Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Нейрогуморальные и рецепторные характеристики больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка

V Ъ оА

Г> Г.'.'.;', V РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК КАРДИОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР

На правах рукописи

ПАРФЁНОВА

Елена Викторовна

НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНЫЕ И РЕЦЕПТОРНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ С ГИПЕРТРОФИЕЙ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА

14.00.06. — Кардиология 03.00.04. — Биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва

X) А * ■ * 1994 год

■ ''' I '' " * Л

Работа выполнена в Научно-исследовательской Институте кардиологии им. А. Л. Мясникова Кардиологического Научного Центра РАМН.

Научный консультант

доктор биологических наук, член-корреопондент РАМН, профессор Всеволод Арсеньевич Ткачук.

доктор медицинских наук, член-корр. РАМН, профессор Любовь Ильинична Ольбинская;

доктор медицинских наук, профессор Борис Алексеевич Сидоренко;

доктор биологических наук Юрий Александрович Шахов.

Ведущая организация — Российский Государственный Медицинский Университет им. Н. И. Пирогова.

в 13.30 час. на заседании специализированного совета Д 001.22.01 по присуждению ученой степеии доктора наук в КНЦ РАМН (Москва, 121552, 3-я Черепковская ул., д. 15а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кардиологического научного центра РАМН.

Официальные оппоненты:

Защита состоится

года

Автореферат разослан

. .1994 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

Т. Ю. Полевая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Эпидемиологические, клинические и экспе риментальные исследования проблемы поражения сердца при артериаль ной гипертонии, проведенные в последние 15 лет, стали основой для пересмотра некогда традиционных взглядов на гипертрофию левого же лудочка (ГЛЖ) только как на стадийно развивающуюся адаптивную реак цию в ответ на повышенную гемодинамическую нагрузку и позволили считать сердце наиболее важной и уязвимой "мишенью" артериальной гипертонии. (И.К.Шхвацабая, 1980, 1988; А.И.Юренев, 1983; Taiazi R.C. . 1983, 1986; Fröhlich E.D., 1983, 193?; Strauer B.E., 1984. 1987),

Убедительно показано, что ГШ представляет собой независимий or других фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений, явлн ясь своеобразным маркером повышенной летальности (Borhanl N.O., 1987; Levy D.. 1990; Каппе1 W., 1982, 1987, 1992; Devereux R.B., 1089).

Поиск путей воздействия на ГЛ диктует необходимость детальном' исследования механизмов ее развития, выявления факторов, споспо отвующих ее прогрессировали» и возникновении) связанных с ней оолиж П-^HJlft.

Исследон.шия п^-ледних лг-т шжлзани,' что помимо наиболее важных гемодинамических факторов развития ГЛЖ (перегрузки давлением и объ емом) значительную роль в еч генезе играют негемодинамические фак горы. Они включают в себя возраст, расу, пол больных, нейро-гумо ралыше факторы, воздействующие на процессы, связанные с ростом клеток, рецепторние факторы, определяющие чувствительность клеток к гормонам и факторам роста, влияние некоторых лекарственных пренара го в (Sen 5. et al., 1987; Schinieder R.E., Messer 11 F.H. ,1992).

Результаты исследования этих факторов в эксперименте и клиника тоднородны и неоднозначны. Причем экспериментальные исследования Нчиро-гуморальных и рецепторных факторов развития гипертрофии мио-(и!рда в значительной степени опережают изучение этой проблемы и к милке.

Так, экспериментальными работами убедительно показано, что паи оолее важными нейро-гуморальными индукторами гипертрофии миокарда лышотся катехоламины и ангиотензин II (Simpson Р.. ' et al., №;'<; !v id R. et. al., 1991/. что развитие I'M сопровождается ниралнцщдш .1 м"И«.-1»ымн и Оета ,|jif('p'-i'-'H!'■ ■{'inи Hj(i-iiii.i.-iTiiüia;t;Hi( it • •№••!> u.- к-.-

ток сердца (Humano К. et al., 1986; Michel M.С. et al., 1S88; Böhm et al., 1992 ). Результаты экспериментальных исследований последних лет свидетельствуют о важной роли ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в развитии патологической ГЛЖ и сопутствующей ей структурной перестройки миокарда, которая в значительной степени определяет возникновение свойственных гипертрофированному сердцу нарушений диастолического расслабления и ограничения коронарного резерва (Weber К.Т., Brilla C.G., 1992; Tan L-B et al., 1992; Vogt M., 1993). В последние годы появились сообщения о том, что пред-сердный натрийуретический штгид (ПНЮ обладает "антигипертрофическими" свойствами и, являясь "аьти-фактором" роста, может локально противодействовать индуцирующему гипертрофию миокарда влиянии ан-гиотензина II (Appel R.6., 1938; Matsubara H. et al., 1990).

В клинических исследованиях попроси связи между выраженностью ГЛЖ и состоянием систем нейро-гуноральной регуляции освещены лишь в разрозненных работах. (Юренев А.П. 1983; Corea L. et al., 1983; Wanbach G. et al., 1988; Caí X. et al., 1902; Duprez D.A. et al., 1993). Практически не изучено состояние клеточных рецепторов и," в частности. Сета-адренорецепторной аденилатциклазной системы клеток у больных гипертонической болезнью (ГБ) с ГЛЖ. Существуют лишь единичные сообщения об особенностях функционального состояния тромбоцитов (их агрегационных ответов и обмена внутриклеточного свободного кальция) у больных ГБ с ГЛК (Э.Б.Тхостова, 1989; Е.В.Балякина, 1991). Малоизученными остаются вопросы о роли нейро-гуморальных влияний в развитии коронарной недостаточности при ГБ.

Все это диктовало необходимость проведения многопланового кли-нико-биохимического исследования, которое позволило бы на основании современных методических подходов составить целостное представление об особенностях состояния систем нейро-гуморальной регуляции и клеточных рецепторов у Сольных ГБ с ГЛЖ, оценить роль этих систем в развитии коронарной недостаточности и осложнений ГБ, что могло бы способствовать разработке эффективных подходов к лечению и предотвращению осложнений у этой категории больных ГБ.

Цель и задачи исследования. Основная цель работы заключается в изучении особенностей функционального состояния систем нейро-гумо-ральной регуляции АД и адренорецепторов клеток крови у больных ГБ с ГЛЖ; в сопоставлении состояния этих систем и адренорецепторов с наличием коронарной недостаточности, динамикой ГЛЖ и прогнозом течения ГБ в процессе длительных наблюдений.

Для выполнения работы следовало:

1. Сопоставить эхокардиографические параметры ГЛЖ у Сольных ГБ с уровнями циркулирующих гормонов (катехоламинов, кортизола, аль достерона, предсердного натрийуретиче.:кого пептида, активностью ренина плазмы) в состоянии покоя и при функциональных нагрузках.

2. Сопоставить динамику ГЛЖ и частоту осложнений ГБ в процессе длительных наблюдений с исходным состоянием ренин-ангиотензин-аль достероновой и симпатнко-адреналовой систем.

3. Исследовать характеристики Оетаг-адренорецепторной аденилат циклазной системы лимфоцитов у Сольных ГВ различных стадий и с ГЛЖ различной выраженности.

4. Исследовать регуляцию Оетаг-адренорецепторной аденилатцик лазной системы лимфоцитов у больных ГБ в условиях физической на грузки и монотерапии бета-Олокаторами.

5. Сопоставить динамику ГМ и частоту осложнений ГБ в процессе длительных наблюдений с исходным состоянием Оетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов.

6. Изучить динамику уровней катехоламинов плазмы периферической крови во время эпизодов ОезОолевой депрессии сегмента ЗТ ("немой" ишемии миокарда) при проведении Холтеровского мониторирования ЭКГ. тредмил-теста и чрезпищеводной электростимуляции сердца у больных ГБ.

V. Пронести сравнительное научение агрегации тромбоцитов у больных ГБ с ГЛЖ различной степени в сопоставлении с наличием коро парной недостаточности и коронарного атеросклероза.

Научная новизна работы:

Впервые на репрезентативном клиническом материале с использованием современных методов исследования и диагностики представлена целостная картина состояния систем нейро-гуморальной регуляции, бе та-адренорецепторов лимфоцитов и функционального состояния тромбо цитов у больных гипертонической болезнью с гипертрофией левого же лудочка сердца.

1 Показано, что выраженность гипертрофии левого желудочка положительно коррелирует с концентрацией циркулирующего альдостерона плазмы, причем эта связь независима от уровня АД-

Установлено, что у больных с выраженной ГЛЖ снижена стимуляции секреции предсердного натрийуретического пептида в ответ на увели чение внутрисосудистого объема, что может отражать снижение его ре первов в гипертрофированном миокарде.

Принимая во внимание экспериментальные данные о роли альдосге-рона ь развитии миокардиального фиброза и ингибиторном влиянии прелсердного натрийуретического пептида на развитие гипертрофии миокарда,сформулирована гипотеза о том,что повышенная секреция аль-достерона наряду со снижением резервов предсердного натрийуретического пептида в миокарде могут быть важными детерминантами развития ГЛЖ при ГБ и поиски фармакологического воздействия на эти факторы могли бы быть перспективными в плане предотвращения развития ГЛЖ и сопутствующего ей ..шокэлдиального фиброза.

Показано, что больные Г1; о ГЛЖ и повышенным уровнем альдостеро-на плазмы характеризуются больпей частотой развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 8-10 лет наблюдения.

На основании многофакторного дискриминантного анализа предложена формула прогноза, позволяющгч прогнозировать вероятность осложненного течения заболевания у м,'.»счин, больных ГБ И стадии с ГЛЖ.

Установлено, что. выраженность ГЛЖ при ГБ не коррелирует с уровнем циркулирующих катехоламинов в периферической венозной крови, но положительно коррелирует с плотностью лимфоцитарных бетаг-адренсГре-цепторов ч величиной агрегационных ответов тромбоцитов на адреналин, косвенно отражающих функциональную активность альфаг-адреноре-цепторов. Эти данные позволили сформулировать гипотезу о том, что индуцирующее гипертрофию миокарда влияние катехоламинов может осуществляться не только за счет повышенного их высвобождения, но и за счет повышенной чувствительности к ним адренорецепторов сердца.

Проведено многоплановое изучение бетаг-адренорецепторной адени-латциклазной (Сетаг-АР-АЩ системы лимфоцитов при ГБ: исследованы особенности состояния этой рецепторной системы у больных ГБ различных стадий и с ГЛЖ различной степени, изучена регуляция этой системы в условиях физической нагрузки и терапии бета-блокаторами. Установлено, что особенности функционального состояния бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов соотносятся с выраженностью ГЛЖ, а также с состоянием ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Показано, что монотерапия неселективными бета-блокаторами оказывает регулирующее влияние на бетаг-АР-АЦ систему лимфоцитов. Изменения параметров этой рецепторной системы на фоне лечения бета-блокаторами достоверно коррелируют с динамикой активности ренина и концентрации альдосге-рона плазмы, ГЛЖ и АД. Получены предварительные данные о прогностическом значении состояния бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов у больных ГБ.

Дана характеристика функционального состояния симпатико-адрена-ловой системы и функционального состояния тромбоцитов у больных ГБ, имеющих "немую" ишемию миокарда, регистрирующуюся при Холтеровском мониторировании ЭКГ и нагрузочных тестах. Установлено, что у больных ГБ с "немой" ишемией миокарда снижена активность и реактивность симпатического отдела симпатико-адреналовой системы, повышена функциональная активность альфаг-адренорецепторов тромбоцитов и чувствительность тромбоцитов к различным индукторам агрегации.На основании этих данных сформулирована гипотеза о том, что развитию эпизодов "немой" ишемии миокарда у больных ГБ может способствовать снижение активности симпатико-адреналовой системы, индуцируемое этим снижением повышение чувствительности адренорецепторов миокарда, коронарных сосудов и тромбоцитов к катехоламинам и гиперчувствительность тромбоцитов к индукторам агрегации. При сочетании этих факторов даже умеренное увеличение уровня норадреналина в циркуляции, регистрирующееся в начале развития безболевой депрессии сег мента ЗТ при Холтеровском мониторировании, может индуцировать развитие преходящей ишемии миокарда.

Практическая значимость работы:

В исследовании отработан комплексный подход к изучению состоя нин параметров нейро-гуморальной и рецепторяой регуляции в клинических условиях, включающий определен!!-/ динамики уровней гормонов, нейромедиаторов при различных функциональных тестах; использование специального монитора, подгиишиго звуковой сигнал при девиациях сег мента ЗТ; использование системного анализа Оетао-адренорецептор-за-висимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов; исследование аг-регационных ответов тромбоцитов на серию индукторов агрегации. Применение этого подхода может способствовать получению новой информации о патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний и механизмах влия ния различных лекарственных препаратов.

Полученные результаты позволили расширить представления ос особенностях состояния систем нейро-гуморальной регуляции, адренорецепторов и функционального состояния тромбоцитов у больных ГБ, протекающей с развитием гипертрофии левого желудочка, и могут быть ь дчльнейшем использованы при разработке новых подходов к лечению З'Юй категории больных ГБ.

Расчет ^юрмулы прогноза течения ГБ с учетом индивидуальных 1 чипа"! т;исих показателей как уровень дна^голического АЛ, пушнин К »'• Н МИОК.-||;Д.Ч Л1'В<ПЧ.» Д1;Л,-,10Ч1\Л, СУТиШМЧ МчПфИии М'>(».'и«|^ 1»|<1. >

концентрация альдостерона плазмы позволяет прогнозировать вероятность осложненного течения заболевания у мужчин со II стадией ГБ и эхокардиографическими признаками ГШ.

В работе показана принципиальная возможность использования анализа бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы для прогнозирования эффективности бета-блокаторов, что обосновывает необходимость дальнейшей разработки этой проблемы.

Полученные дачные о сникенш уровня функциональной активности симпатико-адрекаловой системы у больных ГБ с "немой" ишемией миокарда и возможной роли длительной терапии резерпином в генезе этого снижкип диктуют необходимость белее взвешенного, осторожного назна-чеьия резерпин-содержащих препаратов больным ГБ с "немой" ишемией миокарда.

Апробация работы состоялась ',' апреля 1994 года на заседании Ученого совета КНЦ РА>Л{ по разделу клинической кардиологии и биохимии. Диссертация рекомендована к защите.

Результаты работы были доложены или представлены на следующих собраниях: 10 World Congress of Cardiology (Washington, USA, 1906), 41st Anm'il Fall Conference and Scientific Sessions (Nev? Orlean, USA, 1987), Fifth joint USA-USSR symposium on hypertension research (Easton, Maryland, USA, 1987), Международном симпозиуме "9 Югославо-Советские дни медицины" (Сараево,- Югославия, 1988), 12 Puijo Symposium "Physical activity and Hypertension (Kuopio, Finland, 1989), International Symposium "Clinical significance of receptor regulation in cardiovascular and respiratory diseases" (Essen, FRG,

1989), XIV Kongres der Gesellschaft far Kardlologic und Anglologie der DDR (Berlin, DDR, 1989), 13 Scientific Meeting • of the International Society of Hypertension (Montreal, Canada, 1990), World Congress on "Sport for All" (Tampere, Finland, 1990), XI World Congress of Cardiology (Manila, Philippines, 1990), First International Congress of behavioral medicine (Uppsala, Sweden,

1990), Xllth Congress of the European Society of Cardiology (Stochgolm, Sweden,- 1990), XHIth Congress of the European Society of Cardiology (Amsterdam, Niderlands, 1991), IX European Congress of Clinical Chemistry (Cracow, Poland, 1991), Constituent Congress International Society of Pathophysiology (Moscow, USSR, 1991), Annual Symposium "Western meeting" (Carmel, CA, USA, 1992), 2nd International Symposium on heart failure "Mechanisms and Management" (Geneva, Switzerland, 1993).

Публикации. Материалы диссертации отражены в 34 печатных работах в отечественных и международных изданиях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения и шести глав, включающих характеристику материала и методов, раздела собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на .^¿Хстраницах машинописного текста, содержит

таблиц и рисунков. Указатель литературы включает.^% источников.

Основные результаты работы получены лично автором. Автор выражает благодарность профессору А.П.Юреневу - заведующему Научно-консультативным отделом Института кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН, где выполнена основная часть работы. В разработке методов, получении и обсуждении результатов принимали участие Т.Л.Красникова, проф. А.В.Мазаев, 3.А.Габбасов, Е.Г.Попов, В.П.Масенко, С.Е.Устинова, А.И,Кузьмин, И.А.Учитель, Е.Г.Дьяконова, Н.А.Арипова, В.П.Гуляев, И.А.Никулин, П.В.Дубов, Г.В.Фофанова, Е.Б.Коняева, проф. A.Hollister (Университет Штата Колорадо, Денвер, США), проф. V. DeQuatt.ro (Университет Южной Калифорнии, Лос-Анжелес, США). Всем коллегам автор выражает глубокую благодарность. J

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАЩЕ I. Материалы и методы исследования

При выполнении работы обследовано 223 больных гипертонической болезнью I — 11 стадии по классификации ВОЗ в возрасте от 30 до 59 лет. В исследование включались только лица мужского пола.

Все больные находились на диспансерном учете в Научно-консультативном отделении'НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН. 112 больных обследованы в амбулаторных условиях в НКО и 116 больных оЬследованы в стационаре в IV клиническом отделении и на диагностических койках НКО НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН.

Диагноз ГБ у всех больных верифицирован на основании обследования, включающего анализы мочи, биохимические исследования крови, ипмгрение экскреции катехоламинов, сцинтиграфию почек и внутривенную урографию, ЭКГ, ЭхоКГ, ъ ряде случаев - брюшную аортографию и

коронарографию, MP-томографию почек и надпочечников, исследование активности ренина и концентрации альдостерона плазмы. Больные с симптоматической артериальной гипертонией, выраженным ожирением, кризовым течением ГБ, лица, активно занимавшиеся спортом или тяжелым физическим трудом, а также больные с сопутствующим сахарным диабетом, заболеваниями печени, почечной недостаточностью в исследование не включались.

В качестве контрольных групп были обследованы 45 здоровых мужчин в возрасте от 35 до 52 лет, 12 больных ишеиической болезнью сердца, диагноз которой бья верифицирован на основании обследования, включающего коронароангиографим (возраст от 42 до 58 лет), и 9 больных гипертрофической кардиомиопатией (возраст от 38 до 49 лет).

