Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Диагностика нейроэндокринных опухолей в клинике внутренних болезней

На правах рукописи

Дулин Петр Алексеевич

ДИАГНОСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ В КЛИНИКЕ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙ

14.00.05. - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена в Центральном военном клиническом госпитале им. П.В.Мандрыка и Российской Военно-медицинской академии

Научный консультант

Заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук, профессор Симоненко В.Б.

Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Гогин Е.Е.

доктор медицинских наук, профессор Сапроненков П.М. доктор биологических наук Смирнова Е.А.

Ведущая организация

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н.Бурденко

Защита состоится в 14 часов 23 апреля 2002 года на заседании диссертационнного совета Д 215.009.02 в Государственном институте усовершенствования врачей МО РФ по адресу: г. Москва, ул. Малая Черкизовская, д. 7.

\

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан _ _ 2002 года

Ученый секретарь Диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор

Белков С.А.

Р^ъг 1/-4 о 2

Общая характеристика работы Актуальность проблемы. В течение последнего десятилетия в нашей стране летальность от заболеваний, сопровождающихся дисциркуляторными расстройствами неуклонно растет. Одной из причин расстройств гемодинамики является нарушение нейроэндокринной регуляции. На рубеже двадцать первого века сформировалось интегральное направление медико-биологических наук -нейроиммуноэндокринология, в рамках которого исследуется взаимодействие основных регулирующих систем - нервной, эндокринной и иммунной (Д.С.Саркисов, Акмаев И.Г., 1997). Морфологической основой нейроэндокринной регуляции функций являются клетки нейроэндокринной системы, называемой также АРШ>системой (Реагэе А.С.Е., 1968). Нейроэндокринная система (НЭС) - это рассеянный по всему организму комплекс, состоящий из клеток разного типа: эндокринных, паракринных, нервных, нейроэндокринных, которые продуцируют регуляторные факторы - гормоны, пептиды и нейромедиаторы. Нейроэндокринологические взаимоотношения гипоталамуса, гипофиза и других отделов ЦНС с диффузной эндокринной системой интенсивно изучаются и далеки от полной ясности. Представления о нейросекреторной системе гиполамуса и гипофиза появилось после открытия Э. Шаррера (1938, 1963), обнаружившего гипоталамические нейросекреторные клетки. Эти клеточные элементы способны к генерации, передаче и проведению потенциалов действия, подобно всем нейронам. Кроме того они синтезируют и выделяют пептидные нейрогормоны и нейрогормоны - производные аминокислот. Нейрогормоны выделяются и действуют в синапсах, образованных на других клетках (как петдиэргические и аминоэргические нейротрансмиттеры), а также секретируются в кровь через аксовазальные синапсы (истинная нейросекреция, гормональные эффекты) и в ближайшее окружение клетки (паракринное действие). Сложность устройства нейросекреторного аппарата состоит в том, что одна и та же

клетка может выделять одновременно несколько нейропептидов (или даже нейропептидов и нейротрансмиттеров), которые действуют и паракринным, и нейромедиаторным, и гормональным путем на различные клетки ЦНС, гипофиза и других органов. Из-за взаимного гормонального обусловливания или пермиссивного действия, конечные эффекты одного и того же регуляторного фактора на разные мишени могут различаться.

Семейство синаптических медиаторов, относящихся к пептид-аминокислотной группе гормонов составляют моноамины - адреналин, норадреналин, гистамин, серотонин и дофамин. Одним из метаболитов серотонина является мелатонин - регулятор циркадных ритмов. Моноамины являются водорастворимыми гормонами и циркулируют в плазме в растворенном виде. Концентрация их в крови определяется главным образом скоростью секреции. Ситуация избытка моноаминов складывается при наличии гормонально-активных новообразований из клеток нейроэндокринной системы. Нейроэндокринные опухоли (НЭО) —

встречаются редко (0,05 - 0,2% всех опухолей), но их изучение представляет несомненный клинический интерес и раскрывает уникальные возможности для понимания нейроэндокринной регуляции и процессов онкогенеза (Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., 2000).

Вопросы диагностики и лечения НЭО вызывают значительные трудности. Нередко диагноз вызывает затруднения даже после тщательного клинического, инструментального и лабораторного обследования больных с использованием самых современных медицинских технологий. Круг болезней, под маской которых могут скрываться нейроэндокринные опухоли достаточно широк, но чаще эта проблема находится в сфере профессиональных интересов терапевта, невролога, эндокринолога или хирурга. В поле зрения терапевта обычно попадает обширная группа больных с артериальной гипертензией, среди которых не менее 1,2% составляют клинические синдромы, обусловленные гормонально-активными опухолями. Современные

классификации НЭО несовершенны и противоречивы. Дифференциальная диагностика НЭО трудна, а дифференцированное лечение проблематично.

Верификация некоторых клинико-морфологических вариантов НЭО осуществляется с помощью исследования гормонов и возможна только на основании результатов иммуногистохимического и электронно-микроскопического исследований. Опухоли НЭС могут сильно отличаться по структуре и функциональной активности. Даже в пределах одной опухоли наблюдается неоднородное распределение типов клеток, отмечается разная секреторная активность, имеются участки некроза и фиброза. Следовательно, клиническая диагностика НЭО остается необходимым и продуктивным подходом к решению рассматриваемой проблемы.

Цель исследования. Анализ вариантов клинического течения нейроэндокршшых опухолей и определение их диагностического значения.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности начальных проявлений и развернутой клинической картины нейроэндокринных опухолей.

2.Дать функционально-морфологическое обоснование синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов.

3. Сопоставить особенности клинических проявлений и морфологического строения НЭО.

4.0ценить диагностическую ценность методов исследований в диагностике нейроэндокринных опухолей

5.Выработать алгоритм диагностики НЭО.

6. Оценить эффективность синтетических аналогов соматостатина в диагностике и лечении НЭО.

Научная новизна исследования.

Впервые систематизированы сложные и многообразные клинические проявления НЭО, что существенно облегчает их раннюю диагностику.

Впервые на основании комплексного клинического и функционально-морфологического обследования выделен синдром гиперпродукции регуляторных пептидов и обоснована его связь с клиническими проявлениями заболевания.

Предложена рабочая классификация вариантов синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов при

нейроэндокринных опухолях.

Разработаны оптимальные схемы обследования больных при подозрении на заболевание.

Установлены характерные нарушения гемодинамики у больных с карциноидами и феохромоцитомой. Показано, что устранение гиперсеротонин- и гиперкатехоламинемии ведет не только к ликвидации карциноидного синдрома и кризового течения артериальной гипертензии, но и к улучшению показателей гемодинамики.

Создано функционально-морфологическое обоснование концепции гетерогенности нейроэндокринных опухолей и на ее основе сформулированы принципы ранней диагностики клинических вариантов НЭО, прогноза течения и совершенствования терапии.

Практическая значимость.

