Автореферат и диссертация по медицине (14.01.12) на тему:Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легких и средостения

На правах рукописи

/< /

ВОЛОВА НАТАЛЬЯ ЛЬВОВНА

ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА НЕИРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ

14.01.12- онкология 14.01.13- лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

13 МАЙ 2015

005568884

Москва - 2015

005568884

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном научном учреждении «Российский онкологический научный центр имени H.H. Блохина» (директор — академик РАН, профессор Давыдов М.И.)

Научные руководители:

Алексеева Тамара Рубеновна

Смирнова Елена Александровна

Официальные оппоненты:

Сташук Галина Александровна

доктор медицинских наук, в.н.с. отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» доктор биологических наук, профессор, в.н.с. лаборатории гистохимии и электронной микроскопии отдела патологической анатомии опухолей человека ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина»

доктор медицинских наук, профессор, г.н.с. рентгенодиагностического отдела Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского Тер-Ованесов Михаил Дмитриевич доктор медицинских наук, профессор,

заместитель главного врача по медицинской части (по организации хирургической и онкологической помощи) Городской клинической больницы № 40

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится ¿Г » 2015г в//; *чж?ов на заседании

диссертационного совета Д001.017.02.ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» (115487 Москва, Каширское шоссе, 23)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» (115487 Москва, Каширское шоссе, 24) и на сайте «www.ronc.ru»

Автореферат разослан «

/3 » 2015г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Ю.А Барсуков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. В настоящее время отмечается тенденция к улучшению прогноза при лечении больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО), что связано с расширением возможностей хирургического и лекарственного лечения, а также обусловлено совершенствованием методов диагностики. Трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточно развитые лабораторно-диагностическая и инструментальная базы), так и с субъективными факторами (низкая осведомленность врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). Своевременное распознавание НЭО легких и средостения приобретает в настоящее время особо важное практическое значение в онкологии.

Проблемам клиники, лечения и морфологической диагностики НЭО различных локализаций посвящено большое количество работ [Егоров A.B., Васильев И.А. 2009]. В литературе достаточно хорошо освещен вопрос морфологического строения нейроэндокринных опухолей. Гистологическая диагностика карциноида легких основывается на определении степени атипии клеток, полиморфизма ядер, дискомплексации структур опухоли, митотической активности, наличия некрозов и инфильтративного роста. Развитие новых лабораторных технологий, внедрение в клиническую практику иммуно-гистохимических исследований значительно расширило идентификацию нейроэндокринных опухолей. Установлено, что наиболее характерными маркерами нейроэндокринных опухолей являются хромогранин А, синаптофизин, а маркер пролиферативной активности Ki 67 дает возможность определить степень злокачественности.

На основании ультраструктурного сходства (наличие нейроэндокринных гранул) карциноидов и мелкоклеточного рака легкого исследователи пришли к выводу об общности гистогенеза этих новообразований. Дальнейшие исследования позволили установить, что эндокринные клетки диффузной нейроэндокринной системы, а, следовательно, и опухоли, развивающиеся из них, имеют энтодермальное происхождение, то есть возникают из недифференцированных плюрипотентных камбиальных клеток эпителия бронхов. Долгое время MPJI относили к анапластическим, недифференцированным опухолям. Однако клинические наблюдения показали, что в ряде случаев MPJI сопровождается паранеопластическим синдромом. Гормональная активность при MPJI иногда с развитием карциноидного синдрома идентична той, которая развивается при некоторых карциноидах бронха. При изучении ультраструктурных особенностей карциноида и MPJI было установлено наличие нейроэндокринных гранул в цитоплазме опухолевых клеток.

Клинические проявления нейроэндокринных опухолей менее чем в 5% случаев могут сопровождаться развитием какого — либо нейроэндокринного синдрома (карциноидного, Иценко - Кушинга, акромегалии) обусловленного высвобождением из ткани опухоли одного или нескольких биологически

активных веществ [Бирюков Ю.В. 2000, Тер-Ованесов М.Д., Полоцкий Б.Е. 2005]. К настоящему времени описано множество АКТГ-секретирующих новообразований, локализованных практически во всех органах и тканях, которые имеют нейроэндокринное происхождение [Isidori A.M., Lenzi А. 2007]. Небольшие по размеру опухоли могут сопровождаться яркой клинической картиной гиперкортицизма, что обуславливает необходимость совместной работы эндокринолога, лучевого диагноста и онколога [Белая Ж.Е. с соавт. 2010].

Одной из важнейших задач современной медицины остаётся совершенствование ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. Для уточненной диагностики нейроэндокринных опухолей в настоящее время применяются различные лучевые методы исследования, включающие рентгенографию, компьютерную томографию с внутривенным контрастированием и радионуклидное исследование. В литературе практически отсутствуют сообщения о разработке четких дифференциально-диагностических критериев злокачественных новообразований органов грудной полости, на основании которых можно предположить нейроэндокринную природу опухоли легких или средостения. Мало оценены возможности различных лучевых методов в диагностике данного типа опухолей. Несмотря на то, что впервые НЭО бронхо - легочной системы была описана в 1831 г Lannec до настоящего времени продолжается поиск четких дифференциально - диагностических критериев.

Все вышеизложенное свидетельствует о том, что современный уровень знаний и возможности лечения НЭО вызывают необходимость более детального изучения рентгенологических проявлений НЭО легких и средостения. Разработка и внедрение в клиническую практику новых подходов к распознаванию НЭО в органах грудной полости, уточнение их взаимосвязи с морфологическим строением и клиническими факторами позволят повысить качество диагностики этого вида опухолей.

Цель работы - повышение эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения с использованием лучевых методов исследования.

Задачи исследования

1. Создать информационную компьютерную базу клинических, лучевых признаков нейроэндокринных опухолей легких и средостения для разработки дифференциально-диагностических критериев.

2. Определить и изучить характерные клинические и лучевые признаки нейроэндокринных опухолей грудной полости.

