Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ (КАРЦИНОИДЫ) И ТИМУСА

ЧЕКИНИ АНТОНИО КОНСТАНТИНОВИЧ

НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ ЛЕГКИХ (КАРЦИНОИДЫ)

И ТИМУСА

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук 14.01.12 — онкология

Москва - 2012 г.

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (директор — академик РАН и РАМН, проф. Михаил Иванович Давыдов)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Борис Евсеевич Полоцкий доктор биологических наук, профессор Елена Александровна Смирнова Официальные оппоненты:

Петерсон Сергей Борисович доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой онкологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова.

Абросимов Александр Юрьевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий клинико-морфологическим отделом ФГБУ «Медицинский ра-диологичекий научный центр» Минздравсоцразвития России.

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования - Московский государственный медико-стоматологический университет.

Защита диссертации состоится 2012 г., в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д 001.017.02 Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, Каширское шоссе, 23).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (115478, Москва, Каширское шоссе, 24). Автореферат разослан «^С^ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

димир медицинских наук, а . ,

профессор АндРеевич Барсуков

РОССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ

ьиьлиоткка

2012_

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Карциноидные опухоли легкого

Карциноид легкого составляет 25% от всех нейроэндокринных опухолей (НЭО) человека, однако в последнее время отмечен рост заболеваемости. Выделяют «нефункционирующие» и «функционирующие» опухоли, продуцирующие один или несколько гормонов, что определяет соответствующую клиническую картину. Наиболее частым и ярким примером гормональной активности, является адренокортикотропный эктопирован-ный синдром (АКТГ ЭС), встречающийся приблизительно в 2% наблюдений.

Пациенты с этим синдромом составляют отдельную, малоизученную группу, практически не описанную в литературе. Так же остаются недостаточно освещенными вопросы дифференциальной диагностики, подходов к лечению, особенности подготовки пациентов с АКТГ ЭС к операции и их ведения в послеоперационном периоде.

Оценка степени злокачественности НЭО легкого и тимуса представляет трудности для патологов, т.к. для них не всегда пригодны обычно применяемые в онкоморфологии критерии: митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтратив-ный рост и инвазия сосудов. Одним из ключевых диагностических критериев, определяющих прогноз заболевания и выбор тактики лечения, считается индекс Кл-67. Высокий уровень индекса ассоциируется с ухудшением прогноза. Однако встречается и обратное когда при низком или нулевом показателе индекса опухоль отличается высокозлокачественным потенциалом, что приводит к быстрой манифестации заболевания.

В последние годы неоднократно пересматривались критерии морфологической диагностики НЭО, менялась терминология, появлялись новые факторы прогноза. Однако, несмотря на активное изучение карциноидов легкого, ни одна из классификаций, на сегодняшний день, не может счи-

таться универсальной. В связи с этим становится актуальной разработка новых прогностических факторов течения и исхода заболевания, а так же новых подходов к диагностике и лечению пациентов с НЭО легкого, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом.

Есть основания полагать, что невыясненные. вопросы, касающиеся диагностики и прогнозирования НЭО легкого, могут быть решены при использовании новых морфологических критериев, что определяет важность и актуальность данной темы для онкологии в целом.

Нейроэндокринные опухоли тимуса Наибольшее количество НЭО средостения развиваются из тимуса. Проблема их лечения является одной из сложных и малоизученных. Вместе с тем, частота этой патологии составляет 2-5 человек на 100 тыс., причем в 90% наблюдений заболевание встречается у молодых мужчин. У 2530% больных наблюдаются АКТГ-эктопированный синдром. В литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные вопросам клинической симптоматологии, хирургического лечения и изучения отдаленных результатов НЭО тимуса, основанные на небольшом количестве клинических наблюдений, в связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения.

Важную роль играет улучшение морфологической диагностики, так как в этот раздел остается малоизученным. Большое количество опухолей данной локализации имеют различный гистогенез и степень дифференци-ровки. Классификация и разработка критериев прогнозирования течения и исхода заболевания являются чрезвычайно актуальными.

Точная гистогенетическая диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса и определение степени их злокачественности возможны с помощью электронной микроскопии и иммуногистохимии. Есть основание предполагать, что уровень дифференцировки опухолевых клеток, их функциональная активность влияют на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию и рецидивировалию.

Хирургическое лечение пациентов с НЭО тимуса, прежде всего, это касается вопросов: доступа, объема операции и лимфодиссекции в частности, остаются также недостаточно изученными, что определяет большое количество рецидивов болезни. Прогнозирование отдаленных результатов составляет трудности.

В связи с частым развитием (25-30%) АКТГ-ЭС при НЭО тимуса значительную актуальность приобретают дифференциальная диагностика, лечение, особенности подготовки пациентов к операции и их ведение в послеоперационном периоде. Цель исследования

Оптимизация диагностики, лечебной тактики и прогнозирования результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легких и тимуса. Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения карциноида легкого и НЭО тимуса.

2. Определить оптимальный хирургический доступ и объем операции при НЭО тимуса.

3. Определить наиболее актуальные проблемы диагностики и разработать подходы к лечению пациентов с АКТГ.

4. Оценить пролиферативную активность опухоли (скорость роста) и прогноз заболевания на основании изучения экспрессии ядрышко-вых и мембранно-ассоциированных белков - нуклеолина и нук-леофазмина в карциноидных опухолях легкого и НЭО тимуса.

5. Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легкого и тимуса. Выделить наиболее значимые морфологические, ультраструктурные, гистохимические и иммуно-гистохимические факторы, влияющие на прогноз заболевания.