В результате сопоставления особенностей клинических проявлений и морфологического строения опухолей нейроэндокринной системы выделены клинические варианты течения заболевания, разработана собственная классификация вариантов клинического течения синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов при нейроэндокринных опухолях.

Показана относительная информативность

клинических, лабораторных, рентгенологических,

ультразвуковых, томографических и радиоизотопных методов исследования в диагностике нейроэндокринных

новообразований. Разработаны методики последовательного использования диагностических тестов в диагностическом и лечебном процессах. Показана диагностическая ценность

изучения центральной гемодинамики у больных с нейроэндокринными опухолями до операции и в различные сроки после устранения гиперкатехоламин- и гиперсеротонинемии. Обоснованы оптимальные варианты лечения новообразований нейроэндокринной системы в зависимости от клшшко-морфологического варианта заболевания.

Апробация работы и реализация результатов исследования.

Материалы диссертации доложены на Московском городском научном обществе терапевтов («Карцикоиды в клинике внутренних болезней» 25.05.99), на 4 Российской Гастроэнтерологической неделе («Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта», Москва, 17.11.98), на научной конференции «Гастроэнтерология-99» («Клинические варианты карциноидной болезни», Санкт-Петербург, 20.10.99), на 22 научной конференции «Новые методы диагностики и лечения в военной и клинической медицине» ( Москва, 1998), на 23 научной конференции «Вопросы диспансеризации: состояние, проблемы, перспективы», Москва, 25.11.99), на 2-ой Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2000» 21.10.2000, на 3-ей Объедененной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики» (13.09.2001 доклад «Карциноиды в клинике внутренних болезней» и стендовый доклад «Серотониновый синдром при карциноидах»).

По теме диссертации опубликовано 25 печатных работ, в том числе 5 в центральных медицинских журналах и 4 главы в монографии.

Внедрение в практику.

Основные положения результатов исследования нашли применение в практической работе Центрального военного клинического госпиталя им. П.В.Мандрыка, Главного военного клинического госпиталя им. Н.Н.Бурденко, используются в материалах лекций и при проведении

практических занятий в Российской Военно-медицинской академии и Государственном институте усовершенствования врачей МО РФ.

Объем и структура диссертации.

Работа изложена на 375 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 13 таблицами. Библиография включает 495 источников, из них 333 - иностранных авторов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Клинический вариант течения НЭО определяется типом секретируемых ею регуляторных пептидов, функциональной активностью клеток опухоли и ритмом секреции (постоянным или пароксизмальным).

2. Особенностями клинического течения наиболее часто встречающихся опухолей нейроэндокринной системы являются наличие пароксизмальных гемодинамических и дисциркуляторных нарушений в виде карциноидных «приливов», карциноидных кризов или кризового течения артериальной гипертонии.

3. Своевременная диагностика опухолей нейроэндокринной системы во всех случаях требует применения клинических, лабораторных, рентгенологических, ультразвуковых, томографических и радиоизотопных и морфологических методов исследования с целью верификации диагноза.

4. Сопоставление особенностей клинического течения, результатов лабораторных исследований и морфологического строения нейроэндокршшых опухолей позволяет выделить особенности клинического течения в зависимости от проявлений синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов.

5. У больных с нейроэндокринными опухолями имеют место нарушения гемодинамики, которые уменьшаются в различные сроки после устранения гиперкатехоламин- и гиперсеротонинемии. Хирургическое удаление опухолей ведет к устранению гиперкатехоламин- и

гиперсеротонинемии, но не излечивает от артериальной гипертензии и дисциркуляторных нарушений. 6. Эффективность использования в диагностике и лечении синтетических аналогов соматостатина (октреотида и ланреотида) определяется клинико-морфологическим

вариантом заболевания.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

С 1980 по 2001 годы наблюдались 125 пациентов с нейроэндокринными опухолями: карциноидами,

феохромоцитомами, НЭО гастроэнтеропанкреатической зоны и щитовидной железы.

Таблица. Распределение больных по возрасту и полу.

Возраст лет до 16 до 19 до 29 до39 до 49 до 59 до 69 до 79 и старше Всего больных

Карциноид - - 0/1 2/2 2/1 4/3 4/3 3/1 26 (15/11)

Фсохромоц итома 2/0 4/2 6/4 8/15 17/18 8/3 1/3 - 91 (46/45)

МЭН - - - - 1/1 - - - 2 (1/1)

Гастрином а - - - 1/0 2/0 - - - 3 (3/0)

Медуллярн ая карцинома щитовидно й железы 0/2 0/1 3 (0/3)

Всего 2 6 11 28 44 19 11 4 125

Мужчины / Женщины 2/0 4/2 6/5 11/17 22/22 12/7 5/6 2/2 65/60

Обследовано 65 (52%) мужчин и 60 (48%) женщин. НЭО встречались чаще всего в возрасте от 40 до 50 лет, затем следуют больные в возрастных категориях от 30 до 40 лет и 50-60 лет. В возрастных группах 60-70 лет и старше НЭО встречались реже.

Диагностика нейроэндокринных опухолей включала следующие этапы: клинический, лабораторный (подтверждение синдрома гиперпродукции моноаминов путем определения в сыворотке крови и моче продуктов секреции

или их метаболитов), топическая диагностика опухоли (УЗИ, томография компьютерная и магниторезонансная, ангиография, доплерография, сцинтиграфия),

морфологическая верификация опухоли (гистологическое, иммуногистохимическое и электронно-микроскопическое исследование).

Нами обработаны данные анамнеза (учитывали наличие онкологических заболеваний у ближайших родственников), клинического осмотра и основных методов клинического обследования. Наряду с результатами предоперационной диагностики, мы проанализировали объем оперативного вмешательства.

Учитывали локализацию опухоли, клиническое и морфологическое распространение поражения, длительность симптомов и признаков, характер роста опухоли, наличие экстраорганного распространения, регионарных и отдаленных метастазов, гистологическое строение опухоли, характер продуцируемых опухолью моноаминов и регуляторных пептидов.

В процессе стационарного обследования и диспансерного наблюдения всем пациентам проводилось клиническое обследование с использованием лабораторных и инструментальных методов (клинические анализы крови и мочи, полный спектр биохимических исследований крови, рентгенологические и эндоскопические методы исследования, ультразвуковое исследование и компьтерная томография). По показаниям проводились магнито-резонансная томография, селективная ангиография и статическая сцинтиграфия с технецием-111. У 3 больных для сцинтиграфического исследования нейроэндокринных опухолей применялись изотопы 11 Ьиндий-ОТЛА-П-Рге-октреатид.

Изучены результаты нехирургических методов коррекции нейроэндокринных синдромов (гипертензивного, карциноидного) и антипролиферативной терапии

синтетическими аналогами соматостатина (октреотид, ланреотид). Отдаленные результаты изучены путем повторного стационарного или амбулаторного обследования, а

также путем анализа данных анкетирования. С целью изучения эффективности хирургического лечения в устранении гемодинамических расстройств оценивались показатели центральной гемодинамики, изменения АД, ЭКГ, ЭхоКГ.

