Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Эффект первой дозы антигипертензивных препаратов при системной артериальной гипертензии, сочетанной с хронической обструктивной болезнью легких

На правах рукописи

Соколова Анна Сергеевна

Эффект первой дозы антигипертензивных препаратов при системной артериальной гипертензии, сочетанной с хронической обструктивной болезнью легких

14.00.06 - кардиология

»Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Краснодар - 2005

Работа выполнена в ГОУ ВПО « Кубанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель-Официальные оппоненты:

Ведущая организация

доктор медицинских наук профессор С.А. Павлищук

доктор медицинских наук профессор Адамчик Анатолий Семенович

кандидат медицинских наук Лушпай Татьяна Юрьевна

Ростовский государственный медицинский университет

Защита состоится « » ¿¿¿¿¿¿¿с^ 2005г. в /¡3_ "часов на заседании диссертационного совета К 208.038.01.при ГОУ ВПО « Кубанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Кубанской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан » _2005г.

Ученый секретарь

диссертационного совета доцент К).С. Кокарев

too$

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Среди хронических неспецифических заболеваний органов дыхания важнейшее медико-социальное значение имеет хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По данным исследования «Глобальный ущерб от болезни», проводимого ВОЗ и Всемирным банком, глобальная распространенность ХОБЛ в 1990 году составляла 9,3 на тысячу мужчин и 7,3 - на тысячу женщин (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2003). Распространенность ХОБЛ в России является высокой даже при условии оценки ее по клиническим, а не популяционным данным (А.Г. Чучалин, 1998-2004).

Частота сочетания синдромов обструкции бронхов и артериальной гипертензии, а также нарастание тяжести течения гипертензии по мере прогрессирования обструкции хорошо известны по клиническим (Н.М. Мухарлямов, 1966-1983; С.С. Солдатченко,1982; В.Ф. Жданов,1991; В.А. Бобров и соавт, 1995; Н.Р. Палеев с соавт., 2002; R. Overlack, 1989; S. Rauscher et al., 1989) и популяционным (С.А. Павлищук и Ю.М. Трусов, 1988) данным. Между тем, до настоящего времени отсутствуют сведения категории А о гемодинамических характеристиках САГ у пациентов с нарушенной вентиляционной функцией легких, не определена зависимость АГ от тяжести дыхательной гипоксии. Анализ параметров центральной гемодинамики у больных ХОБЛ со стабильным повышением системного АД выявляет существенную гемодинамическую неоднородность обследованных. Факт наличия АГ ухудшает прогноз ХОБЛ. Известно уменьшение продолжительности жизни у пациентов с АГ среди мужчин на 8-Ю лет, среди женщин на 5-6 лет (Г.Ф. Андреева, Р.Г. Оганов, 2002).

Эффективность медикаментозного контроля за течением САГ при бронхообструктивных заболеваниях нуждается в тщательном изучении. Многоцентровые рандомизированные плацебо контролируемые исследования такого рода не проводились. Отсутствуют также сведения категории Б по этому вопросу. Попытка провести мета-анализ эффективности различных групп антигипертензивных препаратов при ХОБЛ не увенчалась успехом, так как большинство публикаций

препаратов, использование которых для контроля за течением САГ либо прекращено, либо они не включены в группу препаратов «первого ряда». Основным же условием, затрудняющим мета-анализ, является выполнение исследований по эффективности антигипертензивной терапии при ХОБЛ без учета влияния препаратов на показатели вентиляционной функции легких. Возможности контроля эффективности за течением АГ существенно расширились с введением в клиническую практику суточного мониторинга давления (Л.И. Ольбинская с соавт., 1988; О И Байкова с соавт., 1996; С.К.Кукушкин с соавт , 1997; М С. Леонова с соавт., 1997; В.С.Волков и Е.С. Мазур, 2000; Ю.В. Котовская, Ж.Д Кобалава, 2004; В.Ф.Мордовин и др , 2004; J.Mancia et al., 2001; J.A. Staessen et al., 1999; A. Zanchetti et al., 2002).

Суточный мониторинг АД позволяет контролировать достижение целевого уровня. В частности, в США, Франции и Бельгии этот показатель достигает 30% (JNC - VII). В России этот показатель составляет около 8%.

Изложенное дает основания полагать весьма актуальной в прикладном аспекте целью проведение серии исследований по сравнительной эффективности первой дозы различных гипотензивных пре-паратов при хронической обструктивной болезни легких с системной артериальной гипертензией на новом методическом уровне и при обязательном учете их влияния на вентиляционную функцию легких.

Целью настоящего исследования явился поиск путей повышения эффективности медикаментозного контроля системного артериального давления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

изучить особенности системной артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по данным суточного мониторинга артериального давления; исследовать реакцию системного артериального давления на ингаляцию некоторых бронходилататоров; сопоставить антигипертензивную эффективность препаратов «первого ряда» у пациентов с хронической обструктивной

4 , ж-ч , •.>„<» i

* '^iiiiHU-ims ;

болезнью легких и артериальной гипертензией; изучить влияние первой дозы различных антигипертензивных препаратов на объемно-скоростные параметры форсированного выдоха;

на основании полученных данных разработать рейтинг эффективности антигипертензивных препаратов при хронической обструктивной болезни легких с артериальной гипертензией.

Научная новизна работы. Впервые исследована суточная динамика системного артериального давления в зависимости от состояния вентиляционной функции легких, что позволило обнаружить низкую величину ночного снижения артериального давления,преобладание типа поп- dipper и наличие ночного подъема системного артериального давления у четверти наблюдавшихся. Впервые у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией обнаружена отрицательная связь между показателями бронхиальной проходимости и частотой сердечных сокращений.

Практическая значимость. Определены препараты выбора для контроля за течением артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, способные оказывать бронходилатационное действие. Обнаружена опасность применения в качестве бронходилататора при хронической обструктивной болезни легких теофиллинов короткого действия в связи с достоверным приростом всех параметров артериального давления в ответ на прием первой дозы.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологического отделения ГУЗ Краевой клинической больницы № 1 им. профессора C.B. Очаповского.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 11 - м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001), конференции пульмонологов Юга России (Сочи, 2001), заседании краевого научно-медицинского общества терапевтов (Краснодар, 2003).