Материалы и методы

В исследовании использованы сведения о 112 пациентах с карцинои-дом легкого и 17 пациентах с НЭО тимуса, из общей группы у 12 опухоль

сопровождалась АКТГ ЭС. Все пациенты были оперированы в отделении торакальной онкологии торакоабдоминального отдела НИИ КО РОНЦ РАМН в период с 1997 по 2011 годы. В анализ включены непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения. Научная новизна и практическая значимость

Оптимизирован хирургический доступ и объем хирургического вмешательства при НЭО тимуса.

Разработана диагностическая и лечебная тактика у пациентов с кар-циноидными опухолями легкого и НЭО тимуса, протекающих с АКТГ-ЭС.

Выделены наиболее значимые клинические проявления и лабораторные показатели у пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом, разработана тактика их лечения.

Проведенное исследование представляет интерес для практической онкологии, так как в работе предложены рекомендации по значимости инструментальных и лабораторных методов диагностики.

Впервые в России на основании оценки важных прогностических маркеров пролиферативной активности — количества пролиферирующих клеток и скорости клеточной пролиферации (продолжительность митоти-ческого цикла) разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса с учетом гистологических, ультраструктурных, имму-ногистохимических и гистохимических методов исследования.

Изучены биологические особенности опухолевых клеток, обозначены достоверно значимые морфологические факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессирова-ния болезни после радикального хирургического лечения.

Результаты исследования позволят выбрать оптимальную тактику лечения и динамического наблюдения пациентов, с целью улучшения отдаленных результатов, в каждом конкретном наблюдении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса.

Апробация работы

Материалы диссертации и полученные результаты доложены и обсуждены на заседании Московского онкологического общества № 574, 27 января 2011 г. Апробация работы состоялась 10 апреля 2012 года на совместной научной конференции хирургического торакального отделения, хирургического абдоминального отделения, отделения патологической анатомии опухолей человека, отделения эндоскопического, отделения опухолей печени и поджелудочной железы, отделения рентгендиагностиче-ских методов исследования, отделения химиотерапии, отделения цитологии НИИ клинической онкологии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, кафедры онкологии Первого московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова, кафедры онкологии Российской медицинской академии последипломного образования. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из 5 глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 27 таблицами, 25 рисунками. Указатель литературы содержит 12 отечественных и 155 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Из 112 пациентов типичный карциноид легкого отмечен у 63,3%, а атипичный у 36,7% (р<0,01). Женщины наблюдались в 56%. Карциноид возникал в основном у пациентов до 45 лет (46,4%±4,7), значительно реже болели пациенты старше 60 лет - 22,4% (р=0,04).

В большинстве наблюдений определялась центральная локализация опухоли (71,4%±4,3), периферический карциноид встречался в 28,5% наблюдений (р=0,01).

Центральные карциноиды сопровождались более яркой клинической симптоматикой, чем периферические опухоли.

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами являлись: сухой кашель 47,3%, гипертермия 42,8%, которая была связана с гиповентиляци-

ей или ателектазом паренхимы легкого, приводящим к развитию воспалительных изменений, одышка беспокоила 29,4% пациентов, а кровохарканье отмечено у 15,7% заболевших и не было расценено как специфичный симптом для карциноида легкого.

Длительность заболевания от первичных жалоб до момента установления диагноза варьировала от 2 до 24 месяцев и в среднем составила (6 ± 2,3 мес.).

Для диагностики НЭО легкого были использованы как инструментальные методы исследования, так и лабораторная диагностика с определением маркеров и гормонов, специфичных для карциноида легкого и синдромов сопровождающих его.

1. Рентгенография органов грудной клетки

На рентгенограммах органов грудной клетки у пациентов с центральным карциноидом легкого определялись признаки ателектаза 32,5% или гиповентиляции сегмента 45%, иногда доли легкого.

Рентгенологическая диагностика периферических форм карциноида легкого имеет меньший успех, в связи с небольшим размерами опухоли и отсутствием косвенных признаков, указывающих на наличие опухолевой патологии.

2. Компьютерная томография органов грудной клетки на сегодняшний день является стандартным и наиболее информативным методом исследования, применяемым для диагностики карциноида легкого.

Было установлено, что для типичных карциноидов с центральной локализацией характерен преимущественно эндобронхиальный рост опухоли 60,4% (р<0,01), причем свободный край опухоли, как правило, больше, чем ее основание, он выступает в просвет или обтурирует бронх. Реже опухоль исходит из стенки бронха широким основанием 28,3%. Контуры опухоли в основном остаются четкими 67,6%.

Для атипичных карциноидов центральной локализации характерен преимущественно смешанный рост 63,4% (р<0,01). Инфильтрируя стенки

бронха, опухоль вызывала его неравномерное или коническое сужение 40,2%.

Для периферического типичного карциноида характерен рост в виде единичного узла на фоне неизмененной окружающей легочной ткани 90,1% (р<0,01), а также: округлая форма, однородная структура, ровная поверхность, четкие контуры и медленные темпы роста.

Периферический атипичный карциноид, как правило, имеет бугристую поверхность за счет множественных узлов, которые, сливаются между собой, образуя неправильной формы опухолевый узел 53,5%.

В связи с выраженной сосудистой архитектоникой карциноидных опухолей легкого, при контрастном усилении опухоль в большинстве наблюдений (93,2%) активно накапливает контрастный препарат.

3. Бронхоскопическое исследование имеет значение только у пациентов с центральной формой опухоли и является важным инструментом диагностики, позволяющим оценить локализацию и получить морфологическую верификацию опухоли.

Бронхоскопическое исследование дает возможность хирургу определить границы опухолевого поражения стенки бронха и оценить возможность выполнения бронхопластической операции.

