Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Гормонотерапия климактерических расстройств у женщин с лейомиомой матки в постменопаузе

На правах рукописи

МИНАСЯН Лидия Сергеевна

ГОРМОНОТЕРАПИЯ КЛИМАКТЕРИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ У ЖЕНЩИН С ЛЕЙОМИОМОЙ МАТКИ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

14 00 01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ииа165Ü12

Москва - 2008

003165012

Работа выполнена в ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» в отделении гинекологической эндокринологии

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Янсият Зайдилаевна ЗАЙДИЕВА

Официальные оппоненты: д.м.н., профессор д.м.н., профессор

Елена Витальевна УВАРОВА Лали Григорьевна СИЧИНАВА

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Зашита диссертации состоится «25» марта 2008 г в 14 00 ч на заседании диссертационного совета Д 208 125 01 при ФГУ «НЦАГ и П им В И Кулакова Росмедтехнологий» по адресу 117997, г Москва, ул Академика Опарина, д 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им В И Кулакова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан «22» февраля 2008 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АНГ (Ang) - ангиогенин

анг-2 - ангиопоэтин

ГТ - гормональная терапия

ГИФ (Hif) - фактор, индуцированный гипоксией

ДИД - дидрогестерон

17Р-Е2- 17р-эстрадиол

E2V - эстрадиола валерат

ИПФР (IGF) - инсулиноподобный фактор роста

ИР (RI)— индекс резистентности

КС - климактерический синдром

JIM - лейомиома матки

МПА (МРА) - медроксипрогестерона ацетат

ПИ (PI) - пульсационный индекс

ПР - рецепторы к прогестерону

ПС С (PSV) - пиковая систолическая скорость кровотока СЭФР-А (VEGF-A) - сосудисто-эндотелиальный фактор роста-А ЦДК - цветовое допплеровское картирование ЭР - эстрогеновые рецепторы

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Эффективность гормонотерапии при лечении климактерических расстройствах доказана в крупных многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях [Сметник В П , 2006, Gombel A et al, 2007, Pines A et al, 2007] Тем не менее, существуют определенные ограничения назначения половых гормонов при различных заболеваниях [Кулаков ВИ, Уварова ЕВ и др, 2000, Bergeron С, Ferenczy А, 2001, Sturdee D W , 2005] В частности, вопрос - использовать ли гормонотерапию у больных с лейомиомой матки - до настоящего времени остается дискуссионным

Критерии безопасности гормонотерапии при лейомиоме матки до сих пор не определены Поскольку распространенность лейомиомы матки среди женщин в климактерии составляет 10-15%, оценка безопасности гормонотерапии в данной когорте пациенток представляет большое значение для клинической практики [Glasser S R et al, 2002, Hickey M et al, 2003, Cesausu I et al, 2006, Van de Weijer P H et al, 2006]

На фоне проведения ГТ стандартными дозами, как было показано ранее, имеется риск роста JIM, что ограничивает применение данной терапии у больных с JIM [Сичинава Л Г , 2000, Dixon D et al, 2002, Magali A , 2002, Bodner-Adler В , 2005] Это делает актуальным поиск лекарственных средств с содержанием минимальных эффективных доз для коррекции климактерических симптомов, индивидуализацию подхода к назначению ГТ пациенткам с JIM с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения [Sitruk-Ware R et al, 2004, Archer D F , 2007, Cardoso E В , et al, 2007]

Известно, что патологический рост тканей при опухолях, в том числе при JIM, сопровождается активацией процессов ангиогенеза [Бурлев В А, 2007, Bourlev V et al, 2003] В связи с этим изучение влияния ГТ на индукцию и ингибирование ангиогенеза в настоящее время вызывает повышенный интерес исследователей и клиницистов [Sharkey AM et al,

2000, Sazen 1, 2002] Учитывая значимость механизмов гормонального воздействия при патологической пролиферации, необходимо принимать во внимание роль сложных взаимодействий гормонов и ангиогенных факторов роста

Таким образом, ряд нерешенных вопросов и риск роста лейомиомы матки ограничивают применение ГТ у пациенток, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе Высокая частота встречаемости JIM у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев, на основании которых будут обоснованы принципы дифференцированного подхода к назначению гормонотерапии, предназначенной для коррекции климактерических расстройств у больных с лейомиомой матки Указанное обстоятельство предопределило цель и задачи исследования

Цель исследования

Повышение эффективности и безопасности лечения климактерических расстройств у больных с лейомиомой матки малых размеров с использованием гормонотерапии, содержащей низкие дозы гормонов

Задачи исследования:

1 Выявить частоту лейомиомы матки малых размеров с бессимптомным течением в постменопаузе на основе ретроспективного анализа.

2 Оценить клиническую эффективность низкодозированной ГТ при лечении КС у обследованных пациенток

3 Проанализировать динамику объема матки и миоматозных узлов, а также параметров маточного и внутриопухолевого кровотока у больных с лейомиомой матки малых размеров на фоне низкодозированной гормонотерапии

4 Оценить содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки малых размеров до и на фоне низкодозированной гормонотерапии

5 Провести сравнительный анализ больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе с учетом результатов через 1 год гормонотерапии

6 Провести корреляционный анализ между уровнем эстрадиола в плазме, содержанием СЭФР-А в сыворотке крови, ультразвуковыми биометрическими параметрами матки и лейомиомы, допплерометрическими показателями маточного и внутриопухолевого кровотока у больных исходно и на фоне проведения низкодозированной ГТ

7 Разработать алгоритм дифференцированного подхода к выбору тактики ведения пациенток с лейомиомой матки малых размеров, страдающих КС в постменопаузе

Научная новизна

Изучено влияние гормонотерапии низкодозированными комбинированными препаратами на симптомы КС, размеры матки и лейомиомы, гемодинамику в сосудистой системе матки и лейомиомы и содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с ЛМ, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе

Доказана клиническая эффективность и возможность назначения низкодозированной гормонотерапии данной категории пациенток По результатам УЗИ и ЦДК дана комплексная сравнительная оценка (исходно и в динамике) характеристик маточной и внутриопухолевой перфузии, а также активности ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови у пациенток с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе

В процессе лечения выявлено повышение активности СЭФР-А на системном уровне, что коррелировало с повышением уровня эстрадиола в крови, на фоне отсутствия значимых изменений объемов матки и миоматозных узлов, а также показателей внутриопухолевого кровотока

Полученные результаты имеют прогностическую и диагностическую ценность и позволяют обосновать целесообразность избирательного применения низкодозированной гормонотерапии у больных с лейомиомой матки

Практическая значимость

Определена частота лейомиомы матки с бессимптомным течением в постменопаузе у пациенток, страдающих КС

Доказана клиническая эффективность применения низкодозированной комбинированной ГТ в непрерывном режиме при лечении КС у больных с JIM малых размеров в постменопаузе

С помощью трансвагинального УЗИ и ЦДК качественно и количественно изучено кровоснабжение матки и миоматозных узлов, а также изучена взаимосвязь перечисленных параметров с активностью СЭФР-А и уровнем эстрадиола в сыворотке крови как до, так и на фоне низкодозированной ГТ

Предложен и внедрен алгоритм избирательного подхода к лечению КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе, предусматривающий тщательный отбор пациенток на предварительном этапе с выделением выборочного контингента женщин, которым возможно назначение низкодозированной ГТ при строгом динамическом мониторинге на фоне лечения Эти пациентки характеризуются малыми размерами миоматозных узлов (по данным УЗИ d < 3 см, объем наибольшего узла < 14 см3, объем матки с опухолью <128 см3), высокими индексами периферического сосудистого сопротивления внутриопухолевого кровотока (по данным ЦДК ПИ>1,2 и ИР>0,6), низкими сывороточными концентрациями СЭФР-А (<181 пг/мл)

Обоснована необходимость тщательного и систематического мониторинга (каждые 3-6 месяцев) больных с лейомиомой матки малых размеров для своевременной коррекции осложнений

Проведенное исследование расширяет диапазон показаний для назначения гормонотерапии, включая возможность проведения низкодозированной ГТ у пациенток с JIM малых размеров, при условии индивидуального подхода к выбору тактики ведения указанной категории больных

Положения, выносимые на защиту:

1 Клиническая эффективность низкодозированной гормонотерапии при лечении КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе составляет 98-99%

2 У больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне лечения климактерического синдрома препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными

3 Комплексное обследование с использованием УЗИ, цветового допплеровского картирования и определения содержания СЭФР-А в сыворотке крови адекватно отражает состояние матки и миоматозных узлов, а также маточного и внутриопухолевого кровотока на фоне низкодозированной гормонотерапии у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе

Апробация работы

Основные положения диссертации и результаты исследования доложены на XII Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), 8-ом Всероссийском Научном Форуме «Магь и Дитя» (Москва, 2006), международных конгрессах «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2006) и EMAS (Стамбул, 2006)

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании межклинической конференции отделения гинекологической эндокринологии 03 12 2007г и апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» 17 12 2007г

Внедрение результатов работы в практику

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику отделения гинекологической эндокринологии, Центра «Здоровье женщин после 40 лет», научно-поликлинического отделения ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» Материалы работы используются на практических занятиях и при чтении лекций акушерам-гинекологам, слушателям семинаров, аспирантам и клиническим ординаторам ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий»

Структура и объем диссертации

Работа изложена на 173 страницах компьютерного текста формата A4, шрифтом 14 Times New Roman Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 53 таблицы и 21 рисунок Библиография включает 138 источников, из них 23 отечественных и 115 зарубежных авторов

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ 3318 амбулаторных карт пациенток, обратившихся с жалобами на климактерические расстройства в ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» в период с 1994 по 2004 гг Встречаемость больных с бессимптомной леймиомой матки в постменопаузе составила 13% (п=430) В последующем из их числа было выделено, согласно критериям отбора, 78 пациенток, вошедших в проспективное исследование Остальные

пациентки уже принимали ГТ (63%), имели противопоказания (16%) или отказались от приема ГТ (в 21%)

Критериями включения в исследование явились возраст от 45 до 60 лет, постменопауза (>12 месяцев спонтанной аменореи, уровень ФСГ в крови >30 МЕ/л, содержание эстрадиола <80 пмоль/л), климактерический синдром, наличие лейомиомы матки малых размеров (не более 3-х узлов диаметром/объемом наибольшего узла < 3 см/14 см3, межмышечной или субсерозной локализации на широком основании, без каких-либо клинических проявлений, объем матки с опухолью < 128 см3), отсутствие тяжелой экстрагенитальной патологии и других противопоказаний к назначению гормонотерапии

Основу работы составили результаты комплексного клинико-лабораторного и инструментального проспективного обследования и лечения 78 женщин с КС и ЛМ малых размеров в постменопаузе, средний возраст которых составил 54,6 ±5,13 лет

Находившаяся под наблюдением группа пациенток являлась строго выборочным контингентом больных для проведения ГТ На этапе отбора пациенток был тщательно проанализирован анамнез больных, исключены основные противопоказания к ГТ, в т ч идиопатическая или острая тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия), наличие или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические осложнения (инфаркт, инсульт), а также патология шейки матки, рак молочных желез, эстрогензависимый рак половых органов (в т ч рак эндометрия), заболевания печени

Основную группу иссчедования составили 48 женщин, которым гормонотерапия назначалась методом случайной выборки 25 пациенток 1-й группы в течение 1 года в непрерывном режиме получали 1мг 17Р-Е2 в комбинации с 5мг ДИД (фемостон 1/5), 23 пациентки 2-й группы - 1мг Е2У в сочетании с 2,5мг МПА (индивина 1/2,5) В контрольную группу было включено 30 пациенток, лечение которых проводилось негормональными

препаратами Все больные были сопоставимы по основным клиническим параметрам

Программа обследования пациенток включача L) Общеклиническое и гинекологическое обследование (в тч изучение акушерско-гинекологического анамнеза)

