Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи

Петрунин, Дмитрий Дмитриевич

Диссертации по медицине → Кожные и венерические болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Петрунин, Дмитрий Дмитриевич Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.11

Автореферат диссертации по медицине на тему Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи

На правах рукописи

ПЕТРУНИН ДМИТРИЙ ДМИТРИЕВИЧ

НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ИММУНОТЕРАПИИ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ

14.01.10 - кожные и венерические болезни 14.03.09 - клиническая иммунология, аллергология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2011 г. 2 8 АПР 2011

4844682

Работа выполнена:

В ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор Короткий Николай Гаврилович Доктор медицинских наук, профессор Сучков Сергей Викторович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Кочергин Николай Георгиевич Доктор медицинских наук, профессор Козлов Иван Генрихович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов Министерства образования и науки Российской Федерации

Защита диссертации состоится «_»_20_года в 14:00

часов на заседании диссертационного Совета Д.208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_»_20_г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.072.10 доктор медицинских наук, профессор

И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Базалыю-клсточный рак (БКР) является наиболее распространенным злокачественным новообразованием кожи среди опухолей кожи и составляет, по данным различных авторов, она составляет от 45 до 96,8% всех злокачественных эпителиальных опухолей [Сергеев Ю.В. и соавт., 2000; Boring С.С. et а!., 1991; Coebcrgh J.W. et al., 1991; Fleming I.D. et al., 1995; Levi F. et al., 1995; и др.].

При этом, в течение последних десятилетий отмечается рост заболеваемости БКР по всему миру [Marks R. et al., 1989; Serrano H. et al., 1991].

На сегодня находит подтверждение концепция, что БКР сопровождается не только метаплазией клеток эпидермиса in situ, но и серьезными изменениями иммунного гомеостаза организма в целом. Так, в соответствии с ранее проведенными исследованиями, нами были выявлены, установлены и описаны три формы опухолсво-ассоциированаого клинико-иммунологического синдрома (ОАКИС): синдром опухолевоассоциированного вторичного иммунодефицита (СОВИД) с выраженными (фенотип I) и умеренными (фенотип II) признаками иммуносупрессии и опухолевоассоциированный аутоиммунный синдром в сочетании с иммунодефицитом (СОВИДАН) [Дорофеев А.Е. и соавт., 2006; Пет-рунин Д.Д. и соавт., 2007; Suchkov S.V. et al., 2007]. Для каждого из синдромов характерны определенные особенности иммунопатологии, причем, если для СОВИД характерны дефекты, охватывающие по широте как наследственные, так и адаптивные ветви иммунитета, то в случае СОВИДАН доминирующим является аутоиммунный синдром, затрагивающий, главным образом, адаптивную ветвь [Алентьева С.Ю. и соавт., 2006; Дорофеев А.Е. и соавт., 2005; Снар-ская Е.С., 2005].

Данные изменения иммунного статуса влекут повышенный риск рециди-вирования БКР. На данный момент для лечения базалыю-клеточного рака применяется множество деструктивных, однако, по данным различных авторов, частота рецидивирования составляет от 1 до 58% [Berlin J. et al., 2002; Richmond J.D. et al, 1987; Rowe D.E. et al., 1989; Smith S.P. et al., 1991; к др.].

Это обстоятельство следует учитывать лечащему врачу при планировании в будущем не только традиционных лечебных, но и современных профи-

лактических мероприятий с применением новейших технологий превентивной иммунокоррекции [Петрунин Д.Д. и соавт., 2007; КхтаЫск Ь. й а1., 2002]. Им-мунотропная терапия заключает в себе большой потенциал по коррекции наблюдаемых при сопровождающих БКР ОАКИС нарушений иммунного гомео-стаза и, таким образом, дает возможность снизить риск рецидивирования база-лиомы после деструктивного лечения.

До сих пор в качестве иммунотерапии препаратами интерферона (ИФН) применялось либо обкалывание опухоли ИФН, либо системное применение индукторов. В первом случае системный эффект, необходимый для нормализации интерфероновош статуса, не достигался, что не позволяло мобилизовать ресурсы клеточного звена иммунитета; при системном же применении индуктора отсутствовала возможность создания высоких концентраций ИФН непосредственно в опухолевом очаге, что необходимо для реализации прямого противоопухолевого эффекта интерферона и его активирующего влияния иммуноциты, реализующий противоопухолевый иммунный ответ. Предлагаемый подход позволяет преодолеть эти проблемы, поскольку локальная концентрация ИФН, активное состояние клеточного звена непосредственно в опухолевом очаге и связанная с этим тенденция к восстановлению физиологических взаимоотношений между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета эффективно и длительно поддерживаются в зоне опухоли за счет фокального применения ИФН-индуктора (Циклоферона), тогда как системная концентрация ИФН поддерживается за счет введения экзогенного ИФН (Генферон), который обладает высокой абсорбционной способностью в системный кровоток со слизистой оболочки прямой кишки.

Цель исследования:

Целью работы являлось исследование эффективности применения комбинации из двух иммуномодуляторов (препарат экзогенного ИФН-а2Ь Генферон и индуктор эндогенного ИФН Циклоферон) в составе комплексной терапии больных с БКР.

Задачи: 1) На основе ранее полученных нами данных относительно иммунопатологии БКР разработать показания к проведению комплексной имму-нотропной терапии; 2) В соответствии с показаниями, провести иммунотера-

иию пациентов с различными клиническими формами БКР, находящимися на разных стадиях и протекающими на фоне различных ОАКИС (СОВИД I и 1], СОВИДАН) и оценить эффективность проведенного лечения на основании скрининга сывороточных цитокинов различных групп (интерлейкины, интер-фероны и т.д.) в сыворотках крови больных, полученных в ходе мониторинга; 3) дать оценку рискам рецидивирования БКР в постпериоде (через 3 месяца и в рамках дальнейшего наблюдения) после удаления опухоли и проведенной иммунотерапии; 4) предложить оптимальные конфигурации схем лечения больных с БКР препаратами Генферон и Циклоферон в зависимости от формы ОАКИС и спектра цитокинов и на основе полученных данных сформулировать клинические рекомендации по использованию принципов комплексной имму-нотрогшой терапии в практике дерматолога.

Научная новизна

1) Впервые проведено комплексное исследование эффективности комбинированного применения препаратов экзогенного ИФН и его индукторов; 2) Впервые проведена патогенетическая и клиническая оценка эффективности использования препаратов Генферон и Циклоферон для лечения БКР, выполненная с использованием критериев оценки различных параметров иммунного го-меостаза, которые были разработаны в рамках изучения ассоциированных с БКР ОАКИС; 3) Выработаны рекомендации по проведению иммунотерапии БКР с применением указанных препаратов.

Практическая значимость работы

Результаты данного исследования позволяют сформулировать показания и оптимальные схемы комбинированной иммунотропной терапии БКР, проливают свет на изменения показателей противоопухолевого иммунитета, происходящие под влиянием иммунотропной терапии, и дают в распоряжение врачей новый инструмент, позволяющий повысить общую эффективность комплексной терапии БКР и уменьшить показатель рецидивирования.

Положения, выносимые на защиту

1. Для патогенеза базалиом характерным является комбинированный и взаимосвязанный характер дефектов наследственной и адаптивной ветвей иммунитета, обусловливающий формирование того или иного опухолевоассоции-

рованого ОАКИС (СОВИД или СОВИДАН), с одной стороны, и определяющих, в значительной степени, клинико-морфологическую картину и характер прогрессирования опухолевого процесса, с другой. Это обстоятельство актуализирует вопрос о необходимости иммунотропной терапии, направленной на коррекцию указанных сдвигов.

2. На сегодня применение иммуномодулирующей терапии заключалось либо в местном или системном применении препаратов ИФН, либо использовании иммуностимуляторов - индукторов его синтеза. Однако представляется перспективным комбинированное применение препаратов данных категорий -так, в рамках данного исследования, применяемый системно ИФН а2Ь (ректальные суппозитории Генферон) позволяет нормализовать интерфероновый статус и оказать стимулирующее влияние на ряд системных параметров иммунного гомеостаза (клеточное звено иммунитета, естественная цитотоксич-ность, фагоцитоз и т.д.), тогда как местное введение индуктора (Циклоферон) в очаг опухоли обеспечивает локальную высокую концентрацию ИФН и провос-палительных цитокинов in situ в течение длительного времени.

3. Данная схема иммунотропной терапии позволяет скорректировать нарушения местного и системного иммунного гомеостаза, наблюдающиеся при сопровождающих БКР ОАКИС, амплифицировать противоопухолевый иммунный ответ, и, в конечном счете, повысить общую эффективность комплексной терапии и БКР и уменьшить показатель рецидивирования.

Внедрение в практику

Основные положения, выводы и рекомендации настоящего исследования включены в лекционные материалы кафедры кожных и венерических болезней и кафедры патанатомии с курсом общей патологии ММА им. И.М. Сеченова по теме «Актуальные вопросы иммунопатологии», кафедры клинической иммунологии МГМСУ по теме «Современные проблемы клинической иммунологии», кафедры кожных и венерических болезней педиатрического факультета РГМУ Росздрава и кафедры кожных и венерических болезней МГМСУ Росздрава по теме "Иммунологические аспекты онкопатологии кожи", в элективный курс лекций для студентов ММА им. И.М. Сеченова по теме «Фундаментальная иммунология и наукоемкие технологии иммунодиагностики и иммунотерапии», а

также в план семинарских занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами и курсантами на вышеуказанных кафедрах. Материалы диссертационной работы включены в ряд пособий и методических рекомендаций для врачей и научных работников, а также в главы учебника по основам патологии для фармацевтического факультета медицинских ВУЗов РФ (Москва УМО, 2008). Разработанная автором методика иммунотропной терапии внедрена и с успехом применяется в практике ГВКГ им. Н.Н.Бурденко МО РФ, КВКД №29 и ряда других ЛПУ дерматологического профиля.

Апробация диссертационной работы

Официальная апробация диссертации проводилась на совместной конференции кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, отделения дерматоаллергологии ГУ Российской детской клинической больницы, отделения аллергии и иммунопатологии кожи ФГБУ ГНЦ «Институт Иммунологии ФМБА РФ» и лаборатории иммунологии и регуляторных механизмов в хирургии РНЦХ РАМН им. Петровского от 22.02.2011 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 120 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. Указатель литературы содержит 295 источников, в том числе 221 на иностранном языке.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В исследование было включено 60 пациентов с диагнозом БКР, обращавшихся по данному поводу в КВД №29 г. Москвы и ОАО "Институт пластической хирургии и косметологии", которые соответствовали критериям включения и исключения согласно Протоколу. Перед совершением каких-либо связанных с исследованием процедур пациентами подписывалась форма информированного согласия.

Возраст больных варьировал от 21 до 83 лет (средний возраст - 62 года), из них 13 (21,7%) мужчин и 47 (78,3%) женщин. Наиболее характерными кли-

ническими формами БКР были нодулярная и язвенная, наиболее типичной локализацией - кожа лица и волосистой части головы. Распространенность ОА-КИС в исследуемой популяции была следующей: СОВИД с выраженными признаками иммуносупрессии (фенотип I) - 34 пациента (56,7%); СОВИД с умеренными признаками иммуносупрессии (фенотип II) - 12 пациентов (20%); СОВИДАН - 8 пациентов (13,3%). У 6 (10%) пациентов признаков иммунопатологии выявлено не было.

Через 1-3 дня после физической деструкции опухоли всем пациентам была проведена иммунотропная терапия, включающая обкалывание места предшествующей локализации опухоли Циклофероном (по 2 мл 12,5% раствора) на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 10-й день лечения; одновременно пациенты амбулаторно применяли суппозитории Генферон (1000000МЕ) ректально по 2 суппозитория в день (утром и вечером) в течение этих же 10-ти дней.

До начала иммунотропной терапии (сразу после удаления БКР), на следующий день и через 3 месяца после ее завершения у пациентов были взяты образцы сыворотки и плазмы крови для оценки исследуемых параметров иммунного гомеостаза. В дальнейшем наблюдение за пациентами продолжалось в течение неограниченного срока (по состоянию на февраль 2011, максимальный срок наблюдения за отдельно взятым пациентом составляет свыше 4-х лет) для выявления возможных рецидивов БКР.

Методы исследования

Исследование содержания и активности Thl- и П2-клеток в периферической крови. Содержание Thl- и ТЬ2-клеток в периферической крови анализировались путем оценки продукции внутриклеточных цитокинов (ИФН-у в случае Thl-клеток и ИЛ-4 в случае ТЪ2-клеток) в С04+-лимфоцитах. Выделение, активация, окрашивание мечеными моноклональными антителами и пер-меабилизация мононуклеаров периферической крови осуществлялись по стандартной методике, детально описанной в соответствующем разделе диссертации. Анализ образцов осуществляли на проточном цитометре FACSCalibur™ (BD Biosciences, США) с использованием программного обеспечения CellQuest™ (BD Biosciences). Сывороточные концентрации IgG, IgM и IgA. подсчитывали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (Manchini et

al., 1965). Определение в сыворотке крови аутоантител (аутоАТ) к суммарному коллагену (анти-Col) и антигену В7-Н1, а также антиядерных (ЛЯА). ан-ти-ДНК и антикератиновых (АКА) аутоАТ определялись методом ИФА (Orgentec, Германия). Количественное определение содержания в составе периферической крови (образцах сывороток крови) цитокинов: (а) интерлей-кинов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-12; (б) интерферонов ИФН-у и ИФН-а; (в) фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) проводилось с использованием ИФА-наборов Quantikine® (Research & Diagnostic Sys-tems, Великобритания).

