Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Новые подходы к локальной лекарственной терапии ревматоидного артрита

На правах рукописи

Максимов Максим Владимирович

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛОКАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет Министерства образования и науки Российской Федерации»

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор

ИГНАТЬЕВ Василий Кондратьевич

Официальные оппоненты - доктор медицинских наук, профессор

КОРШУНОВ Николай Иванович.

- доктор медицинских наук

САТЫБАЛДЫЕВ Азамат Махмудович

Ведущая организация - Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации».

Защита состоится «¿^5"» ¿/¿СМЯ— 2004 года в_часов

на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования « Ярославская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации». ,

Автореферат разослан 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Зотов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит является распространенным воспалительным заболеванием суставов, и его лечение до сих пор остается трудной задачей. Не существует отдельных методов терапии, позволяющих подавить воспалительные и деструктивные процессы, предотвратить прогрессирование заболевания и раннюю инвалидизацию больных, поэтому лечение РА всегда комплексное (Е.Л. Насонов, 2002; P.M. Балабанова, 2003; R.N. Maini, 2004).

Синовиальная оболочка суставов больных РА представляет собой активный орган иммуногенеза. Инфильтрирующие ее клетки, образуют систему, которая обеспечивает прогрессирующее хроническое течение локального иммунного процесса, обладающего известной автономностью и не всегда коррелирующего с общей воспалительной активностью (Я.А. Сигидин, 2001; Н.В. Чичасова, 2000). Учитывая данные об иммунопатологических реакциях в синовиальной оболочке пораженных суставов, подавление местной активности процесса с помощью локальной терапии может положительно влиять на течение заболевания в целом (Н.В. Чичасова, 2001; P.M. Балабанова, 2003).

Методы локальной терапии различны по своей эффективности и безопасности. Хирургическая синовэктомия - наиболее травматичный метод локальной терапии, часто приводящий к контрактурам и тугоподвижности суставов (J. Blahut, 2003; К. Kanbe, 2004). Химическая синовэктомия с использованием осмиевой кислоты не получила широкого распространения вследствие большого числа побочных реакция, основными из которых являлись резкая болезненность и возможность развития контрактур (R. Bessant, 2003).

Методы локальной лучевой терапии (радионуклидная сино-вэктомия, телегамматерапия и рентгентерапия) широко используются в комплексном лечении ревматоидного артрита. Клиническая эффективность данных методов представляется очевидной: уменьшаются явления синовита, артралгии, увеличивается объем движений пораженных суставов. При этом первые два метода оказывают четкий иммуносупрессивный эффект, предупреждая тем самым про-грессирование костной деструкции при

имеют недостатки в виде наличия лучевой нагрузки и потребности в специализированных учреждениях (Г.Г. Жамбалтарова, 2001).

Локальное применение НПВП (накожное и внутрисуставное) дает кратковременный анальгетический эффект и не влияет на про-грессирование заболевания (P.M. Балабанова, 2003; Н.В. Чичасова, 2003).

Наиболее широко из всех методов локальной терапии используется внутрисуставное введение глюкокортикоидных препаратов. Внутрисуставное введение ГК является доступной процедурой в клинической практике, дает выраженный и быстрый эффект, но недостаточно стойкий, а увеличение кратности введений приводит к развитию системных побочных эффектов ГК (Е.Л. Насонов, 1999; Н.В. Чичасова, 2001; F. Buttgereit, 2002; М. Rull, 2003).

Локальное применение препаратов, способных модифицировать течение болезни, проявляющих действие на клеточном уровне является малоизученной проблемой. Данные препараты получили название «базисных», основным из которых является цитостатиче-ский иммунодепрессант метотрексат, который показал свою эффективность в отношении снижения общей активности заболевания и темпов прироста новых эрозий в суставе (Е.Л. Насонов, 2000; P.M. Балабанова, 2003; R. Budzynska, 2004). Воздействие на определенные звенья нарушений иммунной системы всего организма даже при однократном введении позволяет рассчитывать на проявление такого же эффекта изолированно в отношении синовиальной оболочки при введении в полость сустава, тем более что данный препарат не обладает пресистемным метаболизмом (С. Bolonga, 1993; Р. Ваггега 1994; Е.Л. Насонов 2000). В последнее время появились публикации о возможном применении его внутрисуставно с положительным эффектом, однако, данные публикации немногочисленные (Е.Л. Насонов 2000; A.S. Williams, 2000; L.S. Liang, 2004)

Снижения воспалительной активности синовиальной оболочки можно также добиться путем ее склерозирования. Основываясь на положительном опыте внутрисуставного введения препаратов, используемых для склеротерапии варикозной болезни в прошлом, целесообразным является изучение эффективности и безопасности данного метода терапии с применением новых нетоксических скле-розирующих агентов, тем более, что в современной литературе дан-

ной проблеме не уделяется должного внимания (D. Niculescu, 1976; P. Kastner, 1977). Наиболее эффективным и безопасным из склеро-зирующих веществ является тетрадецилсульфат натрия, зарегистрированный в России под названием «Тромбовар» (U. Baccaglini, 1996; P. Labas,2003).

С учетом изложенного в работе проведен анализ эффективности применения МТ и тромбовара внутрисуставно с изучением сравнительной эффективности данных методов терапии с внутрисуставным введением глюкокортикоидов на основе клинических, ульт-расонографических и морфологических критериев в различные сроки лечения, определены показания и противопоказания к применению указанных препаратов.

Цели работы

Совершенствование методов локальной терапии ревматоидного артрита на основе внутрисуставного применения метотрексата и склерозирующей терапии тромбоваром в сравнении с внутрисуставным использованием глюкокортикоидов.

Задачи работы

♦ Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии метотрексатом.

♦ Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии тромбоваром.