2) Оценку гормонального статуса определение содержания ФСГ, ЛГ, Ег, ПРЛ, ТТГ в периферической крови радиоиммунологическим методом

3) Исследование содержания ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови Количественное определение фактора ангиогенеза СЭФР-А (в пг/мл) в сыворотке крови женщин до лечения и на фоне гормонотерапии проводилось иммуноферментным методом ELISA с использованием тест-систем фирмы "R&D Systems Quantikine®" (Minneapolis, USA), согласно стандартному протоколу, в соответствии с рекомендациями производителя

4) Исследование биохимических показателей и липидного спектра крови

5) Исследование свертывающей системы крови

6) УЗИ органов малого таза в сочетании с ЦДК и допплерометрией сосудов матки и внутриопухолевых сосудов (на аппарате "ASPEN" ("Acusón", США) с использованием мультичастотного трансвагинального датчика)

7) Вакуум-кюретаж эндометрия с использованием атравматичных аспирационных кюреток "Pipelle de Cornier" (фирмы "Pharma Med Inc", производство Франции) и "MedScand Endorette" (фирмы "Medscand А В ", Швеция) или раздельное диагностическое выскабливание под контролем гистероскопии (по показаниям)

8) Патоморфологическое исследование биоптатов эндометрия

9) Цитологическое исследование клеточного состава шеечного эпителия

10) Рентгеномаммографию

Согласно дизайну исследования, контроль эффективности и безопасности лечения больных всех трех групп осуществляли при динамическом обследовании пациенток через 3, 6 и 12 месяцев

Статистический анализ полученных данных производился с использованием статистического пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v 6 0, Stat Soft Inc (США) Все полученные количественные анамнестические, клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики, для качественных данных были определены частоты (%) Сравнительный анализ переменных осуществлялся с помощью критерия Вилкоксона-Манна-Уитни или Т-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей методом дисперсионного анализа ANOVA, сравнительный анализ переменных с помощью Т-критерия Стьюдента для связанных совокупностей или Т-критерия Вилкоксона связанных пар Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Согласно полученным данным, средний возраст пациенток составил 54,6±5,13 года Все больные находились в периоде постменопаузы длительностью <24 месяцев - 29 пациенток (37%), >24 месяцев - 49 (63%) При анализе анамнестических данных характерной особенностью явился отягощенный семейный анамнез в виде наличия у ближайших родственников лейомиомы матки у 35% женщин и онкологических заболеваний - у 12,7%

При анализе структуры экстрагенитальных заболеваний обращает на себя внимание наличие у 15% больных варикозной болезни, которая относится к малым недифференцированным формам дисплазии соединительной ткани, к числу которых, по мнению ряда ученых, относится и лейомиома матки

Детально изучался гинекологический анамнез Длительность заболевания, по первому посещению, при котором был установлен диагноз лейомиомы матки малых размеров, была больше 16,3±1,6 года Заболевание носило бессимптомный характер

Своевременное менархе в возрасте от 11,8 до 14 лет установлено у 87,8% обследованных женщин, позднее менархе наблюдалось в 12,2% случаев У подавляющего большинства обследованных женщин менструальный цикл был регулярный с менархе до периода пременопаузы

Беременности в анамнезе имели 74,6% женщин, роды - 61,2%, аборты - 53,4% Оперативные роды имели место у 3,9% женщин Послеабортные и послеродовые осложнения наблюдались у 15% женщин Детородная функция была нарушена у 7,8% женщин - привычные потери беременности в анамнезе

Контрацепцию использовали 63,1% женщин в разные периоды жизни ВМС - 26,2% женщин, причем многократно, оральные контрацептивы -20,4%, в среднем длительность приема OK составляла 1,3±0,4 года, барьерные методы - 29,1%

Особое внимание при сборе гинекологического анамнеза уделялось характеру течения пременопаузы, диагностическим мероприятиям, проведенным в этот период По характеру прекращения менструации можно выделить 3 группы женщин У женщин 1-й группы (54,5% от общего числа обследованных) до менопаузы изменения менструального цикла характеризовались его укорочением и уменьшением количества теряемой крови в дни менструаций, а также появлением задержек менструаций от 1,5 до 6 месяцев У каждой третьей пациентки отмечено резкое прекращение менструаций, как правило, спровоцированное стрессовой ситуацией В меньшем проценте случаев (15,5%) в анамнезе имелось указание на обильные и длительные менструации после задержек, в связи с чем больным производилось диагностическое выскабливание

На момент обследования перед началом лечения у всех больных с JIM небольших размеров (п=78) менструации отсутствовали в течение 1,5-5 лет, ни в одном случае не выявлено сопутствующих гинекологических заболеваний

Пациентки предъявляли жалобы на нейровегетативные нарушения (приливы «жара», ночную потливость, головные боли) в 91,2% случаев, психоэмоциональные расстройства (депрессия, раздражительность, изменение ритма сна, плаксивость, слабость, нарушение концентрации внимания) - в 65%, нарушения со стороны урогенитального тракта (диспареуния, атрофические вагиниты) различной степени выраженности - в 39,8%, снижение либидо - в 8,5%

Учитывая целую гамму разнообразных жалоб при климактерическом синдроме, известную долю субъективизма в их оценке каждой женщиной, оценка симптомов производилась по бальной системе Сумма баллов указывала на степень выраженности симптомокомплекса и позволяла принять рациональное решение о необходимости проведения и сроках ГТ Использование шкалы Грина для оценки степени тяжести климактерического синдрома у обследованных нами пациенток выявило наличие слабых проявлений КС у 5% женщин, умеренную степень выраженности симптомов у 68% женщин и тяжелое течение КС в 27% случаев Средний показатель для всей группы обследованных составил 27,5±6,6 баллов Подсчет среднего итогового балла каждые три месяца в процессе динамического наблюдения на фоне ГТ позволил дать объективную оценку клинической эффективности проводимого лечения

