Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Нейрохимические механизмы повреждения психоэмоциогенных структур мозга при артериальной гипертензии и пути их фармакологической коррекции
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Нейрохимические механизмы повреждения психоэмоциогенных структур мозга при артериальной гипертензии и пути их фармакологической коррекции
r i о . -J
' 4:::.:> п
На правах рукописи
Горбунов Александр Владимирович
НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПСИХОЭМОЦИОГЕННЫХ СТРУКТУР МОЗГА ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ПУТИ PIX ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ
14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Волгоград 2002
Работа выполнена в НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской
академии
Научный руководитель: академик РАМН, доктор медицинских па_\ к.
профессор В.И. Петров Официальные оппоненты: заслуженный деятель науки РФ. доктор
медицинских наук, профессор A.A. Спасов: заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор М.Д. Гаевый
Ведущая организация: НИИ фармакологии РАМН, г. Москва
Защита состоится «-Е» февраля 2002 г. в ¿2 часов на заседаяи Диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградской медицинско академии по адресу: 400066, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградски медицинской академии (г. Волгоград, пл. Павших борцов.I).
Автореферат разослан « & » января 2002 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук А.Р. Бабаева
Р 4/0 О,ЪО О
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Одной из серьезных проблем современного общества, по-прежнему, является сердечно-сосудистая патология. Основной среди причин высокой инвалидности и смертности населения выступает ГБ [Шулутко Б.И.. Перов К).Л.. 1993; Технический доклад ВОЗ, 1997; Sánchez-Alegre M.L. et al., 2000]. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику новых антигппертензпвных средств, некоторые аспекты фармакотерапии АГ остаются нерешенными [Farinelli R.. 1990: Gorlin.1991: Горин В.В.. Арабидзе Г.Г.. 1998]. Негативное влияние повышенного артериального давления и гипотензивных препаратов на процессы обучения, поведение и социальную адаптацию обусловливают важность и необходимость целенаправленной психотропной терапий у пациентов с ГБ [Battersby С.. 1993; Белова Н.0.1995: Петров В.И..1994: 1998j.
Широкое применение ноотропных средств, антидепрессантов и транквилизаторов для лечения интеллектуально-мнестических и психических расстройств при АГ не решает проблему качества жизни больных [Смулевич А.Б.,1985; Ванчакова Н.П..1987: Райский В.А.1988: Vajo Z., Szekacs В..1993|. Поэтому необходимым становится изыскание высокоэффективных психокорректоров.
Интенсивный поиск новых биологически активных веществ в ряду эндогенных метаболитов привел к созданию структурных липофильных аналогов медиаторных аминокислот с ноотропными свойствами. Являясь высокоэффективными малотоксичными соединениями и не оказывая действия на сисгемпмо кардиогемодинамику, они способны восстанавливать функции ЦНС и корригировать аффективные расстройства [Раевский К.С.: 1989: 1 leí pon B.1I..1994: 1997].
В связи с этим, актуальным становится изучение аспектов непромелпа-торного механизма корригирующего действия новых липофильных производных
аспарагиновой кислоты на психоэмоциональные расстройства, связанные с АГ и фармакотерапией бета-адреноблокаторами. Цель и задачи исследования
Целью работы явилось изучение механизмов поведенческих и нейрохимических нарушений при вазоренальной АГ и применении бега-адреноблокаторов, а также целенаправленное проведение их фармакологической коррекции с помощью новых липофильных аналогов аспарагиновой кислоты.
Для достижения вышеназванной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить влияние пропранолола (2 мг/кг в день) и атенолола (1 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель на поведение нормотензивных и гн-пертензивных крыс;
2. Изучить влияние развивающейся вазоренальной АГ на поведенческие и нейрохимические показатели у животных;
3. Выяснить влияние пропранолола и атенолола на моноаминергические системы мозга у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ;
4. Провести фармакологическую коррекцию психотропных эффектов пропранолола и атенолола с помощью новых структурных аналогов аспарагиновой кислоты АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг в день) в течение 3 недель у животных с наследственной и экспериментальной АГ;
5. Выяснить и сравнить влияние АКФ-94 и ПИР-87-6-0 на поведение и центральные моноаминергические системы у крыс с вазоренальной АГ, получавших бета-адреноблокаторы;
6. Провести корреляционный анализ зависимости эмоционально-поведенческой активности животных с вазоренальной АГ от состояния моноа.минергическнх систем мозга.
Научная новизна работы
Впервые выявлены поведенческие и нейрохимические различия между нормотензивными крысами и животными с экспериментальной вазоренальной АГ.
Впервые изучены нейрохимические изменения, лежащие в основе психотропных эффектов пропранолола и атенолола. Установлено, что пропранолол п большей мере вызывает нейромедиаторнын дисбаланс и расстройства эмоцио-налыю-мотивационной сферы, чем атенолол.
Впервые выявлены аспекты нейрохимического механизма защитного действия липофильных аналогов ВАК на психоэмоцпогенные структуры прп экспериментальной вазоренальнон ЛГ и применении бета-адреноблокаторов. Научно-практическая ценность
Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии и утверждена на заседании Ученого Совета BMA (протокол .V; 4 oi 10.12.1997 г.).
В ходе работы проведена сравнительная характеристика психотропной активности пропранолола и атенолола. Доказана способность бета-адреноблокаторов отрицательно влиять на поведение как нормотензивных. так и гипертензивных крыс.
Установлено, что нарушения эмоционально-мотивационнои сферы \ животных с артериальной гипертензией сопровождаются нейромедиаторными сдвигами в психоэмоциогенных структурах. Одним из ведущих механизмов таких изменений является нарушение катехоламинергической и ВАК-ергичеекой регуляции.
Проведенная фармакотерапия экспериментальной вазоренальной АГ показала. что пропранолол в большей мере усиливает нейромедиаторный дисбаланс и эмоиионально-мотнвационные расстройства, чем атенолол.
Целенаправленное использование новых липофильных аналогов ВАК -АКФ-94 и ПИР-87-6-0 приводит к восстановлению активности моноаминерги-ческон и ВАК-ергпческой систем мозга к устранению аффективной симптоматики у гипертензивных животных.
Полученные данные доказывают необходимость дальнейшего синтеза и поиска новых липофильных фосфорсодержащих аналогов медиаторных аминокислот. сочетающих ноотропные и антидепрессивные свойства.
Реализация результатов исследования
Результаты работы используются в программе лекционного и практического курсов на кафедрах психиатрии, фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградской медицинской академии. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Положения, выносимые на защиту
1. Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель вызывает более выраженные нарушения эмоционально-мотивационной сферы по сравнению с атенололом (1 мг/кг в день) у нормотензивных и гииер-тензивных крыс.
2. Повреждающее действие экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии на психоэмоциогенные структуры мозга у крыс обусловлено нарушением регуляции катехоламинергической системы.
3. Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 педель, в отличие от атенолола (1 мг/кг в день), усиливает эмоционально-мотивационные и нейромедиаторные нарушения у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ.
4. Поведенческие и нейрохимические показатели свидетельствуют об участии гетерорецепторов ВАК в реализации дофамин- и норадренергических механизмов защитного действия новых липофильных аналогов аспарагиновой кислоты на психоэмоциогенные структуры мозга при экспериментальной вазоренальной АГ и применении бета-адреноблокаторов.
5. Установлена корреляционная связь между уровнем двигательной активности и содержанием дофамина в стриатуме у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ.
Апробация работы
Материалы диссертации докладывались и обсуждались на межвузовской научно-практической конференции "Экспериментальная биология и медицина" (Волгоград, 1997): Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии (Волгоград. 1999); Всероссийской науч-
ной конференции с международным участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург, 1999): Областной научной конференции (Волгоград, 1999); 7-ом Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва. 2000): 55-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск. 2000). Объем и структура работы
Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов п методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждение результатов, научно-практические рекомендации, выводы, список литературы, содержащий 82 отечественных и 267 зарубежных источников, а также список сокращений. Диссертация иллюстрирована 33 рисунками и 4 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Экспериментальные животные
Эксперименты выполнены на 518 животных: белых беспородных крысах-самцах и крысах линии SHR. весом 180-240 г. Животные содержались в общих клетках по 4-5 особей в стандартных условиях вивария со свободным доступом к пище и воде. Препараты и соединения
В качестве антигипертензивных средств в работе применялись баа-адреноблокаторы пропранолол (обзидан, «ArzneimitteUverk Dresden GmbH». Ра-дебойль, ФРГ) и атенолол (Санофи-Биоком) в дозах 2 мг/кг внутрибрюшинио и 1 мг/кг в день интрагастрально соответственно. Выбор доз эгпх ашипшерюнзив-ных препаратов основан на их соответствии ED20.
Для коррекции психотропных эффектов бета-адреноблокаторов в работе использованы неспецифические агонисты ВАК-рецепторов, являющиеся производными Ы-ацетил-О.Ь-аспарагиновой кислоты - АКФ-94 и ПИР-87-6-0. полученные в лаборатории органического синтеза НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии доктором химических наук, профессором
А.А.Озеровым. Наличие у веществ ноотропной активности было показано ранее в исследованиях сотрудников лаборатории психофармакологии.
Эти вещества в суточных дозах 20 и 50 мг/кг в день соответственно вводили крысам внутрибрюшинно в физиологическом растворе за 1 час до введения антигипертензивных препаратов в течение 3 недель.
В качестве препарата сравнения был выбран пирацетам (ПО "Мосхим-фармпрепараты" имени Н.А.Семашко в сотрудничестве с АО "Время". Москва. Россия) как классическое ноотропное средство в общепринятой дозе 200 мг/кг в день внутрибрюшинно.
Для оценки центральных эффектов бета-адреноблокаторов и липофиль-ных аналогов ВАК в работе применялись следующие анализаторы нейромедиа-торных систем:
5,7-дигидроксигриптамина сульфат - агонист серотониновых рецепторов (Serva) - в дозе 0,1 мг/кг;
ципрогептадин - антагонист серотониновых рецепторов (Serva) - в дозе 1 мг/кг;
5-гидрокситирамин - агонист дофаминовых рецепторов (Serva) - в дозе 5 мг/кг;
галоперидол - антагонист дофаминовых рецепторов - в дозе 5 мг/кг: глицин - агонист NMDA-рецепторов (Gedeon Richter) - в дозе 10мг/кг; кетамин - антагонист NMDA-рецепторов (ВНИХФИ) - в дозе 0.1 мг/кг: каинат - агонист каинатных рецепторов (Sigma) - в дозе 20 мг/кг; ДЭЭГ - антагонист NMDA-рецепторов (С.Петербург) - в дозе 30 мг/кг. Методы изучения поведения животных
Двигательная активность, ориентировочно-исследовательское поведение и эмоциональность изучались в тесте «открытое поле» [Гельман В.Я., Кременев-ская С.И., 1990]. Для оценки анксиолитического эффекта веществ использовалась методика поднятого крестобразного лабиринта [Pellow S. et al.. 1985]. Для изучения антидепрессивной активности применялся тест принудительного плавания [Porsolt R.D., 1977]. Антиамнестическая активность веществ оценивалась по методике выработки условной реакции пассивного избегания (УРПИ) [Bures
J. et al., 1991]. Когнитивные функции ЦНС изучались с помощью теста экстра-поляционного избавления [Бондаренко Н.А.. 1992]. Для комплексного изучения эмоционально-мотивациопной сферы использовался тест зоосоппального взаимодействия [Петров В.И. п др.. 1996].