♦ Изучить ультрасонографические изменения в синовиальной оболочке под воздействием локального применения метот-рексата и тромбовара в раннем и отдаленном периоде.

♦ Изучить морфологические изменения синовиальной оболочки под воздействием внутрисуставного применения метот-рексата и тромбовара.

♦ Провести сравнение эффективности локальной лекарственной терапии метотрексатом и тромбоваром с внутрисуставным введением глюкокортикоидов.

Научная новизна работы

В ходе исследования изучена эффективность внутрисуставного использования метотрексата и тромбовара в лечении больных

ревматоидным артритом, проведена сравнительная оценка эффективности данных методов локальной терапии с внутрисуставным введением ГК. Установлена зависимость эффективности локальной лекарственной терапии от степени общей активности заболевания.

В работе впервые изучен клинический эффект внутрисуставного применения МТ и тромбовара, а также изменения ультразвуковой и морфологической картины синовиальной оболочки под воздействием этих препаратов, доказывающие противовоспалительный эффект МТ и склерозирующее действие тромбовара.

Выявлено, что МТ оказывает непосредственное стойкое противовоспалительное действие. Тромбовар вызывает склеротические изменения в синовиальной оболочке, предупреждая тем самым повторное развитие синовита.

Практическая ценность работы

Применение локальной лекарственной терапии МТ и тром-боваром в комплексном лечении РА позволяет повысить эффективность лечения и отсрочить инвалидизацию больных.

В ходе исследования выявлено, что МТ и ГК при внутрисуставном введении сопоставимы по эффективности, но ГК при выраженном противовоспалительном и анальгетическом действии значительно уступают по длительности эффекта метотрексату. При введении в полость сустава тромбовара в синовиальной оболочке развиваются склеротические процессы, позволяющие предотвратить рецидив синовита, при отсутствии побочных явлений. Установлена наибольшая эффективность данных методов локальной терапии при минимальной и умеренной степени активности процесса.

Положения, выносимые на защиту

1. Тромбовар при введении в полость сустава обладает склерози-рующим эффектом и позволяет предупредить рецидивирование синовита при РА.

2. МТ при внутрисуставном введении оказывает иммуносупрес-сивное действие, которое сопровождается значительным уменьшением лимфоидной и плазмаклеточной инфильтрации синовиальной оболочки, размеров синовиальной оболочки при ультра-

звуковом исследовании и снижении клинических показателей местной активности воспаления.

3. Тромбовар по способности предупреждать рецидивы воспалительных изменений в полости сустава превосходит МТ и особенно ГК.

4. Внутрисуставное введение МТ по противовоспалительному эффекту сравнимо с внутрисуставным введением ГК, но превосходит их по длительности.

5. ГК обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием без уменьшения размеров синовиальной оболочки и характеризуются небольшой продолжительностью действия.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 5-ти главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 114 отечественных и 120 зарубежных научных работ. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 27 рисунками.

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на III Всероссийском съезде ревматологов 2001 года, Конгрессе ревматологов России 2003 года, II Северо-западной конференции ревматологов 2003 года, на II Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Шаг в будущее - Третье Тысячелетие» 2001 года, а также обсуждены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии Петрозаводского государственного университета и сотрудников Республиканской больницы МЗ Республики Карелия (Петрозаводск, 2004)

Реализация результатов работы Локальная лекарственная терапия метотрексатом и тромбо-варом внедрена в практику ревматологического отделения Республиканской больницы МЗ Республики Карелия. Полученные материалы используются в учебном процессе для студентов 5-6 курсов медицинского факультета и врачей, проходящих специализацию по

программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии.

Публикации

По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ, из них 4 в центральной печати.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Диссертационная работа основана на исследовании 104 больных РА, получавших локальную лекарственную терапию на коленные суставы.

Диагностика РА осуществлялась на основе критериев АРА, дополненных Институтом ревматологии РАМН. За основу диагностического построения взята рабочая классификация РА, принятая на Третьем Всесоюзном съезде ревматологов (1985).

Всем больным проводилось изучение характера течения заболевания, стадии патологического процесса, степени местной и общей активности. Обязательными являлись оценка как общего суставного синдрома (суставной индекс Ричи, счет болезненных и припухших суставов, оценка боли и общего самочувствия по шкале ВАШ, утренняя скованность, индекс DAS4), так и местного суставного синдрома для коленных суставов (окружность суставов, местный индекс припухлости, местный суставной индекс, выраженность боли по ВАШ); из лабораторных показателей - СОЭ, С-реактивный протеин, у-глобулины, РФ, ЦИК, иммуноглобулины.

Кроме того, для оценки выраженности местного воспаления использовались:

1. Исследование синовиальной жидкости - физические параметры (цвет, прозрачность, мутность, вязкость), цитоз, рагоциты, количество нейтрофилов. Выполнено 84 исследования.

2. Ультразвуковое исследование коленных суставов на аппарате "Shimadzu SDU-350A" с использованием линейных датчиков час. тотой 7,5-8,5 МГц и "Logiq-400" с использованием линейных датчиков с частотой 5-12 МГц. Оценивались следующие показатели: толщина синовиальной оболочки в мм. по наиболее гипертрофированно-

му участку при поперечном супрапателлярном сканировании и количество экссудата в полости сустава по 4-бальной шкале (от нормального до высокого). Выполнено 181 исследование.

Рентгенография коленных суставов проводилась в двух проекциях для определения стадии поражения по Штейнброкеру. Выполнено 104 исследования.

У 20 больных 28 раз проводилась пункционная биопсия синовиальной оболочки коленных суставов с помощью специальной иглы под контролем ультразвукового исследования на аппарате "Shimadzu 8Ви-350Л" с использованием линейных датчиков частотой 7,5-8,5 МГц. Материал фиксировался в течение суток в 1% растворе нейтрального формалина с последующей проводкой и заливкой в парафин общепринятым способом.

