Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии

Кузнецова, Елена Ивановна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии

АВТОРЕФЕРАТ

Кузнецова, Елена Ивановна Москва 2014 г.

Ученая степень: доктора биологических наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии

На правах рукописи

Кузнецова Елена Ивановна

НЕЙРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ НЕЙРОТОКСИЧНОСТИ У ДЕТЕЙ С ЛИМФОИД1ГЫМИ ОПУХОЛЯМИ ПРИ ПРОГРАММНОЙ ТЕРАПИИ

14.03.03 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

2 ОКТ 2014

Москва-2014

005552853

Работа выполнена в научно-исследовательском институте клинической онкологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук.

Научные консультанты: Майкова Светлана Александровна,

доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов научно-исследовательского инстапута детской онкологии и гематологии Федерального государственного бюджетного учреждения «РОЩ им. Н.Н.Блохина» Российской академии медицинских наук

Горбачевская Наталья Леонидовна, доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории нейрофизиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр психического здоровья» Российской академии медицинских наук

Официальные оппоненты: Гнездицкий Виктор Васильевич

доктор биологических наук, профессор, заведующий лабораторией клинической нейрофизиологии Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный цешр неврологию) Российской академии медицинских наук

Шарова Елена Васильевна доктор биологических наук, заведующая лабораторией общей и клинической нейрофизиологии Федерального государственного бюджетного учреждения науки «Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии» Российской академии наук

Романова Галина Александровна доктор биологических наук, профессор, главный научный сотрудник лаборатории общей патологии нервной системы Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии» Российской академии медицинских наук

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздрава России

Защита состоится <Лдл октября 2014 года в /^часов на заседании диссертационного совета Д 001.003.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «НИИ общей патологии и патофизиологии» Российской академии медицинских наук по адресу: 125315 Москва, ул. Балтийская, д.8

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ общей патологии

и патофизиологии» РАМН

Автореферат разослан «Л-д» сентября 2014 г.

Ученый секретарь

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Основным методом лечения детей с лимфоидными опухолями (JTO) являются интенсивные курсы полихимиотерапии. Вместе с эффективным противоопухолевым действием, излечиваемостью в 80-90% наблюдений, программная терапия с интенсивными курсами оказывает токсическое влияние на ЦНС [Sioka С.,2009], особенно при эндолюмбальном введении химиопрепаратов (метотрексата и цитозара) [Shuper А., 2002, Kuker W, 2005], и может приводить к существенным когнитивным нарушениям [Lofstad G.E., 2009]. При этом, опухолевый процесс сам по себе является нейротоксическим фактором и приводит к нарушению нормального функционирования мозга.

По-прежнему актуальным, доступным и информативным, неинвазивным и малозатратным биологическим методом оценки функционального состояния мозга является количественная электроэнцефалография (ЭЭГ). Вопрос о связи ЭЭГ показателей и -биохимических характеристик метаболических нарушений у больных с новообразованиями до настоящего времени мало освещен в литературе. В серии работ [Бочкарев В.К., Патошкина C.B., 1998, 2000; Челяпина М.В., 2012] было показано, что суммарная ЭЭГ отражает уровень активации различных нейромедиаторных систем, что позволило авторам выявить нейрохимические механизмы некоторых патологических состояний.

В процессе химиотерапии у 85% детей с JIO сосудистые возникают нарушения [Бондаренко Л.В.,1993]. Оценить функциональное состояние сосудов головного мозга в процессе лечения можно с помощью реоэнцефалографии (РЭГ) [Соколова И.В., и др., 1987].

Анализ литературы показал, сведения о функциональном состоянии головного мозга и мозгового кровообращения у детей с JIO в процессе лечения остаются мало изученной проблемой. «Замедление активности на ЭЭГ может быть ассоциировано с субклинической асимптоматической энцефалопатией, вероятно, обусловленной влиянием самого заболевания и

центральными гуморальными механизмами» [Goldberg-Stem, et.al., 2011]. Нет данных о проведении комплекса ЭЭГ-исследований и РЭГ-иеследований до начала лечения и на фоне терапии. Не проводилось сопоставление ЭЭГ с психологическим статусом и нейрохимическими показателями.

Своевременная коррекционная терапия, основанная на понимании причин и физиологических предпосылок психических нарушений, имеет большое практическое значение. Особое значение этот аспект приобретает при реабилитации детей и подростков с опухолевыми заболеваниями.

Актуальность настоящей работы определяется отсутствием системы комплексной оценки проявлений нейротоксичности и протокола своевременной коррекции этих нарушений у детей с JIO при программной терапии. Все эти исследования необходимы для своевременной коррекции и определения прогноза нейротоксичности.

Цель и задачи исследования Целью работы был поиск нейрофизиологических, нейрохимических, а также психофизиологических коррелятов нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями и разработка научно-обоснованных методов ее оценки при программной химиотерапии.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности биоэлектрической активности коры головного мозга у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения и в процессе полихимиотерапии.

2. Изучить функциональное состояние сосудов головного мозга у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения, и в процессе полихимиотерапии.

3. Исследовать нейрохимические показатели интоксикации; нейротоксичности, перекисного окисления липидов, свободно-радикального окисления, катехоламинов, витаминов в сыворотке крови у детей с JIO до начала лечения и процессе полихимиотерапии.

4. Выявить корреляции между параметрами ЭЭГ и нейрохимическими показателями у детей с JIO на различных этапах лечения.

5. Оценить ЭЭГ-корреляты поведения детей и подростков (11-16 лет) с лимфоидными опухолями по фактору тревожности, стратегии поведения, агрессивности.

б.Оценить индивидуальные нейрофизиологические критерии нейротоксичности и ее предикторы в процессе полихимиотерапии.

Научная новизна

Впервые на большом материале проведено комплексное изучение электроэнцефалографических (ЭЭГ), реоэнцефалографических (РЭГ), эхоэнцефалографических (ЭХО-ЭГ), нейрохимических, и поведенческих характеристик у детей и подростков с лимфоидными опухолями в процессе программной терапии и разработаны критерии оценки нарушения деятельности ЦНС и факторы прогноза нейротоксичности. Выявлены ЭЭГ -корреляты клинических проявлений и индивидуальные ЭЭГ- предикторы развития нейротоксичности.

1. Установлено влияние опухолевого процесса на биоэлектрическую активность коры головного мозга и функциональное состояние мозгового кровообращения у детей с лимфоидными опухолями. ЭЭГ пациентов до начала лечения отличаются от возрастной нормы за счет увеличения значений относительной мощности дельта- и тета-активности при дефиците относительной мощности альфа- и бета-диапазона частот.

2. Определено влияние полихимиотерапии и химиолучевой профилактики поражения ЦНС на биоэлектрическую активность мозга и мозговое кровообращение. Выявлено повышение, по сравнению с данными до начала лечения, мощности тета-диапазона в лобно-центральных зонах коры и бета1,2 — составляющих в центрально-теменных областях.

3. Выявлены ЭЭГ- и нейрохимические корреляты нейротоксичности: повышение уровня нейротоксичности (]Ч-ацетилнейраминовой кислоты) и стресса (ванилминдальной кислоты) коррелировало с увеличением, по сравнению с данными, полученными до начала лечения, мощности бета1 и бета2 -активности в центрально-теменных областях, и обратно коррелировало со снижением альфа2- активности.

4. Выявлены ЭЭГ -корреляты психологических изменений у детей и подростков (11-16 лет) с ЛО. Увеличение, по сравнению с данными до начала лечения, относительной мощности дельта- и тета-диапазонов в лобно-центральных зонах коры, уменьшение альфа-диапазона и повышение относительной мощности бета1 и бета2 диапазонов частот в центральных областях в ЭЭГ сопровождалось повышением уровня «тревожности», снижением «агрессивности», выбором «стратегий поведения», не свойственных здоровым ровесникам.

5. Выявлены индивидуальные нейрохимические, ЭЭГ-, и психологические критерии нейротоксичности и ее предикторы у детей с ЛО.

Научно-практическое значение работы

Внедрение в практическую деятельность результатов настоящего исследования позволит объективнее оценивать состояние ЦНС у детей и подростков с ЛО при установлении диагноза и на этапах противоопухолевого лечения.

На основании знаний о нейрофизиологическом состоянии ребенка с ЛО до начала лечения, с учетом индивидуальных особенностей, можно прогнозировать возможные осложнения со стороны ЦНС на этапах программного лечения. Предложенный алгоритм обследования дает возможность ориентировать клинициста на выявление ранних признаков нейротоксичности в период программной химиотерапии и проведение адекватной своевременной коррекции.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Биоэлектрическая активность коры головного мозга детей с лимфоидными опухолями до начала лечения отличается от таковой здоровых детей. Применение данных ЭЭГ-картирования позволило обнаружить новые стороны этого нарушения в виде дефицита альфа- и бета-активности при увеличении значений спектральной мощности в полосе 4-6 Гц в передних отделах полушарий.

2. До начала лечения, у большинства детей с лимфоидными опухолями, имелись гемодинамические изменения по данным РЭГ, в виде замедления венозного оттока и признаки внутричерепной гипертензии.

3. Токсическое влияние химиотерапии на ЦНС отражалось в ЭЭГ. В процессе химиотерапии обнаружено значимое увеличение относительной мощности бета-частот в группе пациентов с проявлениями нейротоксичности, что расценивается в качестве ЭЭГ-коррелята нейротоксичности.

4. По данным РЭГ, у детей с лимфоидными опухолями, в период программной терапии и облучения головного мозга с целью профилактики поражения ЦНС, выявлены определенные нарушения гемодинамики: нарастали признаки замедления венозного оттока, и повышалось периферическое сосудистое сопротивление. При ЭХО-ЭГ исследовании у половины пациентов обнаружены признаки внутричерепной гипертезии.

5. Нейрохимическими маркерами нейротоксичности в период программной терапии являются повышение уровня ТЧ-ацетилнейраминовой кислоты (Ы-АНК), и ванилминдальной кислоты (ВМК).

6. Индивидуальный динамический сравнительный анализ ЭЭГ детей с лимфоидными опухолями (до начала лечения, в процессе лечения, по сравнению с нормой) позволил выявить ЭЭГ-предикторы развития нейротоксичности в виде снижения мощности альфа- и бета-диапазонов, наряду с увеличением мощности дельта- и тета- составляющих.

Апробация работы

Диссертация апробирована 25 октября 2013 г. на научной конференции НИИ Клинической онкологии и НИИ Детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН и кафедры детской онкологии РМАПО МЗ РФ.

Материалы диссертации доложены на Российском конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002, 2004, 2005), на 3-ем Съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Беларусь, Минск, 2004г), 19-ом съезде физиологов им. И.П. Павлова (Екатеринбург, 2004 ), Съезде психиатров (Киров, 2004),

Ученом Совете НИИ ДОГ ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» РАМН (2006), на 4 съезде Российского психологического общества (Ростов— на— Дону, 2007), на Международных конференциях "Новые информационные технологии в медицине, биологии и экологии" (Украина, Ялта-Гурзуф, 2002, 2003, 2004, 2009, 2013), на конференции «Нейрофизиологические и ультразвуковые исследования в неврологии и нейрохирургии» (Москва, 2014).

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, из них 12в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 237 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 68 рисунками. Указатель литературы содержит 72 работы отечественных и 177 работ зарубежных авторов.

Материал и методы

Характеристика больных

Обследованы 309 детей в возрасте от 3 до 17 лет (средний возраст 10,6 ± 2,9 лет) с ЛО (ОЛЛ -174, НХЛ-135, из них 98 с Т-клеточной НХЛ и лимфобластные НХЛ из B-предшественников и 37 с НХЛ из периферических B-клеток), с 1998 по 2005гг., которые находились на лечении в отделении химиотерапии гемобластозов (зав. отделением - д.м.н. А.В.Попа), научно-исследовательского института детской онкологии и гематологии ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (директор - академик РАН, д.м.н., профессор М.Д. Алиев), ФГБУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» РАМН (директор - академик РАН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор М.И.Давыдов). Распределение детей с ЛО по нозологическим формам показано в таблице 1.

Таблица 1

Распределение детей с лимфоидными опухолями от 3 до 17 лет

(средний возраст 10,6 ± 2,9 лет) по нозологическим формам

Диагноз Число больных Число больных

(абс) (%)

ОЛЛ 174 56,3

НХЛ, из них 135 43,7

Т-НХЛ+лимфобластные 98 72,6

НХЛ 37 27,4

НХЛ из периферических

В-клеток

ВСЕГО: 309 100

Из нее видно, преобладали дети с ОЛЛ (56,3%). Среди больных НХЛ большинство имели Т-клеточный вариант заболевания (72,6%). Мальчики составили 53%, девочки - 47%. Преобладание пациентов отмечали в возрасте 11-14 лет. Самому младшему ребенку было 3 года, самому старшему - 17 лет. Медиана составила 10,6 ± 2,9 лет. Группу сравнения составили 105 практически здоровых детей в возрасте от 7 до 17 лет (средний возраст 10,4±0,2) из общеобразовательных школ г.Москвы.