Методика создания модели вазоренальной артериальной гнпертензин
В качестве модели патологии в работе была использована реноваскхляр-ная АГ по методу W. Murphy (2 kidney. 1 clip). Через 4 недели после операции при выбранном размере клипсы САД у крыс достигало уровня 160-175 мм рг.ст. Затем животных с этим уровнем САД отбирали для экспериментов. Нейрохимические исследования
Для определения содержания моноаминов и их метаболитов в ткани мозга крыс ex vivo сначала на холоде выделяли фронтальную кору, стрпатум. прилежащие ядра, гиппокамп и гипоталамус (Ковалев Г.И., 1993). Гомогенизацию осуществляли в 10 объемах 0.1Н НС10_| с добавлением внутреннего стандарта диоксибензиламина (ДОБА) 100 нг/мл. Пробы центрифугировали при lOOOOg в течении 10 мин.. Надосадочную жидкость отбирали и фильтровали центрифугированием. 20 мкл фильтрата наносили на аналитическую колонку методом прямой инъекции. Норадреналин (НА), дофамин (ДА). 3.4-диокепфенилуксусп\ю кислоту (ДОФУК) и 5-оксииндолуксусную кислоту (5-ОИУК) разделяли на об-ращенно-фазной колонке (3x150 мм. СЮ. 5 мкм. МНПП «Элсико». г. Москва) с использованием в качестве подвижной фазы 0,1М цитратно-фосфатного буфера, содержащего 0,3 мМ октансульфоната натрия. 0.1 мМ ЭДТА и 8% аиетонптрила (рН 3,6). Определение катехоламинов и их метаболитов осуществляли на стек-лоуглеродном электроде при потенциале +0.8В против Ag/AgCl электрода сравнения. Скорость потока подвижной фазы составляла 0,7 мл/мин [Гайнетдинов P.P.. 1992].
Статистическую обработку полеченных данных проводили на IBM-совместимом персональном компьютере с помощью программ Microsoft lixcel 2000. Биостатистика (версия 4.03) с использованием критериев Крускала-Уоллиса, Даннета и Данна для независимых выборок [Гланц С.. 1998].
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Работа выполнена в 6 этапов. На первом этапе исследований была изучена психотропная активность пропранолола (2 мг/кг в день) и атенолола (1 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель, и проведена сравнительная оценка влияния этих препаратов на поведение у нормотензивных крыс.
На моделях прину дительного плавания и зоосоциального взаимодейа-вия пропранолол показал психодепримирующий и депрессогенный эффекты. Атенолол. в отличие от пропранолола. не подавлял поведенческую активлоси. у животных с нормальным у ровнем артериального давления.
Полученные данные о психотропных свойствах пропранолола. по-видимому, обусловлены не только высокой липофильностью и низкой селективностью препарата, но и снижением энергетического метаболизма в психоэмо-циогенных структурах мозга у животных под влиянием этого вещества.
Возрастающий интерес к исследованиям, касающихся эмоционально-мотивационной сферы при артериальной гипертензии, определил необходимость выполнения второго этапа работы - изучение влияния артериальной гипертензии на поведение. Так, с помощью теста зоосоциального взаимодействия выявлено повышение уровня тревожности и агрессивности, снижение числа элементов общительности и индивидуального поведения у крыс с наследственной и экспериментальной вазоренальной АГ (рис. 1).
Проведенный фармакологический анализ с помощью анализаторов ней-ромедиаторных систем показал участие дофамин-, серотонин- и ВАК-ергпческих механизмов в нарушениях зоосоциального поведения. Это обстоятельство наводит на мысль о том. что при возрастающей АГ развитие эмоцнопалыю-мотивационных расстройств определяется уровнем функциональной активности и взаимосвязи центральных моноамин- и ВАК-ергических механизмов.
На третьем этапе работы у животных с экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензиеи пропранолол показал анкснолитическую и де-прессогенную активность на моделях поднятого крестобразного лабиринта и
Порсольта. Атенолол. подобно иропранололу. уменьшал количество прыжков у животных с вазоренальной АГ в тесте принудительного плавания.
По результатам теста зоосоциального взаимодействия у животных с наследственной и вазоренальной АГ нропраполол повышал уровень греножносш и агрессивности, снижал число элементов общительности, самообеспечения, комфортности и индивидуального поведения.
У спонтанно гипертензивных животных атенолол снижал роющую и двигательную активность, а при вазоренальной АГ - уменьшал число элемешов защиты и уровень пищевой мотивации.
Такие разноречивые результаты могут свидетельствовать не только о повышенной проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих бета-адреноблокаторов в условиях повышенного АД. но и. возможно, о различиях в распределении и плотности бета-адренореиспторов в психоомошюгенных архк-гурах мозга.
С другой стороны, по результатам фармакологического анализа психотропные эффекты пропранолола и атенолол а реализуются посредством дофамин-, серотонин- и ВАК-ергнческих механизмов. В связи с этим, можно предположить о способности бета-адреноблокаторов вызывать дополнительный медиа-торный дисбаланс или путем изменения энергетического метаболизма в нейронах, или посредством повышения чувствительности центральных бета-адренорецепторов.
Данные о психотропных эффектах бета-адреноблокаторов на фоне AI' определили необходимость проведения четвертого этапа работы. На этом этапе показано, что вещества АКФ-94 и ПИР-87-6-0 в "открытом поле" повышали показатели двигательной и исследовательской активности у крыс линии SUR. получавших пропранолол и атенолол.
На модели принудительного плавания было установлено, что соединение АКФ-94, в отличие от ПИР-87-6-0. оказывает антидепрессивную активность.
У крыс с наследственной АГ. получавших пропранолол. под влиянием ВАК-ергических веществ повышались показатели двигательной активности и общительности на модели зоосоциального взаимодействия. Соединение АКФ-94
повышало питьевую мотивацию и число элементов защиты, а ПИР-87-6-0, понижая уровень агрессивности и эмоциональности, восстанавливало число элементов индивидуального поведения.
У животных с вазоренальной АГ. получавших пропраполол. ВАК-ергические вещества оказывали модулирующее действие на индивидуальное поведение и двигательную активность. Соединение АКФ-94 преимущественно повышало общительность, а ПИР-87-6-0. снижая агрессивность, восстанавливало уровень комфортности у грызунов (рис. 2).
На модели зоосоциального взаимодействия вещества АКФ-94 и ПИР-87-6-0 у спонтанно гипертензивных животных, получавших атенолол. повышали общительность, двигательную активность, число элементов защиты и индивидуального поведения.
У крыс с вазоренальной АГ, получавших атенолол, при изучении зоосоциального поведения было установлено, что под влиянием ВАК-ергических веществ повышалась вертикальная и горизонтальная двигательная активность, увеличилось число элементов общительности, комфортности и индивидуального поведения. Однако, АКФ-94 повышало уровень агрессивности у животных, наряду с элементами защиты, а ПИР-87-6-0 - число элементов самообеспечения (рис. 3).
Проведенный фармакологический анализ доказал участие дофамин-, сс-ротонин- и ВАК-ергического компонентов в механизме защитного действия новых липофильных аналогов ВАК на центральные эффекты бета-адреноблокаторов. При этом, психокорригирующая активность соединении АКФ-94 и ПИР-87-6-0. по-видимому, обусловлена их гетерорецепторным влиянием на систему моноаминов мозга.
На основании этих представлений объясняется и антидепрессивная активность АКФ-94 на моделях принудительного плавания и зоосоциального взаимодействия.
На пятом этапе исследования при изучении содержания медиаториых моноаминов и их метаболитов в психоэмоциогенных структурах мозга у крыс с развивающейся вазоренальной АГ было выявлено снижение уровня ДА во фрон-
тальной коре и НА в гипоталамусе (рис. 4). Полученные результаты могут свидетельствовать об уменьшении синтеза или увеличении обратного захвата медиаторов.
Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель у крыс с вазоренальной АГ понижал уровень ДА. ДОФУК в стриатуме и фронтальной коре. НА - в гипоталамусе (рис. 5). Атенолол (I мг/кг в день) не вызывал достоверных нейрохимических сдвигов и пепхоэмоииогениых структурах у животных.
Если исходить из тесных функциональных отношений между нейроме-дпаторнымн системами, то пропранолол. по-видимому, вызывает не юлько нарушение катехола.минертической регуляции, по и понижение реактникоеIп кме-рорецепторов ВАК.
Липофильные аналоги ВАК - АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг в день) при введении в течение 3 недель повышали уровень ДА. ДОФУК в стриатуме и фронтальной коре. НА - в гипоталамусе (рис.6. 7) у животных с вазоренальной АГ.
Полученные данные свидетельствуют о том, что активируя глутаматные рецепторы на катехоламннергических терминалях. ВАК-ергические вещества повышают не только синтез н метаболит ДА в шоциотенных стру ктурах, но п модулируют норадренергическую регуляцию, восстанавливая уровень медиатора в гипоталамусе.
Таким образом, по результатам исследований в механизме защитного действия липофильных аналогов ВАК на психоэмоциогенные сгрукпры при экспериментальной вазоренальной АГ и З-неделыюм введении бета-адреноблокаторов присутствует катехоламинергический компонент.
На заключительном этапе работы при оценке параметров зооеоииалыюто поведения и нейрохимических показателей выявлена корреляционная связь только между уровнем двигательной активности и содержанием ДА в аршиуме у животных с вазоренальной АГ. Выявленная корреляция свидетельствует о ведущей роли дофаминергических механизмов в реализации двнгателыю-исследовательской мотивации (рис. 8).
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Категории поведения
Ш БЫЛ+физиологический раствор (п=6) □ АГ+физиологический раствор (п=8) 0 Ложнооперированные+физиологический раствор (п=6)
Рис. 1. Спектр эмоционально-поведенческой активности крыс в тесте зоосоциального взаимодействия.
Условные обозначения: По оси абсцисс: 1.-общительность; 2,- агрессивность; 3,- защита; 4.-подчинение; 5.- амбивалентность; 6.- еда; 7,- питье; 8.-грызение; 9,- рытье; 10,- двигательная и исследовательская активность; 11,- индивидуальное поведение; 12.- смещенные формы активности. По оси ординат: отношение суммарного балла второй сессии к первой.
Категории поведения Ш АГ+ПИР-87-6-0+пропранолол (п=б) 0 АГ+АКФ-94+пропранолол (п=б)
□ 8НЯ+ПИР-87-6-Опропранолол (п=6) Ш SHR+AKФ-94+пpoпpaнoлoл (п=6)
Н АГ+пирацетам+пропранолол (п=6) 0 БНК+пирацетам+пропранолол (п=6)
□ АГ+физиологический раствор (п=8) 0 ЗНЯ+физиологический раствор (п=6)
Рис.2. Спектр эмоционально-поведенческой активности гипертензивных крыс в тесте зоосоциального взаимодействия. Условные обозначения: По оси абсцисс: 1.- общительность; 2.-агрессивность; 3.- защита; 4,- подчинение; 5.- амбивалентность; 6.-еда; 7.- питье; 8,- грызение; 9.- рытье; 10.-двигательная и исследовательская активность; 11,- индивидуальное поведение: 12.-смещенные формы активности. По оси ординат: отношение суммарного балла второй сессии к первой.
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Категории поведения
ЕВ АГ+ПИР-87-б-О+атенолол (п=6) 0 АГ+АКФ-94+атенолол (п=6) 0 8Ш+ПИР-87-6-0+атенолол (п=6) ЕЗ БНИ+АКФ-ад+атенолол (п=6)
□ АГ+пирацетам+атенолол (п=6) 0 ЗНЯ+пирацетам+атенолол (п=6)
□ АГ+физиологический раствор (п=8) В ЭНК+физиологический раствор (п=6)
Рис 3. Спектр эмоционально-поведенческой активности гипертензивных крыс в тесте зоосоциального взаимодействия.