Для выявления характера эндокринных нарушений у больных до операции и в отдаленные сроки после хирургического лечения НЭО исследовались: АКТГ, кортизол, альдостерон, активность ренина плазмы дезоксикортикостерон, ТТГ, ТЗ, Т4, вазопрессин, депрессорные простаптандины ПГЕ2 и б КР -1а (стабильный метаболит простациклина), гастрин, гистамин, серотонин и его метаболиты (5-ОНУК), маркеры опухолевого роста (СА-19-9, карциноэмбриональный антиген).

При макроскопическом исследовании определяли размеры, массу, форму, цвет, консистенцию опухоли и состояние капсулы. Затем ткань опухоли разрезали на параллельные пластины толщиной 0,5 см, осматривали поверхность разреза, определяли цвет, распространенность патологического процесса, наличие узлов и очагов уплотнения. Все подозрительные участки маркировали, из них брали кусочки для гистологического исследования, фиксировали в 10% нейтральном забуференном при рН=7,0 растворе формалина по Лилли. Гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по ван Гизону, , методом серебрения по Гримелиусу, резорцин фуксином Вейгерта, конгорот на амилоид, проводилась ШИК-реакция.

Группу опухолевых заболеваний щитовидной железы составили 3 наблюдения медуллярного рака. Для

исследования зон ядрышкового организатора (А§ЖЖ-метод) использовалась методика по Б. Р1аоп е1 .Т.Сгоакег (1986). Подсчет проводили с увеличением хЮОО, подсчитывали количество гранул серебра на одно ядрышко и их сумму на все ядро, если было несколько ядрышек. Всего подсчитывали по 100 клеток в 4-х полях зрения. Учитывалось то, что в неизмененной щитовидной железе количество ядрышек в

тиреоцитах варьирует от 1 до 3, а среднее число Ag-гpaнyл составляет 1,8+0,11 на ядро (В.С.Боташева, 2000).

Материалом для электронно-микроскопического исследования послужили 3 опухоли из С-клеток и 3 опухоли поджелудочной железы. Использовались стандартные способы обработки: фиксация в глютаральдегиде с дофиксацией в осмиевой кислоте, обезвоживание в спиртах восходящей концентрации и заключение в смесь эпоксидных смол (ЭПОН-812). Ультратонкие срезы готовили на улыратоме ЛКБ-Щ (Швеция), контрастировали уранил-ацетатом и цитратом свинца, изучали в электронном микроскопе 1ЕМ-1200 ЕХ-0 (ОЕОЬ).

Диссертационный материал обработан на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ ВМДР, ориентированного на работу с медико-биологическими данными.

Для сравнительной оценки клинических данных в различных группах больных использован "хи"-квадрат и критерий Стьюдента. Достоверным считалось различие с вероятностью не менее 95% (р <0,05).

Результаты исследований и их обсуждение. Клинические варианты течения синдрома гипернродукции регуляторных пептидов (СГРП) при нейроэндокршшых опухолях.

Клиническая картина НЭО складывалась* из признаков нарушения нейроэндокршшой регуляции вследствие продукции опухолью регуляторных пептидов (синдром гиперпродукции регуляторных пептидов - СГРП) и признаков местного или отдаленного роста опухоли. СГРП: сочетание признаков гемодинамических,

дисциркуляторных, двигательных и секретоных расстройств вследствие избыточной секреции регуляторных пептидов клетками НЭС - может иметь три варианта: - опухолевый СГРП, - СГРП вследствие диффузной гиперплазии клеток НЭС (например, незидиобластоз при диффузной гиперплазии инсулинпродуцирующих клетов островков Лангенганса,

гипергастринемия при гиперплазии гастринпродуцирующих клеток антрального отдела желудка), СГРП при нарушении процесса инактивации регуляторного пептида (например, серотониновый синдром при применении антидепрессантов -ингибиторов обратного захвата серотонина).

По ритму гиперпродукции регуляторных пептидов наблюдались постоянная (62 %) и пароксизмальная формы СГРП (38 %).

Серотониновый клинический вариант синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов наблюдался у 64 % больных с карциноидными опухолями. Под нашим наблюдением находились 26 больных от 39 до 78 лет с гистологически подтвержденным карциноидом. Женщин -11, мужчин - 15.

Локализация опухоли: желудок - 4, кишечник - 6, легкое - 2, почка - 1, печень - 1, поджелудочная железа - 6, карциноиды с неуточненнной локализацией первичного очага - 4. По типам роста карциноиды полого органа (желудочно-кишечного тракта, бронхов, протоков поджелудочной железы и почек) подразделялись на растущие в сторону просвета, интрамурально или к наружи от просвета органа. В большинстве наблюдений (20) отмечалось сочетание перечисленных типов роста карциноида.

Размеры карциноидов ко времени операции были разными и зависели от своевременности их распознавания. Мы наблюдали карциноиды размерами от 0,5 см до 25 см в диаметре, но чаще (у 13 больных) наблюдались опухоли размерами 2 - 3 см. Форма карциноида как правило шаровидная, полиповидная, реже - дольчатая или бугристая.

Микроскопическая картина карциноидов была различна. При микроскопии клетки карциноида мелкие, иногда веретенообразные, ядра круглые. Клетки расположены солидными островками в виде трубок и розеток, образуют трабекулярные вихреподобные или мозаичные структуры. Митозы встречаются редко. Цитоплазма клеток содержит секреторные гранулы. Между клетками видна соединительная

ткань с большим количеством сосудов, иногда наблюдаются костные включения. Наблюдались следующие гистологические варианты строения карциноида: альвеолярный,, трабекулярный, железистый, солидный, веретенокяеточный и смешанного строения. Альвеолярный светлоклеточный вариант содержит обильную строму, представленную волокнистой соединительной тканью. Альвеолярный темноклеточный вариант состоит из альвеол, тяжей и столбов темных округлых или вытянутых клеток. Трабекулярный карциноид характеризуется многочисленными переплетающимися трабекулярными структурами, которые часто сочетаются с периваскулярными, розеточными, железистыми образованиями. В карциноидах комбинируются разные гистологические структуры, преобладание которых определяет тип строения. Наблюдались два вида карциноидов взависимости от дифференцировки: типичный и атипичный. Первая группа - небольшие опухоли 1 - 2 см , не выходящие за пределы органа, имеющие четкую форму отграниченных узлов, обладающие экспансивно-инфильтрирующим ростом с преобладанием экспансивного компонента, метастазирование отсутствует. Вторая группа - атипичный карциноид отличается инфильтративно-экспансивным ростом, достигает больших размеров. Гистологически преобладает инфильтративный рост с выходом за пределы органа в окружающую паренхиму, лимфатические узлы. Нередки регионарные и отдаленные метастазы. Гистохимические исследования и электронная микроскопия подтверждают принадлежность этих опухолей к нейроэндокринньгм опухолям. Микроскопическое строение карциноидных опухолей различной локализации имеет много общих признаков.