Все дети с ЛО получали лечение по модифицированным программам химиотерапии тВРМ 90, разработанным Германо-Австрийской группой онкопедиатров из клиник Берлина, Франкфурта и Мюнстера в 1990 году. При назначении лечения ориентировались на прогностические факторы, влияющие на выживаемость больных. В нашем исследовании среди больных ОЛЛ были дети со стандартным (93) и средним (81) риском.

Для комплексной оценки нейротоксичности была изучена группа детей с ЛО, которые получали лечение по модифицированным программам тВБМ 90 (для больных с ОЛЛ, Т-НХЛ - АЬЬ-шВРМ 90, для больных с НХЛ с учетом клеточной принадлежности опухоли (Т-, В-), которая уточнялась иммунофенотипированием- Ж1Ь-тВРМ90). Программа лечения лимфобластных (из предшественников Т- и В-клеток) и Т-клеточных лимфом идентична программе лечения ОЛЛ. Степень риска при НХЛ у детей (стандартная, средняя, высокая) выделялись в зависимости от

стадии заболевания, ответа на терапию (33-й день) и факторов прогноза.

Программы включают высокие дозы метотрексата (MTX) (1-5 г/м2), высокие дозы цитозара (2г/м2), антрациклины, ифосфамид, винкристин и др. в комбинации с эндолюмбальным введением MTX (6 - 12мг), цитозара (16 -30 мг) и преднизолона (4—10 мг), в зависимости от возраста. Продолжительность лечения составляет 1,5-2 года. Методы обследования

Для комплексного изучения функционального состояния головного мозга и выявления признаков нейротоксичности использованы следующие методы исследования (таблица 2).

Таблица 2

Применявшиеся методы исследований у детей с лимфоидными опухолями

Методы Количество исследований

ЭЭГ 309

ЭХО-ЭГ 104

РЭГ 121

Нейрохимические тесты 266

Психологические тесты 138

Исследование биоэлектрической активности головного мозга осуществляли методом электроэнцефалографии (ЭЭГ) на 17 - канальном энцефалографе «Nihon Kohden» (Япония) или 16-канального микропроцессорного электроэнцефалографа «Нейро-КМ» с 2000г. (фирма «Статокин», Россия). Мостиковые электроды располагали по Международной схеме отведений «10-20» с референтными электродами на мочке уха. Запись ЭЭГ осуществляли монополярно в состоянии спокойного бодрствования при закрытых и открытых глазах. В качестве функциональных нагрузок применяли реакцию с открыванием глаз (активации), ритмическую фотостимуляцию, и 3-х минутную произвольную гипервентиляцию. Регистрацию записи ЭЭГ осуществляли на жесткий диск. Визуальную оценку ЭЭГ проводили по систематике Жирмурской Е.А. (1996), адаптированной для детского возраста (Горбачевская Н.Л., 2000).

Для оценки функционального состояния сосудов головного мозга проводили реоэнцефалографию (РЭГ) с помощью реографа 4РГ-2М на базе ПК с системой записи и обработки данных с использованием фронто-мастоидальных и окципито-мастоидальных отведений. Анализировали следующие показатели: амплитуду артериальной компоненты А (в Омах), систолическое отношение В/А (в %), венозное отношение ВО (в %).

Эхоэнцефалографию (ЭХО-ЭГ) проводили на аппарате «ЭЭС-11», с использованием пьезодатчиков 1,76 мГц. Датчики располагали в области ортогональной проекции III желудочка на боковой поверхности головы справа и слева. Измеряли эмиссионно расстояния до срединного М-эхо (Md, Ms) до конечного комплекса (Kkd, Kks), ширину III желудочка, эхо-пульсацию (в норме у детей не выше 60%). Состояние желудочковой системы мозга по ЭХО-ЭГ оценивали измерительным методом следующие показатели: смещение срединных структур, ширина III желудочка, Эхо-пульсацию (в норме для детей не выше 60 %).

Электрофизиологические исследования проводили до начала лечения, после индукции ремиссии через 1-1,5 мес от начала лечения, после применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2), после окончания XT, после лучевой профилактики поражения ЦНС (СОД 12 Грей).

Клиническое состояние у 28 детей с JIO в период лечения оценивали по шкале токсичности СТС- NCIC (Common toxicity criteria National cancer Institute Canada)(BepcM 3.0). Проявления нейротоксичности оценивали в баллах от 0 до 4: без проявлений нейротоксичности —0 баллов, головная боль— 1 балл, нарушение сна —2 балла, апатия, агрессивность— 3 балла, судороги-Ч балла.

Для оценки метаболических процессов одновременно с ЭЭГ-, проведено исследование нейрохимических показателей совместно с экспресс-лабораторией (зав.- профессор Байкова В.Н.). Методами спектрофотометрии и флуориметрии в сыворотке крови определяли уровни некоторых нейрохимических показателей: молекул средних масс (МСМ), как показателя интоксикации, N -ацетилнейраминовой кислоты (N-AHK),

как показателя нейротоксичности, малонового диальдегида (МДА), как

показателя перекисного окисления липидов, каталазы (К), как показателя свободно-радикального окисления, ретинола токоферола, как показателей системы антиоксидантной защиты, определяли в суточной моче уровень ванилминдальной кислоты (ВМК), как показателя катехоламинергической системы. Группа контроля 11 здоровых детей. Исследования проводили до начала лечения, после индукции ремиссии (через 1-1,5 мес. от начала лечения), после применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2), и после окончания химиотерапии.

Одновременно с ЭЭГ-исследованием, у 28 детей и подростков (11-16 лет) с JIO, в период XT однократно проводили психологическое тестирование психологи МГППУ Е.В.Илларионова, Е.В.Филатова, Н.А.Полякова. Группу контроля составили 32 здоровых подростка. Проводили изучение уровня тревожности по 3 методикам: 1) «Шкале личностной тревожности» А.М.Прихожан; 2) личностной и ситуативной тревожности Ч.Д.Спилбергера; 3) восьмицветному тесту М.Люшера. Исследовали «Выбор стратегии поведения в конфликтной ситуации» по методике Томаса- Килмана у 28 пациентов с ЛО. Проводили изучение уровня агрессивного поведения по методике «Бассе -Дарки» и «Рисунок несуществующего животного».

Статистический анализ Статистическую обработку ЭЭГ

проводили с применением программного комплекса «Система анализа и топографического картирования электрической активности мозга «Brainsys» (Россия), разработанного A.A. Митрофановым, М. «Статокин», 2005. Просмотр ЭЭГ-файлов проходил с исключением из записей мышечных, двигательных, и других артефактов, в режиме ручного редактирования. Безартефактные участки записи ЭЭГ с закрытыми глазами, включающие не менее 12 эпох по 4с, подвергались преобразованию Фурье. Результаты спектрального анализа ЭЭГ представляли в виде абсолютных значений спектральной мощности (Power) и относительных значений спектральной мощности (Power%), и натурального логарифма мощности (Ln Power), или логарифма относительной мощности (LnRelP), как параметров, имеющих нормальное распределение мощности (закон Гаусса),

на заданных стандартных частотных полосах ЭЭГ (от 1 до 30 Гц) дельта (1,5-3 Гц), тета - (4-6 Гц), альфа- в 3 -х диапазонах (8-9 Гц, 9,5-10,5 Гц, 11,5-13,5 Гц), бета1 (14-19 Гц), бета2 (20- 30 Гц), а также в узких частотных диапазонах с шагом 1-1,5 Гц. Спектральные параметры ЭЭГ каждого пациента сравнивали с данными ЭЭГ здоровых детей соответствующего возраста и пола нейрометрического банка ЭЭГ-данных ((с) Горбачевская H.JL, Якупова Л.П.), и между собой на этапах лечения. Для статистической обработки все данные ЭЭГ, РЭГ, величины нейрохимических показателей, баллы уровня нейротоксичности, показатели психологического тестирования были формализованы с помощью специально разработанного кодификатора и внесены в базу данных, созданную на основе электронных таблиц EXCEL. Данные обрабатывали стандартным пакетом STATISTICA for Windows v.6.0. Перед проведением процедуры анализа была проведена проверка соответствия распределения эмпирических данных нормальному закону по критерию Колмогорова-Смирнова. Значимость различий между нормально распределенными показателями оценивали по t-критерию Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Для выявления различий между количественными данными с распределением, отличным от нормального, использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок, или критерий Вилкоксона - для связанных выборок. При сравнении качественных переменных для бинарных признаков использовали точный критерий Фишера или максимального правдоподобия хи-квадрат. Проводили корреляционный анализ отдельных физиологических параметров (средних значений нейрохимических показателей, степени клинического балла центральной нейротоксичности, максимального балла психологического тестирования) с нормализованными спектральными параметрами ЭЭГ от 16 зон коры с использованием критериев Пирсона, Спирмена, Кендалла в зависимости от нормальности распределения. Критическое значение уровня значимости при проверке нулевых гипотез (об отсутствии значимых различий) принималось равным 0,05. Различия считали значимыми при р<0,05. Для количественных признаков в

сравниваемых группах производилась оценка среднеарифметических и среднеквадратических (стандартных) ошибок среднего. Данные представлены в виде M±SD, где М -среднее, SD - стандартное отклонение.

Результаты исследования 1. 1. Биоэлектрическая активность коры головного мозга детей с

лимфоидными опухолями до начала лечения До начала лечения при ЭЭГ исследовании у всех 75 детей (100%) с JIO имелись диффузные изменения биоэлектрической активности коры головного мозга с признаками активации диэнцефальных структур разной степени выраженности: у 33,3% из них были значительные изменения. Визуальный анализ ЭЭГ показал: в фоновой ЭЭГ детей с ЛО отмечали замедление альфа-ритма до 7-8 Гц, амплитудой ниже 40 мкВ, с максимальной выраженностью в центрально-теменных областях коры больших полушарий мозга. Имелась сглаженность зональных различий, наблюдались билатеральные вспышки дельта- и тета-волн (3-5 Гц) амплитудой выше 120 мкВ с фокусом в лобно-центральных отведениях.

В качестве примера на рисунке 1 представлена топограмма значений относительной мощности спектра ЭЭГ пациента JI.B.,12 лет с диагнозом ОЛЛ до начала лечения.

Percent Power AutoSpectra (For band: Delta+Theta+alpha+Beta(+Gamma)) (Powers).%

27-28 28-29 29-30

Рис.1. Значения относительной мощности спектра (Power%) ЭЭГ пациента Л.В., 12 лет с ОЛЛ до начала лечения. Распределение относительной мощности (Power%) в полосах диапазонов частот от 16 зон коры (точки обозначают отведения). Преобладание значений (Power%) в полосах дельта- и mema- диапазонов (2-4 Гц) в лобно-центральных областях. Низкие значения (Power%) в полосах альфа1 и алъфа2-диапазонов (8-10 Гц) в центрально-теменно-затылочных областях.

В результате сравнения количественных параметров ЭЭГ у детей с ЛО с нормой, выявлено уменьшение относительной мощности в полосах альфа- (10-13Гц) и бета-диапазонов (21-25 Гц) в центральных и затылочных областях (р<0,05), и увеличение относительной мощности в полосах дельта- (3 Гц) и тета- (4-6 Гц) диапазонов частот в лобных отведениях (р<0,05) (рисунок 2).

Рис. 2. Различия относительной мощности (Power%) по t-критерию Стьюдента в результате сравнения ЭЭГ детей с лимфоидными опухолями до лечения (N1, п=24) и ЭЭГ здоровых детей (N2, П=26) для отведения С4-А2. По оси X - диапазоны частот ЭЭГ (Гц). По оси Y- значения различий по t- критерия Стьюдента. Различия значимы при р<0,05 t>2,l, при р<0,01 t>2,7. Выявлено значимое увеличение относительной мощности в полосах дельта- (3Гц) и mema (4-5Гц) диапазонов (р<0,05); снижение в полосе альфа (10-11Гц)-, бета-1 (13-16Гц)- и бета-2 (21-ЗОГц) диапазонах частот (р<0,05).

Корреляционый анализ выявил обратную зависимость между возрастом и спектральной мощностью тета-диапазона (R= -0,75; р=0,02) и спектральной мощностью дельта-диапазона (R= -0,93; р=0,0002). С увеличением возраста обследуемых уменьшалось количество медленных волн в ЭЭГ, что соответствовало онтогенетическим особенностям биоэлектрической активности. Однако, представленность медленноволновой активности в паттерне ЭЭГ пациентов с ЛО до начала лечения значимо превышала нормативные значения.

Таким образом, до начала лечения биоэлектрическая активность головного мозга детей с ЛО была изменена и значимо отличалась от таковой у здоровых ровесников. Изменения указывали на определенную дисфункцию диэнцефальных структур мозга, и вероятно, обусловлены метаболическими нарушениями, влияющими на нейромедиаторный обмен.

