Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Низкодозированная гормонотерапия в постменопаузе-состояние эндометрия и маточного кровотока

На правах рукописи

ГАСАНОВА Саният Хасбулатовна

НИЗКОДОЗИРОВАННАЯ ГОРМОНОТЕРАПИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ - СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ И МАТОЧНОГО КРОВОТОКА

14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ООЗ15Эа^и

Москва - 2007

003159930

Работа выполнена в отделениях гинекологической эндокринологии и функциональной диагностики ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий»

Научные руководители

доктор медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Янсият Зайдилаевна ЗАЙДИЕВА

Александр Иосифович ГУС

Клара Георгиевна СЕРЕБРЕННИКОВА

Лали Григорьевна СИЧИНАВА

Ведущая организация: ГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «__»_2007 г в_ч

на заседании диссертационного совета К 208 125 01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» по адресу 117997, г Москва, ул Академика Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий».

Автореферат разослан 20 сентября 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Е.А. КАЛИНИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

По прогнозам ВОЗ, к 2015 году 46% женщин во всем мире будут старше 45 лет В связи с этим проблемы здоровья женщин старшей возрастной группы относятся к приоритетным направлениям современного здравоохранения [Birkhauser МН et al, 2007] Не только на качество, но и на продолжительность жизни женщины могут повлиять вазомоторная нестабильность, психологические и психосоматические расстройства, урогенитальные и сексуальные нарушения, а из числа долговременных последствий - сердечно-сосудистые заболевания и постменопаузальный остеопороз и др [Сметник В П , 2006, Pines A et al, 2007] Закономерно возникает вопрос о сохранении здоровья женской популяции и адекватном лечении климактерических нарушений, возникающих более чем у 70% женщин Для успешного преодоления этих проблем очень важны современные безопасные препараты для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) Широкий спектр лекарственных средств для гормонотерапии у женщин разных возрастных групп, нередко имеющих сопутствующие соматические заболевания, требует тщательного и индивидуального подхода для достижения оптимального соотношения эффективность-безопасность при ЗГТ [Gombel A et al, 2007] Одним из возможных вариантов обеспечения последнего является снижение дозы эстрогена в препарате, подбор так называемой минимальной эффективной дозы и путей введения прогестагенного компонента ЗГТ [Quereux С et al, 2006, Sitruk-Ware R , 2007]

Согласно рекомендациям международной ассоциации «Менопауза», женщинам в постменопаузе с интактной маткой рекомендуется комбинированная ЗГТ эстрогенами и прогестагенами в непрерывном режиме, на фоне которой сохраняется атрофия слизистой оболочки матки Однако при таком режиме гормонотерапии «стандартными» дозами гормонов достаточно часто (в среднем 35%) наблюдаются скудные маточные кровотечения «прорыва» [Bergeron С, Ferenczy А , 2001, Sturdee D W , 2005]

По мнению большинства авторов, особая роль в генезе кровотечений «прорыва» на фоне непрерывной комбинированной ЗГТ принадлежит состоянию сосудов матки и эндометрия [Glasser S R et al, 2002, van de Weijer PH et al, 2006] Возможной причиной маточных кровотечений «прорыва» на фоне непрерывной ЗГТ авторы считают сосудорасширяющий эффект эстрогенов и ускорение гемодинамики, но существует и противоположное мнение [Hickey М et al, 2003]

Особое место в оценке состояния эндометрия на фоне ЗГТ в климактерии занимают инструментальные методы, позволяющие оценить маточный кровоток, исключить или подтвердить патологию эндометрия К ним относятся трансвагинальная эхография срединного М-эха с цветовым допплеровским картированием сосудистого русла и пайпелль-биопсия с последующим гистологическим исследованием ткани эндометрия [Ceausu I et al, 2006, Quereux С et al, 2006]

В литературе последних лет имеются публикации, посвященные причинам возникновения маточных кровотечений на фоне различных режимов ЗГТ [Archer DF, 2007, Cardoso ЕВ et al, 2007] Однако комплексных исследований, посвященных этой проблеме при применении современных низкодозированных препаратов для гормонотерапии в климактерии, в нашей стране не проводилось В связи с этим особую ценность имеет разработка прогностических критериев возникновения аномальных кровотечений на фоне использования для лечения климактерических расстройств препаратов с низким содержанием гормонов

Цель исследования

Изучение влияния различных типов комбинированной низкодозированной гормонотерапии на состояние эндометрия и параметры маточного кровотока у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе, а также разработка критериев прогнозирования маточных кровотечений на фоне указанной терапии

Задачи исследования

1 Оценить клиническую эффективность различных типов гормонотерапии, содержащих низкие дозы гормонов, при лечении климактерических расстройств у женщин в постменопаузе

2 Установить частоту возникновения и выявить факторы, связанные с маточными кровотечениями на фоне низкодозированной гормонотерапии у женщин в постменопаузе

3 Оценить в динамике с помощью эхографии и допплеровского картирования параметры маточного кровотока на фоне низкодозированной гормонотерапии у наблюдаемого контингента больных

4 Изучить в динамике морфофункциональное состояние эндометрия исходно и через год лечения различными препаратами ГТ

5 На основании многофакторного анализа обосновать и разработать критерии прогнозирования возникновения маточных кровотечений на фоне низкодозированной гормонотерапии