Исследование функционал! кого состояния сердца и степени его гипертрофии проводили с помоцыо эхокардиографического исследования (ЭхоКГ) на аппарате "Sonoiayer SSH-40A" фирмы "Toshiba" (Япония). Эхокардиография р М- и В-режимах проводилась по стандартной программе. Измерение размеров полости левого желудочка и толщины его стенок, а также временных показателей проводили при помощи Микропроцессора эхокардиографа по общепринятым критериям (Feigenbaum, 1985; Мухарлямов Н.М. ,1987). Массу миокарда левого желудочка (МММ) рассчитывали по формуле Teicoholts et al. (1976). Индекс МШЖ рассчитывался как ММЛЖ в граммах на м2 поверхности тела.

Для определения скрытой коронарной недостаточности и уточнения характера болевого синдрома в сердце проводили 24-часовое холте-ровское мониторирование ЭКГ (53 больных), велоэргометрию (ВЭМ) (125 больных), тредмил-тест (65 больных) и чрезпищеводную электростимуляцию сердца (ЧПЭС) (51 больной).

Использовалась методика непрерывной ступенчато-возрастающей динамической субмаксимальной ВЭМ, описанная в методических указаниях Д.М.Аронова и А.П.Юренева (1979), проводимая на велоэргометре фирмы "Siemens Elema" (Швеция).

Тредмил-тест проводился на тредмиле Cambridge XT-1000 с регистрацией ЭКГ на Cambridge МС-6400 (США) по протоколу Bruce R.А.(1969)

Оценка результатов пробы проводилась по клинико-электрокардиографическим критериям.Проба расценивалась как положительная при появлении во время физической нагрузки или после ее прекращения горизонтального или косонисходящего смещения сегмента ST на 1 мм и более от исходного уровня,продолжительностью 80 мсек от точки j или/и развитии приступа стенокардии.

ЧПЭС проводили при помощи кардиостимулятора "Servocard ST-100" фирмы Hellige (Югославия) по методике, описанной в литературе (B.C. Гасилин, Б.А.Сидоренко, 1987). Результаты пробы оценивались по тем же критериям, как при проведении ВЗМ и тредмил-теста.

Мониторирование ЭКГ осуществлялось в амбулаторных условиях на рекордере типа "Medilog 4000-1II" фирмы "Oxford Medical Limited" (Великобритания) в условиях обычного дня пациента. Для исключения позиционных изменений проводилась.исходная запись ЭКГ в положении сидя, стоя, лежа на спине, на животе, на правом и левом боку, а также гипервентиляционная проба и проба Вальсальвы.

Горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента ST от точки J +80 мсек,' амплитудой более 1 мм от исходного уровня ST, продолжительностью более или равной 1 минуты расценивалось нами как эпизод депрессии сегмента ST.Изменения ЭКГ, не сопровождавшиеся появлением каких-либо ощущений в области грудной клетки, оценивались как эпизод безболевой ("немой") депрессии сегмента ST.

С диагностической целью у 62 больных проведена селективная ко-ронароангиография в лаборатории рентгеноангиографических методов исследования Института кардиологии им. А.Л.Мясникова КНЦ РАМН (руководитель - профессор А.П.Савченко). Коронароангиография нроводи-лась по методике Джадкинса (Judklns М.Р., 1967) в трех проекциях для левой коронарной артерии и в двух проекциях для правой коронарной артерии. Стеноаирующий атеросклероз регистрировался при наличии сужения просвета коронарной артерии на 50Z и более.

Исследование состояния бетаг-адренорецепторной аденилатциклаз-ной (бетаг-АР-АЦ) системы проводили на моноядерных лимфоцитах периферической крови человека. Выделение лимфоцитов осуществляли по методу Боуэма (Boyum, 1968) на градиенте фиколлверографии. Моноядерные лимфоциты составляли более 90Z общего числа клеток. Процент живых клеток определялся окрашиванием с трипановым синим и составлял 95%. Число бетаг-адренорецепторов (В max.) и их средство к 1-изо-пртеренолу (Кд) определяли в экспериментах по связыванию и вытеснению радиолигандов фирмы "Amersham" (Англия): Н3-дигидроалпренолола (^Н-ДНА, 60 Ku/ммоль) и 1251-цианопиндолола (125I-CYP, -200 Ки/ммоль). Связывание проводили на интактных клетках в среде 199/20 мМ ЧЕРЕЗ при 8-ми концентрациях лиганда. Нест;Ш)фическое связывание определяли в присутспвии 1 мкМ Ьизопротерешал. Для определения общего количества (плс г.юсти) рецепторов связывание 3Н-ДГА и 12эИ.ТР с клетками проводили при 3?°С, когда „¡.¡ганды связываются и

с поверхностными и с интернализованными рецепторами (Lysho, Henneberry, 1985). Определение плотности только поверхностных, активных бетаг-адренорецепторов проводили по связыванию с 1Z5I-CYP при 4°С (Mahan et al., 1985; Красникова Т.Л. и соавт., 1989).

Вытеснение 125I-CYP 1-изопротеренолом проводили на интактных клетках при 37°С при 10 концентрациях (от 10 до 10 М) лигандов при 50-100 пМ 125I-CYP в присутствии 1 мМ аскорбата натрия.

Специфическое связывание определяли по разности общего и неспецифического связывания В уйкс. в фмоль/106 клеток и Кд антагонистов рассчитывали в координатах Скэтчарда. Константы диссоциации 1-изопротеренола рассчитывали по формуле Ченга-Пруссова (Cheng, Prasoíf, 1973). Данные обрабатывались в пакетах статистических программ "Ebda" и "Llgarid" на компьютере "Olivetty".

Активность аденилатциклазы эпределяли в гомогенатах лимфоцитов по модифицированной методике Ссяомона и соавторов (Solomon et al., 1975; Panchenko et al., 1985), с использованием в качестве субстрата 32Р-АТФ ("Amersham", Англия; уд.акт. 370-1850 ГБк/ымоль). Стимуляцию активности аденилатциклазь: осуществляли с помощью Ьизопрбте-ренола (од мМ), стимулирующего рецептор; негидролизуемого аналога ГТФ-гуанилил-имидодифосфата (6pp(NH)p, 0,1 мМ), стимулирующего сопряжение рецептора с Gs-белком; форсколина (0,03 мМ).стимулирующего каталитическую субъединицу фермента. Активность проб определяли по Черенковскому излучению в счетчике Delta 300 (США).

Для анализа агрегации тромбоцитов в работе был использован новый метод, разработанный сотрудниками Отдела автоматизации научных исследований ИЭК КНЦ РАМН. Метод основан на анализе флуктуации све-топропускания, вызванных изменениями количества тромбоцитов и их агрегатов в тонком лазерном оптическом канале (ФСП-метод) (Габбасов 3.А. с соавт., 1986). Указанный прибор, обладая всеми преимуществами стандартного турСидометрического агрегометра Борна, позволяет измерять в реальном времени средний радиус агрегатов и имеет значительно большую чувствительность.Прибор определяет относительную дисперсию флуктуации светопропускания, вызванных изменениями количества тромбоцитов и их агрегатов в тонком лазерном оптическом канале. Этот параметр пропорционален среднему оптическому радиусу присутствующих в плазме частиц, которые образуются в процессе спонтанной или индуцированной малыми дозами индуктора агрегации тромбоцитов. Агрегационный ответ тромбоцитов определяли как максимальное увеличение сигнала, отражающего изменения среднего размера arpera-

тов в суспензии, в относительных единицах (O.E.). При этом значения сигнала от одиночных клеток (перед добавлением индуктора) принимались за 1. Одновременно с анализом флуктуации светопропускания прибор регистрирует стандартную кривую светопропускания (классический метод Борна (Born G.V.R., 1960).То есть, во всех случаях агрегаци-онные ответы тромбоцитов определялись параллельно двумя методами: классическим, наиболее широко применяемым методом Борна, и новым методом лазерной индикации размеров формирующихся агрегатов (ОСП-метод).

Протокол исследования агрегации тромбоцитов в богатой тромбоцитами плазме включал измерения среднего радиуса формирующихся агрегатов в относительных единицах (O.E.) и максимальной скорости агрегации в O.E. в мин. ФСП-методом, а также измерение максимального светопропускания в 7. и максимальной скорости агрегации методом Борна (7. в мин.) в ответ на серию индукторов агрегации (указаны конечные концентрации индукторов): 0,5 мкМ и 5 мкМ АДФ; 0,1 мкМ, 0,3 мкМ, 0,6 мкМ, 1 мкМ, 3 мкМ адреналина; 5 мкМ серстонина; 0,1 и 0,5 мкМ U-46619 (синтетического аналога тромбоксана А2); 10 нМ фактора активации тромбоцитов (ФАТ). Для исследования спонтанной агрегации анализировалась агрегационная кривая, записанная в течение'5 минут без введения индукторов.

Определение концентрации в плазме альдостерона, кортизола, бета- эндорфина, предсердного натрийуретичеркого пептида и активности ренина плазмы, а также концентрации циклического гуанозинмонофосфа-та в моче, проводилось•радиоиммунологическими методами.

Концентрацию катехоламинов (адреналина и норадреналина) в плазме определяли различными методами в разных фрагментах работы. Для каждого метода результаты анализировались раздельно. У 67 больных концентрация катехоламинов в плазме определялась радиоферментативным методом. У 35 больных концентрация катехоламинов в плазме крови определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием.

Статистическую обработку полученных в ходе исследования результатов проводили на персональной ЭВМ IBM PC с использованием пакетов статистических программ: SISTAT, SPSS, KW1KSTAT и STATGRAPHICS.

Для разделения больных ГБ по стадиям заболевания использовалась классификация ВОЗ (1978). По уровню диастолического АД в соответствии,с классификацией Объединенного Национального Комитета по выявлен™, опенке и лечению повышенного артериального давления (США,

1984) выделялись три формы артериальной гипертонии: мягкая - диа-столическое АД 90-104 мм рт.ст., умеренная - 105-114 мы рт.ст. и тяжелая - 115 мм рт.ст. и более.

2. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1. Состояние некоторых нейро-гуморальных систем и гипертрофия миокарда при гипертонической болезни

У 157 больных гипертонической болезнью I-II стадии проведено сопоставление уровней циркулирующих гормонов с параметрами ГОТ: ШЛЖ, индексом ШЛЖ, толщиной межжелудочковой перегородки (ТМЖГ1), толщиной задней стенки левего желудочка (ТЗС).

У 121 больного определись активность ренина плазмы (АРП) в покое (базальный уровень) и после 1 часа ходьбы прогулочным шагом (стимулированная). У 79 больны): определялась базальная концентрация альдостерона плазмы, у 40 больных - базальная концентрация кортнзо-ла плазмы, у 33 -больных - содержание гормонов щитовидной железы (трийодтиронина и тетраиодтиронпна). У 49 больных исследована концентрация катехоламинов плазмы в покое,я у 35 больных уровни циркулирующих катехоламинов определялись при субмаксимальной велоэрго-метрии. В данном фрагменте работы уровни адреналина и норадреналина в плазме определялись радиоферментативнш методом. Зхокар'диографи-ческое исследование проводилось поси взятия крови.

Кровь для исследования базальных концентраций вышеперечисленных гормонов брали утром натощак в состоянии покоя (1 час) в горизонтальном положении больного после 7-10 дней отмены гипотензивной терапии при соблюдении диеты со стандартным содержанием натрия (-9-10 г в сутки), свободном питьевом режиме. Суточная экскреция натрия составляла 150-180 мэкв.

При сопоставлении исследуемых параметров иейро-гуморальной регуляции с величиной ГЛЖ не установлено достоверных корреляционных зависимостей между параметрами ГЖ и АРП (базальной и стимулированной), базальной концентрацией кортизола плазмы, содержанием гормонов щитовидной железы., а также уровнями циркулирующих катехоламинов (адреналина и норадреналина) в покое' и при нагрузке.

Единственным циркулирующим гормоном (из исследованных нами), содержание которого в плазме положительно коррелировало с выраженностью ГЛЖ, был альдостерон (с ТМЖП: г-0,49, р<0,001; с ТЗС: г-0,39, р<0,001; с ШЛЖ: г-0,59, р<0,001 /рис.1/; с индексом ММЛЖ: г-0,62, р<0,001). Среди больных ГБ с выраженной ГЛЖ (ММЛЖ>200 г)

процент больных, имеющих повышенную базальную концентрацию альдос-терона плазмы (> 125 пг/мл) составил 63,3%, в то время как среди больных с умеренной ГЛЖ и без ГЛЖ (МММ < 200 г) - больные с повышенной концентрацией альдосгерона составляли только 14,37. (р<0.05). Концентрация альдостерона плазмы не коррелировала с возрастом больных (г—0,09, р>0,1) и длительностью заболевания (г—0,1, р>0,1), но достоверно коррелировала с уровнем систолического (г-0,52, р<0,01) и диастолического АД (г-0,51, р<0,01). Принимая во внимание последнее, мы проанализировали соотношение между концентрацией альдостерона и величиной ГЛЖ внутри подгрупп больных ГБ, разделенных в зависимости от тяжести артериальной гипертонии (АГ). Было установлено, что положительные корреляционные зависимости между этими показателями определяются и внутри подгрупп больных с мягкой и умеренной АГ (альдостерон - индекс ММЛЖ: г-0,67; р<0,01; п-Зб) и с тяжелой АГ (альдостерон - индекс ШЛЖ: г-0,49; р<0,01; п-43).То есть выявленная нами связь между уровнем альдостерона плазмы и выраженностью гипертрофии миокарда не зависела от уровня АЛ. Следует подчеркнуть, что внутри этих подгрупп не определялись корреляционные зависимости между другими изучаемыми гормонами и величиной ГЛЖ.

Соотношение между выраженностью гипертрофии миокарда и -/ровнями циркулирующих гормонов было проанализировано и внутри подгрупп, разделенных в зависимости от уровня активности ренина плазмы. За основу деления были взяты критерии,предложенные С.Е.Устиновой и И.А.Учитель (1978). Подгруппу с "нормальной" активностью ренина плазмы составили больные,у которых этот показатель в условиях покоя варьировал от 0 до 5 нг/мл/час, а после стимуляции ходьбой в течение часа - от 1 до 8 нг/мл/час; подгруппу с низким, нестимулируемым ренином плазмы составили больные,у которых этот показатель в покое и после ходьбы не превышал 1 нг/мл/час, и подгруппу с высокой активностью ренина плазмы составили больные с ренином в покое более 5 нг/мл/час или после стимуляции - более 8 нг/мл/час. Во всех этих подгруппах были зарегистрированы достоверные корреляции между уровнем альдостерона и параметрами ГЛЖ: "норморениновая" подгруппа (¡альдостерон - индекс ММЛЖ: г-0,47; р<0,01; п-42); "низкорениновая" подгруппа (альдостерон - индекс ММЛЖ: г - 0,75; р<0,01; п - 13); "высокорениновая" подгруппа (альдостерон - индекс ММЛЖ: г - 0,9; р<0,05; п-5). Корреляционных зависимостей между выраженностью ГЛЖ и содержанием в крови других изучаемых гормонов в этих подгруппах не обнаружено.То есть, соотношение между величиной ГЛЖ и концентрацией

альдостерона плазмы не зависело ни от уровня АЛ, «и от уровня активности ренина плазмы,и во всех анализируемых подгруппах больные без ГЛЖ характеризовались более низкой концентрацией альдостерона плазмы, чем больные с выраженной ГЛИ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что повышенная концентрация циркулирующего альдостерона может быть важным негемодинамическим фактором развития патологической гипертрофии ииокарда при гипертонической болезни.

Интерес к проблеме влияния альдостерона на развитие гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертонии появился в последние годы и связан с сообщениями о том, что этот гормон способствует развитию миокардиального фиброза (Weber К.Т., 1992). Так, в культуре взрослых фибробласгов сердца альдостерон через 1 тип кортикоид-ных рецепторов стимулирует синтзз коллагена (Brilla e.G. et al., 1992). Точный путь передачи гормонального сигнала,приводящий к изменению синтеза коллагена, пока не идентифицирован. В экспериментальных исследованиях показано, что пролиферация фибробластов и увеличение синтеза коллагена, составляющие основу миокардиального фиброза, регулируются как циркулирующими, так и тканевыми компонентами рент'ч-ангиотензин-альдостероновой системы.При артериальной гипертонии периваскулярный и интерстициальный фиброз, сопутствующий развитию гипертрофии миокарда, в значительной степени определяет развитие нарушений диастолической и систолической функций, ограничения коронарного резерва, присущих гипертрофированному сердцу (Vogt М. с соавт., 1993).

Поскольку не известно, может ли альдостерон способствовать гипертрофии кардиомиоцитов, выявляемая нами корреляция между уровнем альдостерона плазмы и степенью ГЛЖ, по-видимому, является отражением соотношения: "альдостерон - миокардиальный фиброз" при условии, что между выраженностью гипертрофии миокарда и фиброзными изменениями существует такие прямая корреляция. Для дальнейшего прояснения этих взаимоотношений необходимо в будущих работах оценить соотношение между уровнем альдостерона и степенью нарушения диастолической функции и ограничения коронарного резерва, а также возможное влияние длительной терапий антагонистами альдостерона на эти параметры. Целесообразность последнего диктуется экспериментальными работами, в которых показано, что лечение антагонистом альдостерона спи-ронолактоном предотвращает развитие периваскулярного и интерстици-ального фиброза миокарда у животных с реноваскулярной и альдостерон- индуцированной артериальной гипертонией (Brilla С.G., 1992).

Рис. 1

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ БАЗАПЬНОЙ КОНЦЕНТРАЦИЕЙ АЛЬДОСТЕРОНА ПЛАЗМЫ И МАССОЙ МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ ГБ.

ММЛЖ (г)

Отсутствие достоверных корреляционных зависимостей между уровнями циркулирующих катехоламинов, активностью ренина плазмы и выраженностью гипертрофии миокарда у больных ГБ, на наш взгляд, не противоречит многочисленным экспериментальным работам, свидетельствующим об индуцирующем гипертрофию миокарда влиянии катехоламинов и ангиотензина II (Tarazl R.C., et al., 1982; Waspe L.E. et al., 1990). Возможно, что для развития гипертрофии левого желудочка при ГБ большее значение имеют уровни локальной активности симпатических нервов сердца или же миокардиальных компонентов ренин-ангиотензино-вой системы, чем уровень общей симпатико-адреналовой активности или активность ренина в периферической крови. Возможно также, что развитие гипертрофии левого желудочка сопряжено с более высокой чувствительностью адренорецепторов или рецепторов к ангиотензину II в миокарде при относительно "нормальных" уровнях циркулирую'дих гормонов. Помимо этого, развитию гипертрофии миокарда при ГБ может способствовать ослабление механизмов, противодействующих индуцирующему гипертрофию влиянию катехоламинов и ангиотензина II. Одним из таких механизмов может быть действие предсердного натрийуретического пептида (ПНП), который, как показано в экспериментальных работах последних лет, обладает антигипертрофическими свойствами (Ruskoaho Н., Leppoluoto Y., 1988), являясь "анти-фактором" роста (Appel R.G., 1988).