1.2. Функциональное состояние сосудов головного мозга (РЭГ-исследование) у детей с лимфоидными опухолями до начала лечения

При РЭГ-исследовании было выявлено, что до начала лечения у 86% пациентов были признаки замедления венозного оттока (ВО). Средние значения ВО превышали нормативные значения в 1,5 раза в бассейнах правой ВСА (25,6± 18,4%) и бассейне правой позвоночной артерии (35,5±35,2%). Средние значения пульсового кровенаполнения (ПК) были в пределах нормы: в бассейнах правой ВСА (0,19±0,09 Ом), в бассейнах левой ВСА (0,17±0,06 Ом), правой ПА (0,17±0,09 Ом) и левой ПА (0,15±0,070м). Средние значения периферического сосудистого сопротивления (ПСС) в бассейнах правой ВСА (78,9 ±22,6%) и левой ВСА (77,6 ±16,6%), бассейнах правой ПА (77,8 ±24,5%) и левой ПА (80,6±26,4%) были в норме.

По данным ЭхоЭГ, у 27 из 75 (36%) детей с Л О имелись признаки гипертензии головного мозга. На это указывали расширение III желудочка до 7-8 мм и усиление эхо-пульсации до 60%.

Таким образом, у 86 % детей с ЛО до начала лечения, по данным РЭГ, были признаки замедления венозного оттока. Замедление венозного оттока до начала лечения у большинства детей с ЛО, скорее всего, «связано со сдавлением сосудов увеличенными лимфатическими узлами, что в свою очередь, может приводить к гипертензии головного мозга» (Румянцев А.Г. и др., 2006).

2.1.Биоэлектрическая активность головного мозга детей с JIO на фоне программной химиотерапии

После индукции ремиссии XT, у 16 из 67 (23,9%) детей с JIO отмечали положительную динамику на ЭЭГ в виде редукции медленных волн и увеличения мощности альфа-активности, что свидетельствовало об улучшении функционального состояния головного мозга. У 19 из 67 (28,4%) пациентов динамики не было. У 32 из 67 (47,7%) наблюдений отмечали отрицательную динамику на ЭЭГ. Отрицательная динамика отмечена в большей степени у тех детей, у которых до начала лечения наблюдали изменения, как по данным ЭЭГ, так и по данным ЭХО-ЭГ и РЭГ. На рисунке 3 показана топограмма ЭЭГ пациента JI.В., 12 лет после индукции ремиссии, на которой видно преобладание значений относительной мощности в тета-полосе частот (4-5Гц).

Percent Power AutoSpectra (For band: Oe[ta+Theta+a/pha+Beta(+Gamma)) (Pcwer%),%

27-28 28-29 29-30

Рис.3. Значения относительной мощности спектра (Роп>ег%) ЭЭГ пациента Л.В., 12 лет с ОЛЛ после индукции ремиссии. Обозначения такие же, как на рис. 1. Преобладание значений относительной мощности (Ром>ег%) в тета-полосе частот (4-5Гц), преимущественно в лобно-центральных областях коры. Значения (Ромег%) в полосе алъфа-2 (9-10 Гц) представлены в центральных областях.

При сравнении двух ЭЭГ-записей пациента Л. 12 лет с ОЛЛ до начала лечения и после индукции ремиссии выявлено значимое увеличение логарифма спектральной мощности в полосе тета- диапазона (4-5 Гц) (р<0,01) и в полосе бета1-диапазона (19-20 Гц) в центральных областях (Р<0,01).

Количественный анализ ЭЭГ показал, что после индукции ремиссии, по сравнению с периодом до начала лечения, выявлено значимое увеличение значений логарифма спектральной мощности в полосе тета-диапазона (4-6 Гц), преимущественно в лобно-центральных областях (рО,101), значимое увеличение мощности альфа2-диапазона (10-11 Гц) в лобно-центральных областях (р<0,05), значимое увеличение мощности альфаЗ диапазона (12-13 Гц) в затылочных областях (р<0,05), преимущественно в правой затылочной области (р<0,01), и значимое увеличение бета1 диапазона (16-17 Гц) в лобно-центральных областях (р<0,05) и правой лобной области (р<0,01) (рисунок 4).

Paired t-test comparison of two means Student's t with s[gn(N1-N2) Logarithm Power AutoSpectra (Ln(Power))

¿ Fp1 АА М Jlita _ 4 0 4 n Fp2-AA Ll

F7-AA i A F3-AA 0ÍL It - F4-AA m ihid

ТЗ-АА 4; C3-AA 4 C4AA

i I_ oil !l ll_ 0 4 1Ш 1 1

T5-AA 4. P3-ÁA P4-AA

o' 1 0 4 № ll

01-AA 02-ЛА

0! I II n В ll 1

F8-AA

T4-AA

T6-AA

Decrees offreedom:12:Two-sided test'p<0 G5 l>2 2:p<0 01 t>3 1&One-sided test'CKO 05 l>1 3 txO.011>2,7

Рис.4. Различия логарифма спектральной мощности (Ьп(Роп>ег)) в результате попарного сравнения по критерию Стьюдента от 16 областей коры двух связанных выборок ЭЭГ детей с ЛО (п=13): N1-после индукции ремиссии и N2 -до начала лечения. По оси X -частоты ЭЭГ (Гц), по оси У- значения различий по г-критерию Стьюдента. Различия значимы при р<0,05 С>2,2. р<0,01 Р>3,1. После индукции ремиссии выявлено значимое увеличение значений ¿п(Ро~м>ег) в полосе тета-диапазона (4-6Гц) в отведениях ГЗ,СЗ, Р4,02 (р<0,05), Г4 и С4 (р<0,01), значимое увеличение Ьп(Ром>ег) в полосе альфа2 -диапазона (10-ПГц) в отведениях ГЗ, Р4, СЗ,С4 (р<0,05), значимое увеличение Ьп(РоУ1ег) в полосе альфа-3 (12-13Гц) в отведениях 01 (р<0,05) и 02 (р<0,01), значимое увеличение значений Ьп(Ром/ег) в полосе бета1-(16-17Гц) диапазона в отведениях РЗ, СЗ,С4(р<0,05) и Р4(р<0,01).

Данные изменения можно расценивать как проявления токсического воздействия химиопрепаратов на ЦНС. «Изменения на ЭЭГ в виде

диффузных медленных волн дельта- и тета- диапазонов у пациентов с лейкемией во время лечения, свидетельствуют о нейротоксичности» (La Morgia C.,et.al., 2004). «Наличие тета-активности в сенсомоторных зонах полушарий указывает на дисфункцию лобных отделов коры головного мозга и коррелирует со снижением памяти и внимания у детей» (Горбачевская Н.Л., 2000).

В период проведения программной XT у детей с ЛО отмечались нейротоксические проявления: головная боль, сонливость, нарушение настроения, апатия, раздражительность. У двух пациентов развились тонико-клонические судороги. У одного ребенка наблюдали нарушение терморегуляции в виде гипотермии.

На рис. 5 показана топограмма пациента Л.В., 12 лет с ОЛЛ после применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2). Отмечается преобладание значений относительной мощности в тета- и альфа1 диапазоне.

Percent Power AutoSpectra (For band: Detta+Theta+alpha+Beta(+Gamma)) (Power%):%

27-28 23-23 25-30

Рис. 5. Значения относительной мощности спектра (Power%) ЭЭГ пациента JI.B., 12 лет с ОЛЛ после применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2). Обозначения такие же, как на рис. 1. Преобладание значений Power% в полосе тета- (4-5Гц) частот, преимущественно в передних областях. В затылочных областях преобладание значений Power% в полосах тета- и альфа1 (6-8 Гц) диапазонов.

ЭЭГ- исследование после применения MTX в высоких дозах (1-5 г/м2) показало, что в 27 из 60 (45%) наблюдений были умеренные диффузные изменения биоэлектрической активности коры головного мозга с признаками дисфункции диэнцефальных структур и наличием пароксизмальной активности. У 28 из 60 (46,7%) пациентов были значительные изменения с билатерально-синхронными вспышками

дельта-волн амплитудой до 150 мкВ, свидетельствующие о снижении порога судорожной готовности. У 5 детей из 60 (8,3%) развились тонико-клонические судороги.

Количественный анализ после применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2), по сравнению с периодом индукции ремиссии, выявил увеличение значений относительной мощности в полосах альфа1 (7,5-8Гц) (р<0,05) в отведениях от лобно-центральных областей, увеличение процентной мощности бета1 (14-15 Гц и 17-18Гц) и бета2 (21-26 Гц) диапазонов преимущественно в лобно-центральных областях (р<0,05) (рисунок 6).

Paired t-test comparison of two means Students t with sign(N1-N2) Percent Power AutoSpectra (For band: Delta+Theta+alpha+Beta(+Gamma)) (Power%)

T3-AA I I

Fp1-AA I

F3-AA I л в» 111

C3-AA

■ a diiiiiilii

P3-AA I I ÜI

01W, I I t

Fp2-AA

F4-AA 1 I nlllllllll

C4-AA I Ь I III I il

P4-AA I I

02-AA I I n

[ T4-AA II D

, J'

T&-AA fl I ii

Degrees of free<Jom:ia:Two-sidetl test:p<0.05t>2.2;p<0.(H t>3.2|One-sided testp<0.051>1.8p<0 011>2 8 Попарное сравнение м [Х-индукция дет с JIU tn=11Xbile:n |оларное сравнение МIX-индукция.tSK")

Рис. 6. Различия относительной мощности (Power%) в результате попарного сравнения по t-критерию Стьюдента двух связанных выборок ЭЭГ детей с JIO (п=11): N1 -после применения MTX в высоких дозах (1-

5г/м2); N2 -после индукции ремиссии. Обозначения, как на рис.4. Различия значимы при р<0,05 t>2,2. После применения MTX в высоких дозах выборки различаются значимым увеличением значений (Power%) в полосе альфа J-диапазона (7,5-8Гц) в отведениях F3, F4,C3,C4,01 (р<0,05), увеличением (Power%) в полосах бета1 (14-15Гц, 17-18 Гц) и бета2 (21-26 Гц) диапазонов в отведениях F3, F4, СЗ,С4 (р<0,05).

После применения MTX в высоких дозах, по сравнению с началом лечения, наряду с положительной динамикой в виде уменьшения спектральной мощности в полосе дельта-диапазона 2-3 Гц в лобно-центральных и теменно-затылочных областях (р<0,05), увеличения мощности в полосе алъфа2,3, было выявлено нарастание мощности бета1 и бета2 диапазона в лобно-центральных и теменно-затылочных областях коры (р<0,05). Нарастала возбудимость глубинных структур на фоне снижения функциональной активности коры головного мозга.

После окончания XT у всех 50 (100%) обследованных детей на ЭЭГ регистрировали пароксизмальную активность в виде билатеральных вспышек заостренных тета- и альфа-волн амплитудой 60 мкВ. У 16 из 50 (32%) были умеренные диффузные изменения, у 16 из 50 (32%) - легкие изменения, и у 18 из 50 (36%) - значительные изменения биоэлектрической активности.

На топограмме пациента Л.В., 12 лет с OJIJI после окончания химиотерапии (рис. 7) представлены значения относительной мощности в широкой полосе альфа -диапазона в затылочных областях и в полосах дельта- и тета-диапазонов в передних областях.

Percent Power AutoSpectra (For band: Delta+Theta+a[pha+Beta(+Gamma» (Power%),%

27-28 28-29 29-30

Рис.7. Значения относительной мощности спектра (Power%) ЭЭГ пациента JI.B., 12 лет с OJIJI после окончания химиотерапии. Обозначения такие же, как на рис. 1. Преобладание значений (Power%) в полосе дельта-(2-ЗГц) и mema- (4-бГц) частот в лобно-центральных областях. Значения (Power%) альфа-диапазона в широкой полосе (8-11 Гц) с преобладанием в полосе альфа-2 диапазона (910 Гц) частот в затылочных областях.

После окончания ХТ выявлены значимые различия ЭЭГ у детей с JIO по сравнению с данными, полученными до начала лечения. Количественный анализ ЭЭГ выявил значимое увеличение, по сравнению с началом лечения, значений логарифма относительной мощности в полосе бета1 диапазона (14-19 Гц), и бета2 диапазона (21-23 Гц) в передних отделах полушарий (р<0,01) (рисунок 8).

File Maps Histograms Links Others Settings View Info ?

Paired t-test comparison of two means Student's t with sign(N1-N2) Logarithm Percent Power AutoSpectra (total band) (LnRelP)

F8-AA T4-AA

Т&ЛА

^едгееэ оГ 1гее<Э0П1:5:Т1Я0-5к1е<1 testp<0.05 С>2.Б,р<0.01 1>4.0[0пе-5йес1 !езгр<0 05 >2 0 р<0 01 Ь-3 4

гапвне1Юп1в1»яо1 тао теэпз ля лгиищ от-ао ле*цл=£дпе: I клирное пета о Л мл1-м лежйв^вяч.слг )

Рнс. Различия логарифма относительной мощности (ЬпЛе1Р) в результате попарного сравнения по критерию Стьюдента двух связанных выборок ЭЭГ детей с ЛО: N1- после окончания химиотерапии (п=6); N2-60 начала лечения тех же детей (п=6). Различия значимы при р<0,05 ¡>2,6. Выборки различаются значимым увеличением значений ЬпБ.е1Р в полосе бета1 (14-19 Гц), и бета2 (21-23 Гц) диапазонов в отведениях Г4,С4 (р<0,05) и значимым увеличением значений ЬпЯе1Р в полосе бета2 (21-23 Гц) в отведениях СЗ, РЗ, 01 (р<0,05).