Статистическая обработка результатов исследований. Полученные данные обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля. Обработка включала расчет медиан и верхних и нижних квартилей, а также определение достоверности различий (р) с использованием критерия Манна-Уитни для независимых групп и критерия Уилкоксона для зависимых. Для этой цели применяли персональный компьютер с пакетом прикладных программ "Statistica 6.0" или Excel (Microsoft, 2003).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Проведенная терапия, в целом, хорошо переносилась пациентами. Основным нежелательным эффектом была боль в месте инъекции Циклоферона - подобные жалобы предъявили 43 пациента из 60; из них 12 охарактеризовали боль, как слабую, 27 - как умеренную и 4 - как сильную. У 3 пациентов образовался инфильтрат в месте введения, который разрешился самопроизвольно в течение нескольких дней; случаев абсцедирования инфильтрата не наблюдалось. У 2 пациентов с СОВИД1,2 пациентов с СОВИДII и одного с СОВИДАН на фоне иммунотропной терапии отмечался гриппоподобный синдром (повышение температуры до 37,5-39°С, слабость, головная боль), который легко купировался приемом нестероидных противовоспалительных препаратов и не потребовал отмены терапии. Клинически значимых отклонений показателей клинического и биохимического анализа крови и анализа мочи ни у одного из пациентов не отмечалось. Эпителизация раневой поверхности после удаления ба-залиомы произошла у всех пациентов в течение 5-14 дней после операции, осложнений не отмечено. На контрольном визите через 3 месяца признаков реци-дивирования БКР не отмечено ни у одного пациента, что дает основания гово-

рить о противорецидивном эффекте проведенной иммунотропной терапии. В дальнейшем наблюдение за пациентами было продолжено; по состоянию на февраль 2011г., максимальный срок наблюдения за отдельно взятым пациентом составляет свыше 4-х лет (средний период наблюдения - 1,8 года). До настоящего момента ни у одного из находящихся под наблюдение.м пациентов рецидивов БКР не наблюдалось.

Состояние Т-клеточного звена иммунитета

Пациенты с СОВИД. Для больных с СОВИД (с обоими фенотипами) наиболее характерными и общими признаками недостаточности и аномалий регу-ляторного Т-звена иммунитета до начала терапии являлись: снижение индекса Thl/Th2 до 0,44 для СОВИД I и до 0,62 для СОВИД II исключительно за счет сокращения размеров субпопуляции Thl-лимфоцитов и физиологической стабильности пула Т112-лимфоцитов. На фоне проведенной терапии и через 3 месяца после ее завершения у пациентов с СОВИД I и II наблюдалась отчетливая тенденция к увеличению популяции Thl-клеток и, таким образом, повышению индекса Thl/Th2 до значений, приближенных к показателям, наблюдавшимся ранее у здоровых доноров [Косталевская A.B., 2010] (табл. 1, рис.1). Пациенты с СОВИДАН. В отличие от СОВИД, при СОВИДАН до начала терапии нами отмечены признаки более глубокой дисрегуляции Т-клеточного звена иммунитета с очевидным доминированием ТЬ2-типа ответа. Среди таковых наиболее характерными следует считать: снижение индекса Thl/Th2 до 0,35 за счет одновременного и двунаправленного процесса - сокращения размеров субпопуляции Thl-лимфоцитов на 57,7% и обогащения пула ТЬ2-лимфоцитов на 29,9%. После иммунотропной терапии и через 3 месяца после ее завершения у пациентов с СОВИДАН отмечалась выраженная устойчивая тенденция к увеличению количества Thl-клеток, снижению количества ТЬ2-клеток и, соответственно, повышению индекса Thl/Th2 до значений, приближенных к показателям, наблюдавшимся ранее у здоровых доноров [Косталевская A.B., 2010] (табл. 1, рис.1). Пациенты без признаков иммунопатологии. У данной категории пациентов на фоне терапии имела место тенденция к некоторому увеличению количества Thl-клеток и индекса Thl/Th2, не имевшая статистической значимости.

Таблица 1. Показатели Т-клеточного иммунитета у пациентов с различными иммуиофенотипами БКР на фоне иммунотерапии._

Показатель Значение у клинически здоровых доноров СОВИДI (п=34) | СОВИД11 (п=12) СОВИДАН (п=8)

До лече ния После лече ния Через 3 месяца До лече ния После лечения Через 3 месяца До лече ния После лече ния Через 3 месяца

ТМ-клетки (V ИФН+Сй4*), % 4,5±2,0 12,0 ±1,2 3,8* 1,4* 4,0* 1,3* 13,2 ±1,1 4,1* 1,1 4,3* 1,1 12,6 * 1,1 3,6* 1,2 4,0* 1,2

ТЬ2- клетки (ЯЛ-4+ Сй4*), % 5,5*2,1 5,2* 1,9 5,0* 1,9 5Д* 1,9 5,3* 1,2 5,1* 1,2 5,2* 1,2 17,3 * 1,9 4,9* 1,9* 5,2* 1,9

ТЫ/Т)12 индекс 0,98*0,23 10,4 4* 0,20 0,76 ± 0,20 * 0,78 * 0,20 * Ю,6 2*0, 25 0,80 * 0,25 0,82 * 0,25 10,3 5*0, 16 0,73 ± 0,16 * 0,77 ± 0,16 *

Рис 1.

Динамика индекса ТЫ/НГЬ2 лимфоцитов периферической крови на фоне проводимой иммунотропной терапии у больных БКР с различными формами синдромальной иммунопатологии

ОДо лечения

■После лечения

□Через 3 месяца после лечения

На фоне проведенной терапии у пациентов со всеми тремя ОАКИС отмечалось выраженное увеличение индекса ТЫ/ТЬ2 с тенденцией к его нормализации, что свидетельствует о коррекции имевшего место дисбаланса клеточного и

гуморального иммунного ответа и активизации изначально супрессированных

противоопухолевых механизмов. Данное повышение индекса Thl/Th2 оказалось стойким, сохраняясь и через 3 месяца после завершения иммунотропной терапии. Полученный результат объясняется влиянием ИФН-а, как системно вводимого экзогенно (ректальные суппозитории Генферон), так и продуцирующегося собственными клетками in situ под влиянием индуктора (Цикло-ферон). В частности, происходит активация антигенспецифических цитотокси-ческих Т-киллеров (CD8+), клеток, ответственных за антителозависимую (К-клетки) и антителонезависимую (NK) клеточную цитотоксичность, профессиональных антигенпрезентирующих клеток (макрофаги, дендритные клетки) с усилением продукции ими ИЛ-12. Происходит усиление экспрессии антигенов МНС на некоторых иммунокомпетентных клетках, что ведет к более эффективному презентированию опухолевых антигенов лимфоцитам-эффекторам. Возможно, происходит модуляция рецепторов к ИЛ-1, трансферрину и ФНО. Данные биологические эффекты интерферона влекут за собой активацию клеточного звена иммунитета, позволяют устранить дисбаланс Thl/Th2, а также могут вызвать супрессию гуморальных механизмов, избыточная активация которых на фоне опухолевой прогрессии нежелательна. Последняя наблюдалась в группе пациентов с иммунофенотипом СОВИДАН, у которых изначально было повышено количество Th2, говорящее о глубоком дисбалансе Т-клеточного иммунного ответа. На фоне проведенной иммунотропной терапии была отмечена стойкая и значимая нормализация данного показателя.

Сывороточные концентрации IgG, IgM, IgA и аутоангител

Пациенты с СОВИД. Исходно изменение показателей гуморального иммунитета было характерно преимущественно для иммунофенотипа СОВИД I, при котором наблюдалось некоторое снижение содержания в сыворотке IgG (до, в среднем, 6,4 мг/мл) при сохранной концентрации IgM и IgA. При имму-нофенотипе СОВИД II отклонений концентраций сывороточных иммуноглобулинов от нормальных значений не отмечалось. После проведенной иммунотерапии содержание IgG в сыворотке больных с иммунофенотипом СОВИД I возросло до нормальных значений (в среднем, 9,7 мг/мл); достигнутый результат сохранялся и через 3 месяца после проведенной терапии (10,2 мг/мл). Концентрации других изотипов антител в сыворотке пациентов с СОВИД I и II за-

метной динамики не претерпели (см. Таблицу 2, рис.2,3). Аутоантитсл в сыворотке крови пациентов при иммунофснотипах СОВИД I и II обнаружено не было. Пациенты с СОВИДАН. Для пациентов с СОВИДАН было характерно повышение сывороточных титров иммуноглобулинов ^и-, 1§М- и 1еЛ-изотипов с формированием, в ряде случаев, ЦИК. Кроме того, отмечалось появление у 5 из 8 больных аутоантител к антигенам широкой межорганной и межтканевой специфичности (анти-ДНК аутоантитела) и тканеспецифическим антигенным маркерам (аити-Со1 аутоантитела и АКА), ассоциируемых с появлением в крови традиционных маркеров аутоиммунного воспаления, в том числе и специфического (анти-В7-Н1 аутоантитела) характера.

Непосредственно по завершении иммунотропной терапии заметной динамики содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови пациентов не наблюдалось, аутоантитела по-прежнему определялись; однако через 3 месяца было констатировано снижение концентрации всех трех изотипов иммуноглобулинов до значений физиологической нормы (см. Таблицу 2, рис.2,3). Аутоантитела через 3 месяца не были обнаружены в крови 4 из 5 пациентов, у которых они определялись исходно. Пациенты без признаков иммунопатологии. Сколько-нибудь заметной динамики содержания иммуноглобулинов в сыворотке крови пациентов без признаков иммунной патологии отмечено не было.

Таблица 2. Сывороточные концентрации ^М, у пациентов с

СОВИД I (п=34) СОВИД II (п=12) СОВИДАН (п=8)

Показатель Значение нормы До лече ния После лече ния Через 3 месяца До лече ния После лече ния Че-резЗ месяца До лече ния После лече ния Через 3 месяца

де, мг/мл 7,0-16,0 16,4 ±2,1 9,7± 3,4* 10,2 +3,6 * 10,8 ±2,9 10,2 ±5,5 11,0 +13, 7 "П8 ,1+5, 7 1*17 ,3±5, 8 11,4 +2,5 *

^М, мг/мл 0,4-3 1,1+ 1,8 1,7± 1,0 1,8± 2,2 1,5± 4,0 1,7± 3,1 1,9± 2,4 Т3,3 ±0,9 3,4+ 1,6 1,4± 2,2

1йЛ, мг/мл 0,7-4 2,5± 1Д 2,4± 1,4 3,0± 1,3 1,9± 1.1 2,1± 1,7 2,0± 1,8 14,6 ±1,1 4,7± 1,4 3,0± 1,2

Динамика сывороточных концентраций 1«М, на фоне имму-нотропной терапии у больных БКР с иммунофенотипом СОВИД I (¡1=34), мг/мл

12-гГ

а*®!

4-е

ЕЗДо лечения

ЭПосле лечения

□ Через 3 месяца после лечения

■

ГШ! I

Рис 3.

Динамика сывороточных концентраций ^С, 1§М, 1»А на фоне имму-нотропной терапии у больных БКР с иммунофенотипом СОВИДАН (п=8), мг/мл

ЩДо лечения

Я После печения

□ Через 3 месяца после лечения

Как было продемонстрировано ранее проведенными исследованиями, при им-мунофенотипе СОВИД I наблюдается, в первую очередь, супрессия клеточного звена иммунитета, тогда как гуморальное звено страдает опосредовано, на фоне

общего угнетения большинства параметров иммунного гомеостаза. Одним из объяснений наблюдавшегося снижения сывороточной концентрации ^С при данном иммунофенотипе является супрессия интерферонового статуса - известно, что интерфероны I типа стимулируют дифференцировку В-лимфоцитов в плазмоциты и продукцию ими антител со сменой изотипа на поздние, узкоспециализированные классы - в первую очередь, Этим же объясняется возвращение сывороточной концентрации к нормальным значениям на фоне комбинированной иммунотропной терапии, включавшей системное применение экзогенного интерферона и местное введение индуктора эндогенного интерферона.