3. Провести сравнительный анализ лучевых признаков с результатами различных морфологических методов диагностики (электронно-микроскопические и иммуногистохимические исследования) нейроэндокринных опухолей органов грудной полости.

4. Разработать алгоритм обследования больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения.

Научная новизна и практическая значимость.

На большом количестве клинических наблюдений (238 больных) создана компьютерная база клинических и рентгенологических данных НЭО легких и средостения.

Установлены диагностически значимые рентгенологические признаки различных гистологических форм карциноидов легких и средостения, мелкоклеточного и крупноклеточного нейроэндокринного рака легких.

На основании комплекса клинических проявлений и лучевых симптомов разработаны дифференциально-диагностические критерии НЭО легких и средостения.

Выявленные на основании клинических, лучевых методов исследования значимые признаки с учетом морфологических и специфических ультраструктурных критериев способствуют улучшению ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения.

По результатам комплексного использования лучевых методов в диагностике нейроэндокринных опухолей легких и средостения разработан рациональный алгоритм обследования больных, позволяющий своевременно уточнить характер опухолевого процесса.

Установленные диагностические рентгенологические признаки и симптомокомплексы поражения легких и средостения при НЭО позволяют не только своевременно распознать опухоль, но и определить дальнейшую тактику лечения.

Внедрение результатов исследования. Разработанные принципы лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей внедрены и используются в клинической практике отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН и на кафедре лучевой диагностики, лучевой терапии и медицинской физики РМАПО.

Апробация диссертации состоялась 11 февраля 2014года, на совместной научной конференции отдела лучевой диагностики и интервенционной радиологии, торако-абдоминального отдела, отделения химиотерапии, отдела патологической анатомии опухолей человека НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН

Публикации

По теме диссертации опубликовано 20 научных работ из них, 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ и глава в книге.

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены:

• Невский радиологический форум (Санкт-Петербург, 2-5 апреля, 2011 г);

• Российская научно-практическая конференция с международным участием "Инновации в онкологической практике" (Барнаул, 14-15 июня 2011 г);

• VII Всероссийский национальный конгресс лучевых диагностов и терапевтов "Радиология - 2013" (Москва, 29-31 мая 2013г).

Личный вклад автора. Дизайн исследования, постановка цели и задач диссертационной работы, а также методический подход для их осуществления разработаны автором лично. Весь проспективный материал с 2009 по 2012 годы, представленный в диссертации, обработан и проанализирован автором лично. Ретроспективный материал с 1986 по 2009г проанализирован автором лично.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 176 листах машинописного текста. Состоит из 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 38 отечественных и 73 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 5 диаграммами и 38 рисунками.

Клиническая характеристика обследованных больных и методы

исследования

Общая характеристика клинических наблюдений

Настоящее исследование основано на изучении клинико — рентгенологических данных 238 больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения, обследованных и лечившихся в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина в период с 1986 по 2012гг. Среди них мужчин 139 (58,4%) и женщин 99 (41,6%).

В группу из 238 больных с нейроэндокринными опухолями вошли: 149 (62,6%) пациентов с карциноидами легких, 19 (8,0%) с НЭО средостения, 20 (8,4%) с крупноклеточным раком легкого и 50 (21,0%) - с мелкоклеточным раком легкого.

При общей характеристике клинических наблюдений карциноиды легких и средостения объединены в одну группу, которая состоит из 168 больных.

Для уточнения характера гистологической структуры опухоли выполнены различные виды морфологических исследований (табл. 1).

Таблица 1

Количество и виды проведенных морфологических исследований в группе больных с НЭО (п= 238)

Гистологический вариант Вид исследования

Световая микроскопия Электронная микроскопия игх (синаптофизин, хромогранин А, Ю-67)

абс % абс % абс %

Типичный карциноид 88 37,0 34 28,6 22 32,8

Атипичный карциноид 80 33,6 23 19,3 32 47,8

ККРЛ 20 8,4 20 16,8 6 9,0

МРЛ 50 21,0 42 35,3 7 10,4

Всего 238 100,0 119 100,0 67 100,0

Из таблицы 1 следует, что при анализе гистологической структуры на основании световой микроскопии типичный карциноид диагностирован в 88 (37,0%) случаях, атипичный - в 80 (33,6%), ККРЛ - в 20 (8,4%), а МРЛ - в 50 (21,0%). Для подтверждения нейроэндокринной природы опухоли в 66 наблюдениях (28,2%) выполнено ИГХ.

Распределение больных по полу с НЭО легких и средостения представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение больных по полу с НЭО легких и средостения (п= 238)

Пол Гистологический вариант строения опухоли Итого

Карциноид легкого НЭО средостения ККРЛ МРЛ

абс % абс % абс % абс % абс %

Мужчины 60 40,3 15 78,9 18 90,0 46 92,0 139 58,4

Женщины 89 59,7 4 21,1 2 10,0 4 8,0 99 41,6

Всего 149 100,0 19 100,0 20 100,0 50 100,0 238 100,0

Из данных таблицы 2 следует, что карциноид легкого в 59,7% случаев развивался у женщин. В то время как НЭО средостения (в 78,9%), ККРЛ (в 90,0%) и МРЛ (в 92,0%) диагностированы преимущественно у мужчин.

Возраст пациентов с нейроэндокринными опухолями легких и средостения варьировал от 15 до 77 лет. Распределение больных по возрасту представлено в таблице 3.

