Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне персистентной энтеровирусной инфекции

РГ6 од - 8 ОПТ 1936

На правах рукописи

Л ЕДИНА Антонина Виталиевна

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ НА ФОНЕ ПЕРСИСТЕНТНОЙ ЭНТЕРОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

14.00.01 — акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии Российской Академии Медицинских Наук

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор В. М. Сидельникова доктор медицинских наук, профессор Л. С. Лозовская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б. Л. Гуртовой доктор медицинских наук, профессор А. П. Кирющенков

Ведущее учреждение: Российский Государственный медицинский Университет им. Пирогова Н. И. (кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, зав. кафедрой доктор медицинских наук, профессор О. В. Макаров).

Защита диссертации состоится « » 1996 г.

в часов на заседании Диссертационного Ученого Совета К 074.06.01 при Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (117815, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН.

Автореферат разослан « » 1996 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

Т. А. Назаренко

общая характеристика работы

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Вирусным инфекциям принадлежит одно m первых мест среди факторов, неблагоприятно влияющих на развитие плода и исход беременности. В частности, внутриутробная вирусная инфекция может стать причиной самопроизвольного выкидыша. Обычно эту патологию авторы связывают с ОРЗ, гриппом, корыо, паротитом, полиомиелитом и острой Коксаки-вирусной инфекцией, перенесенной женщиной во время беременности ( Ритова В.В.,1976, . Overall J.C., 1981).

Однако, в литературе имеются лишь единичные данные, указывающие на связь самопроизвольных выкидышей с персистентной формой Коксаки-вирусной инфекции или ее обострением во время беременности у женщин, больных ревматизмом, пиелонефритом (Лозовская Л.С. и соав.,1983). Персистенцня вирусов данной группы, по литературным данным, широко распространена и выявлена при различных хронических болезнях, в т.ч. при ревматизме, затяжных и рецидивирующих миокардитах, ревматоидном артрите, пиелонефрите и других нефропатиях, сахарном диабете, аллергических болезнях ( Когут Е.П.,1970, Коноплева Т.Н.,1991, Лозовская Л.С. и соав., 1978, 1987, 1993, 1996), Burch ( 1965,1975). Для тех вирусов, персистенцня которых в организме хозяина широко распространена (вирусы простого герпеса, краснухи, цитомегало-, энтеропирусы), характерна вертикальная передача инфекции от одного поколения хозяина к другому. К высоким показателям риска вертикальной передачи энтеровируснон инфекции относятся имеющиеся в анамнезе

у матери различные хронические болезни, в т.ч. перечисленные выше.

Сопоставление этих данных с высокой частотой самопроизвольных выкидышей, мертворождений у женщин с указанными хроническими заболеваниями, послужило основанием для гипотезы об этиологической связи привычного невынашивания с хронической формой Коксаки - вирусной инфекции.

Известно, что в патогенезе повторных самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов существенная роль принадлежит аутоиммунным состояниям (ЬцЬЬе \*/.С.1985, Ти1рра1а М.,1993). В этиологии большинства аутоиммунных процессов ведущая роль отводится инфекционным факторам, в частности вирусам группы Коксаки А (Лозовская Л.С.,1973). В современную классификацию аутоиммунных болезней входят миокардиты, кардиомиопатии, ревматизм, сахарный диабет и другие заболевания, этиологическая связь которых с хронической Коксаки вирусной инфекцией, как указано выше,, доказана.

Для лечения аутоиммунных состояний в основном применяется иммуносупрессивная терапия, которая имеет побочные эффекты* и осложнения, в частности, в связи с угнетением продукции иммунных и естественных антител, подавлением иеспецифической реактивности, т.е. подавлением иммунной системы пациента при глю-кокортикондной терапии наблюдается обострение очагов хронической инфекции.

Естественная неспецифическая нммуносупрессия, наблюдающаяся во время беременности и обеспечивающая иммунологическую толерантность материнского организма в отношении плода ( Петров Р.В. и соав.,1986., Говалло В.А.,198?, Ройт А.,1991), также создает дополнительные условия для активации эндогенной вирусной инфекции, заражения плодного яйца, трансплацентарной передачи вируса плоду, с чем связано осложненное течение беременности.

Высокий риск вертикальной передачи энтеровирусов, преимущественно вирусов Коксакн, был установлен при наличии в анамнезе матери самопроизвольных выкидышей, мертворожден!ш и таких осложнений беременности, как угроза самопроизвольного выкидыша, т.е. изучаемой патологии. Однако, прямые доказательства участия энтеровирусов, в частности вирусов Коксаки в этиологии привычного невынашивания в доступной литературе отсутствуют.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Выяснить роль персистентной энтеровирусной инфекции в этиологии и патогенезе привычного выкидыша, разработать комплекс лечебных мероприятий для подготовки к беременности и оптимизации тактики ведения беременности.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Изучить частоту встречаемости энтеровирусной инфекции у женщин с привычным невынашиванием беременности.

2. Выявить показатели высокого риска вертикальной передачи энтеровирусов у женщин с привычным невынашиванием.

3. Изучить особенности патогенного действия персистентной энтеровирусной инфекции на:

а) ферментный статус лимфоцитов периферической крови;

б) состояние клеточного звена иммунитета;

в) систему гемостаза.

4. Разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий для подготовки к беременности женщин с привычным невынашиванием и подтвержденной хронической энтеровирусной инфекцией.