Снижение мощности альфа-диапазона частот и увеличение мощности бета- диапазона, возможно, связано с повышенной активацией подкорковых структур на фоне снижения функциональной активности префронтальной коры под влиянием химиотерапии.

Таким образом, у детей с ЛО имеется комплекс изменений, затрагивающий «различные механизмы регуляции деятельности мозга, которые обеспечивают адекватный уровень нейрональной пластичности. Токсическое воздействие на нейротрофические факторы, может приводить к морфологическим изменениям в гиппокампе, префронтальной и теменной зонах коры. Токсическое действие ХТ сопровождается изменениями секреторной активности структур гипоталамо-гипофизарного комплекса» (Дробжиев М.Ю., 2003).

Т5-АА

-7.3 = 5

Fp1-AA

F3-AA

РЗ-АА

01-АА

I '

-7.3L 5

-7.з|=

-74

-7.3L

7 VL

Fp2-AA

F4-AA 1 I

C4-AA 1 I

02-AA 1

-7.3

-7.3t

3.1. Клинические проявления и ЭЭГ - корреляты нейротоксичности при программной химиотерапии

В период проведения программной химиотерапии у 24 из 28 (85,7%) детей с ЛО имелись клинические проявления центральной нейротоксичности: головная боль, нарушение сна, апатия, агрессивность, судорожные припадки. В период программного лечения у 14,3% детей не было проявлений или были минимальные проявления нейротоксичности (О баллов), в 39,3% наблюдений головная боль (1 балл). Нарушение сна (2 балла) отмечали в 28,6% , апатия, агрессивность (3 балла) - в 10,7% наблюдений, судороги (4балла) - в 7,1%. При сопоставлении ЭЭГ и клинического балла центральной нейротоксичности обнаружены корреляции.

При сопоставлении ЭЭГ и клинического балла нейротоксичности обнаружены корреляции. После индукции ремиссии выявлена зависимость между повышением балла нейротоксичности и относительной мощности в полосе тета-диапазона (5-6Гц) в отведениях от сенсомоторных областей головного мозга (Я= 0,48; р<0,05) (рисунок 9).

ici-м

1 I ; ; 1 |

i I " 1

- AS 1

\ 1 1 1 1 i Слал

0* } 1 1

AV- -•' 4»-

11___________ _

агава aces_

Рис.9. Корреляции спектров ЭЭГ и клинического балла нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями после индукции ремиссии. Корреляция Кендела. Ось Х- диапазоны спектра ЭЭГ. Ось Y- уровень корреляционных связей. Значимо отличны от нуля: при p<0,05[R]>0,393. Получены значимые корреляции балла нейротоксичности и увеличения значений относительной мощности (Power%) в полосе тета-диапазона (6 Гц) в отведениях F3,F4,C3,C4,P4 (R= 0,48; р<0,05).

После применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2) обнаружена прямая зависимость между баллом клинических проявлений центральной нейротоксичности и увеличением значений спектральной мощности бета-1 и бета-2 - активности в центрально-теменных областях (R= 0,80; р<0,01) и увеличением спектральной мощности бета-2 - диапазона в затылочных областях (R= 0,75; р<0,01), увеличением логарифма спектральной мощности в широкой полосе альфа - диапазона в центральных и теменно-затылочных областях (R=0,79; р<0,01) (рисунок 10).

1 III II

] ttj I 1 ßl Iii i Ii"

1 3 ii 1' illl S II

] Ii IM II' Ii \mm

Рис.10. Корреляция спектров ЭЭГ и клинического балла нейротоксичности после применения MTX в высоких дозах (1-5г/м2) у детей с JIO. Корреляция Пирсона. Обозначения те же. Значимо отличны от нуля: при p<0,05[R]>0,602; при р<0,01 [R]>0,734. Выявлены значимые корреляции значений логарифма мощности (Ln (Power) в полосе бета-1 диапазона (15-19Гц) в отведениях СЗ,С4,РЗ,Р4,01,02 (R= 0,80; р<0,01). Получена корреляция для параметра и (Ln (Power) в полосе бета-2 диапазона (20-29Гц) в отведениях 01,02 (R= 0,75; р<0,01). Выявлены значимые корреляции в широкой полосе альфа- диапазона (8-13Гц) в отведениях СЗ,С4,РЗ,Р4,01,02 (R= 0,75; р<0,01).

Таким образом, с увеличением балла клинических проявлений нейротоксичности нарастали значения относительной мощности в полосе тета- диапазона в лобно-центральных областях коры и в полосах бета-1, бета2- диапазонов частот на ЭЭГ.

3.1. Предикторы нейротоксичности

В период химиотерапии, на разных этапах, у 81% детей с ЛО имелись нейротоксические проявления: головная боль, сонливость, нарушение настроения, апатия, агрессивность. С целью поиска ЭЭГ- предикторов нейротоксичности, проведено исследование 2-х групп пациентов: 1 группу (п=5) составили пациенты с проявлениями нейротоксичности на фоне лечения; во 2 группу (п=5) включены пациенты без проявлений, или с минимальными проявлениями нейротоксичности. В фоновой ЭЭГ детей с ЛО в 1 группе наблюдались билатеральные вспышки дельта- и тета-волн (3-5 Гц) амплитудой 120 мкВ с фокусом в лобно-центральных отведениях. Альфа-активность слабо и умеренно выражена, амплитудой до 40 мкВ, с преобладанием в центральных областях коры. При сравнении количественных параметров ЭЭГ пациентов с таковыми здоровых ровесников было выявлено уменьшение значений относительной мощности альфа- (11-13 Гц) и бета-активности (21-25 Гц) (р<0,05) в центральных и затылочных областях, а также увеличение относительной мощности в дельта (3 Гц) и тета- (4-6 Гц) полосе частот в лобных отведениях. Изменения указывали на дисфункцию диэнцефальных структур и, вероятно, были обусловлены влиянием опухолевого процесса. В 1 группе до начала лечения дезорганизованный без альфа-ритма тип ЭЭГ был у 2/5, десинхронный тип - у 1/5, организованный-у 1/5 и дезорганизованный с альфа-ритмом - у 1/5.

Во 2 группе детей с ЛО до начала лечения, количественный анализ ЭЭГ выявил увеличение, по сравнению с группой здоровых детей, относительной мощности дельта- и тета-частот в лобных областях и снижение относительной мощности бета-частот. На ЭЭГ регистрировали альфа-активность амплитудой выше 40-50 мкВ в затылочных областях, в передних областях - дельта- и тета-активность (3-4Гц) до 30 мкВ. Во 2 группе дезорганизованный, с альфа-ритмом тип ЭЭГ был у 2/5, организованный тип у 1/5, десинхронный у 1/5, дезорганизованный без альфа-ритма тип ЭЭГ - у 1/5.

Количественный анализ ЭЭГ обнаружил значимые различия между исследуемыми группами детей с JIO до начала лечения и после химиотерапии. До начала лечения у пациентов 1 группы, по сравнению с пациентами 2 группы, выявлено увеличение относительной мощности в полосе тета-диапазона (4Гц) в левой затылочной области (р<0,01), и уменьшение относительной мощности в полосе бета1 диапазона (16-17Гц) в центральных областях (р<0,05) (рисунок 11).

Paired t-test comparison of two means Student's t with sign(N1-N2) Percent Power AutoSpectra (For band: Delta+Theta+a!pha+Beta(+Gamma)) (Power%)

Fp1-AA

PiAA

Fp2-AA

Degrees or freedom:4:Two-skjed test:p<0.05 t>Z8; Сравнение до леч 1(H1) и 2 групп детей с JIO '—"

>2.8;р<0,01 t>4.6jOne-sid€d testp<0.05t>2.1;p<0.011>3.7 [п=ЬХ^1)е:"Сравнение до леч 1 (HI/и 2 гр детей с JKJ.tSH")

Puc.ll. Различия относительной мощности (Ро~н>ег%) в результате сравнения по критерию Стъюдента ЭЭГ 1-й (N1, п=5) и 2-й (N2, п=5) групп детей с ЛО до начала лечения. Различия значимы при р<0,05 г>2,1; при р<0,01 1>3,7. Данные выборки различаются значимым увеличением в 1-й группе, по сравнению со 2-й группой, значений (РоыегУо) в полосе тета-диапазона (4Гц) в отведении 01 (р<0,01), и уменьшением значений (РомегУо) в полосе бета1 диапазона (16-17 Гц) в отведениях СЗ,С4 (р<0,05).

После окончания химиотерапии количественный анализ ЭЭГ в 1 группе обнаружил уменьшение, по сравнению со 2-й группой, значений относительной мощности в полосе альфа-диапазона (9-11 Гц) во всех отведениях (р<0,05), увеличение относительной мощности в полосе тета-диапазона (6-7 Гц) в лобных и теменно-затылочных областях (р<0,01), увеличение относительной мощности дельта-частот (1,5-2 Гц) в правой теменной области (р<0,01) (рисунок 12).

Paired t-test comparison of two means Student's t with sign(N1-N2) Logarithm Percent Power AutoSpectra (total band) (LnRelP)

F7-AA

-4.9|= 5

T3-AA

-4.9*-

Fp1-AA

-4.9

F^AA _l_

C3-AA

01-AA

-4.9]

Fp2-AA

F4-AA

-4.9b

P4-AA

-4.9p 5

-4.9L

02-AA

^.9

-4.91

FS-AA

T4-AA I

T6-AA

Degrees of freedom:4:Two-sidedtestp<0.051>2.8;|>«0.01 t*4.6|0ne-sidedtestp<0.05t>2.1;p<0.01t>3.7 Сравнение после XT 1 (KT) и 2 гр детей с ЛО (n~5XFite:"CpaBHeiflie после XT 1 (HT) и 2 грутт деге* с Л0.Е5Р")

Рис. 12. Различия логарифма относительной мощности (ЬпЯе1Р) ЭЭГ в результате сравнения по критерию Стьюдента 1-й (Ш,п=5) и 2-й (N2, п=5) групп пациентов с ЛО после химиотерапии. Различия значимы при р<0,05 г>2,1; при р<0,01 ¡>3,7. Данные выборки различаются значимым увеличением в 1 группе значений (ЬпЯе1Р) в полосе дельта- (2-3 Гц) в отведении Р4 (р<0,05) и в полосе тета- (6-7 Гц) в отведениях Г4,С4,Р4 (р<0,05), уменьшением значений (ЬпЯе1Р) в полосе альфа- диапазона (9-11 Гц) в отведении ГЗ (р<0,05), по сравнению со 2 группой.

Количественный анализ ЭЭГ выявил различия после химиотерапии и до начала лечения внутри каждой группы. В 1 группе после химиотерапии (рисунок 13), обнаружено уменьшение относительной мощности альфа! -

-4.3:

Paired t-test comparison of two means Student's t with sign(N1-N2) Percent Power AutoSpectra (For band: Delta*Ttieta+alpha+Beta(+Gamnna)) (Powei%)

Fp1-AA

J-4.3;

-4.3L

01-AA

-4.3s-

Fp2-AA I

-4.3L

Эдпгеез of freeilomy.iTwo-'^de^

test:p<0.0S t>2.8:(X0.01 t>4.6IOne-sided test:p<0.05 t>2.1;p<0.01 t

Фоет* с i,j (i*=э) и^эдУаг- i юп^мос срааненк после наэ леч i (т)фите^ с i . .г--.i

Рис. 13. Различия значений относительной мощности (Роь>ег%) ЭЭГ по икритерию Стьюдента внутри 1-й группы пациентов(п=5'): после химиотерапии (N1) и до начала лечения (N2). Различия значимы при р<0,05 £ >2,8. Выборки различаются значимым уменьшением значений (Ром/ег%) альфа1-(8Гц) в отведении 02 (р<0,05), увеличением значений (Роыег%) бета 1 (17-18 Гц) в отведении РЗ (р<0,05), по сравнению с началом лечения.

активности (8Гц) в правой затылочной области (р<0,05), увеличение относительной мощности бета1 диапазона (17-18 Гц) в левой теменной области (р<0,05), по сравнению с данными, полученными до начала лечения.

Визуальный анализ ЭЭГ в 1 группе показал, у 2/5 был дезорганизованный с альфа-ритмом тип ЭЭГ, у 1/5 -дезорганизованный без альфа-ритма, у 2/5 отмечали десинхронный тип. Поражения ЦНС не было ни у одного пациента.

Во 2 группе после терапии, по сравнению с началом лечения, количественный анализ обнаружил увеличение значений относительной мощности в полосе альфа-частот (10 Гц) в лобно-центральных отведениях (р<0,05), уменьшение относительной мощности в полосе дельта- (2Гц) и тета-частот (5-7 Гц) в теменно-затылочных областях (р<0,05), и увеличение мощности в полосе бета1,2 -диапазона (19-22Гц) в лобно-центральных областях (р<0,01) (рисунок 14).