Таблица 3

Распределение больных по возрасту (п=238)

Пол гистологический вариант строения опухоли Итого

Карциноид легкого НЭО средостения ККРЛ МРЛ

абс % абс % абс % абс % абс %

до 30 23 15,4 6 31,6 0 0 0 0 29 12,2

31-40 36 24,2 2 10,5 0 0 3 6,0 41 17,2

41-50 30 20,1 6 31,6 7 35,0 7 14,0 50 21,0

51-60 36 24,2 3 15,8 6 30,0 17 34,0 62 26,1

бол.60 24 16,1 2 10,5 7 35,0 23 46,0 56 23,5

Всего 149 100,0 19 100,0 20 100,0 50 100,0 238 100,0

Из данных таблицы 3 следует, что карциноид легкого у 23 (в 15,4%) больных развивался в возрасте до 30 лет; у 36 (в 24,2%) - в диапазоне возрастов 31-40лет, у 30 (в 20,1%) - в возрасте 41-50. Таким образом, возраст заболевших в 59,7% случаев не превышал 50 лет.

НЭО средостения в 14 (в 73,7%) наблюдениях развивались до 50 лет; у 6 (в 31,6%) из них в возрасте до 30 лет; у 2 (в 10,5%) - до 40лет, у 6 (в 31,6%) пациентов — в возрасте до 50.

Следует отметить, что больные с KKPJI (в 65,0%) и \1 РJI (в 80%) диагностированы в возрасте старше 51 года.

Методы исследования

При настоящем исследовании были применены следующие методы: клинический, лучевой, эндоскопический и морфологический.

С учетом анамнеза и клинической картины заболевания вначале проводился анализ представленных обзорных рентгенограмм и серий компьютерных томограмм органов грудной клетки, выполненных до обращения в РОНЦ, затем проводилось комплексное рентгенологическое исследование.

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводилось по общепринятой методике с выполнением обзорных рентгенограмм в прямой и боковой проекциях (в 100% случаев), с использованием аппаратов SIRESKOP СХ. По показаниям проводилась рентгеноскопия, которая в ряде случаев дополнялась прицельными рентгенограммами легких в косых и прямых проекциях на фазе глубокого вдоха и фазе выдоха, латерографией. Полипозиционное исследование позволяло оценивать подвижность диафрагмы при дыхании. Рентгенограммы в косых проекциях позволяли получить важную информацию о расположении опухоли в субплевральных отделах или об утолщении прилежащей плевры.

Анализ собственного материала проводился с учетом использования PACS системы - беспленочная (цифровая) система получения, обработки, передачи и архивирования диагностических изображений. Технические возможности этой системы позволяют лучевому диагносту провести полное обследование больного, включающее все современные технологии: традиционные рентгенологические методики, СКТ и МРТ.

КТ-исследование выполнялось 149 пациентам (в 62,6%), на спиральном компьютерном томографе «Somatom Plus 4» и многосрезовом компьютерном томографе «Sensation 4» фирмы «Siemens» из них в 93 наблюдениях (в 62,4%) выполнено КТАГ. КТ сканирование проводилось нативно и с введением контрастного вещества («Омнипак - 300», «Ультравист - 300») болюсом в объеме 50-70 мл, со скоростью 2 мл/с. Для более детальной оценки состояния органов грудной клетки осуществлялось выделение области интереса, на которую проводили высокоразрешающую КТ с толщиной среза до 1мм. Это позволяло уточнить характер первичной опухоли, выявить изменения в стенках бронхов, в ткани легкого и уточнить распространение опухоли на прилежащие структуры.

Бронхоскопическое исследование проведено 178 пациентам (в 74,8%). Исследование проводилось для оценки состояния трахеобронхиального дерева, выявления прямых или косвенных признаков опухоли легкого. При катетеризации выполнялась аспирация, соскоб щеткой или бранш-биопсия.

При центральной локализации опухоли материал для морфологического исследования получали путем биопсии, одновременно выполнялись мазки и отпечатки для цитологического исследования. При периферических образованиях в одних случаях производилась катетеризация на основании рентгенологического заключения, в других — пункционная биопсия под рентгенологическим, компьютерно-томографическим или УЗИ контролем.

В 6 наблюдениях (в 2,5%) проведено радионуклидное исследование с 1111п-октреотид. В основе этого метода лежит связывание 1111п - октреотида с соматостатиновыми рецепторами нейроэндокринных опухолей, что позволяет визуализировать опухоли методом радионуклидной диагностики.

Гистологическое исследование проводилось всего материала, полученного при фибробронхоскопии (в 74,8%), торакоскопии (в 17,2%) и тканей, удаленных при оперативном вмешательстве (в 75,2%).

Электронно-микроскопическое исследование проведено в 119 (в 50,0%) случаях. Для электронно-микроскопического изучения образцы ткани опухолей фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида на 0,1 М фосфатном буфере рН 7,4 при +4С в течение 10-12 часов, постфиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия в течении 1,5 часов при комнатной температуре. Дегидратацию материала и заливку образцов ткани проводили в ЭПОН-812 по общепринятой методике. Полутонкие срезы толщиной 1 мкм готовили на ультратоме ЬКВ-З (Швеция), окрашивали толуидиновым синим и проводили прицельную заточку блоков в выбранных участках. Ультратонкие срезы готовили на ультратоме ЬКВ-З (Швеция), контрастировали ацетатом уранила и цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе 1ЕМ-1200ЕХП (Япония).

Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) проведено в 67 (в 28,2%) случаях. ИГХ исследование проводили по стандартной методике с применением специфических антител: маркеры нейроэндокринной дифференцировки — синаптофизин - с применением мышиных моноклональных антител (клон БУ38), хромогранин А с использованием моноклональных мышиных к человеческим антител (клон БАК-АЗ); антиген клеточной пролиферации И 67 (клон М1В-1) с применением моноклональных мышиных к человеческим антител (фирма «Бако», Дания).

Результаты исследования и их обсуяедение

Исследовано 238 больных с нейроэндокринными опухолями, из них: 149 (62,6%) пациентов с карциноидами легких, 19 (8,0%) с НЭО средостения, 20 (8,4%) с крупноклеточным нейроэндокринным раком и 50 (21,0%) - с мелкоклеточным раком легкого. Среди них было 139 (58,4%) мужчин и 99 (41,6%) женщин. Возраст пациентов варьировал от 15 до 77 лет. Анализ материала показал, что карциноиды легких в 59,7% случаев развивались у женщин, в то время как НЭО средостения (в 78,9%), мелкоклеточный (в 92,0%) и крупноклеточный раки легкого (в 90,0%) поражали преимущественно мужчин.