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 103 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики контингента обследованных, методик исследования,

изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (125 источника на русском и 59 на иностранных языках). Работа иллюстрирована 6 рисунками и 19 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу настоящего исследования положены результаты наблюдения за 156 пациентами, обратившимися, в краевую консультативную поликлинику г. Краснодара (56 человек) или выявленными при двухэтапном скрининге ХОБЛ с АГ на предприятиях г. Краснодара и Краснодарского края (100 человек). Двухэтапный скрининг ХОБЛ проводили с учетом рекомендаций приказа МЗ РФ № 300 от 09.10.98 г. «Стандарты (протоколы) диагностики и лечения, больных с неспецифическими заболеваниями» легких (взрослое население), проекта федеральной программы «Хронические обструктивные болезни легких» (1998) и проекта комитета экспертов ВОЗ «Global strategy for the diagnosis, management / and prevention of chronic obstructive pulmonary disease» (GOLD-2003). Первый этап скрининга включал заполнение стандартной анкеты с анализом профессионально производственного анамнеза, интенсивности и стажа курения по числу пачко - лет, учетом ключевых показателей, указывающих на возможность ХОБЛ: хронический кашель, преимущественно дневной, хроническое выделение мокроты любого характера, постоянная одышка, усиливающаяся при физической нагрузке и/или наличии острых респираторных инфекций. Обнаружение ключевых показателей, указывающих, на возможность ХОБЛ являлось основанием для проведения второго этапа скрининга: двухнедельный мониторинг функции внешнего дыхания методом спирометрии. В исследование включены 128 больных со второй и третьей степенью тяжести ХОБЛ со стабильной системной артериальной гипертензией, и 28 пациентов с системной артериальной гипертензией при сохраненной бронхиальной проходимости.

Таблица 1

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

Критерий Контннгенты пациентов

Гипертоническая болезнь ХОБЛсСАГ-контроль ХОБЛсСАГ- прием бронходила-таторов ХОБЛсСАГ- прием антигипер-текзивных

Число обследованных 28 28 30 70

Средний возраст, лет 59, »±1,5 58,5*1,4 53,3*2,0 56,5±2,5

Пол м/ж гт 28/0 30/0 70/0

Табакокурение, Пачко-лет 20 28 26 65

Профвредность (пыль, полютанты) 4 16 20 40

Стаж САГ, лет 6,8±3,Э 5,4±3,7 6,1±2,9 5,9*3,0

Стаж ХОБЛ, лет 0 8,3±2,1 10,2±ЗД 9,7±3,4

Число обследованных с сопутствующими заболеваниями 8 11 12 22

Таким образом, критериями включения пациентов в основную группу наблюдения из 100 человек, принимавших в последующем первую дозу испытуемого препарата, служили: мужской пол, возраст в пределах от 45 до 60 лет, легочный анамнез глубиной более 5 лет, наличие клинических признаков ХОБЛ второй или третьей стадии по GOLD (2003), наличие стабильной артериальной гипертензии без ассоциированных клинических состояний, отсутствие декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний.

Дизайн исследования представлен следующими этапами. На первом (предварительном) этапе проведено сопоставление клинических и выявленных методом СМАД особенностей САГ у пациентов с ХОБЛ. На втором этапе работы сформирована основная группа наблюдения из 100 пациентов с ХОБЛ и САГ в строгом соответствии с критериями включения в исследование. На третьем этапе проведена рандомизация сформированной основной группы в семь подгрупп.

Первая подгруппа из 30 пациентов являлась контингентом плацебо-контроля. Эти пациенты принимали первую дозу бронходилатационных препаратов (ипратропиума бромид или

теофиллин). Этот фрагмент исследования предусматривал определение влияния «популярных» при ХОБЛ бронходилататоров на параметры СМАД и сопоставление индивидуального бронходилатационного эффекта с изменениями системного АД.

Пятьдесят пациентов с ХОБЛ и САГ принимали первую дозу гипотензивных препаратов: индапамид (20), атенолол (10), периндоприл (10), телмисартан (10). Дополнительно произведено исследование влияния на бронхиальную проходимость и параметры СМАД двухнедельного приема телмисартана (20). Сформированные подгруппы в основном контингенте наблюдавшихся являлись достаточно сопоставимыми как по тяжести обструкции бронхов, так и по фоновым параметрам СМАД

Выбор антигипертензивных препаратов опирался на данные многоцентровых рандомизированных и плацебо-контролируемых исследований в области контроля за течением артериальной гипертензии. Из группы тиазиновых салуретиков в исследование включен индапамид как препарат с вазодилатирующим и, следовательно, возможным бронходилатирующим эффектом, представляющий собой производное сульфонамида, содержащее индольное кольцо. Индапамид (арифон) лаборатории Сервье (Франция) вводили орально в дозе 5 мг. С учетом достижения максимальной концентрации препарата в крови спустя 1-2 часа повторное определение функции внешнего дыхания осуществляли через 90 минут от момента приема препарата.

Группа ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостерона представлена двумя препаратами: ингибитором АПФ периндоприлом (престариум) лаборатории Сервье (Франция), который вводили орально однократно утром в суточной дозе 4 мг, влияние препарата на функцию внешнего дыхания оценивали на фармакокинетическом пике концентрации в плазме крови через 60 минут после приема а также антагонистом рецепторов к ангиотензину И телмисартаном (микардис) компании Берингер-Ингельхайм (Германия). Телмисартан назначали в суточной дозе 80 мг при одномоментном оральном приеме.

Исследованы также эффекты атенолола (тенормин) фирмы «1СИ Марбиофарм» (Россия) - кардиоселективного Ь(-блокатора без собственной симпатомиметической активности в дозе 100 мг.