Paired t-test comparison of two means Student's t with sign(N1-N2) Percent Power AutoSpectra (For band; Delta+Theta+aipha+Beta(+Gamma)) (Power%)

F7-AA I

-4.4^ 6

-4.4L el -4.4L

T3-AA

T5-AA

6 Fp1-AA 6 Fp2-AA

-4.4 6 -4.4 6

Fa^ I I I F4-AA 6

<1 <1 -44 6 6

6 C3-AA C4-AA T4-AA

-4.4 6 1 -4.4 6 -44 6

P3-AA P4-AA Т6-ЛА

-4.4 fi 1 " -4.4 fi i -4.4 j

01-AA 02-AA

-44 I 1 -44

Degrees of freedom:4:Two-sided test:p<0.05 t>2.8;p<0.01 t>4.6]One-skied testp<0.05 t>2 1'D<0 01 t>3 7

[KMfM(q»»tm после мао до t tpanei с > к<я(ке ср^миие после и з° Ьеч i ф аэтеи с i'iO )

Рис. 14. Различия значений относительной мощности (Ро>х>ег%) ЭЭГ по критерию Стьюдента во 2-й группе пациентов(п=5)\ после химиотерапии (N1) и до начала лечения (N2). Значимо отличны от нуля: р<0,05 г >2,8. Выявлено значимое увеличение значений Ро^ег% альфа2-(10Гц) для всех отведений (р<0,05), уменьшение в полосах дельта- и тета-частот в отведениях РЗ,Р4,01,02 и увеличение значений Ром>ег% в полосе бета 1,2 диапазона (19-22Гц) для отведений РЗ,Р4,СЗ,С4 (р<0,01), по сравнению с данными до начала лечения.

У трех больных 2-й группы были жалобы на головную боль после индукции ремиссии, что «связано с введением винкристина и Ь-аспарагиназы» (ис^ег-КопесИ и., 1987). После окончания ХТ увеличивались значения относительной мощности альфа-активности в затылочных областях.

Визуальный анализ показал, что организованный тип ЭЭГ был у 2/5, дезорганизованный с альфа-ритмом у 1/5, и десинхронный - у 1/5. После окончания ХТ у детей этой группы жалоб не было, по данным ЭЭГ улучшалось функциональное состояние головного мозга. Таким образом, у больных ЛО с проявлениями нейротоксичности ЭЭГ- изменения наиболее выражены за счет увеличения дельта- частот, и уменьшения альфа- и бета1 активности. В процессе химиотерапии обнаруженное нарастание мощности бета-частот в группе пациентов с проявлениями нейротоксичности, является ЭЭГ-коррелятом нейротоксичности. До начала лечения, по сравнению с нормой, снижение относительной мощности альфа- и бета-диапазонов, увеличение относительной мощности дельта- и тета-диапазона (3-5 Гц), являются ЭЭГ-предикторами развития нейротоксичности в процессе лечения.

3.2.Биоэлектрическая активность коры головного мозга у детей с лимфоидными опухолями после облучения мозга с целью профилактики поражения ЦНС Для оценки влияния профилактического облучения мозга в суммарной очаговой дозе (СОД) 12 Гр на функции ЦНС, проведено изучение ЭЭГ у 15 детей с ЛО, имеющих высокий риск поражения ЦНС. Данную группу составили дети с высоким риском поражения ЦНС, у которых повышенапроницаемость гемато-энцефалического барьера (ГЭБ). У большинства пациентов были жалобы на головную боль, головокружение. У одного больного произошло кровоизлияние в мозжечок, у 4-х развились тонические судороги. У трех отмечали постлучевую энцефалопатию, с проявлениями сонливости и апатии. У 6 из 15 (40%) пациентов отмечены общемозговые нарушения с преходящей микроочаговой неврологической симптоматикой (незначительными неврологическими расстройствами),

которые нарастали через 1,5 месяца после облучения. Изменения были обратимыми через 6 месяцев. У 10 из 15 (67%) больных отмечены значительные изменения биоэлектрической активности коры головного мозга с признаками дисфункции диэнцефальных структур. Отмечалось диффузное замедление фоновой активности за счет тета- и дельта-волн (3-5 Гц), часто в виде билатеральных вспышек и в сочетании с острыми волнами. У 5 из 15 (33%) были умеренные изменения с наличием альфа-ритма в затылочных областях.

На рисунке 15 в качестве примера показана топограмма ЭЭГ пациента Л.В., 12 лет с ОЛЛ после облучения головного мозга (СОД-12 Грей) с целью профилактики поражения ЦНС.

Percent Power AutoSpectra (For band: Delta+Theta+aipha+Betaf+Gamma)) (Power%).%

27-28 28-25 23-30

Рис. 15. Значения относительной мощности спектра (Power%) ЭЭГ пациента Л.В., 12 лет с ОЛЛ после облучения головного мозга (СОД-12 Грей) с целью профилактики поражения ЦНС. В передних областях преобладание значений (Power%) в полосе mema- диапазона (4-5Гц). В центрально-теменных и затылочных областях значения (Power%) в полосе альфа-диапазона (8-11 Гц) с преобладанием альфа-2 диапазона (9-10 Гц).

3.3. Функциональное состояние сосудов головного мозга у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии

РЭГ- исследование у детей с ЛО во время лечения выявило гемодинамические изменения. После индукции ремиссии выявлено

замедление, по сравнению с данными до начала лечения, венозного оттока в бассейне правой ВСА (р=0,04). Обнаружено повышение ПСС (р=0,006). Обнаружена корреляция между замедлением венозного оттока и увеличением тонуса сосудов (R= 0,71; р= 0,0007). «Повышенный тонус сосудов и затрудненный венозный отток являются показателями недостаточности кровоснабжения соответствующих зон мозга» (Долгих Г.Б., 2007). После применения MTX в высоких дозах (1-5 т/и2) снижалось, по сравнению с началом лечения, ПК в бассейне левой ПА (р=0,04). Выявлено увеличение значений ВО в бассейне правой ВСА (р=0,04). Значения ВО в бассейне правой ПА (42,4±32,4%) превышали нормативные показатели в два раза. Средние значения ПСС в бассейне правой ПА (84,1±19,9%). Таким образом, после введения MTX в высоких дозах (1-5 г/м2) выявлено снижение ПК на фоне затрудненного венозного оттока. Обнаружена прямая зависимость между замедлением венозного оттока и увеличением тонуса сосудов (R=0,52; р=0,004). Связь отражала токсическое влияние ХТ. Подобная связь выявлена после индукции ремиссии, однако была уже менее выраженной. В этот период основными жалобами больных были головная боль, у 16 % детей отмечались психопатологические реакции (апатия, агрессивность), у 4,5% - тонико-клонические судороги, у 3,4% - развилась мозговая кома.

Таким образом, в период ХТ у большинства детей с J10 имелись значительные гемодинамические нарушения: повышался тонус сосудов головного мозга на фоне замедления венозного оттока, снижалось пульсовое кровенаполнение.

Однонаправленные изменения гемодинамики были выявлены нами с помощью метода транскраниальной УЗДГ и цветного триплексного сканирования брахиоцефальных артерий у детей с JIO, получающих лечение по программе BFM-90 (Ермакова Е.В., Кузнецова Е.И.,1998). Отмечали признаки дисциркуляции в бассейнах ВСА и ПА, изменения скоростных показателей кровотока. Таким образом, сосудистые нарушения имеют значение в развитии общемозговых симптомов у детей с JIO, получающих программное лечение, что необходимо учитывать при

назначении терапии для профилактики и лечения общемозговых нарушений. Наиболее выраженные изменения наблюдали у пациентов пубертатного возраста и у детей с отягощенным анамнезом со стороны ЦНС (энцефалопатия, нейроинфекция, родовая травма).

По данным ЭХО-ЭГ, у 50% детей в период XT были признаки внутричерепной гипертензии, которые были связаны с «введением препаратов, особенно в высоких дозах (метотрексат). Преднизлон/ дексаметазон подавляют влияние антидиуретического гормона и задерживают Na+, что приводит к гипертензии» (Румянцев А.Г., 2006).

После окончания XT, по данным РЭГ, уменьшались, по сравнению с началом лечения, значения ВО (р=0,02), и по сравнению с индукцией ремиссии (р=0,03), т.е. венозный отток улучшался. У некоторых детей наблюдали сонливость, снижение общего тонуса, апатию, у двух детей была потеря сознания.

4. Нейрохимические показатели и ЭЭГ-корреляты нейротоксичности

Одновременно с ЭЭГ-исследованием, совместно с экспресс-лабораторией (зав.- профессор В.Н.Байкова), мы провели изучение некоторых нейрохимических показателей у детей с JIO с целью поиска маркеров нейротоксичности. При исследовании нейрохимических показателей до начала лечения у пациентов с JIO выявлено значимое повышение, по сравнению с группой контроля, уровней МСМ и N-AHK (р<0,05) и снижение уровней ретинола и токоферола (р<0,05) (таблица 4). В связи с тем, что N-AHK входит в состав ганглиозидов (Строев Е.А., 2002) и ее уровень увеличивается при деструкции нервной ткани (Камышников B.C., 2000), повышение концентрации этого показателя в сыворотке крови у детей с JIO, по сравнению с группой контроля, является отражением интоксикации опухолевым процессом. «Уровень МСМ в плазме крови увеличивается при онкологических заболеваниях, и тесно коррелирует со степенью выраженности эндогенной интоксикации» (Камышников B.C., 2000).

Таблица 4

Средние значения нейрохимических показателей у детей с лимфоидными

опухолями до начала лечения и в процессе химиотерапии (M±SD)

^Цоказа- N-AHK МСМ, ВМК, МДА, Токоферол, Ретинол Каталаза

Nreim мкмоль/л усл.ед. мг/сут мкмоль/л мкмоль/л мкмоль/л ммоль

группы ч^ НгСЬхЮ9

группа 1,89± 0,26 0,86 ±0,12 + 3,1±1,08 25,83±0,47 2,95±0,19 37±8,00

контроля in=m

До начала 2,47± 0,7 1,26± 0,38 2,41± 1,26 2,49±0,85 17,65±3,3 2,44± 0,28 37,5± 7,82

лечения (п=12) ** ** ** **

после 2,73± 0,76 0,93± 0,26 3,44±1,33 3,54±1,33 17,57±2,9 2,05± 0,31 23,09± 2,9

индукции ремиссии (п=12) ** * * ** * л*^ ^ * и**

после MTX (1-5г/м2) (п=11) 2,16±0,23 ** 0,86±0Д0 * 3,29±1,26 2,46±0,73 15,82±3,64 ** 3,02±0,65 * 18,30±1,31

После 3,20±0,5 0,94± 0,13 4,88±1,37 2,75±1,79 16,27±1,07 3,11±0,30 48,32±12,7

окончания ХТ (п=7) * * ** * *и**

* (р<0,05)- значимые различия с показателями до начала лечения **(р<0,05) - значимые различия с показателями группы контроля + - нормы концентрации ВМК в мг/сут.: до 5 лет - 2,20; 6—10 лет — 3,60; 11-15 лет-4,80.

Таким образом, повышенные уровни МСМ и Ы-АНК и снижение уровней антиоксидантов в сыворотке крови у детей с ЛО до лечения указывали на наличие интоксикации. Повышенный уровень МСМ был только до начала лечения (таблица 4).

До начала лечения в фоновой ЭЭГ регистрировали билатеральные вспышки дельта- и тета-волн (3-5 Гц) амплитудой 130 мкВ - выше в передних областях. Сравнение данных ЭЭГ-картирования у детей с ЛО с контрольной группой обнаружило уменьшение относительной мощности альфа- и бета-активности (р<0,05), и увеличение относительной мощности дельта- и тета- частот в лобно-центральных отведениях (р<0,05).

При сопоставлении нейрохимических и ЭЭГ-показателей, полученных до начала лечения, обнаружена обратная зависимость между повышением

концентрации МСМ (интоксикации) и снижением значений логарифма относительной мощности в полосе альфа2-диапазона (9-10 Гц и 10-11 Гц) в теменно-затылочных областях (11= -0,42; р<0,05) (рисунок 16). Связь отражала токсическое влияние опухолевого процесса на функции ЦНС.

Коррелпоия сп»кпми| ЭЭГ и параметра Корреляция Пирсона А*ТОСП»МТры ЛОГ»р»^и« пряч»игаом ио1Цнрсти (LnRUPf

m®QM©MQM >1

,<: Гч /СТч .г-,,

{4*6. «90) с-оо-.ч,., U»1 i^.-rt} ргГсГл.<.;, t>:rSTj7ö{

здо;* 01 1390ЛПМ

■—■;'- «дал ■

Рис. 16. Корреляция спектров ЭЭГ и уровня молекул средних масс (МСМ) (интоксикации). Корреляция Пирсона. Значимо отличны от нуля: при p<0,05[R]>0,355. Выявлена обратная зависимость между повышенным уровнем МСМ и снижением логарифма относительной мощности (LnRelP) в полосе альфа-2 диапазона (9-10Гц и 10-11 Гц) в теменно-затылочных областях (R= -0,42; р<0,05).

При анализе нейрохимических показателей на фоне ХТ, после индукции ремиссии уровень МСМ уменьшался (р<0,05) до нормальных значений (р<0,05). Это сопровождалось улучшением самочувствия детей. Однако, нарастали признаки нейротоксичности: сохранялся повышенным уровень N-AHK, и снижались уровни ретинола, токоферола и каталазы (р<0,05). В процессе ХТ, с одной стороны уменьшалась интоксикация, связанная с опухолевым процессом, а с другой - нарастало токсическое влияние ХТ на ЦНС.