Подгруппу из 149 карциноидов составляют: 72,5% (108 из 149) с центральными, и 27,5% (41 из 149) наблюдений с периферическими карциноидами легкого.

Согласно международной классификации ВОЗ (2004г) выделяют типичный и атипичный варианты строения карциноидов легких. По нашим материалам при анализе гистологической структуры на основании световой микроскопии типичный карциноид легких диагностирован в 57,0% (85 из 149) наблюдений, атипичный - в 43,0% (64 из 149).

Следует отметить, что в группах с центральными и периферическими карциноидами легких у мужчин соотношение между типичным и атипичным вариантом строения опухоли было практически равным, в то время как у женщин установлено преобладание типичного карциноида.

В группе с центральными карциноидами легких, как у мужчин (р<0,01), так и у женщин (р<0,05) до 30 лет достоверно чаще встречался типичный карциноид. Атипичный карциноид достоверно чаще встречался у мужчин в возрасте старше 60 лет (р<0,01). Подавляющее число больных в группе с центральными карциноидами легких (65,7%) были в возрасте до 50 лет. При этом средний возраст женщин в этой группе был на 5 лет меньше, чем у мужчин (р<0,01).

В группе с периферической локализацией опухоли атипичный карциноид достоверно чаще (р<0,05) встречался у мужчин старше 51 года (в 85,8% случаев).

При изучении клинических проявлений заболевания у 149 пациентов с карциноидами легких установлено в 39,6% случаев острое начало заболевания, которое в 11,4% наблюдений сопровождалось гектическим повышением температура тела. Кроме того, отмечались: кашель (в 57,7%), слабость (в 34,2%), в боль в грудной клетке (в 28,2%), частые пневмонии в анамнезе (в 22,8%), одышка (в 22,1%) и кровохарканье (в 16,1%) наблюдений. В 5,4% случаев отмечалось развитие паранеопластических синдромов.

На основании созданной базы рентгенологических данных были выделены наиболее характерные «лучевые» признаки нейроэндокринных опухолей легких.

При анализе центральных карциноидов в 61,1% случаев установлена эндобронхиальная форма роста опухоли. При сопоставлении характера роста опухоли относительно стенки бронха в зависимости от гистологического строения отмечено, что эндобронхиальная форма достоверно чаще (в 76,7%) встречалась при типичном карциноиде (р<0,002). При котором в 54,4% случаев свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 23,9% опухоль исходила из стенки бронха широким основанием, в 15,2% опухоль росла интрамурально, а в 6,5% наблюдений растущая в просвете бронха опухоль, расширяла его в виде раструба.

Смешанная форма роста опухоли установлена преимущественно при атипичных карциноидах (р <0,002).

Установлено, что увеличенные внутригрудные лимфатические узлы при центральных карциноидах выявлены в 54,6% случаев, из них: в 29,6% - при типичных карциноидах и в 25,0% - при атипичных. Однако при морфологическом исследовании метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов было определено только при атипичных карциноидах -в 33,3% случаев (у 9 из 27 больных).

При гистологическом исследовании ткани периферической опухоли типичный карциноид диагностирован в 25 (61,0%), атипичный в 16 (39,0%) случаях. При этом было установлено, что периферический типичный карциноид достоверно чаще поражал правое легкое - в 46,3% наблюдений (р<0,05). Характерными рентгенологическими признаками периферического карциноида являются: небольшие размеры опухоли, которые в 82,9% наблюдений не превышали 3,0см в диаметре; округлая (в 46,3%) или овальная (в 36,6%) форма, однородная структура (85,4%), четкие ровные контуры (85,4%). Отмечено, что централизация опухолевого процесса установлена в 4,0% случаев при типичных, и в 12,5% при атипичных карциноидах.

Дифференциально-диагностические трудности с доброкачественными опухолями возникали в 16,0% случаев, из них в 4,0% за счет известковой плотности включений, в 8,0% за счет многоузловатости и в 4,0% наличием участков пониженной плотности.

При периферических карциноидах морфологическое изучение удаленных во время оперативного вмешательства внутригрудных лимфатических узлов позволило установить метастатическое их поражение при типичных карциноидах в 12,2%, при атипичных карциноидах - в 7,3% случаев.

На основании проведенных рентгеноморфологических сопоставлений изучены частота и протяженность поражения трахеобронхиального дерева двух групп, состоящих из 27 пациентов. В первой группе по результатам ИГХ исследования типичный карциноид (01) установлен при поражении только одного бронха в 61,5%, при распространение опухоли на два и более бронхов в 38,5% наблюдений.

Во второй группе по результатам ИГХ исследования атипичный карциноид (в2) установлен при поражении одного бронха в 64,3% в то время как, при поражение двух и более бронхов 02 установлено в 35,7% случаев.

Таким образом, при поражении одного бронха по результатам ИГХ исследования й2 выявлено в 64,3% наблюдений, а при распространение опухоли на два и более бронхов установлена в 38,5% случаев.

Проведенное рентгеноморфологическое сопоставление показало, что в ряде случаев отмечалось несоответствие между лучевыми признаками (характер роста опухоли и увеличение внутригрудных лимфатических узлов) и результатами ИГХ исследований.

При изучении клинических проявлений заболевания в группе с НЭО средостения установлено, что для них наиболее характерно постепенное начало заболевания (84,2%), боль в грудной клетке (47,4%), одышка (36,8%) и слабость (36,8%).