Научная новизна

На основании комплексного системного подхода с использованием современных диагностических методов проведен сравнительный анализ клинической эффективности и состояния органов-мишеней (матка, эндометрий) на фоне низкодозированной непрерывной гормонотерапии у женщин в посгменопаузе

Изучено влияние различных комбинаций ГТ в непрерывном режиме, содержащих разные типы низких доз эстрогенного (эстрадиола валерат и 17р-эстрадиола) и прогестагенных компонентов (медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон), и доказана высокая эффективность при лечении климактерического синдрома

Оценена безопасность ГТ в плане возникновения пролиферативных процессов в слизистой оболочке тела матки у женщин в постменопаузе Динамическое допплерометрическое исследование кровотока в маточных артериях позволило впервые оценить роль сосудистого компонента в возникновении маточных кровотечений «прорыва» наряду с другими факторами

На основании результатов морфологического исследования эндометрия -«золотого стандарта» в оценке состояния эндометрия, полученного при вакуум-кюретаже (пайпелль), доказана безопасность низкодозированной ГТ в плане возникновения пролиферативных изменений в слизистой оболочке матки у женщин в постменопаузе Установлена высокая прямая корреляция между толщиной эндометрия (М-эхо) при УЗИ, маточным кровотоком при допплерометрии и результатом гистологического исследования эндометрия Доказано, что непрерывная комбинированная гормонотерапия, содержащая как комбинацию 1 мг 17(ЗЕ2+5 мг ДИД, так и 1 мг Е2У+2,5 (5)мг МПА, в одинаковой степени обеспечивает надежную защиту эндометрия и ассоциируется с низкой частотой кровотечений

Практическая значимость

Обоснована необходимость назначения гормонотерапии препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, для профилактики и лечения негативного влияния дефицита половых стероидов на состояние здоровья женщин в постменопаузе

Выделены группы больных в постменопаузе с риском возникновения маточных кровотечений «прорыва» на фоне низкодозированной непрерывной гормонотерапии Определены и внедрены в клиническую практику критерии оценки как исходного, так и долгосрочной гормонотерапии состояния эндометрия у женщин в постменопаузе Уточнен перечень диагностических процедур, позволяющих объективно оценить состояние органов-мишеней для половых гормонов (матка, эндометрий) исходно и на фоне гормонотерапии Разработан алгоритм оценки состояния эндометрия у женщин в постменопаузе на фоне гормонотерапии

Анализ полученных данных о влиянии разных видов ГТ на состояние матки и эндометрия у женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе позволил определить оптимальный выбор современных, безопасных и эффективных препаратов, имеющихся на отечественном рынке

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации и результаты работы доложены и обсуждены на VII Российском форуме «Мать и дитя» (2005), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2005), международных конгрессах «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» (2006) и EMAS (Стамбул, 2006)

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ

Работа обсуждена на апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» 14 06 2007 г

Внедрение результатов исследования в практику

Комплексное обследование для контроля эффективности и принципы терапии больных с климактерическими расстройствами в постменопаузе внедрены в клиническую практику ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» Результаты диссертации используются при чтении лекций акушерам-гинекологам, эндокринологам, клиническим ординаторам, обучающимся в отделении гинекологической эндокринологии, а также на выездных семинарах

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы Диссертация изложена на 170 страницах компьютерного текста формата A4 шрифтом 14 Times New Roman, иллюстративный материал представлен 28 таблицами и 21 рисунком Библиография включает 196 источников, в том числе 8 отечественных и 188 зарубежных авторов

Положения, выносимые на защиту

1 В отличие от используемого ранее индекса Куппермана, применение шкалы Грина позволяет наиболее точно охарактеризовать весь спектр клинических проявлений и оценить эффективность проводимой гормонотерапии у женщин в ранней постменопаузе Фармакотерапия препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, независимо от составляющих компонентов, с одинаковой

частотой (93 - 96%) эффективно устраняет вазомоторные и психосоматические симптомы и благоприятно влияет на качество жизни женщин в постменопаузе

2 В первые полгода низкодозированной гормонотерапии в непрерывном режиме при отсутствии эхографических признаков внутриматочной патологии у каждой 4-й женщины в ранней постменопаузе возникают кровотечения «прорыва», частота которых положительно коррелирует с ИМТ, уровнем эстрогенов и отрицательно - с возрастом и длительностью постменопаузы

3 Появление аномальных маточных кровотечений (8 - 13%) после б месяцев непрерывной комбинированной низкодозированной гормонотерапии независимо от дозы и вида прогестагенов и показателей маточного кровотока у всех больных было обусловлено органической внутриматочной патологией (полипы, центрипетальный рост миоматозных узлов)

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу работы положен анализ результатов обследования и лечения 86 женщин с климактерическими расстройствами в ранней постменопаузе Средний возраст пациенток составил 51,6±4,2года (от 45 до 60 лет), а средняя продолжительность постменопаузы - 2,3±1,2 года

Критерии включения в исследование

естественная менопауза более 1-2 лет, сопровождающаяся климактерическими расстройствами, возраст 45 - 60 лет, уровень ФСГ >30 МЕ/л, уровень Е2 ^¡0 пмоль/л (¿30 пг/мл), интактная матка, отсутствие противопоказаний для ЗГТ