Контрольных групп пациентов было три: группа пациентов с гипертонической болезнью при сохранной бронхиальной проходимости, служившая эталонной при исследовании особенностей суточных параметров АД у пациентов с ХОБЛ и САГ; группа больных ХОБЛ со стабильной системной артериальной гипертензией, у которых исследован эффект первой дозы бронходилататора антихолинергика - ипратроаиума бромида компании «Берингер Ингельхайм Гмбх», Германия; и группа больных ХОБЛ с САГ, принимавших в качестве бронходилататора метилксантин короткого действия эуфиллин компании ОАО «Фармсинтез» Россия.

Суточное мониторирование артериального давления проводили аппаратом Space Labs (модель 90207). Мониторирование начинали в 9 часов и продолжали в течение 25 часов. Интервал между отдельными измерениями в период бодрствования составлял 15 минут, в период сна - 30 минут. Все обследуемые вели дневник, в котором отмечали время и длительность физической активности и отдыха, приемов пищи, время отхода ко сну и пробуждения.

Статистический анализ результатов исследования проводили с использованием следующих методов: колеблемость ряда и типичность средних величин, ошибка средней (критерий Стьюдента). Связь между изучаемыми явлениями определяем методом корреляции рангов; сопоставление повторных исследований в одной группе наблюдавшихся осуществляем разностным методом вариационной статистики. В процессе выбора методов статистического анализа числовых результатов исследования использованы современные руководства по методам системного анализа (Э. Корниш-Боуден, 1983; М.М. Славин, 1989; Е.А. Лукьянова, 2002)

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Начало настоящего исследования пришлось на период, когда сведения о суточном профиле АД у пациентов с ХОБЛ отсутствовали. Поэтому оценке гипотензивного эффекта фармпрепаратов был предпослан сравнительный суточный мониторинг АД у пациентов с гипертонической болезнью и при ХОБЛ с САГ.

Суточный мониторинг АД (СМАД) проведен у 56 мужчин с

САГ, 28 из которых имели верифицированный диагноз ХОБЛ, у остальных легочный анамнез отсутствовал, а объемно-скоростные параметры форсированного выдоха находились в пределах возрастно-половых норм. Возрастная характеристика и стаж артериальной гипертензии в исследуемых группах были вполне сопоставимы (табл.2). Различия имелись лишь по объемно-скоростным параметрам форсированного выдоха.

Результаты СМАД в зависимости от наличия или отсутствия расстройств бронхиальной проходимости у мужчин зрелого возраста представлены в таблице 3. По представленным числовым среднесуточным параметрам АД достоверных различий в величинах САД, ДАД, среднего и пульсового АД у пациентов с ХОБЛ и сохранной бронхиальной проходимостью не обнаружено. Нагрузка САД (ИВ САД) также являлась вполне сопоставимой, нагрузка ДАД по абсолютным величинам в группе не имевших расстройств бронхиальной проходимости на 15% превышала показатель пациентов с ХОБЛ, однако, эти различия недостоверны.

Таблица 2

ХАРАКТЕРИСТИКА ГРУПП ОБСЛЕДОВАННЫХ МУЖЧИН С САГ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ ПРОХОДИМОСТИ

Показатели, единицы измерения ХОБЛ с САГ, п»=28 Гипертоническая болезнь, п= 28

Средний возраст, годы 59,8 ±1,5 58,5 ±1,4

Стаж артериальной гипертензии 5,4 ±3,7 6,8 ±3,3

ФЖЕЛ, л 3,7 ±0,2 4,6 ±0,2*

ОФВь л с"1 2,2 ±0,2 3,4 ± 0,2*

ПОС, л с"1 5,9 ±0,4 7,9 ±0,4*

МОС», л с 1 1,7 ±0,2 3,8 ±0,3*

* достоверность различий

Показатели вариабельности САД и ДАД имеют в сопоставляемых совокупностях существенную разницу. Вариабельность САД у пациентов с ХОБЛ и АГ на 29%, а вариабельность ДАД на 22% ниже, чем в группе сравнения. Кроме того, в основной группе степень ночного снижения САД в 1,6 раза меньше, чем в контроле (р=0,04). Индивидуальные типы суточного профиля АД в основной группе характеризовались преобладанием

типа non-dipper (15 из 28),ночной подъем САД зафиксирован у 7 из 28 пациентов, тогда как в группе сравнения этот характер индивидуального типа суточного профиля АД отмечен у 3 из 28 пациентов.

Регулярное использование ингаляционных

бронходилататоров в настоящее время является единственным достаточно обоснованным способом контроля за течением ХОБЛ. Подгруппа пациентов, принимавших первую дозу атровента, использована нами в качестве плацебо контроля по отношению к принимавшим первую дозу гипотензивных препаратов.

Таблица 3

СУТОЧНЫЕ ПАРАМЕТРЫ АД В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОСТОЯНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ ПРОХОДИМОСТИ

Показатели, единицы измерения ХОБЛ с САГ, и» 28 Гипертоническая болезнь, п«28 Достоверность различий О

САД, MM.pT.cr 132,0 ±1,9 134,7± 1,9 0,3

ДАД, мм.рт.ст 81,1 ± 1,3 83,9 ± 1,8 0,2

АД ср мм рт.ст 98,4 ±1,3 100,9 ±13 0,3

ПАД, мм.рт.ст 50,8 ±1,7 53,5 ± 2,9 0,4

ЧСС, уд. /мин 76,1 ±2,0 73,9 ±1,3 0,3

ВС АД, ми.рт.ст 13,2 ±0,5 17,1 ±0,8* 0,001

В ДАД, мм.рт.ст 10,4 ±0,4 12,2 ± 0,6* 0,002

ВЧСС, уд. /мин 10,0 ± 0,6 14,2 ± 0,9* 0,001

ИВСАД,% 54,1 ±4,4 54,6 ±4,7 0,9

ИВДАД, % 38,2 ±5,1 43,8 ±5,6 0,4

Основанием для такого решения явились сведения об отсутствии системных эффектов при ингаляции ипратропиума бромида. Эффект первой дозы атровента по параметрам ФВД у суточной динамики АД исследован у 20 пациентов с впервые диагностированной ХОБЛ в сочетании с АГ.