Анализ материала показал, что НЭО средостения в 52,6% случаях сопровождались развитием паранеопластических синдромов: в 15,8% -карциноидным и в 36,8% - АКТГ — эктопированным. Установлено, что гормональная активность не зависит от размера первичной опухоли. Отмечено, что для НЭО характерны медленные темпы роста, которые ведут к постепенному развитию и нарастанию клинической симптоматики обусловленной не только гормональными нарушениями, но и компрессией или врастанием опухолевого узла в окружающие структуры. Небольшие размеры гормонопродуцирующей опухоли вызывают значительные трудности в их выявлении и диагностике, это приводит к тому, что пациенты длительный временной период наблюдаются и лечатся у эндокринологов. С целью купирования синдрома больным выполняются адреналэктомии и облучают гипофиз.

Установлено, что НЭО средостения развивались преимущественно у мужчин (в 79,0%) и в 84,2% случаев имели атипипичное строение. На основании лучевых методов установлено, что в 84,2% наблюдений опухоли локализовались преимущественно в верхнем и среднем этажах переднего средостения. Форма узловых образований в 52,6% наблюдений была овальная, структура в 52,6% случаев однородной. Опухолевые узлы имели ровную поверхность в 47,4% (9 из 19), неровную крупнобугристую - в 42,1%, мелкобугристую поверхность - в 10,5% (2 из 19). В 36,8% случаев опухоль имела нечеткие контуры, врастала в прилежащие отделы легочной ткани, перикард, сегментарные бронхи, инфильтрировала стенки сосудов или интимно к ним прилежала.

Отмечено что, в 26,3% неоднородная структура опухоли была обусловлена мелкими известковой плотности включениями.

Анализ результатов нашего исследования показал, что при компьютерной томографии с внутривенным контрастированием НЭО, независимо от размеров, накапливали контрастное вещество с повышением плотности на 50 ед. Н и более.

При НЭО средостения в 11 из 19 (57,9%) случаев одновременно с первичной опухолью выявлялись увеличенные внутригрудные лимфатические узлы. Метастатическое их поражение было установлено только в 6 (31,6%) случаях.

При динамическом наблюдении за течением опухолевого процесса отмечено что, у больных с метастазами в лимфатические узлы средостения по результатам ИГХ установлен низкий уровень пролиферативной активности (И 67<2%) . Однако, через 2 года после радикального лечения было обнаружено прогрессирование опухолевого процесса.

В случаях лучевых признаков, указывающих на доброкачественную опухоль в средостении (четкие контуры, ровная поверхность) и результатов морфологического и ИГХ исследований (01) возникало прогрессирование опухолевого процесса в течение первых 2 лет после радикального хирургического лечения.

Таким образом, проведенное исследование показывает, что результаты определения индекса пролиферативной активности в НЭО опухолях органов грудной полости с помощью антител к маркеру пролиферативной активности И-67 (клон МПэ-1) не позволяют высказаться однозначно о степени злокачественности НЭО средостения. В классификации ВОЗ (2004г) отмечено, что индекс пролиферативной активности ¥1-61 чаще бывает выше в атипичном карциноиде, чем в типичном (по литературным данным характеризуется довольно широким разбросом значений). Однако он не входит в классификацию как критерий межвариантной диагностики и на сегодняшний день общепринятых значений этого показателя для нейроэндокринных опухолей легких и средостения не существует, что требует дальнейшего изучения лучевых признаков и морфологических особенностей этих опухолей.

При анализе группы больных с крупноклеточным нейроэндокринным раком легкого было установлено, что он развивался у больных в возрасте старше 41 года, в возрасте до 40 лет данная патология не выявлялась.

При ККНЭРЛ в 55,0% случаев отмечено острое начало заболевания, которое в 25,0% наблюдений сопровождалось кровохарканьем, кашлем (в 45,0%), повышением температуры тела (в 40,0%) и одышкой (в 25,0%).

При центральном ККНЭРЛ в 83,3% случаев установлена смешанная форма роста опухоли, в 16,7% — перибронхиальная. При смешанной форме роста опухоли во всех наблюдениях преобладал экзобронхиальный компонент опухоли.

При центральной форме ККНЭРЛ увеличение внутригрудных лимфатических узлов было выявлено в 83,3% случаев, из них в 80,0% наблюдений на стороне локализации первичной опухоли. Метастатическое поражение лимфатических узлов при гистологическом исследовании было установлено в 40,0% наблюдений.

При периферическом ККНЭРЛ в 57,1% наблюдений опухолевые узлы локализовались в субплевральных отделах. Размеры опухолевых узлов в 71,4% не превышали 5 см. Форма узловых образований в 57,1% наблюдений была неправильной. В 21,4% образования имели неоднородную структуру за счет участков деструкции. Поверхность опухолевых узлов в 42,9% наблюдений была крупнобугристая, в 35,7% - мелкобугристая.

Следует отметить, что в 57,1% наблюдений опухолевые узлы имели четкие контуры и 21,4% ровную поверхность.

Увеличение внутригрудных лимфатических узлов при периферическом ККНЭРЛ выявлено в 71,4% случаев. Метастатическое поражение

лимфатических узлов при гистологическом исследовании было установлено в 60,0% наблюдений.

При изучении группы больных с мелкоклеточным раком легких установлены различия в частоте возникновения опухоли между мужчинами и женщинами - 92,0% и 8,0% соответственно. Подавляющее число больных 40 (в 80,0%) были старше 51 года, в возрасте до 30 лет данная патология не выявлялась.

При МРЛ в 36,0% наблюдений отмечалось острое развитие заболевания, которое сопровождалось гектическим повышением температуры тела (в 14,0%), кашлем (в 60,0%), слабостью (в 46,0%), болью в груди (в 40,0%) и одышкой (в 34,0%).

В зависимости от локализации первичной опухоли в легком были при МРЛ выделены две группы: центральная - у 29 (58,0%) и периферическая - у 21 (42,0%) больного. Локализованная форма МРЛ установлена в 48,0%, а распространенная в 52,0% случаев. Отмечено, что как при центральной, так и при периферической локализации первичной опухоли локализованная и распространенная формы МРЛ встречались практически с одинаковой частотой.