По степени злокачественности мы наблюдали:

1. Карциноиды без СГРП и метастазов -13.

2. Карциноиды с неопределенным потенциалом злокачественности (НЭО с СГРП) - 7.

3. Злокачественные карциноиды (с СГРП или без него) - 6.

Серотониновый клинический вариант синдрома

гиперпродукции регуляторных пептидов обусловлен наличием гормональноактивных нейроэндокринных опухолей секретирующих серотонин.

Наблюдались следующие клинические варианты карциноидов:

1. Карциноид без признаков синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов-10:

1.1. Асимптомный вариант карциноида: опухоль определяется как случайная находка при эндоскопическом исследовании - 3.

1.2. Туморрозный: карциноид без проявлений карциноидного синдрома, но с признаками объемного образования. До появления карциноидного синдрома опухоль обнаруживалась при оперативных вмешательствах в ходе плановых или ургентных хирургических ситуаций:

• кишечная непроходимость - 3;

в аппендицит - 2;

• холецистит -1;

• острый панкреатит -1.

2. Карциноид с признакми синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов - 16:

2.1. Недисеминированный карциноид с признаками СГРП - 4

2.2. Диссеминированный: карциноид с метастазами ,наличием СГРП и локализацией первичного очага:

• в легких - 2;

• в печени - 1,

• в желудке -2,

• в поджелудочной железе - 2,

• в подвздошной кишке - 1,

2.3. Карциноидный синдром с невыявленным первичным очагом гиперпродукции регуляторных факторов: карциноид с признаками СГРП, предполагаемый по клиническим проявлениям, гистологически не подтвержденный в связи с невозможностью обнаружения первичного очага, но с увеличением уровня регуляторных

пептидов. В наших наблюдениях таких больных было 4.

Клиническая картина серотонинового СГРП наблюдалась в типичном (полном) и атипичном (редуципрованном) вариантах. Серотониновый синдром наблюдался у 17 больных (64%) с карциноидами. У 9 больных (36%) признаков карциноидного синдрома не наблюдалось.

Типичный серотониновый вариант СГРП наблюдался в 9 (36%) случаях при наличии метастазирующего гормонально-активного карциноида и включал проявления со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальный синдром и диарея), сердечно-сосудистой системы («приливы» , колебания АД и фиброэластоз эндокарда) и нервной системы (спутанность сознания, гиперрефлексия, нарушения координации). Для дисфункции ЖКТ характерно сочетание болевого и диспептического синдромов (у всех 9 больных), диарея (у 8 больных). У 4 больных (17,4 %) симптомы со стороны сердечно-сосудистой системы преобладали. У 3 больных имела место выраженная тахикардия, боли в области сердца, колебания АД в сочетании с изменениями на ЭКГ метаболического и ишемического характера, признаки недостаточности кровообращения. У 2 больных карциноидным синдромом наблюдались признаки синдрома Хедингера (фиброэластоз правых отделов, трехстворчатого клапана и клапанов легочной артерии). Бронхоспазм, встречался у 5 больных (21,7%).

Атипичный серотониновый вариант СГРП имел место у 5 больных (19 %). Наблюдалась тахикардия, колебания АД, кишечная колика, диарея, тошнота. Неврологические симптомы включали экстрапирамидные расстройства (тремор, дизартрию, мышечный гипертонус), гиперрефлексию. Больные с проявлениями атипичного серотонинового СГРП (3 наблюдения) длительное время наблюдались неврологом или психиатром. Основанием для этого служило обилие жалоб, характерных для дисфункции центральной нервной системы. Эти симптомы разделяли на те, которые возникают приступообразно или эпизодически и те, которые составляют фон заболевания. Симптомокомплекс клинических проявлений

заболевания во время приступа соответствовал гипоталамическому синдрому: внезапно наступающие головные боли, сопровождающиеся тошнотой или рвотой, глубокой депрессией, и проявлениями вегетативной дисфункции (выраженная потливость, озноб, гипертермия, гиперемия лица). У 2 больных наблюдалась икота, чувство голода, гипогликемия. После приступа больные были астенизированы, депрессивны, сонливы. Даже если приступы не отмечались в течение длительного времени у больных обнаруживались признаки вегетативно-сосудистой неустойчивости, астено-депрессивный синдром.

"Приливы" наблюдались у 19 (85%) больных. На коже в 75% (16 больных) случаев имели место множественные телеангиоэктазии. Гиперемия кожи лица - встречалась у 23 больных (в 90% случаев) НЭО.

Лабораторная диагностика карциноидных опухолей основывалась на подтверждении синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов, моноаминов и их метаболитов путем определения их концентрации в крови и моче. Определялись серотонин и гистамин сыворотки крови, серотонин и гистамин в моче, 5-ОИУК в суточной моче. Наиболее информативным оказался тест - определение экскреции 5-ОИУК в суточной моче (эффективность 73%, специфичность до 100%).

Определение карциноэмбрионального антигена для диагностики карциноидных опухолей проводилось у 23 больных. У 14 больных уровень не отличался от нормы, у 9 больных с метастазами в печень имело место повышение карциноэмбрионального антигена.

Комплексная топическая диагностика карциноидов предусматривала рентгенологическое исследование, компьютерную томографию, ультразвуковое исследование, селективную ангиографию, сцинтиграфию с индием-111-октреотидом и морфологическое исследование биоптата.

Клиническая картина карциноида тонкой кишки в достаточной степени неспецифична и неопределенна (кишечный дискомфорт - метеоризм, неустойчивый стул, нечетко обозначенные боли в животе). Опухоли подвздошной

кишки до развития признаков кишечной непроходимости не обнаруживались при рентгенологическом исследовании (пассаж и иригоскопия). В таких случаях решающее значение приобретала лапаротомия и биопсия опухоли. Новообразования легких и бронхиального дерева верифицированы с помощью бронхоскопии. У трех наблюдаемых больных проводилась сцинтиграфия с октреотидом, меченым изотопом индия-111, что позволило определить локализацию первичной опухоли, стадию болезни и рецепторный статус опухоли. Применение всего комплекса современных методов исследования (рентгеноскопия, эндоскопия, селективная артерио- и флебография, УЗИ, компьютерная томография, радиоизотопные исследования, определение уровней гормонов в крови, иммуногистохимическое исследование биоптатов опухоли), обеспечило диагноз в 76,9% случаев.

Хирургическое лечение является основным методом лечения НЭО. В зависимости от конкретной клинической ситуации задачами хирургического вмешательства были:

- радикальное удаление опухоли путем резекции или полного удаления органа,

- частичное иссечение первичной опухоли и (или) паллиативная резекция метастазов;

- перевязка или чрескожная эмболизация печеночных артерий с целью нарушения питания опухоли и уменьшения проявлений карциноидного синдрома.