После применения MTX в высоких дозах (1-5 г/м2) биохимические показатели свидетельствовали о нарастании уровня N-AHK (нейротоксичности) (р<0,05) (таблица 4). Количественный анализ ЭЭГ показал увеличение относительной мощности в полосе бета1,2-диапазонов (17-21 Гц) в центрально-теменных областях (р<0,05) при снижении в полосе альфа2 -диапазона (9-10Гц) в теменно-затылочных областях (р<0,05).

Выявлена обратная зависимость между повышением уровня 1Ч-АНК и логарифма спектральной мощности в полосе альфа2 -диапазона (9-10 Гц и 10-11 Гц) в центральных областях (Я = - 0,57; р<0,01). Обнаружена прямая зависимость между высоким уровнем ]Ч-АНК и увеличением значений логарифма спектральной мощности бета-2 активности (24-26 Гц) в центрально-теменных и затылочных областях (II =0,55; р<0,01) (рис. 17). Связи отражали токсическое влияние программной ХТ на функции ЦНС.

Рис. 17. Корреляция спектра ЭЭГ и уровня ТУ-АН К. Корреляция Пирсона. Значимо отличны от нуля при: р<0,01[Щ>0,486. Обнаружена прямая зависимость между повышенным уровнем Ы-АНК и значениями логарифма спектральной мощности (Ьп(Ро^ег) в полосе бета-2 диапазона (24-26 Гц) в теменно-затылочных областях (Я =0,55; р<0,01), и выявлена обратная зависимость — в полосе альфа2- диапазона (9-10Гц и 10-11 Гц) влобно-централъных областях (Я=- 0,57; р<0,01).

После окончания ХТ уровень 1Ч-АНК был значимо выше уровня этого показателя в контрольной группе (р<0,05). Происходило увеличение уровня ВМК (стресса) (р<0,05) (таблица 4). Выявлена обратная зависимость между повышением уровня ВМК и логарифма спектральной мощности в полосе альфа- диапазона (8-9 Гц) во всех областях левого полушария и правой теменно-затылочной области (К = -0,60; р<0,01). Обнаружена прямая зависимость между повышенным уровнем ВМК и логарифмом мощности в полосе бета-2 (25-26 Гц) в правой теменной области (Я. =0,50; р<0,05) и значениями мощности в полосе альфа-3 (12-13 Гц) в затылочных областях

Коррвпяшия спвктоо« ЭЭГ и параметре

Корреляция Пирсйиа ЛшТОСПФКТрМ пог.ри^и« иои^насти с1.п|Но-*г»Г})

Ч ■ )

(Я =0,56; р<0,01) (рисунок 18).

Корр»/>я . ____ . ____________

Корррпяцил Пирсона

А»ТО«П«»Сгры логарифм* иацжкш (l.rHF'owr))

{1**15.3) (ioûsoûi ров-гю, «io-згг,, {.M-OSG, <34«07.-* (1.

Рис. 15. Корреляция спектра ЭЭГ и уровня ВМК (стресса). Корреляция Пирсона. Значимо отличны от нуля: при p<0,05[R]>0,404; при p<0,01[R]>0,515. Выявлена обратная зависимость уровня ВМК и значений логарифма спектральной мощности (Ln(Power)) в полосе альфа],2- диапазона (8-9 Гц) во всех областях левого полушария и правой теменно-затылочной области (R = -0,60; р<0,01). Обнаружена прямая зависимость между повышением уровня ВМК и значений Ln(Power) в полосе бета-2 диапазона (25-26 Гц) в правой теменной области (R =0,50; р<0,05), и значений Ln(Power) в полосе альфа-3 (12-13 Гц) в затылочных областях (R =0,56; р<0,01).

Связи отражали токсическое влияние ХТ на функции ЦНС. Выявленная связь уровня ВМК (стресса) с альфа-3 в затылочных областях может свидетельствовать о нарушениях в эмоциональной сфере.

Таким образом, выявлена взаимосвязь между нейрохимическими показателями интоксикации (МСМ), стресса (ВМК) и нейротоксичности (N-AHK) с повышенным содержанием бета-1 и бета-2 активности в центрально-теменных областях и дефицитом активности альфа-полосы частот, по данным ЭЭГ. При высоких значениях этих показателей изменялось соотношение низко- и высокочастотных компонентов альфа-ритма, с преобладанием последних, что указывало на «снижение уровня психофизиологической пластичности» (Панюшкина C.B. 2000).

5. ЭЭГ- и психологические корреляты нейротоксичности у детей и подростков (11-16 лет) с лимфоидными опухолями

Биоэлектрическая активность головного мозга у подростков с JIO существенно отличалась от показателей, характерных для этой возрастной категории в норме. У подростков с JIO выявлены варианты ЭЭГ, не

свойственные здоровым ровесникам. Визуальный анализ ЭЭГ выявил особенности типов ЭЭГ у детей и подростков с ЛО в период программной терапии (рисунок 19).

Тип ээг

Рис. 19. Частота встречаемости типов ЭЭГ у детей и подростков

(11-16 лет) с лимфоидными опухолями (п=23) и у здоровых ровесников (п=20).

Организованный тип ЭЭГ у подростков с ЛО на фоне программного лечения встречался реже, по сравнению со здоровыми ровесниками (26,1% и 80%; р<0,01). Дезорганизованный тип ЭЭГ с наличием альфа-ритма отмечали чаще у больных, чем у здоровых ( 52,2% и 20%; р<0,05). У пациентов с ЛО наблюдали десинхронный (в 17,4%) и дезорганизованный без альфа-ритма (в 4,3%) типы ЭЭГ, которые не отмечали у здоровых. Таким образом, у подростков с ЛО паттерн ЭЭГ был нарушен.

Сопоставление вариантов ЭЭГ и уровня тревожности по методике А.М.Прихожан показало, у детей и подростков с ЛО дезорганизованный тип ЭЭГ без альфа-ритма и десинхронный тип ЭЭГ были обнаружены только при сниженном уровне тревожности.

При исследовании уровня тревожности у детей и подростков (11-16 лет) с ЛО в период ХТ оказалось, что уровень ситуативной тревожности по методике Спилбергера был значимо выше по сравнению с показателем в группе здоровых подростков (37,5% и 15% ; р<0,05). Корреляционный

анализ выявил зависимость между уровнем ситуативной тревожности по методике Ч.Д. Спилбергера и параметрами ЭЭГ: чем больше выражена бета2-активность в лобно-височных отделах правого полушария, тем больший уровень ситуативной тревожности свойственен подростку с ЛО (Я =0,59; р<0,05) (рисунок 20).

0.8) О 0.8

o.el о'

F7-AA

Correlation EEG Spectra and Parameter Spearman's correlation Power AutoSpectra (Power)

0.8 „ o)L

0.8 0 0.8 0 0.8 0 0.8 01

Fp1-AA

C3-AA

P3-AA

01 -AA

0.8 0 0.8 0 0.8 0 0.8 0 0.8 0

Fp2-AA

F4-AA

0.8 0

0.8

О*

F8-AA

__LLII

T4-AA

___шли

T6-AA

Significant deviation from zero for p<0.05 |R|>0.497ior p<0 01 |R|>0 622 oorreiauonjjl (n=loj _П1е:"Согге1аЯопЭЭГ Сит. трев.(подростки с J1Q).CSF'_

Puc.20. Корреляции ЭЭГ и уровня ситуативной тревожности (по методике Спилбергера) у подростков с JIO. Корреляция Спирмена.

Значимо отличны от нуля: при p<0,05[R]>0,497. Обнаружены корреляции между повышением уровня ситуативной тревожности и спектральной мощностью (Power) в полосе бета 1 (17-18 Гц) и бета2 диапазона (21-22Гц и 25-26Гц) в лобно-височных областях правого полушария (R=0,59; р<0,05). (Корреляция в дельта-диапазоне (1,5Гц) во всех отведениях связана с методическими особенностями полосы пропускания).

Результаты корреляционного исследования уровня личностной тревожности (методика Ч.Д. Спилбергера) и количественных параметров ЭЭГ выявили, чем больше выражена бета1 (17-18 Гц) активность в лобно-центральных зонах коры правого полушария, тем выше уровень личностной тревожности у подростков с ЛО (R= 0,67; р<0,01). Также выявлена связь повышения личностной тревожности с тета- и альфа1(6-8Гц) активностью в левой лобно-височной области (R=0,70;p<0,01) (рисунок 21).

Correlation EEG Spectra and Parameter Spearman's correlation Power AutoSpectra (Power)

07; Fp1A4 07ГРР2.АА

é I 1)1.. ■

0.7 F7-AA 0.7¡ . F3 AA 0.7Í in i 1 0.7: F8-AA

0 0.7 (1 1 n' LI 0' 1 1 1

ТЗ-АД [ C3-AA ILL 07Í 0.7: 0' T4.AA 1

и 1. i i fli___1 XI J

0.7 Т5-АА 11II 0.7Í ■jiT 0.7Í T6-AA

0 nf M 1

0.7 0,"AA 0.7b „Í 1

Significant deviation from zero tor p<0.05 |R|>0.497;for p<0.01 |R|>0,622 u>rreianonjji jil{n=ioj File;'СоггеЫюпЭЭГ ЛТ подростки с JIO.CSF"

Рис.21. Корреляции спектров ЭЭГ и уровня личностной тревожности (методика Спилбергера) у подростков сЛО. Корреляция Спирмена. ОсьХ-частоты ЭЭГ. ОсьУ- уровни корреляционных связей. Значимо отличны от нуля: при p<0,05[R]>0,497; при р<0,01 [R]>0,622. Выявлены корреляции повышения уровня личностной тревожности и увеличения значений спектральной мощности (Power) в полосе бета1 -диапазона (16-17 Гц) в отведениях F4,C3,C4, Р4 (R=0,67; р<0,01) и увеличения значений Power в полосах mema- и альфа!(6-8Гц) в отведениях F3,C3,T3 (R=0,70; р<0,01).

Исследование тревожности по тесту М.Люшера не выявило различий у подростков с ЛО по сравнению с подростками контрольной группы. При сопоставлении ЭЭГ-показателей с результатами исследования уровня тревожности (тест М. Люшера) было выявлено, чем выше показатели уровня тревожности у подростков с ЛО, тем больше выражена бета1- (16-17 Гц) активность в лобно-центральных зонах коры правого полушария (R=0,71; р<0,05).

При исследовании «выбора стратегии поведения» Томаса-Килмана стратегию «приспособление» выбирали 33% пациентов и 13% здоровых. Стратегию «соперничество» пациенты с ЛО выбирали реже, чем здоровые подростки (25 % и 50%; р<0,05). Стратегию «компромисс» одинаково выбрали подростки обследуемой и контрольной группы (в 28% и 33%, соответственно). Стратегия поведения «избегание» у подростков с ЛО и у здоровых встречалась в 3% и 4% наблюдений соответственно. Стратегию «сотрудничество» отмечали в 11% наблюдений, а здоровые подростки не выбирали эту стратегию. Корреляционный анализ выявил связи между

параметрами ЭЭГ и «стратегиями поведения». Выявлена корреляция между выбором стратегии поведения «приспособление» и дельта-активностью (2-ЗГц) в затылочных областях (11= 0,60; р<0,01). У этих детей, по данным ЭЭГ, наличие дельта- активности в затылочных областях мозга связано с нарушением кровоснабжения в бассейнах позвоночных артерий, по данным РЭГ, и обусловлено токсическим влиянием ХТ, о чем свидетельствовала обнаруженная после индукции ремиссии прямая зависимость между повышением периферического сопротивления сосудов и замедлением венозного оттока (Я= 0,71; р=0,0007).

При исследовании корреляции между показателями ЭЭГ и выбором стратегии «сотрудничество» оказалось, что выбор определялся состоянием ЦНС в связи с токсическим влиянием ХТ. По нашим данным, токсическое влияние ХТ на ЦНС проявлялось обратной зависимостью между показателем нейротоксичности (М-АНК) и значениями относительной мощности в полосе альфа2-диапазона (10-11 Гц) (Я= -0,79; р<0,05) и прямой зависимостью - с увеличением бета-диапазона в центрально-теменных областях (11=0,88; р<0,05). Точно такие же корреляции обнаруживали у пациентов, выбирающих стратегию «сотрудничество». Таким образом, выбор стратегии поведения у детей и подростков с ЛО в период программного лечения определялся состоянием ЦНС в связи с токсическим влиянием ХТ и обусловлен нейробиологическими механизмами, влияющими на этот выбор.

В отличие от здоровых ровесников, дети и подростки с ЛО в период лечения показывали значимо более низкие показатели агрессивности по параметрам: «общая агрессивность» и «мотивационная агрессия», по сравнению со здоровыми подростками (р<0,05). Важно отметить, что в состоянии ремиссии показатели а1рессивности подростков с ЛО не отличались от таковых у здоровых ровесников. Анализ частоты встречаемости форм агрессивности показал, как у мальчиков так и у девочек -подростков с ЛО меньше, чем в норме, выражена вербальная агрессия и больше - самоагрессия «чувство вины» (р<0,05). По методике «Рисунок несуществующего животного» значимых различий между

группами не обнаружено. У 76% пациентов с ЛО были те или иные формы агрессивного поведения, также как и у 81% в группе контроля.

