Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Функциональное состояние головного мозга онкологических больных после химиолучевой терапии

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР им.Н.Н.Блохина

На правах рукописи УДК

КУЗНЕЦОВА Елена Ивановна

ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ГОЛОВНОГО МОЗГА ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ХИМИО-ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ (ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

14.00.14. онкология.

ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук А. О.Войнаревич

доктор медицинских наук, профессор В.А.Горбунова

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................................................3

ГЛАВА I. ЗНАЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ. (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).........................................................................................................................................................8

1.1 .электрофизиологические методы исследования функционального состояния головного мозга..................................................................................................................................................8

1.2. Биоэлектрическая активность головного мозга взрослых................................................10

1.3. Возрастные характеристики ЭЭГ в процессе созревания головного мозга детей от 8 до 20 лет....................................................................................................................................................................12

1.4. Биоэлектрическая активность головного мозга у больных раком яичников и молочной железы..............................................................................................................................................14

1.5. Влияние химиопрепаратов на нервную систему..................................................................15

1.6. Механизм действия химиопрепаратов, применяющихся для лечения рака яичников и молочной железы...............................................................................................................................................16

1.7.Особенности состояния биоэлектрической активности головного мозга детей с ОЛЛ до и в процессе химиотерапии, после химиолучевой профилактики нейролейкоза и в периоде ремиссии.............................................................................................................................................................21

1.8. Влияние облучения головного мозга и химиотерапии на функции ЦНС........................27

1.9. Отдаленные результаты химиолучевого лечения ОЛЛ.......................................................30

ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ................................................................34

2.1. Общая характеристика наблюдений........................................................................................34

2.2. Методы обследования................................,................,..............................................................35

2.3. Характеристика больных...........................................................................................................40

2.4. Группа детей в длительной (5-14 лет) ремиссии ОЛЛ...........................................................43

ГЛАВА III. БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СОСУДОВ ГОЛОВНОГО МОЗГА БОЛЬНЫХ РАКОМ ЯИЧНИКОВ И МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПРОЦЕССЕ ХИМИОТЕРАПИИ.........................................................................................................................47

3.1. Биоэлектрическая активность и функциональное состояние сосудов головного мозга больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии цисплатином.......47

3.2. Биоэлектрическая активность головного мозга больных раком молочной железы в процессе химиотерапии схемой, содержащей фторафур и препаратом таксотер..............................55

ГЛАВА IV БИОЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ГОЛОВНОГО МОЗГА ДЕТЕЙ В ДЛИТЕЛЬНОЙ (5-14 ЛЕТ) РЕМИССИИ ОСТРОГО ЛИМФОБЛАСТНОГО ЛЕЙКОЗА......................76

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................................................................88

ВЫВОДЫ...................................................................................................................................................95

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................................................................96

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................................................97

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в клинической практике противоопухолевой хи-миолучевой терапии большое значение придается оценке побочных эффектов, которые значительно лимитируют лечение.

Одним из таких осложнений является нейротоксичность химиопрепа-ратов, которая возникает с преимущественным поражением периферической, центральной или/и вегетативной нервной системы и составляет по данным различных авторов от 5 до 70%.

Побочным влиянием на нервную систему при химиотерапии обладают в первую очередь производные платины, винкаалкалоиды, фторпроизводные и таксаны.

Если воздействие химиопрепаратов на периферическую нервную систему изучено в достаточной мере, центральная нейротоксичность представляется малоисследованной, хотя ее ограничивающее значение весьма велико. Она может обнаруживаться в разные сроки введения химиопрепаратов и зависит от кумулятивной дозы. Поэтому наиболее актуальной является проблема ранней диагностики возможной центральной нейлотоксичности для проведения адекватной химиотерапии.

Важную роль в ранней диагностике побочного влияния химиопрепаратов на ЦНС имеет электроэнцефалография (ЭЭГ). Применение количественна) анализа ЭЭГ (Gasser Т., 1982, Нюер М.Р., 1992) является наиболее информативным и позволяет оценивать действие лекарственных препаратов на ЦНС.(Small J., 1987).

Большинство работ, посвященных нейротоксичности цисплатина (Hamers F.P.T.et.al., 1991; Brenneke H.J., 1994), касается, в основном, описания периферических нейропатий, составлящих по данным литературы 3050% (Rose W.S., 1982).

Известно, что фторпроизводные вызывают осложнения со стороны ЦНС. Действие фторафура на нервную систему аналогично таковому при применении 5-фторурацила, являющегося продуктом его метаболизма, и составляет 5-10%. Это спутанность сознания, нарушения познавательной деятельности (Adams J.W., 1984), развитие энцефалопатии, судороги (Amin G., 1995). У 96% больных раком молочной железы, леченных таксолом в дозе

200 мг/м отмечена 1 степень нейротоксичности, у 52% - 2 степень (Wasserheit С., 1996), и у 9% - 3-4 степень (Fountzilas G., 1996).

В литературе, в основном, дается описательная характеристика расстройств поведения, состояния сознания, судорожного синдрома, как уже клинических проявлений центральной нейротоксичности. Анализ показал, что не изучалось влияние препаратов на биоэлектрическую активность. и функциональное состояние сосудов головного мозга, не проводилось оценки непосредственной, в процессе химиотерапии, центральной нейротоксичности.

Лучевая терапия также может вызывать осложнения со стороны головного мозга. Головной мозг в детском возрасте является более чувствительным и податливым влиянию различных вредных воздействий, которыми обладают цитостатики и лучевая терапия.

Было показано, что во время специфического лечения детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) наибольшее повреждающее действие на головной мозг оказывает лучевая терапия (Kasperek S., 1991) и в этот период было наибольшее (93%) количество измененных ЭЭГ (Korinthenberg R., 1990).

У детей, больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), которые наблюдались длительно, отдаленные последствия химио-лучевой профилактики изучались только зарубежными исследователями и по этому вопросу имеются различные взгляды. (Packer R.J., 1987, Konig R., 1990).

Известно, что такие методы исследования как электроэнцефалография (ЭЭГ) (Cohen М.Е., 1982), эхоэнцефалография (Эхо-ЭГ), реоэнцефалография (РЭГ)(Яруллин Х.Х., 1982;Зенков Л.Р., 1991), позволяющие получить информацию о функциональном состоянии головного мозга, способствуют выявлению минимальных признаков нейротоксичности у 60 - 80 % больных, в ряде случаев до проявления у них клинической симптоматики.

Таким образом, актуальность настоящей работы заключается в том, что изучение функционального состояния ЦНС онкологических больных с помощью нейрофизиологических методов (ЭЭГ, Эхо-ЭГ, РЭГ) как в процессе химиотерапии, так и в отдаленные сроки химио-лучевого воздействия на головной мозг не нашло достаточного отражения в литературе. Учитывая нерешенность вопроса об отдаленных последствиях профилактики нейролейко-за у детей с ОЛЛ и воздействия химиотерапии на ЦНС в процессе лечения

взрослых больных, проведение данного исследования является важным и актуальным.

ЦЕЛЬЮ ИССЛЕДОВАНИЯ было изучение функционального состояния головного мозга для выявления минимальных признаков центральной нейротоксичности в ранние сроки после химиотерапии и в отдаленные сроки после лучевого воздействия у больных, которым проводили облучение головного мозга и длительную химиотерапию. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить биоэлектрическую активность и состояние сосудов головного мозга больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии с использованием цисплатина.

2. Изучить биоэлектрическую активность головного мозга больных раком молочной железы в процессе лечения комбинацией препаратов циспла-тин, фторафур, новантрон и препаратом таксотер.

3. Изучить биоэлектрическую активность головного мозга у детей с длительной ремиссией (5-14 лет) острого лимфобластного лейкоза, получивших химио-лучевую профилактику нейролейкоза.

4. Изучить состояние желудочковой системы мозга у детей с длительной ремиссией (5-14 лет) острого лимфобластного лейкоза, получивших химио-лучевую профилактику нейролейкоза.

5. Оценить диагностическую ценность таких методов как ЭЭГ, ЭХО-ЭГ и РЭГ для раннего выявления нарушений функций ЦНС у больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии и острым лимфобла-стным лейкозом в длительной ремиссии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

1. Оценена диагностическая значимость, объективность и целесообразность электроэнцефалографического (ЭЭГ) метода с применением количественного анализа с помощью системы топографического картирования электрической активности мозга "ВгатБуБ", эхоэнцефалографического (ЭХО-ЭГ) и реоэнцефалографического (РЭГ) исследований как в процессе, так и в отдаленные сроки специфического лечения для выявления минимальных признаков центральной нейротоксичности.

2. Определено влияние цисплатина на биоэлектрическую активность головного мозга и функциональное состояние мозгового кровообращения.

3. Выявлены значимые показатели ранних признаков центральной ней-ротоксичности комбинации препаратов фторафур ± цисплатин ± новантрон и монотерапии таксотером у больных раком молочной железы в процессе химиотерапии. Проведено сопоставление данных ЭЭГ с неврологическим осмотром, психологичскими тестами и сравнение влияния на функциональное состояние ЦНС больных раком молочной железы этих видов лечения.

4. Впервые в нашей стране оценено функциональное состояние головного мозга детей в длительной ремиссии (5-14 лет) ОЛЛ, которые ранее получили химио-лучевую профилактику нейролейкоза. Проведено сравнение с контрольной группой здоровых сверстников.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Научное значение определяется следующими положениями:

1. Определены минимальные признаки нейротоксичности у больных раком яичников и молочной железы в процессе химиотерапии цисплатином, схемой, содержащей фторафур, и таксотером.

2. Установлена взаимосвязь ЭЭГ-изменений и нейропсихологического анализа.

3. Выявлены изменения показателей ЭЭГ, РЭГ и ЭХО-ЭГ и их роль в оценке центральной нейротоксичности как в процессе, так и в отдаленные сроки специфического лечения онкологических больных.

4. Установлена взаимосвязь между показателями ЭЭГ, ЭХО-ЭГ и ней-ропсихологическим статусом у детей в длительной (5-14 лет) ремиссии ОЛЛ.

Практическое значение определяется следующими положениями: 1. Выявление ранних признаков центральной нейротоксичности с помощью комплекса обследований дает возможность клиницисту проводить коррекцию нарушения деятельности ЦНС с целью улучшения "качества жизни" онкологических больных.

2. Выявлена наибольшая чувствительность к вредным воздействиям специфического лечения центральной нервной системы у детей с отягощенным анамнезом.

3. Отсутствие выраженных изменений в ЭЭГ в отдаленные сроки специфического лечения позволяет широко рекомендовать химио-лучевую профилактику нейролейкоза детям, больным ОЛЛ.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ.

Комплекс обследований нашел применение в Детском онкогематоло-гическом центре Донецкого областного лечебно-клинического Центра (Украина), НИИ Детской онкологии и гематологии, дневном стационаре НИИ Клинической онкологии ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ проведена 6 октября 1998г. на совместной научной конференции отделений функциональной диагностики, химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, отдела радиологии НИИ клинической онкологии и отделений лейкозов и злокачественных лим-фом ДОиГ ОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертационная работа изложена на 105 страницах и состоит из введения, 4 глав, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 11 рисунками. Указатель литературы содержит 31 работу отечественных и 66 работ зарубежных авторов.

ГЛАВА I. ЗНАЧЕНИЕ ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ОНКОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ СПЕЦИФИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ. (Обзор литературы).

1.1 .Электрофизиологические методы исследования функционального состояния головного мозга.

В настоящее время электроэнцефалография (ЭЭГ) - метод исследования биоэлектрической активности головного мозга, широко используется в клинической практике и позволяет оценивать функциональное состояние мозга [10, 26].

Для оценки функционального состояния сосудов головного мозга используется метод реоэнцефалографии (РЭГ) [31].

Состояние желудочковой системы мозга оценивают с помощью эхоэн-цефалографии (ЭХО-ЭГ) [1,11].

За прошедшие семь десятилетий со времени первой записи биотоков мозга человека [39] метод ЭЭГ развивался и совершенствовался. Одним из усовершенствований является метод частотного анализа ЭЭГ и топографического картирования мозга.

Использование современных методических приемов компьютерного частотного анализа и топографического ЭЭГ-картирования значительно расширило возможности количественного анализа и оценки показателей. При проведении спектрального анализа и ЭЭГ-картирования записывают отрезки ЭЭГ, которые потом можно статистически обрабатывать [5, 21, 63]. Наиболее распространенный спектральный анализ ЭЭГ (Фурье-преобразование) позволяет вычислить амплитудно-частотные характеристики, как всех, так и отдельных частотных диапазонов ЭЭГ (1-4 Гц дельта, 5-7 Гц тета, 8-13 Гц альфа и 14-30 Гц бета).

Для сравнения ЭЭГ одной группы пациентов с другой группой, например до и после лечения, используется методика сравнения Duffy F.H.(1981) по значимым вероятностям и сравнение по t-критерию Стьюдента, что позволяет выявить статистически достоверные различия.

Можно использовать метод ЭЭГ-картирования при проведении фармакологических проб [90], оценивая действие препаратов на ЦНС. Такие тесты

способны выявлять изменения, которые не заметны при обычном визуальном анализе.

Электроэнцефалограмма, зарегистрированная через неповрежденные покровы черепа, представляет собой суммарную активность большого количества клеток мозга и состоит из многих частотных компонентов. Основными компонентами ЭЭГ человека в условиях покоя являются альфа и бета-ритм.

Альфа-ритм - правильные ритмические .колебания с частотой 8-12 в секунду и амплитудой от 30 до 70 мкВ. наиболее четко выражены в теменно-затылочных областях.

Бета-ритм - колебания частотой 13-30 в секунду и амплитудой 10-30 мкВ. наиболее отчетливы в передних областях коры больших полушарий [11].

Реоэнцефалография (РЭГ) - неинвазивный метод исследования мозгового кровообращения, основан на пропускании переменного тока (200 кГц) небольшой силы (10 мА) через мозговую ткань [31]. Двухфазная модель пульсовой гемодинамики позволяет получать биосигналы пульсового кровенаполнения в виде суммы двух компонент: артериальной и венозной. Показатели метода двухкомпонентного анализа несут информацию о состоянии тонуса и кровоснабжения раздельно по этим основным звеньям сосудистой системы исследуемой области. В условиях разнообразных функциональных и фармакологических тестов метод дает возможность сравнительного изучения характера кровоснабжения различных сосудистых зон с последующей диагностикой степени церебро-васкулярных расстройств, а также прогностической оценки результатов консервативного лечения [28].

Для оценки состояния мозговой ликвороциркуляции используется неинвазивный метод эхоэнцефалографии (ЭХО-ЭГ). Метод основан на свойстве ультразвука отражаться от границы раздела сред, имеющих различные акустические сопротивления. Метод эхоэнцефалографии не имеет противопоказаний, может быть применен у детей и тяжелобольных, обеспечивает высокую точность результатов. Эхоэнцефалография может использоваться в диагностике гидроцефалии [1].

Так как часть нашего исследования касается функционального состояния головного мозга взрослых больных раком яичников и молочной жел