Условные обозначения: По оси абсцисс: 1.-общительность; 2.- агрессивность; 3.- защита; 4,-подчинение; 5,- амбивалентность; 6.- еда; 7.- питье; 8,-грызение; 9,- рытье; 10.- двигательная и исследовательская активность; I I.- индивидуальное поведение; 12.- смещенные формы активности. По оси ординат: отношение суммарного балла второй сессии к первой.
НА ДА ДОФУК
Фронтальная кора
ОИУК
16 12
О
НА
ДА
ДОФУК
ОИУК
Гипоталамус □ Ложноопернрованные+физиологический раствор (п=6) О АГ+физиологический раствор (п=8) Рис. 4. Влияние экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии на содержание моноаминов и их метаболитов в эмоциогенных структурах мозга у крыс. Условные обозначения: По оси абсцисс: НА-норадреналин; ДА-дофамин; ДОФУК-3,4-диоксифенилуксусная кислота; ОИУК-5-оксииндолуксусная кислота;** - р<0,05 -достоверные различия с группой Ложнооперированные+физиологический раствор по критерию Данна.
По оси ординат: содержание моноаминов, нг/мг ткани.
НА ДА ДОФУК ОИУК Фронтальная кора
1А ДОФУК ОИУК Стриатум
ДА ДОФУК ОИУК Гипоталамус
Ш АГ+физиологический раствор (п=8)
□ АГ+пропранолол(п=8)
I АГ^атенолол (п=8)
Рис. 5. Влияние бета-адреноблокаторов на содержание моноаминов и их метаболитов в эмоциогенных структурах мозга у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ. Условные обозначения: По оси абсцисс: НА-норадреналин; ДА-дофамин; ДОФУК-3,4-диоксифенилукхусная кислота: ОИУК-5-оксииндолуксусная кислота; * - р<0,05 -достоверные различия с группой АГ+физиологический раствор по критерию Даннета. По оси ординат: содержание моноаминов, нг/мг ткани
аЬ
:1
7 1
< 1
1 § 5!
! Л 1 1
НА ДА ДОФУК ОИУК Гипоталамус
Ш АГ+пропранолол (п=8)
□ АГ+пирацетамтпропранолол (п=б)
Ш АГ+АКФ-94+пропранолол(п=6)
О АГ+ПИР-87-б-О+пропранолол (п=6)
Рис, 6. Влияние АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг в день) на содержание моноаминов и их метаболитов в эмоциогенных структурах мозга у гипертензивных крыс, получавших пропранолол. Условные обозначения: НА-норадреналин; ДА-дофамин; ДОФУК-3,4-диоксифенилуксусная кислота; ОИУК-5-оксииндолуксусная кислота; а - р<0,05 -достоверные различия с группой АГ+пропранолол; Ь- с группой АГ+пирацетам+пропранолол по критерию Данна. По оси ординат: содержание моноаминов, нг/мг ткани.
НЛ ДА ДОФУК ОН УК Фронтальная кора
на дл дофук оиук Стриатум
НА ДА ДОФУК ОИУК Гипоталамус
Ш АГ+атенолол (п=8)
□ АГ^пирацетам+атенолол (п=6)
ЕЗАГ+АКФ-94+атенолол (п=6)
В АГ+ПИР-87-6-0+атенолол (п=6)
Рис. 7. Влияние АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг в день) на содержание моноаминов и их метаболитов в эмоциогенных структурах мозга у гипертензивных крыс, получавших атенолол. Условные обозначения: По оси абсцисс: НА-норадреналин; ДА-дофамин; ДОФУК-3,4-диоксифенилуксусная кислота; ОИУК-5-оксииндолуксусная кислота; а - р<0,05 -достоверные различия с группой АГ+атенолол; Ь- с группой АГ+пираиетамтатенолол по критерию Данна.
По оси ординат: содержание моноаминов, нг/мг ткани.
ДА, нг/мг ткани
Рис. 8. Показатели корреляционной связи эмоционально-поведенческих и нейрохимических параметров.
По оси абсцисс: ДА - содержание дофамина в
стриатуме у крыс, нг/мг ткани.
По оси ординат: двигательная и исследовательская
активность у крыс в тесте зоосоциального
взаимодействия, условн. ед.
э,- коэффициент корреляции Спирмена
Резюмируя вышеизложенное можно сделать заключение о том. что целенаправленное использование липофильных аналогов ВАК для коррекции психоэмоциональных расстройств прп АГ и применении бета-адреноблокаторов показало высокую эффективность этих соединений и доказывает необходимость их дальнейшего изучения как новых ноотропных средств.
ВЫВОДЫ
1. Нарушения поведения при наследственной и вазоренальной артериальной гипертензии. а также применении бета-адрепоблока торов требую ! целенаправленной психокорригирующей фармакотерапии.
2. У крыс с нормальным уровнем артериального давления, получавших пропранолол (2мг/кг в день) в течение 3 недель, повышается уровень, тревожности и агрессивности.
3. При наследственной и экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии повышается уровень тревожности и агрессивности, снижается число элементов общительности и индивидуального поведения у крыс.
4. Развитие вазоренальной АГ сопровождается снижением уровня дофамина во фронтальной коре и норадреналина в гипоталамусе у крыс.
5. Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель вызывает депрессогенный эффекту крыс с вазоренальной АГ: >снливает тревожность и агрессивность, снижает число элементов общительности, самообеспечения, комфортности и индивидуального поведения > ;киво1-ных с наследственной и экспериментальной артериальной гипертензией. Атенолол (1 мг/кг в день) - уменьшает двигательную и роюш> ю активность у крыс с наследственной АГ. а также снижает число элементов защиты и уровень пишевой мотивация у крыс с вазоренальной артериальной гипертензией.
6. Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель снижает уровень дофамина, диоксифенилуксусной кислоты во фропталь-
ной коре и стриатуме. норадреналина - в гипоталамусе у крыс, что может быть обусловлено ослаблением ВАК-ергических влияний.
7. ВАК-ергические соединения АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ГШР-87-6-0 (50 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель предупреждают развитие поведенческих нарушений у пшертеизивных животных. Пспхо-корригирующее действие АКФ-94 направлено преимущественно на уровень общительности, депрессии и тревожности; ПИР-87-6-0 - на показатели самообеспечения, комфортности и агрессивности у крыс.
8. Нейрохимические механизмы защитного действия соединений АКФ-94 и ПИР-87-6-0 на психоэмоциогенные структуры мозга при экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии связаны с повышением уровня дофамина, диоксифенилуксусной кислоты во фронтальной коре и стриатуме, норадреналина - в гипоталамусе у крыс, по-видимому, в результате стимуляции гетерорецепторов ВАК.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Целесообразно включить полученные данные о состоянии катсхоламинерги-ческой и ВАК-ергической медиаторных систем и аспектах механизма защитного действия новых липофильных аналогов возбуждающих аминокислот на психоэмоциогенные структуры мозга при экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии в учебные пособия по фармакологии нейропепхотропных средств, лекционные и практические курсы медицинских ВУЗов.
2. Рекомендовать липофильные соединения АКФ-94 и ПИР-87-6-0 для целенаправленного применения в качестве потенциально новых ноотропиых средств.
3. Продолжить синтез и изу чение иейропсихотропных свойств новых соединений в ряду фосфорсодержащих липофильных аналогов ВАК для изыскания потенциальных антидепрессантов и иоотропных препаратов.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Влияние анализаторов дофаминергической системы на процессы поведения и обучения при экспериментальной артериальной гипертензии //Сборник тезисов конференции молодых ученых "Актуальные вопросы медицины ". - Волгоград, 1997. - С. 14. (соавт. М.Ю. Соломин, С.Г. Горбунов, В.Я. Ильин).
2. Роль новых производных возбуждающих аминокислот в коррекции поведенческих и мнестических расстройств при артериальной гипертензпн. вызванных бета-адреноблокаторами.//Сборник тезизов межвузовской научно-практической конференции «Экспериментальная биология и медицина». - Волгоград. -1997,-С.5.
3. Новые аналоги медиаторных аминокислот, как универсальные корректоры ин-теллектуально-мнестмческих расстройств при экспериментальной артериальной гипертензии //'Сборниктезисов конференции молодых ученых "Акту&чьные вопросы медицины". - Волгоград. 1997. - С. 14-15 (соавт. М.Ю. Соломин. В.Я. Ильин).
4. Коррекция поведенческих расстройств производными возбуждающих аминокислот у крыс с артериальной гипертензией //Материалы Российско-Японского научного симпозиума. - Хабаровск. 1998. - С. 413 (соавт. М.Ю. Соломин).
5. Роль дофаминергической нейромедиаторной системы в развитии мнестических расстройств при артериальной гипертензии //Материалы областной научно-практической конференции, посвященной столетию со дня рождения академика П.К. Анохина. -Волгоград. 1998. - С. 74-75. (соавт. М.Ю. Соломин. С.Г. Горбунов, В.Я. Ильин).
6. Бескровный метод регистрации максимального артериального давления у крыс.//Сборник научных трудов итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии. -1999. -С. 10.
7. Сравнительная характеристика психотропной активности иролршниола п aie-нолола.//Сборник научных трудов итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии. -1999. -С.11.
8. Влияния бета-адреноблокаторов на мнестические и когнитивные функции у нормотензивных крыс //Всероссийская научная конференция "Актуальные проблемы ■экспериментальной и клинической фармакологии". - Санкт-Петербург, 1999. - С. 194. (соавт. М.Ю. Соломин).
9. Сравнительная характеристика психотропной активности бета-адреноблокаторов //Сборник тез. научно-практической конференции. - Волгоград, 1999. - С. 84-86. (соавт. М.Ю. Соломин).
10. Комплексное исследование поведения спонтанно гилертензивных крыс ' //Сборник тезисов научно-практической конференции. - Волгоград. 1999. - С. 8687. (соавт. М.Ю. Соломин).
11. Коррекция производными ВАК психотропных эффектов пропранолола у крыс линии БНЯ//Сборник тез. 55-й региональной научно-практической конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров. -Пятигорск. 2000. - С. 226-227. (соавт. М.Ю. Соломин).
12. Коррекция производными ВАК мнестических и поведенческих нарушений у крыс линии 8Н11, получавших пропранолол //Сборник тезисов докладов 7-го Российского конгресса "Человек и лекарство". - Москва. 2000. - С. 548 (соавт. М.Ю. Соломин).
Оглавление диссертации Горбунов, Александр Владимирович :: 2002 :: Волгоград
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Современные представления о состоянии моноаминергических систем головного мозга при артериальной гипертензии.
1.2. Психотропные свойства бета-адреноблокаторов.
1.3. Психофармакология липофильных производных возбуждающих аминокислот.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Методы изучения поведения животных.
2.2. Моделирование вазоренальной артериальной гипертензии.
2.3. Нейрохимические исследования.
ГЛАВА 3. ПСИХОТРОПНАЯ АКТИВНОСТЬ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ: ПРОПРАНОЛОЛА И АТЕНОЛОЛА У НОРМОТЕНЗИВНЫХ КРЫС.
3.1. Влияние препаратов на двигательную и исследовательскую активность.
3.2. Влияние пропранолола и атенолола на мнестические и когнитивные функции ЦНС.