Количественный анализ ЭЭГ у подростков с ЛО показал значимое увеличение, по сравнению с показателями нормы, спектральной мощности в полосе тета-диапазона (6-7 Гц) (р<0,05) в лобных областях, и уменьшение спектральной мощности в полосе альфа-2 диапазона (10 Гц) во всех отведениях (р<0,05), а также увеличение значений спектральной мощности в полосе бета-2-диапазона (20-22 Гц) в передне-лобных, лобных и передне-височных областях (р<0,05). При сопоставлении ЭЭГ-данных с показателями агрессивности выявлена обратная зависимость между показателями «самоагрессии» и значениями спектральной мощности в полосе бета1 - диапазона (максимально на частоте 17 Гц), и полосе бета-2 диапазона (22-26 Гц) (Я =0,50; р<0,05). Выявлена прямая зависимость между показателем «обиды» и значениями спектральной мощности в полосах бета-1 и бета-2 частот (11=0,48; р<0,01) в центральных зонах коры правого полушария, «подозрительность» — с высокими значениями спектральной мощности в полосе бета2- диапазона и дефицитом возрастного альфа-ритма (Я = - 0,39 р<0,05). Высокие значения показателя «чувство вины» у детей (11-16 лет) с ЛО на фоне лечения можно связать именно с побочным влиянием на мозг проводимой терапии. Об этом свидетельствовала прямая зависимость между этим показателем и уровнем бета2 -активности, который, в свою очередь, положительно коррелировал с клиническим баллом нейротоксичности.

Таким образом, опухолевый процесс и программная ХТ оказывают существенное негативное влияние на состояние ЦНС детей и подростков с ЛО, что находит отражение в изменении уровня тревожности, проявляется психопатологическими (высоким уровнем «самоагрессии», низким уровнем «вербальной агрессии») и нейрофизиологическими нарушениями, которые можно считать маркерами нейротоксичности.

В результате комплексного исследования выявлены нейробиологические показатели нейротоксичности у детей с ЛО. При повышении показателей нейротоксичности (ЪГ-АНК) и стресса (ВМК)

происходило увеличение относительной мощности в полосах дельта- тета-диапазонов, уменьшение относительной мощности в полосе альфа-диапазона и увеличение в полосах бета1 и бета2 диапазонов частот в ЭЭГ, что в свою очередь, проявлялось повышением уровня «тревожности», снижением «агрессивности» и выбором стратегий поведения, не свойственных здоровым ровесникам. Установлены индивидуальные нейробиологические критерии нейротоксичностии и ее предикторы (табл. 5).

Таблица 5

Индивидуальные нейробиологические критерии нейротоксичности и ее предикторы у детей с лимфоидными опухолями при программной

химиотерапии

показатели ЭЭГ РЭГ нейрохимические психологические

Предикторы НТ * |Ро\уег% альфа- и бета- | Ро-игег% дельта-и тета- 3-5 Гц. ТВО ТМСМ,Ы-АНК ¿ретинол,токоферол

* — р<0,05 значимые различия по сравнению со здоровыми

Индивидуальные нейробиологические предикторы возможного развития нейротоксичности в процессе лечения у детей с ЛО: снижение уровней показателей системы антиоксидантной защиты (ретинола, токоферола), повышение уровня общей токсичности (МСМ) и нейротоксичности (ТЧ-АНК), а также снижение, по сравнению с нормой, относительной мощности альфа- и бета-активности, увеличение относительной мощности дельта- и тета-активности 3-5 Гц.

Индивидуальные нейрофизиологические критерии нейротоксичности: увеличение относительной мощности тета-диапазона в лобно-центральных зонах коры, увеличение относительной мощности бета1,2 - диапазонов (1722 Гц) в центрально-теменных областях. Нейрохимические критерии нейротоксичности: повышение уровня нейротоксичности М-АНК, повышение уровня ВМК - показателя стресса, снижение антиоксидантной защиты - уровней ретинола, токоферола и снижение антиоксидантных ферментов - каталазы.

Заключение

В данной диссертационной работе представлены результаты комплексного исследования, включающего электрофизиологическое (ЭЭГ, РЭГ, ЭХО-ЭГ), нейрохимическое и психологическое исследование, дана оценка функций ЦНС у детей и подростков с лимфоидными опухолями при программной терапии (А1Х-тВРМ90, Ж1Ь-тВРМ90). Данные параметры изучались до начала лечения, на этапах химиотерапии и после лучевой терапии, проведенной с целью профилактики поражения ЦНС.

Опухолевый процесс и химиотерапия оказывают существенное негативное влияние на функции ЦНС детей и подростков с лимфоидными опухолями. У детей с ЛО уже до начала лечения имелись выраженные нарушения функционального состояния головного мозга в связи с опухолевым процессом. Биоэлектрическая активность головного мозга детей с ЛО, еще до начала терапии значимо отличались от таковой группы здоровых ровесников, и эти изменения усилились в результате лечения.

Нейрохимическое исследование показало, у детей с ЛО до начала лечения имелась интоксикация и снижение антиоксидантного потенциала в связи с опухолевым процессом. Токсическое влияние опухолевого процесса на функции ЦНС проявлялось уменьшением относительной мощности альфа- диапазона в теменных зонах коры и повышением значений мощности в полосе тета- диапазона в центральных зонах коры. РЭГ исследование выявило у большинства пациентов признаки замедления венозного оттока, у трети — повышение внутричерепного давления.

Комплексное исследование, проведенное у детей с ЛО в период программного лечения, выявило признаки нейротоксичности на всех уровнях: нейрофизиологическом, нейрохимическом, поведенческом. При повышении нейрохимических показателей нейротоксичности (Ы-АНК) и стресса (ВМК) происходило увеличение мощности в полосе дельта- и тета-диапазонов, уменьшение мощности альфа-диапазона и повышение бета1 и бета2 диапазонов в ЭЭГ, что в свою очередь, проявлялось повышением «ситуативной тревожности», снижением «агрессивности» и «стратегиями поведения», не свойственным здоровым ровесникам. Отклонение от нормы психологических показателей у детей с ЛО в период программного лечения связано с токсическим влиянием химиотерапии на ЦНС и нейробиологическими механизмами при патологических состояниях.

Результаты комплексного нейрофизиологического, нейрохимического и психологического исследований, позволили выявить ЭЭГ-корреляты клинических проявлений нейротоксичности : увеличение бета-активности в центрально-теменных областях и тета-в лобно-центральных областях. Выявлены ЭЭГ- предикторы при программной терапии у детей и подростков с ЛО. Выявленные ЭЭГ-показатели неспецифичны, однако необходимо учитывать значимость предикторов для подготовки к программному лечению, а в процессе лечения — частоту тета-ритма.

Предложенный алгоритм обследования дает возможность ориентировать клинициста на выявление ранних признаков нейротоксичности в период программной химиотерапии для проведения адекватной своевременной коррекции, что поможет улучшить уровень реабилитации.

Определенные нами неспецифические ЭЭГ- маркеры могут быть использованы для выявления предикторов нейротоксичности при различных заболеваниях, где применяются лекарственные методы лечения.

ВЫВОДЫ:

1. У детей с лимфоидными опухолями при установлении диагноза выявлены нарушения биоэлектрической активности коры головного мозга, отражающиеся на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) в виде снижения

амплитуды и относительной мощности альфа- и бета-диапазона (р<0,05) и увеличения значений относительной мощности дельта- и тета-диапазона в лобных областях (р<0,05), свидетельствующие о дисфункции диэнцефальных структур, и обусловлены нарушением нейромедиаторного обмена. У 33,3% больных изменения выражены в значительной степени.

2. При исследовании функционального состояния сосудов головного мозга, по данным реоэнцефалографии, у 86% детей с лимфоидными опухолями до начала лечения имелись признаки замедления венозного оттока. По данным ЭХО-ЭГ у 36% детей имелись признаки внутричерепной гипертензии.

3.Токсическое влияние программной терапии на ЦНС у 81% проявляется в ухудшении клинического состояния в виде головной боли, нарушении сна, заторможенности, страхов, раздражительности, судорог и изменениями на ЭЭГ. У 48 % детей это сопровождалось увеличением относительной мощности в полосе тета-диапазона в лобно-центральных зонах коры, нарастание в полосе бета-1 — диапазона в центрально-теменных областях, а также дельта- и тета-активности (р<0,05). При проявлениях нейротоксичности нарастание относительной мощности в полосе бета-диапазона (р<0,05) является ЭЭГ— коррелятом нейротоксичности.

4.У 84% детей с лимфоидными опухолями, которым проводили полихимиотерапию и облучение головного мозга с целью профилактики поражения ЦНС, по данным РЭГ выявлен повышенный тонус сосудов головного мозга на фоне замедления венозного оттока и снижение кровоснабжения головного мозга в бассейнах внутренних сонных и позвоночных артерий (р<0,05).

5. Установлены взаимосвязи между частотами ЭЭГ и уровнями нейрохимических показателей в сыворотке крови, свидетельствующие о токсическом влиянии на ЦНС опухолевого процесса и программной терапии: повышение уровней эндогенной интоксикации (МСМ), нейротоксичности (ТЧ-АНК), нейромедиаторного обмена (ВМК), снижение уровней антиоксидантной защиты (ретинола, токоферола, каталазы). Показателями токсического влияния на функции ЦНС у детей с

лимфоидными опухолями является значимое снижение относительной мощности в полосе альфа-1 диапазона и повышение относительной мощности в полосах бета-1 и бета- 2- диапазонов, а также увеличение относительной мощности в полосах дельта- и тета-диапзонов частот на ЭЭГ (р<0,05).

6. Сопоставление ЭЭГ-данных с данными психологического тестирования в период программного лечения детей и подростков (11-16 лет) с лимфоидными опухолями, выявило взаимосвязи, отражающие нейротоксическое влияние ХТ. При повышении показателей нейротоксичности (N-AHK) и стресса (ВМК) происходило увеличение относительной мощности дельта- и тета-диапазонов, уменьшение процентной мощности альфа-диапазона и повышение процентной мощности бета1 и бета2 диапазонов частот в ЭЭГ, что сопровождалось повышением уровня «тревожности», снижением «агрессивности», выбором «стратегий поведения», не свойственных здоровым ровесникам.

7. Выявлены индивидуальные предикторы возможного развития нейротоксичности в процессе лечения у детей с лимфоидными опухолями: до начала лечения снижение уровня показателей системы антиоксидантной защиты (ретинола, токоферола), повышение уровня общей токсичности (МСМ) и нейротоксичности (N-AHK), а также до начала лечения, по сравнению со здоровыми детьми, снижение относительной мощности в полосе альфа- и бета-диапазонов, увеличение относительной мощности дельта- и тета-акгивности 3-5 Гц (р<0,05).

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах, рекомендованных ВАК РФ

1. Кузнецова Е.И., Киселев A.B., Гордина Г.А., Горбачевская H.JI. Биоэлектрическая активность мозга и функциональное состояние сосудов головного мозга у детей со злокачественными лимфомами // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001.-№4. -С.130-134.

2. Кузнецова Е.П., Байкова В.Н., Иванов A.B., Горбачевская H.JL, Дедовских М.В., Маякова С.А. Особенности биоэлектрической активности

головного мозга и нейромедиаторного обмена у детей с лнмфопролиферативнымн заболеваниями // Детская онкология. -2004. -№ 3-4. -С.33—40.

3. Кассиль B.JL, Кузнецова Е.И., Михина З.П., Сетдиков P.A., Насхлеташвили Д.Р., Войнаревич А.О. Диагностика и лечение метастатического поражения нервной системы у онкологических больных // Российский онкологический журнал - 2002.-№ 4.-С.25-29.

4. Кузнецова Е.И., Горбачевская H.JI., Байкова В.Н., Иванов A.B. Связи ЭЭГ и биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями // Нейрохимия. - 2005. -Т.22, №2. - С. 131-138.

5. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B., Горбачевская H.JL, Ледовских М.В., Маякова С.А., Слугин А.И. Изменения биоэлектрической активности головного мозга и биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями, получающих химиотерапию // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - 2005.-№1-2,- С. 31-35.

6. Кузнецова Е.И., Шестопалова И.М., Маякова С.А. Функциональное состояние сосудов головного мозга (РЭГ-исследование) у детей с лимфобластными опухолями в процессе противоопухолевого лечения // Детская онкология.-2005.-№4.-С.34-40.

7. Кузнецова Е.И., Филатова E.H., Шестопалова И.М., Маякова С.А., Горбачевская Н.Л. Психонейрофизиологическое состояние у подростков (1116 лет) с гемобластозами в процессе химиотерапии // Детская онкология — 2006,-№1.-С. 20-24.

8. Кузнецова Е.И., Илларионова Е.В., Горбачевская Н.Л. Психологические особенности стратегии поведения у подростков с гемобластозами // Детская онкология,- 2007.-№2 — С.34-38.

9. Кузнецова Е.И., Шестопалова И.М., Горбачевская Н.Л.,. Байкова В.Н., Иванов A.B., Маякова С.А. Электроэнцефалографические и биохимические показатели у детей с гемобластозами // Вестник новых медицинских технологий. -2009.- Том XVI, №1-С.295-297.

10. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Маякова С.А. Состояние нейропсихологических функций у детей, страдающих лимфоидными опухолями (Обзор) // Детская онкология,- 2011.-№3-4.-С.9-14.

11. Горбачевская H.JI., Кузнецова Е.И., Полякова Н.А. Биоэлектрическая активность головного мозга и ее корреляции с личностными особенностями у детей и подростков с лимфоидными опухолями // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика -2014,-Том 7, №3.- С.280-284.

12. Кузнецова Е.И. Нейротоксическое влияние химиотерапии на функции ЦНС у детей с лимфоидными опухолями // Патологическая физиология и экспериментальная терапия - 2014. -Том 58, №4. С. 6S-70.

Публикации в иных рецензируемых научных журналах

13. Kuznetsova E.I., Baykova V.N., Kazanova G.V., Zakharova N.V., Kurmashov V.I., Dumbrais K.O. Central nervous system (CNS) function and lipid peroxidation processes (LPP) in children with acute lymphoblastic leukosis (ALL) and specific affection of the brain function during chemotherapy // Acta Haematologica 98/S1/97. 10th Symposium on Molecular Biology of Hematopoiesis and Treatment of Leukemias and Lymphomas. Abstracts, Hamburg, Germany. - 1997 - C.58.

14. Ермакова E.B., Кузнецова Е.И. Значение сосудистого фактора в генезе общемозговых нарушений у детей с лимфобластными опухолями, получающих терапию по программе BFM-90. Тезисы секции "Детская онкология" на VIII Всероссийском съезде педиатров. М. -1998 - С.44.

15. Кузнецова Е.И.,Бондаренко Л.В.,Горбачевская Н.Л.,Маякова С.А. Функциональное состояние головного мозга детей в длительной ремиссии острого лимфобластного лейкоза // П-й съезд онкологов стран СНГ "Онкология 2000". Экспериментальная онкология -2000-Vol. 22.S - Р. 1236.

16. Кузнецова Е.И., Киселев А.В., Гордина Г. А., Сетдиков Р. А., Горбачевская Н.Л. Особенности ЭЭГ и РЭГ у детей со злокачественными лимфомами, получающих химиотерапию BFM - 90/95. Материалы II съезда детских онкологов и гематологов России. Ростов-на-Дону - 2001- С.108.

17. Кузнецова Е.И., Сетдиков Р. А., Киселев А.В., Гордина Г.А. Нейротоксические проявления у детей со злокачественными лимфомами, получающих лечение по протоколу BFM-90/95. Материалы Всероссийской

научно-практической конференции "Проблемы раннего

постцитостатического периода"- М - 2002 - С.119.

18. Кузнецова Е.И., Сетдиков P.A., Киселев A.B., Гордина Г.А. Оценка функционального состояния головного мозга детей с Т-клеточными Неходжкинскими лимфомами, получивших лечение по протоколу BFM-90. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса "Человек и лекарство"- М. - 2002 - С.242.

19. Kuznetsova E.i.,- Kiselev A.V., Gordina G.A., Setdikov R.A. Complications after BFM-90 chemotherapy and cranial radiation in children with non-Hodgkin's lymphomas. // 18th UICC International Cancer Congress. Oslo - Norway, 30 June - 5 July, 2002. International Journal of Cancer- 2002 - suppl. 13. -P. 419.

20. Кузнецова Е.И. ЭЭГ-картирование в оценке функционального состояния головного мозга детей с Т-клеточными Неходжкинскими лимфомами, получивших лечение по протоколу BFM-90. Труды X Международной конференции "Новые информационные технологии в медицине и экологии". Украина, Крым, Ялта-Гурзуф - 2002. -С.478-480.

21. Кузнецова Е.И., Киселев A.B., Гордина Г.А., Горбачевская H.JI. Биоэлектрическая активность головного мозга и церебральная гемодинамика у детей со злокачественными лимфомами // Труды XI международной конференции "Клинические нейронауки: нейрофизиология, неврология, нейрохирургия". Украина, Ялта-Гурзуф - 2003.-С.38-40.

22. Иванов A.B., Байкова В.Н., Кузнецова Е.И., Дедовских М.В., Батурина Ю.А. Изучение центральной нейротоксичности метотрексата у детей с OJIJI, получающих химиотерапию. Материалы УП-й Российской онкологической конференции. М., 2003- С.171.

23. Кузнецова Е.И., Горбачевская H.JL, Байкова В.Н.,Иванов A.B., Митрофанов A.A. Динамика ЭЭГ и биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями в оценке нейротоксического влияния BFM-терапии //Успехи современного естествознания. - 2004 - Т.2. №6. Прил.1-С.164-165.

24. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B., Дедовских М.В., Маякова

С.А., Слугин А.И. Динамика изменений ЭЭГ и биохимических маркеров

центральной нейротоксичности у детей с лимфобластными опухолями в

процессе химиотерамии BFM. Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" -М. -2004 - С.674.

25. Кузнецова Е.И., Иванов A.B., Байкова В.Н., Слугин А.И., Маякова С.А., Дедовских М.В. ЭЭГ и биохимические показатели общей токсичности и нейротоксичности у детей с лимфобластными опухолями, получающих химиотерапию. Тезисы докладов XI Российского национального конгресса "Человек и лекарство" - М., - 2004 - С.675.

26. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B., Дедовских М.В., Маякова С.А., Слугин А.И. Динамика изменений ЭЭГ и биохимических маркеров центральной нейротоксичности у детей с лимфобластными опухолями в процессе химиотерапии BFM. Материалы Ш-го Съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Беларусь, Минск.-25-28 мая 2004-часть 2,-С.396.

27. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B., Маякова С.А.,Слугин А.И., Гобачевская H.JI. Биоэлектрическая активность головного мозга и биохимические показатели у детей с лимфобластными опухолями в оценке нейротоксического влияния BFM-химиотерапии // Детская онкология,— 2004. -№2,- CD 1.1.7.

28. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B.,Дедовских М.В.,Маякова С.А.,Слугин А.И. Изменение ЭЭГ и биохимических маркеров при оценке центральной нейротоксичности у детей с лимфобластными опухолями в процессе химиотерапии // Детская онкология-2004- №2. -CD 1.1.4.

29. Кузнецова Е.И., Иванов A.B., Байкова В.Н., Слугин А.И., Маякова С.А., Дедовских М.В. Корреляции ЭЭГ и некоторых биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями при проведении химиотерапии // Детская онкология. -2004.-№2 - CD 1.1.3.

30. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Байкова В.Н., Иванов A.B. Связи ЭЭГ и биохимических показателей у детей с лимфобластными опухолями // Материалы XIX съезда физиологов им. И.П. Павлова. Екатеринбург, 2004. Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова.-2004. -Т.90, №8-С. 441.

31. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Байкова В.Н., Иванов A.B.

Электрофизиологические и нейрохимические корреляты нейротоксичности

у детей с лимфобластными опухолями // Актуальные вопросы психиатрии и наркологии. Под ред. Т.Б.Дмитриева, В.И.Багаева. М.-Киров -2004.-С.468-472.

32. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B., Дедовских М.В., Дурнов JI.A. Динамика биоэлектрической активности головного мозга и биохимических показателей нейротоксичности, общей токсичности у детей с лимфобластными опухолями, получающих химиотерапию. // Практикующий врач сегодня,- 2004 - №2. -С.35-37.

33. Кузнецова Е.И., Байкова В.Н., Иванов A.B., Горбачевская H.JI. Токсическое влияние патологического процесса и BFM-терапии на функции ЦНС у детей с лимфобластными опухолями. Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М., -2005- С. 156.

34. Кузнецова Е.И. Функциональное состояние сосудов головного мозга у детей с лимфобластными опухолями, получающих лечение по программе BFM // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.,- 2005 - С.155-156.

35. Иванов A.B., Кузнецова Е.И., Ледовских М.В., Байкова В.Н., Дурнов Л.А. Изучение общей токсичности у детей, страдающих гемобластозами и получающих химиотерапию // Практикующий врач.-2005.-№1.-С.ЗЗ-39.

36. Кузнецова Е.И., Филатова E.H., Шестопалова И.М., Маякова С.А., Горбачевская Н.Л. Изучение психонейрофизиологического состояния у подростков (11-16 лет) с гемобластозами в процессе химиотерапии // Открытое образование. - 2006,- №3 — С.352-354.

37. Кузнецова Е.И., Илларионова Е.В., Горбачевская Н.Л. Корреляция стратегии поведения в конфликтной ситуации и показателями ЭЭГ у подростков, страдающих гемобластозами. Материалы международной конференции "Клинические нейронауки: нейрофизиология и неврология". Украина, Ялта-Гурзуф. -2007.-С.15-17.

38. Горбачевская Н.Л., Полякова H.A., Кузнецова Е.И. Показатели агрессивности и их ЭЭГ-корреляты у подростков. Материалы IV съезда Российского психологического общества. Ростов-на-Дону—2007.-Т.1,-С.242.

39. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Илларионова Е.В. Физиологические предпосылки выбора стратегии поведения у подростков, страдающих гемобластозами. Материалы 4-го съезда детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». М., -2008,-С.110-111.

40. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Шестопалова И.М. Изучение состояния ЦНС по фактору тревожности и характеристикам ЭЭГ у подростков с гемобластозами // Материалы 4-го съезда детских онкологов России с международным участием «Настоящее и будущее детской онкологии». М., - 2008,- С. 111.

41. Кузнецова Е.И. ЭЭГ-предикторы нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями // Материалы XXI международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии". Украина, Крым, Ялта-Гурзуф - 2013- С.214-215.

42. Кузнецова Е.И., Горбачевская Н.Л., Маякова С.А. Электроэнцефалографические, нейрохимические и психологические корреляты нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной химиотерапии. Материалы научной конференции «Нейрофизиологические и ультразвуковые исследования в неврологии и нейрохирургии». М - 2014 - С. 34-36 .

43. Кузнецова Е.И. Влияние химиотерапии на функциональное состояние головного мозга у детей с лимфоидными опухолями // Онкопедиатрия. -2014.-№1- С.32-35.

Elena Ivanovna Kuznetsova NEUROBIOLOGY CHARACTERISTICS OF NEUROTOXICITY IN CHILDREN WITH LYMPHOID TUMORS AT PROGRAM THERAPY

Abstract

Assessment of EEG-mapping, neurochemical and psychology parameters was performed in 309 children (3-17 years) with lymphoid tumors (LT). All patients obtained treatment scheme m-BFM-90 (for ALL - mALL-BFM-90, for NHL- mNHL - BFM-90). The evaluation of brain bioelectrical activity was done prior treatment, after induction, protocol-M, and after chemotherapy course by m-BFM-90. The healthy children were allocated to the control group. It was found that EEG in the children with LT differed from EEG in the healthy ones before the beginning of the treatment. Those changes are significantly expressed in 33% of the children. EEG made it possible to identify new aspects of this lesion in the form of alpha-and beta-activity deficit with the increase of the spectral density values in 4-6 Hz band in the anterior parts of the hemispheres, which indicates a certain dysfunction of brain diencephalic structures, which most likely stipulated by the metabolic disorders of neuromediator metabolism in connection with the basic pathological process. On the REG data the vascular lesions are found in 86% of the patients and on Echo-EG data - 36% of the children with LT had the sings of mild intracranial hypertension. We revealed a close relationship between spectral density of varions EEG frequencies and metabolic changes including total toxicity, neurotoxicity, neurotransmitter metabolism. The manifestations of the toxic effect of tumor-related pathological process on central nervous system functions were manifested in a decrease of the percent density in alpha range and an increase of theta frequency. The neurotoxic effects of chemotherapy correlated with the increase of beta-2 activity, and the decrease of alpha-2 activities and the increase of theta activity. The increase in catecholaminergic indices correlated with the decrease of alpha-1 activity and increase of beta-1 activity. It has been established the links between spectral density of EEG frequencies with the neurochemical and psychology parameters. It was shown, the tumor process and the chemotherapy have had the expressed influence on the central nervous system of children and adolescents in specific neurophysiological, neurochemical, hemodynamic and psychological damages. Our data suggested, it has been established the EEG-markers, and EEG-predictors of the neurotoxicity in period chemotherapy. In patients with manifestations of neurotoxicity exposed significant increase of the spectral density in a band beta-activity in the process of chemotherapy, are the EEG-correlates of the neurotoxicity. The EEG-predictors of neurotoxicity in process of the chemotherapy were decreased of the indexes of alpha-and beta-activity, escalation of the spectral density delta-and theta- activity (3-5 Hz) prior treatment in comparison with healthy control group.

Подписано в печать 17.09.14. Формат 60><84/1б. Бумага офисная «SvetoCopy». Тираж 100 экз. Заказ № 480. Отпечатано на участке множительной техники ФГБНУ «РОНЦ им. H.H. Блохина» 115478, г. Москва, Каширское шоссе, 24

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии

Автореферат диссертации по медицине на тему Нейробиологические характеристики нейротоксичности у детей с лимфоидными опухолями при программной терапии

Похожие научные работы

Каталог диссертаций