Срезы окрашивались гематоксилин-эозином, толлуидиновым синим, на фибрин по Вейгерту, на РНК по методу Браше, проводилась ШИК-реакция.

Осуществлялась описательная оценка морфологических изменений (пролиферация и десквамация синовиоцитов, палисадооб-разное расположение синовиоцитов, гиперплазия ворсин, грануляционная ткань, диффузная и очаговая лимфоидная инфильтрация, лимфоидные фолликулы, плазмоклеточная инфильтрация, гигантские многоядерные клетки, отек синовиальной оболочки, наложения фибрина, васкулиты, фибриноидные изменения ткани, явления склероза и гиалиноза).

На основании вышеперечисленных клинико-лабораторных методов обследования оценивалась степень как общей, так и местной активности, характер течения заболевания, рентгенологическая стадия, степень функциональной недостаточности, динамика морфологической картины синовиальной оболочки ближайшие сроки по окончанию терапии, а затем через 4, 12, 24 и 52 недели для выявления непосредственных и отдаленных результатов.

Для внутрисуставного введения использовался нейтральный водный раствор лиофилизировнного порошка МТ в дозе 15 мг. Препарат вводился в коленные суставы однократно путем пункции сустава с соблюдением асептики. Объем вводимого препарат составил 6 мл.

Введение тромбовара, представляющего собой 3% раствор для инъекций, состоящий из действующего вещества тетрадецил-сульфата натрия, бензилового спирта, фосфорной кислоты и натрия фосфата, осуществлялось однократно путем пункции сустава с соблюдением мер асептики. Разовая доза была подобрана эмпирически и составляла 3-8 мл в зависимости от размера сустава, толщины синовиальной оболочки и объема эвакуированного экссудата. Препарат предварительно разводился дистиллированной водой, полученный раствор, имеющий нейтральное значение рН среды (7,6), вводился в сустав после удаления из полости экссудата.

Из глюкокортикоидных препаратов в коленные суставы путем пункции сустава с соблюдением мер асептики вводился триам-цинолона ацетат (препарат кеналог) в дозе 40 мг.

Результаты исследования обрабатывались с помощью IBM-совместимого компьютера с процессором AMD (Athlon) с использованием пакета статистических программ Microsoft Visual FoxPro. Определялись средние величины [М ± m], достоверность средних величин и их разницы по критерию Стьюдента (t).

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Для решения поставленных целей и задач обследовано 104 больных ревматоидным артритом, получивших локальную лекарственную терапию на коленные суставы. Отобраны больные, которым проводилось лечение на коленные суставы, так как эти суставы доступны специальным методам исследования - ультразвуковому исследованию и пункционной биопсии синовиальной оболочки.

Средний возраст больных 49,3 года, для женщин - 48,9, для мужчин - 50,3. Большинство составили женщины - 81 (77,9 %) Средняя длительность заболевания составила 4,04 года. Преобладали пациенты с длительностью РА до 5 лет - 70,2%, полиартритом (96,2 %).

Серопозитивный вариант РА зарегистрирован у 80 (76,9%) больных, серонегативный - у 24 (23,1%). I рентгенологическая стадия заболевания выявлена у 14 (14,5%) больных, II стадия - у 36 (34,6%) больных, III стадия - у 46 (44,2%), IV стадия - у 8 (7,7%). I степень общей активности (минимальная) отмечена у 5 (4,8%) больных, II степень активности (умеренная)- у 52 (50%), III степень ак-

тивности (максимальная)- у 47 (45,2%). Функциональная недостаточность у 11(10,6%) больных не выявлена, I степени выявлена у 59 (56,7%) больных, II степени - у 34 (32,7%).

Все 104 больных распределены по трем группам, общее число пролеченных суставов составило 157.

Внутрисуставное введение метотрексата выполнено у 57 больных в 64 коленных суставах. В I группе женщины составили 86%, мужчины - 14%. Средний возраст пациентов - 50,6 лет. Преобладали больные со II рентгенологической стадией (42,1%), высокой степенью активности (49,1 %) и ФН-! (59,6 %).

Внутрисуставное введение ГК проведено 65 больным в 78 коленных суставов. Средний возраст больных II группы составил 51,4 года. Большинство пациентов представляли женщины — 73,8 %, мужчины - 26,2 %. У большей части больных выявлена II стадия РА (46,2%), высокая степень активности (50,8%) и ФН -I (58,5%).

Внутрисуставное введение тромбовара выполнено 15 пациентам в 15 коленных суставов. III группа представлена в основном женщинами - 67 % (мужчины - 33%). Средний возраст пациентов этой группы - 43,7 года. У большинства больных констатирована II рентгенологическая стадия заболевания (40%), высокая степень активности (53,3%), ФН -I (53,3%).

Практически все клинические и лабораторные характеристики заболевания в группах больных, получивших различные виды лекарственной терапии (МТ, ГК, тромбовар) не имели статистически достоверных различий.

Во всех группах большинство составили пациенты со II рентгенологической стадией, высокой степенью общей активности и функциональной недостаточностью I степени. Таким образом, группы больных были однородны, а, следовательно, сопоставимы при оценке эффективности видов локальной лекарственной терапии.

Все больные, включенные в исследование, получали различную медикаментозную терапию по поводу РА. Причем в течение не менее 3 месяцев до начала локальной лекарственной терапии характер проводимого медикаментозного лечения не менялся. При дальнейшем наблюдении изменения терапии у большинства больных касались замены препаратов в пределах одной группы (например, НПВП) или отмены препарата. Положительная динамика местного

воспалительного процесса при таком условии могла рассматриваться как результат локальной лекарственной терапии.