5. Определить особенности клинического течения и разработать тактику ведения беременности у пациенток с привычным невынашиванием и подтвержденной энтеровирусной инфекцией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

У всех женщин с привычным невынашиванием беременности впервые выявлена хроническая эитеровирусная инфекция, представленная вирусами Коксаки А, Коксаки В и энтеровирусами типов 68-71. В ассоциации с энтеровирусами у большинства женщин обнаруживалась персистенция вирусов цнтомегалии, кори, герпеса простого, гриппа С, краснухи. Проведен клнннко-эпидемиологический анализ возможной связи самопро$пвольных выкидышей и преждевременных родов с сезонами эпидемического подъема острых энтеровирусных, респираторных заболеваний и гриппа. Представлены новые данные о состоянии некоторых показателей клеточного звена иммунитета и ферментного статуса лимфоцитов периферической крови. Показана эффективность использования эндоваскулярного лазерного облучения крови, ымму* ноглобулинотерапин н метаболической коррекции энергетического обмена в подготовке к беременности. Уточнены показания к казна* чению иммуноглобулина во время беременности и сроков его применения женщинам с привычным невынашиванием в анамнезе.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ:

Разработан алгоритм обследования пациенток с привычным невынашиванием. Предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий для подготовки к беременности. Обоснован и разработан вирусологический и цитохомический мониторинг в процессе беременности у пациенток с привычным невынашиванием. Предложен комплекс лечебно-профилактических мероприятий вне и во время беременности для предупреждения активации хронической эндогенной вирусной инфекции во время беременности с применением курса эндоваскулярного лазерного облучения крови, иммуноглобулина, метаболнтной коррекции энергетического обмена лимфоцитов периферической крови.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются при обучении клинических ординаторов и повышении квалификации врачей в Научном Центре акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН; разработанный нами алгоритм ведения пациенток с привычным невынашиванием беременности применяемся в научно-консультативном отделении и отделении терапии и профилактики невынашивания беременности НЦ АГиП РАМН.

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и лечения невынашивания беременности и на заседании апробационной комиссии НЦ АГиП РАМН в мае 1996 г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация написана традиционно и включает введение, обзор литературы, характеристику материалов и методов исследования, общую характеристику обследованных женщин, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсу:кдение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, приложение. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста (включая список использованной литературы ), иллюстрирована 53 таблицами и 9 рисунками. Указатель литературы включает 235 источников, из них 155 ссылок на отечественных, 80- на зарубежных авторов.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У всех пациенток с привычным невынашиванием беременности выявлена персистенция энтеровирусов. В ассоциации с энтерови-русной инфекцией у пациенток с указанной патологией выявлена персистенция вирусов цитомегалин, простого герпеса, краснухи, кори, гриппа С, реслираторно-синцлтиального вируса.

2. Хроническая ( персистентная ) энтеровирусная инфекция, вызывающая у человека иммуно-патологический процесс с аутоиммунным компонентом, осложняет , течении беременности и является одним из факторов, формирующих симптомокомплекс привычного невынашивания.

3. Выявленные особенности клеточного звена иммунитета в виде снижения количества общих Т-лимфоцитов и повышения В-лимфоцитов вне беременности и изменении количества лимфоцитов в субпопуляциях, а также депрессия СДГ и а-ГФДГ могут быть связаны с персистенцией вирусов Коксаки А и В в организме обследуемых. Изменение иммунного, ферментного статуса, гормональной системы во время беременности, могут способствовать активации эндогенной вирусной, в том числе энтеровирусной инфекции на любом сроке гестации .

4. Для улучшения исхода беременности для матери и ребенка у пациенток с лривычным невынашиванием, комплекс лечебно-профилактических мероприятий должен включать подготовку к беременности с учетом основных этиологических и патогенетических факторов привычного невынашивания и быть дополнен методами, предупреждающими активацию хронической эндогенной вирусной инфекции, как при подготовке к зачатию, так и во время беременности. К этим методам относятся метаболическая коррекция энергетического обмена с учетом результатов цитохимического обследования, а также иммуноглобулинотерапия и ЭЛОК.

содержание работы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на базе отделения профилактики и лечения невынашивания беременности НЦ АГиП РАМК / руководитель -проф. Сидельникова В.М./ и отделения гравитационной хирургии крови НЦ АГиП РАМН / рук.- д.м.и. Абубакирова A.M./. Специальные исследования проводились в лаборатории вирусологии / рук.-проф. Лозовская Л.С./ и лаборатории цитохимии и диагностических исследований НИИ педиатрии РАМН / рук. - проф. Нарциссов Р.П./, в клинической лаборатории /рук.- проф. Валика Н.Д./ и лаборатории функциональной диагностики НЦ АГиП РАМН / рук.- проф. Демидов В.Н./, лаборатории клинической иммунологии НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН / рук.- ст.н.с.,к.м.н. Грищенко C.B./.

В соответствии с поставленными задачами было проведено клинике - эпидемиологическое обследование 120 беременных и небеременных женщин с привычным невынашиванием в анамнезе, обратившихся р НКО Центра по поводу привычного нгвынашивания беременности. Клинико - эпидемиологическое обследование позволило оценить уровень риска внутриутробных вирусных инфекций, связанных как с острыми, так и с наличием хронической энтерови-русной инфекции у обследуемых.