Ингаляция первой дозы атровента существенными

изменениями параметров системного АД не сопровождалось. Лишь величина среднедневного максимального АД возросла на 8,6% (t=2,7).

Проделанные исследования позволили зафиксировать у пациентов с ХОБЛ и АГ в ответ на первую дозу атровента отчетливый бронходилатационный эффект, составивший по величине односекундного объема форсированного выдоха 12,5%. В связи с обнаружением после ингаляции атровента прироста ОФВ1 на 12,5% ( р < 0,05) и одномоментного увеличения АД среднедневного максимального на 8,6% произведен расчет коэффициента корреляции между сопоставляемыми параметрами. Увеличение односекундного объема форсированного выдоха после ингаляции атровента не имеет корреляционной связи с подвергшимся достоверному изменению параметром СМАД. Проделанное исследование дает основание для предпочтительного использования при ХОБЛ и АГ с бронходилатационный целью именно препаратов антихолинергического действия. В этом отношении нами получен еще один аргумент в пользу ранее предложенных рекомендаций Американского торакального и Французского пульмонологического обществ, считающих антихолинергики препаратами выбора у пациентов с перманентной обструкцией бронхов (American Thoracic Society for the diagnosis and care with COPD,1995; M. Fouznie etal., 1997).

Целью исследования эффекта первой дозы эуфиллина по параметрам ФВД и АД явилась оценка величины бронходилатационного и, возможно, гипотензивного эффектов первой дозы препарата относительно эффектов ипратропиум бромида и гипотензивных препаратов.

Первая доза эуфиллина обеспечивает у пациентов с ХОБЛ и АГ бронхолитический эффект, сопоставимый с эффектом ипратропиума бромида. Бронходилатационный эффект первой дозы эуфиллина сопровождается достоверным приростом систолического АД дневного среднего и максимального, а также тенденцией к увеличению среднедневного минимального и максимального АД

Отсутствие корреляционной связи между показателями

прироста АД и ФВД позволило отнести некоторую гипертензивную реакцию на прием бронходилататоров не за счет расширения бронхов, а за счет эмоциональной реакции пациентов на участие в исследовании.

Выбор для исследования из группы салуретических препаратов сделан в пользу не исследованного в плане влияния на функцию внешнего дыхания индапамида (арифон) лаборатории «Сервье», Франция. Усредненный фоновый показатель САД дневного в группе пациентов, принимавших первую дозу арифона, составил по максимальной величине 178,9, средней - 149,2 и минимальный -123,4 мм рт. ст. Прием индапамида приводил к достоверному снижению максимального показателя САД дневного на 9,8% (1=4,7), средний показатель уменьшался на 8,4% (1=3). Систолическое АД ночное снижалось более отчетливо по отношению к дневному Так, САД ночное максимальное снижалось на 17% (1=4,4), среднее - на 13,8% (1=2,4), минимальное - на 9% (1=2,9). Диастолическое АД дневное также, как и САД дневное достоверно снижалось по максимальной (на 13,5%, 1=5,3) и средней (на 9,7%, 1=5,3) величинам; минимальный показатель ДАД дневного не менялся. Ночное ДАД снижалось под действием первой дозы индапамида на 23,2% (1=4,3) по величине максимального и на 14,3% (1=2,3) по величине среднего показателя. На минимальную величину ДАД ночного индапамид влияния не оказывал.

Среднее АД дневное исходное равнялось 124,4 по максимальной величине; 93,9 - по средней и 75,4 мм рт. ст. по минимальной величине. Снижение среднего АД дневного после приема первой дозы индапамида касалось лишь максимальной и средней величины и составило соответственно 12,8% (1=6,1) и 6,7% (1=4,1). Изменений среднего АД дневного минимального под действием первой дозы индапамида не отмечено.

Среднее АД ночное после приема первой дозы индапамида менялось аналогично среднему АД дневному: максимальная величина уменьшилась на 13,5% (1=6,3), средняя на 13,9% (1=2,9), минимальная величина снижалась на 9,9%.

Следующей группой препаратов «первого ряда»,

использованной нами, являлись бетаадреноантагонисты.

Среднегрупповые параметры суточного мониторинга АД подвергались после приема 100 мг атенолола достоверным изменением. В частности, САД дневное снижалось по величине среднего параметра с 136,9 до 128,9 мм рт. ст. (-5,8%; 1=3,2), по величине минимального - на 7,4% (1=3,2), максимальное САД дневное оставалось стабильным. Ночное САД снижалось, напротив, более всего за счет максимального параметра (-9,6%; 1=2,8). При этом САД ночное минимальное снижалось всего на 4% (1=1,8), среднее - на 5% (1=3,1). Дневное ДАД имело лишь тенденцию к снижению без достоверных изменений отдельных параметров. Ночное ДАД снижалось более существенно - на 6-7% по каждому из учитываемых параметров.

Следовательно, величина гипотензивного эффекта атенолола является весьма умеренной. Снижение ночных параметров АД отчетливо преобладает над реакцией дневных, особенно в отношении САД. Атенолол не обладает облигатным антигипертензивным эффектом: снижение АД отмечено лишь у 7 из 10 исследованных под влиянием первой дозы.

Периндоприл использовали в суточной дозе 4 мг утром однократно у десяти пациентов ХОБЛ с АГ. Пик концентрации активного метаболита периндоприла - периндоприлата приходится на период 3-5 часов от момента приема. Поэтому функцию внешнего дыхания определяли в исходном состоянии и через 4 часа от момента приема препарата. Гипотензивный эффект первой дозы периндоприла является по среднегрупповым данным вполне отчетливым. Все параметры САД дневного снижались равномерно на 7%. Так, САД дневное среднее снизилось с 144,0 до 133,9 мм рт. ст. (7%; 1 =3,7). Минимальное САД дневное снизилось с 124,1 до 115,3 мм рт. ст. (7%; 1 =3,2), аналогичным было и уменьшение САД дневного минимального. Ночное САД снижалось более существенно: максимальный параметр уменьшился в среднем по группе с 156,6 до 130 мм рт. ст. (16,9%; 1 =5). Среднее САД ночное уменьшилось с 136,5 до 120,3 мм рт. ст. (11,8%; 1 =3,7) Минимальное САД ночное также достоверно снижалось (8,6%; 1 =3,6).

