотношение в ней А/НА. Введение животным токоферола не предотвращало накоплении адреналина в сердечной мышце, повышало отношение А/НА, приводило к увеличению на 74?; содержания норадреналина в надпочечниках.

Обзидан не устранял накопления адреналина сердечной ткань»

в результате стресса, тогда как содержание норадреналина существенно понижалось (на 84%). Резко возрастало отношение А/НА. Препарат увеличивал на 83% содержание адреналина в ткани надпочечников.

Назначение липоевой кислоты животным с эмоционально-болевым стрессом значительно понижало уровень лактата в тканях сердца. Токоферол обладал благоприятным "пируватогенным" эффектом. Введение экспериментальным животным с эмоционально-болевым стрессом обзидана увеличивало содержание пирувата в миокарда» не понижая уровня лактата.

Морфологические исследования мышцы сердца животных с эмоционально-болевым стрзссом показали, что короткий эмоционально-болевой стресс вызывает изменения, проявляющиеся набуханием, вакуолизацией волокон, незначительной отечностью тканей и редкими очагами некрозов с клеточной инфильтрат; "•'*' ьс - у/г них, а также дисциркуляторными расстройствами. Введение липоевой кислоты, токоферола, обзидана полностью не предотвращает возникновение таких изменений. Наибольшими кардиопротективннми свойстзаыи обладают липоевая кислота и токоферол, наименьшими - обэидан.

Проведенные клинические и экспериментальные исследования позволяют сделать вывод о нарушении функционирования симпато-ад-реналовой системы у больных лшемической болезнью сердца и у животных с коротким эмоционально-болевым стрессом. В эксперименте изменения касаются адреналового звена,'о чем свидетельствует значительное накопление адреналина в тканях миокарда экспериментальных животных. Эти сдвиги ведут к изменению физиологических пределов константы НА/А в сторон/ преобладания последнего, что несомненно может приводить к нарушению работы сердца, а в некоторых случаях изменения его структур. Это диктует необходимость изыскания путей и возможностей для сохранения константы НА/А в

поддержания консталты НА/А в физиологических пределах. Метаболические эффекты комбинации препаратоа несущественны при эмоционально-болевом стрессе.

6. Короткий эмоционально-болевой стресс вызывает незначительные морфологические изменения миокарда у экспериментальных животных. Наибольшими кардиопротективными свойствами по отношении к ним обладают липоевая кислота, токоферол,' наименьшими -обзидан.

7. У больных ишемической болезнью сердца в безболевом периоде выявлено нарушение метаболизма катехолашнов, проявляющееся

в снижении экскреции норадреналина и ванилилминдальной кислоты. Снижение экскреции норадреналина мокет слуяить основанием для заключения о наличии у этих лиц регуляторных нарушений сердечнососудистой системы и побуждает к поиску новых лекарственных средств, устраняющих эти наруше1шя.

8. Белозргометрическая нагрузка у больных ишемической бо-

I

лезнью сердца- приводит к значительному возрастанию экскреции ванилилминдальной кислоты, что свидетельствует о достаточных резервных возможностях симпато-адреналовой системы-этих лиц и мо-;г,ет привести к развитию электрической нестабильности пюкарда с последуюп,™ возникновением фатальных нарушений ритма сердца.

9. Тревойшые сновидения и болевые ощущения приводят к возрастании экскреции катехоламишв и ванилилшндальной кислоты в ночное время, что монет спровоцировать приступы ишемической болезни сердца.

10. Лечение липоевой кислотой в дозе 150 иг/сут приводит к уменьшению экскреции адренчлина и повышает выведение норадреналина и ванилилминдальной кислоты у больных ишемической болезнью сердца, что с учетом экспериментальных данных следует расценить

как благоприятное действие, а включение липоевой кислоты в арсенал лекарственных средств, используемых в лечении ишемической болезни сердца, как патогенетически оправданное.

11. Назначение токоферола в дозе 100 мг/сут вызывает у больных ишемической болезнью сердца снижение экскреции норадренали-на, увеличивает выведение основного метаболита катехоламинов ~ вашлилминдальной кислоты, экскрецию адреналина существенно не меняет.

12. Комбинация липоевой кислоты в дозе 100 мг/сут и токоферола 200 мг/сут снижает экскрецию адреналина и не маняет выведение норадреналина, что с учетом антиоксидантного действия токоферола позволяет рекомендовать её в лечении больных ишемической болезнью сердца.