Принимая это во внимание, у 18 больных ГБ (16 - с умеренной и 4 - с тяжелой ЛГ) нами было изучено влияние объемной нагрузки (2000 мл 0,9Х NaCl, в/в капельно в течение 2-х часов) на уровни ПНП в плазме в сопоставлении с выраженностью ГЛЖ. Работа проводилась в Научно-консультативном отделе НШ кардиологии им. А.Л.Мясникова совместно с профессором А.Холлистером (Университет Штата Колорадо, Денвер, США). Пробы плазмы для определения содержания гормонов доставлялись в США в контейнере с сухим льдом. Кровь для исследования ПИП, альдостерона, активности ренина плазмы, адреналина, норадрена-лина и электролитов брали дважды: непосредственно перед объемной Нагрузкой, после часа покоя,и в конце объемной нагрузки. Перед взятием крови проводили эхокардиографическое исследование. В пробах мочи, собранных за сутки до исследования, за час до исследования и во время объемной нагрузки, определяли концентрацию цГМВ, натрия, калия, креатикина и осмолярность.

Било установлено, что нагрузка объемом в целом по группе не вызывала достоверных изменений средних значений АД и ЧСС. Достоверно

уменьшался гематокрит на 8,7%, что указывало на увеличение внутри-сосудистого объема на 8,77., и снижалось содержание общего белка плазмы на 9,22. Содержание креатинина,натрия и калия и осмолярность плазмы не изменялись.Достоверно уменьшилась концентрация креатинина в моче (-59%), осмолярность мочи (-30%) и концентрация калия в моче (-35%). Возросла фракционная экскреция натрия (->238%) и.фракционная осмолярная экскреция (+102%).' Представленные изменения отражают увеличение внугрисосудистого объема и увеличение натрийуреза, вызванные объемной нагрузкой. Параметры нейро-гуморальной регуляции изменялись следующим образом: активность ренина плазмы достоверно уменьшилась на 31%, концентрации, альдостерона - на 33%, а кортизола плазмы - на 24%; содержание .Ш достоверно возросло в среднем на 51%, а концентрации катехоламинэн не изменились.При анализе изменений нейро-гуморальных параметров в зависимости от выраженности гипертрофии левого желудочка было установлено, что изменения концентрации ПНП в плазме обратно коррелировали с ТМЖП, величиной ШЛЖ (рис. 2а) и индекса ММЖ. Возрастание уровня ПНП у больных без гипертрофии левого желудочка (ШЛЖ < 150 г) было значительно (в 4 'раза) больг'чм, чем у больных с выраженной гипертрофией миокарда (ШЛК > 200 г) (рис. 26). Динамика уровней других гормонов с величиной гипертрофии миокарда не коррелировала. Принимая во внимание, что индивидуальные изменения АД были различны, мы проанализировали взаимоотношения между динамикой ГОШ и степенью гипертрофии миокарда внутри подгрупп,разделенных в зависимости от реакции АД. Оказалось,что и у "объем-чувствительных" больных (п-6) (увеличение среднего АД > +10 мм рт.ст.) и у "объем-нечувствительных" больных (п-12) (динамика среднего АД < ±10 мм рт.ст.) регистрируются обратные корреляции между изменением содержания ПНП в плазме и величиной ШЛЖ (г - -0,89, р < 0,05 и г - -0,61, р < 0,05). То есть, независимо от изменений АД больные с выраженной гипертрофией миокарда реагировали на увеличение внутрисссудйстого объема значительно меньшим повышением секреции ПНП, чем больные без гипертрофии миокарда.

У "объем-нечувствительных" больных наблюдалось достоверное подавление секреции ренина (- 50%), альдостерона (-51%), тенденция к снижению уровней адреналина (-46%) и норадренапина (-42%) в плазме, в то время как у "объем-чувствительных" больных секреция этих гормонов не подавлялась, а уровни к&техоламинсв в плазме недостоверно возрастали (+83% и +43%). Уровень ПНП в исходном состоянии у "объем-нечувствительных" больных 'в три раза превышал его уровень у

Рис.2

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ВЕЛИЧИНОЙ ММЛЖ И ИЗМЕНЕНИЕМ КОНЦЕНТРАЦИИ ПРЕДСЕРДНОПО НАТРИ ЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА В ПЛАЗМЕ ПЕРИФЕРИ-

ДИНАМИКА ПНП ПРИ ОБЪЕМНОЙ НАГРУЗКЕ У БОЛЬНЫХ ГБ С ВЫРАЖЕННОЙ ГЛЖ И БЕЗ ГЛЖ.

ММЛЖ> 200г ММЛЖ <-150 г.

1-п ММЛЖ - логарифм ММЛЖ

[оставление полученных нами данных с результатами этих экспе-льных работ позволяет высказать предположение о том, что рев гипертрофированном левом желудочке больных ГБ могут Пилены. Это, вероятно, является одним из факторов, способс-усиленига локального влияния альдостерона и миокардиального 1ензина II, что способствует гипертрофии и структурной перест-I сердца.

пя того, чтобы представить себе, в какой степени функциональ-■остояние нейро-гуморальинх систем может влиять на частоту и 1туру осложнений ГБ у больных с гипертрофией миокарда, мы про-[анализ результатов 8-10 летнего наблюдения у 61 больного ги-(Ьнической болезнью II стадич, исходно имеющего зхокардиографи-1ие признаки ГЛН. Зга группа представляла собой часть значитель-рольшей группы больных, наб./ящавшихся по кооперативной програм-проводившейся в рамках СЭВ с 1982 по 1988 год и посвященной |чению "гипертонического сердца" (АЛигепеу с соавт., 1992) .В дан-фрагменте работы мы анализировали те взаимоотношения, которые анализировались в кооперативном исследовании, а именно: сйязь ■лохненич и динамики гипертрофии миокарда с исходной активностью Рнина, концентрацией альдостерона плазмы и величиной экскреции ка-¿холаминов. В исследование включачись только больные с отрицатель-ми результатами ВЗМ. После первичного обследования в IV юшнкчес-1ом отделении НИИ кардиологии им. А.ЛЛЛясникова в 1982-1984 гг. Вольные наблюдались в НКО этого института, где получали комплексную шногокомпонентную гипотензивную терапию и ежегодно проходили контрольное обследование.

Было установлено, что осложненное течение ГБ наблюдалось у 34 [больных. Структура осложнений была следующей: у 19 больных отмечено развитие коронарной недостаточности - появление депрессии сегмента ЗТ при повторных ВЗМ (в 9 случаях отмечено появление стенокардии напряжения и положительной ВЗМ и в 10 случаях регистрировались безболевые депрессии сегмента БТ); у 9 больных развился инсульт (в 1 случае - в сочетании с развитием коронарной недостаточности и в 2 случаях - в сочетании с развитием застойной сердечной недостаточности) ; у 5 больных развился инфаркт миокарда и у 3 больных была внезапная смерть (в 2 случаях ей предшествовало развитие коронарной недостаточности и клиники стенокардии напряжения). В исходном состоянии больные с "осложненным" течением ГБ характеризовались более высоким уровнем АД, большим возрастом,более.выраженной гипертрофией

Coii|

pvöAe«^

aivrv.o* ройле J

vioe cipV4 ue^l ney'f чесЦ «о we.

- l? -

"объем-чувствительных" больных (32±11 и 11: Объемная нагрузка вызывала достоверное у ем-чувствительных" больных (+220£) и не изм* плазме у "объем-нечувствительных" больных. . у здоровых людей аналогичная объемная наг[ активности ренина, концентрации альдостерон, плазме и не сопровождается повышением АД (Mlmi Nguyen Р. et al.. 1988; Wldgren B. et al., 199. позволяют предполагать, что гипертензивная pea полнительного объема, регистрирующаяся у 307. б(, тяжелой АГ, может быть обусловлена нарушением к ниэмов,вызывающих ингибицию активности ренин-ам роновой и симпатико-адреналовой системы.

Анализируя возможные причины сниженной реакцм гическую стимуляцию у больных с выраженной ГЛЖ, экспериментальной работе Ruskoaho Н., Leppaluoto Y. рой объемная нагрузка проводилась крысам со спонтан. Авторы установили, что сниженной реакции этого пет дополнительного объема соответствует сниженное его сс, пертрофированном левом желудочке в сравнении с нормоте». вотными. Авторы полагают, что ПНП обладает локальным ; влиянием на развитие гипертрофии миокарда, а истощение i в миокарде левого желудочка при стабильной АГ я в ля с. факторов, способствующих развитию его гипертрофии. Это ние находит свое подтверждение в работах, свидетельству что ПНП оказывает ингибирующее влияние на клеточный рост, как "анти"-фактор роста (Appel R.Q., 1988). Хроническс крысам со спонтанной гипертонией ингибиторов нейтральной ; дазы (фермента, осуществляющего гидролиз ПНИ) приводит к у его содержания в миокарде и регрессии гипертрофии левого ). без существенных изменений АД. Причем регрессия ГЖ у этих . сопровождается уменьшением объема фиброзной ткани (Monopol1 aj., 1992). ПНИ рассматривается как физиологический антагон. нйн-ангиотензин-альдостероновой системы (Laragh Y.H., 1985). ты левого желудочка содержат ангиотензин II, который может де, вать как "фактор роста" (Re R.N.. 1987). По мнению Matsubara al!. (1990), Monopol 1 А. et al. (1992), Re R.N. (1987), лака, взаимодействие между миокардиальным ангиотензином II и ПНП per рует рост и перестройку кардиомиоцитов и клеток стромы сердца.

-¡юч ос

левого желудочка, более высокой суточной экскрецией норадренали-на и более высокой концентрацией альдостерона плазмы в сравнении с больными "без осложнений" (табл. 1). Подгруппы с "осложненным течением и течением ГБ "без осложнений" не различались по уровню активности ренина плазмы, холестерина и триглицеридов, длительности заболевания, характеру гипотензивной терапии и динамике АД. У больных с "осложненным" течением не наблюдалось достоверной динамики ШЛЖ (Д ШЛЖ; -3,817,2 г; р>0,1), в то .время как при "неосложнеином" течении регистрировалась достоверная регрессия гипертрофии миокарда (Д МШЖ: -14,015.3 г, р<0,05).

Таблица 1

Исходные данные у больных с "неосложненным" (группа 1) и "осложненным" (группа 2) течением гипертонической болезни

(М ± ш)

Параметры I Группа 1 1 Группа 2 1 Р

1 (п-27) 1 (п-34) 1

Возраст (г) 41,8±1,3 46,6+1,14 <0,01

Длительность АГ (г.) И,711,29 12,9+1,27 НД

ЧСС (сокр./мин) 68,9±1,3 69,211,1 НД

АД систолическое (мм рт.ст.) 156.3±3,7 185,514,2 <0,001

АД диастолическое (мм рт.ст.) 102,912,6 115,812,46 о<0,001

MKWK <Г> о 200,9i6,0 222,313,2 <0,05

Индекс ММЛЖ (Г/М*-) 98,4±2,9 110,0±3,5 <0,05

Экскреция норадреналина 13,2±2,48 28,3+3,1 <0,05

(мкг/24 часа)

АРП базальная (нг/мл в час) 2,44±0,48 2,0210,3 НД

АРП (1 ч.х.) (нг/мл в час) 3,87+0,92 3,2110,41 НД

КАП (пг/мл) 114,6+18,1 188,2124,3 <0,05

Общий холестерин плазмы (ммоль/л) 5,7510,24 6,2910,23 НД

Триглицериды плазмы (ммоль/л) 1,6510,13 1,6510,14 НД

Примечание: АРП - активность ренина плазмы; КАП - концентрация альдостерона плазмы; НД - недостоверно.

Не было установлено различий в общей частоте осложнений в зависимости от исходной активности ренина плазмы (базалыюй и стимулированной) , то есть "низкорениновый" вариант ГБ у мужчин со 11 стадией заболеваний, имеющих гипертрофию левого желудочка, не имел более благоприятного течения, чем "нормо"- и "высокорениновый" варианты. Общая частота осложнений составила соответственно 52,9%, 59,4°; и 50%. Структура же осложнений различалась у больных с раз-личнпм уровнем исходной базалыюй активности ренина плазмы. Так,

частота инсультов была достоверно выше у больных с "низким" базаль-ным ренином (25%) в сравнении с больными, имеющими "нормальный" и "высокий" базальный ренин (3,3%) (р<0,05). Частота инфарктов миокарда, напротив, была выше у больных с "нормальным" и "высоким" базальным ренином плазмы (17,6%.) в сравнении с больными, исходно имевшими "низкий" базальный ренин плазмы, у которых не отмечено развитие инфарктов миокарда (0%) (р<0,05). Достоверных корреляционных зависимостей между динамикой гипертрофии миокарда за 8-10 лет наблюдения и исходным уровней активности ренина плазмы не отмечено.

Наши данные о большей частоте развития инфарктов миокарда у больных ГБ с повышенным и "нормгшьным" ренином плазмы согласуются с результатами исследования Alderrnann М.Н. et al. (1991), показавшими, что базальный уровень активности ренина плазмы является независимым фактором риска развития инфарктов миокарда у больных ГБ (чем выше исходный уровень ренина,тем больше риск развития инфаркта миокарда в течение 8 ^ет несмотря на регулярную гипотензивную терапию). Причем уровень базальной активности ренина являлся "предиктором" развития инфарктов миокарда даже у больных ГБ, не имеющих Других фактпоов риска ИБС, таких как курение, гиперхолестеринемия и диабет (Aldermann М.Н. et al., 1991). Интересными в этом отношении являются данные Cambien F. et al. (1992), Bohn M. et al.- (1993) и Schunkert H et al. <1994), показавши*, что потенциальным генетическим маркером,связанным с повышенным риском развития инфарктов миокарда и гипертрофии левого желудочка, является DD-генотип гена ан-гиотензинпреврашающего фермента (частота развития инфарктов миокарда и гипертрофии левого желудочка была выше среди людей, гомозиготных по D аллели этого гена). Что касается большей частоты инсультов у больных ГБ с "низким" базальным ренином, то подобные данные в литературе мы не нашли. Экспериментальной моделью, при которой выраженное повреждение сосудов, злокачественная АГ и инсульты развиваются на фоне подавленной активности ренина, является дезоксикорти-костерон-солевая гипертония у крыс. В основе развития злокачественного синдрома у этих жиеотных лежит выраженная вазоконстрикция, обусловленная значительным высвобождением вазопрессина (Mehring У. et al., 1977; Crofton Y.Т. et al, 1979). Нельзя исключить, что у обследованных нами больных с "низким" ренином, у которых течение ГБ осложнилось развитием инсульта, какой-то другой ысокоиотрикторннй агент (кроме ангиотензина Ш мог играть критичесглю роль н дазьп-тии этого осложнения, например, кооопгкссин. "'тот i'wv nv.nwi в дальнейшем исследовании.

Анализ частоты и структуры осложнений в зависимости от исходной Сазальной концентрации альдостерона плазмы показал, что общая частота осложнений у больных с "повышенной" концентрацией альдостерона достоверно выше, чем у больных с "нормальной" концентрацией альдостерона (82,4% и 42,1%, р<0,05). При этом достоверно выше была суммарная частота таких осложнений как развитие коронарной недостаточности, инфаркта миокарда и внезапной смерти, условно обозначенных нами как "коронарные" осложнения. Так, у больных с исходно повышенной концентрацией альдостерона плазмы эти осложнения составили 70,6%, в то время как у больных с нормальной концентрацией альдостерона - только 26,3% (р<0,05).

Для определения прогностической значимости анализируемых признаков был применен многофакторный дискриминантный анализ (К1еска №.13., 1986) в пакете статистических программ БТАТСКАРШСБ. Для дискриминантного пошагового анализа было выбрано 7 признаков, средние значения которых достоверно различались в группах "осложненного" и "неосложненного" течения (уровень систолического и диастоли-ческого АД,экскреция норадреналина за 24 часа, возраст, величина массы миокарда левого желудочка и индекса массы миокарда, концентрация альдостерона плазмы). Пошаговый анализ установил, что из 7 признаков наибольшей прогностической значимостью при отнесении пациента в группу возможного "осложненного" течения обладали 2: уровень диастолического АД и экскреция норадреналина, т.е.. чем выше был уровень диастолического АД и экскреции норадреначина, тем больше была вероятность "осложненного" течения ГБ у мужчин со II стадией заболевания и гипертрофией левого желудочка. Дискриминантная функция оценивалась по величине коэффициента Уилкса-ламбда и коэффициента канонической корреляции. Меньшей, но достоверной, дискриминирующей силой обладали такие признаки, как масса миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда, а также концентрация альдостерона плазмы. Путем последовательного подбора комбинаций дискриминантннх переменных был выбран комплекс признаков, учет значений которых позволяет с наибольшей вероятностью прогнозировать "осложненное" течение заболевания у данной категории больных ГБ. Такими признаками были уровень диастолического АД, экскреция норадреналина, величина массы миокарда левого желудочка и базальный уровень альдостерона плазмы (коэффициент канонической корреляции 0,772, коэффициент Уилкса ламбда 0,4; р < 0,001).

Учет всех четырех признаков дает возможность прогнозировать "осложненное" течение с вероятностью 83% и "неосложненного" течения с вероятностью 94%.

Для оценки возможности отнесения больного в группу "вероятного осложненного" течения для каждого из 4-х признаков были рассчитаны классификационные коэффициенты, на которые следует умножить конкретные значения показателей анализируемого больного. Результаты этого умножения суммируются к из этой суммы вычитается константа, указанная в таблице для каллой группы ( табл. 2 ). В результате получается два "числа": для группы "неослозшеного" и "осложненного" течения. Больной имеет большую вероятность оказаться в той группе, "число" которой будет больше.

Таблица 2

Классификационные коэффициенты

I"Неосложненное" течение! "Осложненное" течение

АДд (мм рт.сТ.) 1,07358 Е 0 1,22688 Е 0

НА (мкг/24 часа) 2,31514 Е-2 5,18948 Е-2

ММЛЖ (г) 2,95338 Е-1 4,74379 Е-1

КАП (пг/мл) -4,90162 Е-2 -4,72700 Е-2

Константа -5,84287 Е-1 -7,86314 Е-1

Примечание: НА - норадреналин;КАП - концентрация альдостерона плазмы

Полученные результаты показывают, что активность симпатического отдела симпатико-адреналовой системы, уровень альдостерона в крови могут быть дополнительными прогностическими факторами у мужчин, больных гипертонической болезнью II стадии, имеющих гипертрофию левого желудочка.

2.2. Состояние бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов при гипертонической болезни

Альфа- и бета-адренорецепторы сердца и сосудов являются важным звеном в системе регуляции АД. Их состояние в значительной степени определяет чувствительность тканей к действию катехоламинов.