В случае иммунофенотипа СОВИДАН нарушения гомеостаза гуморального иммунитета имели более глубокий характер. Наблюдалось повышение сывороточной концентрации всех трех оцениваемых изотипоз антител, при этом у 5 из 8 пациентов отмечалось наличие аутоантител. Это свидетельствует о серьезной диерегуляции иммунного гомеостаза и угнетении противоопухолевого иммунитета, что создает благоприятные условия для опухолевой прогрессии. Более того, антитела не только не повреждают опухолевые клетки, но и защищают их от цитотоксического действия Т-лимфоцитов, а также могут стимулировать пролиферацию опухолевых клеток, что потенциально повышает агрессивность БКР и риск трансформации его в значительно более злокачественные МТР или ПКР. Нормализация показателей гуморального иммунитета под влиянием иммунотропной терапии является, в первую очередь, следствием активации под действием ИФН-а клеточного звена, в частности, ТЫ лимфоцитов с усилением продукции ИФН-7. Последний подавляет дифференцировку ТЬО лимфоцитов в ТЬ2, препятствует активации и дифференцировки В-лимфоцитов и, таким образом, способствует нормализации исходно повышенного уровня иммуноглобулинов в сыворотке. Причина, по которой нормализация сывороточной концентрации антител произошла не сразу после иммунотропной терапии, а наблюдалась только при контрольном исследовании через 3 месяца, заключается в периоде их полувыведения. Так, для и 4 он составляет 20-23 дня, ^вЗ - 7 дней, IgA - 6 дней и ^М - 5 дней. Таким образом, к моменту окончания лечения в

сыворотке пациентов еще определялся пул антител, наработанный ранее.

Динамика содержания цитокинов в периферической крови

Полученные данные свидетельствуют, что исходный уровень ИФН-а в сыворотке был снижен у пациентов со всеми тремя иммунофенотипами БКР, при этом наиболее выраженное снижение - примерно в 3,5 раза - отмечалось у больных с СОВИДАН. В то же время, уровень ИФН-у был исходно снижен только в группе пациентов с СОВИД I. Объяснить, почему у 5 пациентов с СОВИДАН уровень данного ключевого для клеточного иммунного ответа цитокина был приближен к нормальным значениям, сложно - в предыдущих исследованиях обычно наблюдалось его снижение. На фоне иммунотропной терапии наблюдалось восстановление сывороточной концентрации ИФН-а до значений, соответствующих норме или несколько превышающих таковую. В группе пациентов с СОВИД I также наблюдалось восстановление содержания ИФН-у до нормальных значений. Указанные тенденции были стойкими - через три месяца интерфероновый статус находился в пределах нормы у пациентов со всеми тремя иммунофенотипами. Исходный уровень ИЛ-2 был в пределах нормальных значений при СОВИДАН и СОВИД II, тогда как при СОВИД I существенно снижен. На фоне иммунотропной терапии и через 3 месяца после ее завершения произошла нормализация уровня ИЛ-2 в сыворотке пациентов с СОВИД I, тогда как у пациентов с другими иммунофенотипами он не претерпел заметной динамики. Исходный уровень ИЛ-4, ключевого для ^морального иммунного ответа цитокина, был ожидаемо исходно повышен в группе пациентов с СОВИДАН, тогда как у пациентов с СОВИД I и II был близок к нормальным значениям. На фоне иммунотропной терапии и через 3 месяца после ее завершения отмечалось снижение содержания ИЛ-4 в сыворотке пациентов с СОВИДАН. Исходный уровень ИЛ-12, в свою очередь являющегося ключевым цитокином для клеточного, в том числе противоопухолевого иммунного ответа, был значительно снижен у пациентов с СОВИД I и СОВИДАН, тогда как у пациентов с СОВИД II был близок к норме. Проведенная иммунотропная терапия привела к его выраженной и стойкой нормализации в первых двух указанных группах, что говорит о восстановлении нормальных показателей клеточного иммунного ответа. Исходный уровень ФНО-а был также значительно снижен в группах пациентов с СОВИД I и СОВИДАН (в последней - более чем в 3 раза) и находил-

ся в пределах нормальных значений в группе с СОВИД II. Проведенное лечение также повлекло его стойкую нормализацию. У пациентов без признаков иммунной патологии отмечалась тенденция к повышению содержания в сыворотке ИФН-а и ИФН-у, ИЛ-12 и ФНО-а, которая не имела статистической значимости.

Таблица 3. Динамика цитокинового спектра периферической крови у пациентов с различными иммунофснотнпамн БКР на фоне иммунотерапии.

СОВИД 1 (п=34) СОВИД 11 (п=12) СОВИДАН (п=8)

Значение у

клиниче- До По- Че- До По- Че- До По- Че-

Показатель ски здоро- лече- сле рез 3 лече- сле рез 3 лече- сле рез 3

вых доно- ния лече- ме- ния лече- ме- ния лече- ме-

ров [35] ния сяца ния сяца ния сяца

ИФН-у (6а- 52,0±12,3 128,3 59,3 51,7 51,2 61,2 50,3 45,1+ 49,1 51,4

зальный в сы- ±10, ±14, ±13, ±26, ±15, ±13, 28,7 ±10, ±12,

воротке), 5 2» 6* 4 5 2 8 5

пг/мл

ИФН-а (6а- 28,6±7,7 119,4 34,2 26,7 ¿17,2 32,7 28,3 ¿8,3 37,1 31,4

зачьиый в сы- ±3,1 ±4,3 ±3,8 ±5,7 ±3,1 ±4,4 ±2,5 ±6,1 ±3,2

воротке), * * * * *

пг/мл

11Л-2 (базаль- <0,20 ¿0,09 0,16 0,18 0,18 0,20 0,17 0,21 0,20 0,20

ныЯ в сыво- ±0,0 ± ± ±0,0 ±0,4 ± ±0,0 ± ±

ротке), пг/мл 3 0,04* 0,03* 6 0,06 5 0,02 0,03

НЛ-4 (базалъ- 144,6+25,1 126,4 125,7 128,5 135,1 140,7 139,3 Т172, 165,1 156,4

ныи в сыво- ±30, ±31, ±29, ±45, ±39, ±42, 3±7, ±6,1 ±7,2

ротке), пг/мл 8 0 2 0 1 4 3

ИЛ-12 (6а- 54,4± 11,3 ¿37,4 62,4 58,7 52,1 58,80 56,6 ¿22,1 50,7 54,5

залъный в сы- ±6,8 ± ± ±10, ± ± ±13, ± ±

воротке). 10,20 9,3* 7 12,2 10,2 8 11,3* 10,1*

пг/мл *

ФНО-а (6а- 56,4 ±28,8 ¿38,1 71,3 57,9 51,4 61,3 50,8 ¿21,1 54,7 53,1

зальный в сы- ±6,2 ± ± ± ± ± ±6,2 ± ±

воротке), 8,2* 7,5* 10,2 11,4 10,9 9,5* 8,7*

пг/мл

Динамика цитокинового спектра периферической крови на фоне проводимой иммунотропной терапии у больных БКР с ОАКИС СОВИД I (п=34).

□До лечения

ЕПосле лечения

□Через 3 месяца после лечения

Рис 5.

Динамика цитокинового спектра периферической крови на фоне проводимой иммунотропной терапии у больных БКР с ОАКИС СОВИД II (п=12).

[3 До лечения

В После лечен у

□ Через 3 меся? после лечени

Динамика цитокинового спектра периферической крови на фоне проводимой иммунотропной терапии у больных БКР с ОАКИС СОВИДАН (п=8).

180 160

□До лечения

140 120

■После лечения

100 80

ПЧерез 3 месяца после лечения

40_

20 0

Интерфероны I типа, и в первую очередь — ИФН-а, являются одним из важнейших факторов противоопухолевой защиты человеческого организма как засчет прямого цитостатического действия, так и за счет активации клеточного звена иммунитета. В связи с этим значительное снижение их концентрации (особенно выраженное при иммунофенотипе БКР СОВИДАН) является вполне ожидаемым и закономерным. И также закономерно коррегирующее влияние иммунотропной терапии, включающей препарат экзогенного ИФН и его индуктор, на данный показатель. Наблюдавшаяся нормализация сывороточного ИФН-а (или незначительное превышение нормы) является свидетельством восстановления баланса иммунного ответа и повышения активности противоопухолевого иммунитета. ИЛ-2 - ключевой цитокин Thl-лимфоцитов, главный медиатор пролиферации CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Снижение его содержания у пациентов с иммунофенотипом СОВИД I, который сопровождается супрессией большинства параметров иммунного гомеостаза, также вполне прогнозируемо. Восстановление нормальных значений содержания ИЛ-2 в сыворотке пациентов с СОВИД I детерминировано стимулирующим влия-

нием ИФН I типа на дифференцировку ТЬО-лимфоцитов в основного продуцента данного цитокина - ТЫ, что, в свою очередь, говорит об активации клеточного звена адаптивного иммунитета. ИЛ-4, в свою очередь, является важнейшим цитокином, продуцируемым ТЬ2-лимфоцитами. ИЛ-4 и его гомолог ИЛ-13 являются ключевыми цитокинами гуморального иммунного ответа, вызывающими усиление дифференцировки ТЬО-лимфоцитов в ТЬ2, активацию В-лимфоцитов с усилением продукции ими антител и сменой их изотопа на 1§04 и ^Е, подавляющими продукцию ИФН-у, цитотоксичность Ж-клеток и образование лимфокин-активированных киллеров (тем самым угнетающими противоопухолевый иммунный ответ) и представляют собой одни из главных цитоки-нов, регулирующих аллергические реакции и аллергическое воспаление. В этом контексте также вполне ожидаемым явилось значительное повышение содержания ИЛ-4 в сыворотке крови пациентов с иммунофенотипом БКР СОВИ-ДАН, и также ожидаемо было его снижение на фоне иммунотропной терапии, когда под влиянием ИФН-а происходило восстановление баланса клеточного и гуморального звеньев адаптивного иммунного ответа, усиление дифференцировки и пролиферации ТЫ-лимфоцитов и уменьшение продукции цитокинов ТЬ2. Это представляется особенно значимым для пациентов с иммунофенотипом СОВИДАН, где ключевую роль в повышении агрессивных свойств опухоли играет избыточная активация гуморального иммунитета и гиперпродукция иммуноглобулинов, в том числе аутоантител. ИЛ-12, напротив, является одним из ключевых цитокинов клеточного иммунного ответа. Его главным продуцентом являются клетки моноцитарно-макрофагального звена (дендритные клетки и макрофаги), а основным биологическим эффектом - направление дифференцировки ТЬО-лимфоцитов в сторону ТЫ, от чего зависят все последующие этапы клеточного ответа. В этой связи наблюдавшееся у пациентов с СОВИД I и СОВИДАН выраженное снижение содержания ИЛ-12 говорит о супрессии клеточного звена иммунитета в целом и активности дендритных клеток и макрофагов, в частности. Нормализация его продукции на фоне иммунотропной терапии препаратами ИФН и его индукторами также является вполне прогнозируемой, поскольку ИФН первого типа оказывают выраженное стимулирующее влияние на клетки моноцитарно-макрофагального звена, стимулируя, в том

числе, и продукцию ими данного важнейшего цитокина. Наконец, ФНО-а -важнейший противоопухолевый цитокин. Он является мощным провоспали-тельным медиатором, индуцирует апоптоз опухолевых клеток, способствует дифференцировке ThO-лимфоцитов в Thl, стимулирует фагоцитоз и продукцию хемокииов, а также играет ключевую роль в патогенезе септического шока. По его концентрации можно судить об активности противоопухолевого иммунитета в целом, в связи с чем обращает на себя внимание выраженное снижение уровня ФНО-а у пациентов с СОВИД I и СОВИДАН, что говорит о несостоятельности их противоопухолевого иммунного ответа. В свою очередь, наблюдавшееся на фоне интерферонотерапии стойкое повышение уровня данного цитокина указывает на активизацию противоопухолевой иммунной защиты и восстановление изначально нарушенного иммунного гомеостаза.

Выводы

1. Установлено, что некоторые из сопровождающих БКР клинико-иммунологических синдромов (СОВИД I, СОВИДАН) сопровождаются выраженным нарушением противоопухолевого иммунитета, которое требует им-мунокоррекции во избежание опухолевой прогрессии и рецидивирования БКР после удаления.

2. Описанная схема иммунотропной терапии, включающая совместное применение системного экзогенного ИФН-а (Генферон суппозитории ректальные, ЮОООООМЕ ИФН-а2Ь, 2 раза в день в течение 10 дней) и местного введения индуктора эндогенного ИФН (Циклоферон по 2 мл 12,5% раствора на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 10-й день лечения), позволяет эффективно корре-гировать наблюдающийся при различных сопровождающих БКР клинико-иммунологических синдромах иммунный дисбаланс, при этом достигаемый эффект стоек, а само лечение безопасно для пациента и отличается хорошей переносимостью.

индуктора (Циклоферон), тогда как системная концентрация ИФН, по-

зволяющая устранить иммунный дисбаланс на организменном уровне, поддерживается за счет введения экзогенного интерферона (Генферон).