У больных 1-й и 2-й групп под влиянием гормонотерапии, как к концу 3-го месяца, так и спустя год лечения, отмечалось достоверное уменьшение или исчезновение нейровегетативных и психоэмоциональных симптомов КС Клиническая эффективность лечения составила 98-99% Динамика изменений менопаузального симптомокомплекса достоверно отличалась от аналогичных показателей в группе контроля (р<0,05), что доказало высокую эффективность применения низкодозированной гормонотерапии в постменопаузе

Учитывая направленность воздействия препаратов, применяемых в качестве гормонотерапии в постменопаузе, в работе проводилось

исследование гормонального профиля больных до и на фоне лечения. Исходные уровни ФСГ (71,8±26,2 МЕ/л) и ЛГ (65,28±30,35 МЕ/л) были значительно повышены у всех больных и соответствовали уровням показателей этих гормонов у женщин в постменопаузе. Под влиянием терапии отмечалось достоверное снижение гонадотропных гормонов (ФСГ -41,8±б,2 МЕ/л, ЛГ - 30,5±15,8 МЕ/л, р<0,05), без достижения, однако, значений, характерных для женщин репродуктивного возраста. У всех обследованных пациенток уровень эстрадиола исходно был снижен (62,9±18,4 пмоль/л). На фоне терапии наблюдалось повышение концентрации эстрадиола в крови, в сравнении с исходными данными (р<0,05), до терапевтического уровня (161,2±73,6 пмоль/л). В контрольной группе достоверных изменений показателей изучаемых гормонов за период наблюдения не отмечено.

При эхографическом обследовании и анализе динамики объемов матки установлено, что в 1-й группе в 41% случаев регистрировалось увеличение объема матки не более чем на 15% от исходных значений (р=0,13), и отсутствие изменений - в 59% случаев. Во 2-й группе увеличение объема матки в среднем на 20% (р=0,1 1) отмечено в 22% случаев (р=0,345), в 78% случаев на фоне ГТ изменения отсутствовали, что аналогично результатам в контрольной группе (табл. 1).

Динамика объема матки на фоне ГТ (\1iSD)

Таблица 1.

Объем матки До лечения На фоне лечения р

абс. (%) 1 группа

20-50 см3 10(41%) ' 34,08±9,96 35,8±17,1 >0,05

50-100 см-' 15(59%) 82,1±13,95 60,3±24,84 >0,05

абс. (%) 2 группа

20-50 см' 5(22%) 27,22±6,73 33,46±4,92 >0,05 ' 50-100 см5 18 (78%) ! 76,09±20,93 : 62,48±19,26 ; >0,05

При детальном анализе динамики объемов доминантных миоматозных узлов, на фоне проведения ГТ у большинства больных как 1-й, так и 2-й группы, в сравнении с контрольной группой, отмечено отсутствие изменений объема миоматозных узлов. И лишь в небольшом числе случаев (20% и 17,3%, соответственно) - статистически недостоверное увеличение объема узлов, не превышающее по данным УЗИ 10%. В 1-й группе на фоне проведения ГТ у 5 больных (20%) выявлено изменение объема узлов с 2,46±0,8 см3 до 3,25±0,6 см3 через 6 месяцев (р>0,05); во 2-й группе - у 4-х (17%) с 8,86±2,37 до 10,06±2,53 см3 через 6 месяцев (р>0,05) (рис. 1).

М-

8,4

-8,3

18,25

3,2.5

2,46 :

* 1-я группа ■2-я группа Контрольная группа

0 6 мес. 12 мес.

р>0,05 между показателями исходно и через год у есех анализируемых больных

Рис 1. Динамика объема миоматозных узлов у обследованных больных, см3

При этом важно подчеркнуть, что данные показатели не выходили за рамки допустимых значений (3 см/14,121 см3), носили бессимптомный характер и не требовали оперативного лечения. Эти данные имеют большое значение, так как, несмотря на некоторое увеличение миоматозных узлов, наблюдаемое только в первые полгода гормонотерапии, с последующей стабилизацией объема узлов, лечение может быть продолжено под тщательным динамическим контролем.

Особого внимания заслуживают данные, касающиеся васкуляризации матки и лейомиомы. Согласно полученным результатам, на фоне низкодозированной ГТ допплерометрические параметры маточного кровотока у всех больных достоверно не отличались от исходных показателей, при этом отражая тенденцию к понижению маточной перфузии (р>0,05). Между анализируемыми группами достоверных различий по этому показателю не выявлено (табл. 2).

Таблица 2.

Динамика показателей маточного кровотока до лечения и на фоне ГТ (\liSD)

| | 1-я группа | 2-я группа (

Показатели ПСС 1111 ИР ' ПСС ПИ ИР

Г» Исходно ! 8.95: 4,90 1,28±0,2 0,69НЦ)6~18,П±4,87Тз7±0~29.........0,70±0,0б"

Г».......На фоне ГТ............18.:6••1.5 ......Г,43±0,23...... 0,73±0,06 17,36±3,97 1,55±0,26 0,75±0,06 '

р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

р>0,05 - между показателями в группах лечения, как до, так и на фоне ГТ

Анализ допплерометрических показателей кровотока в миоматозных узлах на фоне ГТ как в 1-й, так и во 2-й группе, не выявил достоверных изменений скорости кровотока и индексов периферического сопротивления в сосудах, кровоснабжающих лейомиому (табл. 3). При этом значения показателей пульсационного индекса и периферического сопротивления сосудов, кровоснабжающих миоматозные узлы, свидетельствовали лишь о незначительном повышении сосудистого сопротивления в них (р>0,05).

Таблица 3.

Динамика показателей кровотока в сосудах, кровоснабжающих миоматозные узлы до лечения и на фоне ГТ (М±80)

1-я группа 2-я группа

Показатели ПСС ПИ ИР ПСС ПИ ИР

• Исходно 15,55±4,59 1,49±0,43 0,76±0,19 18,29±4,76 1,35±0,41 0,68±0,15 1

• На фоне ГТ 15,49±3,38 1,52±0,35 0,79±0,13 17,9±4,63 1,51 ±0,3 5 0,75±0,13 (

Р >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05

р>0,05 - между показателями в группах лечения, как до, так и на фоне ГТ

Согласно поставленным задачам, на системном уровне было изучено влияние низкодозированной гормонотерапии (1 мг 17Р-Е2+ 5 мг ДИД и 1 мг Е2У+2,5 мг МПА) на активность ангиогенного фактора роста СЭФР-А у больных с лейомиомой матки по данным иммуноферментного анализа.