В данное исследование не включены женщины с противопоказаниями для ЗГТ, миомой матки (более 3 узлов, диаметр более 3 см, подслизистая локализация узлов), принимавшие в ближайшие 6 мес ГТ в непрерывном режиме, имеющие РАР-мазок Ш-1У классов, с известной непереносимостью компонентов ГТ и принимающие препараты, воздействующие на систему гемостаза и приливы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, кломифен)

Для объективной оценки результатов проводимой терапии все пациентки были распределены методом случайной выборки на 3 репрезентативные группы В 1-ю группу включены 26 пациенток, лечение которых проводилось комбинированным препаратом индивина (1мг эстрадиол валерата +2,5мг медроксипрогестерона ацетата) Во 2-ю группу вошли 25 пациенток, принимавших комбинированный препарат индивина, содержащий в 2 раза большую дозу прогестагена (1мг эстрадиола валерата +5мг медроксипрогестерона ацетата) 3-ю группу составили 35 пациенток, которые принимали комбинированный препарат фемостон 1/5 (1мг 17рэстрадиола+5мг дидрогеетерона) Гормонотерапия проводилась в непрерывном режиме в течение 1 года Пациентки выделенных групп не различались по социальному статусу, возрасту, соматическому анамнезу и тяжести климактерического синдрома

Программа обследования пациенток включала общее клиническое обследование с изучением данных анамнеза, менструального цикла и репродуктивной функции, соматических заболеваний

Обследование больных проводили в динамике с использованием комплекса наиболее информативных современных методов Уровни гормонов в крови (ФСГ, ЛГ, ТТГ, Е2, Т, пролактин) определяли методом ИФА с помощью соответствующих тест-систем на автоматическом анализаторе «Cobar Cobe II» Показатели печеночных маркеров определяли на биохимическом анализаторе ФП-901 с использованием стандартных программ («Boehrmger Ing », Австрия)

Клиническая эффективность гормонотерапии оценивалась по «шкале Грина», состоящей из 21 симптома климактерического синдрома, разделенных на 3 группы вазомоторные, соматические и психологические (тревожные и депрессивные) Для оценки качества жизни использовали анкеты HRQOL и WHQ Эхографическое исследование органов малого таза в сочетании с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) маточного кровотока выполняли на аппарате "Aspen" («Acusón», США) с использованием высокоразрешающего трансвагинального мультичастотного датчика с частотой 8-6-4 МГц в режиме сканирования двухмерной серой шкалы (B-mode), цветового допплеровского

картирования (C-mode) и импульсного спектрального допплеровского режима (D-mode) Маммография производилась на аппарате BMI («Biomédical International», Италия) в двух проекциях (прямой и боковой) для каждой молочной железы

Для оценки состояния эндометрия всем пациенткам проводили гистологическое исследование биоптатов эндометрия, полученных с помощью аспирационной вакуумной кюретки («Pipelle de Cornier», "Pharma Med Inc Франция) Для исключения патологии шейки матки проводилось цитологическое исследование шеечного эпителия по Папаниколау

С целью купирования климактерических расстройств женщинам в постменопаузе проводили гормональную терапию в непрерывном режиме различными препаратами, содержащими низкие дозы гормонов и различные прогестагены (индивина - 1мг Е2У+2,5мг МПА, индивина - 1мг Е2У+5мг МПА «Орион Фарма», Финляндия, и фемостон 1мг 17(ЗЕ2+5 мг ДИД «Солвей Фарма», Германия)

Статистическая обработка полученных данных выполнена на компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладных программ «Statistika for Windows», версия 7, StatSoft Inc (США)

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Проведено проспективное открытое рандомизированное клинико-лабораторное обследование 86 пациенток в ранней постменопаузе

При изучении анамнестических данных установлено, что у каждой 2-й больной в репродуктивном возрасте были внутриматочные вмешательства (артифициальный или самопроизвольный аборт, кесарево сечение) и в каждом 4-м случае - длительное использование внутриматочной спирали В периоде пременопаузы в 38% случаев отмечены нарушения менструального цикла по типу мено- и метроррагий, по поводу которых были произведены раздельные диагностические выскабливания При этом у 14 больных диагностированы фиброзные или железистые полипы эндометрия и эндоцервикса, у 12 - простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия, у 10 больных - хронический эндометрит У 28% обследованных выявлена миома матки небольших размеров

и

Клиническая эффективность проводимой гормонотерапии оценивалась по шкале Грина При этом сравнивали результаты, полученные при обследовании больных на этапе скрининга и в динамике через 6 и 12 мес гормонотерапии Оценивали также качество жизни, связанное со здоровьем (НЯООЬ) по специальным анкетам (>№1(3) (15 категорий)

Во всех группах через год терапии частота приливов жара статистически достоверно снижалась с 52,82±24,38 до 2,24±1,33 балла в 1-й группе, с 52,11±21,91 до 4,69±1,70 балла во 2-й группе и с 47,43±25,77 до 21,98±4,97 балла в 3-й группе, как при тяжелых, так и при средней тяжести приливах (р<0,0001 во всех группах) Клиническая эффективность фармакотерапии составила в 1-й группе - 93%, во 2-й - 96,4% и в 3-й - 95,8% Качество жизни повысилось в 3 раза Полученные результаты свидетельствовали об адекватном восполнении дефицита половых гормонов и соответствовали результатам гормонального исследования уровни гонадотропинов снизились в 1,5 раза Одновременно уровень эстрадиола вырос в 8 раз (с 16,9±3,8 до 143±16,0 пг/мл)