Разработка в конце 70-х начале 80-х годов методов рецепторного связывания с радиоактивными лигандами, позволяющих провести прямое определение количества и сродства рецепторов к агонисту в различных тканях, явилось новым этапом :в изучении рецепторных механизмов па-

тогенеза различных заболеваний (бронхиальная астма, гипертоническая болезнь, кардиомиопатии, сердечная недостаточность и т.д.).

Для исследования характеристик бета-адренорецепторов у человека используются моноядерные лимфоциты периферической крови, обладающие гомогенной популяцией бетаг-адренорецепторов (Williams et al.,1976). Сравнительное изучение состояния и регуляции бетаг-адре-норецепторной аденилатциклазной (бетаг-АР-АЦ) системы в лимфоцитах и в биоптатах миокарда у одних и тех же людей показало тесное соответствие состояния этой рецепторной системы в лимфоцитах периферической крови и в сердце (Brodde O.E. с соавт., 1987,1988). Несмотря на преобладание бетаг-адренорецепторов в миокарде, бетаг-адреноре-цепторы, локализованные в различных отделах сердца, также участвуют в регуляции инотропной и хронотропной функции, тонуса коронарных сосудов (Daly M.У., Levy G.Р., 1989; Bristow M.R. с соавт., 1986; Young M.А. с соавт., 1990). Помимо этого, бетаг-адренорецепторам, широко представленным в различных органах и тканях человека, принадлежит важная роль в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы.

В экспериментальных исследованиях показано, что развитие гипертрофии миокарда при различных моделях артериальной гипертонии у животных сопровождается значительными изменениями в бета-адреноре-цепторной аденилатциклазной системе клеток сердца (Böhm M. et al., 1992).

До 1983 года, когда была начата настоящая работа, в литературе были лишь единичные сообщения о состоянии бетаг-адренорецепторов лимфоцитов при гипертонической болезни (Kafka M.S. et al., 1979; Fraser Y. et al., 1981). В отечественной литературе такие работы отсутствовали. В задачи данного фрагмента входило не только изучение особенностей состояния этой рецепторной системы у больных ГБ с гипертрофией миокарда, что соответствует основной цели работы, но и сравнительное изучение состояния бетаг-адренорецепторов лимфоцитов у больных ГБ и здоровых людей; исследование регуляции этой рецепторной системы в условиях терапии бета-блокирующими препаратами, í Било установлено, что общее число бетаг-адренорецепторов (поверхностных и интернализованных) достоверно повышено у больных ГБ в сравнении с числом этих рецепторов на лимфоцитах здоровых людей соответствующего возраста (3,12±0,2; п - 36 и 2,ЗЮ,2; п - 10 фмоль -Ч1ЬД['А на Юб меток; р < 0,05). В то же время количество активных, поверхностных рецепторов достоверно не различалось v больных ГБ и

здоровш людей (2,0±0,1; п-44 и 1,9±0,1; п-17 фмоль 1251-ЦИП на 10б клеток). Анализ плотности поверхностных рецепторов в зависимости от тяжести АГ установил, что их количество повышено только у больных с тяжелой АГ (в среднем на 30%). В то же время у больных с мягкой и умеренной АГ число рецепторов не отличается от их числа у здоровых людей. Назальная активность аденилатциклазы была недостоверно повышена у больных ГВ в сравнении с показателем у здоровых людей (6,2±0,8; п-35 И 3,5±0,9; п-14 пмоль у АМФ/мг белка в минуту; 0,1>р>0,5). Стимуляция адепоатциклазы 1-изопротеренолом была достоверно снижена (+45,8±4,3;:, и 80,5±11,8%, р<0,05) при ГБ, причем это снижение регистрировалось как у больных с тяжелой АГ, так и у больных с мягкой и умеренной АГ. Активация аденилатциклазы форско-лином, Gpp(NH)p также была снижена, но разлотие не достигало статистической достоверности СО, 1> ; 0,05). Таким образом, "нормальное" или увеличенное количество бетаг-адренорецепторов на поверхности клеток у больных ГБ сочетается со сниженной способностью аденилатциклазы к стимуляции изопр:>теренолом. Аналогичные результаты были получены при исследовании ллмфоцитарных бетаг-адренорецептбров и другими авторами (Fitzgerald et al., 1983; Brodde 0.-E. et al., 1984,1986; FelctaanR.D. et al., 1984; Middeke M. et al,, 1984; Landmunn R. et al., 1985; Michel M.C. et al. ,1988,1990).

Анализ- характеристик этой рецегторной системы у больных ГБ в зависимости от наследственного фактора не выявил каких-либо различий. у лиц с отягощенной и неотягощенной по АГ наследственностью.

Сопоставление состояния бетаг-адренорецепторов с выраженностью гипертрофии миокарда показало, что как общая плотность бетаг-адренорецепторов, так и плотность активных, поверхностных рецепторов положительно коррелирует с параметрами гипертрофии левого желудочка: ТМЖП, ТЗС, ММЛЖ (рис. За,б), индексом ММЛЖ. Причем такие корреляционные зависимости выявляются и внутри стадий и форм ГБ. В то же время плотность бетаг-адренорецепторов достоверно не коррелирует с уровнем актуального АД внутри подгрупп больных с мягкой и умеренной АГ и тяжелой АГ. Для исключения возможного влияния тяжести АГ на связь между количеством бетаг-адренорецепторов и выраженностью гипертрофии миокарда в качестве дополнительной контрольной группы мы обследовали 9 больных с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) -заболеванием, при котором гипертрофия левого желудочка развивается без повышения АД. Было установлено, что при ГКМП так же как и у

Рис. 3

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ОБЩЕЙ ПЛОТНОСТЬЮ 6ета2-АР И ММЛЖ У БОЛЬНЫХ ГБ II СТАДИИ.

200

250 ММЛЖ (Г)

300

350

400

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ПЛОТНОСТЬЮ ПОВЕРХНОСТНЫХ бета2-АР И ММЛЖ У БОЛЬНЫХ ГБ.

больных ГБ с выраженной ГЛЖ количество поверхностных бетаг-адрено-рецепторов повышено в сравнении с их количеством у здоровых людей, а стимуляция аденилатциклазы 1-изопротеренолом снижена (табл. 3).То есть были обнаружены в значительной степени аналогичные изменения в бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системе лимфоцитов при ГКМП и при ГБ, протекающей с развитием выраженной ГЛЖ. Это, на наш взгляд, позволяет высказать два предположения. Первое, что в основе развития гипертрофии миокарда при.этих заболеваниях могут лежать некоторые общие патогенетические механизмы. Второе, что повышение плотности бетаг-адрекорецепторов при ГБ в большей степени связано с поражением органов-мишеней, и, в частности, сердца, чем с тяжестью АГ. Первое предположение подтверждается работой Дубова П.Б. с со-авт. (1988), обнаружившими общий генетический маркер (0Г?1) у больных ГКМП и ГБ с асимметрической гипертрофией левого желудочка.

Таблица 3

Характеристики бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных ГБ с гипертрофией левого желудочка различной степени и у больных гипертрофической кардиомиопатией

(М ± т)

Исследуемые группы Вшах Базальная ак- 1-изопроте

(фмоль/10 кл) тивность АЦ ренол стим.

(пмоль цАМФ/мг АЦ

белка в мин.) ( % )

ГБ ММЛЛК200 г (п-28) 1,6±0,16 5,8±0,8б 48,0±5,5б"

ГБ ММЛЖ>200 г (п-16) 2,5±0,2" ' 5,3±1,3 46,016,4"

ГКМП (п- 9) 3,510,5" 1,110,1" 50,0±3,1"

Контрольная группа (п-17) 1,9±0,1 3,5±0,9 81,0±11,8

Примечание: * - р<0,05 - достоверность различия со значениями в

контрольной группе.

Вопрос об идентичности характеристик бетаг-АР-АЦ системы в лимфоцитах и других тканях не имеет однозначного ответа. Наиболее хо-рсшо документировано соответствие состояния этих рецепторов в миокарде и лимфоцитах (ВгосМе с соавт., 1986-88). Однако, учитывая, что, находясь в кровотоке, лимфоциты подвергаются постоянному воздействию разнообразных гормонов, медиаторов и других циркулирующих факторов, вряд ли возможно безоговорочно экстраполировать результаты, полученные на лимфоцитах, на миокард.

Развитие гипертрофии миокарда при экспериментальных моделях АГ та-окэ сопровождается значительными изменениями в бета-АР-АЦ системе клеток о-рдца: изменением количества рецепторов, снижением чувстви-

тельности аденилатциклазы к опосредованной и неопосредованной бе-та-адренорецепторами стимуляции (Limac С., Llmac С.Y., 1978.1979,1984; Michel M.С. et al., 1988,1990; Kumano К. et al., 1983,1986). В основе десенситизации аденилатциклазы в гипертрофированном миокарде животных могут лежать изменения как в 6-белках,осуществляющих сопряжение аденилатциклазы с бета-рецептором,так и в каталитической субъединице фермента (Bohm M. et al.. 1992). Эти изменения в значительной степени сходны с теми изменениями, которые мы зарегистрировали на лимфоилтах больных гипертонической болезнью. Это, на наш взгляд, все-таки позволяет предполагать, что аналогичные изменения могут присутствовать и в Оетаг- -АР-АЦ системе миокарда этих больных.

Принимая во внимание широкое применение бета-блокирующих препаратов для лечения больных ГБ, мы исследовали изменение характеристик бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов на фоне монотерапии бета-блока-торами в сопоставлении с гипотензивным эффектом, динамикой ГЖ и нейро-гуморальных параметров.

Лечение обзиданом (пропранололом) в дозе 160-240 мг в день проводилось V 23 больных, а лечение вискеном (пиндололом) в дозе 15-30 мг в день - у 11 больных ГБ II стадии. Кровь для выделения лимфоцитов и определения параметров нейро-гуморальной регуляции брали дважды: после 10-дневной отмены терагчи и через 6-8 недель монотерапии бета-блокаторами. Кровь брали в состоянии покоя в горизонтальном положении. Непосредственно перед взятием крови трижды измеряли АД. В день взятия крови проводили эхокардиографию.

На фоне терапии этими препаратами регистрировались изменения в бетаг-АР-АЦ системе лимфоцитов, которые в отличие от изменений, регистрирующихся на лимфоцитах здоровых людей (Aarons R.D. et al., 1980; Brodde et al., 1985,1986; Hedberg A. et al., 1986) не были однонаправленными.

Так, монотерапия обзиданом (пропранололом) - неселективным бета- б локатором, полным антагонистом бета-адренорецепторов - вызывала увеличение плотности бетаг-адренорецепторов в среднем на 40% (р<0,05) у большинства больных.Изменения аденилатциклазы (базальной и стимулированной) были разнонаправленными, что выразилось в отсутствии достоверной динамики средних значений большинства параметров (табл. 4). Причем как изменения плотности бетаг-адренорецепторов (Л В шах.), так и изменения активности аденилатциклазы (Д АЦ) обратно коррелировали с исходными значениями этих параметров, т.е.

Таблица 4

Динамика характеристик бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов под влиянием длительной терапии обэиданом и

вискеном

(М ± ш; Д М ± Д ш)

До терапии После терапии До терапии После терапии

Показатели обзиданом обзиданом вискеном вискеном

(п-23) (П-23) (п-11) (п- И)

Втах. 1,9 ± 0,2 2,6 + 0,2 2,1 ± 0,3 1,8 + 0,1

(фмоль/10б кл.) +0,7 + 0.3" -0,3 + 0,3

53 ± 10,1 74 + 6.6 67 ± 9,8 64 + 7,9

1251-ЯИП (пМ) +21,6 ± 13.7 -3 + 12,5

кд 1 ± 0,6 88 i 38,4 90 ± 53,6 71 + 32,9

1-изопротер.(мкМ) +87 + 38,6* -18 £ 18,4

Назальная 5,5 ± 1,3 4,8 ± 1,1 4,8 ± 1,0 5,0 1.1

активность #. 0.7 ± 1.1 +0,2 ± 1.8

1-изопротеренол 33 ± 4,8 44 t 6,4 54 ± 9.1 37 i 6,3

(%) +11 + 7.5 -17 ± 13,6

Форсколин (%) 215 ± 62,0 301 ± 56,6 240 ± 35,0 479 168,0

+86 61,1 +238 t 175,3

6pp(NH)p (Г.) 179 ± 42,3 176 ± 27,3 220 ± 35.0 +140 120,5

-3 ± 1.1. +140 ± 137,9

Gpp(NH)p + 196 ± 53,7 218 ± 24,2 256 ± 44,9 401 119,7

1-изопрот. (7.) +22 ± 50,0 + 145 + 145,0

Примечание: * - р<0,05 - достоверность изменения показателя после терапии; я - пмоль цАМФ на мг белка в минуту.

более высокие исходные значения снижались после монотерапии обэиданом, а более низкие - повышались (рис. 4а,б). Динамика характеристик бетаг-АР-АЦ системы не коррелировала с динамикой АД на фоне лечения обзиданом, отмечались лишь недостоверные тенденции к корреляции между изменением плотности рецепторов и изменением АД (О,1>р>0,05). В то же время изменения плотности бетаг-адренорецеп-торов коррелировали с изменением активности ренина (г - 0,57; р<0,05) и уровня альдостерона плазмы (г - 0,62; р < 0,05). То есть, чем в меньшей степени возрастала плотность бетаа-адренорепепторов после лечении обзиданом, тем в большей степени снижалась активность ¡-••'нти ¡сонп-чтрапия а";ь;;ос?ерона шта-мп. А изм-ношт ЛПТ и кои-

центрации альдостерона достоверно коррелировали с величиной гипотензивного эффекта (Д АД) (Д АРП - Д АД средн.: г - 0,55, р < 0,05; Д Альдо - Д АД средн.: г-0,67, р<О,02).Динамика ММЛЖ (Д ММЛЖ) после терапии коррелировала с изменениями плотности бетаг-адренорецепто-ров (рис. 5). Клинически значимая регрессия ГЛЖ (Д ММЛЖ> -10 г) наблюдалась только у 3 больных, и именно у этих пациентов было зарегистрировано уменьшение количества рецепторов, которое до лечения было наиболее высоким.

Достоверной корреляции мезду динамикой АД и Д ММЛЗК не обнаружено, т.е. корреляция между изменением количества рецепторов и А ММЛЖ, по-видимому, не была опосредована изменениями АД.

На фоне лечения вискеном (пиндололом) - неселективным бета-бло-катором, частичным агонисюм б<;та-адренорецепторов - и количество бетаг-адренорецепторов и активность аденилатциклазы изменялись разнонаправленно. Причем, так же, ;<л« и при лечении обзиданом, эти изменения тесно коррелировали с исходными значениями этих показателей (рис.4в,г).Это позволяет сделать вывод о регулирующем влиянии лечения бета-блокаторами на бетаг-АР-АЦ систему лимфоцитов. Изменения степени активации аденилатциклазы 1-изопротеренолом достоверно коррелировали с величиной гипотензивного эффекта (Д АЦ/1-изо. - Д АД средн.; г-0,79; р<0,05). Так, у 5 больных, реагировавших на вискен снижением среднего АД > -10 мм рт.ст-., степень активации аденилатциклазы 1-изопротеренолом также снижалась (в среднем на 45Х), а у 6 больных, где эффективность вискена была меньше (Д АД ср. < -10 мм рт.ст.), этот показатель не изменился (в среднем +2%) (рис.6). Вискен был эффективен у больных ГБ, имеющих исходно более высокую чувствительность аденилатциклазы к 1-изопротеренолу (близкую к значениям в контрольной группе), которая на фоне препарата снижалась. Отсутствие эффекта при лечении вискеном наблюдалось у тех больных, у- которых чувствительность аденилатциклазы исходно была снижена (наблюдалась десенситизация фермента; и не изменилась после терапии. Динамика АД на фоне лечения вискеном также достоверно коррелировала с изменением-АРП (Д АД средн. - Д АРП: г-0,71; р<0.05). а изменения АРП (Д АРП) коррелировали с динамикой степени активации аденилатциклазы 1-изопротеренолом (Д АРП - Д АЦ/1-изо.: г - о.Рб; р<0,05),т.е. снижение АРП наблюдалось у тех больных, у которых вискен подавлял способность аденилатциклазы к стимуляции 1-изопротеренолом. Клинически значимая регрессия ГЛЖ зарегистрирована лнль V 1 больного, лечившегося вискеном.У этого больного отмечтлось ум<-'нм;>>. ■

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ИСХОДНОЙ БАЗАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ АЦ И ЕЕ ДИНАМИКОЙ ПОСЛЕ ТЕРАПИИ ОБЗИДАНОМ.

б

дАЦ

ЦИЮВ И ЕЕ ИЗМЕНЕНИЕМ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ ВЕСКЕНОМ. в

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ИСХОДНОЙ БАЗАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ АЦ И ЕЕ ИЗМЕНЕНИЕМ ПОД ВЛИЯНИЕМ ТЕРАПИИ ВИСКЕНОМ.

г

ДАЦ

ние количества рецепторов и снижение степени активации аденилатцик-лазы 1-изопротеренолом и негидролизуемым аналогом ГТФ.

Таким образом, характер изменений бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов на фоне длительного лечения неселективными бета-блокаторами зависит от исходного состояния этой системы и соотносится с изменениями АРП, динамикой ГЛЖ и АД. Тесная связь между гипотензивным эффектом вискена и динамикой показателей бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов указывает на принципиальную возможность использования анализа этой рецепторной системы для прогнозирования эффективности 'бе-та-блокаторов и диктует необходимость дальнейшей разработки этой проблемы. • .

Принимая во внимание, что плотность бетаг-адренорецепторов лимфоцитов коррелирует с таким прогностически важным 'параметром, как" ГЛЖ, мы проанализировали частоту осложнений и динамику ГЛЖ в зависимости от исходного состояния бетаг-АР-АЦ системы. Ретроспективному анализу подвергались результаты длительного наблюдения двух групп больных ГВ. Первая группа (27 больных ГБ II стадии) наблюдалась в течение 7-9 лет. Исходно в этой группе в 1983-85 гг. иссле-довачась только общая плотность бетаг-адренорецепторов.Вторая группа (37 больных: ГБ I ст. - 13; ГБ II ст. - 24) наблюдалась в течение 4-5 лет. Исходно в этой группе в 1987-88 гг. исследовались характеристики всей бетаг-АР-АЦ системы.Всем больным исходно проводилось эхокардиографическое исследование для оценки степени ГЛЖ и'ве-лоэргометрия для исключения наличия коронарной недостаточности. Больные наблюдались в Научно-консультативном отделении и получали регулярно, комплексную многокомпонентную гипотензивную терапию (различные комбинации бета-блокаторов, . антагонистов кальция, триампура и клофелина).