Все 100% больных получали препараты из группы НПВП и в качестве основного базисного средства метотрексат в дозах 7,5-20 мг. в неделю в сочетании с препаратами фолиевой кислоты. Комбинацию базисных средств получали 24 пациента (23,1%), из них МТ в сочетании с аминохинолиновыми производными - 21 больной (20,2%), МТ с салазопрепаратами - 3 пациента (2,9%). В дальнейшем 11 человек самостоятельно прекратили терапию базисными препаратами.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В I группе больных, которым выполнено введение 15 мг ме-тотрексата внутрисуставно, непосредственно после лечения хороший результат лечения отмечен в 83,1% случаев, удовлетворительный в 14,1% случаев и неудовлетворительный в 3,1 % введений. При этом у 96,9% случаев достоверно снизились все показатели локального суставного синдрома, а также индекс ВАШ, представленные в таблице 1 и позволяющие судить о том, что данный метод терапии способен успешно купировать ревматоидный синовит, проявляя при этом умеренную непосредственную анальгетическую активность.

В дальнейшем положительные результаты терапии отмечены у 92,3 % больных через 4 недели, 84,6% через 12 недель, 43,1 % к 24 неделям. К году наблюдения отмечено всего 4,3 % положительных результатов (рисунок 1). Средняя продолжительность эффекта в данной группе составила 27,5 недели, к концу 1 года наблюдения рецидив синовита наступил в 61(95,7%) случае, при этом максимальная продолжительность безрецидивного периода составила 72 недели.

У больных I группы отмечено достоверное влияние МТ на толщину синовиальной оболочки, определяемую при ультразвуковом исследовании. Сразу после введения и в дальнейшем толщина оболочки уменьшалась и в случаях рецидива воспалительных изменений не достигала первоначальных величин.

При морфологическом исследовании синовиальной оболочки в различные сроки после введения МТ выявляется уменьшение степени гиперплазии покровных синовиоцитов при сохраненной вор-

синчатой структуре оболочки, снижение степени инфильтрации лимфоцитами и плазмацитами субсиновиального слоя, стихании экссудативно-воспалительных признаков и наличие склеротических изменений, сменяющих явления васкулита. Данная морфологическая картина свидетельствует о наличии у МТ при внутрисуставном введении локального иммуносупрессивного эффекта.

Таблица 1

Динамика локального воспаления под влиянием

внутрисуставного введения МТ (М±т)_

Показатели местного воспаления Сроки наблюдения

До введения После введения Через 4 недели Через 12 недель Через 26 недель

Местный суставной индекс, баллы 2,2 ± 0,003 0,35 ± 0,007* 0,46 ± 0,013* 0,91 + 0,016* 1,3 ±0,02

Выраженность боли по ВАШ, мм. 70,16 + 0,21 36,68 ± 0,14* * 39,97 ± 0,23* * 46,64 ± 0,19* 55,28 ± 0,26*

Местный индекс припухлости, баллы 2,09 + 0,005 0,14 ± 0,01* 0,33 ± 0,006* 0,48 + 0,005* 1,27 ± 0,007

Окружность суставов, см. 38,92 ± 0,002 36,84 ± 0,04* 36,94 ± 0,02* 37,48 ± 0,04* 37,73 ±0,03

Амплитуда движения, градусы 95,1 ± 0,09 112,56 ± 0,17* 114,38 ± 0,28* 113,57 ± 0,36* 107,39 ± 0,38*

Толщина синовиальной оболочки, мм. 4,34 ± 0,012 4,07 ± 0,007* 3,78 ± 0,002* 3,35 ± 0,02* 2,88 ± 0,01* *

Количество жидкости в суставе, баллы 2,43 ± 0,016 0,24 ± 0,008* 0,15 ± 0,01* 0,77 ± 0,012* 1,18 ± 0,03

* - достоверность результатов (р<0,05)

* *- достоверность результатов (р<0,01)

Во II группе больных, которым выполнено внутрисуставное введение ГК, непосредственно после введения положительный ре-

зультат отмечен в 100 % случаев. По оценке пациента удовлетворительный эффект отмечен лишь в 5 % случаев, хороший в 95 %, тогда как по оценке лечащего доктора в 100% случаев отмечен хороший эффект. По степени непосредственного снижения параметров местного суставного синдрома и выраженности боли по ВАШ ГК обладают наиболее выраженным эффектом. Результаты представлены в таблице2.

Таблица 2

Динамика локального воспаления под влиянием

внутрисуставного введения ГК( М ± т)_

Показатель местного воспаления Сроки наблюдения-

До лечения После терапии Через 4 недели Через 12 недель Через 26 недель

Местный суставной индекс, баллы 2,06 + 0,002 0,27 ± 0,002*' 0,80 ± 0,003* 1,41 ± 0,01 2,02 + 0,02

Выраженность боли по ВАШ, мм. 68,26 ± 0,2 26,46 ± 0,1* 28,37 ± 0,5* * 38,11 ± 0,9* * 44,68 ± 0,8*

Местный индекс припухлости, баллы 2,01 ± 0,009 0,17 ± 0,01* * 0,74 ± 0,01* 1,43 + 0,01 1,94 ± 0,02

Окружность суставов, см. 38,59 + 0,04 36,76 ± 0,02* 37,32 + 0,02* 37,97 + 0,03 38,12 ±0,04

Амплитуда движения, градусы 100,24+ 0,12 112,39+ 0,11 * 108,70± 0,1 104,81± 0,11 102,56+ 0,1

Толщина синовиальной оболочки, мм. 3,85± 0,07 3,08 ± 0,02* 4,15 ± 0,03 4,21 ± 0,03 4,4 ± 0.06

Количество жидкости в суставе, баллы 2,45± 0,011 0,15 ± 0,003** 0,53 ± 0,006* 1,9 + 0,04 2,28 ± 0,03

* - достоверность результатов (р<0,05)

* *- достоверность результатов (р<0,01)

Но в дальнейшем процент положительных результатов уже к 4 неделям составил76,9%, к 12 неделям 26,9%, к 24 неделям 5,1 % (рисунок 1). В данной группе больных синовит рецидивировал в 95% случаев уже к 24 недели, а средняя продолжительность эффекта составила 9,3 недели при максимальной 27 недель.