При выборе этого фактора мы руководствовались представлениями о том, что патологический рост тканей, в том числе при лейомиоме матки,

всегда сопровождается активацией процессов ангиогенеза [Бурлев В.А., 2006; Di Lieto A. et а!., 2005]. В свою очередь важным регуляторным фактором выработки СЭФР-А является гипоксия [Sharkey A.M. et al., 2000; Magali A., 2002; Pollard P. et al., 2005], а лейомиома склонна к состоянию пониженной концентрации кислорода [Hague S. et al., 2000; Fiake G.P. et a I., 2003]. В связи с этим интерес представляет исследование роли стероидных гормонов в регуляции СЭФР-А у больных с ЛМ небольших размеров.

В работе определены и сопоставлены исходные уровни ангиогенного фактора роста в сыворотке крови анализируемых пациенток с лейомиомой матки со значениями, полученными у пациенток без лейомиомы матки в постменопаузе. Содержание СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки достоверно выше (227,0±41,9 пг/мл) по сравнению с пациентками этой же возрастной группы без лейомиомы матки (107,0±17,5 пг/мл) (р<0,05).

При проведении ГТ в обеих группах, вне зависимости от используемого препарата, наблюдалось достоверное повышение содержания СЭФР-А в сыворотке крови в среднем на 30-40%, что более чем в 2,5-3 раза превышает показатели у пациенток без ЛМ в постменопаузе (318,5±55,6 пг/мл и 244,0±70,42 пг/мл против 107,0±17,5 пг/мл; р<0,05) (рис. 2).

400 350 300 250 200 150 100 50 0

227 *i г—""" —-f 244 »«

187*

107 107

"1-я группа ■2-я группа - Контрольная группа

Через 12 мес.

*р<0,05 в группах лечении по сравнению с контрольной группой; **р<0,05 между показателями до и па фоне 1 Те группах лечения

Рис. 2. Динамика содержания СЭФР-А до и на фоне низкодозированной ГТ в сравнении с показателями у пациенток без JIM

Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на различия в составе и комбинации, оба препарата в равной степени активировали СЭФР-А на системном уровне Это можно объяснить опосредованным воздействием ГТ на активность СЭФР-А в сыворотке крови за счет повышения преимущественно уровня эстрадиола Выявлена сильная прямая корреляция между сывороточным содержанием СЭФР-А и уровнем эстрадиола в крови до начала ГТ (г=0,45, р<0,05 и г=0,53, р<0,05) и усиление зависимости на фоне ГТ независимо от группы лечения (г=0,47, р<0,05 и г=0,54, р<0,05) Корреляционная взаимосвязь между СЭФР-А и эстрадиолом позволяет предполагать, что процесс активации ангиогенеза сопряжен с одновременным участием эстрогенов в регуляции экспрессии СЭФР-А в сыворотке крови

В связи с тем, что достоверные диагностические критерии для прогнозирования результатов ГТ на этом этапе исследования выделены не были, в работе проведен сравнительный анализ больных с учетом полученных через 1 год результатов гормонотерапии

Пациентки были распределены на группы по принципу наличия или отсутствия побочных реакций со стороны органов-мишеней в группу А вошли 39 пациенток с отсутствием изменений средних объемов матки и доминантных миоматозных узлов, а также параметров кровоснабжения матки и лейомиомы на фоне ГТ, в группу В - 9 пациенток, у которых на фоне ГТ наблюдался рост (р>0,05) миоматозных узлов

Исходно группы А и В были сопоставимы по основным параметрам, за исключением показателей внутриопухолевого кровотока,

свидетельствующих об исходно более интенсивном кровоснабжении узлов у пациенток группы В (ПИ=Т,2±0,22 и ИР=0,6±0,1 в сравнении с ПИ=1,55±0,4 и ИР=0,84±0,3 в группе А, р<0,05), и содержания СЭФР-А в сыворотке крови (227,2±41,9 пг/мл в группе В в сравнении с 186,63±38,67 пг/мл в группе А, р<0,05)

Однако изменения содержания СЭФР-А на системном уровне, очевидно, не столь существенны, о чем свидетельствует отсутствие значимых изменений средних объемов матки и доминантного миоматозного узла, маточного и внутриопухолевого кровотока на фоне низкодозированной ГТ (р>0,05) В процессе терапии достоверной корреляции между ультразвуковыми параметрами матки и лейомиомы, показателями внутриопухолевого кровотока и содержанием СЭФР-А в сыворотке крови у обследованных больных не выявлено

Таким образом, полученные данные позволили нам обосновать диагностические критерии безопасности ГТ на основе ультразвуковой оценки биометрических параметров матки и лейомиомы, допплерометрической характеристики маточного и внутриопухолевого кровотока и анализа параметров системного ангиогенеза с целью оптимизации подхода к лечению климактерического синдрома в постменопаузе у пациенток с лейомиомой матки Разработан алгоритм дифференцированного подхода к ведению пациенток с лейомиомой матки небольших размеров, страдающих климактерическим синдромом в постменопаузе, что позволяет снизить риск осложнений гормонотерапии (рис 3)

ЛЛ1 ОРИ IМ ВМЫ1ИЯ ПЛЦНЬНКЖСЛМ В НОС IMMIOIIA* }L

Прогностические критерии бе ¡опасности 1 I

- 1иаме1р/обьем наибопьшего миомагошот узла < 3 см/14 см3 -объем липки с леиомпомои < 128 см'

-линейное М-')хо (< 4 мм)

-биопсия эндометрия (лфофическая слизистая) -колыюдшо 101 ия (I-H тин мазка по Наианиколах)