В первой группе за 7-9 лет наблюдения отмечены следующие осложнения: развитие острого инфаркта миокарда у 3-х больных, инсульта у 4 больных, коронарной недостаточности у 5 больных, умерли 2 больных. Повторное эхокардиографическое исследование проведено у 25 больных: значимая регрессия ГЛЖ (Д ММПЖ > -10 г) отмечена у 10 больных; увеличение степени ГЛЖ (Д ММЛЖ > +10 г) - у 7 больных; отсутствие дина-жки - у 3 больных. Достоверных корреляций между динамикой ГЛЖ и исходны'.;;! шачеииями плотности бетаг-адренорецепторов не обнаружено.

Дм лначига возможной связи осложнений ГБ с общим количеством .•пм-кчтт.чрнпх ¡У'таг-одренорецепторов была выделена группа больных, им-1 -гик льнп" повышение этого показателя при первичном об-

следовании (более, чем среднее значение в контрольной группе + 2 средних квадратичных отклонения). Таких больных оказалось 9 - они составили 1-ю подгруппу больных с "повышенной плотностью рецепторов". Остальные больные, количество рецепторов у которых не выходило за пределы максимального разброса показателей в контрольной группе, составили 2-ю подгруппу (п - 18) с "нормальной плотностью рецепторов".

Анализ общего количества осложнений ГБ показал, что в 1-й подгруппе они наблюдались у 7 человек из 9, что составило 77,8%. Во второй подгруппе осложнения наблюдались у 5 человек из 18, что составило 27,8% (р<0,05). Структура осложнений была следующей: в 1-й , подгруппе развитие коронарной недостаточности наблюдалось у 1 больного, инсульта - у 2 больных и инфаркта миокарда у 3 больных; во 2-ой подгруппе - развитие коронарной недостаточности отмечено у 3 больных, инсульта - у 2 больных. Таким образом, все 3 случая инфаркта миокарда наблюдались у больных 1-й подгруппы (33,3%), т.е. имевших при первичном обследовании значительно повышенную плотность бетаг-адренорецепторов ( р < 0,05). Достоверных различий по частоте возникновения других осложнений в исследуемых подгруппах не отмечено.

Принимая во внимание, что плотность бетаг-адренорецепторов коррелирует с величиной ГЛЖ, а последняя является независимым фактором риска развития осложнений при ГБ, можно было предположить, что связь между высокой плотностью бетаг-адренорецепторов и частотой развития осложнений опосредована наличием выраженной ГЖ. Для исключения или подтверждения этого предположения мы проанализировали связь между повышением общего количества бетаг-адренорецепторов и частотой осложнений только у больных, имеющих выраженную ГЖ (МММ > 200' г). Таких больных было 13. У 7 из них исходно была значительно увеличена плотность бетаг-адренорецепторов и у 6 из них наблюдалось осложненное течение ГБ (85,7%), тогда как из оставшихся 6' больных с выраженной ГЖ, но имевших плотность бетаг-адренорецепто-ров, не выходившую за пределы разброса у здоровых людей, осложненное течение ГБ отмечено в 2 случаях (33,3%). Все три случая инфаркта .миокарда наблюдались в подгруппе с увеличенным количеством бе-таг-адренорецепторов. Помимо этого у 1 больного отмечалось развитие коронарной недостаточности и у 2 больных -. инсульта. В подгруппе с "нормальной" плот, остью бетаг-вдренорецеиторов зарегистрировано развитие инсульта у 2 больных. То есть, при "уравнивании" анлинзи

Рис. 5

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ИЗМЕНЕНИЯМИ МАССЫ МИОКАРДА ЛЖ И ПЛОТНОСТИ бета2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ЛИМФОЦИТОВ ПОСЛЕ ТЕРАПИИ ОВЗИДАНОМ У БОЛЬНЫХ ГБ.

Виах (фмоль/млн.кл. )

Рис. б

АД

1-изопр. ( » )

во

60

20

Здоровые люди

Р <0,05

Р <0.05

1 ! 1

А Б А Б

Больные гипертонической болезнью Подгруппа 1 | Подгруппа 2

40

Изменение степени активации аленнлатииклаэы 1-изопротеренолом после терапии вискеном в зависимости от гипотензивного эффекта.

Примечание: А -до лечения

Б - после лечения

Подгруппа 1 - больные, у которых лечение вискеном было ктивныч

Подгруппа 2 - больные, у которых лечение вискеном было неэффективным

руемой группы больных по величине ГЛЖ сохраняется та же тенденция: общее количество осложнений и частота инфарктов миокарда выше у больных, имевших исходно увеличенную плотность бетаг-адренорецепто-ров. Подгруппы были сопоставил! по возрасту, длительности заболевания, уровням холестерина и триглицеридов, характеру терапии и динамике АД.

Следует подчеркнуть, что наличие коронарной недостаточности исключалось исходно у этих больных только по результатам ВЗМ. Как показано в работе Е.В.Коняевой (1990) и П.Б.Дубова (1992), дифференцировать коронарную недостаточность, связанную или не связанную с наличием стенозирующего коронарного атеросклероза, у больных ГВ с ГЛЖ по результатам неинвазивных диагностических тестов невозможно. Так, положительные результаты нагрузочных тестов у 'больных ГБ с ГЛЖ и гемодинамически значимыми стенозами коронарных артерий определяются только в 77-85% случаев (П.Б.Дубов, 1992). Посколысу иоходно в обследованной нами группе не проводилась коронароангиография, не представляется возможным исключить, что все трое больных, в последующем перенесшие инфаркт мио1сарда, имели исходно стенозирующий атеросклероз коронарных артерий при наличии отрицательных результатов 'велоэргометрической пробы. Все это диктует необходимость дальнейшего детального исследования возможной связи между повышением плотности лимфоцитарных бетаг-адренорецепторов и частотой развития инфарктов миокарда у бальных ГБ с ГЛЖ.

Анализ результатов 4-5 летнего наблюдения у 37 больных показал, что в.этой группе не было отмечено тяжелых осложнений- инсультов и инфарктов, миокарда. У Э больных при повторных нагрузочных тестах зарегистрировано появление признаков коронарной недостаточности (в 8 случаях это были безболевые депрессии сегмента БТ и в 1 случае -развитие стенокардии напряжения, сопровождавшееся депрессией сегмента ЭТ). Анализ этой подгруппы показал, что исходные . значения ММЛЖ у этих больных были в среднем,недостоверно выше, чем у остальных больных (202,9±15,7 г и 175,7±6,04 г; 0,1>р>0,05). Достоверной динамики ММЛЖ в этой подгруппе не отмечено (ММШХ через 4-5 лет в среднем составила 208,4±20,7 г). Увеличение степени ГЛЖ (ММЛЖ > +10 г) отмечено у 4 больных (44,4%), регрессия ГЛЖ (ММЛЖ > -10 г) - у 2 больных (22,2%), отсутствие изменений - у 3 больных (33,4%). У остальных 28 больных ММЛЖ через 4-5 лег составила 172,5±5,9б г. Прогрессирование ГЛЖ отмечено у 2 больных (7,14%), регрессия - у б больных (21,4%) и отсутствие изменений - у 20 больных (71,46%). Та-

ким образом, процент больных с прогрессированием ГЛЖ был достоверно выше в подгруппе, характеризовавшейся появлением признаков коронарной недостаточности (44,4% и 7,14%; р<0,05).

Анализ параметров бетаг-АР-АЦ системы лимфоцитов в этих подгруппах выявил следующее.У больных, имеющих признаки коронарной недостаточности (п - 9), была исходно достоверно снижена стимуляция аденилатциклазы форсколином и негидролизуемым аналогом ГТФ ( одним и с 1-изопротеренолом) в сравнении с больными "без коронарной недостаточности" и контрольной группой здоровых людей (табл. 5). Степень стимуляции аденилатциклазы остальными веществами также была снижена, но различия не были достоверными. Назальная активность , аденилатциклазы была одинаковой, а плотностть бетаг-адренорецепто-ров. была недостоверно выше.

Таблица 5

Состояние бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных ГБ,протекающей с присоединением коронарной недостаточности (подгруппа 1) и без нее (подгруппа 2)

(М ± ш)

Показатели 1 Контрольная |группа (п-17) 1 Подгруппа 1¡Подгруппа 21 р 1 (п-9) 1 (п-28) 1

В шах. (фмоль/10 кл.) 1,910,09 2,2+0,38 1,8±0,2 НД1.2

АКТИВНОСТЬ АЦ Базальная (пмоль цАМФ на мг белка в мин) 3,5±0,9 5,4±1,3 5,7+0,95 ндг, 2

стимулированная, в % от оазальнои 1-изопротеренол 81±11,8 32±7,6 4815,25 р1<0.01 нд2'

6рр(М)р 234+21,1 132±20,7 214+31,6 р1.2<0,05

брр(МН)р + 1-изопротеренол 269±31,8 148±24,0 250+33,6 Р1.2<0,05

форсколин 356±67,2 155+27,4 267+39,6 р1<0,01 р2<0,05

Примечание: Р1 - достоверность различия показателя в подгруппе 1 в сравнении с показателем б контрольной группе; Р2 - в сравнении с подгруппой 2; НД1- недостоверно: подгруппа 1 - контрольная группа; НДг- недостоверно: подгруппа 1 - подгруппа 2.

Анализируемые подгруппы были сопоставимы по возрасту, тяжести АГ и динамике АД, характеру терапии, уровню активности ренина, концентрациям катехоламинов и кортизола плазмы.

Таким образом, коронарная недостаточность развивалась у больных ГБ, исходно имеющих наиболее выраженную десенситизацию аденилат-циклагы.

При сопоставлении динамики ГЛЖ с исходными характеристиками бе-таг- АР- ЛЦ системы установлена прямая корреляция между базальной активностью аденилатииклазы и динамикой ММЛЖ и индекса ММЛЖ ( г-0,49, р < 0,05; г - 0,51, р < 0,05), а также обратная корреляция между степенью стимуляции аденилатциклазы форсколином и динамикой ММЛЖ и индекса ММЛЖ (г - -0,5, р < 0,05; г - -0,53, р < 0,05). То есть, регрессия ГЛЗК ассоциируется с исходно "нормальной" базальной активностью аденилатииклазы и ее стимуляцией форсколином, а исходно повышенная базальнач активность этого фермента (> 6-m,голь цАМФ на мг белка в мин.) и подавленная чувствительность к этому активатору ассоциируется с отсутствием динамики или прогрессированием ГЛЖ.

Полученные результаты у1сазывают на принципиальную возможность прогностического значения состояния лимфоцитарной бетаг-АР-АЦ системы и могут быть основанием для углубленного изучения этого вопроса в более крупных клинических исследованиях.

Достоверной корреляции между динамикой АД и Л МШИ не обнаружено, т.е. корреляция между, изменением количества рецепторов и Л MMJDK, по-видимому, не была опосредована изменениями АД.

2.3. '.'Немая" ишемия миокарда и функциональное состояние

симпатико-алреналовой системы у больных гипертонической болезнью

Развитие коронарной недостаточности на фоне гипертрофированного миокарда левого желудочка является одним из основных факторов, способствующих высокой частоте кардиальных осложнений при ГБ (Hossack К. et al., 1030: Tubau Y.F. et al., 1987; Yurenev A.P. et al., 1992). Одним из пгоявлений коронарной недостаточности является "немая" ишемия миокарда - безболевые депрессии сегмента 5Т, выявляемые при холтеровском мониторировании и нагрузочных тестах (Cohn Р., Repine С.. 1986). В работах последних лет изучена распространенность феномена "немей" ишемии миокарда у больных ГБ, связь с выраженностью ГЛЗК, измененным коронарным резервом, наличием коронарного атеросклероза (Коняева Е.Б., 1990; Дубов П.Б., 1992; Pringle S.D.

et al., 1992). Многочисленными экспериментальными исследованиями показано, что катехоламины играют важную роль в регуляции коронарного кровотока, потребности миокарда в кислороде, хронотропной и инотропной функции сердца (Cocks T.M., Angus Y.А., 1983; Holtz Y. etal., 1932, 1990; Young M.A. étal., 1990; Chilian W.M., 1990; Harrison D.G. et al., 1990). Изучение состояния симпатико-адренало-вой системы при развитии спонтанной или индуцированной ишемии миокарда проводилось в основном у больных ИБС и вариантной стенокардией (Robertson D. et al.,1979; Robertson R. et al.,1983; Tamada et al., 1985). Роль нейро-гуморальных влияний, прежде всего катехола-минов, в генезе коронарной недостаточности гипертрофированного мио-, карда при ГБ практически не изучена. Вместе с тем нарушения функциональной активности симпатико-адреналовой системы являются одним из основных звеньев патогенеза ГБ (De Chanplaln Y., 1988). В связи с этим в данном фрагменте работы была исследована динамика уровней катехоламинов в плазме периферической крови при развитии безболевых депрессий сегмента ST во время холтеровского мониторирования ЭКГ, тредмил теста и ЧПЭС. При холтеровском мониторировании ЭКГ одновременно с катехоламинами исследована динамика уровней бета-эндорфина.

В этой части работы концентрации катехоламинов в плазме определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Динамита уровней адреналина, норадреналина и бета-эндорфина в периферической венозной крови изучалась у 23 больных ГБ 11 стадии и 12 больных ИБС.

У всех больных ГБ при повторных 24-часовых холтеровских монито-рированиях регистрировались безболевые депрессии сегмента ST. У 5 больных ИБС отмечались частые приступы стенокардии напряжения, сопровождавшиеся депрессиями сегмента ST, а у 7 больных ИБС регистрировались в основном эпизоды безболевых депрессий сегмента ST. По данным коронароангиографии (КАГ) у всех больных ИБС выявлено наличие стенозирующего атеросклероза коронарных артерий: у 8 больных -трехсосудистое поражение и у 4 - 2-сосудистое поражение. КАГ проводилась у 20 больных ГБ. Стенозирующий атеросклероз обнаружен у 8 пациентов'и у 12 - коронарные артерии были интактными. В работе использовался специальный монитор типа "Q Med Monitor" (США), который при возникновении депрессии сегмента ST более чем на 1 мм от исходного уровня подавал звуковой сигнал. Контрольное взятие крови без депрессии ST проводили после 30-минутной ходьбы со скоростью 50-60 шагов в минуту. Следующее взятие крови прогодили сразу же по-ляе

"У

звукового сигнала (в течение 2-3 минут), свидетельствующего о развитии снижения сегмента БТ. В 6 случаях уровни катехоламинов были исследованы при "ложном" звуковом сигнале - при отсутствии депрессии ЗТ на мониторной записи. ' В средне],( продолжительность ходьбы от контрольного взятия крови до развития эпизода ишемии миокарда составила 46,2±3,5 мин.

У больных ГБ позиционные смещения сегмента БТ от изолинии составили в среднем -0,9+0,1 мм, а депрессия БТ при развитии эпизода преходящей ишемии миокарда достигла -2,4±0,17 мм, т.е. изменение сегмента 5Г (Л) составляло в среднем -1,5±0,1 мм (р< 0,01). У боль-:ых ИБС депрессия сегмента БТ составила в среднем -2,35+0,2 мм, а ,вменения ЭТ от исходного уровня составили -1,8±0,3 мм (р<0,01). И ! больных ГБ и у больных ИБС во время депрессии сегмента БТ регистрировалось небольшое, но достоверное, увеличение ЧСС (в среднем на 19% и 24%) и систолического АД (в среднем на 5%. и 7%). "Двойное троизведение" (ДП; ЧСС х АД сист. х 10~2) во время депрессии БТ у 5ольных ГБ составило 154,8±8,7, а у больных ИБС - 142,6+4,7 (р>0,1). Анализ динамики концентраций катехоламинов в плазме периферической крови показал, что при развитии депрессии сегмента БТ -и ! больных ГБ (безбслевая ишемия) и у больных ИБС ■ (безболевая ишемия I стено1сардия) регистрируется умеренное (в среднем на 60%) повыше-ше уровня норадреналина, а концентрация адреналина не изменяется [рис. 7). При "ложном" звуковом сигнале не зарегистрировано повыше-1ия концентрации катехоламинов в сравнении с контрольными значения-ш. У больных ГБ не обнаружено каких-либо различий в динамике кате-юламинов.шш сегмента 5Т в зависимости от наличия или отсутствия соронарного атеросклероза. Глубина депрессии сегмента БТ (Д БТ) у зольных ГБ достоверно коррелировала с увеличением норадреналина Гг—0,5; р<0,02; п-23). Помимо этого увеличение норадреналина достоверно коррелировало с ММЛЖ (рис. 8) и индексом ММЛН. У 12 больных 'Б, имеющих интактные коронарные артерии, определялась корреляция <ежду глубиной депресии БТ и ММЛЖи индексом ММЛЖ (г - -0,63; р < ),05 и г—0,66; р < 0,05).

Суммируя вышеприведенные результаты корреляционного анализа ;ледует отметить, что у больных ГБ во время эпизода "немой" ишемии (иокарда увеличение норадреналина в крови было тем больше, чем бо-¡ее выраженной была депрессия БТ и чем больше была ГЛЖ.При отсутствии коронарного атеросклероза у больных ГБ выраженность безболевых [епрессий 2Т при суточном мониторировании была тем больше, чем бо-

лее выраженной была ГЛЖ. У больных ИБС подобных достоверных корреляций не обнаружено. Ни в одной из групп больных также не обнаружено достоверной корреляции между периодом времени от контрольного взятия крови до возникновения депрессии сегмента ST' и величиной возрастания уровня норадреналина, а также между изменениями норад-реналина, ЧСС и АД.

Что касается динамики уровня бета-эндорфина. то во время эпизодов безболевой депрессии сегмента ST у больных ГБ и у больных ИБС отмечалось его повышение, причем наиболее выраженное возрастание концентрации бета-эндорфина регистрировалось у больных ГБ, имеющих стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Во время цриступа стенокардии у больных ИБС его концентрация в крови достоверно не изменялась (рис. 9). Ни в одной из исследуемых групп не отмечалось достоверных корреляционных зависимостей между изменением уровней бета-эндорфина и величиной МММ или индекса ММЖ Не отмечено также корреляций между динамикой катехоламинов и бета-эндорфина.