Таким образом, первая доза периндоприла у больных ХОБЛ

с АГ обеспечивает антигипертензивный эффект со снижением преимущественно САД ночного и ДАД дневного Антигипертензивный эффект не является облигатным: имеются существенные индивидуальные различия в реакции среднего АД на прием первой дозы периндоприла.

Телмисартан - микардис компании «Берингер Ингельхайм ГмбХ» (Австрия) является новым селективным антагонистом ангиотензиновых рецепторов и обладает высокой специфичностью в отношении названных выше рецепторов. Полученные данные свидетельствуют о необходимости исследования препарата в более продолжительные сроки, так как стандартизованная по массе тела доза препарата вызывает отчетливое снижение АД лишь на третьи сугки после начала эксперимента на животных (АМ. \Vienen е! а1.). Недавняя регистрация телмисартана в России, отсутствие исчерпывающей характеристики его гипотензивной эффективности при ХОБЛ с САД явились побудительным мотивом для некоторого отступления от принятого дизайна исследования. Это отступление выражалось в пролонгировании приема телмисартана в указанной выше дозе до двух недель. Под наблюдением находились 20 пациентов с ХОБЛ и САГ. Прием первой дозы телмисартана обеспечивает достоверное снижение САД дневного среднего (1 =2,1). Уменьшение этого показателя произошло всего на 4% в среднем, но наличие этого сдвига у всех обследованных показало достоверность изменений Наряду с этим отмечен достоверный прирост САД дневного минимального (+13%; 1 =2,7). Ночное САД в ответ на первую дозу телмисартана существенных изменений не претерпевало.

Диастолическое АД дневное после приема первой дозы телмисартана снижалось в среднем по группе на 4% при разбросе индивидуальных показателей от 2 до 10% (1 =4,6). Ночное ДАД под действием первой дозы телмисартана не менялось. Параметры среднего АД и дневного и ночного существенно не менялись.

Достижение целевого уровня АД двухнедельный прием телмисартана обеспечил у всех наблюдавшихся. Переносимость двухнедельного приема телмисартана была хорошей, нежелательных эффектов препарата не отмечено. По среднесуточным показателям

САД снизилось на 11,8%; ДАД - на 12,3%; АД среднее - на 12%. Нагрузка давленем также достоверно уменьшилась: по САД с 67,9% до 31,4%, по ДАД - с 62,8% до 33,3%. Особенно важен для пациентов с ХОБЛ влияние антигипертензивного показателя на величину ночного АД. Двухнедельный прием телмисартана снижал ночную нагрузку систолическим давлением с 65 до 27 %, нагрузку диастолическим давлением - с 47 до 37%, а также достоверно увеличивал степень ночного снижения САД (1= 2,7). Таким образом, мототерапия телмисартаном в суточной дозе 80 мг в течение 14 дней достоверно снижает прогностически наиболее значимое показатели СМАД.

Обобщенные результаты исследования шести препаратов из различных фармакологических групп представлены в таблице 4. Группа бронходилататоров, рассматриваемая по отношению к антигипертензивным препаратам в качестве "плацебо", представлена М- холиноантагонистом ипратропиум бромидом.

Облигатность гипотензивного эффекта (индекс антигипертензивности) у трех фармакологических групп сравниваемых антигипертензивных препаратов была совершенно сопоставима. Так, снижение средней величины средненочного АД зарегистрировано при приеме первой дозы индапамида у семи, атенолола - у семи, периндоприла - у шести в пересчете на десять обследованных. Первая доза телмисартана несколько отличается от других исследованных препаратов по эффектам действия на параметры СМАД. В частности, телмисартан оказывает разнонаправленное действие на отдельные параметры среднего артериального давления.

Прием первой дозы телмисартана отчетливо (-10%) понижает среднедневное АД по максимальной и повышает (на 12,4%) по минимальной величине. В остальном первая доза телмисартана мало отличается от других исследованных антигипертензивных препаратов по влиянию первой дозы на параметры СМАД. Индекс антигипертензивности у телмисартана даже несколько превышает соответствующий показатель других антигипертензивных препаратов - он равен восьми.

Таблица 4

ИЗМЕНЧИВОСТЬ СРЕДНЕГО АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ И АГ ПОСЛЕ ПРИЕМА ПЕРВОЙ ДОЗЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ПРЕПАРАТА