При МРЛ с центральной локализацией первичной опухоли в легком в 51,7% случаев отмечалась перибронхиальная, в 48,3% — смешанная форма роста.

При перибронхиальной форме роста опухоли в 60,0% наблюдений опухолевая инфильтрация распространялась на сегментарные и долевые бронхи; в 13,3% - на долевые и главные бронхи; в 26,7% - на сегментарные, долевые и главные бронхи. Поражение бронхиального дерева во всех случаях проявлялось неравномерным утолщением стенок и сужением просветов бронхов.

При смешанной форме роста опухоли в 71,4% случаев преобладал экзобронхиальный компонент. Экспансивно растущая опухоль, занимала всю долю и распространялась на прилежащие структуры средостения, что вызывало трудности при проведении дифференциальной диагностики с неэпителиальными опухолями легких. При оценке распространенности опухолевого процесса по бронхиальному дереву в 42,9% случаев установлено поражение одного бронха, а в 57,1% опухолевая инфильтрация распространялась на два и более бронхов. Инфильтративный характер роста опухоли вдоль стенки бронха в 35,7% случаев вызывал неравномерное сужение просвета бронха, в 50,0% наблюдений - коническое сужение просвета бронха, а в 14,3% - его полную обтурацию.

При центральном МРЛ увеличение лимфатических узлов на стороне первичной опухоли установлено в корневых зонах в 68,9% (в 20 из 29), в средостении в 51,7% (в 15 из 29) случаев. С обеих сторон лимфатические узлы в корневых зонах были увеличены в 27,6% (в 8 из 29) в средостении в 24,1% (в 7 из 29) наблюдений.

Следует отметить, что при центральной локализации МРЛ в 15 из 29 (в 53,3%) случаев одновременно с первичной опухолью были выявлены отдаленные метастазы в другие органы

Увеличение лимфатических узлов в корневых зонах только на стороне первичной опухоли установлено в 66,7% (в 14 из 21) случаев. В 33,3% (в 7 из 21) изменений со стороны структуры корня легкого не было обнаружено. Элементы корня легкого четко дифференцировались, лимфатические узлы не увеличены.

При МРЛ с периферической локализацией первичной опухоли установлена преимущественно узловая форма. В 66,7% случаев опухоль локализовалась в правом легком. Следует отметить, что как в правом, так и в левом легком опухолевые узлы наиболее часто локализовались в верхней доле - в 64,3% и в 57,1% соответственно. Размеры выявляемых опухолевых узлов в 42,9% случаев не превышали 3,0см. Форма узловых образований в 42,9% наблюдений была округлая, в 33,3% - овальная, в 23,8% -неправильная. В 95,2% случаев поверхность опухолевых узлов была крупно - или мелкобугристая, в 57,1% установлены четкие контуры. Структура опухолевых образований в 85,7% наблюдений была однородной. Неоднородность ее в 14,3% была обусловлена наличием в толще опухолевого узла участков деструкции. Поражение бронхов при МРЛ периферической локализации первичной опухоли установлено в 38,1% наблюдений.

Следует обратить особое внимание, что при периферическом МРЛ в 57,1% установлены четкие контуры.

Увеличение лимфатических узлов корня легкого при периферической локализации МРЛ установлено в 66,7% наблюдений. Лимфатические узлы имели нечеткие наружные контуры, сливались в единый конгломерат, в толще которого прослеживались неравномерно суженные бронхи.

При оценке чувствительности рентгенологического и КТ методов во всех группах более чувствительным методом оказалось КТ (табл. 4)

Таблица 4

Чувствительность рентгенологического и КТ методов в группах с НЭО легких и средостения__

НЭО легких и средостения Выявленная патология Чувствительность метода

Рентгенологические методы СКТ

Центральные карциноиды легких опухоль 84,7% 93,0%

Периферические карциноиды легких опухоль 80,5% 88,9%

НЭО средостения опухоль 85,7% 94,4%

ККНЭРЛ опухоль 81,3% 88,2%

МРЛ опухоль 88,0% 97,7%

С целью повышения эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения разработан алгоритм обследования больных с подозрением на данную патологию (рис. 1).

Подозрение на НЭО

Гормонально не активные НЭО

АКТГ-эктопированный синдром

Рентгенологическое исследование с анализом результатом лучевых методов исследований за предыдущие годы

I

Периферическая локализация опухоли

т

Центральная локализация опухоли

Компьютерная томография

X

КТ с внутривенным контрастированием (органов грудной клетки, брюшной полости)

Радионуклидное исследование с ш1п - октреотид (при размерах опухоли >2см)

При периферической локализации Трансторакальная пункция

При центральной локализации опухоли ФБС с биопсией

Гистологическое исследование материала Морфологический диагноз

т

Л-

Типичный карциноид

Атипичный карциноид

ШШШЩ

^«далайв

ККНЭРЛ

МРЛ

Рис. 1. Алгоритм диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения.

На основании приведенного исследования можно констатировать, что на первом этапе лучевой диагностики перед проведением рентгенологического исследования, необходимо тщательно проанализировать клиническую картину и результаты всех предыдущих лучевых методов. В зависимости от клинической картины заболевания в дальнейшем выполнять КТ исследование. При АКТТ - эктопированном синдроме следует проводить КТ с контрастированием органов грудной и брюшной полости. Если выявленная опухоль больше 2 см, то для подтверждения её нейроэндокринной природы проводится радионуклидное исследование с In октреотидом 111 или йодметилбензилгуанидином. С целью получения материала для гистологического и цитологического исследований в случаях с периферической формой роста опухоли целесообразно проведение пункционной биопсии под контролем КТ или УЗИ; в случаях с центральной формой роста показана фибробронхоскопия с биопсией. Морфологический диагноз ставится на основании гистологического исследования полученного материала, включающее световую и электронную микроскопию, ИГХ.