Таким образом, развитие депрессий сегмента ST у больных ГБ и ИБС во время холтеровского мониторирования происходит на фоне умеренного повышения уровня норадреналина в периферической венозной крови, отражающего возрастание общей симпатической активности (Goldstein D.S., 1983). Характер и амплитуда гемодинамических изменений указывают на то,что регистрируемое увеличение уровня норадреналина в плазме отражает возрастание активности симпатических нервов, а не уменьшение плазменного клиренса норадреналина (Esler М., 1990 ). Поскольку в данном исследовании анализировалась периферическая венозная кровь, концентрация катехоламинов в • которой представляет собой интегральный показатель. их высвобождения из всех органов и тканей (Esler М. et al., 1984), полученные результаты не дают ответа на вопрос о том, в каком именно органе происходит наиболее значительный выброс норадреналина во время "немой" ишемии миокарда. То, что повышение уровня норадреналина плазмы коррелирует с величиной депрессии сегмента ST и МММ, позволяет лишь предполагать, что во время развития эпизодов "немой" ишемии у обследованных нами больных ГБ значительный выброс норадреналина происходит в симпатических нервах сердца. Однако это предположение может быть подтверждено только результатами исследовании норадреналина в кроки коронарного синуса во время эпизодов проходящей ишемии миокарда. Такие исследования ..доводились только у больных ИСС и ьяригштн-и'! стенокардией. Полученные результаты дог.ипьпо протяьор'-чигп. I!*1

Рис. 7

ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИЙ КАТЕХОЛАМИНОВ (КА) В ПЛАЗМЕ КРОВИ ВО ВРЕМЯ ЭПИЗОДА "НЕМОЙ" ИШЕМИИ И СТЕНОКАРДИИ У БОЛЬНЫХ ГБ И ИБС ПРИ ХОЛТЕРОВСКОМ МОНИТОРИРОВАНИИ ЭКГ.

'немая" ишемия "немая" ишемия стенокардия

. . .

I 1 .1 - исходно _ депрессия ЭГ

ИА-норадренапин А-адреналин

*- достоверное изменение показателя в сравнении с исходным уровнем.

Рис.8

КОРРЕЛЯЦИЯ МЕЖДУ ВЕЛИЧИНОЙ МШЖ И АБССПЮТНЫМ УВЕЛИЧЕНИЕМ КОНЦЕНТРАЦИИ НОР АДРЕНАЛИНА В ПРЕИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ КГОВИ

ХМ -холтеровское моннторнроваиие ЭКГ

нарушено повышения концентраций -адреналина и норадреналина в крови коронарного синуса в самом начале развития спонтанной стенокардии (R.Robertson et al., 1983), депрессии ST при электростимуляции сердца (Emamuelsson H. et al., 1990) и ишемии, развивающейся при полной кратковременной окклюзии передней нисходящей артерии на 30-150 сек. во время чрезкожной транслюминаяьной ангиопластики (Schomig А., 1988, 1990). В то ле время Вахляев В.Л., с соавт. (1989) зарегистрировал повышение уровня норадреналина в крови коронарного синуса и артерии при возникновении депрессии ST и стенокардии во время теста предсердной стимуляции. D.Robertson et al. (1979) не обнаружили изменений уровня норадреналина в периферической венозной крови ни в начале, ни в конце развития спонтанной стенокардии, a Tamada К. et al. (1985), напротив, зарегистрировали его значительное увеличение в самом начале эпизодов вариантной стенокардии. De Ping Lee D. et al. (1989) зарегистрировали повышение уровня циркулирующего норадреналина в начале эпизода "немой" ишемии миисарда у больных ГБ, имеющих стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. • Важная роль адренергических влияний в генезе спонтанной стенокардии подтверждается положительны},« эффектом применения альфа-блокирующих препаратов (Rilcci D.R. et al.,- 1979) и пересечения сердечных нервов (Betrlu A. et al., 1983). Поскольку данные, полученные в нашей работе, не дают представления о том, какая часть норадреналина, циркулирующего в венозной крови во время эпизода "немой" ишемии миокарда, высвобождается непосредственно сердцем,мы можем лишь предполагать, что спонтанное усиление локальной симпатической активности сердца может явиться одной из причин развития "немой" пиемии миокарда у больных ГБ при обычной дневной активности, то есть вне значительных стрессовых ситуаций. При сочетании с другими Факторами (повышенной чувствительностью адренорецепторов миокарда, коронарных сосудов и тромбоцитов к катехоламинам,_ ограниченным коронарным резервом) такие колебания симпатической активности, вероятно, играют роль триггерного механизма, запускающего другие процессы (спазм мелких коронарных артерий, образование обратимых внутрксосудистых микроагрегатов), ведущие к развитию преходящей ишемии миокарда. Предположение о том, что возрастание концентрации исрЭД"?напина является следствием ишемии, представляется нам менее "'¡¡раьдлпимм. В серии экспериментальных рсбот Abrahamsson T. et al. '!'':;.;), cari.-iron I... et al. (1935), Richardt G. et al. (1987), Dart "•■!. !.:,"" i, :;chojnini? A. et al. (1990), убедительно показано,

что в течение первых 10 минут ишемии миокарда действуют механизмы внутриклеточного ингибирования высвобождения норадреналина и поэтому возрастание его концентрации в межклеточном пространстве в зоне ишемии и вымывание в периферическую кровь наблюдаются ' после 10-20 минут ишемии.В нашем исследовании взятие крови осуществлялось в течение 2-3 минут после звукового сигнала, свидетельствующего о возникновении депрессии ST, то есть в начале развития эпизода ишемии миокарда. Поэтому зарегистрированное нами возрастание уровня циркулирующего норадреналина вряд ли может быть следствием его "вымывания" из зоны ишемии.

Отсутствие повышения уровня норадреналина при фальшивом сигнале , монитора позволяет, на наш взгляд, исключить и предположение о том, что,его возрастание при "немой" ишемии обусловлено большей интенсивностью или продолжительностью ходьбы, чем в контрольном периоде.

Безболевая ишемия миокарда является частым феноменом у больных ГБ. По данным Е.Б.Коняевой (1990), 89% от общей продолжительности эпизодов ишемии при 24-часовом холтеровском мониторировании составляет безболевая ийемия. Вопрос о том, почему в одних случаях ишемия миокарда сопровождается болью, а в других протекает бессимптомно, остается открытым. Центральная опиоидная система участвует как в регуляции болевой чувствительности, так и в регуляции АД (Zamir N., 1980; Sitsen Y.M.A., 1983; Ghione S. et al., 1988). Одной из причин отсутствия боли при ишемии миокарда может быть повышение порога болевой чувствительности (Droste С., RoskuirmH., 1983,1936; Sheps D.S. et al., 1987; Heller G.V. et al., 1987; Сидоренко Б.А., Косма-чев A.A., 1989). модуляция которого осуществляется различными эндогенными субстанциями: нейропептидами, брадикинином, простагландина-ми. Так, гуморальные механизмы подавления боли осуществляются через освобождение эндогенных опиоидных пептидов, в частности, бета-'эн-дорфина и метэнкефалина (Yanal М. et al., 1984; Hargreaves K.M., 1987). Изучение роли бета-эндорфшгов в генезе безболевой ишемии миокарда проводилось только у оольных ИБС. Полученные результаты неоднородны. Так, Falcone et al. (1988), rirost Т., Roskam H. (1984,1988,1989) показали, что сниженная чувствительность к боли у некоторых больных ИБС может быть связана с высокой баэальной секрецией бета-эндорфина. В то же время Weidinger к. et al. (1986) не нащли различий в уровнях бета-эндорфина между больными ИБС с "немой" ишемией и стено!сардией ни в покое, ни при физической нагрузке. Динамика уровней этого пептида при возникновении эпизодов ишемии

Рис. 9

АБСОЛЮТНОЕ УВЕЛИЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕГА -ЭНДОРФИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ ВО ВРЕМЯ ЭПИЗОДА "НЕМОЙ" ИШЕМИИ И СТЕНОКАРДИИ У БОЛЬНЫХ ГБ И ИБС.

Л, пмоль/л

ИКА

СА

немая ишемия

немая ишемия

ИБС

стенокардия

ж - достоверное различие с показателями в других группах. § - достоверное различие с показателем к больных ГБ с

интактными коронарными артериями (ИКА). СА- стенозирующий атеросклероз коронарных артерий.

миокарда во время холтеровского -мониторирования практически не изучалась. В нашем исследовании безболевые эпизоды ишемии сопровождались возрастанием концентрации циркулирующего бета-эндорфина как у больных ГБ, так и у больных ИБС. А во время приступа стенокардии у больных ИБС (больные ГБ не исследовались) уровень бета-эндорфина не повышался. Это позволяет предполагать, что активация опиоидной системы и связанное с ней повышение секреции бета-эндорфина может быть одним из механизмов отсутствия боли при развитии преходящей ишемии миокарда во время холтеровского мониторирования ЭКГ.

Вышеприведенные результаты свидетельствуют о том, что развитие преходящей безболевой ишемии миокарда у больных ГБ наблюдается на фоне уморенного повышения концентрации циркулирующего норадреналина и бета-эндорфина. Как мы уже упоминали выше, такие 'колебания уроввя общей симпатической активности в сочетании с рядом других условий могли бы быть триггерным фактором, запускающим процессы, ведущие к ишемии миокарда. Одним из таких условий может быть повышенная чувствительность к катехоламинам адренорецепторов (миокарда, коронарных сосудов, тромбоцитов). Поскольку основным регулятором чувствительности к катехоламинам адренорецепторов тканей является уровень самих 'катехолачинов (циркулирующих или локально высвобождающихся) мы провели сравнительное изучение концентраций адреналина и норадрена-. лина в периферической венозной крови у больных ГБ, имеющих -я не имеющих эпизоды "немей" ишемии миокарда при холтеровском монитори-ровании и нагрузочных тестах (тредмил-тесте и ЧПЭС). Этот фрагмент выполнен в Научно-консультативном отделе совместно с профессором V. De Quattro (Университет Южной Калифорнии, г.Лос-Анжелес, США). Пробы крови для исследования концентраций катехоламинов доставлялись в США в контейнере с сухим льдом.

Обследовано 20 больных ГБ II стадии. Уровни катехоламинов исследовались в покое (после отдыха é течение часа в горизрнтальном положении), во время ЧПЭС (при возникновении депрессии ST на 1 мм и более или при достижении ЧСС 160 в мин. в течение 2 минут) и во время тредмил-теста (при возникновении безболевой депрессии сегмента ST или при достижении субмаксимальной ЧСС).

У 11 больных (с "немой" ишемией) кровь брали при возникновении безболевых депрессий сегмента ST во время нагрузочных тестов и у 9 больных (без "немой" ишемии) при- достижении соответствующих критериев по ЧСС .

Сбе подгруппы были сопоставимы по возрасту, длительности забо-

левания и уровням АД. Больные с "немой" ишемией имели более выраженную ГЛК (ММЛЖ: 224,0+14,8 г и 180,0+9,3 г (р < 0,05), меньшее ЧСС при ЧПЭС (137,0±6,9 и 160+0 сокр.в мин.; р < 0,01) и более высокое систолическое АД во время тредмил-теста (239,0±8,4 и 206,0± ±8,0 мм рт.ст.; р < 0,01). Значения "двойного произведения" были сопоставимы в обеих подгруппах как в покое, так и во время ЧПЭС и тредмил-теста, то есть исследование уровней катехоламинов у больных с "немой" ишемией и без нее проводилось при в среднем одинаковом уровне потребления кислорода миокардом.

Концентрации норадреналина в плазме периферической крови были достоверно ниже у больных с "немой" ишемией как в покое, так и при ЧПЭС и тредмил-тесте при отсутствии существенных различий между группами по концентрациям адреналина (табл.6). То есть больные ГБ с "немой" ишемией миокарда характеризовались снижением активности и реактивности симпатического отдела вегетативной нервной системы в сравнении с больными без "немой" ишемии.

• Пытаясь найти объяснение более низким уровням норадреналина у больных с "немой" ишемией, мы провели анализ предшествующего лечения. Следует подчеркнуть, что все исследования проводились после минимум 7-дневного периода отмены гипотензивных препаратов. Оказалось, что 8 больных в течение длительного времени принимали препараты, содержащие резерпин (адельфан, бринердин, кристепин) и 12 больных не принимали каких-либо препаратов раувольфии. Обе группы были сопоставимы по возрасту, длительности заболевания и уровням АД и ЧСС в покое и при нагрузочных тестах. Уровни норадреналина были ниже у больных, ранее лечившихся резерпином, в сравнении с больными, не принимавшими его, но различие не. достигало статистической достоверности. Процент больных, имеющих "немую" ишемию при ЧПЭС (75%' и 33%; 0,1 > р > 0,05) и тредмил-тесте (50% и 25%; р > 0,1) был выше среди больных, ранее лечившихся резерпином, но различие не достигало статистической достоверности. То есть мы обнаружили лишь тенденции к более низким концентрациям норадреналина и более высокой частоте стресс-индуцируемой ишемии миокарда у больных, длительно лечившихся комбинированными препаратами, содержащими резерпин. Среди больных с "немой" ишемией процент пациентов, лечившихся резерпином, был более высоким (б из 11; 54,5 %), чем среди больных "без ишемии" (2 из 9; 22,2%). Результаты этого анализа показывают, что длительная предшествующая терапия резерпином может явиться одной из причин сиюьенид конш;нгр:ши;) ниркулирумц-.то норапр-.'Иалина у

Таблица 6

Изменение параметров гемодинамики и уровней гсатехоламинов в плазме крови во время ЧПЭС и тредмил-теста у больных ГБ с "немой" ишемией

и без нее

(М ± ш)

Подгруппа с Подгруппа без

Параметры "немой" ишемией "немой" ишемии

(п- ■11) (п-9)

Возраст 53 ± 1.5 50 + л л.

ММЛЖ (г) 224 + 14-, 8" 180 ± 9,3'

ЧСС /базальное/ (сокр/мин) 67 + 3,9 76 3,7

ЧСС при ЧПЭС 137 + 6,9" 160 + 0

ЧСС при тредмил-тесте 142 + 5,4 154 + 1,7

АД сист. /базальное/ (мм рт.ст.) 185 + 12,4 161 ± 5,7

АД диаст./базальное/ (мм рт.ст.) 104 ± 3,9 98 4

АД сист.при ЧПЗС (мм рт.ст.) 196 ± 9,4 179 + 6,3

АД сист.при тредмил-тесте (мм рт.ст) 239 ± 8,4** 206 6

ДП/базадьное/(сокр/минхмм рт.ст.хЮ0) 123 ± 9,2 121 + 5,74

ДП при ЧПЭС 266 ± 16,3 287 ± 10,0 •

ДП При тредмил-тесте 337 ± 14,8 • 317 + 7,3

НА /базальный/ (пг/мл) 104 + 14,2*** 241 + 33

НА при ЧПЭС 160 ± 24,4*** 338 + 31

НА при тредмил-тесте 758 ± 81* 1203 + 203

А /базальный/ (пг/мл) 21 ± 6,3 25 + 3,1

А при ЧПЭС 28 ± 7,3 37 + 5.9

А при тредмил-тесте 68 + 19,4 201 ± 117,0

Примечание: а р<о,05 ** р<0,01 *** р<0,001 - достоверность различий меаду подгруппами; ДП - двойное произведение: НА - корадреналина; А - адреналин.

больных ГБ с "немой" шемией миокарда. Известно, что уменьшение содержания норадрэналина в гранулах хранения в периферических и цент-равных нейронах и снижение содержания тканевого норадрзналина при введении резерпина экспериментальным животным сопровождается выраженным увеличением чувствительности как бета-, так и альфа-адрено-рецепторов различных тканей (Tenner Т.Е. et al., 1982,1688; Watanabe Y. et al., 1982).

Повышенная чувствительность бета-адренорецепторов миокарда и альфа-здренорецепторов коронарных сосудов к катехоламинам, вероятно, могла бы способствовать 'развития преходящих нарушений коронар-

ного кровообращения даже при не очень значительных повышениях уровней циркулирующих катехоламинов или усилении активности симпатических нервов сердца. Немаловажную роль в этом процессе могла бы играть и повышенная чувствительность тромбоцитов к гормонам и индукторам агрегации, способствующая образованию при определенных условиях обратимых микроагрегатов в коронарном сосудистом русле.

2.4. Агрегация тромбоцитов у больных гипертонической болезнью: сопоставление с выраженностью гипертрофии левого желудочка, наличием коронарной недостаточности и атеросклероза коронарных артерий

Исследования последних лет убедительно доказали, что тромбоциты играют ключевую роль в развитии атеросклероза (Mustard Y.F., 1987). Циклическая активация тромбоцитов, сопровождающаяся выделением ими вазоактивных субстанций (серотонина, тромбоксана А2) может быть одним из огчовных звеньев патогенеза нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда (Ruf W. et al., 1980; Laws H.H. et al., 1983). Экспериментальные исследования представили четкие доказательства того, что обратимая внутрисосудистая агрегация может быть причиной преходящих нарушений кровообращения и повреждения эндотелия сосудов (Fujlmoto Т. et al., 1987).

Тромбоциты широко используются как клеточная модель для изучения обмена внутриклеточного кальция и других вторичных посредников, а также состояния альфаг-адренорецепторов (Ткачук В.А., 1987; Holilster A. etal., 1987; Menshikov М. etal., 1988; Атаханов Ш.Э., 1990). В заключительном фрагменте работы мы изучили особенности функционального состояния тромбоцитов у больных ГВ с гипертрофией левого желудочка в сопоставлении с наличием коронарной недостаточности и коронарного атеросклероза. Для этого были исследованы агрегационные ответы тромбоцитов на серию индукторов агрегации (0,5 и 5 мкМ АДФ; 10 нМ ФАТ; 0,1 и 0,5 мкМ синтетического аналога тромбоксана А2 Ш-466191; 5 мкМ серотонина), а также на серию концентраций адреналина (0,1-0,3-0,6-1-3 мкМ), что позволило оценить функциональную активность альфаг-адренорецепторов.

Обследовано 77 больных ГБ II стадии (средний возраст 50,7±0,8 лет) и 18 здоровых мужчин (средний возраст 46,1±1,8 лет). 47 больных имели тяжелую артериальную гипертонию и 30 больных - умеренную артериальную гиперт -нию. Длительность ГБ составила в среднем 15,6t ±0,96 лет.

Установлено, что средние значения агреглцн-шних ответов тромбо-

цитов, индуцированных небольшими дозами АДФ (0,5 мкМ), и-46619 (0,1 мкМ) и 10 нМ ФАТ, а также 5 мкМ серотонина бьши достоверно повышены у больных ГБ II стадии в сравнении со значениями в контрольной группе. При использовании больших доз индукторов агрегации (5 мкМ АДФ и 0,5 мкМ и-46619) различий между больными ГБ и здоровыми людьми не отмечено. Лгрегационные ответы на серию концентраций адреналина также были повышены при ГБ, что свидетельствовало ' о высокой функциональной активности альфаг-адренорецепторов.

Полученные результаты показывают, что при 'использовании ФСП1метода анализа агрегации тромбоцитов применение небольших доз таких индукторов агрегации как АДФ и и-46619 является более информативным в плане выявления различий между исследуемыми группами, чем использование больших доз.