При проведении ультразвукового исследования больным данной группы выявлено, что ГК непосредственно после введения снижали толщину синовии, но в дальнейшем не оказывали на нее значимого влияния.

В III группе больных, которым в полость сустава введен тромбовар, непосредственно после введения хороший результат отмечен у 13,3% больных, удовлетворительный - у 33,3%, неудовлетворительный - у 53,4% больных (рисунок 1). При этом в сравнении с МТ и ГК изучение признаков локального воспаления, представленных в таблице 3, позволило выявить, что у половины больных в течение первых суток после введения отмечаются усиление болевой реакции и явления реактивного синовита. Местный суставной индекс, местный индекс припухлости и индекс ВАШ не изменились и даже возросли у 87 % больных. В 60 % случаев при ультразвуковом контроле отмечено увеличение толщины и эхогенности синовиальной оболочки с повышением количества жидкости в полости сустава. Данные явления регрессировали в течение нескольких дней.

В дальнейшем в этой группе выявляется самый большой процент положительных результатов: через 4 и 12 недель 86,7%, через 24 недели 73,3%, а концу года 60%. Рецидив синовита в сроки до 1 года наступил у 5 (33%) больных, у 2 (13%) больных при двухлетнем наблюдении синовит не рецидивировал. Средняя продолжительность эффекта в данной группе составила 42,6 недели.

В III группе больных отмечено самое значительное изменение ультрасонографических характеристик синовиальной оболочки по сравнению с ГК и МТ. После введения тромбовара оболочка прогрессивно истончается, становится гиперэхогенной и визуализируется участками.

Морфологическое исследование в ближайшие сроки после введения тромбовара позволило выявить повреждение внутреннего слоя синовиальной оболочки, потерю типичной ворсинчатой структуры, значительное уменьшение лимфо- и плазмаклеточной ин-

фильтрации, исчезновение крупных скоплений клеток, стихание явлений васкулита и склерозирование контура в ответ на асептическое воспаление.

Таблица3

Динамика локального воспаления под влиянием

Показатели локального воспаления Сроки наблюдения

До лечения После введения Через 4 недели Через 12 недель Через 24 недели Через 52 недели

Местный суставной индекс, баллы 1,86+ 0,002 2,76 + 0,004* 0,67± 0,003* 0,5б± 0,004* 0,22± 0,009* 0,33± 0,02*

Выраженность боли по ВАШ, мм. 54,55± 0,08 89,46± 0,05* 30,01± 0,06* * 28,51± 0,11* * 22,13± 0,12** 29,5± 0,22* *

Местный индекс припухлости, баллы 2,07± 0,003 2,21± 0,001* 0,78± 0,008* 0,56± 0,002* 0,33± 0,002* 0,14+ 0,005*

Окружность суставов, см. 38,93± 0,005 40,56± 0,017 39,16+ 0,02* 38,25± 0,02* 37,64± 0,02* 37,41± 0,01*

Амплитуда движения, градусы 102,14± 0,09 100,65± 0,02 107,44+ 0,03* 113,67± 0,05* 119,22+ 0,04* 123,67± 0,04* *

Толщина синовиальной оболочки, мм. 4,95 ± 0,006 4,79 + 0,007 2,23 ± 0,005* * 1,72 ± 0,004* * 1,58 ± 0,002* * 0,74 ± 0,001* *

Количество жидкости в суставе, баллы 2,09 ± 0,07 2,73 ± 0,01* 0,79 ± 0,004* 0,56± 0,005* 0,55 ± 0,01* 0,38 ± 0,002*

■ достоверность результатов (р<0,05)

■ достоверность результатов (р<0,01)

В отдаленные сроки (1 и 2 года) типичная структура оболочки не определялась вследствие развития соединительной ткани, констатировано полное отсутствие воспалительных изменений и единичные клеточные элементы.

Рис. 1 Сравнительная эффективность локальной лекарственной терапии РА.

При оценке результатов выявлено, что продолжительность эффекта локальной лекарственной терапии зависит от степени общей активности РА. Следует отметить, что для внутрисуставного

применения МТ и тромбовара выявлена четкая зависимость от степени общей активности РА. Наибольшая длительность безрецидивного промежутка в обеих группах отмечена при умеренной степени активности, снижающаяся при нарастании степени общей активности. ГК в свою очередь проявляют сходный эффект вне зависимости от общей активности болезни.

Таким образом, в ходе сравнительной оценки эффективности методов локальной лекарственной терапии наилучшей непосредственной эффективностью обладает внутрисуставное введение глюко-кортикоидов. Данный метод обладает выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием, превосходящим таковое остальных видов терапии и позволяющим купировать ревматоидный синовит в 100% случаев. Оказывая преимущественно влияние на экссудативно-воспалительные изменения в синовиальной мембране, проявляющееся снижением толщины гипертрофированной оболочки при УЗИ непосредственно после введения, в дальнейшем ГК уступают по эффективности и МТ, и тромбовару.

МТ по непосредственной эффективности приближается к ГК, характеризуется схожим с ГК противовоспалительным действием и меньшим анальгетическим эффектом.