Помимо оценки клинической эффективности гормонотерапии в настоящем исследовании проводился детальный анализ любых кровотечений «прорыва», возникающих на фоне приема препаратов, содержащих разные дозы и типы прогестагенных компонентов Обращает на себя внимание, что наиболее частой причиной побочных эффектов были маточные кровотечения «прорыва», которые достоверно чаще встречались во 2-й и 3-й группах, чем в 1-й группе (13,7, 10,3, 8,8% соответственно)

Согласно полученным нами данным, у каждой 4-й женщины в первые полгода терапии отмечались маточные кровотечения «прорыва», как правило, в виде скудных выделений

Во всех группах и на протяжении всего периода наблюдения у большинства пациенток (71,1%) во время гормонотерапии сохранялась аменорея Число женщин с маточными кровотечениями «прорыва» достоверно уменьшилось к концу года лечения по сравнению с исходными данными (с 27,9 до 1,7% в 1-й группе, с 29,9 до 1,7% во 2-й группе и с 26,9 до 1,5% в 3-й группе) При этом к

концу года лечения число пациенток без кровотечения было наибольшим в группе принимавших препараты с низкими дозами гормонов (1-я и 3-я группы) по сравнению с более высокими дозами прогестагена (2-я группа) (р<0,005) В то же время число женщин, досрочно прекративших лечение, среди больных, принимавших индивину (1мг+5мг), оказалось больше (5 больных), чем в двух других группах вместе взятых (4 больных)

Проведенный корреляционный анализ выявил, что женщины с маточными кровотечениями, по сравнению с теми, у кого имелась аменорея, были моложе (53,8±6,2 года по сравнению с 56,3±6,3 года, р<0,001), имели более высокий ИМТ (24,0±3,5 кг/м2 по сравнению с 22,9±2,6 кг/м2, р<0,01) и уровни эстрадиола в крови (196±34,4 пмоль/л по сравнению с 124±45 пмоль/л, р<0,001), имели в анамнезе хронические воспалительные заболевания половых органов и были соматически отягощены У женщин с кровотечениями «прорыва» установлена высокая обратная корреляция с возрастом (г= -0,6, р<0,001), умеренная - с длительностью постменопаузы (г= -0,48, р<0,01), сильная прямая - с уровнем эстрогенов (г=0,66, р<0,001) и умеренная - с ИМТ (г=0,51, р<0,01), интенсивностью и продолжительностью этих кровотечений (г=0,48, р<0,001)

С целью уточнения реакции эндометрия, а также влияния гормонотерапии на показатели маточного кровотока всем пациенткам были проведены динамическое УЗИ внутренних половых органов и допплерометрия сосудов матки Согласно полученным результатам, различия между исходными объемами матки и яичников и данными через год лечения во всех группах были статистически недостоверны (р>0,05) При динамическом эхографическом контроле за состоянием эндометрия (М-эхо) особое внимание уделено изменению его толщины У большинства пациенток во всех группах исходно толщина эндометрия была ^ мм, что свойственно женщинам в постменопаузе и соответствует «тонкому», или атрофичному эндометрию

В 1-й группе через год среднее изменение показателей, по сравнению с исходными данными, имело тенденцию к увеличению толщины маточного «эха» на +0,1±0,02 мм, напротив, во 2-й и 3-й группах выявлена тенденция к

уменьшению передне - заднего размера М-эха» на -0,2±0,05 мм и -0,4±0,17 мм, что оказалось недостоверным (р>0,05)

По данным УЗИ, как через 6 мес, так и спустя год гормонотерапии, у 77 из 86 больных сохранялась тонкая слизистая оболочка тела матки В 7 случаях были обнаружены полипы эндометрия и в 2 случаях - центрипетальный рост миоматозных узлов с деформацией полости матки, что явилось показанием для прекращения лечения и проведения гистероскопии с диагностическим выскабливанием в 7 и гистерорезектоскопии в 2 случаях

Результаты ЦДК сосудов матки показали нарушения маточной гемодинамики на разных уровнях измерения Так, в общей группе пациенток достоверно высокими по сравнению с нормативными показателями были индексы сосудистого сопротивления всех трех основных сосудов матки S/D соотношение в правой 11,2±1,4* и левой 11,6±0,8* маточной артериях (р<0,05) Установлены также повышение данного показателя в сравнении с нормой в радиальных артериях (4,5±0,3)* (р<0,05) и тенденция к увеличению в аркуатных артериях (5,8±0,74) Нарушения маточной перфузии затрагивали и индекс резистентности (ИР) и пульсационный индекс (ПИ) Достоверное повышение средних значений ИР по сравнению с нормативными величинами выявлено во всех исследуемых сосудах в маточных 0,96±0,08,* в аркуатных 0,87±0,03* и в радиальных 0,85±0,02* артериях (р<0,05) Наряду с этим установлено достоверное повышение средних величин ПИ на всех уровнях сосудов матки (в маточных 3,1±0,1 , в радиальных артериях 1,49±0,07* и в аркуатных артериях 1,93±0,12)* (р<0,05)