При корреляционном анализе было установлено, что агрегационные ответы не коррелируют с величиной актуального АД,.длительностью заболевания, возрастом, уровнями холестерина и триглицеридов. Отмечены положительные корреляционные зависимости между величиной агрегацион-ных ответов тромбоцитов и параметрами ГЖ (ММГОК и ТШП) (табл. 7).

Таблица 7

Достоверные корреляционные зависимости между ММЛЖ и агрегационными ответами тромбоцитов у больных ГБ

Параметры | г 1 Р 1 п

ммлж - сп. агр 0,4 < 0,001 77

ММЛЖ - АДФ (0,5 мкМ) 0,28 ' < 0,05 77

мши - ФАТ (10 нМ) 0,27 < 0,05 58

мшж - и-46619 (0,1 мкМ) 0,58 < 0,0001 41

шлж - 5-НТ (5 мкМ) 0,31 < 0,01 71

ММЛЖ - адреналин (1 мкМ) 0,29 < 0,05 70

* - 5€П - метод регистрации среднего- радиуса агрегатов

Как видно из таблицы 7, практически для всех индукторов агрегации эта связь была слабой, за исключением агрегации, индуцированной синтетическим аналогом тромбоксана А2. Сравнительный анализ средних значений агреГационных ответов у больных ГБ в зависимости от выраженности ГЛЖ показал, "то у больных с выраженной Г ЛИ достоверно повышена чувствительность тромбоцитов к тромбоксану А2 в сравнении со значениями этих показателей в контрольной группе и у больных без ГЖ и с уморенной ГЛЖ. Так, величина агрегации тромбоцитов (ФСП-метод г, индуцгросанних 0,1 мкМ синтетического аналога тромбоксана А2

у больных, имеющих ММЛЖ более 200 г, в 8 раз превышала значение этого показателя в контрольной группе (р<0,01) и более чем в 2 раза - у больных с МШЖ менее 200г (р<0,05) (30,8±7,0 O.E.; 3,9±1,2 O.E.; 13,7±4,5 O.E., соответственно. Агрегация, индуцированная другими индукторами также была повышена у больных с выраженной ГЛЖ, но только в сравнении с показателями контрольной группы. Представленные результаты показывают, что для больных ГБ II стадии, имеющих выраженную ГЛЖ, характерно наличие повышенной чувствительности тромбоцитов к различным индукторам агрегации, особенно к тромбоксану А2.

Для ответа на вопрос о том. в какой степени развитие коронарной недостаточности и коронарного атеросклероза при ГБ может быть сопряжено с измененным функциональным состоянием тромбоцитов, мы сопоставили величину агрегационных ответов тромбоцитов с результатами холтеровского мониторирования и нагрузочных тестов и данными коро-нароангиографии (КАГ).

Диагнсэтические тесты для выявления коронарной недостаточности были проведены у 70 больных (тредмил-тест - 65 больных, ЧПЭС - 51 больной, 24-часовое холтеровское мониторирование - 53 больных). Сравнительный анализ функционального состояния тромбоцитов был проведен в двух группах больных.Первую (группа с "немой" ишемией миокарда) составили больные, у которых безболевые депрессии ST выявлялись по результатам хотя бы одного из тестов (п-50). Вторую группу составили больные, у которых безболевые депрессии ST по данным используемых тестов не регистрировались (группа без "немой" ишемии миокарда; п-20). Обе группы были сопоставимы по возрасту.длительности заболевания, уровню АД, концентрациям холестерина и триглице-ридов. Отмечалась тенденция к большей массе миокарда левого желудочка у больных с "немой" ишемией ( 203,б±7.0 г и 179,4±8,8 г; 0,1>р>0,05).

Различия между подгруппами по величине агрегации тромбоцитов представлены в таблице 8. У больных с "немой" ишемией величина спонтанной агрегации и агрегации, индуцированной 0,5 мкМ АДФ, 10 нМ ФАТ, 0,1 мкМ аналога тромбоксана А2 и 5 мкМ серотонина была достоверно-повышена в сравнении с больными без "немой" ишемии. Различие регистрировалось как по максимальной скорости агрегации, так и по величине среднего радиуса агрегатов (ФСП-метод), а также по максимальному светопропускачию (по методу Борна). При использовании больших доз индукторов (5 мкМ АДФ и 0,5 micM аналога тромбоксана А2) достоверное различие между.анализируемыми группами отмечалось толь ко при регистрации агрггшми по М'*т v;v ш<н:и

Таблица 8

Агрегационные ответы тромбоцитов у больных ГБ и здоровых людей

(ФСП-метод)

(М ± in)

Индукторы агрегации

Здоровые люди (п-18)

Больные ГБ

без "немой" 1с "немой" ише-ишемии (п-20) |мией (п-50)

Спонтанная агрегация 2 0,3 + 0,1 1,3 + О.З* 5 + 1.0" 4,5**

АДФ 0,5 мкМ 1 15 + 1.6 23 ± 3,0# 44 +

АДФ 0,5 мкМ 2 6 + 0,8 13 + 3,1# 30 + 4,1м

АДФ 5 мкМ 1 136 + 8,6 147 + 13,6 142 + 6,3

АДФ 5 мкМ о С 112 + 11,6 145 + 19,0 126 + 10,7

ФАТ 10 нМ 1 15 + 3,5 16 + 2,4 44 ± 5,8**

ФАТ 10 кМ 2 5 + 1,6 6 + 1,8- 31 5,1'"

U-46.619 0,1 мкМ 1 12 + 2.4 21 + 5,4 40 + 6,1**'

U-46.619 0,1 мкМ 2 4 + 1.2 7 + 3,0 25 + 5,Г*

U-46.619 0,5 мкМ 1 140 + 8,9 123 ± 17-, 0 143 + ■4,7

U-46.619 0,5 мкМ 2 130 + 11,9 148 + 72,2 134 7,3

5-НТ 5 мкМ 1 31 + 5,0 36 + 7,6 69 'I 5,3**

5-НТ 5 мкМ 2 12 + 2,9 20 + 8,2 53 + 6.2"*

Примечание: 1 - максимальная скорость агрегации (в O.E./мин) 2 - средний радиус агрегатов (в O.E.)

* - достоверное различие с соответствующим показателем

в подгруппе без "немой" ишемии в - достоверное различие с соответствующим показателем у здоровых людей.

Отмечен сдвиг вверх кривой ответов на серию концентраций адреналина у больных с "немой" ишемией миокарда (рис. 10), что свидетельствовало о более высокой чувствительности тромбоцитов к адреналину.

Полученные результаты показывают, что среди больных ГБ II стадии повышенная чувствительность тромбоцитов к таким индукторам агрегации, • как АДФ, серотонин, тромбоксан А2 и фактор активации тромбоцитов, свойственна в основном больным, имеющим признаки коронарной недостаточности. Эти же больные характеризуются повышенной чувствительностью тромбоцитов к адреналину, что может указывать на высокую фушсциональную активность альфаг-адренорецепторов.

Учитывая выявленные различия по величине агрегационных ответов в зависимости от наличия признаков коронарной недостаточности корреляционные связи между выраженностью ГЛЖ и агрегацией тромбоцитов были проанализированы внутри каждой из подгрупп. В группе больных с

"немой" ишемией регистрировались достоверные положительные корреляции между • величиной ШЛЖ и спонтанной агрегации тромбоцитов (г-0,38; р<0,01), а также между МММ, ТМЖП и агрегационными ответами на аналог тромбоксана А2 (г-0,57; р<0,001 и г-0,58; р<0,001). То есть среди больных ГБ. имеющих "немую" ишемию миокарда, наиболее высокая чувствительность к тромбоксану А2 была свойственна больным с выраженной ГЛЖ.

В группе больных без "немой" ишемии отмечены достоверные положительные корреляции между величиной ММЛЖ и агрегации, индуцированной 1 мкМ адреналина (г-0,49; р<0,05), 5 мкМ серотонина (г-0,51; р<0,05) и 0,1 мкМ аналога тромбоксана А2 (г-0,59; р<0,05). А ТМЖП достоверно коррелировала с агрегацией, индуцированной 0,1 и 1 мкМ адреналина (г-0,53; р<0,05 и г-0,54; р<0,05), 0,5 мкМ АДФ (г-0,5; р<0,05), 5 мкМ серотонина (г-0,58; р<0,01) и 0,1 мкМ аналога тромбоксана А2 (г-0,55; р<0,05). То есть среди больных ГБ II стадии, не имеющих признаков коронарной недостаточности, более высокая чувствительность тромбоцитов к адреналину, серотонину и тромбоксану А2 также была свойственна больным с выраженной ГЛЖ. Представленные результаты показывают, что при исключении из рассчета больных, имеющих коронарную недостаточность, более четко выявляется положительная корреляционная связь между чувствительностью тромбоцитов к адреналину и серотонину и выраженностью ГЛЖ. Корреляционные зависимости между агрегационными ответами на аналог тромбоксана А2 и параметрами ГЛЖ регистрируются в обеих группах, что позволяет считать связь между выраженностью ГЛЖ и чувствительностью этих клеток крови к тромбоксану А2 независимой от наличия или отсутствия коронарной недостаточности.

Согласно широкораспространенной гипотезе (Ross R. et al., 1976,1984 ) активация тромбоцитов играет важную, порой критическую, роль в инициации и развитии коронарного атеросклероза, одним из ведущих факторов риска которого является артериальная гипертония. Учитывая это, мы попытались проанализировать агрегацию тромбоцитов у больных ГБ, имеющих стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Коронароангиография проводилась у 49 из 77 обследованных больных. У 26 больных коронарные артерии были интактными. У 8 больных обнаружен нестенозирующий атеросклероз коронарных сосудов и у 15 больных зарегистрировано наличие стенозирующего атеросклероза коронарных артерий. Подгруппы оказались полностью сопоставимы по длительности артериальной гипертонии, уровням АЛ, выраженности ГЛЗ"..

Рис.1 О

АГРЕГАЦИОННЫЕ ОТВЕТЫ ТРОМБОЦИТОВ НА СЕРИЮ

КОНЦЕНТРАЦИЙ АДРЕНАЛИНА У БОЛЬНЫХ ГБ И ЗДОРОВЫХ ЛЮДЕЙ

АДРЕНАЛИН (мкМ)

МСА -максимальная скорость агрегации * - Р <0,05 в сравнении с контрольной группог

больные ГБ с "немой" ишемией

--О больные ГБ без "немой" ишемии

------"в Контрольная группа здоровых людей

Больные ГБ, имеющие стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, были старше в среднем на 5 лет, чем больные с интактными коронарными артериями (53,7±1,3 года и 48,7±1,5 лет; р<0,05) и имели более высокий уровень общего холестерина (7,6±0,5 и 6,2±0,3 ммоль/л; р<0,05). При сравнительном анализе агрегационных ответов тромбоцитов у больных ГБ с интактными коронарными артериями и больных со стенозирующим атеросклерозом не установлено каких-либо достоверных различий. В сравнении с показателями в контрольной группе агрегация тромбоцитов была повышена как у больных, имеюд&х стенозирующий атеросклероз, так и у больных, имеющих интактные коронарные артерии. К у больных с интактными коронарными артериями и у больных.с коронарным атеросклерозом регистрировались положительные корреляции между величиной агрегационных ответов на аналог тромбоксача А2 м MWJDH (г-0,7; р<0,01 и г-0,71; р<0,05).

Таким образом, развитие стенозирующего атеросклероза коронарных артерий у больных ГБ не сопровождается более выраженным повышением способности тромбоцитов к агрегации в сравнении с больными ГБ, имеющими интактные коронарные артерии. Величина агрегационных ответов тромбоцитов, индуцированных аналогом тромбоксана А2, коррелирует с выраженностью ГЛЖ независимо от наличия или отсутствия коронарного атеросклероза.

Обобщая результаты последнего фрагмента работы следует отметить, что больные ГБ, имеющие "немую" ишемию миокарда и выраженную ГЛХ, характеризуются повышенной чувствительностью тромбоцитов к индукторам агрегации и адреналину. Последнее, вероятно, обусловлено высокой функциональной активностью альфао-адренорецепторов, в основе которой может лежать как увеличение количества этих рецепторов на поверхности клеток, так и. изменения дистальнее рецепторов, в частности, экспрессия ингибиторного Gi белка, осуществляющего сопряжение рецептора с аденилатциклазой'(Bohra М. et al., 1992). Положительная корреляция меиду величиной ГЛЖ и чувствительностью тромбоцитов к индукторам агрегации, особенно к тромбоксану А2, позволяет предполагать, что и изменение функционального состояния тромбоцитов и развитие ГЛЖ обусловлены общими мембранными нарушениями, свойственными ГБ (Postnov Y.V., 1985). Так, в исследовании Тхосто-еой Э.Б. (1984) выраженная ГЛЖ у больных ГБ сочеталась с повышенными кальциевыми ответами тромбоцитов на различные индукторы агрегации. Сопутствующая ГЛЖ повышенная чувствительность тромбоцитов к индуктора),i агрегации и гормонам может быть одним из факторов, обус-

ловливающих высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Это предположение отчасти подтверждается обнаруженной нами связью между наличием коронарной недостаточности, проявляющейся в виде "немой" ишемии миокарда, и высокой агрегацией тромбоцитов.Повышение чувствительности тромбоцитов к адреналину и снижение уровней циркулирующих катехоламинов у больных с "немой" ишемией (раздел 2.3.) хорошо согласуются между собой. По-видимому, снижение активности симпати-ко-адреналовой системы, обусловленное различными причинами, приводит к повышению чувствительности адренорецепторов клеток, и в частности тромбоцитов, к катехоламинам. В условиях стресса даже умеренный выброс катехоламинов при наличии высокой чувствительности к ним , адренорецепторов сосудов, миокарда и тромбоцитов может запустить ряд процессов, способствующих преходящим нарушениям коронарного кровообращения (спазм мелких коронарных сосудов, повышение потребности миокарда в кислороде, активацию тромбоцитов). Возможность развития преходящей локальной ишемии вследствие обратимой внутрисо-судистой агрегации в кровотоке убедительно показана в экспериментальных исследованиях (Furlow T.W., Bass N.H., 1976; Fujlmoto Т. et al., 1987). Свойственные ГБ нарушения функции эндотелия могут, вероятно, способствовать этим процессам (Luscher T.F., 1990; Tollns Y.P. et al., 1991).

В заключение необходимо отметить, что наличию выраженной ги■ пертрофии миокарда при ГБ соответствует ряд изменений в функциональном состоянии нейро-гуморальных систем организма и рецепторных систем клеток, а именно: 1) повышение уровня циркулирующего ачьдо-стерона и снижение резервов предсердного натрийуретического пептида в миокарде, что может, в соответствии сданными экспериментальных работ,обусловливать структурную перестройку миокарда - развитие его гипертрофии и фиброза; 2) увеличение количества бета2-адренорецеп-торов и повышение функциональной активности альфа^-адренорецепторов, что может определять повышенную чувствительность тканей к катехоламинам; 3) повышение чувствительности тромбоцитов к индукторам агрегации, в особенности к тромбоксану А2. Развитие коронарной недостаточности при гипертонической болезни сопряжено со сниженной активностью симпатико-адреналовой системы, повышенной чувствительностью тромбоцитов к индукторам агрегации и высокой функциональной активностью альфаг-адренорецепгоров. Все эти изменения необходим.) учитывать при определении тактики фармакологического воздействия при лечении больных ГБ с гипертрофией левого а«'-лулочк.ч.

ВЫВОДЫ

1. Выраженность гипертрофии левого желудочка у больных ГБ поло-ительно коррелирует с концентрацией альдостерона плазмы. Эта связь е зависит от тяжести артериальной гипертонии и уровня активности енина плазмы.Процент больных, имеющих повышенную концентрацию аль-остерона в плазме крови достоверно выше среди больных с выраженной ипертрофией левого желудочка, чем среди больных с умеренной ги-ертрофией или без нее. Эти данные свидетельствуют о том, что поеы-енная концентрация циркулирующего альдостерона имеет существенное начение для развития гипертрофии левого желудочка приТБ.

2. У больных ГБ с выраженной гипертрофией левого желудочка сни-эна реакция предсердного натрийурегического пептида в ответ -на зеличение внутрисосудистого объема в сравнении с больными, не име-цими гипертрофии миокарда.

3. У мужчин, больных гипертонической болезнью II стадии с ги-;ртрофией левого желудочка и повышенной концентрацией альдостерона 1азмы, общая частота осложнений, а также суммарная частота тасих можненшг, как развитие коронарной недостаточности, инфаркта мио-Фда и внезапной смерти, в течение 8-10 лет выше, чем у больных с >рмальной концентрацией альдостерона.

4. На основании многофакторного дискриминантного анализа уста-шлено, что у мужчин со II стадией ГБ, эхокардиографическими приз-1ками ГЖ и отрицательными результатами велоэргометрической пробы ет индивидуальных значений диастолического АД, массы миокарда лето желудочка, суточной экскреции норадреналина и базальной кон-нтрации альдостерона плазмы позволяет прогнозировать вероятность звития осложнений ГБ в течение 8-10 лет с точностью 83%.

5. "Низкорениновый" вариант ГБ у мужчин со II стадией заболевая и гипертрофией левого желудочкк не имеет более благоприятного огноза, чем "нормо-" и "высокорениновый" варианты: общая частота рдечно-сосудистых осложнений в течение 8-10 лет наблюдения у льных с "низко-", "нормо-" и "высокорениновой" ГБ не различается, эуктура конкретных осложнений соотносится с уровнем исходной бальной активности ренина плазмы. Так, у больных с низким базальным -¡ином частота развития инсультов достоверно выше, чем у больных с эрмальным" и "высоким" базальным ренином; напротив, частота раз-гая инфарктов миокарда достоверно выше у больных с "нормальной" и кокой" активностью ренина плазмы.

о. Выраженность гипертрофии левого желудочка при ГБ не коррелирует с уровнями циркулирующих кагехоламинов в периферической венозной крови, но положительно коррелирует с количеством лимфоцитарны* бетаг-адренорецепторов и чувствительностью тромбоцитов к адреналин> отражающей функциональную активность альфаг-адренорецепторов. Эт» данные позволяют считать, что для развития гипертрофии миокарда пр& ГБ имеет значение не столько усиление общей активности симпатико-адреналовой системы, ее нейро-гуморадьных регуляторных стимулов, сколько измененная чувствительность клеток и тканей к этим стимула\

7. Изменения различных компонентов бетаг-адренорецепторной аде-нилатциклазной системы разнонаправленны у больных ГБ с выраженной гипертрофией левого желудочка. Повышение плотности бетаг-адреноре-цецторов сочетается у них со сниженной способностью аденилатциклазь к стимуляции 1-изопротеренолом, что свидетельствовует о нарушении механизмов сопряжения аденилатциклазы с бетаг-адренорецептором. Аналогичные изменения выявляются у больных гипертрофической кардио-миопатией, что указывает на наличие некоторых общих механизмов развития гипертрофии миокарда при этих заболеваниях.