Прогрессивное уменьшение толщины синовиальной мембраны при ультразвуковом исследовании, а также выявляемое при морфологическом исследовании снижение степени инфильтрации субсиновиального слоя клетками лимфоидного ряда без формирования крупных сливных очагов и лимфоидных фолликулов, уменьшение экссудативно-воспалительных явлений у больных РА позволяют говорить о локальном иммуносупрессивном действии МТ при введении в полость сустава. По способности предупреждать рецидив синовита МТ превосходит ГК практически в 3 раза.

В группе тромбовара выявлен наибольший процент положительных результатов при наблюдении за больными. Следует отметить, что эффективность данного метода увеличивается к 4-12 неделям наблюдения. Низкая ближайшая результативность связана с развитием реактивного синовита после введения препарата в полость сустава у большинства пациентов. Данные реакции не потребовали дополнительных лечебных мероприятий ни у одного больного.

При ультразвуковом исследовании после введения препарата отмечается прогрессивное снижение толщины синовиальной оболочки с изменением ее ультрасонографических характеристик. Оболочка становилась истонченной, гиперэхогенной и визуализировалась участками.

Морфологическое исследование, проведенное в различные сроки наблюдения, выявило однотипные изменения у всех больных, представленные повреждающим действием препарата на оболочку. Через 4 недели после введения происходит повреждение покровного слоя синовиоцитов, значительное снижение лимфо-плазмаклеточной инфильтрации и выраженности экссудативно-воспалительных явлений. В дальнейшем происходит потеря типичной ворсинчатой структуры оболочки, исчезают признаки воспаления и явления вас-кулита, развивается соединительная ткань. Через 1 год и далее оболочка не имеет типичной структуры и представлены в основном тяжами соединительной ткани. Наличие склерозирующего эффекта при внутрисуставном введении тромбовара обеспечивает наибольшую продолжительность действия данного метода терапии в сравнении с двумя другими.

Т.о., локальная лекарственная терапия занимает важное место в комплексном лечении РА. Тромбовар при внутрисуставном введении вызывает склерозирование синовиальной оболочки и тем самым препятствует рецидиву воспалительных изменений в полости сустава.

МТ превосходит тромбовар по непосредственному анальге-тическому эффекту, который проявляется у большинства больных уже после введения препарата. Однако, МТ уступает тромбовару по влиянию на локальное воспаление и характеристики синовиальной оболочки и значительно проигрывает в длительности эффекта. Уступая по обезболивающему действию и проявляя схожий с ГК противовоспалительный эффект, МТ отличается от ГК большей продолжительностью действия вследствие влияния на синовиальную мембрану и меньшим числом побочных реакций, что делает его применение предпочтительнее у лиц с относительными противопоказаниями к ГК-терапии. Также как и для тромбовара, применение МТ возможно преимущественно в крупные суставы в связи с большим объемом раствора вводимого препарата.

ГК, уступая по длительности эффекта выше перечисленным

методам локальной лекарственной терапии, обладают при этом самым выраженным анальгетическим и противовоспалительным действием и могут применяться при поражении мелких суставов.

ВЫВОДЫ:

1. МТ при введении в полость сустава обладает анальгетическим и противовоспалительным эффектом и оказывает местное иммун-носупрессивное действие, проявляющееся в уменьшении лим-фоидной и плазмоклеточной инфильтрации синовии.

2. Тромбовар при внутрисуставном введении вызывает склерозирование синовиальной оболочки и препятствует развитию воспаления.

3. Результаты локальной терапии зависят от клинических проявлений РА. Введение тромбовара и МТ наиболее эффективно при минимальной и умеренной степени общей активности заболевания.

4. МТ сопоставим по противовоспалительной активности с ГК, уступает по обезболивающему действию, но при этом значительно превосходит ГК по длительности эффекта и характеризуется меньшей частотой развития побочных реакций.

5. ГК при внутрисуставном введении, обладая самой выраженной анальгетической и противовоспалительной активностью, не оказывают влияния на синовиальную оболочку, чем объясняется непродолжительный эффект по сравнению с применением тром-бовара и МТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Локальная ГК-терапия с учетом выраженного противовоспалительного действия может использоваться у большинства пациентов с РА. Однако, положительный эффект лечения наблюдается в среднем не более 3 месяцев, что может потребовать в дальнейшем повторного введения препарата.

2. Внутрисуставное введение МТ может быть использовано для купирования ревматоидного синовита при противопоказаниях к

ГК или высоком риске осложнений данного метода локальной терапии.

3. При рецидивировании синовита крупных суставов, особенно после введения ГК и выявленной гиперплазии синовиальной оболочки показано внутрисуставное введение тромбовара.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Применение метотрексата в качестве локальной терапии при ревматоидном артрите. Всероссийская конференция с международным участием «Медико-социальные проблемы костно-мышечных заболеваний в XXI веке»: Тез. докл. Москва; Научно-практическая ревматология 2000; 4: 70-71 (Соавторы: Марусенко И.М.).

2. Использование метотрексата для внутрисуставных инъекций при ревматоидном артрите. Российская научно- практическая конференция «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии». Тез. докл. Ульяновск; 2000: 122-123; (Соавторы: Марусенко И.М.).

3. Возможности локальной лекарственной терапии ревматоидного артрита. Ш съезд ревматологов России: Тез. докл. Рязань; Научно-практическая ревматология 2001; 3: 69 (Соавторы: Марусенко И.М., Игнатьев В.К.).

4. Современные возможности локальной терапии ревматоидного артрита. Второй международный конгресс молодых ученых и специалистов «Молодежь и наука - третье тысячелетие»: Тез. докл. Москва; 2002: 127-128 (Соавторы: Игнатьев В.К.).

5. Возможности лечения заболеваний с ТЬ 1-типом иммунного ответа на примере ревматоидного артрита. Международная научно- практическая школа-конференция «Цитокины. Воспаление. Иммунитет»: Тез.докл. Санкт-Петербург; 2002: 97-98 (Соавторы: Марусенко И.М., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н.).