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном снижении маточной гемодинамики у пациенток в постменопаузе на фоне повышения сосудистого сопротивления маточному кровотоку, превышающие нормативные значения, что обусловлено возрастным снижением функции яичников Несмотря на то, что в ходе настоящего исследования у больных в постменопаузе была выявлена тенденция к снижению показателей сосудистого сопротивления на фоне гормонотерапии, разница оказалась недостоверной (р>0,05) Через год гормонотерапии все изученные параметры сосудистого кровотока оставались выше нормы

В ходе ЦЦК у пациенток 1 -й группы выявлена тенденция к снижению ИР с 0,9б±0,08 до 0,90±0,01 и с 0,94±0,02 до 0,89±0,03 на уровне правой и левой маточных артерий соответственно. Отмечена также тенденция к снижению соотношения S/D в левой маточной артерии с 11,0±1,4 до 10,3±1,14 (р>0,05). У пациенток этой группы на фоне терапии не было достоверного снижения ПИ в маточных артериях: ПИ составил до лечения 3,1±0,1 и после лечения 2,9±0,52 (р>0,05). Исходно повышенный ПИ аркуатных артерий в 1-й группе был равен 1,93±0,12 (0,72 - 2,55) и имел лишь тенденцию к снижению после лечения до 1,87±0,57 (1,0 - 2,17) (р>0,05). В процессе допплерометрии выявлено, что ИР аркуатных артерий в этой группе не претерпел значимых изменений: до лечения он составил 0,84±0,08 (0,7 - 0,9) и после него 0,79±0,1 (0,6 - 0,95) (р>0,05). Отмечено также снижение S/D с 5,3±0,74 до 4,9±1,1. У женщин 1-й группы не выявлено изменений индексов сосудистого сопротивления маточному кровотоку и на уровне радиальных артерий. Так, ИР, ПИ и S/D имели лишь тенденцию к снижению: ИР с 0,79±0,02 до 0,74±0,2, ПИ - с 1,49±0,07 до 1,40±0,54, S/D с 4,1±0,3 до 3,9±1,2 (рис.1).

Рис. 1. Динамика средних показателей ЦДК сосудов матки на фоне ГТ (I гр.).

Аналогичные результаты получены у пациенток 2-й группы: некоторое

снижение индекса сосудистого сопротивления на уровне маточных артерий. Все 3 показателя после года терапии оставались повышенными по сравнению с нормой:

ПИ составил до 2,86±0,1 и после 2,81±0,53, ИР до 0,97±0,06 и после 0,94±0,02 и S/D до 10,78±I,i и после 10,45±1,1. Такая же закономерность выявлена и для аналогичных показателей во 2-й группе в радиальных артериях. Так, ПИ недостоверно снизился с 1,57± 0,07 до 1,51±0,55, ИР - с 0,81±0,03 до 0,78±0,3 и S/D - с 4,2±0,2 до 4,0±1,1. При ЦДК в этой группе больных были выявлены схожие с другими группами изменения и в аркуатных артериях, а именно тенденция к снижению всех изученных параметров кровотока: ПИ - с 2,06±0,5 (0,70 - 2,45) до 1,92±0,54 (0,9 - 2,37) на фоне лечения (р>0,05), ИР аркуатных сосудов до лечения 0,81±0,07 (0,8 - 0,9) и после гормонотерапии 0,75±0,2 (0,6 -0,97) и S/D - с 5,9±0,75 до 5,3±1,3 (р>0,05). Однако, несмотря на отсутствие достоверной разницы, изменения в данной группе были более выражены, чем в двух других (рис.2).

ПИ ИР S/D

Рис. 2. Динамика средних показателей ЦДК сосудов матки на фоне ГТ (II гр.).

При ЦДК у больных 3-й группы достоверных различий всех трех показателей на фоне гормонотерапии не установлено (р>0,05). Индексы сосудистого сопротивления на уровне маточных артерий не претерпели значимых изменений по всем изучаемым параметрам: ПИ составил до 3,28±0,2 и после 3,0±0,55, ИР до 0,91 ±0,07 и после 0,89±0,01 и S/D до 10,96±1,1 и после 10,4±1,2

(р>0,05). Аналогичные результаты получены и при измерении в динамике кровотока на уровне радиальных артерий: ПИ до 1,54±0,2 и после 1,49±0,53, ИР до 0,82±0,05 и после 0,76±0,1 и S/D до 3,93±0,5 и после 3,88±1,3 (р>0,05). В 3-й группе исходно ПИ на уровне аркуатных артерий был равен 2,2±0,7 (0,71 - 2,46), а через год лечения - 1,97±0,55 (0,8 - 2,38). Мы не выявили значимых изменений показателей ИР, ПИ и S/D на фоне гормонотерапии в 3-й группе: ИР аркуатных сосудов до лечения составил 0,83±0,04 (0,6 - 1,2) и после лечения 0,79±0,2 (0,6 -0,95), S/D до лечения 5,7±0,5 и после 5,4±1,1 (р>0,05) (рис.3).