8. Изменения параметров бетаг-адренорецепторной аденилатциклаз-ной системы лимфоцитов на фоне монотерапии неселективными бета-бло-каторами достоверно коррелируют с исходными значениями этих параметров, гипотензивным эффектом, динамикой активности ренина и концентрации альдостерона плазмы и гипертрофии левого желудочка.

9. Частота сердечно-сосудистых осложнений в течение 7-9 лет у больных ГБ, имеющих повышенную плотность лимфоцитарных бетаг-адре-корецепторов, достоверно выше, чем у аналогичных больных-с "нормальной" плотностью этих рецепторов. Больные ГБ, у которых в течение 4-5 лет наблюдения появились признаки коронарной недостаточности, характеризовались исходно наиболее выраженной десенситиаациеР аденилатциклазы лимфоцитов: снижением ее чувствительности I; 1-изо-протеренолу, негидролизуемому аналогу ГТФ и форсколину. Полученные данные свидетельствуют о принципиальной возможности прогностического значения состояния бетаг-адренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных ГБ и обосновывают необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.

10. В начаче развития безболевых депрессий сегмента 5Т во время холтеровского мониторирования ЭКГ у больных ГБ и безболевых и Силе вых депрессий 5Т у оольных ИБС достоверно увеличивается концентра-

ли норадреналина в периферической венозной крови в среднем на 607.. / больных ГБ это увеличение тем больше, чем выраженее ГЛЗК чем 5ольше глубина депрессии сегмента 5Т. Изменение уровней бета-эндор-£ина во Бремя эпизодов депрессии ЗТ различно в зависимости от наличия или отсутствия боли: при безболевых депрессиях сегмента ЗТ /ровни бета-эндорфина достоверно возрастают, а при болевой ишемии (стенокардии) не изменяются.

11. Больные ГБ с безболевой ишемией миокарда характеризуются :ниженной активностью и реактивностью симпатического отдела симпа-гико-адреналовой системы в сравнении с больными, не имеющими "не-угой" ишемии. В генезе этого снижения определенное значение имеет длительная предшествующая терапия резерпином.

12. У больных ГБ II стадии с выраженной гипертрофией левого желудочка повышена чувствительность тромбоцитов к тромбоксану А2. Выраженность гипертрофии левого желудочка у этих больных положительно коррелирует с величиной агрегации тромбоцитов, индуцируемой трсм-5оксаном А2. Эта связь не зависит от уровня артериального давления, наличия коронарной недостаточности и коронарного атеросклероза.

13. Больные ГБ, имеющие эпизоды "немой" ишемии миокарда, характеризуются генерализованным увеличением чувствительности тромбоцитов к индукторам агрегации: АДФ, фактору активации тромбоцитов, аналогу тромбоксана А2, серотонину, а такке повышенной чувствительностью тромбоцитов к адреналину, что свидетельствует о высокой функциональной активности альфаг-адренорецепторов.

14. В генезе эпизодов преходящей ишемии миокарда у больных ГБ определенное значение имеет снижение уровня общей активности симпатического отдела вегетативной нервной системы, повышение чувствительности адренорецепторов тканей к катехолачинач- и повышение чувствительности тромбоцитов к индукторам агрегации.

«

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расчет формулы прогноза течения ГБ с учетом индивидуальных значений таких показателей, как уровень диастолического АД, величина массы миокарда левого желудочка, суточная экскреция норадреналина и концентрация альдостерона плазмы, рекомендуется для прогнозирования вероятности осложненного -течения заболевания у мужчин со 11 :тадией ГБ, гипертрофией левого желудочка и отрицательными результатами велоэргометрии.

2. Полученные данные о снижении уровня функциональной активное 1'И симпатико-адреналовой системы у больных ГБ с "немой" ишемией ми окарда и возможной роли длительной терапии резерпином в генезе это го снижения диктуют необходимость более взвешенного, осторожног назначения резерпин-содержащих препаратов больным ГБ, имеющим без болевые депрессии сегмента БТ при нагрузочных тестах и суточном мо ниторировании ЭКГ.

3. Б исследовании отработан комплексный подход к изучению со стояния параметров нейро-гуморальной и рецепторной регуляции в кли нических условиях, включающий определение динамики уровней гормо нов, нейромедиаторов при различных функциональных тестах; использо ван'ие специального монитора, подающего звуковой сигнал при девиаци ях сегмента 5Т; использование системного анализа бетаг-адренорецеп тор-зависимого аденилатциклазного комплекса и анализа агрегационны ответов тромбоцитов на серию индукторов агрегации и серию концент раций адреналина.. Применение этого подхода может быть рекомендовав для использования в кардиологических отделениях научно-исследова тельских институтов и специализированных больниц, сочетающих клини ческую и научно-исследовательскую работу.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ НО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. DeQuatt.ro V., Shkhvatsabaya I.K., Yurenev A., Khrarnelashvi 1 Y., SalenkoB., Lebedev V., Parfyonova E., Dyakonova E.,.Ustinov: S., Utchitel I., Blanchard E., Barndt R., Foti A. "Reduction ol sympathetic tone and myocardial hypertrophy In hypertensive patients after relaxation therapy" - In: The Heart an. hypertension" Ed: by F.Messerly, New York, New York Med. Books 1987. - P. 97-106.

2. Красникова Т.Л., РадюхинВ.А., Ильинский О.Б., ШдьацаОл; И.К., Парфенова Е.В., Суворов Ю.И. "Изменение плотности Оета-адре нергических рецепторов лимфоцитов человека при гипертонической Он лезни" // Бюлл.экспер.биол.мед. - 1984. - Т.98, N 12. ■ с. fini (>•'.]

3. Красникова Т.Л., Радюхин В.А., Парфенова Е.В., Суворов Ю.И , Устинова С.Е., ШхвацаОая И.К. "Действие бета-блокатора на адренер гические рецепторы лимфоцитов при гипертонической болезни" /,' Еюли экспер.биол.мед. - 1986. - Т. 102. N 7. - С. 16 49.

■ 4. Krasnlkova Т.1.., Radvukhin V.A., ttivoi uv Yu. J..Ku.:b>va M v . Pari yonova E.V. "beta?-adrenocepi or s miu^'ii г^чк^гпусн. .•>< lymphocytes In essential hypen l'iislui" Al'-'.tr J ! .»'iMii и !•• Meeting of the Internat .Toe. of Hv|»n »wi Ич.М: г.- ■'■> i i . • p. I7V.

5. Shkhvatsbava I.К., Krasnlkova T.L., Radyukhln V.A.. Parfyonova E.V., 3uvorov Yu. I. "Lymphocyte adrenoceptors and beta-blocker effectlvity in essential hypertension" - Abstr. 10 World Congress of Cardiology, Washington, D.C. 1986, p.45, N 251.

6. Krasnlkova T.L., Kozlova M.V., Kalentchuk V.'J., Suvorov Yu.I., Parfyonova E.V., Radlukhln V.A., Shkhvatsabaya I.K. "Beta-blocker action on lymphocyte proliferative response In essential hypertension" - Cor et vasa. - 1988. - V.30, N 2. - P. 110-115.

7. Krasnlkova T.L., Radyukhln V.A., Parfyonova E.V., Suvorov Yu.1. "The effect of a beta-blocker on-lymphocyte adreherglc receptors in essential hypertension" // Biol. Membranes. Cambridge Sci.Biochem. Abstr. - 1987. - V.15, N 7, p.9.

3. Парфенова E.B., Науман Э..Коричнева И.Л., Суворов Ю.И., Ари-пова Н.А., Красникова Т.Л. "Влияние физической нагрузки и короткого курса ионотерапии обзиданом на характеристики бетаг-адренорецепто-ров интактных лимфоцитов больных гипертонической болезнью" // Бюлл. ВКПЦ АМН СССР. - 1988. - Т. И, N 1. - С. 60-68.

9. Parfyonova E.V., Korichneva I.L., Suvorov Yu.I., Krasnlko/a T.L. "Characteristics of Lymphocyte betag-adrenoce^tors in essential hypertension" // Proceed, of the 5th Joint USA-USSA symposium on Hypertension Research, March 23-24, 1987, Easton, Maryland. USA.'- Health Psychology. - 1988. - V.7 (Suppl.). -P. 33-52.

10. Krasnlkova T.L., Aripova N.A., Parfyonova E.V., Mlnchuna V.P.. Runikhin A.Yu. "Analiza receptornlh kharakterlstika limfocita kod kardiovaskularne palologye" - Abstr. 9 Yugoslavensko-Sovjetskl dani., Saraevo. - 1988. - P. 145-146.

■ 11.. Krasnlkova T.L.. Parfyonova E.V., Aripova N.A., Naumann E., "Lymphocyte beta2-adrenoceptor adenylate cyclase complex regulation by beta-blockers and exercise" - Abstr. Internat. Symp. "Clinical significance of receptor regulation in cardiovascular and respiratory diseases". Essen, FRG, 1989, p.15.

12. Parfyonova E.V., Krasnlkova T.L., Aripova N.A., Naumann E., Yurenev A.P. "Effect of propranolol and pindolol monotherapy on lymphocate beta2-adrenoceptor-adenylate cyclase complex regulation during dynamic exercise in patients, with essential hypertension" -Abstr. 12th Puijo Symposium "Physical activity and hypertension", Kuopio, Finland, 1989, N 198.

13. Арипова Н.А., Парфенова E.B., Босых Е.Г., Науман Э., Красникова Т.Л., Юренев А.П. "Влияние субмаксимальной физической нагрузки на бетао-адренорецептор-зависимый аденилатциклазный комплекс лимфоцитов при гипертонической болезни" // БЮлл. ВКНЦ. - 1989: -Т.12, N 2. - С. 46-54.

14. Krasnlkova T.L., Parfyonova E.V., Aripova N.A., Korichneva I.L. "Lymphocyte bet,a2-adrenoceptor-adenylate cyclase complex regulation during exercise" - Abstr. 12 Puljo Symp. "Physical activity and hypertension". Kuopio, Finland, 1989, N 199.

15. D.Robertson, Ye.Parfyonova, M.Menshikov,- A.S.Holliste; "Receptors", chapter 14, In: "Handbook of research methods ii cardiovascular behavioral medicine", ed. by N.Schneiderman S.M.Weiss, P.G.Kaufmann, Plenum Publishing Corp., 1989, p.221-236.

16. Yurenev A.P., Parfenova E.V., Dubov P.B., Konyaeva E.B., Balyaklna E.V. "Hypertensive heart. Aspects of the problem", XI' Koyres der Gesellschaft fur Kardiologie und Anglologie der DDR Kursreferate, tell 2, Berlin, Mar2, 1989, p.348.

17. Yurenev A.P., Parfyonova E.V., Krasnlkova T.L.,Aripova N. A "Effect of propranolol monotherapy on lymphocyte betag-adrenocepto adenylate cyclase complex In patients with essential hypertension" - Philip. Journal. Cardiol., V.XIX, 1990, N 1, p.1-408, C 1871 Abstr. XI World Congress of Cardiology.

18. Yurenev A.P., Parfyonova E. V., Krasnikova T.L., Aripov, N. A. "Effect of pindolol on lymphocyte beta-receptors in essentia hypertension" - Abstr. 13th Scientific Meeting of the Internationa Society of Hypertension, Montreal, Canada, 1990, p.313.

19. Krasnlkova T.L.. Parfyonova E.V., Aripova N.A.. Yurene A.P. "Different regulation of lymphocyte beta2-adrenoceptc> adenylate cyclase system in normo- and hypertensive subí eels durim exercise" - Abstr. World Congress on sport for All. Tampere Finland, 1990, p.-97.

20. DeQuattro V., Yurenev A.P., Deplng Lee D., Parfyonova E., Kosenko A., Oishi S. "Coronary Ischemia and hypertensive heat disease: exacerbation via neural arid behavlorial factors" - Absti First Intarnat. Congress Behavioral Medicine, Uppsala, Sweden, 19&i

21. Yurenev A.P., Parfyonova E.V., Gulvaev V.P., Kuzmin A.I "Silent ischaemia and sympathetic activity in patients wit essential hypertension" - Eur. Heart. Jour.. 1990, v. 11, N 8, p.2f> Abstr. Xlltn Congress Europ. Society Cardiol., N 156.

22. Parfyonova E.V., GulyaevV.P., MasenkoV.P., 'litov V.N. Yurenev A.P. "Silent myocardial ischaemia during Holter EC monitoring and plasma beta-endorphin levels In patients wit. essential hypertension and with coronary artery disease" - Europ Heart. Your., 1991, V.12, p.205. Abstr XIII Congress Europ. Sooiet Cardiol. N 1095.

23. Krasnikova T.L., Parfyonova E.V., Ruitlkhin A Yu. , Ai Ii.'.h N. A., Minchuna V.P., Mazaev A.V. "Lymphocyte beta¿ atuiioceplin dependent adenylate cyclase system in hypertension" • Ab.str.Uon.--t i tuent Congress Internat. Soc. Pathophyslol, Moscow, 199!, p.;::'n

24. Gulyaev V.P., Parfyonova E. V., Kunnin A. I., Tttov V II Yurenev A.P. "Noradrenergic activity and silent is.'liat-nu inpatients with essential hypertension" Diagnostic Laboratory;] na, 1991, V.XXVI I, p. 104. Suppl. Abstr, IX Fur op, i'. mw Clin. Chemis., Cracow, 1991, N Pll-03.

25. Gulyaev V.r., Parfyonova E. V.. Maivnko V. r., 'lll<.\ v II. Yurenev A.P. "Plasma beta-endorphin levels in silent mv.i-vii.li:. Ischaemia during Holter ECG monitoring" Ihid., p I"! M 1: N PI1-02.

- ¡JO -

26. Парфенова E.В., Красникова Т.Л., Арипова Н.А., Юркова В.Б., ■едорова И.Ф., Дьяконова Е.Т., Мазаев А.В. "Состояние бетаг-адрено->ецептор-зависимой аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных ипертонической болезнью с гипертрофией левого желудочка различной :тепени" // Кардиология. - 1991. - Т. 31, N 12. - С. 33-36.

27. Oíshi S., Yurenev A., Parfyonova E., Deping Lee D., Dubov \ .Nlkulln I., Kosenko A., Konyaeva E., Balyakina E., De Quattro V. 'Altered sympathetic tone In hypertensives with angina and lowered ,hreshold for pacing ischaemia" - Amer. J. Hypertension, 1992, V.5 Suppl.), N 6, p 154S-183S.

28. Парфенова E.B., Красникова Т.Д., Арипова H.А., Дьяконова '..Г.. Босых E.B.Б Масенко В.П. "Влияние терапии вискеном на бетаг-(дренорецептсрзависимую аденилатциклазную систему лимфоцитов при 'ипертонической болезни" // Кардиология. - 1992. - Т. 32. N 2. - С. й-35.

29. Yurenev А.P., Parfyonova E.V., Krasnlkova T.L.,Aripova N. A. 'Alteration of beta-adrenoceptor function in hypertensive patients nth different degrees of left ventricular hypertrophy" - Amer. J. iypertension, 1992, V.5 (Suppl.), N 6, p. 164S-168S.

SO. Парфенова E.B., Красникова Т. Л., Арипова Н. А., НгуманЭ., 1ьяконова Е.Г., Масенко в.П., Мазаев А.В. "Влияние монотерапии об-нщаном на бетаг-адренорецепторную аденилатцикдазную систему лимфо-щтов больных гипертонической болезнью" // Тер.архив. - 1993. -Г.65, N 4. - С. 49-52.

31. Парфенова Е.В., Красникова Т.Л., Арипова Н.А., Науман Э., Иасенко В.П., Мазаев Л.В. " Влияние обзидана и вискена на регуляцию Зетаг-алренорецепторной аденилатциклазной системы лимфоцитов при Ьизической нагрузке у больных гипертонической болезнью // Кардиология. - 1993. - ¡I 11. '- С. 9-13.

32. Kollister A.S..Parfyonova E.V., Kosenko A..Krasnlkova T.L., /urenev A.P. "Blunted ANF and DLF responses to saline Infusion In moderate to severe essential hypertensives" - Clinical Research, 1992, V.40, N 1, Abstr.Symposium "Western Meeting", 1S92, Feb. 5-8, Carmel, California, USA, p. 1-135.

P.121S.

33. Парфенова E.B., Гуляев В.П., Кузьмин А.И., Масенко В.П., Титов 8.Н. "Содержание в крови гормонов и нейромедиаторов во время безболевых депрессий сегмента ST электрокардиограммы" //Лабораторное цело. - 1994. - N 1. - С. 42-44.

34. Parfyonova Ye., Krasnlkova Т., Aripova N.. Yurkova v., Fedorova I., Diakonova Ye, Kazaev A. "Alteration of fceta-adrenoceptor function in hypertensive patients with ventricular hypertrophy of different degree and in patients wi'h hypertrophic cardiomyopathy" - Abstr. 2nd International Symposium on Heart Failure-Mecnai.isms and management, Geneva, Switzerland, may 16-20, 1993, Jour, of Heart Failure, 1993, V. 1 (Suppl.) N 523.

СПИСОК РАБОТ, ПРИНЯТЫХ В ПЕЧАТЬ

1. Шарапова Г.А., Парфенова Е.В., Вихерт O.A., Габбасов З.А., Попов Е.Г. "Влияние кардила (дилтиазема) на агрегацию тромбоците! при гипертонической болезни" // Клиническая медицинам - 1994.

2. Парфенова Е.В., Красникова Т.Л., Дьяконова Е.Г., Масенкс

B.П., Киваева Т.М., Мазаев A.B. "Плотность лимфоцитарных бетаг-ад-ренорецепторов и течение гипертонической болезни (результаты 7-i летнего наблюдения)" // Клиническая медицина. - 1994.

3. Парфенова Е.В., Красникова Т. Л., АриповаН.А., Дьяконове Е.Г., Масенко В.П., Мазаев A.B. "Состояние бета2-адренорецепторно1 аденилатциклазной системы лимфоцитов у больных гипертонической болезнью: сопоставление с динамикой гипертрофии левого желудочка i течением заболевания в процессе 4-5 летнего наблюдения" // Кардио логия. - 1995.

4. Парфенова Е.В., Дьяконова Е.Г., Масенко В.П., Устинов;.

C.Е.,• Учитель И.А., Босых Е.Г., Науман Э. "Содержание в крови гормонов и нейромедиаторов и гипертрофия левого желудочка у больных гипертонической болезнью" // Кардиология. - 1995.