- НИ внутриоиухолевою кровотока > 1,2

- ИР внутрноиухолевого кровотока > 0,6

- Содержание ОФР-А в сывороже крови < 227 пг/мл

Tinaie и,in,iii oioop на плие скрипи

Динамический мониторинг каждые б месяцев

Ь-кегодная оценка пользы/рискаI Г

Рис 3 Апгоршм '1иффсрснц||р0панп010 иодхо w к ведению ндциешок с ЛМ noci менопаузе

Выводы

1 Лейомиома матки малых размеров у больных с климактерическими расстройствами в постменопаузе встречается в 13% наблюдений

2 Клиническая эффективность низкодозированной ГТ (фемостон 1/5, индивина 1/ 2,5) при лечении КС составляет 98-99% Под влиянием терапии отмечалось достоверное снижение гонадотропных гормонов (ФСГ - 41,8±6,2 МЕ/л, ЛГ - 30,5±15,8 МЕ/л, р<0,05), без достижения, однако, значений, характерных для женщин репродуктивного возраста и повышение содержания эстрадиола в крови, в сравнении с исходными данными (р<0,05), до терапевтического уровня (161,2±73,6 пмоль/л)

3 На фоне низкодозированной ГТ, независимо от типа эстрогенного и прогестагенного компонентов, у каждой пятой больной с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе в первые полгода лечения наблюдается недостоверное (р>0,05), менее 10%, увеличение объема миоматозных узлов с последующей стабилизацией размеров

4 На фоне проведения низкодозированной ГТ, независимо от типа эстрогенного и прогестагенного компонентов, при ЦДК сосудов матки и сосудов, кровоснабжающих лейомиому, достоверных изменений индексов сосудистого сопротивления (ПИ и ИР) и систолической скорости (ПСС) маточного и внутриопухолевого кровотока, в сравнении с исходными данными, не выявлено (р>0,05)

5 Содержание активатора ангиогенеза СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки в постменопаузе достоверно выше, в сравнении с пациентками этой же возрастной группы без лейомиомы матки (227,2±41,9 пг/мл против 107,8±17,5 пг/мл, р<0,05) На фоне ГТ отмечено повышение содержания СЭФР-А в сыворотке крови на 30-40%, что объясняется опосредованным воздействием ГТ на активность СЭФР-А в сыворотке крови за счет воздействия эстрогенного компонента препаратов

6 Установлена прямая корреляция между сывороточным содержанием СЭФР-А и уровнем эстрадиола в крови до начала ГТ (г=0,45, р<0,05 и г=0,53,

р<0,05 для 1-й и 2-й групп соответственно) и усиление взаимосвязи между данными показателями на фоне ГТ (г=0,47, р<0,05 и г=0,54, р<0,05 для 1-й и 2-й групп соответственно) В то время как корреляция между содержанием в сыворотке крови СЭФР-А и параметрами внутриопухолевого кровотока на фоне гормонотерапии, а также показателями внутриопухолевого кровотока и объемом миоматозных узлов, как до, так и на фоне ГТ, отсутствовала

7 Перед назначением гормонотерапии больным с JIM малых размеров следует осуществлять комплексное обследование, включающее ЦДК и СЭФР-А в сыворотке крови, что позволит определить дифференцированный выбор тактики ведения данной категории больных

Практические рекомендации

1 Перед назначением гормональной терапии больным с лейомиомой матки с целью коррекции климактерических расстройств в постменопаузе необходимо проводить оценку значимых клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей, характеризующих вероятность потенциального роста лейомиомы матки в постменопаузе при проведении гормонотерапии

2 Наличие низких индексов сосудистого сопротивления сосудов лейомиомы (ПИ=1,2±0,22 и ИР=0,6±0,1) и высокой активности СЭФР-А в сыворотке крови (>252,2±92,9 пг/мл) повышает вероятность роста лейомиомы на фоне ГТ

3 Выбор тактики ведения больных с лейомиомой матки и КС в постменопаузе проводится с учетом противопоказаний, а также показателей проведенного предварительного обследования, устанавливающего факторы риска развития осложнений (ПИ=1,2±0,22 и ИР=0,6±0,1, СЭФР-А>252,2±92,9 пг/мл) у пациентки при проведении гормонотерапии

4 Комбинированные препараты с содержанием низких доз эстрогенов и прогестинов в непрерывном режиме (фемостон 1/5 и индивина 1/2,5) можно признать приемлемым и эффективным средством лечения КС

5 Разработанный алгоритм ведения больных с JIM малых размеров на фоне КС в постменопаузе предусматривает, наряду с традиционными средствами контроля, динамический мониторинг объема матки и лейомиомы с помощью трансвагинального УЗИ в сочетании с ЦДК и допплерометрией маточного и внутриопухолевого кровотока, а также анализ содержания ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови пациенток каждые З-б месяцев Переоценка преимуществ и риска ГТ необходима ежегодно

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

1 Влияние циклического режима гормонотерапии на ткань молочной железы у женщин в перименопаузе [Текст] тез докл VI Российского Форума «Мать и Дитя» / ГУ «НЦАГ и П РАМН» - Москва [б и], 2004 - с 352-353

2 Сравнительная оценка инвазивных и неинвазивных методов исследования молочных желез на фоне гормонотерапии у женщин в перименопаузе [Текст] тез докл XII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство» - Москва [б и ], 2005 - с 384

3 Оценка безопасности эндометрия и кровотечений "прорыва" на фоне низкодозированной гормонотерапии в постменопаузе [Текст] тез докл 8-го Всероссийского Научного Форума «Мать и Дитя» / ГУ «НЦАГ и П РАМН» - Москва [б и ], 2006 - с 457-458

4 Влияние низкодозированной гормонотерапии на эндометрий и частоту кровотечений "прорыва" у женщин в постменопаузе [Текст] тез докл международного конгресса «Практическая гинекология от новых возможностей к новой стратегии» / ГУ «НЦАГ и П РАМН» — Москва [б и ], 2006 - с 66

5 The effect of low-dose hormone therapy on endometrial thickness and vaginal bleeding [Text] thes EMAS / The European Menopause Assos -Istanbul [be], 2006 -p S81

6 Ннзкодозированная непрерывная гормонотерапия: характеристика эндометрия и профиль кровотечений «прорыва» [Текст) / Л.С. Минасян [и др.| // АГ-инфо. - 2007. - №1. - С. 39-41.