- - --р>0,05

ПИ ИР S/D

Рис. 3. Динамика средних показателей ЦДК сосудов матки на фоне ГТ (III гр.).

Из полученных данных следует, что отсутствие значимого снижения уголнезависимых показателей индексов сосудистого сопротивления на уровне крупных маточных, мелких аркуатных и радиальных артерий у обследованных больных, по-видимому, обусловлено слабым воздействием на указанные параметры низких доз эстрогенов (1мг) и прогестагенов (2,5 и 5 мг).

С целью оценки состояния эндометрия на фоне комбинированного режима непрерывной гормонотерапии исходно и спустя год лечения всем пациенткам в амбулаторных условиях атравматичными пластиковыми кюретками (пайпелль) произведен вакуум-кюретаж эндометрия с последующим его гистологическим

исследованием. Слизистая оболочка матки у больных 1-й группы в исходном состоянии имела типичное для постменопаузы строение. Слизистая оболочка в стадии атрофии (или неактивная) выявлена у 90,79%, в стадии ранней пролиферации - у 7,89%, гистологически неинформативный материал получен в 1,32%, случаев.

Анализ результатов после года гормонотерапии у пациенток 1-й группы не выявил значительных морфологических изменений структуры эндометрия. В большинстве случаев (92,81%) на фоне гормонотерапии слизистая оболочка тела матки сохранялась в атрофичном состоянии. При этом в незначительном числе случаев встречались пролиферативные изменения (2,88%) или «прогестиновая» слизистая (2,16%), а также в 1,43% случаев материала для исследования оказалось недостаточно (рис.4).

Рис. 4. Сравнение результатов гистологии на фоне ГТ (1гр.)

Аналогичные результаты получены во 2-й группе больных. Так, исходно по результатам морфологического исследования в 88,89% случаев диагностирована атрофия эндометрия, в 9,15% ранняя пролиферация и в 1,96% случаев материала из полости матки оказалось недостаточно для гистологического исследования.

После года лечения у пациенток этой группы, по данным гистологии, преобладали атрофические изменения (94,66%), крайне редко слизистая оболочка тела матки была в стадии пролиферации (2,29%) и отмечался «прогестиновый» тип эндометрия (3,05%) (рис.5).

Рис. 5. Сравнение результатов гистологии на фоне ГТ (II гр.)

У пациенток 3-й группы прослеживалась схожая гистологическая картина. Атрофическая слизистая оболочка тела матки установлена исходно у 87%, пролиферация — в 10% и оказалось недостаточно материала в 3% случаев. После гормонотерапии у большинства женщин сохранялась атрофия слизистой оболочки магки (94%). Одинаково часто (по 2%) в этой группе встречались «прогестиновый» тип слизистой оболочки тела матки и стадия пролиферации. Также в 2% случаев недостаточно для гистоанализа материала (рис.6).

Таким образом, несмотря на то, что как до, так и после года лечения у большинства пациенток по данным гистоанализа аспирата из матки сохранялась слизистая оболочка тела матки в стадии атрофии, установлено достоверное увеличение этого показателя по сравнению с исходными данными. После года гормонотерапии достоверно увеличивается число женщин с атрофичным эндометрием, который чаще встречался во 2-й и 3-й группах, чем в 1-й группе,

что, по-видимому, обусловлено приемом препаратов с более высокой дозой прогестагена. Следует особо подчеркнуть, что согласно полученным нами результатам гистологического исследования биоптатов эндометрия через год гормонотерапии ни в одном случае не выявлено гиперплазии или рака эндометрия.

■ недостаточно материала ® пролиферация ©атрофия (неактивный)

■ недостаточно материала Ш пролиферация

Ш атрофия (неактивный)

■ прогестиновый эффект

Рис. 6. Результаты гистологического исследования ткани эндометрия исходно и на фоне года ГТ (III гр.)

Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о высокой эффективности низкодозированной гормонотерапии при лечении климактерического синдрома у больных в ранней постменопаузе. Гормонотерапия низкими дозами не вызывает значимых изменений маточного кровотока, поддерживает в атрофичном состоянии и, тем самым, оказывает защитное влияние на эндометрий. Выявленные при ЦДК изменения свидетельствуют об отсутствии динамики конечной диастолической скорости кровотока, изменений показателей сосудистого сопротивления в маточных сосудах на фоне экзогенно вводимых низких дозах эстрогенов и прогестагенов (несмотря на повышение уровня эстрадиола в периферической крови). Этим, с нашей точки зрения, объясняется отсутствие пролиферативных изменений в эндометрии на фоне гормонотерапии.