Препарат, Среднее АД Статистические показатели Средняя Число

доза мм.рт.ст. величина гипотен-

День/ночь изменчиво- зивных

Xl *2 ш. t. сти реакций

на 10

человек

Атровеит среднее 100.1 т. 7 L2 L2 2Л 1

40 мкг 97,1 97,7 4,7 1,6 0,3 0,8 2

(плацебо) минимальное 80.0 80.6 М 23 02 02 2

п=20 75,4 79,4 7,4 2,5 1,* 5.3 0

максимальное 119.4 1222 1L& 12 131 S¿ й

122,4 121,6 13,3 4,4 0,2 0,6 2

Эуфнллин среднее 98.8 rns М U 11 2£ й

(плацебо) 91.0 93,2 1,7 1,5 2,0 2,4 0

300 мг минимальное 73.2 80.8 12 L6 13Ü lOá 2

0=10 72,2 70,4 S¿ 1.6 1.0 2,5 3

максимальное 113.6 123.4 ÍÁ LZ И! 8á 1

110,6 116,4 и 3,5 1,7 3,8 0

Индапамид среднее 93.9 87.6 м Lá él б

5мг 90,8 78,1 9,5 2,2 2.9* 13,9 7

п=20 минимальное 75.4 71.5 42 LÍ Lfi 12 5

79,4 71,5 6,7 1,5 1,0 10,0 7

максимальное Ш 108.58 1М 2Л Ш

1033 93 8.0 1,8 13,5 6

Атенолол среднее 103.0 97.7 11 lá 2¿ 1Ü 2

100 мг 94,7 88,0 5,0 1,6 2,4* 7,0 7

»=10 минимальное 83.4 78.9 2¿ 12 L5 H §

77,8 69,9 8Д 2,6 3,0* 10.0 7

максимальное mi 122.5 М И 02 Ofi 1

118,1 107,1 4.4 2,5* 9,3 7

Периндо- среднее 91.7 ш ш. И Lá 12 5

прил4 иг 88,7 78,5 15,0 3,4 2r9 * 9,0 6

п=10 минимальное 74,7 <58,4 £2 12 2.5* M

78,4 70,2 15,1 3.4 2,4* 10,4 6

максимальное 1Ш 100.0 ш 12 3.2* ai £

101,3 88,4 16,1 3,6 3,5* 12,7 7

Телмисар- среднее 1,97.0 105.2 02 01 M U §

тан 80мг 103,2 103,6 2,9 0,9 0,9 0,4 6

п=10 минимальное 71.0 79.8 и 2L2 LS 12A 2

9U 91,0 3,0 М 0,2 га 4

максимальное 127.4 114.6 19.0 LS 10.0 й

115,4 115,6 4,0 1,2 0,5 0,2 4

* - достоверность различий

Таким образом, обнаружено достаточное сходство антигипертензивной эффективности различных фармакологических препаратов у пациентов с ХОБЛ и АГ.

Изложенное явилось основанием для определения влияния первой дозы препарата на функцию внешнего дыхания по данным спирометрического исследования.

Эффект первой дозы исследованных антигипертензивных препаратов оценивали путем сопоставления фоновой структуры форсированного выдоха и соответствующих показателей, полученных на фармакокинетическом пике концентрации исследуемого препарата. Результаты действия препаратов на ФВД оценивали относительно эффектов общеизвестных бронхолитических препаратов - ипратропиума бромида и эуфиллина. (Табл. 5)

В итоге проделанных исследований обнаружены существенные различия в эффектах первой дозы антигипертензивных препаратов по ФВД у пациентов с ХОБЛ и АГ. Из всех исследованных препаратов только атенолол -селективный бета -1-антагонист вызывает в ответ на прием первой дозы уменьшение ОФВ, на 9,6% (1=2,3). Не оказывают достоверного влияния на величину ОФВ, индапамид, периндоприл и телмисартан. Сопоставление влияния исследуемых препаратов на ОФВ, с эффектами ипратропиума бромида может быть рассмотрено как не совсем корректное в

связи с различиями в способе введения препарата. Ипратропиума бромид вводится ингаляционно, действует на М - холинорецепторы бронхов и лишен в фармакопейной дозе системных эффектов.

Поэтому более уместным будет сопоставление выраженности влияния на величину ОФВ, у различных гипотензивных препаратов с эффектами эуфиллина. Первая доза эуфиллина обеспечивает прирост ОФВ, в среднем на 200 мл (16,6% , 1 = 1,0), индапамид -на 300 мл (17,6 %, \ = 1,2), атенолол уменьшает ОФВ,на 120 мл (9,6%, 1=2,3), периндоприл увеличивает на 200 мл (11,5%, , 1 = 1,5), телмисартан не меняет ОФВ,.

Совершенно иные сдвиги отмечены под действием первой дозы антигипертензивных препаратов по величине пиковой объемной скорости. Пиковая объемная скорость после приема первой дозы эуфиллина увеличивается в среднем всего на 100 мл (4,7%, 1 = 0,6)

Таблица 5

ИЗМЕНЧИВОСТЬ ПАРАМЕТРОВ ФВД У ПАЦИЕНТОВ С ХОБЛ И АГ ПОСЛЕ ПРИЕМА ПЕРВОЙ ДОЗЫ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ПРЕПАРАТА

Препарат, доза, число наблюдений Параметры ФВД, единицы измерения Статистические показатели Величина изменчивости, % Число бронхо-дилага-ционных реакций на 10 обследованных

XI *2 % пц <Р

Ипратропиум бромид 40 мкг п=20 ЖЕЛ, л 2,04 2,24 0,47 0,11 1,8 9,8 8

ОФВ^-с"1 1,28 1,44 0,19 0,06 2,6* 12,5 8

ПОС, л-сл 2,72 2,89 0,52 0,17 ^ 6Д 8

Эуфишшн 300 юх п=10 ЖЕЛ, л 1,80 2,05 0,14 0,04 2,7* 13,8 7

ОФВ^-с"1 1,20 1,40 0,16 0,05 1,0 16,6 7

ПОС, л-с! 2,10 2,20 0,27 0,27 0,6 4,7 7

Индаламид 5мг и=10 ЖЕЛ, л 2^0 2,70 0,64 0,15 2,0 17,4 6

ОФВ,ргс-' 1,70 2,00 0,55 0,13 и 17,6 6

ПОС, л-с-1 2,30 2,50 0,64 0,15 2,3* 8,7 6

Атенолол 100 мг п=10 ЖЕЛ, л 2,18 1,91 0,50 0,15 1,81 -12,4 2

ОФВ,^гс'' 1,25 1,13 0,20 0,05 2,3* -9,6 2

ПОС, л-с-' 2,55 2,40 0,30 0,10 и -5,6 2

Периндоприл 4мг п=10 ЖЕЛ, л 1,90 2,10 0,40 0,20 14 10,5 5

ОФВ,,л-с 1 1,80 2,00 0,40 0,20 11,5 5

ПОС.л-о-1 3,20 3,30 0,10 0,12 1,0 3,1 5

Телмисартан 80 мг к=10 ЖЕЛ, л 2,48 2,54 0,37 0,12 0,5 2,4 6

ОФВ^-с-1 1,64 1.61 0,32 0,11 0,6 2,0 6

ПОС, л-с-! 3,61 4,26 0,60 0,20 3,0* 18,0 6

* - достоверность различий

Прием первой дозы индапамида вызывает более отчетливый сдвиг в величине ПОС - на 200 мл (8,7%, 1 = 2,3). Первая доза атенолола

вызывает уменьшение ПОС на 15 мл (-5,6%, t = 1,5). Действие периндоприла на ПОС сходно с действием эуфиллина. Телмисартан увеличивает ПОС значительно. Прирост величины ПОС в ответ на прием первой дозы препарата составляет 18 %, тогда как аналогичный показатель эффекта первой дозы эуфиллина составляет 4,7 %, ипратропиума бромида - 6,2%.