Основным противопоказанием к бронхопластическим операциям является инфильтративный рост опухоли, наличие выраженного метастатического компонента.

Типичный карциноид визуализировался чаще как полиповидное образование на ножке 71,6% с гладкой поверхностью 66,0% и сетью извитых сосудов 43,3% (р<0,01). Опухоль в большинстве наблюдений имела вишнево-красный цвет 81,1% (р<0,01) и в 52,8% вызывала сужение просвета бронха.

Атипичный карциноид характеризовался следующими эндоскопическими признаками: в 66,6% наблюдений опухоль имела инфильтративную

форму роста и бугристую поверхность, отсутствие подвижности отмечалось в 92,6% наблюдений (р<0,01). Атипичный карциноид имел серо-розовый цвет 92,6% и плотную консистенцию 81,5% (р<0,01). 4. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ с 18F-фтордезоксиглюкозой) (п= 4).

У всех было отмечено накопление радиофармпрепарата, как в ткани опухоли, так и в подозрительных на метастатическое поражение лимфоузлах. Значение 5ЦУ(стандартизированный уровень накопления) варьировало от 3,1 до 7,8 и в среднем составило (5,6+1,8).

В качестве лабораторной диагностики у 31 пациента из проспективной группы использовалось определение уровня хромогранина А в крови.

У 64,5% пациентов был отмечен повышенный его уровень, среднее значение превышало норму в 5,2 раза и составило 23,7 ± 4,8 нмоль/л.

После предоперационного обследования 106 пациентов были оперированы в различных объемах и распределены на группы в зависимости от характера хирургического вмешательства. Из исследования исключены 2 пациента после эксплоративных операций и 4 после эндоскопического удаления опухоли.

Оперированные пациенты были разделены на 3 группы для сравнения выживаемости:

I. Радикально оперированные пациенты с медиастинальной лимфодис-секцией и установленной pTNM стадией. п=89 (83,9%).

II. Паллиативно оперированные пациенты с отдаленными метастазами, которым выполнены паллиативные операции с медиастинальной лимфодиссекцией и последующим удалением отдаленных метастазов. п=3 (2,8%).

III. Пациенты оперированные в объеме атипичной резекции легкого без медиастинальной лимфодиссекции с установленной cTNM стадией. п=14 (13,3%).

I. Основным видом хирургического вмешательства, как при типичном так и при атипичном карциноиде легкого была - лобэктомия 69 (77,6%) операций, из них 10 (14,4%) были выполнены в бронхопластиче-ском варианте (у 7 пациентов выполнена верхняя лобэктомия и у 3 средняя лобэктомия). Показания к бронхопластическим операциям при карциноиде легкого значительно расширены по сравнению с раком легкого, так как карциноид обладает меньшим злокачественным потенциалом, а опухолевые клетки по линии резекции не встретились ни в одном наблюдении. Показаниями к бронхопластическим операциям послужило распространение опухоли на главный или промежуточный бронх. Характерным признаком карциноида легкого является пролабирование экзофитного компонента «головки» опухоли в просвет более крупного по калибру бронха, что встретилось в 39,4% наблюдений. При пересечении бронха экзофитный компонент опухоли беспрепятственно извлекался из его просвета.

Билобэктомия была выполнена 10 (11,2%) пациентам. Показаниями к ней послужило поражение промежуточного бронха на протяжении, которое определялось у 7 пациентов и врастание опухоли в другую долю легкого, было выявлено у 3 пациентов.

Пневмонэктомия выполнена 10 (11,2%) пациентам в связи с локализацией карциноида в главном бронхе 6 (60,0%) и лимфогенной распространенностью 4 (40,0%).

У 2 (1,8%) пациентов операция ограничилась пробной торакотомией из-за местной распространенности опухолевого процесса.

Таблица 1

Хирургические операции у пациентов I группы

Гистологический тип Число Объем операции

лобэктомия билобэктомия пневмонэктомия

Типичный 57 45 (50,5%) 7 (7,8%) 5 (5,6%)

Атипичный 32 24 (27,0%) 3 (3,3%) 5 (5,6%)

ВСЕГО 89 69 (77,6%) 10(11,2%) 10(11,2%)

II. Вторую группу составили 3 пациента с карциноидом легкого и отдаленными метастазами, всем были выполнены двухэтапные операции по удалению первичной опухоли и отдаленных метастазов.

Таблица 2

Распространенность опухолевого процесса и объем хирургического вмешательства

Пациент Гистологический тип НЭО там стадия Отдаленный метастаз в Операция

К. 63 года Атипичный карциноид ТЗ>ПМ1 IV ст. Печень Пневмонэктомия и гемигепатэктомия

П. 69 лет Атипичный карциноид Т2ШМ1 IV ст. Печень Лобэктомия и гемигепатэктомия

С. 31 год Атипичный карциноид ТШ2М1 IV ст. Яичники Лобэктомия и ова-риоэктомия

III. Третья группа представлена 14 пациентами с клинически установленной стадией (сТШОМО, I стадия) которым были выполнены атипичные резекции легкого без систематической медиастинальной лим-фодиссекции. У всех был установлен диагноз типичный карциноид.

Рис. 1. Распределение больных I и II групп по значению символа N

Таблица 3

рТЫМ стадии НЭО легкого у пациентов группы № I и II

Стадия Типичный карциноид Атипичный карциноид

I 44 (77,1%) 20 (57,2%)

II 7 (12,2%) 6(17,1%)

III 6 (10,7%) 6(17,1%)

IV 3 (8,6%)

В большинстве наблюдений при типичном и атипичном карциноиде установлена I стадия - 77,1% и 57,2% соответственно (р=0,05).