Обследование пациенток поводилось согласно предложенному нами алгоритму. Клиническое обследование включало общепринятую в отделении профилактики и терапии невынашивания беременности НЦ АГиП РАМН схему: измерение базальной температуры в течение 3-х менструальных циклов, бактериологический посев из цервикального канала, анализ крови на содержание гормонов по циклу ( пролактин, кортизол, ЛГ, ФСГ, эстрадиол, тестостерон, прогестерон), анализ мочи на 17-КС, анализ крови на наличие аутоанти-тел ( ВА, анти-ХГЧ антител ), гемостазиограмму, гистеросальпинго-

графию по показаниям, спермограмму мужа, генетическое консультирование, Ультразвуковое исследование вне беременности включало измерение размеров матки и яичников, исследование эндометрия (срединного маточного эха, М-эха), обращалось внимание на величину внутреннего зева, полости матки (длину, ширину) и структуру эндометрия, наличие внутриматочных еннехии, аномалий развития матки.

Во время беременности для оценки состояния плодово-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока с 15-16 недель беременности производили допплерометрию. Для оценки состояния плода, диагностики гипоксии в антенатальном, при сроке беременности более 32 недель, и перинатальном периодах проводили непрямую (наружную) карднотОкографшо.

Специальные методы исследования были применены для диагностики вирусных инфекций. Диагноз перснстентной энтерозирус-ной инфекции ставился на основании повторных ( с интервалом 6-14 месяцев) результатов вирусологического обследования, путем идентификации в ¡слетках осадка мочи антигенов энтеровнрусов. Параллельно у обследуемых проводилась идентификация вирусов простого герпеса, цитомегалии, краснухи, кори, гриппа, респираторно-синцитиального методом непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ). Кроме того, учитывая интенсивность специфического свечения, количество клеток, содержащих вирусный антиген, определялся мор-фометрический показатель активности вирусной инфекции. Вирусологическое обследование проводилось женщинам с привычным невынашиванием при первичном обращении, а также в динамике лечения при подготовке к зачатию и повторно во время беременности.

Исследование ферментного статуса, проводимое в аналогичные сроки и характеризующее активность окислительно-восстановительных реакций в организме, включало определение активности сукшшатдегидрогеназы ( СДГ) и а-

глицерофосфатдсгндрогеназм («-ГФДГ ) лимфоцитов периферической кропи количественным методом проф. Наринсеоиа Р.П.. основанного на способности солен п-пигратетразолия фиолетонош. восстанавливаясь при окнслсннн субстратов ферментов в местах локализации фермента, образовывать нерастворимые в поде гранулы формазана.

Для исследования системы гемостаза проводились определение концентрации фибриногена с помощмН метода Рутберга, исследование троибозластограммы крови, заключающееся » i рафическом регистрации процессов образования фибрина, фибриноного сгустка, его ретракции и фпбрнполпза. проводимое на тромбошастографе фирмы Heilige ( Германия).

Для оценки впутрисосуднстого тромбообразопани» определяли наличие растворимых комплексов мономеров фибрина с помошыо протаминсульфптного теста по S. Niewiaicnvskl, V. Gurevich и ггано-лового теста по H.!. Godai, U.Abildgaard и продуктов деградации фибрина н фибриногена с помощью теста ингибицип гемагглютина-цнн по G.Mersky et al. и полуколичествепного теста (латекс-тест). Кроме того проводилось определение количества и агрегации тромбоцитов в периферической крови.

Для оценки иммунного статуса определили общее и относительное количество Т-, B-лимфоцитов и естественного неспецифическою фактора защиты - естественных киллеров. Для оценки Т-системы иммунитета производили определение: 1) общих Т - лимфоцитов; 2) Т - хелперов/индукторов; 3) Т - супрессоров/цитотоксических; 4). соотношение Тх/Тс. Определение Т- лимфоцитов и их иммупорегуля-торных субпопуляцнн проводилось с помошыо моноклональных антител (фирма Becton Dichenson), при этом для определения количества общих Т -лимфоцитов использовали моноклональные антитела к антигенам CD3+, хелпероп /индукторов - CD4+. супрессоров/цитотоксических клеток - CD8+. Количество В-лимфоцитов

экспресснрующпх на мембране рецепторы к IgG определяли с помощью моноклинальных антител СЗ -124 (АТСС, США). Определение количества естественных киллеров (NK)- неспецнфнческого фактора защиты производили методом непрямой нммунофлюоресцен-ции с помощью моноклональных антител HNfC-t (АТСС, США ).

В результате проведенного обследования, для разработки комплекса лечебно-профилактических мероприятий с целью подготовки и ведения беременности была отобрана 5! женщина с привычным невынашиванием. Основным критерием отбора у данного контингента женщин явилось наличие изменений в системе гемостаза по типу гиперкоагуляцни н/нли гнперагрегации тромбоцитов.

Принимая во внимание мультнфакторнальиый генез невынашивания, подготовка к беременности осуществлялась путем нормализации состояния репродуктивной системы н поэтапного лечения всех возможных этиологических и патогенетических факторов привычного невынашивания с обращением особого внимания на возможность активации эндогенной вирусной инфекции.

С целью оценки эффективности противовирусной терапии в период подготовки к беременности все женщины были разделены на 3 группы. В I группу были отнесены 16 пациенток, которым был проведен курс эндоваскулярного лазерного облучения крови, во И группу - (0 женщин, получавших иммуноглобулин внутривенно до беременности. Женщины обеих групп получали в качестве базисной, метаболическую терапию. В III группу было включено 25 женщин, которым проводилась только метаболическая коррекция энергетического обмена до беременности.