3.3. Влияние пропранолола и атенолола на эмоционально-мотивационную сферу.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Горбунов, Александр Владимирович, автореферат
Актуальность проблемы Одной из серьезных проблем современного общества, по-прежнему, является сердечно-сосудистая патология. Основной среди причин высокой инвалидности и смертности населения выступает ГБ [Технические доклады ВОЗ, 1986; 1997; Шулутко Б.И., Перов Ю.Л., 1993; Sowers J., 2000; Sánchez-Alegre М.,2000; Suzuki Н.,2001]. Несмотря на активное внедрение в клиническую практику новых антигипертензивных средств, некоторые аспекты фармакотерапии АГ остаются нерешенными [Farinelli R., 1990; Gorlin R., 1991; Горин В.В., Арабидзе Г.Г., 1998]. Негативное влияние повышенного артериального давления и гипотензивных препаратов на процессы обучения, поведение и социальную адаптацию, обусловливают важность и необходимость целенаправленной психотропной терапии у пациентов с ГБ [Manuck S., 1986; Маношкина Е.М., Метелица В.И., 1993; Battersby С., 1993; Белова Н.О., 1995; Петров В.И., 1994; 1998].
Широкое применение ноотропных средств, антидепрессантов и транквилизаторов для лечения интеллектуально-мнестических и психических расстройств при АГ не решает проблему качества жизни больных. [Смулевич А.Б., 1985; Ванчакова Н.П., 1987; Райский В.А., 1988; Vajo Z., 1993; Stevens D., 1993] Поэтому необходимым становится изыскание высокоэффективных психокорректоров.
Интенсивный поиск новых биологически активных веществ в ряду эндогенных метаболитов привел к созданию структурных липофильных аналогов медиаторных аминокислот с ноотропными свойствами. Являясь высокоэффективными малотоксичными веществами и не оказывая действия на системную кардиогемодинамику, они способны восстанавливать функции ЦНС и корригировать аффективные расстройства [Раевский К.С., 1989; Петров В.И., 1994; 1997]. К таким соединениям относятся ди(3-диметокси-фосфорилпропил)овый эфир >1-ацетил-ОЬ-аспарагиновой кислоты (ПИР-87-6-0) и дилитиевая соль Ы-ацетил-Ь-аспарагиновой кислоты (АКФ-94).
В связи с этим, актуальным становится изучение аспектов нейромедиаторного механизма корригирующего действия новых липофильных аналогов аспарагиновой кислоты на психоэмоциональные расстройства, связанные с АГ и фармакотерапией бета-адреноблокаторами.
Цель и задачи исследования: Целью работы явилось изучение механизмов поведенческих и нейрохимических нарушений при вазоренальной АГ и применении бета-адреноблокаторов, а также целенаправленное проведение их фармакологической коррекции с помощью новых липофильных аналогов аспарагиновой кислоты.
Для достижения вышеназванной цели были поставлены следующие задачи:
1. Изучить влияние пропранолола (2 мг/кг в день) и атенолола (1 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель на поведение нормотензивных и гипертензивных крыс;
2. Изучить влияние развивающейся вазоренальной АГ на поведенческие и нейрохимические показатели у животных;
3. Выяснить влияние пропранолола и атенолола на моноаминергические системы мозга у крыс с экспериментальной вазоренальной АГ;
4. Провести фармакологическую коррекцию психотропных эффектов пропранолола и атенолола с помощью новых структурных аналогов аспарагиновой кислоты АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-0 (50 мг/кг в день) в течение 3 недель у животных с наследственной и экспериментальной АГ;
5. Выяснить и сравнить влияние АКФ-94 и ПИР-87-6-0 на поведение и центральные моноаминергические системы у крыс с вазоренальной АГ, получавших бета-адреноб локаторы;
6. Провести корреляционный анализ зависимости эмоционально-поведенческой активности животных с вазоренальной АГ от состояния моноаминергических систем мозга.
Научная новизна работы Впервые выявлены поведенческие и нейрохимические различия между нормотензивными крысами, и животными с экспериментальной вазоренальной АГ.
Впервые изучены нейрохимические изменения, лежащие в основе психотропных эффектов пропранолола и атенолола. Установлено, что пропранолол в большей мере вызывает нейромедиаторный дисбаланс и расстройства эмоционально-мотивационной сферы, чем атенолол.
Впервые выявлены аспекты нейрохимического механизма защитного действия липофильных аналогов ВАК на психоэмоциогенные структуры при экспериментальной вазоренальной АГ и фармакотерапии бета-адреноблокаторами.
Научно-практическая ценность работы Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы НИИ фармакологии при Волгоградской медицинской академии и утверждена на заседании Ученого Совета BMA (протокол № 4 от 10.12.1997 г.).
В ходе работы проведена сравнительная характеристика психотропной активности пропранолола и атенолола. Доказана способность бета-адрсноблокаторов отрицательно влиять на поведение как нормотензивных, т .¡к и гипертензивных крыс.
Установлено, что нарушения эмоционально-мотивационной сферы у животных с артериальной гипертензией сопровождаются нейромедиаторными сдвигами в психоэмоциогенных структурах. Одним из ведущих механизмов таких изменений является нарушение катехоламинергической и ВАК-ергической регуляции.
Проведенная фармакотерапия экспериментальной вазоренальной АГ показала, что пропранолол в большей мере усиливает нейромедиаторный дисбаланс и эмоционально-мотивационные расстройства, чем атенолол.
Целенаправленное использование новых липофильных аналогов ВАК - соединений АКФ-94 и ПИР-87-6-0 - приводит к восстановлению активности моноаминергической и ВАК-ергической систем мозга и устранению аффективной симптоматики у гипертензивных животных.
Полученные данные доказывают необходимость дальнейшего синтеза и поиска новых липофильных фосфорсодержащих аналогов медиаторных аминокислот, сочетающих ноотропные и антидепрессивные свойства.
Реализация результатов исследования Результаты работы используются в программе лекционного и практического курсов на кафедрах психиатрии, фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, клинической фармакологии и интенсивной терапии Волгоградской медицинской академии. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Апробация работы Материалы диссертации докладывались и обсуждались на межвузовской научно-практической конференции "Экспериментальная биология и медицина" (Волгоград, 1997); научно-практической конференции молодых ученых "Актуальные вопросы медицины" (Волгоград, 1997); Русско-Японском научном симпозиуме (Хабаровск,
1998); 5-м Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998); Итоговой научной конференции студентов и молодых ученых Волгоградской медицинской академии (Волгоград, 1999); Всероссийской научной конференции с международна участием "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии" (Санкт-Петербург,
1999); Областной научно-практической конференции (Волгоград, 1998); научно-практической конференции г.Волгограда (Волгоград, 1999); 7-м Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2000); 55-й региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2000).
Заключение диссертационного исследования на тему "Нейрохимические механизмы повреждения психоэмоциогенных структур мозга при артериальной гипертензии и пути их фармакологической коррекции"
ВЫВОДЫ
1. Нарушения поведения при наследственной и вазоренальной артериальной гипертензии, а также применении бета-адреноблокаторов требуют целенаправленной психокорригирующей фармакотерапии.
2. У крыс с нормальным уровнем артериального давления, получавших пропранолол (2мг/кг в день) в течение 3 недель, повышается уровень тревожности и агрессивности.
3. При наследственной и экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии повышается уровень тревожности и агрессивности, снижается число элементов общительности и индивидуального поведения у крыс.
4. Развитие вазоренальной АГ сопровождается снижением уровня дофамина во фронтальной коре и норадреналина в гипоталамусе у крыс.
5. Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель вызывает депрессогенный эффект у крыс с вазоренальной АГ; усиливает тревожность и агрессивность, снижает число элементов общительности, самообеспечения, комфортности и индивидуального поведения у животных с наследственной и экспериментальной артериальной гипертензией. Атенолол (1 мг/кг в день) - уменьшает двигательную и роющую активность у крыс с наследственной АГ, а также снижает число элементов защиты и уровень пищевой мотивации у крыс с вазоренальной артериальной гипертензией.
6. Пропранолол (2 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель снижает уровень дофамина, диоксифенилуксусной кислоты во фронтальной коре и стриатуме, норадреналина - в гипоталамусе у крыс, что может быть обусловлено ослаблением ВАК-ергических влияний.
7. ВАК-ергические соединения АКФ-94 (20 мг/кг в день) и ПИР-87-6-О (50 мг/кг в день) при курсовом введении в течение 3 недель предупреждают развитие поведенческих нарушений у гипертензивных животных.
Психокорригирующее действие АКФ-94 направлено преимущественно на уровень общительности, депрессии и тревожности; ПИР-87-6-0 - на показатели самообеспечения, комфортности и агрессивности у крыс. 8. Нейрохимические механизмы защитного действия соединений АКФ-94 и ПИР-87-6-0 на психоэмоциогенные структуры мозга при экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии связаны с повышением уровня дофамина, диоксифенилуксусной кислоты во фронтальной коре и стриатуме, норадреналина - в гипоталамусе у крыс, по-видимому, в результате стимуляции гетерорецепторов ВАК.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Целесообразно включить полученные данные о состоянии катехолами-нергической и ВАК-ергической медиаторных систем и аспектах механизма защитного действия новых липофильных аналогов возбуждающих аминокислот на психоэмоциогенные структуры мозга при экспериментальной вазоренальной артериальной гипертензии в учебные пособия по фармакологии нейропсихотропных средств, лекционные и практические курсы медицинских ВУЗов.
2. Рекомендовать липофильные соединения АКФ-94 и ПИР-87-6-0 для целенаправленного применения в качестве потенциально новых ноотроп-ных средств.
3. Продолжить синтез и изучение нейропсихотропных свойств новых соединений в ряду фосфорсодержащих липофильных аналогов ВАК для изыскания потенциальных антидепрессантов и ноотропных препаратов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Горбунов, Александр Владимирович
1. Айвазян Т.А., Зайцев В.П. Исследование качества жизни больных гипертонической болезнью//Кардиология.- 1989.- Т.29, № 9,- С.43-46.
2. Александрова Т.Б. Распределение напряжения кислорода в мозге спонтанно гипертензивных крыс//Бюлл. эксперим. биол. и медицины. -1987. -Т. 103, № 1. -С.15-17.
3. Амстиславский С.Я. Особенности функции бета-адренорецепторов головного мозга крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией//Извест. сиб. отд. АН СССР.-1986. -№ 18. -Вып.З.-С. 122-125.
4. Аничков C.B. Нейрофармакология. М., «Медицина», 1982. - 384 с.
5. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Динамика суточной подвижности крыс при остром и хроническом введении пропранолола//Экспер. и клинич. фармакол.- 1993. Т.56, № 3.- С. 17-19.
6. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Об антидепрессивных свойствах анаприлина //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1992.- № 10.- С.372-374.
7. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Психотропные свойства бета-адреноблокаторов//Экспер. и клинич. фармакол.- 1994.- Т.57, № 2.-С.63-68.
8. Архипов В.И., Буданцев А.Ю. Изменение энергетического состояния структур мозга при фармакологических воздействиях.//Фармакол. и токсикол.-1986.-T. XLIX. №.3. С. 115-117.
9. Баранцевич Е.Р. и соавт. Особенности морфофункционального состояния коры головного мозга крыс при экспериментальной почечной артериальной гипертензии//Арх. патологии. -1987. -Т.49. Вып. 7. -С.60-64.
10. Ю.Бачманов A.A. Поведенческие и метаболические особенностиспонтанно гипертензивных крыс//Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1988.-Т.74. №.11. С. 1677-1683.
11. Бейер Э.В.Сравнительная оценка антидепрессивной активности различных бета-адреноблокаторов//Экспер. и клинич. фармакол.- 1994.-№ 1. С.20-21.
12. Белова Н.О. Психопатологические расстройства и отношение личности к заболеванию при гипертонической болезни//Материалы Всероссийскойнаучнойконференции "Современные аспекты артериальных гипертензий".- СПб, 1995.- С. 121.