Способы хирургического лечения карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта определялись локализацией опухоли, наличием или отсутствием метастазов. У больных с карциноидами тощей и подвздошной кишок, производилась резекция кишки и соответствующего сегмента брыжейки. При локализации опухоли в области илеоцекального сфинктера производилась правосторонняя гемиколэктомия. При карциноиде аппендикса проводилась аппендэктомия, а припереходе опухоли на слепую кишку -гемиколэктомия. В тех случаях, когда радикальная операция была невозможна проводились паллиативные операции:

удаление наиболее крупных метастазов и, если возможно, основного опухолевого узла с последующей химиотерапией. При обнаружении метастазов в печени, проводилась ее резекция .

Нехирургические методы лечения. Симптоматическое лечение карциноидного синдрома и химиотерапия рассматривались как методы выбора при невозможности оперативного вмешательства и генерализации процесса.

Применяемые в монорежиме цитостатики: стрептозотоцин, доксорубицин, 5-фторурацил, дактиномицин, этопозид. цисплатин, дакарбазин были эффективны менее чем в 30% случаев. Комбинированные режимы лечения не принесли существенного улучшения результатов. Длительность ремиссии при проведении химиотерапии от 4 до 7 месяцев. При комплексной химиотерапии более эффективны комбинации стрептозотоцин + 5-фторурацил или стрептозотоцин + доксорубицин. Стрептозотоцин и 5-фторурацил или доксорубицин являются стандартными режимами для лечения неоперабельных нейроэндокринных опухолей. Для карциноидов без признаков злокачественного течения лечение начиналось с применения аналогов соматостатина и а-интерферона. Кроме того, в качестве симптоматического лечения применялись ингибиторы протонной помпы (омепразол), блокаторы Н|- и Н2-рецепторов гистамина (циметидин, ранитидин), лоперамид (имодиум) для купирования диареи, антидепрессанты -флуоксетил (флюанксол), пароксетил (паксил).

Синтетические аналоги соматостатина применялись для лечения 10 больных с серотониновым СГРП (октреотид у 7 больных и ланреотид у 3 больных) с положитеным эффектом. Подавляя продукцию регуляторных пептидов опухолью эти препараты существенно улучшают качество жизни больных, облегчая или устраняя приливы, моторную дисфункцию кишечника, диарею. Однако, важным направлением в использовании аналогов соматостатина является подбор оптимальных доз препаратов, так как эффект

их - "ускользающий", т.е. для достижения клинического улучшения приходится увеличивать дозу вводимых препаратов. Так, в одном из наших наблюдений ( у больного М. с метастазами кардиноида легкого в печень) дозу октреотида для купирования карциноидного синдрома пришлось увеличить в течение полутора лет наблюдения с 50 мг/сут до 1200 мг/сут подкожно. Предпочтительнее в подобных случаях применение препарата с пролонгированным действием - ланреотида, который вводился в дозе 30 мг 1 раз в две недели.

Таким образом, главным видом лечения больных с карциноидными и нейроэндокринными опухолями является хирургический метод. Лекарственное лечение злокачественных карциноидных и нейроэндокринных опухолей базируется на химиотерапии и использовании аналогов соматостатина.

Симпатоадреналовый клинический вариант синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов наблюдался у 91 больного с феохромоцитомой. Ранние признаки заболевания неспецифичны: быстрая утомляемость, слабость, повышенная потливость, головные боли различной интенсивности, сопровождающиеся тошнотой, иногда рвотой, снижение аппетита, похудание, бледность кожных покровов. В дальнейшем обычно возникает тяжелый гипертензивный криз. Среди новообразований надпочечников, сопровождающихся гормональными расстройствами, феохромоцитома отличается наиболее грозными нарушениями гемодинамики, разнообразной и непостоянной симптоматикой, различными вариантами клинического течения. Часто пароксизм начинался с ощущения давления, боли или удара в живот, грудь, чувства тревоги, страха. Внезапное повышение АД сопровождалось побледнением или покраснением кожных покровов, чувством страха смерти, «онемением» конечностей и сердцебиением. Зрачки после кратковременного расширения резко сужались, больные жаловались на нарушения зрения. Появлялась одышка, боли в животе, в поясничной области, за грудиной. Почти всегда, если

приступ развивается после еды, отмечалась тошнота или рвота. После приступа у больных с пароксизмальной формой артериальной гипертензии обычно некоторое время сохранялась тошнота, усталость, разбитость, ломота во веем теле. У больных с пароксизмальной формой заболевания отмечались выраженные проявления вегетативной

дисфункции: обнаруживался дистальный и общий гипергидроз или выраженную бледность, нестабильность ритма сердца, дыхательную аритмию, неустойчивость АД, учащенное мочеиспускание и жидкий стул. Вегетативная дисфункция при феохромоцитоме почти всегда включала вегетативно-эмоциональные нарушения, проявляющиеся депрессией, астенией.

Проанализированы результаты обследования и лечения 91 пациента с феохромоцитомой надпочечников - 46 мужчин и 45 женщин в возрасте от 16 до 62 лет. У 41 из них опухоль располагалась в правом надпочечнике, у 36 - в левом. В 3 случаях новообразования были выявлены в обоих надпочечниках. У 11 человек имела место вненадпочечниковая локализация феохромоцитомы: паравертебрально - у 4, между аортой и нижней полой веной - у 2, у нижнего полюса почки - у 2, позади хвоста поджелудочной железы - у 1, в органе Цукеркандля - у 1, в мочевом пузыре - у 1.

Артериальная гипертензия выявлена у всех больных, причем у 58,8% она имела пароксизмальный характер и у 46,2 % - смешанный.

Помимо артериальной гипертензии встречались следующие клинические симптомы: головная боль - 95%, головокружение - 86,8%», сердцебиение - 96,4%, боли в области сердца во время криза - 85,7%, бледность кожных покровов - 75,8%о, повышение температуры тела и чувство жара в верхней половине туловища во время криза - 69,2%, тремор рук - 60,4%о, избыточная потливость - 80,2%, диспепсия - 69,2%).

В основе клинических проявлений пароксизмальной формы заболевания лежат эпизоды внезапного резкого повышения артериального давления (иногда до 300 мм.рт.ст.

и выше). Вне гипертонического криза АД обычно бывает нормальным. В наших наблюдениях артериальная гипертензия выявлялась в 100% случаев и была наиболее постоянным симптомом заболевания. У 53,8% больных выявлялась пароксизмальная ее форма и у 46,2% смешанная. В большинстве случаев кризы, возникающие на фоне нормального АД, переносились больными значительно тяжелее, чем кризы, возникающие на фоне исходной гипертензии.

Постоянная форма заболевания характеризуется стойким повышением АД без кризов и напоминает течение эссенциальной гипертонии, встречается редко - у нас есть единичные подобные наблюдения (3). Устойчивая артериальная гипертензия у больных с феохромоцитомой, по видимому формируется вследствие включения в патогенез заболевания других механизмов поддержания высоких цифр АД.