Во время беременности лечебные мероприятия у всех женщин различались лишь сроком назначения иммуноглобулина: пациентки I группы получали иммуноглобулин с момента появления признаков угрожающего выкидыша, пациентки I! и III групп со II фазы фер-тильного цикла, в связи с чем они были объединены в группу II .

Контрольную группу для вирусологического, иммунологического и цитохимического обследования составили 24 здоровые женщины матери двух и более детей , не имеющие самопроизвольных выкидышей в анамнезе.

При анализе результатов исследования, количественные и качественные показатели были обработаны на компьютере системы IBM. Использован пакет прикладных программ для статистической обработки Statgraf, версия 6.2 .

результаты проведенного исследования.

Диагноз персистентной ( хронической) энтсровнрусной инфекции был выставлен в результате комплексного обследования пациенток, обратившихся в НКО НЦ АГнП РАМН, по поводу привычного невынашивания. Вирусологическое обследование на представительную группу вирусов пяти токсинемических групп проводилось в лаборатории вирусологии НИИ педиатрии РАМН.

Верификация диагноза вирусной инфекции проводилась на основании идентификации антигенов определенных вирусов в клетках осадка мочи.

120 женщинам, обратившимся в научно-консультативное отделение Центра по поводу привычного невынашивания беременности, было проведено скрининговое вирусологическое обследование для выяснения роли энетровирусной инфекции в этнологии привычного невынашивания и оценки риска вертикальной передачи вирусной инфекции.

При проведении анализа заболеваемости у пациенток с привычным невынашиванием, хронические болезни, в том числе две и более выявлены у 95,8% женщин, из них по 3 хронические болезни выявлены у 40%, по4-у!5,8% женщин, в то время как в контрольной

группе хронические болезни вмяплены у 58,3% женщин, в том числе дне - лишь у 8,3% обследованных,

Посезонный анализ связи самопроизвольных выкидышей с эпидемическим подьемом зптеровнруеных, острых респираторных за-болевапий и гриппа не выявил увеличения количества прерывания беременности в осеинс- зимний н лстннн периоды.

Клннико-лабораторное обследование, направленное на выявление основных звеньев патогенеза невынаиншанпя, позволил» установить, что в привычном иевышишшаиии существенная роль принадлежит аутоиммунному состоянию, выявленному у 76,5"» обследованных До беременное! и, шдокринопатиям,п т.ч. НЛФ (31.-1"о), гипераидрогенни (15.7" «), что еще раз подтверждает, что привычное невынашивание - мультнфакториалымя патология.

Из 120 обратившихся женщин, дальнейшее обследование, подготовка к беременности проведена 51 женщине с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и наличием изменений в свертывающей системе крови по типу Iиперкоагулянии и/нли гиперагрегации тромбоцитов.

В анамнезе у этих женщин было 234 беременности, 183 из которых закончились самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами и лишь 9 - сьоепременнымн родами; всего у женщин основной группы было 3-е здоровых детей.

В результате г.фуеологнчсского обследований до беременности у всех пациенток ( в 100"« случаев) была выявлена смешанная вирусная инфекция, в то время как в контроле в 33,3%. В основной группе первое меси) по частоте обнаружения принадлежало знтеровирусам. в т.ч. Коксаки А (98,0"..). Коксакп В (74.5 %), штеро 68-71 (47.1%). Параллельное обследование пациенток на представительную группу других, широко распространенных вирусов, позволило у большинства женщин обнаружить вирусы цитомегалии (60.8%). кори (60,8"..). простого герпеса (56.9"..). краснухи (43.12%). гриппа С (

43,1%) и другие вирусы. Все зги вирусы встречались только га ассоциациях с зитеровнрусами. Таким образом, для всех женщин с привычным невынашиванием была характерна смешанная вирусная инфекция.

Частота обнаружении различных вирусов у женщин сравниваемых групп

[•0;нс«.исп Л ОДнжаки В ¡Зшеро 68-71 Гр:гпи А Г^киш В С

10 20 30 40 60 60 70

[Ц Олияпкшгругнс! ¡7] КЬтршп»

Рис.1

10,7

7-1Я .

8.3 )

-17,1.....

ь

113,7

0 20 40

СО

00 100

При повторном вирусологическом обследовании, проведенном с интервалом от 6 до М месяцев, выявлена персистенцня энтероэнру-сов у всех обследованных женщин.

Исследование ферментного статуса лимфоцитов периферической крови выявили изменения показателей у всех женщин с привычным невынашиванием беременности. как правило имелось снижение активности СДГ н а-ГФДГ, что характерно для хронической энтеро-вирусной инфекции.

Учитывая противоречивость литературных данных о состоянии клеточного звена иммунитета при беременности у женщин с привычными выкидышами в анамнезе, данные об нммуиосупрссснвном действии (нхтымннства известны* вирусов, мы прсвели соответствующие исследования у плиногтк о&следуемой группы.