13. З.Берг А.И., Гецова В.М., Гуляева Н.В. Индивидуальный мозг:структурные основы индивидуальных особенностей поведения. М., Наука, 1993.-С. 127.
14. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов. -СПб.: Невский Диалект, 2000. -297 с.
15. Бондаренко H.A. Поиск нейролептиков на основе анализа дофаминзависимого нарушения когнитивных функций: Автореф. дис. канд. биол. наук.- М., 1992.- 28 с.
16. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. (Bures J., Buresova О., HoustonD.P.) Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения (пер. с англ.).- М., Высшая школа. 1991. - 399 с.
17. Валеева J1.A., Сергеев П.В., Шимановский H.J1. Рецепторы серотонина (результаты фармакологического анализа)//Экспер. и клинич. фармакол. -1997.-Т.60,№6.-С. 57-61.
18. Вальдман A.B., Звартау Э.Э., Козловская М.М. Психофармакология эмоций.- М., Медицина.- 1976.- 328 с.
19. Вальдман A.B., Пошивалов В.П. Фармакологическая регуляция внутривидового поведения. JL, Медицина. - 1984. -208 с.
20. Ванчакова Н.П. Опыт применения транквилизаторов в лечении гипертонической болезни в амбулаторных условиях//Клинич. медицина.- 1987.-№ 1.- С.64-68.
21. Воронина Т.А. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов с ноотропным типом действия.- М., 1989.-24 с.
22. Воронина Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояние и перспективы//Фармакол. и токсикол. -1991.-Т.54, №.2.- С. 6-11.
23. Гельман В.Я., Кременевская С.И. Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях "открытого поля" // Физиол. журн. СССР. 1990. - Т.76. - N4. -С.553-556.
24. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. -М., Практика, 1998. - 459 с.
25. Горбунов С.Г. Психотропные эффекты бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция при экспериментальной артериальной гипертензии и пути их фармакологической коррекции: Автореф. диссерт. канд. мед наук. Волгоград, 1996.- 15 с.
26. Гордиенко Н.И., Маслова Л.Н., Маркель А.Л., Науменко Е.В. Метаболизм катехоламинов в головном мозге взрослых крыс снаследственной индуцируемой стрессом артериальной гипертензией//Пат. физ. и эксп. терап.- 1993, N 1, С. 3-4.
27. Григорьев И.А. Психофармакология нового класса ноотропных препаратов-производных медиаторных аминокислот с ВАК-ергическим механизмом действия: Автореф. дис. доктора мед. наук.- Волгоград, 1998.- 43 с.
28. Зотов Ю.А. Измерение артериального давления у ненаркотизированных крыс фотоплетизмографическим методом//Патол. Физиол. и эксперим. терапия.- 1974, № 5. С. 72-74.
29. Иоффина Д.И., Смирнов И.Е. Изменения кинетики дезаминирования биогенных аминов при спонтанной гипертензии//Вопр. мед. химии. -1991. -Т.37, № 1. С.59-63.
30. Калиман П.А. Биогенные моноамины и их предшественники у крыс со спонтаной артериальной гипертензией.//Вопр. мед. химии. -1983. -Т.29, вып. 2. С.69-73.
31. Камри М. Фармакология производных аспарагиновой кислоты: Автореф. дис. канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 2000. -23 с.
32. Ковалев Г.В. Ноотропные средства.- Волгоград, Ниж.-Волж. кн. изд-во.-1990.-368 с.
33. Ковалев Г.И. Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств. Автореф. дисс. докт. мед. наук.- М., 1993, 34 С.
34. Крышталь O.A., Цындренко А .Я., Кискин Н.И. Электрофизиологические исследования рецепторов возбуждающихаминокислот: Итоги науки и техники, серия "Физиология человека и животных".- М, ВИНИТИ.- 1989.- Т.36.- С.53-111.
35. Кукес В.Г. Центральные эффекты блокаторов бета-адренорецепторов обзидана и тразикора при артериальной гипертензии//Сов. медицина. -1989. -№ 8.-С. 61-63.
36. Лаврецкая Э.Ф. Фармакологическая регуляция психических процессов.-М., Изд-во Наука.-1985.- 280 с.
37. Лапин И.П. Возбуждающий эффект антагонистов NMDA рецепторов: сравнение препаратов и разных форм движений // Эксперим. и клин, фарм. -1996. -Т. 59. -№ 1. -С. 3-7.
38. Макарова Т.А. Нарушение дезаминирования биогенных аминов при спонтанной гипертензии//Вопр. мед. химии. -1986. -Т.32. Вып.1. - С 93-97.
39. Маношкина Е.М.,Метелица В.И., Айвазян Т.А. и др. Влияние длительной монотерапии пропранололом и нифедипином на качество жизни и психологический статус больных гипертонической болезнью//Тер. архив.- 1993.- Т.65, № 9.- С.43-47.
40. Манук С., Моррисон Р., Беллак A. (Manuck S., Morrison R., Bellack A.) Психологические факторы при гипертонической болезни //Кардиология.- 1986,- Т.26, № 1.-С.92-100.
41. Маркель А.Л. Особенности поведения крыс с наследственно обусловленной артериальной гипертензией//Журн. высш. нервной деятельности им. Павлова. -1986. -Т.36. Вып. 5. -С.956-962.
42. Маркель А.Л. Роль катехоламинов в развитии спонтаной артериальной гипертензии у крыс линии SHR//YcnexH физиол. наук. -1983. -Т. 14, № 1. С.67-84.
43. Машковский М.Д. Лекарственныесредетва: (Пособие для врачей).- 12-е изд., перераб. и доп.- М., Медицина.- 1993.- ч.1.- 736 с.
44. Метелица В.И.Справочник кардиолога по клинической фармакологии //Под ред. Чазова Е.И.- 2-е изд., перераб. и доп.- М., Медицина,- 1987.368 с.
45. Нисс А.И. Место нейрометаболических стимуляторов (церебропротекторов) в современной систематике психотропных средств и основные виды их клинической активности//Журн. невропатол. и психиатр. -1984. Вып. 5. - С. 750-756.
46. Организация борьбы с артериальной гипертензией: Технический доклад ВОЗ.- Женева, ВОЗ.- 1986.- 87 с.
47. Патон Д.М. Освобождение катехоламинов из адренергических нейронов. М., Медицина,-1982.- 352 с.
48. Петров В.И. ВАК-ергическая модуляция активности моноаминергических нейронов как основа для создания нового класса антидепрессантов//Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии: Материалы конференции. -СПб, 1999. С. 159.
49. Петров В.И., Григорьев И.А., Аджиенко B.JL, Яницкая A.B. Стресспротекторные свойства новых аналогов медиаторных аминокислот//Эксперим. и клинич. фармакология.-1996.-Т.59, № 5.- С.6-8.
50. Петров В.И., Григорьев H.A., Горбунов С.Г. Методика зоосоциального поведения крыс в психофармакологии//Эксперим. и клинич. фармакология. 1996. - Т.59, № 4.- С.65-69.
51. Петров В.И., Григорьев И.А., Горбунов С.Г. Фармакологическая коррекция нарушений поведения и памяти у крыс с вазоренальной артериальной гипертензией//Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. - Т.60, № 3.- С.6-8.
52. Петров В.И., Григорьев И.А., Озеров A.A. и др. Результаты предварительного изучения антидепрессивных свойств соединения
53. АКФ-94//Тез. докладов Международной конференции "Современныеметоды биологической терапии психических заболеваний".- М., 1994.- С.48.
54. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты (нейрохимия, фармакология и терапевтический потенциал ВАК-ергических средств). Монография. - Волгоград. -1997.-168 с.
55. Пиотровский Л.Б. Поиск веществ, избирательно влияющих на мециаторную передачу возбуждающих аминокислот. // Вестн. РАМН.- 1992, N7, С. 57-62.
56. Пиянзин Н.И. Различия в связывании серотониновых рецепторов первого и второго типов в отделах мозга у крыс с двумя формами наследственной артериальной гипертензии//Кардиология. -1990. -Т.30, № 3. -С. 87-90.
57. Попов A.B., Арушанян Э.Б.//Журн. высш. нервн. деят. -1990. № 5. - С. 995-1000.
58. Попова Н.К. Влияние фаракологической блокады серотониновых (С2) рецепторов на артериальное давление у крыс с двумя формами наследственной артериальной гипертензии//Фармакол. и токсикол. -1989.- Т.52, №6. С.58-61.
59. Поротиков В.И., Черепщикова Е.А., Филиппов А.К. и др. Исследование роли трансмембранных ионных токов в механизме действия бета-адренорецепторов //Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1984.- № 6.- С.677-679.
60. Постнов Ю.В. Мембраный потенциал и транспорт нейромедиаторов в синаптосомах головного мозга крыс со спонтанной гипертензией//Кардиология. -1985. Т.25, № 6. - С. 70-75.
61. Пошивалов В.П. Экспериментальная психофармакология агрессивного поведения.- JL, Наука.- 1986.- 175 с.
62. Раевский К.С. Возбуждающие аминокислоты, глутаматные рецепторы и патология центральной нервной системы//Пат. физиол. и экспер. терапия.- 1990.-№ 1.-С.З-9.
63. Раевский К.С. Возбуждающие аминокислоты, патология ЦНС и пути ее фармакологической коррекции: Итоги науки и техники, серия "Физиология человека и животных". М., ВИНИТИ.- 1989.- Т.36.1. С.148-176.
64. Райский В.А. Психотропные средства в клинике внутренних болезней.-2-е изд., перераб. и доп.- М.,Медицина.- 1988.- 256 с.
65. Саульская Н.Б., Марсден Ч.А. Влияние блокады АМРА/каинатных рецепторов прилежащего ядра на синаптический выброс дофамина в ходе эмоционального условного ответа//Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова 1996. - Т. 46. - Вып. 3. - С. 533-537.
66. Сергеев B.C. Медиаторные механизмы ноотропного действия новых аналогов возбуждающих аминокислот: Автореф. дис. канд. мед. наук. -Волгоград, 1997. -25 с.
67. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. Москва, Волгоград, 1999. -С. 257298.
68. Симонов П.В. О нервных центрах эмоций//Журн. высш. нервн. деятельности им. И.П. Павлова 1993. - Т. 43. - Вып. 3. - С. 514-526.
69. Смулевич А.Б. Психосоматические расстройства//Социальная и клиническая психиатрия. 1997. -№ 1. - С. 5-18.
70. Смулевич А.Б., Гиндикин В.Я., Аведисова A.C. и др. Применение психотропных средств в общесоматической сети//Журн. невропатол. и психиатрии. -1985.-Т.85, № 4.-С.594-599.
71. Соломин М.Ю. Фармакологическая коррекция поведенческих и мнестических расстройств в комплексной терапии экспериментальных артериальных гипертензий. Автореф. дис. докт. мед наук. -Волгоград. -2000. 28 с.
72. Суворов Н.Ф. Структурно-функциональные основы поведения//Физиол. журнал им. Сеченова. 1993. - Т. 79, № 5. - С. 60-77.
73. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Психосоматические расстройства. -М., 1986.
74. Турпаев Т.М., Буданцев А.Ю. Катехоламинергические нейроны.- М., Изд-во Наука.-1979.-296 с.
75. Фабри К.Э. Основы зоопсихологии. М., Изд-во МГУ.- 1976,- 281 с.
76. Фисенко В.П. и соавт. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М. -2000. - 398 с.