4. За счет наблюдающейся при использовании данной схемы терапии им-мунокоррекции достигается противорецидивный эффект - при контроль-ном наблюдении (максимальная продолжительность для отдельно взятого пациента - 4 года) случаев рецидивирования БКР не наблюдалось ни у одного пациента.

Практические рекомендации

1. Для кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода ба-залиом и принятия решения о назначении иммунотропной терапии в комплексное обследование пациентов необходимо включать иммунологическое исследование.

2. В силу двунаправленного действия интерферона - прямого противоопухолевого эффекта и амплификации клеточного звена иммунитета, препараты экзогенного ИФН-а и его индукторы на сегодня могут рассматриваться как одни из препаратов выбора при БКР.

3. Сочетание системного и интраочагового введения иммуномодули-рующих препаратов дает ряд преимуществ по сравнению с каждым из мето-дов по отдельности.

4. Следующим шагом должен стать синдромальный подход к иммуно-коррекции, при котором препараты и схемы иммунотропной терапии будут подбираться в привязке к клинико-иммунологическому синдрому, наблюдаемому у конкретного пациента.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. JI.B. Кузякина, Е.С. Снарская, А.Е. Дорофеев, И.И. Ананьева, Б.В. Пи-негин, С.Ю. Алентьева, Н.В. Гнучев, C.B. Сучков, A.B. Косталевская, Д.Д. Пет-рунин. Особенности цитокинового спектра крови у больных с базалиомами кожи: патогенетические и клинические аспекты//Цитокины и воспаление, 2006, № 5(3), с. 21-26

2. А.Е. Дорофеев, Е.С. Снарская, CJEO. Алентьева, A.B. Косталевская, Д.Д. Петрунин, O.A. Пронина, Б.В. Пинегин, JI.B. Кузякина, М.В. Челюканова, T.Elbeik, L.S. Metelitsa, C.B. Сучков Субпопуляционный спектр крови у боль-

ных с базалиомами кожи: патогенетическая и клиническая оцсн-ка//Молекулярная медицина, 2006, № 4, с. 38-45

3. Suchkov S.V., Petrunin D.D., Kostalevskaya A.V., Kachkov LA., Elbeik Т., Matsuura E., Paltsev M.A. Cancer-associated immune-mediated syndromes: pathogenic values and clinical implementation//Biomcd. Pharmacother., 2007, vol. 61, N6, PP. p. 323-337

4. A.B. Косталевская, С.Ю. Алентьева, A.E. Дорофеев, JI.B. Кузякина, T.Elbeik, E.B. Снарская, П.В. Карпов, Б.В. Пинегин, Н.Е. Черепахина, Н.В. Гну-чев, Д.Д. Петрунин, М.А. Пальцев, С.В. Сучков Характер ассоциативных взаимосвязей между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета при базаль-но-клеточном раке кожи// Молекулярная медицина, 2007, № 2, с. 51-56

5. Петрунин Д.Д., Дорофеев А.Е., Кузякина Л.В., Снарская Е.С., Ламот-кин И.А., Ананьева И.И., Алентьева С.Ю., Сучков С.В. Иммунотерапия базаль-но-клеточного и метатипического рака кожи: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность //Клиническая дерматология и венерология, 2007, №3, с. 8-13

6. Потекаев Н.Н., Петрунин Д.Д., Косталевская А.В., Короткий Н.Г., Перламутров Ю.Н., Ромаданова Н.Б., Пальцев М.А., Сучков С.В. Современная концепция иммунопатогенеза базально-клеточного рака: диагностическая значимость иммунологических параметров периферической крови при онкопатоло-гии// Клиническая дерматология и венерология, 2007, № 5, с. 10-23

7. Петрунин Д.Д. Снарская Е.С., Косталевская А.В., T.Elbeik, И.А. Ла-моткин, Гнучев Н.В., Сучков С.В. Анализ содержания хемокинов у больных с различными иммунофенотипами БКР// V Всемирный конгресс по иммунопатологии и аллергии V Европейский конгресс по астме, Аллергология и иммунология, 2007, Том 8, № 1, с. 77

8. Косталевская А.В., Петрунин Д.Д., Короткий Н.Г., Снарская Е.С., T.Elbeik, Гнучев Н.В., Сучков С.В. Оценка содержания ИЛ-2, 5 и 10 у пациентов с различными иммунофенотипами базалиом и их патогенетическая значимость// XII Международный конгресс по реабилитации в медицине и иммуно-реабилитации, Аллергология и иммунология, 2007, Том 8, № 3, с. 279

9. Косталевская A.B., ГТетрунин Д.Д., Короткий Н.Г., Снарская Е.С., T.Elbeik, Гнучев П.В., Сучков C.B. Анализ профиля кадгеринов у больных с различными, иммунофенотипами БКР// Сборник тезисов VII Всероссийской научно-практической конференции "Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика", 2007, с.56-57

10. Петрунин Д.Д., T.Elbeik, Н.Г. Короткий, Снарская Е.С., Косталевская A.B., Сучков C.B. Особенности цитокинового спектра крови у больных с различными иммунофенотипами базально-клеточного рака/AVI Конференция иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии, 2007, раздел 2, с 83

11. Петрунин Д.Д., Косталевская A.B., TJElbeik, Н.Г. Короткий, Снарская Е.С., Н.В. Гнучев, Сучков C.B. Диагностическая и патогенетическая значимость ИЛ-6, ИЛ-7 и HJI-9 в ходе мониторинга опухолевой прогрессии при базально-клеточном раке// VI Конференция иммунологов Урала «Актуальные проблемы фундаментальной и клинической иммунологии и аллергологии, 2007, раздел 2, с 84

12. A.B. Косталевская, Д.Д. Петрунин, Н.Б. Ромаданова, Е.С. Снарская, МЛ. Пальцев, C.B. Сучков Современная концепция нарушений иммунитета на примере базально-клеточного рака кожи// Архив патологии, 2008, том 70, 5 с. 42-46

13. H.H. Потекаев, A.B. Косталевская, Д.Д. Петрунин, Н.Г. Короткий, Ю.Н. Перламутров, Н.Б. Ромаданова, М.А. Пальцев, C.B. Сучков Современная концепция иммунопатогенеза базальноклеточного рака: этиология, патогенез и программы лечебно-реабилитационных мероприятий//Клиническая дерматология и венерология, 2009, № 2, с. 4-11

14. Косталевская A.B., Петрунин Д.Д., Галкина O.A., Потекаев H.H., Сучков C.B. Особенности фагоцитарной функции у больных с различными иммунологическими фенотипами базально-клеточного рака (БКР)//Сборник материалов к научно-практической конференции «Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической медицины», 2009, с. 53

Подписано в печать:

29.03.2011

Заказ № 5243 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Петрунин, Дмитрий Дмитриевич :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

Глава 1. ВВЕДЕНИЕ.

1.2. Цель исследования.

1.3. Задачи исследования.

1.4. Основные положения, выносимые на защиту.9,.

1.5. Научная новизна.

1.6. Практическая значимость работы.

1.7. Апробация работы.

1.8. Публикации.

1.9. Уровень внедрения в практику.

1.10. Возможная область применения.

1.11. Структура и объем диссертации.

Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Базальноклеточный рак (БКР) кожи — общие сведения.

2.1.1 Историческая справка.

2.1.2 Эпидемиология.

2.1.3 Клиническая картина, классификация.

2.1.4 Существующие методы лечения БКР, помимо иммунокоррегирующих средств.

2.2. Иммунопатогенез базально-клеточного рака.

2.2. Иммунотерапия базально-клеточного рака.

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Дизайн исследования, используемые материалы и характеристика пациентов.

3.1.1 Дизайн исследования.

3.1.2 Исследуемые препараты.

3.1.3 Клиническая характеристика пациентов.

3.2. Методы научного исследования.

3.2.1 Исследование содержания и активности Thl- и Т112-клеток в периферической крови.

3.2.2 Сывороточные концентрации IgG, IgM и IgA.

3.2.3 Определение в сыворотке крови аутоантител (аутоАТ).

3.2.4 Количественное определение содержания в составе периферической крови (образцах сывороток крови) цитокинов.

3.2.5 Статистическая обработка результатов исследований.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ.

4.1. Клинические результаты.

4.2. Состояние Т-клеточного звена иммунитета.

4.3. Сывороточные концентрации IgG, IgM, IgA и аутоантител.

4.4. Динамика содержания цитокинов в периферической крови.

4.5. Примеры клинических случаев.

Заключение диссертационного исследования на тему "Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи"

выводы

1. Установлено, что некоторые из сопровождающих БКР клинико-иммунологических синдромов (СОВИД I, СОВИДАН) сопровождаются выраженным нарушением противоопухолевого иммунитета, которое требует иммунокоррекции во избежание опухолевой прогрессии и рецидивирования БКР после удаления.

2. Описанная схема иммунотропной терапии, включающая совместное применение системного экзогенного ИФН-а (Генферон суппозитории ректальные, 1000000МЕ ИФН-а2Ь, 2 раза в день в течение 10 дней) и местного введения индуктора эндогенного ИФН (Циклоферон по 2 мл 12,5% раствора на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й и 10-й день лечения), позволяет эффективно корре-гировать наблюдающийся при различных сопровождающих БКР клинико-иммунологических синдромах иммунный дисбаланс, при этом достигаемый эффект стоек, а само лечение безопасно для пациента и отличается хорошей переносимостью.

3. Предложенный комбинированный подход позволяет избежать недостатков, присущих только системному или только интраочаговому введению препаратов, поскольку активное состояние клеточного звена иммунитета in situ эффективно и длительно поддерживается за счет фокального применения ИФН-индуктора (Циклоферон), тогда как системная концентрация ИФН, позволяющая устранить иммунный дисбаланс на организменном уровне, поддерживается за счет введения экзогенного интерферона (Генферон).

4. За счет наблюдающейся при использовании данной схемы терапии иммунокоррекции достигается противорецидивный эффект — при контрольном наблюдении (максимальная продолжительность для отдельно взятого пациента - 4 года) случаев рецидивирования БКР не наблюдалось ни у одного пациента.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для кратковременного и долгосрочного прогноза течения и исхода базалиом и принятия решения о назначении иммунотропной терапии в комплексное обследование пациентов необходимо включать иммунологическое исследование.

2. В силу двунаправленного действия интерферона — прямого противоопухолевого эффекта и амплификации клеточного звена иммунитета, препараты экзогенного ИФН-а и его индукторы на сегодня могут рассматриваться как одни из препаратов выбора при БКР.

3. Сочетание системного и интраочагового введения иммуномодули-рующих препаратов дает ряд преимуществ по сравнению с каждым из методов по отдельности.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Петрунин, Дмитрий Дмитриевич

1. Алексеев Л.П., Хаитов P.M. // Int. J. Immunorehabil. 1996 №2 c.60-65

2. Алентьева С.Ю., Дорофеев A.E., Кузякина JI.В. и соавт. Характер ассоциативных взаимосвязей между наследственной и адаптивной ветвями иммунитета и клинико-патогенетическими особенностями течения базально-клеточного рака кожи // Мол мед. 2006 4: 6-9

3. Альтштейн А.Д. Общая характеристика онкогенных вирусов // Канцерогенез М.2000 с.153-171

4. Апатенко А.К. Эпителиальные опухоли и пороки развития колеи // М.,1973

5. Аргун В.М., Щебетенко Ю.Е. Опухоли опорно-двигательного аппарата//М., 1984 с. 169-174

6. Арион В.Я., Зимина И.В., Москвина С.Н. Иммунобиологические свойства и клиническое применение тимозинов и других препаратов тимуса // Иммунопатология, аллергол., инфектол. 2008 1:26-40

7. Ахматова Н.К., Киселевский Н.В. Врожденный иммунитет — противоопухолевый и противоинфекционный // М. Практическая медицина, 2008 с. 1335

8. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунного ответа при злокачественном росте // Аллергол. иммунол. 2000 1(1): 45-61

9. Беренбейн Б.А., Белецкая Л.В., Коган М.В. Комплексное лечение множественных и рецидивирующих базалиом: методические рекомендации // МЗ РФМ., 1983

10. Беренбейн Б.А., Лезвинская Е.М., Краснощекова Н.Ю., Ильинская Т.Б. Синдром Горлина-Гольца // Вестн. дерматологии. М.:1993. №5. с.63-67

11. Беренбейн Б.А., Малишевская Н.П. Пролиферативные заболевания кожи. // М., 1991. -271 с.