Анализ результатов исследования субпопуляционного состава лимфоцитов- периферической крови у пациенток вне беременности выявил изменения практически у всех женщин. При этом, главным образом было изменено количество хелперов/индуктороэ (С04+): у 19 ( 47.5%) женщин в сторону уменьшения их количества, а у 29 (50%) - в сторону увеличен:!». Кроме того (Рис.2), более чем у половины женщин ( 23 - 57.5%) количество супрсссороэ/цитотоксическнх клеток ( СЭ8+) было сниженным, у 8 (20%) - достоверно повышенным н лишь у 9-и < 22,5" I.) соответствовало уровню здоровых. В результате указанных изменений у 30'!« женщин нммунорегуляторнын индекс (соотношение С04+/С08+). был повышенный и составил 2,06+0,08. у 60"/,, - был пониженным н составил 1,56+0.03. и лишь у 4-х женщин данный параметр не был измененным ( 1,79+ 0,02). Количество естественных киллеров (С016+) осталось неизменным у 6 (!5"|.) женщин, значительно сниженным у 20 (50%), значительно повышенный у 14 женщнн( 35%). Количество В-лимфоцитов (С019+) было сниженным у 18 (45%) , повышенным у 17 ( 42.5"») женщин с привычным невынашиванием в анамнезе.

Структура изменений абсолютных показателей су6популяций ЛИМфОЦНТОГ. У ЖС'НСЦМВ! основной

группы

у

ств

ст+

сг»+

0 Сиплая !ис

т

соки-

Норма

Повышение Рис.2

При сравнительном анализе результатов исследования относительных показателей субпопуляций лимфоцитов у небеременных женщин с привычным невынашиванием и здоровых матерей (Рис.3) выявлено достоверное снижение процентного содержания общих лимфоцитов и супрсссоров/цнтотоксических клеток более чем у половины, В- лимфоцитов почти у четверти женщин.

Кроме того при анализе относительных показателей клеточного звена иммунитета выявлено достоверное повышение количества С Р4+ у 37,5 %, С08+- у 20 % и МК - у 50 % и В- лимфоцитов у 60% женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. А также с высокой степенью достоверности снижено относительное количество СЭ4+ у 42,5% и NK у 30%.

Таким образом, данные о том, что у обследуемого контингента женщин преобладает снижение абсолютного количества общих Т-лимфоцитов выявленное у 50% женщин, относительного коли-

Структура ¡имеиешш относительных покнипслсй суГшонулиций лммфоцмтоп у жстщш ооншпоЛ

тру 1ШЫ

С?':

.........""""'"

! >

схмга £3 Ошжснне

ОМ*

^ £

и

О Норма

4.12»-

ая1*

I J ПойЫЦМИИ

Рис.3.

честна у 75.5%, согласуются с результатами работ авторов. изучавших состояние системы иммунитета при моделировании хронической энтеровнруснон инфекции в эксперименте, что указывает па функциональную напряженность этой системы.

Подготовка к планируемой беременности состояла ш следующих •мало». Учитывая наличие у женщин с привычным невынашиванием признаков гистотоксическон гипоксии, свяшоюй с перснстеи-цией токсигенных вирусов { Коксакн А и В. кори, гриппа С), Все пациентки получали терапию, направленную на коррекцию энергетического обмена, путем проведения курсов метаболической терапии на протяжении всего срока подготовки к беременности и под циюхнмическим контролем. Причем, цитохимическое обследование »! индивидуальные курсы метаболической терапии при подготовке к беременности супруги, получали и отцы будущих детей.

С целью подготовки к беременности и профилактики инфекционных осложнений на ранних сроках беременное™ мы проводили терапию иммуноглобулином. Для лечения применялся высокоочи-ШенныП человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения п дозе 25 мл, что соответствует 1250 мг иммуноглобулина G, 3 рта, через 1-2 дня . Зарубежные авторы, применяющие иммуноглобулин при лечении женщин с привычным невынашиванием во время беременности. назначают значительно более высокие дозы препарата (от 400мг/кг 3 курса ( Carreias L.O. et в!., 1988.) до 2000мг/кг ежемесячно ( Arnout J. et al.,1994), однако благоприятный исход беременности при назначении высоких доз иммуноглобулина колеблется от 62"» (Coulani С.В.,1995) до 82,4% ( Perino A. et al.,1993), тогда как назначение нами иммуноглобулина в более низких дозах а комплексе с патогенетической терапией позволило добиться благоприятного исхода беременности у 84-85% женщин.

Исходя из концепции, об одной из ведущих ролей перснсзент-нон вирусной инфекции в этиологии привычного невынашивания, а также для оценки эффективности противовирусной, общеукрепляющей. стимулирующей терапии, проводимой с целью подготовки у беременности, пациентки были разбиты на 3 группы методом случайных чисел: a I группу вошли 16 женщин, которым на фоне базисной терапии ( метаболигной коррекции ) был проведен курс >н-доваскуларного лазерного облучения крови ( ЭЛОК ): во П группу ВОШло 10 женщин, им помимо метаболической терапии, проведен курс лечений иммуноглобулином: и в lit группу - 25 женщин, получавших только метаболическую терапию.

В современной литературе имеется большое количество данных о положительном влиянии лазерного света на различные органы и системы человека. Анализ эффективное™ ЭЛОК. проведенного нами с Целыо подготовки к беременности показал. 'Но через 2-3 недели после лазерной терапии, у большинства женщин произошла норма-

лизация параметров тромбоэластограммы, клеточного звена иммунитета, восстановился ферментный статус лимфоцитов

Активность вирусурии в динамике лечения ЭЛОК

Рис.4.

периферической крови. Некоторое увеличение показателей вирусурии после ЭЛОК ( Рис.4 ) было расценено, как результат активации эндогенной знтеровнрусной инфекции тем не менее, учитывая положительное действие лазерного света на изучаемые звенья гомео-стаза, мы считаем , что ЭЛОК может применяться во время подготовки к беременности. Мы не исключаем, что увеличение вирусурии было результатом повышения элиминации вирусов из организма хозяина.