7 Минасян, Л.С. Гормональная терапия климактерических расстройств в постменопаузе у больных с лейомиомой матки [Текст]: (обзор литературы) / Л С. Минасян // Проблемы репродукции. - 2007. -Т. 13, №3. - С. 42-46.

Заказ № 148/02/08 Подписано в печать 20 02 2008 Тираж 50 экз Уел пл 1,5

ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \vw\v с/г ги , е-тай т/о@с/г т

Актуальность проблемы

Эффективность гормонотерапии при лечении климактерических расстройствах доказана в крупных многоцентровых рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях [19; 107]. Тем не менее, существуют определенные ограничения назначения половых гормонов при различных заболеваниях [14;34; 124]. В частности, вопрос - использовать ли гормонотерапию у больных с лейомиомой матки - до настоящего времени остается дискуссионным.

Критерии безопасности гормонотерапии при лейомиоме матки до сих пор четко не определены. Поскольку распространенность лейомиомы матки среди женщин в климактерии составляет 10-15%, оценка безопасности гормонотерапии в данной когорте пациенток представляет большое значение для клинической практики [43;83;134].

На фоне проведения ГТ стандартными дозами, как было показано ранее, имеется риск роста JIM, что ограничивает применение данной терапии у больных с JIM [11;60;96;37]. Это делает актуальным поиск лекарственных средств с содержанием минимальных эффективных доз для коррекции климактерических симптомов, индивидуализацию подхода к назначению ГТ пациенткам с JIM с ежегодной оценкой пользы и риска проводимого лечения [120;29;40].

Известно, что патологический рост тканей при опухолях, в том числе при JIM, сопровождается активацией процессов ангиогенеза [7;39]. В связи с этим изучение влияния ГТ на индукцию и ингибирование ангиогенеза в настоящее время вызывает повышенный интерес исследователей и клиницистов [135; 114]. Учитывая значимость механизмов гормонального воздействия при патологической пролиферации, необходимо принимать во внимание роль сложных взаимодействий гормонов и ангиогенных факторов роста.

Таким образом, ряд нерешенных вопросов и риск роста лейомиомы матки ограничивают применение ГТ у пациенток, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе. Высокая частота встречаемости JIM у женщин в постменопаузе делает актуальной проблему разработки клинико-диагностических критериев безопасности лечения КС у данной категории пациенток. Указанное обстоятельство предопределило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения климактерических расстройств у больных с лейомиомой матки малых размеров с использованием гормонотерапии, содержащей низкие дозы гормонов.

Задачи исследования:

1. Выявить долю больных с лейомиомой матки малых размеров с бессимптомным течением у больных с КС в постменопаузе на основе ретроспективного анализа.

2. Оценить клиническую эффективность низкодозированной ГТ при лечении КС у обследованных пациенток.

3. Проанализировать динамику объема матки и миоматозных узлов, а также параметров маточного и внутриопухолевого кровотока у больных с лейомиомой матки малых размеров на фоне низкодозированной гормонотерапии.

4. Оценить содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки малых размеров до и на фоне низкодозированной гормонотерапии.

5. Провести корреляционный анализ между уровнем эстрадиола в плазме, содержанием СЭФР-А в сыворотке крови, ультразвуковыми биометрическими параметрами матки и лейомиомы, допплерометрическими показателями маточного и внутриопухолевого кровотока у больных исходно и на фоне проведения низкодозированной ГТ.

6. Оценить безопасность лечения больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне 1 года терапии низкодозированными препаратами, содержащими различные типы и дозы гестагенного компонента.

Научная новизна

Изучено влияние гормонотерапии низкодозированными комбинированными препаратами на симптомы КС, размеры матки и лейомиомы, гемодинамику в сосудистой системе матки и лейомиомы и содержание ангиогенного маркера СЭФР-А в сыворотке крови у больных с J1M, страдающих климактерическими расстройствами в постменопаузе.

Доказана клиническая эффективность и возможность назначения низкодозированной гормонотерапии данной категории пациенток. По результатам УЗИ и ЦДК дана комплексная сравнительная оценка (исходно и в динамике) характеристик маточной и внутриопухолевой перфузии, а также активности ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови у пациенток с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе.

В процессе лечения выявлено повышение активности СЭФР-А на системном уровне, что коррелировало с повышением уровня эстрадиола в крови, на фоне отсутствия значимых изменений объемов матки и миоматозных узлов, а также показателей внутриопухолевого кровотока.

Полученные результаты имеют прогностическую и диагностическую ценность и позволяют обосновать целесообразность избирательного применения низкодозированной гормонотерапии у больных с лейомиомой матки.

Практическая значимость

Определена частота лейомиомы матки с бессимптомным течением в постменопаузе у пациенток, страдающих КС.

Доказана клиническая эффективность применения низкодозированной комбинированной ГТ в непрерывном режиме при лечении КС у больных с J1M малых размеров в постменопаузе.

С помощью трансвагинального УЗИ и ЦДК качественно и количественно изучено кровоснабжение матки и миоматозных узлов, а также изучена взаимосвязь перечисленных параметров с активностью СЭФР-А и уровнем эстрадиола в сыворотке крови как до, так и на фоне низкодозированной ГТ.

Предложен и внедрен алгоритм избирательного подхода к лечению КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе, предусматривающий тщательный отбор пациенток на предварительном этапе с выделением выборочного контингента женщин, которым возможно назначение низкодозированной ГТ при строгом динамическом мониторинге на фоне лечения. Эти пациентки характеризуются малыми размерами миоматозных узлов (по данным УЗИ: d < 3 см, объем наибольшего узла < 14 см3, объем матки с опухолью <128 см3), высокими индексами периферического сосудистого сопротивления внутриопухолевого кровотока (по данным ЦДК: ПИ>1,2 и ИР>0,6), низкими сывороточными концентрациями СЭФР-А (<181 пг/мл).