Отдаленные результаты хирургического лечения изучены у 84 больных. Из анализа исключены пациенты, умершие в послеоперационном периоде (2), а так же больные оперированные менее года назад. Процент прослеживаемости составил 80,7%.

5-летняя выживаемость при типичном карциноиде легкого составила 93,1%.

5-летняя выживаемость при атипичном карциноиде легкого составила 88,5% . Оценить 10-ти летнюю выживаемость пациентов с типичным и атипичным карциноидом не представляется возможным в связи с низкой прослеживаемостью в данной группе.

Одним из главных факторов прогноза после хирургического лечения является гистологический вариант опухоли и метастатическое поражение лимфоузлов.

Выживаемость в I группе

5-летняя выживаемость при типичном карциноиде легкого составила

91,6%

5-летняя выживаемость при атипичном карциноиде легкого составила 89,0%

Выживаемость, во II группе

Одна пациентка погибла спустя 2 года после хирургического лечения. Наблюдалось непрерывное прогрессирование заболевания, были проведены множественные курсы полихимиотерапии и лучевой терапии.

Двое пациентов живы без признаков прогрессирования: один -11 лет, второй -15 месяцев. Выживаемость в III группе

5-летняя выживаемость составила 100% .

Нейроэндокринные опухоли тимуса

Из 17 пациентов с НЭО тимуса высокодифференцированный вариант (в!) встречался только в 17,6%, умеренно дифференцированный (02) в 52,9%, низкодифференцированные (<33) опухоли наблюдались у 29,5% пациентов.

Мужчины болели значительно чаще женщин 76,4% (р=0,01).

Возраст пациентов варьировал от 22 до 70 лет и в среднем у мужчин составил 45,1 ±4,5 лет, а у женщин 31,5 ± 4,3 год.

Основными жалобами, предъявляемыми пациентами, были ночная потливость 47%, боль в грудной клетке 35,2%, одышка 29,4%.

Время от первых жалоб до установления диагноза колебалось от 1 года до 5 лет и в среднем составило (17±5,3 месяцев).

Для диагностики НЭО тимуса были использованы следующие инструментальные методы исследования.

1. Рентгенография органов грудной клетки (п=17). Данный вид исследования обладает небольшой информативностью и был применен у всех пациентов в качестве рутинной диагностики.

2. Компьютерная томография обладает наибольшей информативностью (п=14). КТ позволяет определить размеры опухоли, топографическое отношение к соседним структурам, заподозрить метастатическое поражение лимфоузлов. Опухоль активно накапливает контрастный препарат, что помогает в оценке распространенности процесса. Однако специфических рентгенологических признаков НЭО тимуса не имеют, и дифференцировать их от других опухолей переднего средостения не представляется возможным.

3. Ультразвуковое исследование шейно-надключичных зон (п=14). УЗИ позволило установить наличие метастазов в шейных лимфоузлах у 2 из 4 пациентов. Преимуществом данного исследования является возможность пункции лимфоузлов. В 2 наблюдениях получена верификация диагноза.

4. Бронхоскопия выполнена 5 (29,4%) пациентам, в связи с KT признаками сдавления трахеи или главного бронха.

После предоперационного обследования 17 пациентов были оперированы в различных объемах и распределены на группы в зависимости от характера хирургического вмешательства.

I. Первую группу составили пациенты, после радикальных операций.

п=10 (58,8%)

II. Вторая группа - пациенты после паллиативных операций. п=3

(17,6%).

III. Третья группа включала в себя пациентов после эксплоративных

вмешательств. п=4 (23,6%).

Трое пациентов были оперированы повторно после нерадикально выполненных операций в других клиниках.

В последующем пациентам из I и II группы в соответствии с классификацией pTNM была установлена стадия заболевания, а пациентам III группы стадия установлена в соответствии с классификацией cTNM.

ХИРУРГИЧЕСКАЯ МЕТОДИКА ПРИНЭО ТИМУСА

В качестве основного хирургического доступа мы используем полную продольную стернотомию, дополняя ее при необходимости правосторонней или левосторонней торакотомией.

В связи с тем, что опухоль находится в переднем средостении преимуществом стернотомии в первую очередь являвляется полноценный доступ к данной зоне, позволяющий выполнить полноценное удаление ткани тимуса, клетчатки средостения, его ножек, уходящих на шею, а так же лимфоузлов средостения с контралатеральной стороны.

Еще одним важным преимуществом стернотомии является возможность визуального контроля при удалении опухоли, крупных сосудов, нервов и органов расположенных в переднем средостении, что позволяет свести к минимуму риск хирургического вмешательства.

Характерной особенностью НЭО тимуса является инфильтративный рост, который отмечен в 82,3% наблюдений. Наиболее часто опухоль вовлекает в процесс: дугу аорты, ее трифуркацию, левую плечеголовную и верхнюю полую вену, а так же перикард, блуждающие, диафрагмальные нервы и трахею.

Для определения операбельности опухоли в ряде наблюдений необходимо выполнение так называемой «острой ревизии». В зависимости от особенностей локализации опухоли и/или ее метастатического компонента требуется, либо вкрытие перикарда, для исключения врастания в сердце, луковицу аорты, устье верхней полой вены (ВПВ), либо выделение ВПВ с целью оценки уровня поражения и возможности протезирования сосуда.

Нервосохранные операции являются приоретными для пациента, в связи с возможностью ранней активации в послеоперационном периоде, в то время как пересечение диафрагмальных нервов приводит к длительному парезу диафрагмы, длительной исскуственной вентиляции легких (ИВЛ) и тяжелой адаптации пациента к самостоятельному дыханию.

При мобилизации опухоли в области дуги аорты и ее ветвей, взятие сосудов на турникеты снижает риск возникновения кровотечения. В большинстве случаев опухоль инфильтрирует левую плечеголовную вену, в связи с чем выполняется ее перевязка и резекция.