Иммуноглобулин назначался в указанной выше дозировке 10 женщинам до беременности, а также всем пациенткам во время беременности по 2-3 курса ( по индивидуальным показаниям). Назначение иммуноглобулина до беременности, по нашим данным, не

обосновано в связи с ограниченной 4-6-ю неделями эффективностью этого препарата ( Рис.5). Если учесть, как правило, крайне отяго-

Акткшность внрусурии б динамике лечения иммуноглобулином

До 2-4 6-3 недель

Рис.5.

щеиный анамнез -дентин с привычным невынашиванием и, связанное с этим снижение фертильносги, применение иммуноглобулина до беременности мы считаем нецелесообразным и с-экономической точки зрения. Кроме того, его применение не исключает необходимости назначения антнагрегантной или антнкоагулянтной терапии в течение длительного времени, до нормализации показателей свертывающей системы крови. Мы считали более целесообразным начинать нммуноглобулинотерапию с наступлением беременности.

Пациентки Ш группы на протяжении 3-12 месяцев получали ме-таболитную коррекцию энергетического обмена, ан гиагрегантную и антикоагулянтную терапию под динамическим лабораторным контролем.

Кроме указанного лечения, направленного на снижение активности эндогенной вирусной инфекции, параллельно женщинам всех основных групп проиодилась патогенетическая терапия по индивидуальным показаниям. При гипофункции яичников назначалась циклическая гормональная терапия, при снижении фертильностн -стимуляция овуляции клостильбегитом. При обнаружении патогенной флоры влагалища, проводили антимикробное и противовоспалительное лечение с учетом чувствительности микрофлоры к антибиотикам, с последующим применением эубиотнков до нормализации микрофлоры влагалища.

Известно, что длительное применение кортикостерондов может вызвать активацию вирусной инфекции на фоне которой возможна имплантация плодного яйца н, следовательно, неблагоприятный исход беременное!и. Длительный прием глюкокортикондов, тем более начавшийся еще до беременности, может привести к обострению хронических заболевании ЖКТ, процент которых у обследуемых женщин достигает 23,3%. По указанным причинам, а также в связи с возможностью подавления овуляции, пнококортнкондная терапия с целью подгоювкн к беременности женщин с аутоиммунными состояниями нами не проиодилась. Кортикостероиды мы назначали только во время беременности.

Нормализация показателей системы гемостаза, восстановление ферменшого статуса лимфоцитов - нммунокомпезситных клеток, снижение активности вирусной инфекции на фоне метаболической терапии, служили показанием к раз решению беременности.

В результате проведенной подготовительной терапии, беременность наступила у 46 из 51 наблюдавшейся женщины.

Несмотря на выявленные возможные причины невынашивания беременности, длительную подготовку к зачатию женщин основной группы, с проведением патогенетически обоснованной терапии с момента наступления беременности, основным осложнением тече-

кия гестации были возобновление патологических гемостазиологи-ческих нарушений и угроза прерывания. Подбор терапии в процессе беременности проводился строго индивидуально, с учетом основных звеньев патогенеза привычного невынашивания, возникающих осложнений и срока беременности.

Основным принципом проводимой терапии являлось лечение угрожающих беременности осложнений, проведение ранней профилактики плацентарной недостаточности, а также лечебно-профилактических мероприятий для предупреждения активации эндогенной вирусной инфекции.

С наступлением беременности тактика ведения пациенток различалась сроками назначения первого курса терапии иммуноглобулином. В связи с этим пациентки II и III основных групп были объединены в одну II группу. Пациенткам I группы, прошедшим курс ЭЛОК перед беременностью, лечение иммуноглобулином проводилось при появлении признаков угрозы прерывания. Пациентки П-ой (объединенной ) группы получали иммуноглобулин с момента установления факта беременности по данным ба-зальноЛ температуры и качественного теста на беременность, иа основании обнаружения Р-субъединнцы ХГ в моче.

Необходимо отметить, что во время беременности у, всех женщин были обнаружены аутоантитела { ВА и/или анти-ХГЧ ) в крови вне зависимости от их наличия до беременности, в связи с чем все пациентки получали иммуносупрессивную терапию. Женщины с анти-ХГЧ антителами получали преднизолон ( метнпред ) в дозе от 2,5 до!5 мг в сутки со II фазы фертильного цикла. Пациентки с антифосфолипидным синдромом - при задержке менструации иа 3-4 дня вдозе5-!5мг/сут., индивидуально подобранной.

Строгий контроль ( I раз в 2 недели) за показателями тромбоэ-ластограммы позволил во время проводить антикоагулянтную (гепарин) и антиагрегантную ( реополиглюкин. курантил, аспирин)

терапию и способствовал профилактике фето-плацентарной недостаточности.

С целью выявления активности вирусной инфекции, особенностей ферментного, иммунного статуса у беременных с привычным невынашиванием проводилось динамическое вирусологическое, цитохимическое и иммунологическое обследование.

При анализе результатов вирусологического обследования выявлено достоверное повышение активности эндогенной вирусной инфекции у псех беременных с привычным невынашиванием в анамнезе (Рис.6).