Исходя из приведенных выше рассуждений можно объяснить эффект первой дозы ипратропиума бромида по структуре форсированного выдоха действием на уровне мелких и средних бронхов. Эуфиллин как и другие теофиллины, действует в эксперименте преимущественно на мускулатуру крупных и средних бронхов (C.J.Persson, R.A.Panwels, 1991), что подтверждено клиническими исследованиями (D.Murciano et al., 1989; Ю.Б.Белоусов с соавт., 2002). Кроме этого ФВД под действием теофиллинов улучшается вследствие выравнивания вентиляционно-перфузионных соотношений посредством релаксации гладкой мускулатуры легочных сосудов и снижения сопротивления в них (M.Anbier,1988; P.J.Barnes,1995; J.Ramsdell,1995). Среди четырех исследованных гипотензивных препаратов два не могут являться препаратами выбора для коррекции АД у пациентов с ХОБЛ, в частности, атенолол, достоверно снижающий ОФВ, и индапамид, первая доза которого достоверных изменений форсированного выдоха не вызывает.

Применение препаратов из группы ингибиторов РААС улучшает функцию внешнего дыхания: прием первой дозы периндоприла вызывает небольшой, а телмисартана - существенный прирост пиковой объемной скорости форсированного выдоха. Именно эффективность этих двух препаратов целесообразно оценить при длительном использовании у пациентов с ХОБЛ и АГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ВЫВОДЫ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ)

Выводы

1 Системная артериальная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по данным СМАД характеризуется суточной стабильностью и низкой величиной ночного снижения артериального давления и наличия у части обследованных ночного подъема артериального давления.

2 Бронходилататоры короткого действия обеспечивают некоторое увеличение среднего артериального давления. Так, первая доза м-холиноантагониста - ипратропиума бромида сопровождается небольшим приростом одного параметра СМАД -среднедневного максимального артериального давления. Теофиллин короткого действия достоверно увеличивает минимальную и максимальную величины дневного артериального давления.

3. Антигипертензивная эффективность исследованных препаратов по эффекту первой дозы у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией является вполне сопоставимой как по величине, так и по облигатности действия.

4. Первая доза ингибитора РААС ^телмисартана, а также салуретика индапамида, обеспечивает прирост пиковой скорости форсированного выдоха.

5. Селективный бета-1 -адреноантагонист атенолол снижает односекундный объем форсированного выдоха при приеме первой дозы.

Предложения

Препаратами выбора для контроля за течением артериальной гипертензии у пациентов с ХОБЛ являются телмисартан, а также индапамид - в связи с наличием у них способности к увеличению параметров форсированного выдоха в ответ на прием первой дозы.

Достоверное увеличение основных параметров дневного артериального давления в ответ на прием теофиллина короткого действия ограничивает возможность его использования в качестве бронходилататора у пациентов с ХОБЛ и АГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Болотова Е.В., Павлищук С.А., Соколова A.C. Показатели центральной гемодинамики у больных астмой с системной артериальной гипертензией / / Кубанский научный медицинский вестник.-1999.-№ б (42).- С. 19-21

Павлищук С.А., Балашева Е.А., Соколова A.C. Эффект первой дозы арифона при системной артериальной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких. / / Там же -2001,- Специальный выпуск,- С. 36-40

Павлищук С.А., Немировская Е.А., Болотова Е.В , Соколова A.C., Белевич Е.В. Эффект первой дозы ипратропиума бромида при системной артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких Там же- 2003.-№ 3 (64). - С. 26-28

Павлищук С.А., Болотова Е.В., Соколова A.C., Белевич Е.В. Суточный профиль артериального давления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и системой артериальной гипертензией. Там же. - 2004.- № 2-3 (69-70). -С. 65-67

ООО "Издательский дом "Стиль", Краснодар, ул. Чапаева, 84, оф. 2 Заказ № 104 Тираж 100

2005 г.

¡21148 4

РНБ Русский фонд

2006-4 8003

Среди хронических неспецифических заболеваний органов дыхания важнейшее медико-социальное значение имеет хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По данным исследования «Глобальный ущерб от болезни», проводимого ВОЗ и Всемирным банком, глобальная распространенность ХОБЛ в 1990 году составляла 9,3 на тысячу мужчин и 7,3 - на тысячу женщин (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких, 2003). Распространенность ХОБЛ в России является высокой даже при условии оценки ее по клиническим, а не попу-ляционным данным (А.Г.Чучалин, 1998-2004).

Частота сочетания синдромов обструкции бронхов и артериальной гипертензии, а также нарастание тяжести течения гипертензии по мере прогрессирования обструкции хорошо известны по клиническим (Н.М.Мухарлямов, 1966-1983; Е.Г. Ерамян, У.С.Айрапетян, 1972; Ж.С.Сатбеков, 1974; С.С.Солдатченко,1982; В.Ф.Жданов, 1991; В.А.Бобров и соавт, 1995; Н.Р.Палеев с соавт., 2002; R.Overlack,1989; S.Rauscher et al.,1989) и популяционным (С.А.Павлищук и Ю.М.Трусов,1988) данным. Между тем, до настоящего времени отсутствуют сведения категории А о гемодинамических характеристиках системной артериальной гипертензии у пациентов с нарушенной вентиляционной функцией легких, не определена зависимость артериальной гипертензии от тяжести дыхательной гипоксии. Анализ параметров центральной гемодинамики у больных хронической обструктивной болезнью легких со стабильным повышением системного артериального давления выявляет существенную гемодинамическую неоднородность обследованных. Попытки определить связь тяжести обструкции с механизмами развития системной артериальной гипертензии посредством изучения гемодинамического обеспечения провоцированной обструкции бронхов не увенчались успехом, т.к. различные неспецифические бронхоконстрикторы вызывали порою противоположные гемодинамические реакции при аналогичной величине констрикции бронхов (С.А.Павлищук и соавторы, 1987-1996).Факт наличия артериальной гипертензии ухудшает прогноз ХОБЛ. Известно уменьшение продолжительности жизни у пациентов с артериальной гипертензией среди мужчин на 8-10 лет, среди женщин на 5-6 лет (Г.Ф.Андреева, Р.Г.Оганов, 2002).