Радикальная операция при НЭО тимуса должна включать в себя удаление опухоли с оставшейся частью тимуса и его ножками, удаление клетчатки и лимфоузлов переднего средостения (N1), медиастинальную лим-фодиссекцию (паратрахеальные лимфоузлы, лимфоузлы аортального окна и бифуркации трахеи - (N2)).

В связи с агрессивным течением заболевания шейно-надключичная лимфодиссекция (N3) является обязательным элементом радикальной операции, в случае не выполнения которого возрастает риск прогрессирования заболевания.

Таблица 4

Метастатическое поражение лимфоузлов при НЭО тимуса

Метастатическое поражение лимфоузлов Количество пациентов(п=13)

N0 (отсутствие метастазов) 2(15,3%)

N1 (л/у переднего средостения) 11 (84,6%)

N2 (л/у паратрахеальные, аортального окна, бифуркационные) 9 (69,2%)

N3 (л/у шейно-надключичные) 4 (30,7%)

Таблица 5

Стадии заболевания при НЭО тимуса

Стадия Количество пациентов (п=17)

заболевания

I 1 (5,8%)

II 2(11,6%)

III 4 (23,2%)

IV 10 (59,4%)

Общая 5-летняя выживаемость составила 58,8%

I группа 5-летняя выживаемость 78,7 %

II группа. Двое пациентов умерли от прогрессирования заболевания - медиана составила 4 месяца. Одна пациентка - жива с прогрессированием - 2 года.

III группа. Все пациенты умерли от прогрессирования заболевания, медиана выживаемости составила 18 месяцев.

НЭО легких и тимуса протекающие с АКТГ эктопнрованным синдромом

В данный раздел вошел анализ клинических наблюдений за 12 пациентами, что составило 6 (5,3%) для карциноида легкого и 6 (35,2%) для НЭО тимуса. У всех определялась развернутая клиническая картина АКТГ-эктопированного синдрома, различной степени тяжести.

Мужчины и женщины болели с одинаковой частотой, средний возраст пациентов составил (33,2 ±2,1 года).

Среднее время от момента первых жалоб до установления диагноза при карциноиде легкого составило 3 года, при НЭО легкого 1 год.

Троим пациентам до обращения в РОНЦ выполнена односторонняя адреналэктомия и облучение гипофиза и одной пациентке двусторонняя адреналэктомия.

Основным жалобами предъявляемыми пациентами были:

1. Повышение АД (среднее АД 175/96 мм.рт.ст.) - 100%;

2. Увеличение массы тела (в среднем на 15,6 кг) - 84,6%;

3. Снижение массы тела - 15,4%;

4. Мышечная атрофия верхних и нижних конечностей - 100%;

5. Стрии синюшной окраски, в области живота и бедер - 53,8%;

6. Нарушение менструального цикла - 71,4%. Инструментальная диагностика мало чем отличалась от таковой при

НЭО данной локализации без АКТГ ЭС.

В качестве лабораторной диагностики определялся уровень АКТГ и кортизола, чьи средние значения составляли 1115 пг/мл (0-50) и 1459 нмоль/л. (138-630).

В результате длительного воздействия кортизола на организм развиваются:

• Нарушения водно-электролитного баланса —> гипернатриемия, гипо-калиемия, метаболический алкалоз, избыток внесосудистой жидкости.

• Мышечная дистрофия —» резкое снижение мышечного тонуса и мышечной силы у этой категории больных является основной причиной развития в раннем послеоперационном периоде дыхательной недостаточности внелегочного генеза.

• Гипергликемия —» риск возникновения инфекционных осложнений

Длительное воздействие высокого уровня АКТГ на адренорецепторы в послеоперационном периоде проявляется в отсутствии чувствительности коры надпочечников к физиологическим концентрациям гормона, что проявляется в виде вторичной надпочечниковой недостаточности, которая развилась в (75%) наблюдений и приводила к развитию таких осложнений как: сердечно-сосудистая недостаточность (58,3%), генерализованная мио-патия (58,3%), потребовавшая длительной ИВЛ.

Одним из первых и грозных клинических симптомов развития надпочечниковой недостаточности является нарастающая мышечная слабость, перерастающая в генерализованную миопатию, атонию дыхательной мускулатуры и как следствие развитие дыхательной недостаточности.

Во избежание гормонального «провала», после удаления опухоли, начиная непосредственно с периоперационного периода должна проводиться заместительная гормональная терапия.

Для оценки адекватности проводимой терапии следует в первую очередь ориентироваться на клинические проявления, поскольку в случаях предшествующего гиперкортицизма, развитие вторичной надпочечниковой недостаточности происходит при «нормальных» лабораторных показателях. Тактика заместительной терапии должна базироваться на следующих положениях:

• использование внутривенных форм препаратов с глюкокортикоид-ной и минералокортикоидной активностью

• расчет кратности введений и дозировок с учетом фармакокинетиче-ских и фармакодинамических свойств препаратов

• приоритет клинической диагностики над лабораторными данными уровня гормонов (кортизол, АКТГ)

• увеличение дозировок на фоне предшествующего гиперкотицизма Препаратом выбора для заместительной терапии кортикостероидами следует считать гидрокортизона гемисукцинат (солу кортеф, кортоп, флебо-кортид,), вводимый внутривенно или внутримышечно.

Морфологические особенности нейроэндокрннных опухолей легкого Электронно микроскопическое исследование

Материалом для электронно-микроскопического исследования послужило 57 карциноидов легкого и тимуса (34 типичных и 23 атипичных).