Актзнзпъ крусуршие и вовремя бфекашти

Вге бфемыссти

Рис.6

Отмеченное на этом фоне снижение ферментного статуса лимфоцитов периферической крови, свидетельствовало об активации хронической энтеровируснон инфекции у беременных женщин и служило показанием к иммуноглобулинотерапии. При явлениях угрожающего самопроизвольного выкидыша, при хирургической коррекции истмико-цервикальной недостаточности и в сроки 37-38 недель также проводилось лечение внутривенным введением нормального человеческого иммуноглобулина (25 мл внутривенно через

1-2 дня, 3 раза, за 20 -30 мни. до введейия иммуноглобулина мы назначали прием одного из антигистаминных препаратов ).

Применение иммуноглобулина с целью профилактики обострения или для лечения активации вирусной инфекции способствовало достоверному снижению активности вирусурии на протяжении 4-6 недель.

Учитывая наличие гистотоксической гипоксии у женщин с привычным невынашиванием беременности, выявленной При цитохимическом обследовании, а также с целью профилактики активации вирусной инфекции, ранней профилактики плацентарной недостаточности, всем женщинам назначались индивидуально подобранные на основании цитохимического анализа курсы метаболической терапии.

При оценке клеточного звена иммунитета у беременных женщин с привычным невынашиванием беременности и персистентной энте-ровирусной инфекцией было установлено, что несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию - показатели клеточного звена иммунитета соответствовали показателям здоровых небеременных женщин и отсутствовал большой разброс данных, присутствовавший до беременности. Характерной для беременности иммуносу-прессии у женщин с привычным невынашиванием выявлено не было. Терапия иммуноглобулином способствовала некоторому увеличению содержания общих Т- лимфоцитов у женщин обеих группы .

Анализ. течения, исходов беременности и родов показал, что из 46 наступивших беременностей, с первой группе беременность завершилась благополучно у 84.6% пнцигнток, а во второй группе - у 87%.

Родилось 39 жизнеспособных детей и I ребенок из !-ой группы умер на 3 сутки жизни. У 22 (55%) детей, рожденных женщинами с невынашиванием беременности были выявлены признаки хроии-. ческой внутриутробной вирусной инфекции: внутриутробная пнев-

мония (у 4,9%), гепатомегалия п гепатоспленомегалия ( у 19,5%) - по данным УЗИ, синдром гипервозбуднмостн ( у 24,4"/«. ), врожденный порок сердца ( у 4,9% ). Частота неудачного исхода беременности у женщин составила 8.7% (к числу закончившихся беременностей): произошло 3 самопроизвольных выкидыша в 1 триместре. 3 беременности продолжаются на момент оформления работы.

Внутриутробная вирусная инфекция, выявленная у новорожденных, от матерей с привычным невынашиванием с анамнезе, была подтверждена вирусологически у всех обследованных детей. Вирусологическое обследование при жизни было проведено и рожденному на 34 неделе ребенку, умершему па 3 сутки жизни от генерализованной Коксаки вирусной инфекции, подтвержденной лабораторно.

Таким образом, многократное комплексное обследование женщин с привычным невынашиванием вне и во время беременности позволило установить этиологическую связь привычного невынашивания с персистелтиой вирусной, в том числе эитеровирусной, преимущественно Коксаки вирусной инфекцией. Нарушения свертывающей системы крови, клеточного звена иммунитета, аутоиммунная агрессия, вероятно, могут усугубляться при активации эндогенной вирусной инфекции во время беременности, что может привести к неблагоприятному ее исходу.

Комплексное обследование и индивидуальный подход к подготовке к беременности, тактика ведения беременных, направленная на коррекцию всех звеньев патогенеза невынашивания беременности и профилактику активации эндогенной вирусной инфекции, позволяет доносить беременность у 84-85% женщин с благоприятным исходом для плода.

ВЫВОДЫ

1. Для пациецток с привычным невынашиванием беременности, аутоиммунными состояниями и изменениями в системе гемостаза, характерно наличие хронической смешанной вирусной инфекции: вирусов Коксаки А (98.0%), Коксаки В (74.5%), знтеро 68-71 (47*1%), цитомегални (60.8%), кори (60.8%) простого герпеса (56.9%), краснухи (43.1%). гриппа С (43.1%).

Посезонный анализ не выявил достоверной связи самопроизвольных выкидышей и преждевременных родов с сезонами эпидемического подъема острых энтеровирусных и респираторных заболеваний и гриппа.

2. У всех пациенток с хронической смешанной вирусной инфекцией и аутоиммунными нарушениями вне беременности выявлены изменения клеточного звена иммунитета: как правило, уменьшение количества общих Т-лимфоцитов и увеличение количества В-лнмфоцитов. Во время беременности, несмотря на проводимую им-мунссупрессивную терапию у женщин этой .группы показатели клеточного звена иммунитета практически не отличаются от соответствующих показателей здоровых небеременных женщин.

3. Цитохимический анализ позволил установить нарушение ферментного статуса лимфоцитов периферической крови: снижение активности а-ГФД Г и СДГ и повышение активности КФ. Индивидуально подобранная метаболическая терапия, направленная на лечение тканевой гипоксии способствовала нормализации цитохимических показателей иммунокомпетентных клеток.

4. Подготовка к беременности пациенток с привычным невынашиванием, аутоиммунными нарушениями и наличием хронической вирусной инфекции должна включать лечебно - профилактические мероприятия для нормализации функции репродуктивной системы, коррекции показателей гемостаза, ферментного статуса лимфоцитов и предупреждения активации хронической вирусной инфекции.

5. Для предупреждения активации хронической эндогенной вирусной инфекции вне беременности эффективным является сочетание комплекса метаболической терапии и ЭЛОК, которое позволяет быстро нормализовать показатели свертывающей системы крови, клеточного звена иммунитета, ферментного статуса лимфоцитов, при этом достоверного изменения активности вирусной инфекции не установлено.