12. Быков В.JI. Частная гистология человека // Санкт-Петербург, Сотис 1999 с. 56

13. Вснкей Т., Шугар Я. Злокачественные опухоли кожи // Будапешт,1962

14. Воротеляк Е.А., Васильев A.B., Гусев С.А., Повалий Т.М., Терских В.В. Альфа-фетопротеин подавляет пролиферацию кератиноцитов in vitro // Изв. РАН. Сер. биол. 1996. № 1, 1996, с.117-120

15. Галил-Оглы Г.А., Молочков В.А., Сергеев Ю.В. Дерматоонкология // М. Медицина для всех, 2005. с. 332-333

16. Гараев P.C., Гильмутдинова В.Р., Куклин В.Т., Студенцова В А. и со-авт., Глицифоновая мазь в лечении первично-множественного базалыю-клеточного рака кожи // Терра-медика нова (СПб), 2002, №4, с.23-25

17. Гармонов A.A. Некоторые аспекты патогенеза базально-клеточного рака кожи и его лечение с помощью радиохирургии и иммунокоррекции интерфероном // Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва 2002, с. 19;

18. Гармонов A.A., Редько Р.В. Новообразования кожи в практике дерматовенеролога. // Тверь: Триада, 2002. 148 с.

19. Давыдова И.Л., Молочков В.А., Васильев A.B., Воротеляк Е.А. и со-авт. Применение культуры клеток базально-клеточного рака для выбора индивидуальной противоопухолевой терапии // Рос. журн. кож. и вен. болезней, 1998 №2, с. 16-21

20. Дойкова Н.Г., Черный А.Г., Чипышева Т.А., Гелынтейн В.И. Особенности инвазии базально-клеточного рака кожи. // Арх. патологии. М.:2000 №3 с.29-33

21. Дорофеев А.Е. Особенности субнопуляционного спектра клеток периферической крови при базально-клеточном и метатипическом раке кожи: патогенетическая клиническая оценка // дис. канд. мед. наук. Москва 2006

22. Дорофеев А.Е., Кузякина Л.В., Снарская Е.В. и соавт. Субпопуляци-онный спектр крови у больных с базальноклеточным и метатипическим раком кожи // Мол мед. 2005 1: 3-7

23. Дорофеев А.Е., Снарская Е.С., Алентьева С.Ю., Косталевская A.B. и соавт., Субпопуляционный спектр клеток крови у больных с базалиомами кожи: патогенетическая и клиническая оценка // ж-л Мол. мед., №4, 2006 с.38-45

24. Дубенский В.В., Гармонов A.A. Современные аспекты эпидемиологии, патогенеза, клиники и лечения базально-клеточного рака кожи. // Вестн. дерматологии и венерологии. М.:2004 №6с.7-10

25. Ежова М. Н. 24-я конференция общества исследователей ультраструктуры кожи (информационное сообщение) // Рос. журн. кож. и вен. болезней 1998. - № 2. - с. 8-12

26. Ежова М.Н., Третьякова Е.И. Клинико-морфологические особенности базально-клеточного рака кожи у жителей Московской области и результаты его лечения. // Рос журн кож вен болезней 1998; 4: 17-21

27. Ершов Ф.И., Киселев О.И. // Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., «ГЭОТАР-Медиа», 2005 с. 10-34

28. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Антивирусные средства в педиатрии // М., «Русский врач», 2005 с.112-155

29. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов // Вестник РАМН, 1999 №4 с.52-56

30. Закиа Я., Ракчеев А.П., Кубанова A.A. // Пролиферативные заболевания кожи М., 1991 с.72-73

31. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины // изд. Фолиант, 2008 с.23-47

32. Кнышевская А.Г., Иваницкая В.И., Шантарь В.И. Лучевое лечение рака кожи // Киев, 1985 с. 142

33. Козлов И.Г., Андронова Т.М. Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета // сб. «Современные представления о молекулярном механизме действия глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП)» 2006: 2737

34. Косталевская A.B. Роль наследственной и адаптивной ветвей иммунитета в развитии картины базально-клеточного рака кожи: современная модель патогенеза базалиомы и ее клиническая оценка // дис. канд. мед. наук. Москва 2010

35. Кузякина Л.В. Особенности цитокинового спектра периферической крови при базально-клеточном и метатипическом раке кожи: патогенетическая и клиническая оценка // дис. канд. мед. наук. — Москва 2006

36. Кузякина Л.В., Снарская Е.С., Дорофеев А.Е., Ананьева И.И., и со-авт., Особенности цитокинового спектра у больных с базалиомами кожи: патогенетические и клинические аспекты // Цитокины и воспаление, 2006, т.5 №3 с.21-26

37. Кулагин В.И., Сдвижков A.M., Умеренков М.Г. Заболеваемость ба-зальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи среди жителей Москвы // Рос журн кож и вен бол 2001 №6 с.4-7

38. Курдина М.И. Рак кожи и предраковые дерматозы // Рос. журн. кож. и вен. болезней. 1999 №6 с. 12-24

39. Курдина М.И., Денисов J1.E. Активная диагностика эпителиальных опухолей кожи при диспансеризации //Вестн. дерматол. 1992 №11-12 с.65-68

40. Лаврухина Л.А., Посевная Т.А., Барынский И.Ф., Ершов Ф.И. Противоопухолевый эффект отечественного препарата рекомбинантного а2-интерфсрона (Реаферона) в эксперименте // Вопросы вирусологии. 1989; №3.с.312-314

41. Лазарев И.Р., Бондарь Н.М. // Клин. хир. 1978 №5 с.42-44

42. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуля-торов в группе длительно и часто болеющих детей // «Иммунокоррекция в педиатрии» под ред. М.В.Костинова, М., Медицина для всех, 2001, с. 91-99

43. Молочков В.А., Бутов Ю.С., Кряжева С.С. Кожные и венерические болезни. Учебник. М.: Шико, 2002. - 477 с

44. Молочков В.А., Чернова В.А., Молочков A.B., Сергеев Ю.В. и соавт., Иммуносупрессивный тип саркомы Капоши. Особенности клиники и лечения // Иммунопатология, аллергол., инфектол., 2002, 3:75-82

45. Москалик К.Г., Козлов А.П. Современное состояние и перспективы применения лазеров в онкологии // Вопр. онкол. 1987. — №2. - с. 3-11

46. Мяделец О.Д., Адаскевич В.П. Морфофункциональная дерматология // М. Медлит 2006 с. 386-403

47. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса // М. «ГЭО-ТАР-Медиа 2007 с. 107

48. Новиков Д.К., Сергеев Ю.В., Новикова В.И. Характеристика имму-нофармакотерапевтических препаратов // Иммунопатология, аллергол., инфектол. 2002 4:7-27

49. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. Справ. Руководство // Под ред. Н. А. Краевского, А. В. Смольянникова, Д. С. Саркисова. -М.: Медицина, 1982. -512 с.

50. Пачес А.И., Шенталь В.В., Птуха Т.П. и соавт., Криогенный метод лечения опухолей головы и шеи // М., Медицина, 1978

51. Петрунин Д.Д. Врожденное звено иммунитета при урогенитальной патологии: особенности иммунопатогенеза и подходы к фармакологической коррекции. Обзор литературы // Эффективная фармакотерапия в урологии №3 2009 с.30-37

52. Петрунин Д.Д., Дорофеев А.Е., Кузякина JI.B., Снарская Е.С. и соавт., Иммунотерапия базально-клеточного и метатипического рака кожи: патогенетическое обоснование и клиническая эффективность // ж-л Клин. дерм, и вен., №3 2007 с.8-14

53. Пискалева Т.П. Базально-клеточный рак кожи и его классификация. // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. М.:2003. №6 с.6-7

54. Райчев Р., Андреев В. Злокачественные опухоли кожи // София, 1965 с.37-38

55. Рафальский В.В. Клиническое применение препаратов интерферона // Смоленск, 1997, с. 1-27

56. Сергеев Ю.В., Борисова C.B., Шубина С.И. Актуальные проблемы практической дерматоонкологии: рост заболеваемости, совершенствование диспансеризации и профилактика базальноклеточного рака кожи // Рос журн кож и вен бол 1999; 1: 8—11

57. Сергеев Ю.В., Борисова СВ., Шубина СИ., Ушаков Г.Н., Денисов JI.E. Современные подходы к профилактике рака кожи. // Кремлевская медицина, 2000 г., с. 48-51

58. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерически болезни.- М.: 2001. 656с102

59. Снарская Е.С. Иммунологические аспекты патогенеза, дифференциальной диагностики и иммунотерапия язвенной разновидности базальноклеточно-го и метатипического рака кожи // Дис. док. мед. Наук. Москва, 2005. - 48с.

60. Снарская Е.С. Клинические и иммуноморфологические критерии диагностики метатипического типа базалиом кожи и его лечение. Дисс. канд. мед. наук. — М., 1994

61. Снарская Е.С. Лечение базальноклеточного и метатипического рака кожи внутритканевым введением препаратов интерферона // Росс ж кож вен бол. 2005 1: с.8-16

62. Снарская Е.С., Дорофеев А.Е., Сучков С.В., Молочков В.А., и соавт., Патогенетическая и клиническая значимость особенностей наследственного и адаптивного иммунитета у больных базально-клеточным раком кожи // Росс ж кож вен бол., 2005, №3, с.8-15

63. Снарская Е.С., Зубова Ю.Е., Пронина O.A. и соавт. Типичный и атипичный варианты иммунологического ответа у больных с язвенно-нодулярным типом базально-клеточного и метатипического рака кожи // Мол мед. 2004, с.14-18

64. Снарская Е.С., Молочков В.А. Базалиома // М. Медицина 2003 с.6, 4149, 57-59

65. Снарская Е.С., Сучков С.В. Иммунологические аспекты патогенеза базалиом // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. М.:2004. №2 с.4-9

66. Сухова Т.Е. Особенности клиники и течения базалиомы в Московской области и разработка метода фотодинамической терапии базалиомы на основе отечественного фотосенсибилизатора фотосенса // дисс. канд. мед. наук — М., 2001

67. Уджуху В.Ю., Наружное лечение базалиом кожи проспидином: Методические рекомендации МЗ РФ // М. 1979

68. Хлебникова А.Н., Казанцева И.А., Гистологические варианты базальноклеточного рака кожи //Рос. журн. кож. и венер. болезней. — 2000 №2 с. 4-8

69. Шанин А.П. Опухоли кожи и их происхождение, клиника и лечение // М. Медицина, 1969

70. Ярилин A.A. // Основы иммунологии. М., «Медицина», 1999 с.263

71. Abu-Shakra M. Buskila D., Ehrenfeld M. et al. Cancer and autoimmunity: autoimmune and rheumatic features in patients with malignancies // Ann Rheum Dis. 2001 60(5):433-441

72. Adams E.L., Price N.M. Treatment of basal cell carcinomas with a carbondioxide laser//J. Dermatol. Surg. Oncol. 1979 vol.5 p.803-806

73. Al-Rawi M.A., Mansel R.E., Jiang W.G. Interleukin-7 (IL-7) and IL-7 receptor (IL-7R) signalling complex in human solid tumours // Histol Histopathol. 2003 Jul 18(3):911-923

74. Aoki M., Pawankar R., Niimi Y., Kawana S. Mast cells in basal cell carcinoma express VEGF, IL-8 and RANTES // Int Arch Allergy Immunol. 2003 Mar 130(3):216-23

75. Apte R.N., Voronov E. Interleukin-1 -a major pleiotropic cytokine in tumor-host interactions // Semin Cancer Biol. 2002 Aug 12(4):277-290

76. Arbiser JL. Translating cyclooxygenase signaling in patch heterozygote mice into a randomized clinical trial in basal cell carcinoma // Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010 Jan;3(l):4-7

77. Arrese J., Paquet P., Claessens N., Pierard-Franchimont C., et al., Dermal dendritic cells in anogenital warty lesions unresponsive to an immune-response modifier//J Cutan Pathol. 2001 Mar 28(3):131-134

78. Asadullah K., Sabat R., Wiese A., Docke W.D., et al., Interleukin-10 in cutaneous disorders: implications for its pathophysiological importance and therapeutic use // Arch Dermatol Res. 1999 Dec 291(12):628-36

79. Asadullah K., Sterry W., Volk H.D., Interleukin-10 therapy review of a new approach // Pharmacol Rev. 2003 Jun 55(2):241-69

80. Asch P.IL, Basset P., Roos M., Grosshans E. et al., Expression of stro-melysin 3 in keratoarcanthoma and squamous cell carcinoma // The American J. of der-matopathol. 05/1999 21(2):146-50

81. Asgari MM, Tang J, Warton ME, Chren MM et al. Association of prediag-nostic serum vitamin D levels with the development of basal cell carcinoma// J Invest Dermatol. 2010 May;130(5):1438-43

82. Bandieramonte G., Lepera P., Moglia D., Bono A., De-Vecchi C., Mi-lani F. Laser microsurgery for superficial T1-T2 basal cell carcinoma of the eyelid margins. Ophthalmology 1997 104: 1179-1184

83. Barton K., Curling O.M., Paridaens A.D., Hungerford J.L. The rolle of cytology in the diagnosis of periocular basal cell carcinoma. Ophthal. Plast. Reconstr. Surg. 1996.-Vol. 12, №3,-p. 190-195

84. Bauza A., Del Pozo L J., Saus C., Martin A. Pemphigus-like lesions induced by imiquimod // Clin Exp Dermatol. Clin Exp Dermatol. 2009 Jul, 34(5):e60-2