ВЫВОДЫ

1 У подавляющего большинства (71,1%) женщин в постменопаузе в первые полгода применения низкодозированного режима ГТ сохранялась аменорея и лишь в 25,7, 28,9 и 22% (соответственно группам) возникали скудные кровяные выделения из половых путей Среди женщин с ациклическими выделениями среднее число дней кровотечений за 4 - 6 лечебных цикла было достоверно меньше при приеме препаратов, содержащих низкие дозы эстрогенного (1мг) и прогестагенного (2,5мг МПА и 5мг ДИД) компонентов, по сравнению с более высокими дозами прогестагена (5мг МПА) (р<0,05)

2 Больные с ациклическими кровяными выделениями были моложе тех, у кого имелась аменорея, (53,8±6,2 года по сравнению с 5б,3±6,3года, р<0,001), имели более высокий ИМТ (24,0±3,5 кг/м2 по сравнению с 22,9±2,6 кг/м2, р<0,01), высокий уровень эстрадиола (196±34,4 пмоль/л по сравнению с 124±45 пмоль/л, р<0,001), сопутствующую внутриматочную патологию (хронический эндометрит, полипы, гиперплазии эндометрия) и были соматически отягощены (заболевания желудочно-печеночного комплекса)

3 На протяжении всего периода наблюдения у большинства пациенток во время гормонотерапии сохранялась аменорея Число женщин с аменореей достоверно увеличилось к концу года в сравнении с 3 первыми месяцами лечения с 71,16 до 98,35% в 1-й группе, с 70,42 до 98,34% во 2-й группе и с 73,17 до 98,55% в 3-й группе (р<0,001)

4 Среди больных в постменопаузе, по данным УЗИ, «тонкий» по эхо-структуре эндометрий исходно диагностирован в подавляющем большинстве случаев (82,3%) У остальных 17,7% эндометрий имел однородную гомогенную эхо-структуру, при этом ни в одном случае толщина М-эха не превышала 5 мм К концу года гормонотерапии в 1-й группе среднее значение показателей имело тенденцию к увеличению на +0,1±0,02 мм, по сравнению с исходными данными, напротив, во 2-й и 3-й группах выявлена тенденция к уменьшению М-эха на -0,2±0,15 мм и -0,4±0,17 мм (р>0,05)

5 Согласно результатам УЗИ с допплерометрическим мониторингом, у женщин в постменопаузе индексы сосудистого сопротивления (ПИ, ИР, S/D) маточному кровотоку на уровне как крупных маточных, так и мелких радиальных и аркуатных артерий превышают норму Низкодозированная ГТ в течение года не вызывает значимой активации маточного кровотока, на что указывает отсутствие достоверной разницы изученных показателей по сравнению с исходными данными

6 Диагностическими и прогностическими критериями безопасности гормонотерапии являются толщина М-эха по данным УЗИ на скрининге и в динамике, не превышающая 5 мм, отсутствие значимой динамики параметров маточного кровотока по результатам ЦЦК и атрофия эндометрия по данным Пайпелль-биопсии

7 Фармакотерапия низкодозированным режимом гормонотерапии надежно защищает слизистую оболочку матки от пролиферативных изменений, о чем свидетельствует отсутствие случаев гиперплазии или рака эндометрия за весь период наблюдения В подавляющем большинстве случаев морфологическая картина эндометрия после года лечения имела типичное для ранней постменопаузы строение атрофию (92,81, 94,66 и 94%) и раннюю пролиферацию (2,88, 2,29 и 2%) В незначительном проценте случаев во всех группах встречались «прогестиновая» слизистая оболочка (2,16, 3,05 и 2%), материала было недостаточно для исследования в 1,43 и 2% случаев

8 Низкодозированная гормонотерапия в непрерывном режиме повышает качество жизни больных в постменопаузе, что подтверждается снижением индекса Грина (на 93, 96,4 и 95,8%, соответственно группам) и повышением в 2-3 раза качества жизни Результаты также свидетельствуют о безопасности, хорошей переносимости и высокой приверженности женщин в постменопаузе к данному режиму гормонотерапии

9 Из 86 пациенток 15 (17,4%) преждевременно прекратили курс лечения, причем большинство (10,4%) в связи аномальными маточными кровотечениями Из их числа у 2 женщин причиной прерывания гормонотерапии была миома

матки с центрипетальным ростом миоматозного узла, у 7 - полипы эндометрия на фоне хронического эндометрита 5 больных жаловались на побочные эффекты со стороны желудочно-печеночного комплекса или прибавку массы тела ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При отсутствии противопоказаний для гормонотерапии женщинам с интактной маткой, которые страдают климактерическими расстройствами в ранней постменопаузе, рекомендуется комбинированная ГТ в непрерывном режиме, с низкими дозами половых гормонов (фемостон 1/5, индивина 1/2,5 и индивина 1/5)

Особое внимание на фоне проводимой гормонотерапии следует обращать на состояние органов-мишеней (матка, яичники, эндометрий) и маточные кровотечения «прорыва»

1 Любые ациклические кровяные выделения из половых путей, возникающие на фоне гормонотерапии климактерических расстройств у женщин в постменопаузе препаратами, содержащими низкие дозы обоих компонентов (эстрогенов и прогестагенов), требуют тщательного анализа, включающего скрупулезное изучение анамнеза и сопутствующих соматических заболеваний, повторное УЗИ

2 Ациклические кровотечения, продолжающиеся более 6 мес гормонотерапии, расцениваются как аномальные Кровотечения «прорыва» на фоне ГТ возникают чаще в первые годы после менопаузы, чем у женщин с длительностью постменопаузы более 3 лет, возможно, как результат некоторой остаточной активности яичников

3 У больных в ранней постменопаузе с кровотечениями «прорыва» на фоне ГТ для оценки состояния эндометрия необходимо измерять толщину эндометрия с помощью эхографии, проводить ЦДК с определением индексов сопротивления сосудистого русла (ПИ и ИР), а также Пайпелль-биопсию эндометрия или раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии (по показаниям)