При смешанной форме кризы возникают на фоне постоянно повышенного АД: 170-180/110-120 мм.рт.ст. Интенсивность кризов несколько слабее, чем у больных с пароксизмальной формой. В клинической картине преобладают симптомы хронического поражения сердечнососудистой системы. По нашим данным у больных со смешанной формой АД длительное время сохранялось на умеренно высоких цифрах (170-180 / 110-120 мм.рт.ст.). Во время криза оно повышалось до 240-260 / 150-170 мм.рт.ст. Интенсивность клинических проявлений у этих больных была несколько слабее, чем у больных с пароксизмальной формой.

По нашим данным, средний возраст больных пароксизмальной формой АГ составил 42,6 года, а в группе больных со смешанной формой АГ - 34,5 года (р < 0,05).

Таким образом, характерные для феохромоцитомы клинические проявления скорее отражают особенности течения заболевания, чем определенный комплекс симптомов, на основании которых можно было бы уверенно диагностировать заболевание.

Электрокардиографические изменения выявлены у 78% больных. Наиболее часто отмечалась гипертрофия левого желудочка (в 58%). У 36% больных отмечены различные нарушения ритма сердца.

Из визуализирующих методик наиболее информативными являются УЗИ, КТ и МРТ (эффективность 85 %). Форма феохромоцитом была круглой в 80% случаев и овальной в 20%. Размеры колебались от 2 до 15см.

Изучение содержания биологически активных веществ в крови выявило повышение уровня альдостерона и активности ренина плазмы, а так же снижение секреции простагландина Е2 у больных феохромоцитомой в сравнении с контрольной группой. Следовательно, величина АД у пациентов с феохромоцитомой зависит не только от уровня адреналина и норадреналина, но и от активности ряда других звеньев эндокринной системы, прежде всего, секреции ДОКС, Г1ГЕ2, 6KF-la, альдостерона и АРП.

С целью определения корреляции между клиническими и морфологическими признаками на 60 больных были оформлены формализованные истории болезни, включающие 29 клинических и 34 морфологических признака. Каждый признак оценивался количественно в баллах в зависимости от степени выраженности. Установлена связь между характером цитоплазмы клеток опухоли и формой АГ у больного. Так, у больных с пароксизмальной формой АГ, опухоли состояли преимущественно из клеток с темной цитоплазмой. Коэффициент корреляции составил 0,83 (р <0,01). У больных со смешанной формой АГ опухоли состояли преимущественно из клеток со светлой цитоплазмой (к =0,84; р<0,01). Установлена положительная связь между частотой обнаружения опухолей светлоклеточного строения, наличием отечности стромы (к=0,3; р<0,5) и числом больных со смешанной формой АГ.

Данные морфологического исследования

свидетельствуют о более высокой функциональной активности светлоклеточных феохромоцитом. В них меньше катехоламииов депонируется в гранулах, а происходит

постоянное выделение в межклеточное пространство путем диффузии через мембрану клеток. По-видимому, постоянное выделение в кровоток больших количеств катехоламинов и приводит к смешанной форме АГ.

Специальному исследованию результатов оперативного лечения были подвергнуты 49 человек. У 21 из них (42%) сроки наблюдения превышали 10 лет. Установлено, что у всех больных в ранние сроки после операции исчезли прежние гипертонические кризы, как правило, существенно снижалось или нормализовалось АД . Однако, с увеличением послеоперационного срока, все большее число пациентов отмечали повышение АД. У 11 больных (22,4%) АД после операции снизилось, но не до нормальных показателей, у 10 -повышение АД выявлено в течение первого года после операции, у 4 - через 3 года, у 2 - через 8 лет и еще у 2 - через 12 лет. Таким образом, сразу после операции гипертензия отмечена у 22,4% больных, через год - у 42,8%, через 3 года -у 51%, через 8 лет - у 55,1%, через 12 лет - у 59,2% больных. Стойкая нормализация АД наступила у 20 человек (41%), т.е. менее чем у половины больных . У остальных 29 (59%) -выявлена артериальная гипертензия, при этом у 18 (62%) она носила постоянный характер, а у 11 (38%) - транзиторный. Из 29 человек, у которых в отдаленные сроки выявлено повышенное АД, у 18 до операции была смешанная форма артериальной гипертензии, а у 11 - пароксизмальная. То есть, характер артериальной гипертензии в предоперационном периоде не имел прогностического значения.

Под нашим наблюдением находились 2 пациента с множественной эндокринной неоплазией, 3 больных с гастриномой и 3 - медуллярной карциномой щитовидной железы.

Множественные эндокринные неоплазии. У одной больной имела место множественная эндокринная неоплазия типа 2 А (МЭН-2А, синдром Сипла), включающий медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому и гииерпаратиреоз. У второго больного кроме феохромоцитомы

и медулярного рака щитовидной железы имели место множественные нейромы слистых оболочек, то есть множественная эндокринная неоплазия типа 2 Б (МЭИ 2Б).

Нейроэндокриппые опухоли гастроэнтеро панкреатической зоны и щитовидной железы

Гастриномы поджелудочной железы выявлены у 3 больных. Размеры опухолей от 2 см до 6 см. Признаков злокачественного роста не наблюдалось. Опухоли были монофокальны. Во всех случаях наблюдались эрозивно-язвенные поражения желудка и двенадцатиперстной кишки. Уровень гастрина в. сыворотке крови превышал 200 нг/л.

С-клеточные раки щитовидной железы обнаружены в 3 наблюдениях. Размеры опухолевых узлов колебались от 1,8 до 3,8 см. В двух случаях опухолевые узлы в щитовидной железе выявлены при профилактических осмотрах больных, клинически ничем себя не проявляли. В двух случаях рак обнаружен на фоне многоузлового зоба. У одной больной , 40 лет, увеличение щитовидной железы отмечалось при профилактических осмотрах в течение 10 лет, практически не беспокоило. В последние 3 месяца перед операцией стала отмечать ощущение комка в горле при глотании, при ультразвуковом исследовании в правой доле щитовидной железы обнаружен инкапсулированный узел диаметром 3,8 см, гиперэхогенный, окруженный гипоэхогенным ободком.. Произведена субтотальная резекция щитовидной железы. Опухолевый узел плотный серо-желтый, окруженный тонкой капсулой. Гистологически опухоль состояла из веретенообразных и полигональных клеток, расположненных в виде полей, тяжей и комплексов, окруженных плотной эозинофильной стромой, опухолевые клетки инфильтрировали капсулу опухоли, с тотальным ее прорывом на небольшом участке, обнаруживались в просветах мелких венул капсулы в виде комплексов, окруженных массами фибрина. Регионарных и отдаленных метастазов не выявлено ни в одном из изученных случаев С-клеточного рака щитовидной железы.