Обоснована необходимость тщательного и систематического мониторинга (каждые 3-6 месяцев) больных с лейомиомой матки малых размеров для своевременной коррекции осложнений.

Проведенное исследование расширяет диапазон показаний для назначения гормонотерапии, включая возможность проведения низкодозированной ГТ у пациенток с J1M малых размеров, при условии индивидуального подхода к выбору тактики ведения указанной категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Среди женщин с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с бессимптомной лейомиомой матки малых размеров составляет 13%. Клиническая эффективность низкодозированной гормонотерапии при лечении КС у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе составляет 98-99% .

2. У больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе на фоне лечения климактерического синдрома препаратами, содержащими низкие дозы гормонов, объем матки и миоматозных узлов, а также параметры маточного и внутриопухолевого кровотока остаются стабильными.

3. На фоне низкодозированной гормонотерапии комплексное обследование с использованием УЗИ, цветового допплеровского картирования для оценки состояния матки и миоматозных узлов, маточного и внутриопухолевого кровотока, а также определение содержания СЭФР-А в сыворотке крови дает основание рассматривать гормонотерапию в качестве высокоэффективного лечебного средства, не оказывающего пролиферативного воздействия на мио- и эндометрий у больных с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе.

Выводы

1. При ретроспективном анализе 3318 амбулаторных карт пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе доля больных с лейомиомой матки малых размеров составила 13%.

2. Клиническая эффективность низкодозированной ГТ (фемостон 1/5, индивина 1/ 2,5) при лечении КС составляет 98-99%. Под влиянием терапии отмечалось достоверное снижение гонадотропных гормонов (ФСГ - 41,8±6,2 МЕ/л, ЛГ - 30,5±15,8 МЕ/л, р<0,05), без достижения, однако, значений, характерных для женщин репродуктивного возраста и повышение содержания эстрадиола в крови, в сравнении с исходными данными (р<0,05), до терапевтического уровня (161,2±73,6 пмоль/л).

3. На фоне низкодозированной ГТ, независимо от типа эстрогенного и прогестагенного компонентов, у каждой пятой больной с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе в первые полгода лечения наблюдается тенденция к увеличению объема миоматозных узлов менее 10% (р>0,05), с последующей стабилизацией размеров.

4. На фоне проведения низкодозированной ГТ, независимо от типа эстрогенного и прогестагенного компонентов, при ЦДК сосудов матки и сосудов, кровоснабжающих лейомиому, достоверных изменений индексов сосудистого сопротивления (ПИ и ИР) и систолической скорости (ПСС) маточного и внутриопухолевого кровотока, в сравнении с исходными данными, не выявлено (р>0,05).

5. Содержание активатора ангиогенеза СЭФР-А в сыворотке крови у больных с лейомиомой матки в постменопаузе достоверно выше, в сравнении с пациентками этой же возрастной группы без лейомиомы матки (227,2±41,9 пг/мл против 107,8±17,5 пг/мл, р<0,05). На фоне ГТ отмечено повышение содержания СЭФР-А в сыворотке крови на 30-40%, что объясняется опосредованным воздействием ГТ на активность СЭФР-А в сыворотке крови за счет эстрогенного компонента препаратов.

6. Установлена прямая корреляция между сывороточным содержанием СЭФР-А и уровнем эстрадиола в крови до начала ГТ (г=0,45; р<0,05 и г=0,53; р<0,05 для 1-й и 2-й групп соответственно) и усиление взаимосвязи между данными показателями на фоне ГТ (г=0,47; р<0,05 и г=0,54; р<0,05 для 1-й и 2-й групп соответственно). В то время как корреляция между содержанием в сыворотке крови СЭФР-А и параметрами внутриопухолевого кровотока на фоне гормонотерапии, а также показателями внутриопухолевого кровотока и объемом миоматозных узлов, как до, так и на фоне ГТ, отсутствовала.

7. Лечебное воздействие низкодозированной гормонотерапии, проводимой женщинам с лейомиомой матки малых размеров в постменопаузе, не зависит от типа и дозы гестагенного компонента, входящего в состав препарата.

Практические рекомендации

1. Перед назначением гормональной терапии больным с лейомиомой матки с целью коррекции климактерических расстройств в постменопаузе необходимо проводить оценку значимых клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей, характеризующих вероятность потенциального роста лейомиомы матки в постменопаузе при проведении гормонотерапии.

2. Наличие низких индексов сосудистого сопротивления сосудов лейомиомы (ПИ=1,2±0,22 и ИР=0,6±0,1) и высокой активности СЭФР-А в сыворотке крови (>252,2±92,9 пг/мл) повышает вероятность роста лейомиомы на фоне ГТ.

3. Выбор тактики ведения больных с лейомиомой матки и КС в* постменопаузе проводится с учетом противопоказаний, а также показателей проведенного предварительного обследования, устанавливающего факторы риска развития осложнений (ПИ=1,2±0,22 pi ИР=0,6±0,1; СЭФР-А>252,2±92,9 пг/мл) у пациентки при проведении гормонотерапии.

4. Комбинированные препараты с содержанием низких доз эстрогенов и прогестинов в непрерывном режиме (фемостон 1/5 и индивииа 1/2,5) можно признать приемлемым и эффективным средством лечения КС.

5. Алгоритм ведения больных с JIM малых размеров на фоне КС в постменопаузе предусматривает, наряду с традиционными средствами контроля, динамический мониторинг объема матки и лейомиомы с помощью трансвагинального УЗИ в сочетании с ЦДК и допплерометрией маточного и внутриопухолевого кровотока, а также анализ содержания ангиогенного фактора роста СЭФР-А в сыворотке крови пациенток каждые 3-6 месяцев. Переоценка преимуществ и риска ГТ необходима ежегодно.