85. Belardelli F., Ferrantini M. Cytokines as a link between innate and adaptive antitumor immunity // Trends Immunol. 2002 Apr 23(4):201-8

86. Belisario J.C. Cancer of the skin // London: Butterworth 1959, 321p.

87. Benett J.P. From noli-me-tangere to rodent ulcer: The recognition of basal cell carcinoma // Br. J. plast. surg. 1974 vol.27 p. 144-154

88. Berczi I., Bertok L., Chow D.A. Natural immunity and neuroimmune host defense // Ann N Y Acad Sci. 2000 917:248-57

89. Berlin J, Katz KH, Helm KF, Maloney ME. The significance of tumor persistence after incomplete excision of basal cell carcinoma // J Am Acad Dermatol 2002; 46(4): 639

90. Boon T., Baren N.V. Immunosurveillance against Cancer and Immunotherapy Synergy or Antagonism? // The New England J. Med. 2003; p.252-254

91. Borden E.C., Ball L.A., Interferons: Biochemical, cell growth, inhibitory, and immunological effects // Prog. Hematology 1981; N12 p.299-339

92. Borden E.C., Sen G.C., Uze G., Silverman R.H. et al., Interferons at age 50: past, current and future impact on biomedicine // Nat Rev Drug Discov. 2007 Dec, 6(12):975-90

93. Borel D.M. Cutaneous basosquamous carcinoma: review of the literature and report of 35 cases // Arch. Pathol. Lab. Med. 1973 vol.95 p.293-297

94. Boring C.C., Sqires T.S., Tong A. Cancer statistics 1991 // Bol Asoc Med PR. 1991 Jun;83(6):225-42

95. Bornscheuer E., Schroder J.M., Christophers E., Sticherling M. Inter-leukin-8 immunoreactivity in malignant tumours of the skin // Acta Derm Venereol. 1996 May 76(3):210-3

96. Brigl M., Brenner M.B. CD1: antigen presentation and T cell function // Ann Rev Immunol. 2004 22:817-890

97. Buechner S.A. Intralesional interferon alfa-2b in the treatment of basal cell carcinoma. Immunohistochemical study on cellular immune reaction leading to tumor regression // J Am Acad Dermatol. 1991 May, 24(5 Pt 1):731-4

98. Buechner S.A., Lautenschlager S., Schiller P. et al. Treatment of basal cell carcinomas with intralesional interferon alfa-2b // Dermatology Basel. 1995, 191:173174

99. Buechner S.A., Philippova M., Erne P., Mathys T., et al., High T-cadherin expression is a feature of basal cell carcinoma // Br J Dermatol. 2009 Jul;161(l):199-202

100. Buechner S.A., Wernli M., Bachmann F. et al. Intralesional interferon in basal cell carcinoma: how does it work? // Cancer Res. 2002, 160: 246-250

101. Buechner S.A., Wernli M., Harr T., et al. Regression of basal cell carcinoma by intralesional interferon-alpha treatment is mediated by CD95 (Apo-l/Fas)-CD95 ligand-induced suicide // J Clin Invest. 1997, 100(11): 2691-2696

102. Bukhardt Perez M.P., Ruiz-Villaverde R., Naranjo Diaz M.J., et al. Basal cell carcinoma: treatment with imiquimod // Int J Dermatol 2007, 46: 539-542

103. Cada Z., Chovanec M., Smetana K., Betka J, et al., Galectin-7: will the lectin's activity establish clinical correlations in head and neck squamous cell and basal cell carcinomas? // Ilistol Histopathol. 2009 Jan;24(l):41-8

104. Carroll M.C. The complement system in B cell regulation // Mol Immunol. 2004 Jun 41(2-3):141-146

105. Cerundolo V., Hermans I.F., Salio M. Dendritic cells: a journey from laboratory to clinic // Nat Immunol. 2004 Jan 5(1):7-10

106. Cesano A., Gayko U. CD22 as a target of passive immunotherapy // Semin Oncol. 2003, 30(2), 253-257

107. Chu C.Y., Cha S.T., Lin W.C., Lu P.H., et al., Stromal cell-derived factor-1 alpha (SDF-lalpha/CXCL12)-enhanced angiogenesis of human basal cell carcinoma cells involves ERKl/2-NF-kappaB/interleukin-6 pathway // Carcinogenesis. 2009 Feb;30(2):205-13

108. Cirelli R., Heme K., Tyring S.K. Interferons: An Overview of Their Pharmacology // Clin. Immunother 1996; 5(Suppl.l) p.22-30

109. Coebergh J.W., Neumann H.A., Vrints L.W. et al. Trends in the incidence of non-melanoma skin cancer in the SE Netherlands 1975-1988: a registry-based study //Brit. J. Dermatol. 1991 vol.125 (4) p. 353-359

110. Collins S.A. Clinical presentation in "Cutaneous oncology" // Oxford 1998 chapter 72 p.625-632

111. Contente S., Kenyon K., Rimoldi D., Friedman R.M. Expression of gene rrg is associated with reversion of NIH 3T3 transformed by LTR-c-H-ras // Science. 1990 Aug 17, 249(4970):796-8

112. Cornell R.C., Greenway H.T., Tucker S.B., Edwards L. et al. Intralesional interferon therapy for basal cell carcinoma. // J Am Acad Dermatol. 1990; 23:694-700

113. Coussens L.M., Werb Z. Inflammation and cancer // Nature. 2002 Dec 1926 420(6917):860-7

114. Cretnik M., Poje G., Musani V., Kruslin В., et al., Involvement of pi 6 and PTCH in pathogenesis of melanoma and basal cell carcinoma // Int J Oncol. 2009 Apr;34(4): 1045-50

115. Czarnecki D., Meehan C.J., McColl I., Kulinskaya E. Lymphocyte counts of patients who have had skin cancer // J Am Acad Dermatol. 1996 May 34(5 Pt 1):772-6

116. Dabusti M., Castagnari В., Moretti S., Ferrari L., et al. CD116 (granulocyte-macrophage colony stimulating factor receptor) // J Biol Regul Homeost Agents. 2001 Jan-Mar 15(l):86-9

117. Dammacco F., Miglietta A., Lospalluti M., Meneghini C., et al. Macrophages in skin cancer: quantitative and functional studies. // Tumori. 1979 Jun 30 65(3):309-16

118. Davari P, Hebert J, Albertson DG, Huey B, et al. Loss of Blm enhances basal cell carcinoma and rhabdomyosarcoma tumorigenesis in Ptchl+/- mice // Carcinogenesis. 2009 Dec 8. (Опубликовано в Интернет до выхода в печать)

119. Davis С.В., Gillies S.D. Immunocytokins: amplification of anti-canccr immunity // Cancer Immunol Immunother 2003, 52(5): 297-308

120. De Clercq E. Interferon and its inducers a never-ending story: "old" and "new" data in a new perspective // J Infect Dis. 2006 Sep 15, 194 Suppl 1 :S 19-26

121. DeSilva SP, Dellon AL. Recurrence rate of positive margin basal cell carcinoma results of a five-year prospective study // J Surg Oncol 1985; 28: 72-4

122. Dicker T, Siller G, Saunders N. Molecular and cellular biology of basal cell carcinoma. // Australas J. Dermatol. 2002; Vol.43, N4 p.241-246

123. Diefenbach A., Raulet D.H. The innate immune response to tumors and its role in the induction of T-cell immunity // Immunol Rev. 2002 188: 9-21

124. Dlugosz A. A., Talpaz M. Following the hedgehog to new cancer therapies //N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12): 1202-5

125. Doggrell S.A. The hedgehog pathway inhibitor GDC-0449 shows potential in skin and other cancers. // Expert Opin Investig Drugs. 2010 Mar;19(3):451-4

126. Dougherty T.J. Photodynamic therapy new approaches // Seminars in Surgical Oncology 1989; vol.5 p.6-16

127. Dubin N, Kopf AW. Multivariate risk score for recurrence of cutaneous basal cell carcinomas // Arch Dermatol 1983; 119: 373-377

128. Edwards L., Whiting D., Rogers D., Luck K. et al. The effect of intrale-sional interferon gamma on basal cell carcinomas // J Am Acad Dermatol. 1990 Mar, 22(3):496-500

129. Elmets CA, Athar M. Targeting ornithine decarboxylase for the prevention of nonmelanoma skin cancer in humans // Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010 Jan;3(l):8-11

130. Fits van der L., Mourits S., Voerman J.S., Kant M. et al. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis // J Immunol. 2009 May 182(9):5836-45

131. Flak T.A., Ileiss L.N., Engle J.T., Goldman W.E. Synergistic epithelial responses to endotoxin and a naturally occurring muramyl peptide // Infec. Immun. 2000, 1235-1242

132. Fleming I.D., Amonette R., Monaghan T., Fleming M.D. Principles of management of basal and squamous cell carcinoma of the skin // Cancer 1995 vol. 75 (Suppl.2) p. 699-704

133. Gerzrow P.L. Histological architecture of basal cell epitheliomas // Arch Dermatol. 1966 94: 44-49

134. Gilliet М., Conrad С., Geiges М., Cozzio A. et al. Psoriasis triggered by toll-like receptor 7 agonist imiquimod in the presence of dermal plasmacytoid dendritic cell precursors // Arch Dermatol. 2004 Dec 140(12): 1490-5

135. Goette D.K. Topical chemotherapy with 5-fluorouracil. A review // J Am Acad Dermatol 1981; 4: 633-636

136. Goldberg L.H., Leis P., Pham H.N. Basal cell carcinoma on the neck // Dermatol Surg 1996 vol.22 p.349-353

137. Gooding CA, White G, Yatsuhashi M. Significance of marginal extension in excised basal cell carcinoma //N Engl J Med 1965; 273: 923-4

138. Graham G. Statistical data on malignant tumors in cryosurgery: 1982 // J Dermatol Surg Oncol 1983; 9: 238-9

139. Greenway H.T., Cornell R.C., Tanner D.J., Peets E. et al. Treatment of basal cell carcinoma with intralesional interferon // J Am Acad Dermatol. 1986 Sep, 15(3):437-43

140. Guermonprez P., Valladeau J., Zitvogel L., Thery C., Amigorena S. Antigen presentation and T cell stimulation by dendritic cells // Ann Rev Immunol. 2002 20:621-667

141. Guevara-Patino J. A., Turk M.L., Wolchok J.D., Houghton A.N. Immunity to cancer through immune recognition of altered self: studies with melanoma // Adv Cancer Res. 2003 90: 157-177

142. Gumport S.L., Harris M.N., Roses D.F., Kopf A.W. The diagnosis and management of common skin cancers // Cancer (Philad.) 1981 vol.31 p.79-90

143. Habct J.M.W. Cellular immunopathology in cutaneous oncology // Oxford, 1998. p.599-601

144. Hall V.L., Leppard B.J., McGill J., et al. Treatment of basal cell carcinoma: comparison of radiotherapy and cryotherapy // Clin Radiol 1986; 37:33-4

145. Halliday G.M., Patel A., Hunt M.J., Tefany F.J., Barnetson R.S. Spontaneous regression of human melanoma/nonmelanoma skin cancer: association with infiltrating CD4+ T cells. // World J Surg. 1995; 19(3): p.352-358109

146. Hartmann-Petersen S., Tammi R.H., Tammi M.I., Kosma V.M. Depletion of cell surface CD44 in nonmelanoma skin tumours is associated with increased expression of matrix metalloproteinase 7 // Br J Dermatol. 2009 Jun; 160(6): 1251-7

147. Heinrich P.C., Behrmann I., Haan S., Hermanns H.M., et al., Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation // Biochem J. 2003 Aug 15 374(Pt l):l-20

148. Hida T, Saga K, Kimura T. Cytokeratin expression patterns in multiple in-fundibulocystic basal cell carcinoma // J Cutan Pathol. 2009 Oct 15 (Опубликовано в Интернет до выхода в печать)

149. Hogan D.J., То Т., Gran L. et al. Risk factors for basal cell carcinoma // Int. J. Dermatol. 1989 vol.28 p.591-594

150. Holt P.J. Cryotherapy for skin cancer: results over a 5 year period using liquid nitrogen spray cryosurgery // Br J Dermatol 1988; 119: 231-40

151. Hottiger M.O., Dam T.N., Nickoloff B.J. et al. Liposome-mediated gene transfer into human basal cell carcinoma // Gene Ther 1999, 6(12): 1929-1935

152. Hughes J.R., Higgins E.M., Smith J., Du Vivier A.W. Increase in non-melanoma skin cancer: the King's College Hospital experience (1970-92) // Clin Exp Dermatol 1995;20:304-7

153. Humphreys T.R., Monteiro M.R., Murphy G.F. Mast cells and dendritic cells in basal cell carcinoma stroma // Dermatol Surg. 2000 Mar 26(3):200-203, discussion 203-204