13. Приём липоевой кислоты в дозе 150 мг/сут и аналрилина 40 кг приводит к снижению экскреции адреналина и ванилилминдаль-ной кислоты и не маняет выведение норадреналина, что позволяет рекомендовать такое сочетание для лечения больных ишемической болезнью сердца.

14. Определение показателей метаболизма катехоламинов, состояния калликреин-кининовой системы, углеводно-энергетического обмена целесообразно использовать для рационального подбора и контроля за эффективностью проводимого лечения больных ишемической болезнью сердца, а также может служить основанием для оценки эффективности препаратов, рекомендуемых для профилактики и лечения ишемической болезни сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение показателей метаболизма катехоламинов (адреналина, норадреналина, ванилилминдальной кислоты) позволяет судить о- степени функциональной активности симпато-адреналовой системы у больных ишемической болезнь» сердца и даёт возможность проводить коррекцию выявленных нарушений путем использования" средств, регулирующих метаболизм катехоламинов.

2. Показатели функционирования симпато-адреналовой системы могут служить дополнительным критерием эффективности используемых лекарственных препаратов как с целью лечения, так и профилактики обострений ишемической болезни сердца.

3. Применение велоэргометрической нагрузки одновременно с часовым исследованием основного метаболита катехоламинов - ванилилминдальной кислоты - может быть рекомендовано для подбора и испытания новых лекарственных средств, рекомендованных к использованию в лечении и профилактики ишемической болезни сердца.

4. Определение в часовой порции мочи основного метаболита катехоламинов - ванилилминдальной кислоты - может быть рекомендовано как объективный и достаточно удобный тест для оценки влияния лекарственных препаратов и нагрузок на еймпато-адренало-вую систему в кратковременных опытах.

5. Использование нами' проточной струи воздуха для высушивания хроматографических лент, содержащих ванилилминдальцун кислоту позволяет сократить время высушивания с 1,5-2 часов до 10 -

. 16 минут без ухудшения полученных результатов, что ускоряет процесс определения ванилилминдальной кислоты в моче.

6. Благоприятное влияние.липоевой кислоты в дозе 150 мг/сут на показатели метаболизма катехоламинов позволяет рекомендовать её больным с эмоционально-болевым стрессом с целью нормализации

обмена катехоладанов н может служить основанием для вклочекия её в комплексную терапию больных нведаческой болезнью сердца.

7. Сочетание липоевой кислоты в дозе 150 мг/сут с fi -бло-катораш адренергических рецепторов позволяет уменьшить дозу

jj -адреноблокаторов, что кокет способствовать предупреждай«» побочных эффектов, вызванных большими дозами названных препар&тов.

8. Использование естественного антиоксиданта токоферола целесообразно сочетать у больных иаемаческой болезнью сердца в комбинации с липоевой кислотой, предупрездавщеГ избыточное накопление адреналина в миокарде.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДОСЕРТАЩИ

1. Выведение катехол&чгшов и ватготзиздадьиой кислом у больных гаешческоК болазньп сердца и влияние физической нагрузки /Пчелинцев В.П., Силоиенхо ПЛ.// Тер.ертт. - 1970. tf II. -С. 40 - 43.

2. Влияние витамина Е на выведение катехолашнов и ванилил-миндальной кислоты у больных шземической болезнью сердца /Пчелинцев В.П., Зилоненко П.И.// В ки.: Коронарная и сердечная недостаточность. Ревмокардит. - Рязань, 1970. - С. 58-61.

3. Влияние комплексного лечения на функцию сгапгато-адрена-ловой системы больных со свежими формами туберкулёза.легких

/ Пчелинцев В.П., Зилоненко П.И.// Проблемы туберкулёза. - 1971. № 5, - С. 34 - 39. (опубликованы внесенные в методику изменения).

4. Изменение некоторых показателей обмена катехоламинов у больных ишемической болезнью сердца под влиянием липоевой кислоты /Пчелинцев В.П., Филоненко П.И.// Кардиология. - 1974. 16,-С. 122.' ,

5.. Изменения некоторых показателей обмена катехоламинов у ,

больных ишемичесной болезнью сердца под влиянием витамина Е, ти-октовой кислоты и их сочетания /Пчелинцев В.П., йилоненко П.И.// Тер.архив. - 1976. - № 10. - С. 131 - 133.