Ультраструктурные признаки типичного карцинонда:

• Округлые клетки и ядра

• Диффузный хроматин ядер

• Мелкие ядрышки

• Светлый цитоплазматический матрикс Ультраструктурные признаки атипичного карциноида:

• Овальные клетки и ядра с инвагинациями

• Конденсированный хроматин ядер

• Крупные ядрышки

• Темный цитоплазматический матрикс

Описанные ультраструктурные особенности, наряду с данными макро и микроскопических исследовании позволяют с определенной долей вероятности судить о степени злокачественного потенциала НЭО.

Важное значение, в оценке пролиферативной активности имеет скорость прохождения клетками митотического цикла. Главными регуляторами скорости прохождения клетками фаз клеточного цикла являются арги-рофильные белки областей ядрышковых организаторов (А§-ОЯОР-белки) В23 нуклеофозмин (В23 НФ) и С23 нуклеолин (С23/НЛ).

Задачей настоящей работы явилось изучение влияния на пролифера-тивную активность в целом количества пролиферирующих клеток (индекса К1-67) и скорости прохождения клетками митотического цикла (экспрессия аргирофильных белков областей ядрышковых организаторов -В23/НФ и С23/НЛ).

Материалом для работы послужили 18 карциноидов легкого, из них 13 типичных и 5 атипичных. Разграничение карциноидных опухолей на

типичные и атипичные проводили в соответствии с требованиями классификации ВОЗ (2004). Было выполнено иммуногистохимическое исследование экспрессии антигена Кь67, аргирофильные белки областей ядрыш-ковых организаторов В23/НФ и С23/НЛ определяли гистохимическим методом с применением нитрата серебра.

Типичные карциноиды. При гистохимическом исследовании в клетках большинства типичных карциноидов (в 10 из 13 наблюдений) выявлялась низкая или умеренная экспрессия А§-ОЯОР-белков. Количество гранул серебра на ядро клетки в среднем составляло 2,8±0,31 гранулы.

Отдельно необходимо остановиться на 3 наблюдениях. Особенностью одного из них было наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Анализ экспрессии Ац-ОЯОР-белков в клетках этой опухоли показал, что среднее число гранул на 1 ядро составляло 9,2±0,37, это превышало средние значения, установленные для типичных карциноидов в 3,2 раза. (р<0,001) В клетках этой опухоли отмечалась повышенная коэкспрес-сия В23/НФ и С23/НЛ. В двух других наблюдениях показатели экспрессии А§-ОЯОР-белков были также повышены. В обоих наблюдениях среднее число гранул серебра составляло 8,9±0,37, что превышало в 3,1 раза показатели, установленные для типичных карциноидов.

Атипичные карциноиды. В клетках атипичных карциноидов среднее число гранул серебра составило 6,2±0,47 на ядро, что было в 2,2 раза выше по сравнению с типичными карциноидами (р<0,001). В 3 атипичных карциноидах отмечался высокий уровень экспрессии А§-ОЯОР-белков; в 2 других уровень экспрессии был умеренным.

Наиболее высокая экспрессия А§-ОЯОР-белков была зарегистрирована в клетках метастазирующей опухоли, где среднее число гранул на 1 ядро было 10,5±0,37. Экспрессия В23/НФ в клетках всех исследованных атипичных карциноидов была высокой. Экспрессия С23/НЛ в 3 опухолях была умеренной, а в 2 опухолях, одна из которых была метастазирующей,

отмечен высокий уровень экспрессии белка, так же как и экспрессия В23/НФ была высокой.

Таким образом, проведенное исследование показало, что степень злокачественности карциноидных опухолей лёгкого во многом определяется интенсивностью экспрессии ядрышковых аргирофильных белков -В23/нуклеофозмина и С23/нуклеолина, регулирующих скорость пролиферации К1-67-положительных клеток, находящихся в митотическом цикле. В конечном счёте, темп роста карциноидных опухолей и степень их злокачественности определяется соотношением количества пролиферирующих клеток (индекс Кл-67) и скоростью прохождения фаз митотического цикла (интенсивность экспрессии В23/ нуклеофозмина и С23/нуклеолина).

Выводы

1. При НЭО легкого операции должны выполняться с систематической медиастинальной лимфодиссекцией, так как даже при типичном кар-циноиде встречаются метастазы в лимфоузлах средостения (N1-12,3%,N2-5,3%). Кроме того, без медиастинальной лимфодиссекции невозможно адекватно установить стадию заболевания, что имеет большое значение в выборе последующей тактики лечения и наблюдения.

2. Нейроэндокринные опухоли тимуса обладают высоким злокачественным потенциалом (инфильтративный рост опухоли, раннее метаста-зирование), по сравнению с карциноидом легкого, и имеют значительно худший прогноз.

3. Оптимальным хирургическим доступом при операциях по поводу НЭО тимуса является полная продольная стернотомия, так как только этот доступ позволяет выполнить радикальный объем операции. Шейно-надключичная лимфодиссекция, является обязательным элементом операции, в связи с частым метастазированием в лимфоузлы этой анатомической зоны (N3 -30,7%).

4. Пациентам с АКТГ — эктопированным синдромом на предоперационном этапе должна проводиться терапия, направленная на снижение уровня кортизола и коррекция сопутствующей патологии, вызванной ги-перкортицизмом. Начиная с периоперационного периода пациентам должна проводиться адекватная заместительная гормонотерапия.

5. Наиболее эффективным препаратом, предупреждающим развитие вторичной надпочечниковой недостаточности, в послеоперационном периоде у пациентов с АКТГ экопированным синдромом является гидрокортизон в виде гидрокортизона сукцината натрия (Солу Кортеф).