6. Новое в локальной терапии ревматоидного артрита и остеоарт-рита. Научно-практическая конференция ревматологов «Новое в диагностике и лечении ревматических болезней»: Тез. докл. Москва; Научно-практическая ревматология 2002; 4: 121 (Соав-

торы: Везикова Н.Н., Игнатьев В.К., Хейфец И.В., Марусенко И.М., Герасимов А.А.).

7. Варианты локальной лекарственной терапии ревматоидного си-новита. II Конгресс ревматологов России, Тез. докл. Саратов; Научно-практическая ревматология 2003; 2: 261 (Соавторы: Ма-русенко И.М., Игнатьев В.К.).

8. Сложности первичной диагностики ревматоидного артрита. II Конгресс ревматологов России, Тез. докл. Саратов; Научно-практическая ревматология 2003; 2: 253 (Соавторы: Марусенко И.М., Игнатьев В.К., Везикова Н.Н.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АРА - Американская ревматологическая ассоциация ВАШ - визуальная аналоговая шкала ГК - глюкокортикоиды МГц - мегагерц МТ - метотрексат

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

РА - ревматоидный артрит

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - ревматоидный фактор

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

DAS - disease activity score

ЛР ИД № 02969 от 06.10.2000. Подписано в печать 18.05.04. Формат 64x84 1/16 Бумага офсетная. Печать офсетная. Уч.-изд.л.1,3. Усл. кр.-отт. 7. Тираж 100 экз. Изд. № 108

Государственное образовательное учреждение

высшего профессионального образования «Петрозаводский государственный университет» Типография Издательства Петрозаводского

государственного университета 185640, Петрозаводск, пр. Ленина, 33

*10$5Г

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит является распространенным воспалительным заболеванием суставов, однако, его лечение до сих пор остается трудной задачей. Не существует отдельных методов терапии, позволяющих подавить воспалительные и деструктивные процессы, предотвратить прогрес-сирование заболевания и раннюю инвалидизацию пациента, поэтому лечение РА всегда комплексное [5,62, 64, 70,72,178].

Синовиальная оболочка суставов больных РА представляет собой активный орган иммуногенеза. Инфильтрирующие ее клетки, образуют систему, которая обеспечивает прогрессирующее хроническое течение локального иммунного процесса, обладающего известной автономностью и не всегда коррелирующего с общей воспалительной активностью [92, 109, 169]. Учитывая данные об иммунопатологических реакциях в синовиальной оболочке пораженных суставов, лежащих в основе деструкции ткани при РА, подавление местной активности процесса с помощью локальной терапии положительно влияет на течение заболевания в целом [6, 76, 92, 108].

Методы локальной терапии различны по своей эффективности и безопасности. Хирургическая синовэктомия - наиболее травматичный метод локальной терапии, часто приводящий к контрактурам и тугоподвиж-ности суставов [131, 162]. Химическая синовэктомия с использованием осмиевой кислоты не получила широкого распространения вследствие высокой частоты развития побочных реакций (резкая болезненность при введении и возможное развитие контрактур) [128].

Имеется опыт применения склерозирующих препаратов в лечении больных ревматоидным артритом. Для индукции развития соединительной ткани в синовиальной оболочке применялся моруат натрия (препарат варикоцид), но, несмотря на положительные результаты, в связи с малочисленностью применения также не получил широкого распространения [163, 164,166].

Методы локальной лучевой терапии (радионуклидная синовэктомия, телегамматерапия и рентгенотерапия) широко используются в комплексном лечении ревматоидного артрита. Клиническая эффективность данных методов представляется очевидной: уменьшаются явления синовита, арт-ралгии, увеличивается объем движений пораженных суставов. При этом первые два метода оказывают четкий иммуносупрессивный эффект как локальный, так и системный, предупреждая тем самым прогрессирование костной деструкции при РА. Однако эти методы имеют недостатки в виде наличия лучевой нагрузки и потребность в специализированных учреждениях [27, 34, 49, 219].

Локальное применение НПВП (накожное и внутрисуставное) дает кратковременный анальгетический эффект и не влияет на прогрессирование заболевания [8, 107, 110, 187].

Наиболее широко из всех методов локальной терапии используется внутрисуставное введение глюкокортикоидных препаратов. Внутрисуставное введение ГКС является доступной процедурой в клинической практике, дает выраженный и быстрый эффект, но недостаточно стойкий, а увеличение кратности введений приводит к развитию системных побочных эффектов ГК [56, 68, 108, 140, 207].

С позиции представления о синовиальной оболочке, как об обособленном органе иммуногенеза, подавляющее воздействие на который приведет к снижению активности воспаления и прогрессии деструктивных изменений в суставе, интересным является локальное применение препаратов, способных модифицировать течение болезни, проявляющих действие на клеточном уровне. Данные препараты получили название «базисных», основным из которых является цитостатический иммунодепрессант метотрексат (МТ), который показал свою эффективность в отношении снижения общей активности заболевания и темпов прироста новых эрозий в суставе [5, 54, 66, 139, 117].

Воздействие на определенные звенья нарушений иммунной системы всего организма даже при однократном введении позволяет рассчитывать на проявление такого же эффекта изолированно в отношении синовиальной оболочки при введении в полость сустава, тем более что данный препарат не обладает пресистемным метаболизмом. В последнее время появились публикации о возможном применении его внутрисуставно с положительным эффектом, однако данные публикации немногочисленные и касаются использования незарегистрированной формы выпуска МТ в Российской Федерации [61, 146, 174, 230, 231].