ВЫВОДЫ

1. На основании созданной базы клинических, рентгенологических и морфологических данных 238 больных диагностированы: карциноиды легких у 149 (62,6%) пациентов, НЭО средостения у 19 (8,0%), крупноклеточный нейроэндокринный рак у 20 (8,4%) и мелкоклеточный рак легкого у 50 (21,0%) пациентов.

2. Установлено, что карциноиды легких превалируют в возрастной группе до 50 лет (в 59,7% случаев), в то время как МРЛ и ККНЭРЛ выявляются у больных старше 50 лет (в 80,0% и 65,0% соответственно). Причем женщины достоверно моложе мужчин (р<0,05).

У женщин в 59,7% случаев встречаются карциноиды легких, в то время как у мужчин в 78,9% наблюдений диагностированы нейроэндокринные опухоли средостения, в 90,0% - ККНЭРЛ и в 92,0% случаев - МРЛ (р<0,05).

Острое начало заболевания установлено при карциноидах легкого - в 39,6%, при крупноклеточном нейроэндокринном раке легкого - в 55,0%; и при мелкоклеточном раке легкого - в 36,0% случаев.

Таким образом, острое начало заболевания, сопровождающееся болью в груди, кашлем, одышкой и гектическим повышением температуры тела не может служить основанием для исключения злокачественного процесса.

3. При типичных центральных карциноидах легких установлен эндобронхиальный рост опухоли в 76,7% (р<0,002). В 54,4% свободный край опухоли больше, чем ее основание, в 23,9% опухоль исходит из стенки бронха широким основанием, в 15,2% растет интрамурально, а в 6,5% опухоль расширяет просвет бронха в виде раструба.

Известковой плотности включения выявляются в 2,4% при периферических карциноидах, в 1,9% при центральных и в 1,3% в метастатически измененных лимфатических узлах.

4. При центральном МРЛ и ККНЭР легкого установлены смешанная и перибронхиальная формы в 48,3% - 83,3% и 51,7% - 16,7% (соответственно). Для смешанной формы роста крупноклеточного нейроэндокринного рака легкого во всех наблюдениях характерно было преобладание экзобронхиального компонента.

Увеличение внутригрудных лимфатических узлов при МРЛ выявлено в 82,0%, а при ККНЭР в 75,0% случаев.

5. Карциноидные и АКТГ- эктопированные синдромы наблюдались в 52,6% при нейроэндокринных опухолях средостения и в 5,4% при карциноидах легкого. Установлено что, гормональная активность не зависит от размеров первичной опухоли и гистологического строения.

6. При проведении рентгеноморфологических сопоставлений групп с центральными карциноидами легкого установлено, что распространенность опухоли по бронхиальному дереву не зависит от степени злокачественности. Так при поражении одного бронха по результатам ИГХ исследования в2 выявлено в 64,3% наблюдений, а при распространение опухоли на два и более бронхов установлена в 38,5% случаев.

В результате проведенного исследования, показано отсутствие корреляции между размерами опухоли и индексом пролиферативной активности К-67 (клон М1Ь-1).

Таким образом, несоответствие рентгенологической картины с результатами ИГХ исследований свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска лучевых признаков и морфологических критериев для уточнения степени злокачественности НЭО легких.

7. Разработанный алгоритм обследования пациентов с учетом клинических проявлений способствует своевременному выявлению нейроэндокринных опухолей легких и средостения, а проведению адекватных лечебных мероприятий.

Практические рекомендации:

1. Независимо от возраста при остром начале заболевания, сопровождающемся болью в груди, кашлем, одышкой и гектическим повышением температуры тела необходимо проведение контрольного рентгенологического исследования через 3 недели. При отсутствии эффекта от антибактериальной терапии необходимо проведение КТ исследования с контрастированием и бронхоскопии для исключения злокачественного процесса.

2. При клинических проявлениях гиперкортицизма дифференциальную диагностику следует проводить между АКТГ-зависимым и АКТГ-независимым гиперкортицизмом. Такие пациенты должны наблюдаться эндокринологом и онкологом. При подозрении на НЭО легких и средостения, а также в случаях, когда идет поиск АКТГ-эктопированных нейроэндокринных опухолей рекомендовано проведение МСКТ в сочетании с внутривенным контрастированием. Так как НЭО имеют выраженную васкуляризацию и активно накапливают контрастное вещество.

3. При выявлении опухоли в легком у пациентов в возрасте до 30 лет для исключения/подтверждения нейроэндокринной природы опухолевого образования рекомендовано проведение МСКТ с внутривенным контрастированием.

4. Если выявленная опухоль в легком или средостении активно накапливает контрастное вещество и размеры ее больше 2 см, то для подтверждения её нейроэндокринной природы рекомендовано проведение радионуклидного исследования с In октреотидом 111 или йодметилбензилгуанидином.

5. Использование разработанного алгоритма позволит сократить, время обследования пациента, уточнить природу образования в органах грудной полости на ранних этапах развития опухоли.

Список работ, опубликованных по теме диссертации в журналах ВАК

РФ:

1. Белая, Ж.Е. Клинический случай АКТГ - эктопированного синдрома / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, И.И. Ситкин, А.И. Карселадзе, Ю.А. Аблицов, А.Ю. Аблицов, Ю.В. Лобода, О.В. Ремизов, Т.Р. Алексеева, В.А. Горбунова, НЛ. Волова // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2010. - № 4. - С. 46-50.

2. Алексеева, Т.Р. Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легкого / Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, О.В. Чистякова, Н.Т. Райхлин, НЛ. Волова // Фарматека. - 2011. - № 16. -С.104-111.

3. Волова Н.Л. Возможности лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей легкого. / Волова НЛ., Алексеева Т.Р., Смирнова Е.А. // Диагностическая интервенционная радиология. Междисциплинарный научно-практический журнал. - 2011. -Т. 5. - №2. - С. 110.

Другие работы по теме диссертации:

1. Алексеева, Т.Р. Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легкого / Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, НЛ. Волова, О.П. Щукина, H.A. Ветрова // Материалы Всероссийского Национального конгресса

лучевых диагностов и терапевтов, Москва, 26-29 мая 2009г. - 2009. -С. 21-22.