6. Метаболизм катехоламинов у больных сердечной недостаточностью /Филоненко С.П., Пчелинцев В.П.// В кн.: Коронарная и лё-гочно-сердечная недостаточность. - Рязань, 1980. - С. 94 - 95.

7. Метаболизм катехоламинов у больных ишемичесной болезнью сердца и некоторые возможности его регуляции /Пчелинцев В.П., йилоненко С.П.//Кардиология. ~ 1982. - № 9. - С. 104 - 105.

В. К вопросу о профилактике ншемической болезни сердца /Гар-мая B.F-, Пчелинцев В.П., Эилонешо С.П., Колдынская Э.И.//Тезисы докладов Всесоюзной конференции "Ранняя диагностика и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний", - Новосибирск, 1983. -С. 372 - 373.

9. Метаболизм катехоламинов и халлихреин-кининовая система у больных ишемической болезнью сердца и возможности их регуляции /Тармаш В.Я., Пчелинцев В.П.// Москва, 1986. - Деп. в ВНИИМИ 31.03.86. -II049. - С. 7.

10. Влияние липоевой кислоты, ¿^-токоферола, обзидана на метаболизм катехоламинов у животных с змоционально-болевым стрессом и больных ишемической болезнью сердца /Пчелинцев В.П., Рачков А.К.//Москва, 1987. - Деп. в ВИНИТИ 03.05.88. № 3323. - С. И.

11. Гормонально-активная цараганглиома барабанного параганглии /Васин В.А., Стариков A.C., Либияйнен Т.П., Лавриненко ВЛ.1., Пчелинцев В.П., Селиванова Г.В.//Врачеб.дело. - 1987. - № II. -з. 91-93 (опубликовано морфологическое подтверждение усовер-пенствованных биохимических методик).

12. Метаболическая терапия острого периода ишемической би-¡езни сердца /Гармаш В.Я., Пчелинцев В.П.//Тезисы У1 Всероссий-кого съезда терапевтов. Горький, 1989. - С. 27,

- 29 -

13. Влияние липоевой кислоты, ^-токоферола, обэидана на метаболизм катехоламинов у животных с змоционально-болевк.! стрсс-сом и больных ишемической болезнью /Пчелинцев В.П., Рачков А.К.// Фярмакол. и токсикол. - 1989. - № 3. - С. 124.

14. Суточный ритм экскреции катехоламинов и ванилилминдальной кислоты и значение его определения в лечении больных ишемической болезнью сердца /Гармаш В.Я., Пчелинцев В.П.// Материалы 3-ей Всесоюзной конференции по хронобиологии и хрономедицине. -Ташкент, 1990. - С. 125.

15. Метаболизм катехоламинов в миокарде и надпочечниках животных при эмоционально-болевом стрессе и его фармакологическая регуляция /Пчелинцев В.П., Чумаченко П.А.// Материалы к научно-практической конференции "Актуальные вопросы терапии". Томск, 1992. - С. 156 - 157.

16. Фармакологическая регуляция обмена катехоламинов при • ишемической болезни сердца и ревматизме /Пчелинцев В.П., Филонен-ко С.П.// В кн.: Ишемическая болезнь сердца и артериальные ги-пертензии. - Рязань^ С. НО - 114.

17. Ванилилминдальная кислота /Пчелинцев В.П., Гармаш В.Я., йилоненко С.П.//Методические рекомендации. -Рязань, 1992. - С. II.

18. Фармакологическая профилактика стрессовых повреждений миокарда /Пчелинцев В.П., Фомкчев В.И., Гармаш В.Я., Чумаченко П.А.//Методические рекомендации. - Рязань-Москва, 1992. - С. 8.

19. Метаболическая терапия ишемической болезни сердца /Гармаш В.Я., (бомичев В.И., Пчелинцев В.П., Преображенский Д.В.//Методические рекомендации. - Рязань-Москва, 1992. - С. 10.

20. Некоторые нейрогуморальные; системы у больных ишемической болезнью середа и при эмоционально-болевом стрессе: пути их фармакологической регуляции /Фомичев В.И., Пчелинцев В.П.// Кардиология, принята к печати.