Снижения воспалительной активности синовиальной оболочки можно также добиться путем ее склерозирования. Основываясь на положительном опыте внутрисуставного введения препаратов, используемых для склеротерапии варикозной болезни в прошлом, целесообразным является изучение эффективности и безопасности данного метода терапии с применением новых нетоксических склерозирующих агентов, тем более что в современной литературе данной проблеме не уделяется должного внимания. Наиболее эффективным и безопасным из склерозирующих веществ является тетрадецилсульфат натрия, зарегистрированный в России под названием «Тромбовар» и «Фибровейн»[123, 173].

С учетом изложенного в работе проведен анализ эффективности применения МТ и тромбовара внутрисуставно с изучением сравнительной эффективности данных методов терапии с внутрисуставным введением глюкокортикоидов на основе клинических, ультрасонографических и морфологических критериев в различные сроки лечения

Цель работы:

Совершенствование методов локальной терапии ревматоидного артрита на основе внутрисуставного применения метотрексата и склерози-рующей терапии тромбоваром в сравнении с внутрисуставным использованием глюкокортикоидов.

Задачи работы:

• Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии метотрексатом.

• Оценить клиническую эффективность применения локальной терапии тромбоваром.

• Изучить ультрасонографические изменения в синовиальной оболочке под воздействием локального применения метотрексата и тромбо-вара в раннем и отдаленном периоде.

• Изучить морфологические изменения синовиальной оболочки под воздействием внутрисуставного применения метотрексата и тромбо-вара.

• Провести сравнение эффективности локальной лекарственной терапии метотрексатом и тромбоваром с внутрисуставным введением глюкокортикоидов.

Научная новизна работы В ходе исследования изучена эффективность внутрисуставного использования метотрексата и тромбовара в лечении больных ревматоидным артритом, проведена сравнительная оценка эффективности данных методов локальной терапии с внутрисуставным введением ГК. Установлена зависимость эффективности локальной лекарственной терапии от степени общей активности заболевания.

В работе впервые изучен эффект внутрисуставного применения МТ и тромбовара, а также изменения ультразвуковой и морфологической картины синовиальной оболочки под воздействием этих препаратов, доказывающие противовоспалительный эффект МТ и склерозирующее действие тромбовара.

Выявлено, что МТ оказывает непосредственное стойкое противовоспалительное действие. Тромбовар вызывает склеротические изменения в оболочке, предупреждая тем самым повторное развитие синовита. При этом ГК, обладая самым выраженным противовоспалительным действием, значительно уступают по длительности эффекта этим видам локальной терапии.

Практическая ценность работы

Применение локальной лекарственной терапии в комплексном лечении РА позволяет повысить эффективность лечения и отсрочить инвалиди-зацию больных.

В ходе исследования выявлено, что МТ и ГК при внутрисуставном введении сопоставимы по эффективности, но ГК при выраженном противовоспалительном и анальгетическом действии значительно уступают по длительности эффекта метотрексату. При введении в полость сустава тромбовара в синовиальной оболочке развиваются склеротические процессы, позволяющие предотвратить рецидив синовита при отсутствии побочных явлений. Установлена наибольшая эффективность данных методов локальной терапии при минимальной и умеренной степени активности процесса.

Методы локальной лекарственной терапии внедрены в учреждениях Минздрава Республики Карелия.

Положения, выносимые на защиту

1. Тромбовар при введении в полость сустава обладает склерози-рующим эффектом и позволяет эффективно предупредить рецидивирова-ние синовита при РА.

2. МТ при внутрисуставном введении оказывает иммуносупрес-сивное действие, которое сопровождается значительным уменьшением лимфоидной и плазмаклеточной инфильтрации синовиальной оболочки, размеров синовиальной оболочки при ультразвуковом исследовании и снижении клинических показателей местной активности воспаления.

3. Тромбовар по способности предупреждать рецидивы воспалительных изменений в полости сустава превосходит МТ и особенно ГК.

4. Внутрисуставное введение МТ по противовоспалительному эффекту сравнимо с внутрисуставным введением ГК и превосходит его по длительности.

5. ГК обладают наиболее выраженным противовоспалительным действием без уменьшения размеров синовиальной оболочки и характеризуются небольшой продолжительностью действия.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 5-ти главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 114 отечественных и 120 иностранных научных работ. Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 27 рисунками.

ВЫВОДЫ:

1. МТ при введении в полость сустава обладает анальгетическим и противовоспалительным эффектом и оказывает местное иммунносупрессив-ное действие, проявляющееся в уменьшении лимфоидной и плазмакле-точной инфильтрации синовии.

2. Тромбовар при внутрисуставном введении вызывает склерозирование синовиальной оболочки и препятствует развитию воспаления.

3. Результаты локальной терапии зависят от клинических проявлений РА. Введение тромбовара и МТ наиболее эффективно при минимальной и умеренной степени общей активности заболевания.

4. МТ сопоставим по противовоспалительной активности с ГК, уступает по обезболивающему действию, но при этом значительно превосходит ГК по длительности эффекта и характеризуется меньшей частотой развития побочных реакций.

5. ГК при внутрисуставном введении, обладая самой выраженной аналь-гетической и противовоспалительной активностью, не оказывают влияния на синовиальную оболочку, чем объясняется непродолжительный эффект по сравнению с применением тромбовара и МТ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Локальная ГК-терапия с учетом выраженного противовоспалительного действия может использоваться у большинства пациентов с РА. Однако, положительный эффект лечения наблюдается в среднем не более 3 месяцев, что может потребовать в дальнейшем повторного введения препарата.

2. Внутрисуставное введение МТ может быть использовано для купирования ревматоидного синовита при противопоказаниях к ГК или высоком риске осложнений данного метода локальной терапии.

3. При рецидивировании синовита крупных суставов, особенно после введения ГК и выявленной гиперплазии синовиальной оболочки показано внутрисуставное введение тромбовара.