77. Шишкина Г.Т., Маркель A.JL, Науменко Е.В. Адренорецепторы головного мозга у крыс с наследственной обусловленной эмоциональным стрессом артериальной гипертензией //Генетика,-1991,- Т.27, № 2.- С.279-284.
78. Шулутко Б.И., Перов Ю.Л. Артериальная гипертензия.- СПб, АО "Дорваль", АО "Лига". Санкт-Петербург.- 1993.- 304 с.
79. Яницкая A.B. Изучение ноотропной активности новых N-ацилпроизводных аспарагиновой кислоты: Автореф. дис. канд. биол. наук.- Волгоград, 1991.- 22 с.
80. Anonymous. Adverse reaction to bendrofluazide and propranolol for the treatment of mild hypertension//Lancet.- 1981.- Vol.2.- P.539.
81. Anonymous. Carvedilol outclasses the other beta-blockers. Cardiovasc-J-S-Afr. 2001. 12(2): 120-1.
82. Anonymous. Drugs that cause sexual disfunction//Med. Lett. Drugs Ther.1983.- Vol.25.- P.73.
83. Anonymous. Which beta-blocker?//Med-Lett-Drugs-Ther. 2001. 43(1097): 911.
84. Ascher P., Nowak L. Quisqualate- and kainate activated channels in mouse central neurones in culture // J. Physiol. - 1988. - Vol. 399. - P. 247-266.
85. Bar-On D., Amir M.Reexamining the quality of life of hypertensive patients.A new self-structured measure//Amer.J.Hypertens. 1993. -Vol.6, № 3, Pt.2.-P.62S-66S.
86. Battersby C., Hartley K., Fletcher A.E. et al. Cognitive function in hypertension:a community based study//J. Hum. Hypertens.- 1993.- Vol.7, № 2.- P.l 17-123.
87. Baudry M., Lynch G. Glutamate receptor regulation and the substrates of memory in "Neurobiology oflearning and memory "//Ed. by Lynch G. et al.1984.- N.Y., Guilford Press.- P.431-447.
88. Baudry ML, Lynch G.Regulation of hyppocampal glutamate receptors by cations //Nature. 1979. - Vol.282.-P.748-750.
89. Bliss T.V.P., Collingridge G.L.Synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. //Nature. -1993. Vol.361. P.31.
90. Blumenthal J.A., Ekelund L.G., Emery C.F. Quality of life among hypertensive patients with a diuretic back ground who are taking atenolol and enalapril //Clin.Pharmacol. Ther.- 1990.- Vol.48, № 4,- P.447-454.
91. Bright R.A., Everitt D.E. Beta-blockers and depression. Evidence against an association //J.Amer. Med. Assoc.-1992.- Vol.267, № 13.- P.1783-1787.
92. Bubser M., Keseberg U., Notz P.K., Schmidt W.J. Differential behavioural and neurochemical effects of competitive and non-competitive NMDA receptor antagonists in rats. // Eur-J-Pharmacol.- 1992, Vol.229, N 1, P.75-82.
93. Cahill L., Pham C.A., Setlow B. Impaired memory consolidation in rats produced with beta-adrenergic blockade//Neurobiol-Learn-Mem. 2000. 74(3): 259-66.
94. Cahill L., Prins B., Weber M., McGaugh J.L. Beta-adrenergic activation and memory for emotional events //Nature.- 1994.- Vol.371, № 6499.- P.702-704.
95. Calabresi P., Pisani A., Mercuri N.B. et al. Post-receptor mechanisms underlying striatal long-termdepression //J. Neurosci.- 1994.- Vol.14, № 8.-P.4871-4881.
96. Collingridge G.L., Bliss T.V.P. NMDA receptors their role in long-term potentiation //Trends in Neurosci.-1987.- Vol.10.- P.288-293.
97. Collingridge G.L., Singer W. Excitatory amino acid receptors and synaptic plasticity. // TiPS. -1991. Sp.Rep. P.42-48.
98. Corwin J., Peselow E., Feenan K. et al. Disorders of decision inaffective disease:an effect of beta-adrenergic dysfunction? //Biol. Psychiatry.- 1990.-Vol.27, № 8.-P.813-833.
99. Cotman C.W., Flatman J.A., Ganony A.H., Perkins M.U. Effects of excitatory amino-acid antagonists on evoked and spontaneous excitatorypotentials in guinea-pig hippocampus. // J. Physiol. -1986. Vol.378. P.403-415.
100. Cotman C.W., Monaghan D.T., Ganong A.H. Excitatory aminoacid neurotransmission: NMDAreceptors and Hebb-type synapticplasticity//Ann.Rev.Neurosci. -1988.-Vol.l 1.- P.61-80.
101. Croog S., Levine S., Sudilovsky A. et al. Sexual symptoms in hypertensive patients. A clinical trial of antihypertensive medications//Arch .Intern. Med. 1988.- Vol.148.- P.788-794.
102. Croog S.H., Kong B.W., Levine S.et al.Hypertensive black men and women.Quality of life and effects of antihypertensive medications. Black Hypertension Quality of Life Multicenter Trial Group//Arch.Intern.Med.1990.- Vol.150, № 8,- P.1733-1741.
103. Cruikshank J.M., McAinsh J. Beta-blockers and quality of life//Brit. J. Clin. Pract. 1992. - Vol.46, № 1. - P.34-38.
104. Dahlof C., Dimenas E., Kendall M., Wiklund I. Quality of life in cardiovascular diseases. Emphasis on beta-blocker treatment//Circulation.1991. -Vol.84, № 6 Suppl.- P.108-118.
105. Dahlof C., Dimenas E.Side effects of beta-blocker treatments as relatedto the central nervous system //Amer. J. Med. Scie. 1990.- Vol.299, № 4.1. P.236-244.
106. Dahlof C.Quality of life subjective symptoms during beta-blocker treatment//Scand.J.Prim.Health Care Suppl.- 1990.- Vol.1- P.73-80.
107. Daw N.W., Stein P. S.G. The role of ^MDA receptors in information processing. // Annu. Rev. Neurosci. 1993. - Vol. 16. - P. 207-222.
108. Deary I.J., Capewell S., Hajducka C., Muir A.L. The ef fects of captopril ys atenolol on memory, information processing and mood:a double-blind crossover study //Brit.J.Clin.Pharmacol. -1991. -Vol.32, № 3.- P.347-353.
109. Decker M.W., Gill T.M., McGaugh J.L.Concurrent muscarinic and beta-adrenergic blockade in rats impairs place learning in a water maze andretention of inhibitory avoidance //Brain Res.- 1990.- Vol.513, № 1,- P.81-85.
110. Dennis K.E., Froman D., Morrison A.S. et al. Beta-blocker therapy: identification and management of side effects //Heart Lung. -1991. -Vol.20, № 5, Pt.l.- P.459-463.
111. Detke M.J., Lucki I. Detection of serotonergic and noradenergic antidepressants in the rat forced swimming test: the effects of water depth // Behav. Brain Res. -1996. -Vol. 73. -P. 43-46.
112. Dimsdale J.E., Newton R.P. Cognitive effects of beta-blockers //J. Psychosom.Res. -1992. -Vol.36, N 3.- P.229-236.
113. Dingledine R., McBain C.J., McNamara J.O. Excitatory amino acid receptors in epilepsy. // Trends. Pharmacol. Sci. -1990. Vol.11. P.334.
114. Dubovsky S.L. Generalized anxiety disorder: new concept and psychopharmacologic therapies //J.Clin. Psychiatry.- 1990.-Vol.51 Suppl.-P.3-10.
115. Duch S., Duch C., Pasto L., Ferrer P.Changesinde pressive status associated with topical beta-blockers //Int. Ophthalmol.- 1992.- Vol.16, № 45.- P.331-335.
116. Dyck J.B., Chung F. A comparison of propranolol and diazepam for preoperative anxiolysis //Can.J. Anaesth.- 1991.- Vol.38, № 6,- P.704-709.
117. Eison A. et al.//Life Sci. 1989. -V.44. - P. 295-304.
118. Elias M.F., Wolf P. A., D'Agostino R.B. et al. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study //Amer.J.Epidemiol.- 1993.- Vol.138, № 6.- P.353-364.
119. Engels R., Beier W., Erzigkeit H. Hypertension and disorders of cognitive function //Fortschr.- Med.- 1993.- Vol.111, № 33.- P.522-525.
120. Faigel H.C.The effect of beta-blockade on stress-induced cognitive dysfunction in adolescents //Clin.Pediatr. Philad.- 1991.- Vol.30, № 7.-P.441-445.
121. Farinelli R. Distribution and characteristics of arterial hypertension in a sample of the population of Ferrara //Minerva Urologicae Nefrologica.1990.- Vol.42.- P. 123-127.
122. Fark A.R. A pilot study of white-coat and labile hypertension: associations with diagnoses of psychosocial dysfunction//Fam. Pract. Res. J.-1993.- Vol.13, № 1.-P.71-80.
123. Fisher C.M. Amnestic syndrome associated with propranolol toxicity:acase report //Clin.Neuropharmacol.- 1992.- Vol.15, № 5.- P.397-403.
124. Fletcher A.E., Bulpitt C.J., Chase D.M. et al.Quality of life with three antihypertensive treatments.Cilazapril, atenolol, nifedipin//Hypertension.-1992.- Vol.19, № 6, Pt.l.- P.499-507.
125. Fletcher A.E., Bulpitt C.J., Hawkins C.M. et al. Quality of life on antihypertensive therapy:a randomized double-blind controlled trial of captopril and atenolol//! Hypertens.- 1990.- Vol.8, № 5.- P.463-466.
126. Frances H. et al.//Biol. Psychiat. 1986. - V.21. - P. 1075-1076.
127. Fredrikson M., Klein K., Ohman A. Do instructions modify effects of beta-adrenoceptor blockade on anxiety? //Psychophysiology.- 1990.- Vol.27, №3.- P.309-317.
128. Fujimura A., Kumagai Y., Kajiyama H., Ebihara A. Circadian variations in the acute toxicity of adrenoreceptor blocking agents in spontaneously hypertenssiverats //Acta Pharmacol.Toxicol. Copenh.- 1986.- Vol.59, № 5.-P.432-433.
129. Furusawa K.Drug effects on cognitive function in mice determined by the nonmatching to sample task using a 4-arm maze//Japan. J. Pharmacol.1991.- Vol.56, №4.- P.483-493.
130. Gao B., Cutler M.G. Effects of acute and subchronic administration of propranolol on the social behaviour of mice: an ethopharmacological study//Neuropharmacology.- 1992.- Vol.31, № 8.- P.749-756.
131. Gerrard L.,Wheeldon N.M.,McDevitt D.G.Central effects of combined bendrofluazide and atenolol administration. Asingledose study in normal subjects//Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1993.- Vol.45, № 6.- P.539-543.
132. Gorlin R.Hypertension and ischemic heart disease: the challenge of the 1990s//Amer.HeartJ. -1991.- Vol.121.- P.658-664.
133. Greenamyre J. T., Maragos E.F., Albin R.L. et al. Antaradiographic characterization of NMDA, quisqualate and kainate sensitive glutamate binding sites. // Progr. NeuroPsychopharmacol. Biol. Psych. - 1988. - Vol. 12.-P. 421-430.
134. Gress T.W., Nieto F.J., Shahar E., Wofford M.R., Brancati F.L. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study//N-Engl-J-Med. 2000. 342(13): 905-12.
135. Griffin S. et al. //J. clin. Psychiat. 1986. - V.9. - P.453-457.
136. Griffin S.J.,Friedman M.J. Depressive symptoms in propranolol users//J.Clin.Psychiatry.-1986.- Vol. 47, № 9.- P.453-457.