6. Одним из ранних клинических признаков развивающейся надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, у пациентов с НЭО легкого и тимуса сопровождающихся АКТГ эктопированным синдромом, является генерализованная миопатия, приводящая к развитию дыхательной недостаточности.

7. Установлено, что при электронно-микроскопическом исследовании в основе дифференциальной диагностики карциноидных опухолей с новообразованиями другого генеза лежит обнаружение в цитоплазме опухолевых клеток специфических нейроэндокринных гранул и при иммуно-гистохимическом исследовании экспрессия хромогранина А и синаптофи-зина.

8. Наиболее информативными ультраструктурными признаками НЭО легкого и тимуса, указывающих на степень злокачественности, является характер ядерной мембраны, состояние ядрышка, насыщенность цитоплазмы органеллами и соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток.

9. Для полноценного определения пролиферативной активности опухолевых клеток необходимо одновременное исследование не только количества пролиферирующих клеток (индекс К1-67), но и скорости прохождения клетками митотического цикла (экспрессия Ag- ОЯОР-белков/нуклеофозмина и нуклеолина).

Список научных трудов по теме диссертации, опубликованных в журналах рекомендуемых ВАК РФ

1.. Чекини, А.К. Тактика хирурга при НЭО легкого / Б.Е. Полоцкий, А.К. Чекини //Современная онкология - 2012 (экстравыпуск) - стр. 22-24.

2. Чекини, А.К. Принципы диагностики и лечения карциноидной болезни сердца при НЭО/ И.М. Шестопалова, A.A. Маркович, A.A. Каши-рина, Л.А Мерзликин, А.К. Чекини. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН 2011 - том 22 - №3 -стр. 21-26.

3. Чекини, А.К. Морфологические особенности карциноидных опухолей легкого и тимуса./ А.К. Чекини, А.И. Павловская // Архив патологии №2 стр. 40.

Подписано в печать А 9.0?. 12 Формат 60x84/16.

Бумага офисная «5уе1оСору». Тираж 100 экз. Заказ № Отпечатано на участке множительной техники ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН 115478, г. Москва, Каширское ш., 24

2011091070

2011091070

Актуальность темы

Карциноидные опухоли легкого

Карциноид легкого составляет 25% всех НЭО человека, однако в последнее время отмечен рост заболеваемости [115]. Выделяют «функционирующие» опухоли, продуцирующие один или несколько гормонов, определяющих соответствующую клиническую картину и «нефункционирующие», продуцирующие функционально инертный гормон, либо вырабатывающие его в недостаточных для клинической манифестации количествах. Наиболее частым и ярким примером гормональной активности, является АКТГ — эктопированный синдром, встречающийся приблизительно в 2% наблюдений [69].

Пациенты с этим синдромом составляют отдельную, малоизученную группу, практически не описанную в литературе. Так же остаются недостаточно освещенными вопросы дифференциальной диагностики, подходов к лечению, особенности подготовки пациентов к операции и ведения в послеоперационном периоде.

Оценка степени злокачественности НЭО легкого и тимуса представляет значительные трудности для патологов, т.к. для них не всегда пригодны обычно применяемые в онкоморфологии критерии: митотический индекс, ядерный и клеточный полиморфизм, увеличение размеров ядрышек, инфильтративный рост и инвазия сосудов. Одним из ключевых диагностических критериев, определяющих выбор тактики лечения и прогноз заболевания, считается индекс Кл-67. Однако не редки случаи, когда при низком или нулевом показателе этого индекса опухоль отличается высокозлокачественным потенциалом, что приводит к быстрой манифестации заболевания [74].

В последние годы неоднократно пересматривались критерии морфологической диагностики НЭО, менялась терминология, появлялись новые факторы прогноза. Однако, несмотря на активное изучение карциноидов легкого, ни одна из классификаций на сегодняшний день не может считаться универсальной. В связи с этим становится актуальной разработка новых прогностических факторов течения и исхода заболевания, а так же новых подходов к диагностике и лечению пациентов с НЭО легкого, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом.

Есть основания полагать, что невыясненные вопросы, касающиеся диагностики и прогнозирования НЭО легкого, могут быть решены при использовании новых морфологических критериев, что определяет важность и актуальность данной темы для онкологии в целом.

Нейроэндокринные опухоли тимуса

Наибольшее количество НЭО средостения развивается из тимуса. Проблема их лечения является одной из сложных и малоизученных. Вместе с тем частота этой патологии составляет 2-5 человек на 100 тыс., причем более чем в 90% наблюдений заболевание встречается у молодых мужчин [36,50,47,57,71]. У 25-30 % больных наблюдаются АКТГ-эктопированный синдром [26,37,105]. В литературе имеются лишь отдельные публикации, посвященные вопросам клинической симптоматологии, хирургического лечения и изучения отдаленных результатов НЭО тимуса, основанные на небольшом количестве клинических наблюдений, в связи с чем ряд важных аспектов этой проблемы не получил должного освещения.

В их решении важную роль играет улучшение диагностики, так как в этом разделе остается много неясного и противоречивого. Большое количество опухолей данной локализации имеют различный гистогенез и степень дифференцировки, а их трактовка, классификация и разработка критериев прогнозирования течения и исхода заболевания чрезвычайно актуальны.

Точная диагностика нейроэндокринных опухолей тимуса и определение степени их злокачественности возможны с помощью методов электронной микроскопии и иммуногистохимии. Есть основание предполагать, что уровень дифференцировки опухолевых клеток, их функциональная активность влияют на скорость и характер роста опухоли, определяют способность к метастазированию и рецидивированию. Недостаточно изучены вопросы тактики хирургического лечения больных с НЭО тимуса, прежде всего, это касается объема операции и лимфодиссекции, прогнозирования непосредственных и отдаленных результатов.