Применение высокоочищенного иммуноглобулина с целью подготовки к беременности приводит к достоверному снижению активности вирусной инфекции у пациенток на протяжении 2-4-х недель.

6. С началом беременности необходимо проведение индивидуально подобранной терапии с учетом всех звеньев патогенеза привычного невынашивания, включающего гормональную терапию, коррекцию гемостаза и профилактику плацентарной недостаточности.

7. Для профилактики активации эндогенной вирусной инфекции во время беременности необходимо динамическое вирусологическое и цитохимическое обследование для своевременного назначения комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

8. Предложенные алгоритм обследования, тактика подготовки к зачатию и ведения беременности у пациенток с привычным невынашиванием в анамнезе и персистентной вирусной инфекцией позволили выносить беременность у 84,8 % женщин с благоприятным исходом для плода.

практические рекомендации

1. Разработан алгоритм обследования пациенток с привычным невынашиванием беременности и персистентной энтеровирусной инфекцией, включающий: выявление основных причин невынашивания беременности; определение активности вирусной инфекции по активности вирусурии; определение ферментного статуса

лимфоцитов периферической крови, состояния клеточного звена иммунитета.

2. Подготовка к беременности женщин с персистентной энте-ровирусной инфекцией состоит из следующих этапов:

I - нормализация нарушенного ферментного статуса лимфоцитов;

II - восстановление репродуктивной системы с учетом основных звеньев патогенеза привычного невынашивания беременности;

III - проведение комплекса лечебных мероприятий, направленных на нормализацию гемосшзиологических нарушений, клеточного звена иммунитета.

С этой целью мы рекомендуем курс эндоваскулярного лазерного облучения крови, который в короткие сроки способствует нормализации гемостазиологических показателей, ферментного статуса лимфоцитов периферической крови, обладает некоторым иммуномоде-лирующим действием . Кроме того, для нормализации показателей свертывающей системы крови, показано применение антиагрегант-ной и/или антикоагулянтной терапии.

3. Пациенткам с привычным невынашиванием и хронической ви- ' русной инфекцией во время беременности необходимо динамическое наблюдение за состоянием свертывающей системы крови, фер-ментого статуса лимфоцитов периферической крови, активности вирусной инфекции с целью своевременного начала .терапии иммуноглобулином.

4. Метаболическая терапия, индивидуально подобранная на основании данных динамического цитохимического обследования, способствует профилактике плацентарной недостаточности и тканевой гипоксии, которая усугубляет неблагоприятное течение беременности и связана с активацией энтеровирусной инфекции.

• 5. С целью профилактики активации вирусной инфекции применение высокоочищенного нормального человеческого иммуноглобулина ( 25 мл внутривенно через 1-2 дня N3) показано в следующие

сроки: с началом беременности; при появлении признаков угрожающего самопроизвольного выкидыша; при хирургической коррекции шейки матки; при усилении экскреции вирусных антигенов и снижении активности а-ГФДГ и СДГ лимфоцитов по данным цитохимического обследования; перед родоразрешением в 37-38 недель беременности. За 20-30 минут до введения иммуноглобулина показано назначение антигистаминных средств в обычных дозировках.

6. С наступлением беременности практически у всех пациенток с привычным невынашиванием, гемостазиологическими нарушениями по типу гиперкоагуляции и/или гиперагрегации и персистентной формой вирусной инфекции выявлялся хотя бы один из маркеров аутоиммунного состояния ( ВА, анти-ХГЧ антитела) вне зависимости от наличия их до беременности, поэтому этим женщинам во время беременности необходим гемостазиологический мониторинг, определение активности ВА и анти-ХГЧ антител, индивидуально подобранная терапия глюкокортикоидами ( предннзолон, метилред 2,5-15 мг/сут).

7. С первого триместра беременности рекомендуется индивидуальный комплекс лечебных мероприятий с учетом основных патогенетических факторов невынашивания беременности, профилактика плацентарной недостаточности, включающая внутривенное введение эссенциале 5,0; трентала 5,0 или актовегина 4,0 в расгворе глюкозы 5% - 400,0 ежедневно 10-днсвньши курсами, чередуя указанные препараты, с последующим переходом на таблетированные формы.

СПИСОК РАБОТ. ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сиделышкова В.М., Лозовская Л.С., Коноплева Т.Н., Ледина A.B. Роль персистентной энтеровирусной инфекции в патологии ре-

продуктивной системы женщины // В кн.: Пути развития современной гинекологии. Тез.докладов,- Москва, 21-23 ноября 1995,- С.80.

2. Сидельникова В.М., Абубакирова A.M., Ледина A.B., Хлысто-ва Т.Г. Влияние эндоваскулярного лазерного облучения крови на активность вирусных инфекций.// Семинар:" Гравитационная хирургия крови в акушерстве, гинекологии и клинической медицине". Тезисы докладов. Москва, 15-19 января 1996. - С.58-59.

3. Ледина A.B., Грищенко C.B., Моргунов К.В. Особенности иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе. // Акушерство и гинекология, 1996.-N4.- С-27-31.

4. Лозовская Л.С., Коноплсва Т.Н., Ледина A.B., Зуйкова И.В. Значение хронической Коксаки вирусной инфекции в патогенезе невынашивания беремешюст//Акушерство и гинекология, I996.-N4.-

С.18-21.