137. Habib M., Royere M.L., Habib G. et al.Changes in personality and hypertension. The "athymhormic" syndrome //Arch.Mal.Coeur.Vaiss. -1991. -Vol.84, № 8.- P.1225-1230.
138. Hafner R.J., Miller R.J. Essential hypertension: hostility, psychiatric symptoms and marital stress in patients and spouses//Psychother.-Psychosom.-1991.- Vol.56, № 4.- P.204-211.
139. HalbergH. et. al.//Psychopharm. 1981. - V.76. - P. 114-117.
140. Hallistrom C. et al.//Brit. J. Psychiatr. 1981. - V. 11. - P. 417-421.
141. Hara C., Ogawa N.Potentiation of haloperidol-induced catalepsy by beta-adrenoceptor antagonists in mice //Japan. J. Pharmacol.- 1986.- Vol.42, № 1.-P.79-85.
142. Hollenberg N.K., Testa M., Williams G.H. Quality of life as a therapeutic end-point. An analysis of therapeutic trials in hypertension //Drug.Saf.-1991.- Vol.6, № 2.- P.83-93.
143. Homson A.M. Glycine is a coagonist at the NMDA receptor/channel complex. // Progr. In. Neurobiol. -1990. Vol.35. P.53-74.
144. Introini-Collison I.B., Baratti C.M. Memory-modulatory effects of centrally acting noradrenergic drugs: possible involvement of brain cholinergic mechanisms//Behav. Neural. Biol.- 1992.- Vol.57, № 3.- P.248-255.
145. Iwatsubo K., Umemura S. Adverse effects of antihypertensive drugs, miscellaneous.//Nippon-Rinsho. 2000. 58. Suppl. 2183-6.
146. Izquierdo I. Role of NMDA receptors in memory. // Trends Pharmacol. Sci.-1991. Vol.l2(4). P.128-129.
147. Izquierdo I., da Cunha C., Rosat R. et al. Neurotransmitter receptors involved in post-training memory processing by the amygdala, medial septum and hyppocampus of the rat //Behav. Neural. Biol.- 1992.- Vol.58, № 1.- P. 16-26.
148. Jennings D.,Netsky M. Essential hypertension: a sign in search of a disease //Canad.Med. Assoc. J.- 1991.- Vol.15.- P.973-979.
149. Jern S.,Zanchetti A. The issue of quality of life in antihypertensive therapy//J.Hum.Hypertens.- 1993.- Vol.7, Suppl.1.- P.S46-S49.
150. Johnson R.L., Koerner J. E. Excitatory amino acid neurotransmission. // J. Med.Chem. 1988. - Vol. 31. - P. 2057-2066.
151. Keefe K.A., Zigmond M.J., Abercrombie E.D. Extracellular dopamine in striatum: influence of nerve impulse activity in medial forebrain bundle and local glutamatergic input. //Neuroscience, 1992, Vol.47, N2, P.325-32.
152. King H.E., Miller R.E.Hypertension: cognitive and behavioral consideration//Neuropsychol.Rev.-1990.- Vol.1, № 1.- P.31-73.
153. Kitler M.E. Elderly hypertensives and quality of life:some methodological considerations//Eur.Heart J.- 1993.- Vol.14, № 1.- P.113-121.
154. Ko S.M. Neurotic depression in the elderly//Ann. Acad. Med. Singapore.-1994.- Vol.23, № 3.- P.367-370.
155. Kohashi N., Iida N., Kumon Y., Inoue S.Quality of the life in hypertensive outpatients //Nippon Ronen Igakkai Zasshi.- 1992.- Vol.29, № 10.- P.753-757.
156. Kohn R. Beta-blockers an important cause of depression: a medical myth without evidence//Med-Health-R-I. 2001. 84(3): 92-5.
157. Kumpusalo E., Parnanen H., Takala J. Side effects of beta-blocker treatment for hypertension//Scand-J-Prim-Health-Care. 2000. 18(2): 127-8.
158. Kuusisto J., Koivisto K., Mykkanen L. et al.Essential hypertension and cognitive function. The role of hyperinsulinemia //Hypertension. 1993. -Vol.22, № 5.-P.771-779.
159. Lader M. Beta-adrenoceptor antagonists in neuropsychiatry: an update //J.Clin. Psychiatry.- 1988.- Vol.49, № 6.- P.213-223.
160. Lalonde R., Joyal C.C. Effects of Ketamine and 1-Glutamic Acid Diethyl Ester on Concept Learning in Rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1991. -Vol. 39. - P. 829-833.
161. Laverdure B., Boulenger J.P. Beta-blocking drugsand anxiety. Aproven therapeutic value //Encephale.- 1991.- Vol.17, № 5.- P.481-492.
162. Lee E.H., Lee C.P., Wang H.I., Lin W.R. Hyppocampal CRF, NE and NMD A system interactions in memory rocessing in the rat //Synapse. -1993. -Vol.14, №2.- P. 144-153.
163. Lemmer B., Neumann G. Circadian phase dependency of the effects of different beta-receptor blocking drugs on motor activity ofrats. Importanceof drug lipophilicity //Arzneimittel Forsch.- 1987.- Vol.37, № 3.- P.321-325.
164. Lipton S.A. Rosenberg P.A. Excitatory amino acids as a common pathway for neurologic disoders. // N. Engl. J. Med. -1994. Vol.330. P.613.
165. Malenka R.C. Therole of postsynaptic calcium in the induction of long-term potentiation //Mol.Neurobiol.- 1994.- Vol.5, № 2-4.- P.289-295.
166. McAinsh J., Cruickshank J.M.Beta-blockers and central nervous system side effects //Pharmacol.Ther.- 1990,- Vol.46, № 2.- P. 163-197.
167. McCorvey E. Jr.,Wright J.T. Jr.,Culbert J.P. et al. Effect of hydrochlorothiazide, enalapril and propranolol on quality of life and cognitive and motor function in hypertensive patients//Clin. Pharmacol. -1993.- Vol.12, № 4.-P.300-305.
168. Meldrum B.S, Garthwaite J. Excitatory aminoacids neurotoxity and neurodegenerative disease. //TiPS. -1990a. Vol.11. P.81.
169. Meldrum B.S. Protection against ischemic neuronal demage by drugs acting on excitatory neurotransmission. // Cerebrovasc. Brain Metab. Rev.-1990b.Vol.2. P.27.
170. Missale C. et al.//Europ. J. Pharmacol. 1990. - V.183. - P. 2058.
171. Morgan T.O., Anderson A.I., Maclnnis R.J. ACE inhibitors, beta-blockers, calcium blockers, and diuretics for the control of systolic hypertension//Am-J-Hypertens. 2001 Mar; 14(3): 241-7.
172. Morris M.J., Devynck M.A., Woodcook F.A. et al. Specific changes in hypothalamic beta-adrenoreceptors in young spontaneously hypertensive rats //Hypertension.- 1981.- Vol.3.- P.516-520.
173. Muldoon M.F., Manuck S.B., Shapiro A.P., Waldstein S.R. Neurobehavioral effects of antihypertensive medications//! Hypertens.-1991.- Vol.9, №6.- P.549-559.
174. Murphy D.E., Snowhill E.W. and Williams M. Characterization of quisqualate recognition sites in brain tissue using DL-H.a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid (AMPA) and a filtration assay. //Neurochem.Res. Vol.12. P.775-781.
175. Murphy W. Renovascular hypertension model//Transonic systems inc. -1994.-Vol. 2.-P. 7.
176. MurthaS.J., Pappas B.A.,Neurochemical, histopathological and mnemonic effects of combined lesions of the medial septal and serotonin afferentsto the hippocampus//Brain. Res. 1994. Vol. 651(1-2). P. 16-26.
177. Myers M.M., Whittemore S.R., Hendley E.D. Changes in catecholamine neuronal uptake and receptor binding in the brain of spontaneously hypertensive rats (SHR)//Brain Res.- 1981.- Vol.220.- P.325-338.
178. Nickolson A. et alV/Brit. J. Pharmacol. 1980. - V.68. - P. 75-82.
179. Nielson K.A., Jensen R.A. Beta-adrenergic receptor antagonist antihypertensive medications impair arousal-induced modulation of working memory in elderly humans //Behav.Neural.Biol. -1994. -Vol.62, № 3.1. P. 190-200.
180. Nikolaus T., Sommer N., Becker C. Treatment of arterial hypertension with diuretics, beta- and calcium channel blockers in old patients//Z-Gerontol-Geriatr. 2000. 33(6): 427-32.
181. Paermentier F. de i iham S.C., Crompton M.R.et al. Brain beta-adrenoceptor bindir depressed suicide victims: effects of antidepressant treatment //Psychopharmacology Berl.- 1991.- Vol. 105, № 2.-P.283-288.
182. Paermentier F., Crompton M.R., Katona C.L., Horton R.W. Beta-adrenoceptors in brain and pineal from depressed suicide victims//Pharmacol. Toxicol.- 1992.- Vol.71, Suppl. 1.- P.86-95.
183. Palac D.M., Cornish R.D., McDonald W.J. et al. Cognitive function in hypertensives treated with atenolol or propranolol //J. Gen. Intern. Med.-1990.- Vol.5, № 4.-P.310-318.
184. Palmer A. J., Fletcher A.E., Rudge P.J.et al. Quality of life in hypertensives treated with atenolol or Captopril: a double-blind crossover trial//J. Hypertens.- 1992.-Vol.10, № 11.-P. 1409-1416.
185. Papp M., Nalepa I., Vetulani J. Reversal by imipramine of beta-adrenoreceptor up-regulation induced in a chronic mild stress model of depression//Eur J.Pharmacol.- 1994.- Vol.261, № 1-2.- P. 141-147.
186. Passloer H.J. Anxious hostile behavior as aprecursor of pregnancy-induced hypertension //Z. Geburtshilfe Perinatal.- 1991.- Vol.195, № 3.-P.137-142.
187. Patten S.B. Propranolol and depression: evidence from the antihypertensivetrials//Can.J.Psychiatry.- 1990.- Vol.35, № 3.- P.257-259.
188. Patten S.B., Love E.J. Drug-induced depression. Incidence, avoidance and management//Drug Saf.- 1994.- Vol.10, № 3.- P.203-219.
189. Pellow S., Chopin P., File S., Briley H. Validation of open: closed arm entries in an elevated plus-muze as a mesure of anxioty in the rat //J.Neurosci.Res.Method.- 1985.- Vol.14.- P.149-167.
190. Perez V., Puiigdemont D., Gilaberte I., Alvarez E., Artigas F. Augmentation of fluoxetine's antidepressant action by pindolol: analysis of clinical, pharmacokinetic, and methodologic factors//J-Clin-Psychopharmacol. 2001 Feb; 21(1): 36-45.
191. Perez-Stable E.J., Coates T.J., Halliday R. et al. The effects of mild diastolic hypertension on the results of tests of cognitive function in adults 22 to 59 years of age //J.Gen.Intern.Med. 1992. - Vol.7, № 1.- P. 19-25.
192. Perez-Stable E.J., Halliday R., Gardiner P.S., Baron R.B. et al. The effects of propranolol on cognitive function and quality of life: a randomized trial among patients with diastolic hypertension//Am-J-Med. 2000. 108(5): 35965.
193. Perini C., Smith D.H., Neutel J.M. et al.A repressive coping style protecting from emotional distressin low-renin essential hypertensives //J.Hypertension.- 1994,- Vol.12, № 5,- P.601-607.
194. Pierce T.W., Elias M.F. Cognitive function and cardiovascular responsivity in subjects with a parentalhistory of hypertension //J. Behav. Med.- 1993.- Vol.16, № 3.-P.277-294.