154. Hunt M.J., Halliday G.M., Weedon D., Cooke B.E., Barnetson R.S. Regression in basal cell carcinoma: an immunohistochemical analysis. // Br J Derma-tol.1994; 130(1) p. 1-8

155. Hutchinson J.A. A clinical report on rodent ulcer // Med. Times gaz. 1860 vol. 2 pp. 156-158, 182-186, 237-238, 260-263, 304-407

156. Ikic D., Padovan I., Pipic N., Knezevic M., et al. Basal cell carcinoma treated with interferon // Int J Dermatol. 1991 Oct, 30(10):734-737

157. Inohara N., Ogura Y., Fontalba A., Gutierrez O. et al. Host recognition of bacterial muramyl dipeptide mediated throughNOD2: Implications for Crohn's disease // J. Biol. Chem. 2003, 278 (8), 5509-5512

158. Ishida M, Kushima R, Okabe H. Aberrant expression of class III beta-tubulin in basal cell carcinoma of the skin // Oncol Rep. 2009 Oct;22(4):733-7

159. Jacob A. Observations respecting an ulcer of peculiar character which attacks eyelids and other parts of the face // Dubl. hosp. reprs. 1827 vol.4 p.231110

160. Jee S.H., Shen S.C., Cliiu H.C., Tsai W.L., et al., Overexpression of inter-leukin-6 in human basal cell carcinoma cell lines increases anti-apoptotic activity and tumorigenic potency // Oncogene 2001 Jan 11 20(2): 198-208

161. Kabingu E., Oseroff A.R., Wilding G.E., Gollnick S.O. Enhanced systemic immune reactivity to a Basal cell carcinoma associated antigen following photodynamic therapy // Clin Cancer Res. 2009 Jul l;15(13):4460-6

162. Kaplan В., Moy R.L. Effect of perilesional injections of PEG-interleukin-2 on basal cell carcinoma // Dermatol Surg. 2000; 26(11): 1037-40

163. Katoh Y., Katoh M. Hedgehog target genes: mechanisms of carcinogenesis induced by aberrant hedgehog signaling activation // Curr Mol Med. 2009 Sep;9(7):873-86

164. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease // Altern Med Rev. 2003 Aug 8(3):223-46

165. Kilmer S.L., Chotzen V.A. Ultrapulse laser treatment of basal cell carcinomas // Laser med. Surg. Supp. 1996 vol.8 p.36

166. Kim J., Modlin R.L., Moy R.L., Dubinett S.M. et al. IL-10 production in cutaneous basal and squamous cell carcinomas. A mechanism for evading the local T cell immune response // J Immunol. 1995 Aug 15 155(4):2240-7

167. Kleist В., Bankau A., Lorcnz G. et al. Different risk factors in basaloid and common squamous head and neck cancer // Laryngoscope. 2004 114(6): 1063-1068

168. KoidaN., Ozaki Т., Yamamoto H., Ono S., et al., Inhibitory role of Plkl in the regulation of p73-dependent apoptosis through physical interaction and phosphorylation // J Biol Chem. 2008 Mar 28;283(13):8555-63

169. Kopf A.W. Computer analysis of 3531 basal-cell carcinomas of the skin // J. Dermatol. (Tokyo) 1979 vol.6 p.267-281

170. Koseoglu R.D., Sezer E., Eyibilen A., Aladag I., et al., Expressions of p53, cyclinDl and histopathological features in basal cell carcinomas // J Cutan Pathol. 2009 Sep;36(9):958-65

171. Kowalzick L., Rogozinski Т., Wimheuer R. et al. Intralesional recombinant interferon beta-la in the treatment of basal cell carcinoma: results of an open-label multicentre study // Eur J Dermatol. 2002 12(6): 558-561

172. Krahl D, Sellheyer K. Basal cell carcinoma and pilomatrixoma mirror human follicular embryogenesis as reflected by their differential pattern of SOX9 and be-ta-catenin. // Br J Dermatol. 2010 Jan 22. (Опубликовано в Интернет до выхода в печать)

173. Kreis N.N., Sommer K., Sanhaji M., Kramer A., et al., Long-term down-regulation of Polo-like kinase 1 increases the cyclin-dependent kinase inhibitor p21(WAFl/CIPl) // Cell Cycle. 2009 Feb l;8(3):460-72

174. Kupper T.S., Fuhlbrigge R.C. Immune surveillance in the skin: mechanisms and clinical consequences // Nat Rev Immunol. 2004, 4(3), 211-222

175. Kurzrock R. Cytokine deregulation in cancer // Biomed Pharmacother. 2001 Nov 55(9-10):543-7

176. Lalani T., Simmons R.K., Ahmed A.R. Biology of IL-5 in health and disease // Ann Allergy Asthma Immunol. 1999 Apr 82(4):317-333

177. Laner-Plamberger S., Kaser A., Paulischta M., Hauser-Kronberger C., et al., Cooperation between GLI and JUN enhances transcription of JUN and selected GLI target genes // Oncogene. 2009 Apr 2;28(13): 1639-51

178. Lang P.G., Maize J.C. Basal cell carcinoma in Cancer of the skin // Philadelphia, 1991 p.35-73

179. Lever W.F., Shaumberg-Lever G. Histopatology of the skin // 6th ed. Philadelphia 1983

180. Levi F., Franceschi S.T., Te VC et al. Trends of skin cancer in the Canton of Vaud, 1976-92 // Brit. J. Cancer 1995 vol.72 p.1047-1053

181. Li C., Chi S., He N., Zhang X., et al., IFNalpha induces Fas expression and apoptosis in hedgehog pathway activated BCC cells through inhibiting Ras-Erk signaling // Oncogene. 2004 Feb 26 23(8):1608-1617

182. Li J., Wang J., Liu Y., Wang W. Analysis of mutation in exon 17 of PTCH in patients with nevoid basal cell carcinoma syndrome // Mol Biol Rep. 2010 Jan;37(l):359-62

183. Lin A, Hahn SM. Photodynamic therapy: a light in the darkness? // Clin Cancer Res. 2009 Jul l;15(13):4252-3

184. Lippman S.M., Shimm D.S., Meyskens F.L. Jr. Nonsurgical treatments for skin cancer: retinoids and alfa-interferon// J Dermatol Surg Oncol 1988, 14:862-869

185. Liu FF, Maki R, Warde P, Payne D, Fitzpatrick P. A management approach to incompletely excised basal cell carcinomas of skin // Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:423-8

186. Liu W., Bulgaru A., Haigentz M., Stein C.A., et al. The BCL2-family of protein ligands as cancer drugs: the next generation of therapeutics // Curr Med Chem Anticancer Agents 2003 May, 3(3):217-223

187. Lo J.S., Snow S.N., Reizner G.T. et al. Metastatic basal cell carcinoma report of twelve cases with a review of the literature // J Am Acad Dermatol 1991 24: 715-719

188. Love WE, Bernhard JD, Bordeaux JS. Topical imiquimod or fluorouracil therapy for basal and squamous cell carcinoma: a systematic review // Arch Dermatol. 2009 Dec; 145(12): 1431-8

189. Low T.L.K., Thurman G.B., Chincarini C., et al. Current status of thymosin research: evidence of a family of thymic factors that control T cell maturation // Ann.N.Y.Acad Sci.1979, 332: 33-48

190. Mackie R.M. Epidermal skin tumour // Textbook of dermatology 5th ed. Oxford 1992, vol.2 ch.32 p.1439-1504

191. Manyak M.J., Russo A., Smith P.D., Glatstein E. Photodynamic therapy // J. of Clin. Oncol., Vol 6, p.380-391

192. Marchac D, Papadopoulos O, Duport G. Curative and aesthetic results of surgical treatment of 138 basal cell carcinomas // J Dermatol Surg Oncol 1982; 8: 37987

193. Mardones F, Zemelman V, Sazunic I, Morales C., et al., CDla+ Langerhans cells in the peritumoral epidermis of basal cell carcinoma // Actas Dermosifiliogr. 2009 Oct;100(8):700-5

194. Marks R, Jolley D, Dorevitch A, Selwood T. The incidencc of non-melanocytic skin cancers in an Australian population: results of a five year prospective study. Med J Aust 1989. 150: 475-478

195. McCormack J.C., Kelly J.W., Dorevitch A.P. Differences in Age and Body Site Distribution of the Histological Subtypes of Basal Cell Carcinoma: A Possible Indicator of Differing Causes // Arch Dermatol 1997; 133(5):593-596

196. Miller R.L., Meng T.C., Tomai M.A. The antiviral activity of Toll-like receptor 7 and 7/8 agonists // Drug News Perspect. 2008 Mar 21(2):69-87. Review

197. Miller S.J. Pathogenesis: basal cell carcinoma. In: Maloney M.E., Miller S.J., eds. Cutaneous Oncology. Oxford, England: Blackwell Science; 1998:581-585; 614-617

198. Mocellin S., Panelli M.C., Wang E., Nagorsen D., et al., The dual role of IL-10// Trends Immunol. 2003 Jan 24(l):36-43

199. Mohs F.E. Chemosurgery // Clin Plast Surg. 1980 Jul;7(3):349-60

200. Mohs F.E. Chemosurgery: a microscopically controlled method of cancer excision // Arch Surg 1941; 42: 279-95113

201. Mohs F.E. Chemosurgery for skin cancer: fixed tissue and fresh tissue techniques // Arch Dermatol. 1976 Feb;l 12(2):211-5

202. Mohs F.E. Chemosurgery: microscopically controlled surgery for skin cancer past, present and future. J Dermatol Surg Oncol. 1978 Jan;4(l):41-54

203. Mohs F.E. Mohs micrographic surgery. A historical perspective // Dermatol Clin. 1989 0ct;7(4):609-l 1

204. Mokhtari M, Mesbah A, Rajabi P, Rajabi MA, Chehrei A, Mougouei K. Determination of the relationship between Basal cell carcinoma and human papilloma virus, based on immunohistochemistry staining method // Indian J Dermatol. 2009 Jul;54(3):225-8

205. Moller P., Bohm M., Czarnetszki B.M., Schadendorf D. Interleukin-7. Biology and implications for dermatology // Exp Dermatol. 1996 Jun 5(3): 129-137

206. Mostafa W.Z., Mahfouz S.M., Bosseila M., Sobhi R.M., et al., An immu-nohistochemical study of laminin in basal cell carcinoma // J Cutan Pathol. 2009; 37(l):68-74

207. Nahabedian N.Y., Cohen R.A., Contino M.F. et al. Doxorubicin and pho-todynamic therapy in murine tumors // J. Natl. Cancer. Inst. 1988 vol.80, p.739-743

208. Nan H., Kraft P., Hunter D.J., Han J. Genetic variants in pigmentation genes, pigmentary phenotypes, and risk of skin cancer in Caucasians // Int J Cancer. 2009 Aug 15;125(4):909-17

209. Nashan D, Luger TA. Cytokines: current status and prospects in the treatment of skin tumors // Hautarzt. 2001; 52(8): 691-696

210. Naylor PH, Quadrini K, Garaci E, et al. Immunopharmacology of thymosin alphal and cytokine synergy // Ann N Y Acad Sci. 2007, 1112, 235-344

211. Nogawa S. IL-4 and tumor immunity // Fukuoka Igaku Zasshi. 1996 Jan 87(1):8-13

212. Nordin P., Larko O., Stenquist B. Five-year results of curettage-cryosurgery of selected large primary basal cell carcinomas on the nose: an alternative treatment in a geographical area underserved by Mohs surgery // Br J Dermatol 1997; 136: 180-3

213. Ogura Y., Inohara N., Benito A., Chen F.F. et al. Nod2, a Nodl/Apaf-1 family member that is restricted to monocytes and activates NF-kB // J. Biol. Chem. 2001,276 (7), 4812-4818

214. Oh S.T., Schramme A., Stark A., Tilgen W., et al., The disintegrin-metalloproteinases ADAM 10, 12 and 17 are upregulated in invading peripheral tumor cells of basal cell carcinomas // J Cutan Pathol. 2009 Apr;36(4):395-401

215. Pan S, Dong Q, Sun LS, Li TJ. Mechanisms of inactivation of PTCH1 gene in nevoid basal cell carcinoma syndrome: modification of the two-hit hypothesis // Clin Cancer Res. 2010 Jan 15;16(2):442-50

216. Pardoll D. Does the immune system see tumors as foreign or self? //Annual Rev. Immunol. 2003- 21- P. 807-839

217. Patarca R., Fletcher M.A. Interleukin-1: basic science and clinical applications//Crit Rev Oncog. 1997 8(2-3): 143-188

218. Pierard-Franchimont C., Uhoda I., Pierard G.E. Cutaneous cancers in the Mosan region and Ardennes of Belgium // Dermatology (Basel, Switzerland) 1999; 198(2): 187-91

219. Pilloni L., Bianco P., Manieli C., Senes G., et al., Immunoreactivity for alpha-smooth muscle actin characterizes a potentially aggressive subgroup of little basal cell carcinomas // Eur J Histochem. 2009 Apr-Jun;53(2):l 13-6