При электронно-микроскопическом исследовании

опухоли из С-клеток, независимо от гистологической структуры, состоят из клеток округлой или полигональной формы. Ядра чаще округлой формы с конденсированным хроматином. В светлой цитоплазме определяются кроме обычных органелл различного количества, характерные эндокринного типа гранулы. Форма гранул и их количество колеблется в различных пределах. Некоторые гранулы имели светлый ободок, часть - мелкозернистый матрикс. Гранулы диффузно разбросаны по всей цитоплазме, иногда образуя небольшие скопления. В отдельных клетках определяются липидные гранулы и лизосомы. На границе клеток имеются короткие немногочисленные десмосомы. Для опухолей из С-клеток во всех наблюдениях было характерно наличие гранул эндокринного типа. Во всех злокачественных опухолях в различном количестве присутствовали клетки низкой степени дифференцировки, так называемые недифференцированные клетки. Они представлены низким ядерно-цитоплазматическим соотношением, крупным ядром с диффузным хроматином, наличием в цитоплазме большого количества свободных рибосом и единичных органелл.

По степени злокачественности наблюдались следующие варианты течения НЭО:

1. НЭО без СГРП и метастазов - 14 наблюдений (11 %),

2. НЭО с неопределенным потенциалом злокачественности (НЭО с СГРП) - 72 (58 %),

3. Злокачественные НЭО (с СГРП или без него) - 39

(31 %).

Признаками злокачественной трансформации нейроэндокринных опухолей считались: проникновение опухоли через капсулу, в лимфатические узлы и кровеносные сосуды, появлении регионарных и отдаленных метастазов. Однако, в соответствие с Международной гистологической класификацией опухолей эндокринной состемы (Solcia Е., Capella С., Klöppel G., 2000), единственным надежным и прогностически значимым признаком злокачественности опухолей нейроэндокринной системы является наличие метастазов опухоли в лимфатических узлах. Объем

хирургического вмешательства и последующего терапевтического лечения больных определялся с учетом степени злокачественности НЭО. Морфологический вариант и размер первично выявленной злокачественной НЭО не имели значения для прогноза течения заболевания.

Клинические варианты НЭО. Дефиниции нейроэндокринных синдромов вариабельны и неспецифичны. С целью совершенствования клинических подходов к диагностике НЭО мы предлагаем выделить синдром гиперпродукции регуляторных пептидов (СГРП) как основу дифференциально-диагностического поиска в клинике внутренних болезней при подозрении на наличие НЭО. Под термином «регуляторные пептиды» подразумеваются регуляторные факторы пептид-аминокислотной группы гормонов.

Таким образом, наши наблюдения и данные литературы о редких НЭО позволяют сделать вывод о том, что клиническая диагностика НЭО должна основываться на выделении и изучении синдрома гиперпродукции регуляторных пептидов, среди которых можно выделить следующие клинические варианты течения:

1. По признаку гормональной активности: 1.1. Клинический вариант с синдромом гиперпродукции регуляторных пептидов и наличием гормонально-активной НЭО:

1.1.1. Серотониновый СГРП при карциноидах

1.1.2. Симпатоадреналовый СГРП при феохромоцитомах

1.1.3. Клинические варианты, обусловленные гиперпродукцией гормонов гастроэнтеропакреатической зоны

1.1.3.1. Инсулиновый СГРП при инсулиномах

1.1.3.2. Гастриновый СГРП (синдром Золлингера-Эллисона) при гастриномах

1.1.3.3. СГРП, обусловленный гиперпродукцией вазоинтестинального полипептида (синдром Вернера-Моррисона)

1.1.3.4. Глюкагоновый СГРП при глюкагономах 1.1.3.5. Соматостатиновый СГРП при

соматостатиномах

1.1.4. Кальцитониновый СГРП при медуллярном раке щитовидной железы.

1.1.5. Клинические варианты течения множественных эндокринных неоплазий.

1.1.5.1. Множественая эндокринная неоплазия, тип 1 (Синдром Вермера)

1.1.5.2. Множественная эндокринная неоплазия, тип 2а (Синдром Сипла)

1.1.5.3. Множественная эндокринная неоплазия, тип 26

1.1.6. СГРП смешанного типа при полигормональных НЭО и аденокарциномах, имеющих в своем составе клетки с нейроэндокринной дифференцировкой.

1.2. НЭО без СГРП (при наличии гормонально-неактивных НЭО)

2. По ритму гиперпродукции регуляторных пептидов. 2.1 Постоянная форма СГРП .

2.2.Пароксизмальная форма СГРП.

3. По степени злокачественности.

3.1. НЭО без СГРП и метастазов

3.2.НЭО с неопределенным потенциалом злокачественности (НЭО с СГРП)

3.3. Злокачественные НЭО (с СГРП или без него).

Выводы

1). Клинические проявления НЭО обусловлены типом секретируемых ею регуляторных пептидов, функциональной активностью клеток опухоли и степенью злокачественности опухоли.

2). Особенностями клинического течения карциноидов и феохромоцитом являются наличие пароксизмальных

гемодинамических и дисциркуляторных нарушений в виде карциноидных «приливов», карциноидных кризов или кризового течения артериальной гипертонии, которые отмечаются у 95 % больных НЭО.

3). Определение серотонина (2,3 мкмоль/л и выше) и 5-ОИУК (25 мг/сут и выше) может служить лабораторными маркерами карциноидов. Суточная экскреция 5-ОИУК более надежный показатель, чем определение уровня серотонина в сыворотке крови, и подтверждает диагноз у 73 % больных.

4). Дифференциальная диагностика отдельных клинико-морфологических вариантов НЭО осуществляется с помощью исследования регуляторных пептидов и возможна только на основании результатов гистохимического и электронно-микроскопического исследований.

5). Гиперпродукция регуляторных пептидов приводит к функциональным и морфологическим изменениям сердечнососудистой системы, которые существуют самостоятельно. После удаления НЭО гемодинамические расстройства полностью исчезают только у 45 % больных.

6). Злокачественное течение НЭО наблюдается в 31% случаев. Морфологический вариант и размер первично выявленной злокачественной НЭО не имеют значения для прогноза течения заболевания.

7) Синтетические аналоги соматостатина (октреотид и ланреотид) являются эффективными препаратами для купирования карциноидного синдрома, однако эффект их -"ускользающий", требующий для достижения клинического улучшения увеличения дозы вводимых препаратов. Радиоизотопная сцинтиграфия (в том числе с 111-ищдай-DTRA-D-Рге-октреатидом) имеет такую же чувствительность как и КТ и МРТ - 80-90%, но практически 100% специфичность.

Практические рекомендации

1. Клиническое обследование больных с НЭО необходимо проводить по алгоритму, включающему не только

физикальное исследование, но и топическую, лабораторную и морфологическую диагностику до-, во время и после оперативного вмешательства.

2. В основе клинической диагностики НЭО лежат признаки, отражающие пароксизмы гиперпродукции регуляторных пептидов с характерными изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы.

3. Всем больным с кризовым течением АД показано исследование содержания моноаминов в крови (адреналин, норадреналин: серотонин) и продуктов их метаболизма в суточной моче (5-ОИУК и ванилинминдальной кислоты).