195. Porsolt R.D., Anton G., Blavet N. Behavioral despair in rats; a new model sensitive to antidepressant treatments //Eur. J. Pharmacol.- 1978.- Vol.47.1. P.379-391.
196. Powell J., Pickering A., Wyke M., Goggin T. The effects of antihypertensive medication on learning and memory //Brit.J.Clin.Pharmacol. -1993.-Vol.35, № 2.-P.105-113.
197. Prisant L.M., Spruill W.J., Fincham J.E. et al. Depression associated with antihypertensive drugs//J. Fam. Pract. 1991.- Vol.33, № 5.- P.481-485.
198. Ray A. et al.//Pharmacol. Biochem. Behav. 1987. - V.26. - P. 229-234.
199. Ray A., Alkondon M., Sen P. Involvement of brain transmitters in the modulation of shock-induced aggression in rats by propranolol and related drugs //Pharmacol. Biochem. Behav.- 1987.- Vol.26, № 2.- P.229-234.
200. Ree J.M., Wied D. Behavioral approash to the study of the rat brain //Discuss. inNeurosci.- 1988.- Vol.5, № 1.- P. 11-62.
201. Regenthal R., Voigt H., Preiss R. Beta-receptorblockers. Their role and therapeutic importance //Z. Gesamte Inn. Med.- 1991.- Vol.46, № 1-2.- P.l-5.
202. Ried L.D., McFarland B.H. et al. Beta-blockers and depression: The more the Murkier? //The Annals of Pharmacotherapy.-1998.-June, Vol. 32.-p. 699708.
203. Robbins M.A., Elias M.F., Croog S.H., Colton T. Unmedicated blood pressure levels and quality of life in elderly hypertensive women//Psychosom. Med. -1994.- Vol.56, № 3.- P.251-259.
204. Roca-Cusachs A., Ametlla J., Calero S.et al. Quality of life in arterial hypertension//Med.Clin.Barc.- 1992,- Vol.98, № 13.- P.486-490.
205. Rogers T.K., Bowman C.E.Cognitive impairment associated with betablockade in the elderly //Postgrad. Med. J.- 1990,- Vol.66, № 782.- P. 10501052.
206. Saavedra J., Central and peripheral catecholamines in experimental and genetic hypertension. In: Depart. Of Health, education and Welfare. Nat. Inst. Of Health, 1979, p. 45.
207. Saha N., Datta H., Sharma P.L.Effects of morphineon memory: interactions with naloxone, propranolol and haloperidol //Pharmacology.-1991.-Vol.42, № 1.- P.10-14.
208. Salmon P., Gray J.A. Opposing acute and chronic behavioural effects of beta-blocker propranolol in the rat //Psychopharmacology Berl. -1985. -Vol. 86, № 4.- P.480-486.
209. Salmon P., Stanford S.C. Beta-adrenoceptor binding correlates with behaviour of rats in the open field //Psychopharmacology Berl. -1989. -Vol. 98, № 3.- P.412-416.
210. Sánchez-Alegre M.L., Romero-Martinez J. et al. Hipertensión arterial vasculorrenal en varón joven. Vasculorenal arterial hypertension in a young male.//Rev-Clin-Esp. 2000. 200 (5): 281-2.
211. Schlager D.S. Early-morning administration of short-acting beta-blockers for treatment of winter depression //Amer. J. Psychiatry.- 1994.- Vol.151, № 9.- P.1383-1385.
212. Segraves R.T. Sexual dysfunction and psychotropic drugs //Brit. J. Sex. Med.- 1979.- Vol.6.-P.51.
213. Semenchuk E.M., Larkin K.T. Behavioral and cardiovascular responses to interpersonal challenges among male off spring of essential hypertensives //Health Psychol.- 1993,- Vol.12, № 5,- P.416-419.
214. Sharma A.M. Betablocker in der Hochdrucktherapie. Fur Dicke nur zweite Wahl? Beta blockers in therapy of hypertension. For obese oatients only the second choice? (interview by Dr. Beate Schumacher).//MMW-Fortschr-Med. 2001. 143(17): 10.
215. Skinner M.H., Futterman A., Morrissette D. et al. Atenolol compared with nifedipine:effecton cognitive function and mood in elderly hypertensive patients //Ann. Intern. Med.- 1992.- Vol.116, № 8.- P.615-623.
216. Sorgi P., Ratey J., Knoedler D.et al. Depression during treatment with beta-blockers: results from a double-blind placebo-controlled study //¿Neuropsychiatry Clin. Neurosci.- 1992.- Vol.4, № 2.- P. 187-189.
217. Sorgi P.J., Ratey J.J., Polakoff S. Beta-adrenergic blockers for the control of aggressive behaviors in patients with chronic schizophrenia //Amer.J. Psychiatry.- 1986.- Vol.143, № 6.- P.775-776.
218. Sowers J.R., Bakris G.L. Antihypertensive therapy and the risk of type 2 diabetes mellitus//N-Engl-J-Med. 2000 Mar 30; 342(13): 969-70.
219. Starr J.M., Whalley L.J., Inch S., Shering P.A. Blood pressure and cognitive function in healthy old people //J. Amer. Geriatr. Soc.- 1993.-Vol.41, jsfe 7.- P.753-756.
220. Steiner S.S., Friedhoff A.J., Wilson B.L. et al. Antihypertensive therapy and quality of life: a comparison of atenolol, captopril, enalapril and propranolol //J. Hum. Hypertens.- 1990.- Vol.4, № 3.- P.217-225.
221. Stephenson R.M., Andrew R.J. The effects of 5-HT receptor blockade on memory formation in the chick: possible interactions between beta-adrenergic and serotoninergic systems//Pharmacol. Biochem. Behav. -1994. -Vol.48, №4.- P.971-975.
222. Stevens D.D., Kohlenberg E.M. Quality of life in elderly renovascular hypertensive patients //ANNA J.- 1993.- Vol.20, № 4.- P.453-455.
223. Stiles G.L., Caron M.G., Lefkowitz RJ. Beta-adrenergic receptors: biochemical mechanisms of physiological regulation //Physiol.Rev.-1984. -Vol.64, № 2.-P.661-743.
224. Suzuki H. Renal disorders developing in hypertensive patients.//Nippon-Naika-Gakkai-Zasshi. 2001. 90(7): 1270-3.
225. Swartz K.J., Merritt A., Bean B.P., Lovinger D.M. Protein kinase C modulates glutamate receptor inhibition of calcium channels and synaptic transmission //Nature.- 1993.- Vol.361, № 6408.- P. 165-168.
226. Syvalahti E. Monoaminergic mechanisms in affective disorders //Med. Biol.- 1987.- Vol.65, № 2-3.- P.89-96.
227. Tang S.W., Remington G., Persad E., Rosenblat R. Coadministration of beta-adrenergic antagonist and a tricyclic antidepressant: a pilot study //Psychiatry Res.- 1990.- Vol.33, № 2.- P. 101-106.
228. Tejani-Butt S.M., Pare W.P., Yang J. Effect of repeated novel stressors on depressive behavior and brain norepinephrine receptor system in Sprague-Dawley and Wistar-Kyoto (WKY) rats //Brain Res.- 1994.- Vol.649, № 1-2.-P.27-35.
229. Testa M.A.Parallel perspective sonquality of life during antihypertensive therapy: impact of responder, survey environmentand questionnaire structure//J. Cardiovasc.Pharmacol. -1993. -Vol.21, Suppl. 2.- P.S18-S25.
230. Thiessen B.Q., Wallace S.M., Blackburn J.L. et al. Increased prescribing of antidepressants subsequent to beta-blocker therapy //Arch. Intern. Med.-1990. Vol.150, №11.- P.2286-2290.
231. Tiong A.H., Richardson J.S. Beta-adrenoceptor and post receptor components show different rates of desensitization to desipramine //Eur.J.Pharmacol. 1990. - Vol.188, № 6.- P.411-415.
232. Toft-Sorensen H., Mellemkjaer L. Olsen J.H. Risk of suicide in users of beta-adrenoceptor blockers, calcium channel blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors//Br-J-Clin-Pharmacol. 2001. 52(3): 313-8.
233. Tsumoto T. Long-term potentiation and depression in the cerebral neocortex //Japan. J. Physiol.- 1990.- Vol.40, № 5.- P.573-593.
234. Vajo Z., Szekacs B. Quality of life and antihypertensive therapy//Orv. Hetil. 1993. -Vol.134, № 45.- P.2477-2479.
235. Wahlbeck K., Cheine M. V., Gilbody S., Ahonen J. Efficacy of beta-blocker supplementation for schizophrenia: a systematic review of randomized trials//Schizophr-Res. 2000. 41(2): 341-7
236. Waldstein S.R., Ryan C.M., Manuck S.B. et al. Learning and memory function in men with untreated blood pressure elevation//J.Consult.Clin.Psychol. -1991.- Vol.59, № 4.- P.513-517.
237. Waldstein S.R., Ryan C.M., Polefrone J.M., Manuck S.B. Neuropsychological performance of young men who vary in familial risk for hypertension//Psychosom.Med.- 1994.- Vol.56, № 5.- P.449-456.
238. Wassertheil-Smoller S., Blaufox M.D., Oberman A. et al. Effect of antihypertensives on sexual function and quality of life:the TAIMStudy//Ann.lntern.Med.- 1991.- Vol.114, № 8.- P.613-620.
239. Weinstock M. et al.//Neuropharmacol. 1980. - V.7. - P.653-656.
240. Wijnen H. Decrease in noradrenergic activity in hypothalamic nuclei during the development spontaneous hypertension. Brain Res., - 1980, № 1. -p. 153-162
241. Wiklund I. Quality of life and cost-effectiveness in the treatment of hypertension//J.Clin.Pharmacol. Ther.- 1994.- Vol.19, № 2.- P.81-87.
242. Wurtman R.J., Corkin S., Growdon J.H., Nitsch R.M. The neurobiology of Alzheimer's disease. Ann. of NY AS. -1996. Vol.777. 440.P.
243. Wyss J.M., Groen T. Neurologic consequences of hypertension and antihypertensive drug therapy//Curr. Opin.Nephrol.Hypertension. 1994. -Vol.3, № 2.- P.228-235.
244. Yoshimura H. et al.//Psychopharmacol. 1987 - V.91. - P. 445-450.
245. Youngren K.D., Daly D.A., Moghaddam B. Distinct actions of endogenous excitatory amino acids on the outflow of dopamine in the nucleus accumbens. // J. Pharmacol. Exp. Ther, 1993, Vol.264, N1, P.289-93.
246. Zackariah P., Brobyn R., Kann J.et al.Comparison of quality of life on nitrendipine and propranolol //J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. - Vol.12, № 4, Suppl.- P.529-535.
247. Dobrian A.D., Davies M.J., Prewitt R.L.// Hypertension. 2000 ; 35(4): 1009-1015.
248. Kagiyama S., Varela A., Phillips M., Galli S.M.//Hypertension. 2001; 37(2 Part 2): 371-375.
249. Kobori H., Harrison-Bernard L.M., Navar L.G.//Hypertension. 2001; 37(5): 1329-1335.
250. Kurose I., Wolf R., Cerwinka W., Granger D.N.//Hypertension. 1999; 34(2): 212-216.
251. Oshima T., Nakano Y, Ozono R.//Hypertens-Res. 2000; 23(6): 651-657.
252. Reis F., Tavares P., Teixeira F.// Pharmacol-Res. 2000 ; 41(2): 129-135.
253. Zhou M.S., Kosaka H., Yoneyama H.//Am-J-Hypertens. 2000; 13(6 Pt 1): 666-672.