220. Preston D.S., Stern R.S. Non-melanoma cancer of the skin // New Eng. J. Med. 1992, vol.327 №23 p. 1649-1662

221. Puizina-Ivic N., Sapunar D., Marasovic D., Miric L. An overview of Bcl-2 expression in histopathological variants of basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, actinic keratosis and seborrheic keratosis // Coll Antropol. 2008 Oct;32 Suppl 2:61-5

222. Quatresooz P., Pierard G.E. Imiquimod-responsive basal cell carcinomas and factor XHIa-enriched dendrocytes // Clin Exp Dermatol. 2003 Nov 28 Suppl 1:2729

223. Renauld J.C., Kermouni A., Vink A., Louahed J., et al., Interleukin-9 and its receptor: involvement in mast cell differentiation and T cell oncogenesis // J Leukoc Biol. 1995 Mar 57(3):353-360

224. Richmond JD, Davie RM. The significance of incomplete excision in patients with basal cell carcinoma // Br J Plast Surg 1987; 40: 63-7

225. Robarge K.D., Brunton S.A., Castanedo G.M., Cui Y., et al., GDC-0449-a potent inhibitor of the hedgehog pathway // Bioorg Med Chem Lett. 2009 Oct 1;19(19):5576-81

226. Robert C., Kupfer T.S. Inflammatory skin diseases, T cells and immune surveillance. // New England J Medicine. 1999; Vol.341 №24 p. 1817-1828115

227. Roenigk R.K., Ratz J.L., Bailin P.L. et al. Trends in the presentation and treatment of basal cell carcinomas. // J. Derm. Surg. Oncol. 1986 vol.12 p.860-865

228. Romagnani S. Human TH1 TH2 subsets: "Eppur si muove"! // Eur. Cyt. Network 1994; 5(1): p.7-12

229. Rossum M.M.V., Wopereis D., Hoyer T., Soerjomataram I, et al., Incidence of cancer in first-degree relatives of basal cell carcinoma patients // Arch Dermatol Res. 2009 Apr;301(4):295-9

230. Rowe D.E., Carroll R.J., Day C.L. Long-term recurrence rates in previously untreated (primary) basal cell carcinoma: implications for patient follow-up // J Dermatol Surg Oncol 1989; 15: 315-28

231. Rowe D.E., Carroll R.J., Day C.L. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma // J Dermatol Surg Oncol 1989; 15: 424-33

232. Salasche S.J. Status of curettage and desiccation in the treatment of primary basal cell carcinoma// J Am Acad Dermatol 1984 10: 285-287

233. Sarma DP, Griffing CC, Weilbaecher TG. Observations on the inadequately excised basal cell carcinoma // J Surg Oncol 1984; 25: 79-80

234. Satinoff M.I., Wells C. Multiple basal cell naevus syndrome in ancient Egypt// Med. hist. 1969 vol.13 p.294-297

235. Schmit T.L., Zhong W., Nihal M., Ahmad N. Polo-like kinase 1 (Plkl) in non-melanoma skin cancers // Cell Cycle. 2009 Sep l;8(17):2697-702

236. Sekar V., Atmar V.J., Joshi A.R., et al. Inhibition of ornithine decarboxylase in human fibroblast cell by type I and Type II interferons // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983; Vol.114, p.950-954

237. Serrano, H, Scotto, J, Shoraick, G, Fears, TR, Greenberg, ER: Incidence of nonmelanoma skin cancer in New Hampshire and Vermont. J Am Acad Dermatol 1991 24:574-579

238. Shi Q., Xiong Q., Le X., Xie K. Regulation of interleukin-8 expression by tumor-associated stress factors // J Interferon Cytokine Res. 2001 Aug 21(8):553-566

239. Shieh J.J., Liu K.T., Huang S.W., Chen Y. J., et al., Modification of alternative splicing of Mcl-1 pre-mRNA using antisense morpholino oligonucleotides in116duces apoptosis in basal cell carcinoma cells // J Invest Dermatol. 2009 0ct;129(10):2497-506

240. Shumack S., Robinson J., Kossard S., et al. Efficacy of topical 5% imi-quimod cream for the treatment of nodular BCC: comparison of dosing regimens // Arch Dermatol. 2002, 138:1165-1171

241. Sivakumar P.V., Foster D.C., Clegg C.H. Interleukin-21 is a T-helper cytokine that regulates humoral immunity and cell-mediated anti-tumour responses // Immunology. 2004 Jun 112(2): 177-182

242. Slesarev V.I., Ellithorpe R., Dimitroff T. Inhibition of systemic TNF-alpha cytotoxicity in cancer patients by D-peptidoglycan // Med Oncol. 1998 Apr, 15(l):37-43

243. Smith S.P., Foley E.H., Grande D.J. Use of Mohs micrographic surgery to establish quantitative proof of heightened tumor spread in basal cell carcinoma recurrent following radiotherapy//J Dermatol Surg Oncol 1990; 16: 1012-1016

244. Smith S.P., Grande D.J. Basal cell carcinoma recurring after radiotherapy: a unique difficult treatment subclass of recurrent basal cell carcinoma // J Dermatol Surg Oncol 1991; 17: 26-30

245. Snow S.N., Sahl W., Lo J.S. Metastatic basal cell carcinoma: report of five cases. // Cancer 1994; p.328-335

246. Soufir N„ Bassct-Seguin N. Skin carcinogenesis. // Rev Prat. 1999; 49(8) p.813-817

247. Spiller W.F., Spiller R.F. Treatment of basal cell epithelioma by curettage and electrodesiccation // J Am Acad Dermatol 1984 11: 808-814

248. Stacey S.N., Gudbjartsson D.F., Sulem P., Bergthorsson J.T., et al., Common variants on lp36 and lq42 are associated with cutaneous basal cell carcinoma but not with melanoma or pigmentation traits // Nat Genet. 2008 Nov;40(l 1): 1313-8

249. Stacey S.N., Sulem P., Masson G., Gudjonsson S.A., et al., New common variants affecting susceptibility to basal cell carcinoma // Nat Genet. 2009 Aug;41(8):909-14

250. Stanton B.Z., Peng L.F. Small-molecule modulators of the Sonic Hedgehog signaling pathway // Mol Biosyst. 2010 Jan;6(l):44-54

251. Stenquist B., Wennberg A.M., Gisslen H., Larko O. Treatment of aggressive basal cell carcinoma with intralesional interferon: evaluation of efficacy by Mohs surgery //J Am Acad Dermatol 1992, 27:65-9

252. Sterry W. Guidelines: The management of basal cell carcinoma // Eur. J. Derm. 2006 Vol.16, №5, p.467-75

253. Suchkov S.V., Petrunin D.D., Kostalevskaya A.V., Kachkov I.A., et al., Cancer-associated immune-mediated syndromes: Pathogenic values and clinical implementation. // Biomedicine and pharmacotherapy 2007; 61:323-337

254. Sullivan T.P., Dearaujo T., Vincek V., Berman B. Evaluation of superficial basal cell carcinomas after treatment with imiquimod 5% cream or vehicle for apoptosis and lymphocyte phenotyping. Dermatol Surg. 2003 Dec 29(12): 1181-6

255. Takahashi H. Dendritic cells and tumor specific immunity // Gan To Ka-gaku Ryoho. 1999 Dec 26(14):2121-2126

256. Tanese K., Fukuma M., Ishiko A., Sakamoto M. Endothelin-2 is upregu-lated in basal cell carcinoma under control of Hedgehog signaling pathway // Biochem Biophys Res Commun. 2010 Jan 1;391(1):486-91

257. Tang JY, Aszterbaum M, Athar M, Barsanti F, et al. Basal cell carcinoma chemoprevention with nonsteroidal anti-inflammatory drugs in genetically predisposed PTCH1+/- humans and mice // Cancer Prev Res (Phila Pa). 2010 Jan;3(l):25-34

258. Tank B., Habets J.M., Naafs B., Damsma O. et al. Intralesional treatment of basal cell carcinoma with low-dose recombinant interferon gamma // J Am Acad Dermatol. 1989 Oct, 21(4 Pt l):734-735

259. Terabe M., Park J.M., Berzofsky J. A. Role of IL-13 in regulation of antitumor immunity and tumor growth // Cancer Immunol Immunother. 2004 Feb 53(2):79-85

260. Testa, et al., United States Patent №5,676,942, October 14, 1997

261. Thiounn N., Pages S., Flam T., Tartour E., Mosseri V. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinoma. // Immunol. Lett. 1997; 58: p.121-124

262. Tjiu J.W., Chen J.S., Shun C.T., Lin S.J., et al., Tumor-associated macro-phage-induced invasion and angiogenesis of human basal cell carcinoma cells by cyc-looxygenase-2 induction // J Invest Dermatol. 2009 Apr;129(4):1016-25

263. Turtle C.J., Hart D.N. Dendritic cells in tumor immunology and immunotherapy // Curr Drug Targets. 2004 Jan 5(1): 17-39

264. Urosevic M, Dummer R. Immunotherapy for nonmelanoma skin cancer: does it have a future? // Cancer 2002 15-94(2) p.477-85

265. Vidal CI, Goldberg M, Burstein DE, et al. p63 Immunohistochemisty Is a Useful Adjunct in Distinguishing Sclerosing Cutaneous Tumors // Am J Dermatopathol. 2010 Jan 21 (Опубликовано в Интернет до выхода в печать)

266. Vidal D., Matias-Guiu X., Alomar A. Fifty-five basal cell carcinomas treated with topical imiquimod: outcome at 5-year follow-up. Arch Dermatol 2007, 143: 266-268

267. Von Hoff D.D., LoRusso P.M., Rudin C.M., Reddy J.C., et al., Inhibition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma // N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1164-72

268. Vun Y., Siller G. Use of 5% imiquimod cream in the treatment of facial basal cell carcinoma: a 3-year retrospective follow-up study // Australas J Dermatol 2006, 47: 169-171

269. Weedon D. Tumors of the epidermis in the skin // 3rd ed. New-York, 1992 p. 729-776

270. Weiss E., Mamelak A.J., La Morgia S., Wang В., et al., The role of inter-leukin 10 in the pathogenesis and potential treatment of skin diseases // J Am Acad Dermatol. 2004 May 50(5):657-675

271. Wheeland R.G., Bailin P.L., Ratz J.L., Roenigk R.K. Carbon dioxide laser vaporization and curettage in the treatment of large or multiple superficial basal cell carcinomas//J Dermatol Surg Oncol 1987 13: 119-125

272. Wickramasinghe L., Hindson T.C., Wacks H. Treatment of neoplastic skin lesions with intralesional interferon // J Am Acad Dermatol. 1989 Jan, 20(l):71-74

273. Wilson B.D., Mang T.S., Stoll H. et al. Photodynamic therapy for the treatment of basal cell carcinoma// Arch Dermatol 1992; 128: 1597-1601

274. Wilson J., Balkwill F. The role of cytokines in the epithelial cancer micro-environment// Semin Cancer Biol. 2002 Apr 12(2): 113-20

275. Wong D.A., Bishop G.A., Lowes M.A., Cooke B., et al. Cytokine profiles in spontaneously regressing basal cell carcinomas // Br J Dermatol. 2000 Jul 143(1):91-98

276. Wu J., Lanier L.L. Natural killer cells and cancer // Adv Cancer Res. 2003 90:127-56

277. Wynn T. A. IL-13 effector functions // Annu Rev Immunol. 2003 21:42556

278. Xie K. Interleukin-8 and human cancer biology // Cytokine Growth Factor Rev. 2001 Dec 12(4):375-391

279. Yamamura M., Modlin R.L., Ohmen J.D., Moy R.L. Local expression of antiinflammatory cytokines in cancer // J Clin Invest. 1993 Mar 91(3):1005-1010

280. Yanai Y., Sanou O., Kayano T., Ariyasu H., et al., Characterization of the antitumor activities of IFN-alpha8 on renal cell carcinoma cells in vitro // Journal of Interferon & Cytokine Research October 2, 2001, 21(10): 835-841

281. Yasui H., Takai K., Yoshida R., et al. Interferon enchances triptophan metabolism by inducing pulmonary indoleamine 2,3-dioxigenase by interferon. // Proc Natl. Acad. Sei. USA. 1986; Vol. 83 p.6622-6626

282. Zacarian S.A. Cryosurgery of cutaneous carcinomas. An 18 year study of 3022 patients with 4228 carcinomas // J Am Acad Dermatol 1983; 9: 947-56

283. Zimmermann AC, Klauss V. Pradikatoren fur Basaliomrezidive der Augenlider und der periorbitalen Region // Ophthalmologe 2001; 98(6): 555-9

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи

Автореферат диссертации по медицине на тему Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи

Оглавление диссертации Петрунин, Дмитрий Дмитриевич :: 2011 :: Москва

Заключение диссертационного исследования на тему "Новые подходы к иммунотерапии базально-клеточного рака кожи"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Петрунин, Дмитрий Дмитриевич

Похожие научные работы

Каталог диссертаций