4. Топическая диагностика НЭО осуществляется всеми доступными методами: УЗИ, КТ, МРТ, сцинтиграфия, ангиография (при необходимости - с катетеризацией регионарных сосудов с забором оттекающей крови для определения в ней уровня регуляторных пептидов).

5. Хирургическое удаление НЭО является радикальным методом лечения, а в ряде случаев (особенно при феохромоцитоме) единственным средством неотложной помощи.

6. Более чем у половины больных НЭО и после удаления опухоли сохраняется артериальная гипертензия, у всех больных сохраняется снижение функциональных резервов миокарда, что требует постоянного диспансерного наблюдения этих пациентов.

7. Последовательность этапов диагностики и лечения

нейроэндокринных опухолей :

1)клинический — клиникая картина нейроэндокринных нарушений;

2)лабораторный — подтверждение СГРП путем определения в сыворотке крови и моче продуктов секреции и (или) их метаболитов,

3)гопическая диагностика опухоли УЗИ, КТ, МРТ, ангиография, сцинтиграфия;

4)хирургическое удаление опухоли;

5)морфологическая верификация опухоли (гистологическое, гистохимическое и электронно-микроскопическое исследование

6)нехирургические методы лечения нейроэндокринных синдромов (гипертензивкого, карциноидного),

7)антипролиферативная терапия опухоли аналогами соматостатина, интерфероном, химиотерапия.

Список опубликованных работ по теме дисертации.

1. Карциноидные опухоли// Клиническая медицина, 1998. -12. - С.57-59 (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

2. Карциноиды желудочно-кишечного тракта// Тезисы докладов 22 научной конференции «Новые методы диагностики и лечения в военной и клинической медицине». - М., 1998. - С. 237-238 (соавт. В.Б.Симоненко).

3. Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта//Тезисы докладов 4 Российской гастроэнтерологической недели 14.11.98- 20.11.98. -Москва, 1998.

4. Злокачественная фиброзная гистиоцитома печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, -1994,- 1,- С. 78 - 80 (соавт. В.Т.Ивашкин, В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

5. Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта//Доклад на 4 Российской гастроэнтерологической неделе, Москва - 17.11.98.

6. Карциноидные опухоли желудочно-кишечного тракта// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998. - 5. - С.93-98 (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

7. Карциноиды в клинике внутренних болезней// Доклад на Московском городском обществе терапевтов 12 мая 1999 года.

8. Диспансерное наблюдение в диагностике и лечении больных с нейроэндокринными опухолями //Материалы

23 научной конференции «Вопросы диспансеризации: состояние, проблемы, перспективы», М., 1999. - С. 123 (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

9. Лихорадочная маска карциноидного синдрома //Материалы 23 научной конференции «Вопросы диспансеризации: состояние, проблемы, перспективы», М., 1999. - С. 124 (соавт. В.Б.Симоненко).

10. Применение сандостатина в лечении карциноидного синдрома при опухолях нейроэндокринной системы//Материалы 23 научной конференции «Вопросы диспансеризации: состояние, проблемы, перспективы», М., 1999. - С.125 (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин, А.Ю.Гусев ).

11. Клинические варианты карциноидной болезни//Материалы научной конференции «Гастроэнтерология-99». - Санкт-Петербург, 21-23 октября 1999. - С. 139. - (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

12. Клинические варианты карциноидной болезни//Доклад на научной конференции «Гастроэнтерология-99». - Санкт-Петербург, 22 октября 1999.

13. Феохромоцитома: патофизиология опухоли и патогенез заболевания II Глава 2.2. в книге: Нейроэндокринные опухоли (клиника, диагностика, лечение) . - М., «Вооружение. Политика. Конверсия»,- 2000,- С.34-46. (соавт. В.Б.Симоненко, Е.А.Широков). 290 с.

14. Патофизиология и морфология карциноидной болезни // Глава 3.2. в книге: Нейроэндокринные опухоли (клиника, диагностика, лечение) . - М., «Вооружение. Политика. Конверсия».- 2000.- С.116 - 126. (соавт. В.Б.Симоненко, М.А. Маканин).

15. Клинические проявления карциноидных опухолей // Глава 3.3. в книге: Нейроэндокринные опухоли (клиника, диагностика, лечение). - М., «Вооружение. Политика. Конверсия».- 2000.- С. 126- 147. (соавт. В.Б.Симоненко).

16. Редкие апудомы и множественные эндокринные аденоматозы // Часть 4 в книге: Нейроэндокринные

опухоли (клиника, диагностика, лечение). - М., «Вооружение. Политика. Конверсия».- 2000.- С. 169 - 246. (соавт. В.Б.Симоненко, В.Б.Трофимов).

17. Карциноид поджелудочной железы, осложненный острым панкреатитом//Гастробюллетень 1-2, 2000. Приложение 1. Материалы 2-ой Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург -Гастро-2000». - Санкт-Петербург. - С. 331. (соавт. В.Б.Симоненко, Л.Б.Беляев, М.А.Маканин).

18. Особенности клинического течения нейроэндокринных опухолей// Гастробюллетень 1-2, 2000. Приложение 1. Материалы 2-ой Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург -Гастро-2000». - Санкт-Петербург. - С. 332. (соавт.

B.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

19. Сердечно-сосудистые проявления карциноидных опухолей// Военно-медицинский журнал, 2000. — 6. —

C.44-99 (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин, А.Ю.Гусев).

20. Серотониновый синдром при карциноидах.// Гастробюллетень 1-2, 2001. Приложение 1. Материалы 3-ой Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2001». -Санкт-Петербург. - С. 332. (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

21. Клинико-морфологические варианты моноаминобразующих нейроэндокринных опухолей// Гастробюллетень 1-2, 2001. Приложение 1. Материалы 3-ой Объединенной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Санкт-Петербург - Гастро-2001». -Санкт-Петербург. - С. 122. (соавт. В.Б.Симоненко, М.А.Маканин).

22. Карциноиды в клинике внутренних болезней// Доклад на 3-ей Объедененной Всероссийской и Всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические аспекты врачебной практики» Санкт-Петербург 13.09.2001.

23. Серотониновый синдром при карциноидах// Стендовый

доклад на 3-ей Объедененной Всероссийской и Всеармейской научной конференции

«Гастроэнтерологические аспекты врачебной

практики» Санкт-Петербург 13.09.2001.

24. Клинические варианты течения нейроэндокринных опухолей// Клиническая медицина, 2002. - . - С.

25. Clinical variants of progress of carcinoids// 26th Internationa! Congress of Internal Medicine. Global Physicians Network a Challenge for the New Century. May 26 - 30, 2002, Kyoto, Japan (Simonenco V.B., Makanin M.A.).

Подписано в печать 20.03.2002 г. Формат 60x90, 1/16. Объем 2,25 п.л. Тираж 100 экз. Заказ №290.

Отпечатано в ООО "Фирма Блок" 107140, г. Москва, ул. Русаковская, д.1. т. 264-30-73 Изготовление брошюр, авторефератов и переплет диссертаций.