В связи с частым развитием (25-30%) АКТГ-эктопированного синдрома при НЭО тимуса вопросы дифференциальной диагностики, лечения, особенностей подготовки пациентов к операции и ведения в послеоперационном периоде приобретают большую значимость и актуальность.

Таким образом, улучшение диагностики, прогноза выживаемости, разработка подходов к лечению у пациентов с НЭО тимуса, в том числе сопровождающихся АКТГ-эктопированным синдромом, определяют актуальность исследования, его цели и задачи.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Оптимизация диагностики, лечебной тактики и прогнозирования результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легких и тимуса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности клинического течения карциноида легкого и НЭО тимуса.

2. Определить оптимальный хирургический доступ и объем операции при НЭО тимуса.

3. Определить наиболее актуальные проблемы диагностики, разработать подходы к лечению и прогнозированию выживаемости пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом.

4. Оценить пролиферативную активность опухоли (скорость роста) и прогноз заболевания на основании изучения экспрессии ядрышковых и мембранно-ассоциированых белков - нуклеолина и нуклеофазмина в карциноидных опухолях легкого и НЭО тимуса.

5. Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения пациентов с НЭО легкого и тимуса. Выделить наиболее значимые морфологические, ультраструктурные, гистохимические и иммуногистохимические факторы, влияющие на прогноз заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые комплексно изучены клинические, морфологические и молекулярно-биологические факторы прогноза при хирургическом лечении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса на основании оценки важных прогностических маркеров пролиферативной активности — количества пролиферирующих клеток и скорости клеточной пролиферации (продолжительность митотического цикла).

Оптимизирован хирургический доступ и объем хирургического вмешательства при НЭО тимуса.

Разработана диагностическая и лечебная тактика у пациентов с карциноидными опухолями легкого и НЭО тимуса, протекающих с АКТГ-эктопированным синдромом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Проведенное исследование представляет интерес для практической онкологии, так как в работе предложены рекомендации по значимости инструментальных и лабораторных методов диагностики.

Впервые в России на основании проведенного морфологического исследования разработан дифференциально-диагностический алгоритм определения потенциала злокачественности карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса с учетом гистологических, ультраструктурных, иммуногистохимических и гистохимических методов исследования.

Изучены биологические особенности опухолевых клеток, обозначены достоверно значимые морфологические факторы прогноза, позволяющие выделить группу больных с высокой степенью риска прогрессирования болезни после радикального хирургического лечения.

Результаты исследования позволят выбрать оптимальную тактику лечения и динамического наблюдения пациентов, с целью улучшения отдаленных результатов в каждом конкретном наблюдении карциноидных опухолей легкого и НЭО тимуса.

Выделены наиболее значимые клинические проявления и лабораторные показатели у пациентов с АКТГ-эктопированным синдромом, разработана тактика их лечения.

Предложены оптимальный оперативный доступ и объем операции при НЭО тимуса.

Выводы

1. При НЭО легкого операции должны выполняться с систематической медиастинальной лимфодиссекцией, так как даже при типичном карциноиде встречаются метастазы в лимфоузлах средостения (N1-12,3%,N2-5,3%). Кроме того, без медиастинальной лимфодиссекции невозможно адекватно установить стадию заболевания, что имеет большое значение в выборе последующей тактики лечения и наблюдения.

2. Нейроэндокринные опухоли тимуса обладают высоким злокачественным потенциалом (инфильтративный рост опухоли, раннее метастазирование), по сравнению с карциноидом легкого, и имеют значительно худший прогноз (5-ти летняя выживаемость 61,1%).

3. Оптимальным хирургическим доступом при операциях по поводу НЭО тимуса является полная продольная стернотомия, так как только этот доступ позволяет выполнить радикальный объем операции. Шейно-надключичная лимфодиссекция, является обязательным элементом операции, в связи с частым метастазированием в лимфоузлы этой анатомической зоны.

4. Пациентам с АКТГ — эктопированным синдромом на предоперационном этапе должна проводиться терапия, направленная на снижение уровня кортизола и коррекция сопутствующей патологии, вызванной гиперкортицизмом. Начиная с периоперационного периода пациентам должна проводиться адекватная заместительная гормонотерапия.

5. Наиболее эффективным препаратом, предупреждающим развитие вторичной надпочечниковой недостаточности, в послеоперационном периоде у пациентов с АКТГ экопированным синдромом является гидрокортизон в виде гидрокортизона сукцината натрия (Солу Кортеф).

6. Одним из ранних клинических признаков развивающейся надпочечниковой недостаточности в послеоперационном периоде, у пациентов с НЭО легкого и тимуса сопровождающихся АКТГ эктопированным синдромом, является генерализованная миопатия (58,3%), приводящая к развитию дыхательной недостаточности.

7. Установлено, что при электронно-микроскопическом исследовании в основе дифференциальной диагностики карциноидных опухолей с новообразованиями другого генеза лежит обнаружение в цитоплазме опухолевых клеток специфических нейроэндокринных гранул и при иммуногистохимическом исследовании экспрессия хромогранина А и синаптофизина.

8. Наиболее информативными ультраструктурными признаками НЭО легкого и тимуса, указывающих на степень злокачественности, является характер ядерной мембраны, состояние ядрышка, насыщенность цитоплазмы органеллами и соотношение дифференцированных и недифференцированных клеток.

9. Для полноценного определения пролиферативной активности опухолевых клеток необходимо одновременное исследование не только количества пролиферирующих клеток (индекс Кл — 67), но и скорости прохождения клетками митотического цикла (экспрессия Ag- ОЯОР-белков/нуклеофозмина и нуклеолина).