Эффективность медикаментозного контроля за течением системной артериальной гипертензии при бронхообструктивных заболеваниях нуждается в тщательном изучении. Многоцентровые рандомизированные плацебо контролируемые исследования такого рода не проводились. Отсутствуют также сведения категории Б по этому вопросу. Попытка провести метаанализ эффективности различных групп антигипертепзивных препаратов при хронической обструктивной болезни легких не увенчалась успехом, так как большинство публикаций касаются гипотензивных препаратов, использование которых для контроля за течением системной артериальной гипертензии либо прекращено, либо они не включены в группу препаратов «первого ряда». Часть публикаций анализирует эффективность комплексного фармакологического воздействия на системное артериальное давление при наличии расстройств вентиляции легких (В.А. Бобров с соавт,1985). Основным же условием, затрудняющим метаанализ является выполнение исследований по эффективности антигипертензивной терапии при хронической обструктивной болезни легких без учета влияния препаратов на показатели вентиляционной функции легких. Возможности контроля эффективности за течением артериальной гипертензии существенно расширились с введением в клиническую практику суточного мониторинга давления (Л.И. Ольбинская с соавт., 1988; В.М. Горбунов с соавт., 1995; О.И. Бай-кова с соавт., 1996; А.Н. Рогоза с соавт., 1996; С.К.Кукушкин с соавт., 1997; Е.В.Ощепкова с соавт.,1997; М.С. Леонова с соавт., 1997; В.Б. Симоненко и Е.Ю. Арефьев, 1998; В.С.Волков и Е.С.Мазур, 2000; Ю.В.Котовская, Ж.Д. Кобалава, 2004; В.Ф.Мордовии и др., 2004; J.Mancia et al., 2001; J.A.Staessen et al.,1999; A.Zanchetti et al., 2002).

Суточный мониторинг АД позволяет контролировать достижение целевого уровня. В частности, в США, Франции и Бельгии этот показатель едва достигает 30% (JNC - VII). В России этот показатель составляет около 8%.

Манипуляции результатами СМАД используются для подтверждения АД- независимого органопротективного действия антигипертензивных средств Ю.Н.Беленков и др., 2004; A.Zanchetti et al., 2002).

Изложенное дает основания полагать весьма актуальной в прикладном аспекте целью проведение серии исследований по сравнительной эффективности первой дозы различных гипотензивных препаратов при хронической обструктивной болезни легких с системной артериальной гипертензией на новом методическом уровне и при обязательном учете их влияния на вентиляционную функцию легких.

Целью настоящего исследования явился поиск путей повышения эффективности медикаментозного контроля системного артериального давления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи исследования:

• изучить особенности системной артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по данным суточного мониторинга артериального давления;

• исследовать реакцию системного артериального давления на ингаляцию некоторых бронходилататоров;

• сопоставить антигипертензивную эффективность препаратов «первого ряда» у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией;

• изучить влияние первой дозы различных антигипертепзивных препаратов на объемно-скоростные параметры форсированного выдоха;

• на основании полученных данных разработать рейтинг эффективности антиги-пертензивных препаратов при хронической обструктивной болезни легких с артериальной гипертензией.

Научная новизна работы. Впервые исследована суточная динамика системного артериального давления в зависимости от состояния вентиляционной функции легких, что позволило обнаружить низкую величину ночного снижения артериального давления, преобладание типа поп- dipper и наличие ночного подъема системного артериального давления у четверти наблюдавшихся. Впервые у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией обнаружена отрицательная связь между показателями бронхиальной проходимости и частотой сердечных сокращений.

Практическая значимость. Определены препараты выбора для контроля за течением артериальной гипертензии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, способные оказывать бронходилатационное действие. Обнаружена опасность применения в качестве бронходилататора при хронической обструктивной болезни легких теофиллинов короткого действия в связи с достоверным приростом всех параметров артериального давления в ответ на прием первой дозы.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику работы пульмонологического отделения краевой клинической больницы № 1.

Апробация. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 11-м национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2001), конференции пульмонологов Юга России (Сочи, 2001), заседании краевого научно-медицинского общества терапевтов (Краснодар, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано шесть журнальных статей.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на . страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики контингента обследованных, методик исследования, изложения и обсуждения результатов собственных исследований, заключения и выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя. Работа иллюстрирована . рисунками и 19 таблицами. Библиографический указатель включает 191 источников.

Выводы

1. Системная артериальная гипертензия у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких по данным СМАД характеризуется суточной стабильностью и низкой величиной ночного снижения артериального давления и наличия у части обследованных ночного подъема артериального давления.

2. Бронходилататоры короткого действия обеспечивают тенденцию к подъему среднего артериального давления. Так, первая доза м- холиноантаго-ниста — ипратропиума бромида сопровождается небольшим приростом одного параметра СМАД - среднедневного максимального артериального давления. Теофиллин короткого действия достоверно увеличивает минимальную и максимальную величины дневного артериального давления.

3. Антигипертензивная эффективность исследованных препаратов « первого J ряда» у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких и артериальной гипертензией является вполне сопоставимой как по величине, так и по облигатности действия.

4. Первая доза ингибитора РААС телмисартана, а также салуретика индапамида, обеспечивает прирост объемно-скоростных параметров форсированного выдоха.

5. селективный бета- 1 -адреноантагонист атенолол снижает односекундный объем форсированного выдоха при приеме первой дозы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ (ВЫВОДЫ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ)