Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Биохимические критерии диагностики и оценки степени тяжести нейротоксичности противоопухолевых цитостатиков
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Оглавление диссертации Томс, Марина Геннадьевна :: 2003 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР
1.1. Общая токсикологическая характеристика и молекулярно-клеточные механизмы нейротоксичности противоопухолевых цитостатиков.
1.2. Нейроспецифические белки как биохимические маркёры повреждения нервной ткани.
1.2.1. Основной белок миелина.
1.2.2. Глиофибриллярный кислый белок.
1.3. Аутоантитела к нейроспецифическим белкам как показатели изменения метаболизма белков и маркеры повреждения нервной ткани.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Характеристистика обследованных больных.
2.2. Методы исследования.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
3.1. Основной белок миелина и аутоантитела к нему в сыворотке крови больных злокачественными солидными опухолями, леченных цитостатиками.
3.1.1. Основной белок миелина в сыворотке крови больных солидными злокачественными опухолями до начала, в процессе и после окончания цитостатического лечения.
3.1.2. Основной белок миелина в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями нейротоксичности.
3.1.3. Аутоантитела к МВР в сыворотке крови больных солидными злокачественными опухолями, получавших цитостатическое лечение.
3.1.4. Аутоантитела к МВР в сыворотке крови больных с клиническими проявлениями периферической 1JLH11.
3.2. Глиофибриллярный кислый протеин и аутоантитела к нему в сыворотке крови больных раком молочной железы, леченных таксанами.
3.2.1. Определение GFAP в сыворотке крови больных РМЖ до начала, в процессе и после окончания химиотерапии таксанами.
3.2.2. Определение GFAP в сыворотке крови больных РМЖ с клиническими проявлениями нейротоксичности.
3.2.3. Определение a-AT к GFAP в сыворотке крови больных РМЖ, получавших химиотерапию таксанами.
Введение диссертации по теме "Онкология", Томс, Марина Геннадьевна, автореферат
Наряду с повышением эффективности противоопухолевых препаратов в клинической практике современной химиотерапии стоит немаловажная проблема изучения специфических системных осложнений. Одним из них является нейротоксичность. Неврологические расстройства, обусловленные химиотерапией, как правило, не угрожают жизни больного, однако ухудшают её качество и могут быть дозолимитирующим фактором [10, 65], ограничивающим возможности противоопухолевого лечения.
Известно, что в основе механизма нейротоксичности лежат поражения различных структур нервной ткани, вызывающие нейрональную и аксональ-ную деструктуризацию и демиелинизацию [105, 138, 148]. Наиболее специфичными соединениями, которые могут отражать выраженность и прогрес-сирование дегенеративного процесса, являются нейроспецифические белки (НСБ) - продукты биосинтетической активности нейронов и глиальных клеток. К настоящему времени накоплен большой материал, свидетельствующий о возможности применения НСБ сыворотки крови в качестве диагностических критериев заболеваний с выраженной нервно-психической симптоматикой, а также критических состояний, обусловленных нейротоксическим синдромом при ряде инфекционных заболеваний [30, 57, 48, 84]. В последнее время появились работы, посвященные применению НСБ для диагностики первичных опухолей и метастазов мозговой локализации [7, 98, 142]. Разработка методологических подходов к диагностике и мониторингу нейротоксичности цитостатиков на основе биохимических методов исследования является одной из важных задач противоопухолевой химиотерапии. Следует отметить, что в доступной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению НСБ в крови онкологических больных с клиническими признаками нейротоксичности, обусловленной химиотерапией. В этом аспекте очевидна актуальность комплексного клинического, биохимического и ней-ро-иммунологического исследования НСБ в сыворотке крови больных солидными злокачественными опухолями, получавших противоопухолевое лечение.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью настоящего исследования является оценка значимости нейрос-пецифических белков и аутоантител к ним для диагностики и мониторинга нейротоксичности противоопухолевых цитостатиков.
В работе поставлены следующие задачи:
1. Определить концентрацию нейроспецифических белков - основного белка миелина и глиофибриллярного кислого протеина - в сыворотке крови практически здоровых людей и онкологических больных, получавших цито-статическое лечение.
2. Выявить уровень первичных аутоантител к изученным белкам в сыворотке крови обследованных больных и практически здоровых лиц.
3. Изучить динамику нейроспецифических белков и аутоантител к ним у больных в процессе цитостатического лечения и в течение года после его окончания.
4. Изучить соотношение клинико-неврологических, биохимических и нейро-иммунологических показателей у больных с различной степенью тяжести нейротоксичности цитостатиков.
5. Оценить возможность использования нейроспецифических белков и аутоантител к ним в качестве критериев диагностики и мониторинга нейротоксичности таксанов.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые определена концентрация и изучена динамика нейроспецифических белков (основного белка миелина и глиофибриллярного кислого протеина) и аутоантител к ним в сыворотке крови онкологических больных, получавших противоопухолевые цитостатики. Проведён сравнительный анализ зависимости концентрации изученных нейроспецифических белков и уровней аутоанатител к ним от класса и кумулятивной дозы цитостатиков, вида и степени тяжести нейротоксичности.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ На основании результатов проведённого комплексного биохимического, нейроиммунологического и клинико-неврологического исследования отработаны критерии использования нейроспецифических белков (основного белка миелина и глиофибриллярного кислого протеина) для диагностики и прогнозирования нейротоксичности у больных солидными злокачественными опухолями, получающих паклитаксел и доцетаксел.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты диссертации были представлены на 2-м Российском конгрессе по патофизиологии (9-12 октября 2000 г., Москва) и на IX Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (8-12 апреля 2002 г., Моеква). Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции лаборатории клинической биохимии и отделений госпитальной терапии и функциональной диагностики, химиотерапии, клинической фармакологии и химиотерапии, химиотерапии и комбинированного лечения злокачественных опухолей НИИ КО РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН 25 декабря 2001г.
По материалам диссертации опубликовано 7 работ.
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и указателя литературы. Общий объем диссертации -116 листов машинописного текста. Указатель литературы содержит 58 работ отечественных и 109 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами и 14 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Биохимические критерии диагностики и оценки степени тяжести нейротоксичности противоопухолевых цитостатиков"
ВЫВОДЫ:
1. Концентрации основного белка МВР и GFAP в сыворотке крови больных солидными злокачественными опухолями достоверно повышены в течение всего периода химиотерапии цитостатиками по сравнению со значениями до начала лечения и у практически здоровых людей. Выявлено достоверное увеличение титров а-АТ к МВР у больных в процессе лечения без последующего их снижения после окончания химиотерапии.
2. Установлена достоверная корреляционная зависимость концентраций МВР (R=0,420; р<0,001) и GFAP (R=0,922; р<0,0001) от кумулятивной дозы паклитаксела.
3. Средний уровень МВР в сыворотке крови больных с токсической дис-тальной ПНП (13,8+2,6 нг/мл) достоверно превышает соответствующий показатель у пациентов без признаков токсичности (6,4+1,2 нг/мл). Степень повышения концентрации МВР зависит от степени тяжести ПНП, что подтверждается достоверным различием уровней белка при ПНП I и II степени.
4. Титры а-АТ к МВР у больных с ПНП достоверно повышены по сравнению с пациентами, не имевшими признаков токсичности. Зависимость титров а-АТ от тяжести ПНП выражается в достоверном увеличении титров а-АТ у больных с ПНП II степени по сравнению с ПНП I степени.
5. Повышенные значения GFAP регистрируются в сыворотке крови всех больных РМЖ, леченных таксанами, в момент проявления у них ПНП. Показаны аналогичные закономерности для а-АТ к GFAP, которые были менее выражены по сравнению с динамикой самого белка.
95
6. Изученные НСБ можно рекомендовать в качестве дополнительных критериев диагностики и мониторинга нейротоксичности цитостатиков. Исходный уровень МВР 8 нг/мл обладает высокой прогностической значимостью и может быть использован для оценки развития неврологической симптоматики у больных, получающих противоопухолевые химиопрепа-раты.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проблема токсического повреждения нервной ткани, обусловленного использованием химиопрепаратов при лечении солидных злокачественных опухолей, остаётся актуальной в связи с внедрением в онкологическую практику ряда новых эффективных цитостатиков, многие из которых обладают нейротоксичностью. Для оценки выраженности степени и глубины повреждения нервной ткани был идентифицирован ряд маркеров, наиболее чувствительными и специфичными среди которых в настоящее время считаются НСБ.
Полученные данные об изменении концентрации НСБ и а-АТ к ним в сыворотке крови больных в период развития у них неврологической симптоматики отражают биохимические особенности повреждения различных структур нервной ткани нейротоксичными препаратами и могут являться основой для разработки диагностических критериев.
Количественный анализ МВР и GFAP в сыворотке крови больных солидными злокачественными опухолями показал, что в процессе цитостатического лечения у них наблюдалось достоверное повышение концентрации белков как по сравнению с исходным, так и с пороговым значениями (р<0,001-0,005). Выявлена достоверная корреляция между концентрацией МВР (R=0,42; р<0,001) и GFAP (R=0,922; р<0,0001) в крови больных РМЖ, леченных паклитакселом, и кумулятивной дозой химиопрепарата. После окончания химиотерапии наблюдалось не только снижение средних значений концентрации МВР, но и уменьшение числа больных, имеющих повышенный уровень белка по сравнению с пороговым значением (с 69% до
38,1%).
Анализ результатов определения МВР показал, что нарастание концентрации белка наблюдалось только у пациентов с клиническими проявлениями нейротоксичности. У 67,3% больных выявлена статистически значимая связь между увеличением концентрации МВР и возникновением признаков периферической нейротоксичности в виде синдрома ПНП. Кроме того, обнаружена достоверная зависимость между степенью повышения концентрации МВР до начала лечения и сроком выявления токсической ПНП в ходе химиотерапии. Показано, что больные с исходно высокими уровнями МВР (более 8 нг/мл) имеют достоверно повышенный риск развития неврологической симптоматики в процессе цитостатического лечения. Отмечена зависимость между концентрацией МВР и тяжестью дистальной токсической ПНП. Развитие ПНП II степени сопровождалось достоверным увеличением уровня белка по сравнению со значениями у пациентов с ПНП I степени (р<0,05).
В результате дополнительного изучения динамики а-АТ к МВР в сыворотке крови онкологических больных, получавших цитостатическое лечение, были показаны аналогичные закономерности. Однако изменения титров а-АТ к МВР были менее выражены по сравнению с динамикой самого белка. Повышение титров а-АТ к МВР наблюдалось как в процессе химиотерапии, так и в период динамического наблюдения. При этом после окончания цитостатического лечения частота их повышения снижалась с 88,8% до 66,7%. У больных с клиническими проявлениями ПНП установлено достоверное (р<0,001) повышение титров а-АТ к МВР по сравнению с больными без признаков токсичности, а также у практически здоровых людей. При корреляционном анализе результатов биохимического и нейроиммунологического исследований установлена статистически значимая зависимость между концентрацией МВР и a-AT к нему (R=0,92; р<0,05).
При анализе результатов определения GFAP в крови больных в момент проявлений у них симптоматики ПНП уровень белка был повышен в 100% случаев и достоверно превышал показатель в контрольной группе. Следует отметить тот факт, что у отдельных больных, у которых энцефалопатия развивалась на фоне токсической ПНП, наблюдалось наиболее резкое увеличение концентрации GFAP. Концентрация GFAP оставалась повышенной и после окончания химиотерапии, несмотря на регресс неврологической симптоматики, что может свидетельствовать о сохранности в этот период нарушенного статуса гематоэнцефалического барьера и наличии патологических изменений в различных структурах нервной ткани, в частности, в периферической глии.
Изучение динамики a-AT к GFAP в образцах крови больных РМЖ, леченных таксанами, показало, что значения концентраций а-АТ выше уровня аналитической чувствительности определялись у тех пациентов, у которых наблюдались наиболее высокие концентрации самого белка-антигена. Кроме того, именно у пациентов, имеющих высокие уровни GFAP, и, соответственно, высокие уровни а-АТ, на разных этапах динамического наблюдения отмечалось сочетанное проявление периферической токсичности по типу дис-тальной ПНП и центральной по типу энцефалопатии. Таким образом, можно предположить наличие взаимосвязи между появлением а-АТ к GFAP в крови и нарастанием тяжести неврологической симптоматики, обусловленной применением таксанов. Однако, учитывая малочисленность выборки, не представлялось возможным сделать вывод о клинической значимости данного ис
93 следования в качестве критерия нейротоксичности химиопрепаратов.
Исследования НСБ у больных солидными злокачественными опухолями находятся практически в начальной стадии, поэтому установленные закономерности могут способствовать выяснению механизмов нейротоксичности, обусловленной применением противоопухолевых препаратов. Не вызывает сомнения прикладное значение этих исследований, отражающих возможности диагностики степени травматизации нервной ткани противоопухолевыми препаратами, а также перспективы контроля за эффективностью проводимой терапии токсичности. Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о возможности использования МВР, GFAP в качестве дополнительных критериев диагностики, мониторинга и прогноза нейротоксичности цитостатиков.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2003 года, Томс, Марина Геннадьевна
1. Бадалян Л.О, Чехонин В.П., Бембеева Р.Ц. Специфические белки нервной ткани в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера при коматозных состояниях у детей. Журнал невропатологии и психиатрии, 1997, т. 97, № 1,с.461-466.
2. Бархатова Л.А., Завалишин И.А., Байдина Е.В. Патофизиология демие-линизированных аксонов. 2-й Российский конгресс по патофизиологии, 9-12 октября 2000, Москва, стр. 13.
3. Беляева И.А., Гусев Е.И., Чехонин В.П. и др. Гематоэнцефалическийбарьер. Журн. неврол. и психиатр, 1999, т. 99, № 8, с. 57-62.
4. Березин В.А., Белик Я.В. "Специфические белки нервной ткани". Киев, 1990.
5. Биктимиров Р.Г. Роль комплексного иммуноферментного определения нейроспецифических белков в диагностике опухолей головного мозга: Автореф. дис. канд. мед. наук, М.,1993.
6. Борисова Т.А. Таксаны в лечении диссеминированного рака молочной железы. Дисс. канд. мед. наук, М., 1998.
7. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. Пер.с англ. -М.: Медицина, 1983, 480с.
8. Гарин A.M. Новые антиметаболиты. В кн.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. / Под ред. В.А.Горбуновой. М., 1998, с.41-60.
9. Гервазиева В.Б., Воробьёва H.JL, Сверановская В.В. Иммунофермент-ный метод количественного определения IgG антител к основному белку миелина. - Иммунология, 2000, №2, с.52-56.
10. Гехт Б.М., Меркулова Д.М., Касаткина Л.Ф., Самойлов М.И. Роль аксо-нальных расстройств в механизмах развития клинической симптоматики демиелинизирующих невропатий. Новые технологии в клинической практике: Сб. науч. работ, Москва, 1999, с. 99-101.
11. Гроппа С.А., Чехонин В.П. Специфические антигены мозга как показатели проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альц-геймера. Журн. невропатологии и психиатрии, 1991, № 3, с. 50-52.
12. Грудень М.А., Сторожева З.И., Шерстнёв В.В. Регуляторные антитела к нейротрофическим факторам: клинико-экспериментальное исследование. Всероссийская конференция "Нейроиммунопатология", Москва, 1999.
13. Турина О.И., Рябухин И.А., Рогаткин С.О. и др. Иммуноферментый анализ уровня глиофибриллярного кислого протеина и антител к нему в оценке перинатальных поражений ЦНС у недоношенных детей. Педиатрия, 1995, № 3, с. 15-19.
14. Деев И.И., Закирова JI.C., Грудень М.А., Кладаев А.А. Нейроиммунопа-тологические изменения у новорождённых как фактор риска развития ранней анемии. 2-й Российский конгресс по патофизиологии, 9-12 октября 2000, Москва, с. 18.
15. Квитницкий-Рыжов Ю.Н., Матвиенко А.В. Современные представления о нейроглии головного мозга и ее реакциях на воздействия химических факторов. Ж. невр. и психиатр, 1988, № 7, с. 134-145.
16. Кузнецова Е.И., Шакирова И.Н., Войнаревич А.О., Загрекова Е.И. и др. Клинико-психологические и электроэнцефалические параллели у больных раком молочной железы в процессе химиотерапии. Вестник практической неврологии, 1998, № 3, с. 63-65.
17. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатоло-гия. Москва, 1997.
18. Лыцарь В.Н., Скворцов С.В., Ивлев А.С. Использование иммунологических методов в диагностике опухолевых заболеваний. Сборник материалов III конференции "Диаплюс", Суздаль, ноябрь 1992.
19. Меркулова Д.М. Критерии диагностики аксональных и демиелинизи-рующих полинейропатий. Диагностика и лечение демиелинизирующих заболеваний нервной системы. Сб. науч. тр, Ярославль, 1998, с.78-79.
20. Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б., Полетаев А.Б и др, Патология нервной системы и аутоантитела к белкам S-100b, GFAP, МР65 и NGF. Всероссийская конференция "Нейроиммунопатология", Москва, 1999.
21. Неврология/ Под ред. М.Самуэльса. Пер. с англ.- М.: Практика, 1997, 640с.
22. Неретин В .Я., Котов С.В., Сидорова О.П., Лиждвой В.Ю. Диагностическое значение антител к основному белку миелина при рассеянном склерозе. Вестн. практ. неврологии, 1999, №5, с. 55-56.
23. Периферические нейропатии (доклад исследовательской группы ВОЗ). Всем. Организ. Здравоохр. Женева. Пер. с англ. -М.: Медицина, 1982, 141 с.
24. Петрухин А.С., Идрисова З.Р., Воробьёва H.JL, Гервазиева В.Б., Деко-нен-ко Е.П. Диагностическое и прогностическое значение антител к основному белку миелина в нейроинфекциях у детей. Журнал невр. и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2001, №101(1), с.41-44.
25. Полетаев А.Б., Селифанова О.П., Бова И.Я. Исследование аутоиммунных процессов при нервно-психических заболеваниях с помощью количественного иммуноферментного анализа. Иммунология, 1985, т.4, № 2, с.75-76.
26. Преображенская И.С. Чехонин В.П., Яхно Н.Н. Изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера и паркинсонизме с когнитивными нарушениями. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2001, №101(5), с.39-42.
27. Рябухин И.А. Иммуноферментный анализ антител к нейроспецифиче-ским белкам в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера, сопровождающейся его прорывом. Дисс. канд. мед. наук, М., 1993.
28. Скворцова В.И., Шерстнёв В.В., Грудень М.А., Мясоедов Н.Ф. и др. Роль аутоиммунных механизмов в повреждающем действии церебральной ишемии. Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 2001, №101(1), с.46-54.
29. Столяров И.Д., Огурцов Р.П., Петров A.M. и др. Нейроимидж и нейро-иммунологические характеристики при рассеянном склерозе. 2-й Российский конгресс по патофизиологии, 9-12 октября 2000, Москва, с.38.
30. Таксол (Паклитаксел) Некоторые итоги клинического применения. / Под ред. С.А.Тюляндина. Bristol-Myers Squibb Company, 1997, 18 с.
31. Трещалин И.Д. Комплексные соединения платины в химиотерапии злокачественных опухолей. Российский биотерапевтический журнал, 2002, т.1, №2, с.79-89.
32. Тюляндин С.А., Стенина М.Б. Таксаны В кн.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. /Под ред. В.А.Горбуновой, М, 1998, с.97-118.
33. Физиология. Основы и функциональные системы. Курс лекций /Под ред. Судакова, М., Медицина, 2000.
34. Хайер Д. Неврология. Под редакцией М.Самуэльса. Пер. с англ. М., Практика, 1997, 640с.
35. Хохлов А.П., Савченко Ю.Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания. -М., Медицина, 1990,270с.
36. Чаиркин И.Н. Экспрессия глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ) в различных опухолях головного мозга. Медицина. Естественные и технические науки: Науч. тр. : В 3 ч. Саранск, 1999, ч. 2, с. 8-11.
37. Чехонин В.П., Асанова Л.М., Гавриленко А.Я. Иммуноферментный анализ нейроспецифических белков в сыворотке крови больных эпилепсией. -Журн. невр. и психиатр, им. С.С.Корсакова, 1995, № 3, с.30-31.
38. Чехонин В.П., Турина О.И., Рябухин И.А. и др. Иммуноферментный анализ нейроспецифических белков и антител к ним в диагностике нервно-психических заболеваний «Новости науки и техники. Серия Медицина. Выпуск Психиатрия», 1997, № 7.
39. Чехонин В.П., Турина О.И., Рябухин И.А. и др. Иммуноферментный анализ GFAP на основе моноклональных антител в оценке проницаемости гематоэнцефалического барьера. 2000
40. Чехонин В.П., Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. Издательство «Медицина», М., 2000.
41. Чехонин В.П., Лиджиева Р.Ц., Коротеева Е.А. и др. Роль глиоспецифи-ческих антигенов в диагностике нервно-психических заболеваний (обзор). - Журн. нерв, и психиатр, 1990, №5, с.138-147.
42. Чехонин В.П., Лиджиева Р.Ц., Коротеева Е.А. и др. /Иммунохимическое изучение механизмов аутоиммунной агрессии антител к нейроспецифи-ческим белкам у крыс с экспериментальным прорывом ГЭБ. Нейрохи-мия, 1989, т. 9, № 2, с. 241-246.
43. Чехонин В.П., Рябухин И.А., Белопасов В.В. и др. Иммуноферментный анализ антител к нейроспецифическим белкам в оценке состояния функции ГЭБ. Иммунология, 1997, № 2, с. 67-69.
44. Шакирова И.Н., Загузина Н.Н., Стенина М.Б. Бесова Н.С. и др. Нейро-токсичность паклитаксела при лечении РМЖ. VI Росс, национальный конгресс Человек и лекарство, Москва ,1999, с.258-259
45. Шакирова И.Н. Паранеопластические синдромы. Журн. неврол и психиатрии, 1999, том 99, №10, с.55-62.
46. Шакирова И.Н. Оценка нейротоксичности современных цитостатиков. -исс. доктора мед. наук, Москва, 2001.
47. Шакирова И.Н., Загузина Н.Н., Булат Ю.В., Османова Л.И. Нейроток-сичность комбинации паклитаксела с цисплатином. Материалы II респ. науч.-практ. конф. по функцион. диагностике, 27-28 апреля, 2000.
48. Шерстнёв В.В., Грудень. М.А., Дегтярёв Д.Н. Развитие «антимозговых» аутоиммунных процессов в условиях перинатальной патологии ЦНС. -2-й Российский конгресс по патофизиологии, 9-12 октября 2000, Москва, стр. 146.
49. Штарк М.Б. Мозгоспецифическме белки (антигены) и функции нейрона. М. Медицина, 1985, с.313.
50. Abbot N. Joan. Inflammatory Mediators and Modulation of Blood-Brain Barrier Permeability. Cellular and Molekular Neurobiology, 2000, vol.20, p.2-13.
51. Albrechtsen M., Bock E. Quantification of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in human body fluids by means of ELISA employing a monoclonal antibody. J. Neuroimmunol, 1985, vol. 8, p. 301-309.
52. Aurell A., Rosengren L.E., Karsson B. et al./Determination of S-100 and glial fibrillary acidic protein in cerebrospinal fluid after brain infarction. Stroke, 1994, vol. 22, p.1254-1258.
53. Baimhridge K.G., Celio M.R., Rogers J.H. Calcium-binding proteins in the nervous system. J. Neurosci, 1992, vol.8, p.303-308.
54. Balendiran G.K., Schnutgen F., Scapin G. (2000) Crystal structure and thermodynamic analysis of human brain fatty acid-binding protein. J Biol Chem, vol. 1, № 275 (35), p.27045-2754;
55. Barber P.C., Lindsay R.M. Schwann cells of the olfactory nerves contain glial fibrillary acidic protein and resemble astrocytes. Neurosciens, 1982, vol.7, p. 3077-3090.
56. Beinert Т., Masuhr F., Mwela E. et al. Neuropathy under chemotherapy. -Eur. J. Med. Res, 2000, vol. 5, № 10, p. 415-423.
57. Beniac D.R., Wood D.D., Palaniyar N. Cryoelectron microscopy of protein-lipid complexes of human myelin basic protein charge isomers differing in degree of citrullination. J Struct Biol, 2000, vol. 129 (1), p. 80-95.
58. Berger Т., Malayeri R., Doppelbauer A., et.al. Neurological monitoring of neurotoxicity induced by pacletaxel /cisplatin chemotherapy. Eur.J.Cancer, Part A, 1997, vol.3/9, p.592-595.
59. Bickel U., Yoshikawa Т., Pardridge W.M. Delivery of peptides and proteins through the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Reviews, 1993, vol.19, №.2-3, p. 205-245.
60. Bissery M., Nohinek G., Sanderink G., Lavelle F. Docetaxel (Taxoter); a review of preclinical and clinical experience. Part I: preclinical experience. -Anticancer Drugs, 1995, № 6, p.339-368.
61. Blennow К., Rosengren L. E., Jonsson S., Forssberg H., et al. Glial fibrillary acidic protein is increased in the cerebrospinal fluid of preterm infants with abnormal neurological findings. Acta Pediatr, 1996, vol.85, p. 485-489.
62. Blennow K., Wallin A., Chong J.K. Cerebrospinal fluid 'neuronal thread protein' comes from serum by passage over the blood-brain barrier. Neurode-generation, 1995, vol. 4, № 2, p. 187-193.
63. Boggs J.M., Rangaraj G., Koshy K.M. Highly deiminated isoform of myelin basic protein from multiple sclerosis brain causes fragmentation of lipid vesicles. J. Neurosci Res, 1999, vol. 15, № 57 (4), p. 529-535.
64. Brabec V., Kasparkova J., Vrana O., et al. DNA modifications by a novel bi-functional trinuclear platinum phase I anticancer agent. Biochemistry, 1999, vol.38, p.6781-6790.
65. Braun P.E Molecular organization of myelin. In "Myelin" (P. Morell, ed.), Plenum: New York, 1984, 2nd Ed, p. 97-113.
66. Brokstad K.A, Page M, Nyland H. Autoantibodies to myelin basic protein are not present in the serum and CSF of MS patients. Acta Neurol Scand, 1994, vol.89 (6), p. 407-411.
67. Brown A.W., Brierlly I.B. The earliest alteratia in rat neurones and astrocytes after anoxia ischemia. - Acta Neurophat, 1995, vol. 23, p. 9-22.
68. Bunn P. jr., Kelly K. A phase I study of cisplatin, etoposide, and paclitaxel in small cell lung cancer. Semin. Oncol, 1997, vol.24, №4, suppl. 12, p. 144148.tfh
69. Cancer: Principles and Practice of Oncology, 4 ed./ edited by DeVita V, Hellman S, Rosenberg S J.B, Lippincott Co, Philadelphia 1993, p. 2353.
70. Cano J., Catalan В., Jara C. Neuronopathy due to cisplatin. Rev. Neurol.,1998, vol.27, №158, p. 606-610.
71. Carnegie P.R. Properties, structure and possible neuroreceptor role of en-cephalitogenic protein of human brain. Nature (London), 1971, vol.229, p. 25-28.
72. Chevalier D., Allen B.G. Purification of myelin basic protein from bovine brain. Protein Expr Purif, 2000, Mar, vol.18 (2), p. 229-234.
73. Clinical Brochure (7/91) and Annual Report (3/91) of the U.S. National Cancer Institute (events: histopatological changes in peripheral nerve and brain in rats).
74. Crols R., Saerens J., Njppe M. et all. Increased GFAP levels in CSF as a marker of organicity in patients with Alzheimer's disease and jther types of irreversible chronic organic brain syndrome. J. Neurol, 1994, vol.233, p. 157160.
75. Cuzner M.L., Norton W.T. Biochemistry of demyelination. Brain Pathol, 1996, vol.6 (3), p. 231-242.
76. Dahl D., Chi N.H., Miles L.E., et al. Glial fibrillary acidic (GFA) protein in Schwann cells. J. Histochem. Cytochem, 1982, vol. 30, p. 912-918.
77. Dawson D.M. Neurologic toxicity of chemotherapy. In Metabolic Brain Dysfunction in Systemic Disoders. /Edited by Arieff A., Griggs R. Boston/ Toronto/ London; Little, Brown and Company, 1992, p.399-407.
78. Dehouck В., Dehouck M.P., Fruchart I.C., et al. Upregulation of the low density lipoprotein receptor at the blood-brain barrier: intercommunications between brain capillary endothelial cells and astrocytes. J. Cell. Biol, 1996, vol. 2, p. 465-473.
79. Del Bigio M.R., Kanfer J.N., Zhang Y.W. Myelination delay in the cerebral white matter of immature rats with kaolin-induced hydrocephalus is reversible.- J. Neuropathol. Exp. Neurol., 1997, vol. 56(9), p. 461-465.
80. Delpech В., Delpech A., Vidard M., et al. Glial fibrillary acidic protein in tumors of the nervous system. Br. J. Cancer, 1993, vol. 37, p. 33.
81. Delpech В., Rafalowska J., Lukasiuk M., et al. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with ischemic strokes. Folia Neuropathol, 1994, vol.34, p.182-186.
82. Doolittle N.D., Petrillo A., Bell S., Cummings P., Eriksen S. Blood-brain barrier disruption for the treatment of malignat brain tumors: The National Pro-gramm. Melanoma Res, 2000, Jun, vol. 10(3), p.237-241.
83. Du Bois A ., Schlaich M., Luck H. et al. Evalution of neurotoxicity induced by paclitaxel second-line chemotherapy. Support. Care Cancer, 1999, vol.7, №5, p. 354-361.
84. Ehlers S., Kyllerman M., Rosengren L. Analysis of glial fibrillary acidic protein in cerebrospinal fluid of children investigated for encephalopathy. Neu-ropediatrics, 1994, vol.25, p. 129-133.
85. El-Fawal H.A., GongZ., LittleA.R., EvansHX. Exposure to methyl mercury results in serum autoantibodies to neurotypic andgliotypic proteins. Environ Health Perspect, 1996, Mar., vo!.104( 1), p. 55-67.
86. El-Fawal H.A., Waterman S.J., De Feo A., Shamy M.Y. Neuro-immunotoxicology: humoral assessment of neurotoxicity and autoimmune mechanisms. Environ Health Perspect, 1999, Oct., vol.107 (5), p. 767-775.
87. Eng L.F. Glial fibrillary acidic protein: the major protein of glial intermediate filaments in differentiated astrocytes. J. Neuroimmunol, 1985, vol.8, p. 203214.
88. Eng L.F., Ghirnikar R.S. GFAP and astrogliosis. Brain. Pathol, 1994, № 4 (3), p. 229-237.
89. Epand R.M. Structural, function and clinical aspects of myelin proteins. In: Neuronal and glial proteins: structure, function and clinical application, 1988, p. 231-265.
90. Escalup L., Sevrin-Picquet V., Madelaine-Chambrin I., et al. Metastatic breasttVicancer: study on toxic effects of docetaxel (Taxoter) (ENG). 6 International Congress on Anti-Cancer Treatment. Paris-France, 1996, p. 157.
91. Evans H.L. Markers of neurotoxicity: from behavior to autoantibodies against brain proteins. J. Neurooncol, 1999, vol. 44 (3), p. 283-289.
92. Facci P., Cavatorta P., Cristofolini L. Kinetic and structural study of the interaction of myelin basic protein with dipalmitoylphosphatidylglycerol layers. -Biophys J, 2000, vol.78 (3), p. 1413-1419.
93. Fetel M ., Balmaceda C. Complication of cancer chemotherapy. In Merritt,s Texbook of Neurology, 9th ed./ Edited by Rowland L. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1995, p. 984-987.
94. Fetel M ., Younger D . Neurologic Paraneoplastic syndromes. In Merritt,s Texbook of Neurology, 9th ed./ Edited by Rowland L. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1995, p. 935-945.
95. Forsyth P, Seidman A. D. et al. Peripheral neuropathy in patient receiving Taxotere chemotherapy. Ann Neurol, 1997, vol. 34, p. 313.
96. Garbay В., Heape A.M., Sargueil F. et al. Myelin synthesis in the peripheral nervous system. Prograss in neurobiology, 2000, vol. 61, p. 267-304.
97. Giaccone G. Current and future use of platinum compounds in cancer therapy. Foreword. Drugs, 2000, Suppl.4, p. 1-8.
98. Gibson B.W., Gilliom R.D., Whitaker J.N. Amino acid sequence of human myelin basic protein peptide 45-89 as determined by mass spectrometry. J Biol Chem, 1984, vol. 25, № 259 (8), p. 5028-5031.
99. Grever W.E., Chiu F.C., Tricoche M. Quantification of myelin basic protein in the human fetal spinal cord during the midtrimester of gestation. J Comp Neurol, 1996, vol. 376 (2), p. 306-314.
100. Hayashida N, Chihara S, Akasu K, Oda T, Tayama E, Kai E, Kawara T, Ao-yagi S. Plasma and urinary levels of heart fatty acid-binding protein in patients undergoing cardiac surgery. Jpn Circ J, 2000, Jan., vol. 64(1), p. 1822.
101. Heismann C.W. Calcium-binding proteins in the nervous system.- Neiro-chem., 1995, vol. 12(1), p. 27-37.
102. Hilkens Phe., Pronk L., Verweij J. et al. Peripheral neurotoxicity induced by combination chemotherapy of docetaxel and cisplatin. Br. J. Cancer, 1997, vol. 75, №3, p. 417-422.
103. Hilkens Phe., Verweij J., Stoter G. et al. Peripheral neurotoxicity induced by docetaxel (ENG).- Neurology, 1996, vol.46, №1, p. 104-108.
104. Hill MD, Jackowski G, Bayer N, Lawrence M, Jaeschke R. Biochemical markers in acute ischemic stroke. CMAJ, 2000, Apr., vol. 162(8), p. 11391140.
105. Iniguez C., Larrode P., Mayordomo J. et al. Peripheral nervous system neurotoxicity secondary to chemotherapy treatment. Neurologia, 2000, vol.15, №8, p. 343-351.
106. Karcher D., Soler-Federspiel B.S., Lowenthal F.S. et al. Antineurofllament antibodies in blood of patients with neurological diseases. Acta Neuropathol. (Berlin), 1986, vol. 72, p. 82-85.
107. Kitahara Т., Morii S., Ohwada Т., Yada K., Yamazaki Y. Diagnostic-significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assey in patient with acute head-injury. Surgical neurology, 1995, vol. 43(3), p. 267-270.
108. Kolehmainen E, Sormunen R. Myelin basic protein induces morphological changes in the endocrine pancreas. Pancreas, 1998, Mar., vol. 16(2), p. 17688.
109. Lamers K.J., de Reus H.P., Jongen P.J. Myelin basic protein in CSF as indicator of disease activity in multiple sclerosis. Mult Scler, 1998, vol. 4 (3), p. 124-126.
110. Lamers K.J., van Engelen B.G., Gabreels FJ. Cerebrospinal neuron-specific enolase, S-100 and myelin basic protein in neurological disorders. Acta Neurol. Scand, 1995, vol. 92 (3), p. 247-251.
111. Li J.Y., Boado R.J., Pardridge W.M. Blood-brain barrier genomics. J. Cereb. Blood Flow Metab, 2001, vol.21(1), p. 61-68.
112. Liedtke W., Edelmann W., Biery P.L, et al. GFAP is necessary for the integrity of CNS white matter architecture and long term maintenance of myelina-tion. Neuron, 1996, vol.17, p. 607-615.
113. Long D.M. Capillary ultrastructure and the blood-brain barrier in human malignant brain tumors J. Neurosurg, 1996, vol. 32, № 6, p. 127-144
114. Macdonald D. Neurotoxicity of chemotherapeutic agents. In: The chemotherapy source book, 2& ed./Edited by Perry M. Baltimore, Philadelphia: Williams & Wilkins, a Waverly Co., 1997, p. 745-765.
115. Management of Peripheral Neuropathy Associated with Taxol (paclitaxel) Injection. Bristol-Myers Squib Company, Princeton, NJ, 1997.
116. Manzo L., Artigas F., Martines E., Mutti A., et al. Biochemical markers of neurotoxicity. A review of mechanistic studies and applications. Exp. Toxicol, 1996, Mar., vol.l5( 1), p. 20-35.
117. Massaro A.R., Michetti F., Laudisio A. Myelin basic protein and S-100 antigen in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis in the acute phase. Ital J Neurol Sci, 1985, vol. 6 (1), p. 53-56.
118. Mecocci P., Parnetti L., Romano G., et al. Serum anti-GFAP and anti-SlOO autoantibodies in brain aging, Alzheimer's disease and vascular dementia. J. Neuroimmunol, 1995, vol. 57, № 1-2, p. 165-170.
119. Melse J., Noppe M, Crols R. Autoantibodies to brain specific proteins in human serum from normal and several pathological conditions. Acta Neurol Belg, 1983, vol.83 (1), p. 17-22;
120. Moore B.W. Brain specific proteins.- In: Proteins of Nervous System. New York, Raven Rress, 1973, p. 1-12.
121. Mori T, Morimoto K, Hayakawa T, et al. Radioimmunoassay of astropro-tein (an astrocyte specific cerebroprotein) in cerebrospinal fluid and its clinical significance. Neurol. Med.-Chir. (Tokio), 1978, vol.18, p. 25-31.
122. Nakagawa H, Yamada M., Kanayama T. Myelin basic protein in the cerebrospinal fluid of patients with brain tumors. Neurosurgery, 1994, vol. 34 (5), p. 825-833.
123. New P.Z, Barohn R. Neurotoxicity of Taxotere. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1993, 34-233, AB:1393.
124. Niebroj-Dobosz I., Rafalowska J, Lukasiuk M, et al. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with ischemic strokes. Folia Neuropathol, 1994, vol.34, p. 182-186.
125. Ohta M., Ohta K, Ma J. Clinical and analytical evaluation of an enzyme immunoassay for myelin basic protein in cerebrospinal fluid. Clin Chem, 2000, vol. 46 (9), p. 1326-1330;
126. Pace A., Bove L, Aloe A, et al. Paclitaxel neurotoxicity: Clinical and neuro-physiological study of 23 patients. Ital.J.Neurol. Sci., 1997, vol. 18(2), p. 7379.
127. Pekny M, Leveen P, Pekna M, et al. Mice lacking glial fibrillary acidic protein display astrocytes devoid of intermediate filaments but develop and reproduce normally. EMBO J, 1995, vol.14, p.1590-1598.
128. Perry J.R., Warner E. Transient encephalopathy after paclitaxel (Taxol) infusion. -Neurology, 1996, vol. 46/6, p.1596-1599.
129. Pritzker L.B., Joshi S., Harauz G. Deimination of myelin basic protein. Effect of methylation of MBP on its deimination by peptidylarginine deiminase. -Biochemistry, 2000, vol. 9, № 39 (18), p. 5382-5388.
130. Riccio P., Fasano A., Borenshtein N. Multilamellar packing of myelin modeled by lipid-bound MBP. J Neurosci Res, 2000, vol.15, № 59 (4), p. 513521.
131. Robinet G., Kleisbauer J., Thomas P. et al. Phase II study of docetaxel (Taxo-ter; TXT) in first- and second-line NSCLC.(Meeting abstract). Proc. Annu. Meet. Am. Soc. Clin. Oncol., 1997,16: A1726.
132. Rosengren L. E., Lycke J., Andersen O. Glial fibrillary acidic protein in CSF of multiple sclerosis patients: relation to neurological deficit. J. Neurol. Sci, 1995, vol.133, p. 61-65.
133. Rosengren L. E., Wikkelso C., Hagberg L. A sensitive ELISA for glial fibrillary acidic protein: application in CSF of adults. J.Neurosci.Methods, 1994, vol.51, p. 197-204.
134. Rowinsky E., Donehower R. Paclitaxel (Taxol). New Engl.J.Med, 1995, vol.332, p. 10004-1014
135. Rutka J.T., Murakami M., Dirks P.B., et al. Role of glial filaments in cells and tumors of glial origin: a review. J. Neurosur, 1997, vol.87, p. 420-430.
136. Saarinen A., Jekunen A., Halme M. et al. A phase II trial of docetaxel in advanced non-small cell lung cancer. Anticancer Drugs, 1996, vol.7, № 8, p. 890-892.
137. Schmidt S. Candidate autoantigens in multiple sclerosis. Mult. Scler, 1999, Jun., vol.5(3), p. 147-160.
138. Seeldrayers P.A., Hoyle N.R., Thomas D.G. Serum MBP immunoreactivity and immunoglobulin level as markers of tumour type. J Neurooncol, 1984, vol.2, (Part 2), p. 141-145.
139. Sellebjerg F., Christiansen M., Nielsen P.M. Cerebrospinal fluid measures of disease activity in patients with multiple sclerosis. Mult Scler, 1998, vol. 4 (6), p. 475-479.
140. Sellebjerg F., Christiansen M., Garred P. MBP, anti-MBP and anti-PLP antibodies, and intrathecal complement activation in multiple sclerosis. Mult Scler, 1998, vol. 4 (3), p. 127-131.
141. Shift P.B., Fant J., Horwitz S.B. Promotion of microtubule assembly in vitro by Taxol. Nature, 1979, vol. 22, p. 665-667.
142. Stuerzebecher S., Martin R. Neuroimmunology of multiple sclerosis and experimental allergic encephalomyelitis. Neuroimaging Clin. N. Am., 2000, Nov., vol. 10(4), p. 649-666.
143. Thomas D.G., Hoyle N.R., Seeldrayers P.A. Myelin basic protein immunore-activity in serum of neurosurgical patients. J. Neurooncol, 1984, vol.47 (2), p. 173-175.
144. Taxol (paclitaxel) Injection Prescribing Information. Bristol-Myers Squib Company, Princeton, NJ, 1997.
145. Tunkel A.R., Scheld W.M. Pathogenesis and pathophysiology of bacterial meningitis. Ann. Rev. Med, 1993, vol. 44, p. 103-120.
146. Van Dermeulen J.D., Houthoff K.J., Ebels E.J. Glial fibrillary acidic protein in human gliomas. Neuropath. Appl. Neurotid, 1992, vol. 4, p. 177.
147. Wallin A., Blennow K., Rosengren L. Glial fibrillary acidic protein in cerebrospinal fluid of patient with demencia. Demencia, 1996, vol.7, p.267-272.
148. Warren K.G., Catz I. Administration of myelin basic protein synthetic peptides to multiple sclerosis patients. J Neurol Sci, 1995, vol. 133, p. 85-94.
149. Whitaker JN. Myelin basic protein in cerebrospinal fluid and other body fluids. Mult Scler, 1998, Feb, vol.4(l), p. 16-21.
150. Wong R.W. A simple and rapid method for isolating myelin basic protein. -Mol Biotechnol, 1999, vol. 13 (1), p. 17-19.
151. Wood D.D., Bilbao J.M., O'Connors P. Acute multiple sclerosis (Marburg type) is associated with developmentally immature myelin basic protein. -Ann Neurol, 1996, vol. 40 (1), p. 18-24.116
152. Yang Y., Dowling J., Yu Q.C., et al. An essential cytoskeletal linker protein connecting actin microfilaments to intermediate filaments. Cell, 1996, vol.86, p.655-665.
153. Yamazaki Y., Yada K., Morii S. et al Diagnostic significance of serum neuron-specific enolase and myelin basic protein assay in patients with acute head injury. Surg Neurol, 1995, vol. 43 (3), p. 267-270.