4 УЗИ с использованием эндовагинального датчика является точным методом определения наличия или отсутствия патологии в полости матки у больных в постменопаузе Однако при гиперэхогенном эндометрии УЗИ недостаточно информативно для определения характера патологии эндометрия ввиду низкой специфичности и высокой вероятности ошибки в оценке патологии

5 При отсутствии органической внутриматочной патологии использование вакуумной кюретки - Пайпелль является оптимальным методом получения материала из полости матки на этапе скрининга и динамического наблюдения на фоне длительной ГТ у женщин с ациклическими кровотечениями в постменопаузе Диагностическая ценность вакуумной кюретки Пайпелль для оценки состояния эндометрия у женщин в климактерии составляет 95 - 99%

6 На фоне непрерывной комбинированной низкодозированной ГТ, в отличие от монотерапии эстрогенами и циклического режима, почти всегда обеспечена защита эндометрия независимо от наличия или отсутствия кровотечений При отсутствии маточных кровотечений на фоне ГТ нет необходимости в периодическом проведении УЗИ и/или биопсии

7 Оценку клинической симптоматики и эффективность гормонотерапии у больных в постменопаузе следует проводить с помощью шкалы Грина, состоящей из 21 признака, а не индекса Куппермана, содержащего только 11 симптомов, как было принято ранее

8 Постменопаузальная эстрогенная/гестагенная терапия, как и любой другой вид терапии, характеризуется четко определяемым балансом ее пользы и риска у каждой конкретной женщины Необходимо осуществлять ежегодное обследование пациентки и оценку баланса пользы/риска и приемлемости терапии

Алгоритм обследования пациенток с маточными кровотечениями на фоне гормонотерапии в постменопаузе

•наличие в анамнезе кровотечения •оценка факторов риска рака эндометрия

•биманульное исследование •взятие РАР-мазка •оценка приемлемости •исключение патологии матки

При патологии необходимо принимать соответствующие меры

Л

При отсутствии патологии обычное исследование: УЗИ гениталий (траневагинальное)

Толщина «М-эха» <4 мм

Толщина «М-эха» >4-5 мм

Нет необходимости прекращения или смены препарата ЗГТ

При повторных эпизодах кровотечений

Дополнительное исследование: -допилерометрия сосудов матки -биопсия эндометрия (иайиелль) или диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Зайдиева Я 3, Гасанова С X, Хоецян С Р, Минасян JIС Влияние циклического режима гормонотерапии на ткань молочной железы у женщин в перименопаузе // Мать и Дитя Материалы VI Российского форума - М, 2004 -С 352-353

2 Зайдиева Я 3 , Хоецян С Р , Минасян JI С , Гасанова С X Сравнительная оценка инвазивных и неинвазивных методов исследования молочных желез на фоне гормонотерапии у женщин в перименопаузе // Человек и лекарство Матер XII Рос национального конгресса -М,2005 - С 384

3 Зайдиева Я 3 , Гус А И , Гасанова С X, Минасян JI С , Хоецян С Р Влияние низкодозированной гормонотерапии на эндометрий и частоту кровотечений "прорыва" у женщин в постменопаузе // Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии Материалы международного конгресса - M, 2006 - С 66

4 Zaidieva J Z, Gus AI, Minasyan L S , Gasanova S H The effect of low-dose hormone therapy on endometrial thickness and vaginal bleeding // Maturitas - EMAS 2006 -V 54S -P S81

5 Зайдиева Я 3 , Минасян JI С , Гус А И , Гасанова С X, Ежова JI С Оценка безопасности эндометрия и кровотечений «прорыва» на фоне низкодозированной гормонотерапии в постменопаузе // Мать и Дитя Материалы VIII Российского форума - M , 2006 - с 457

6 Минасян JI С , Зайдиева Я 3 , Гус А И , Гасанова С X Низкодозированная гормонотерапия характеристика эндометрия и кровотечений // АГ-Инфо - 2007 - №1 - С 39-41

7 Гасанова С X, Зайдиева Я 3 , Гус А И Низкодозированная непрерывная гормонотерапия характеристика эндометрия и профиль кровотечений //Акушерство и гинекология -2007 -№4 - С 59-61

8 Зайдиева Я 3, Гус А И, Гасанова С X, Курбанбекова Г Э Влияние на эндометрий и маточный кровоток низкодозированной гормонотерапии у женщин в постменопаузе // Мать и Дитя Материалы IX Российского форума - M, 2007 - с 254

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЗГТ - заместительная гормонотерапия

ДИД - дидрогестерон

ИР - индекс резистентности

КС - климактерический синдром

МПА — медроксипрогестерона ацетат

М-«эхо» - срединное маточное эхо

ПИ - пульсационный индекс

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

S/D - систоло - диастолическое соотношение

WHI - «Инициатива во имя здоровья женщин»

УЗИ - ультразвуковое исследование органов малого таза

1 Iß Е2 - эстрадиол

E2V- эстрадиола валерат

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

Формат 60x90 '/16 Тираж 100 экз Заказ № 79 /бп Подписано в печать 20 09 07 г