2. Волова, H.JI. Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легких / НЛ. Волова, Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, А.К. Чекини // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 29-30 июня 2010г. - 2010. - С. 7879.

3. Алексеева, Т.Р. Нейроэндокринные опухоли средостения / Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, Н.Л. Волова, О.В. Чистякова, Т.С. Стрункина, О.П. Щукина, И.Н. С>1урцова // Торакальная радиология. Материалы международной конференции и Школы для врачей, Москва, 3-4 ноября 2010г. - 2010. - С 164.

4. Алексеева, Т.Р. Диагностика нейроэндокринных опухолей легких с использованием лучевых методов исследования / Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова, НЛ. Волова, О.В. Чистякова, Т.С. Стрункина, О.П. Щукина, И.Н. Огурцова // Торакальная радиология. Материалы международной конференции и Школы для врачей, Москва, 3-4 ноября 2010г. -2010. -С 165.

5. Markovich A. Difficulties in Differential Diagnostics of Neuroendocrine Tumors / A. Markovich, Gorbounova V, Volova N, Orel N, Pavlovskaya A, Alekseeva T // Conference for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Tumor Disease, Lisbon, 9-11 March 2011. - 2011. -P. 123.

6. Волова, Н.Л. Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легкого и средостения / НЛ. Волова, Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова // Материалы невского радиологического форума, Санкт-Петербург, 2-5 апреля 2011г. - 2011. - С. 47.

7. Райхлин, Н.Т. Ультраструктурные критерии степени злокачественности и дифференциальной диагностики карциноидов легкого / Н.Т. Райхлин, Е.А. Смирнова, А.К. Чекини, А.И. Павловская, И.А. Букаева, НЛ. Волова // Материалы XVII Российского симпозиума по растровой электронной микроскопии и аналитическим методам исследования твердых тел РЭМ-2011 Черноголовка, 30 мая -2 июня 2011г. - 2011. - С. 258.

8. Алексеева, Т.Р Лучевая диагностика нейроэндокринных опухолей легких / Т.Р. Алексеева, НЛ. Волова // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 14-15 июня 2011г. - 2011. - С. 79.

9. Волова, Н.Л. Клинико-рентгенологические особенности гормонопродуцирующих нейроэндокринных опухолей легких и средостения / НЛ. Волова, Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова // Материалы Российской научно-практической конференции с

международным участием, Барнаул, 14-15 июня 2011г. - 2011. — С. 98-99.

10. Волова, Н.Л. Лучевая диагностика гормонопродуцирующих нейроэндокринных опухолей легких и средостения / Н.Л. Волова, Т.Р. Алексеева, Е.А. Смирнова // Материалы VI Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов, Москва, 30 мая - 1 июня 2012 г. - 2012. - С. 139-140.

11. Мелкоклеточный рак легкого / Е.М. Аксель, М.Б. Бычков, В.В. Делекторская, Т.Р Алексеева, Н.Л. Волова [и др.]; под ред. М.Б. Бычкова. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2013. - С. 45-64.

12. Волова, Н.Л. Особенности гормонопродуцирующих нейроэндокринных опухолей органов грудной полости / Н.Л. Волова, Т.Р. Алексеева // Материалы VII Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов, Москва, 29-31 мая 2013г.-2013.-С. 42-43.

13. Алексеева, Т.Р Лучевая диагностика мелкоклеточного рака легкого / Т.Р. Алексеева, Н.Л. Волова // Материалы VII Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов, Москва, 29 - 31 мая 2013г. - 2013. - С. 31-32.

14. Алексеева, Т.Р. Дифференциально-диагностические аспекты нейроэндокринных опухолей легких / Т.Р. Алексеева, Н.Л. Волова // Материалы VII Всероссийского национального конгресса лучевых диагностов и терапевтов, Москва, 29 - 31 мая 2013г. - 2013. — С. 32-33.

15. Волова, Н.Л. Клинико-рентгенологические особенности НЭО средостения / Н.Л. Волова, Т.Р. Алексеева // Материалы Российской научно-практической конференции с международным, участием Барнаул, 25-26 июня 2013 г. - 2013. - С. 49-50.

16. Волова, Н.Л. Диагностика крупноклеточного нейроэндокринного рака легких с использованием лучевых методов исследования / Н.Л. Волова, Т.Р. Алексеева // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием, Барнаул, 1920 июня 2014 г. - 2014. - С. 56-67.

17. Алексеева, Т.Р. Дифференциальная диагностика нейроэндокринных опухолей легких и средостения / Т.Р. Алексеева, Н.Л. Волова // Материалы конференции "Лучевая диагностика в онкологии. Новые диагностические лучевые технологии в онкологии", Москва, 06-08 ноября 2014 г. - 2014. - С.8.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АК атипичный карциноид

АКТГ адренокортикотропный гормон

БИК болезнь Иценко - Кушинга

ВИП вазоинтестинальный пептид

ВОЗ всемирная организация здравоохранения

ДНЭС диффузная нейроэндокринная система

игх иммуногистохимическое исследование

ККНЭРЛ крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого

ККРЛ крупноклеточный рак легкого

KT компьютерная томография

КТА компьютерно-томографическая ангиография

МОЛНЭО Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей

МРЛ мелкоклеточный рак легкого

МРТ магнитно-резонансная томография

МСКТ многослойная компьютерная томография

нэк нейроэндокринные клетки

нэо нейроэндокринные опухоли

нэос нейроэндокринные опухоли средостения

нэт нейроэпителиальные тельца

оэкт однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПЭТ позитронно-эмиссионная томография

РИД радионуклидное исследование

скт спиральная компьютерная томография

тк типичный карциноид

ФБС фибробронхоскопия

NETS европейское общество по борьбе против рака

Подписано в печать 04.02.15. Формат 60x84/16. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 145. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24