Длительная угроза прерывания беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей

Амельхина, Ирина Валерьевна

Диссертации по медицине → Акушерство и гинекология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Длительная угроза прерывания беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Амельхина, Ирина Валерьевна 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.01

Автореферат диссертации по медицине на тему Длительная угроза прерывания беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей

На правах рукописи

□03068431

Амельхина Ирина Валерьевна

ДЛИТЕЛЬНАЯ УГРОЗА ПРЕРЫВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАЗВИТИЯ

ДЕТЕЙ.

14.00.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2007

003068431

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении профессионального образования «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального Агентства по Здравоохранению и Социальному Развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Шалина Раиса Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение: ГУО ВПО «Московский медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_»_2007 года в_ часов на

заседании диссертационного Совета К.208.072.02 при Российском Государственном медицинском Университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Автореферат разослан « »_2007 года.

Доброхотова Ю.Э. Петрухин В.А.

Ученый секретарь диссертационного совета, Кандидат медицинских наук, доцент

Л.В. Сапелкина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.

Проблема невынашивания беременности постоянно находится в центре внимания акушеров-гинекологов и педиатров. Несмотря на успехи в изучении этиологии, патогенеза, разработке различных методов диагностики и лечения угрозы прерывания, частота невынашивания остается стабильной и составляет 15 - 20% (Сидельникова В.М., 2002, Агаджанова А.А, 2003, Кошелева Н.Г, 2002, Berkane N.. Verstaete L., 2003). Актуальность проблемы невынашивания обусловлена, прежде всего, перинатальным аспектом данной патологии, поскольку дети матерей, перенесших длительную угрозу прерывания, формируют основной контингент в структуре перинатальной заболеваемости, частота которой в 2,5 - 7 раз превосходит обшепопуляционую (Дягтерев Д.Н., 2000, Rees S., 2004, Berger R., 2000).

По данным Шабалдина A.B., 2005, Барашнева Ю.И., 2001, Бурцева Е.М., 1999, высокий уровень перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания определяется высокой частотой плацентарной недостаточности (ПН), которая развивается в 47,1% - 84,8% наблюдений у данного контингента беременных. Угроза прерывания беременности, являясь как причиной, так и следствием возникновения ПН, приводит к развитию хронической гипоксии плода (Серова О.Ф., 2003, Савельева Г.М., 1998, Стрижаков А.Н., 2003).

Однако существующие методы оценки внутриутробного состояния плода позволяют установить диагноз гипоксии, как правило, при выраженном страдании, чаще в III триместре, когда лечебные мероприятия, направленные на ликвидацию патологического воздействия гипоксии оказываются малоэффективными.

На сегодняшний день актуальным является поиск наиболее раннего метода диагностики ПН у беременных с длительной угрозой прерывания, который бы позволил своевременно проводить профилактику и лечение

данного осложнения. Заслуживает внимание направление, изучающее роль нарушений системы гемостаза в развитии ПН при угрозе прерывания беременности. В настоящее время, данный аспект подробно изучен у пациенток с аутоиммунным генезом невынашивания (Макацария А.Д., Мищенко JI.A., 2002, 2000, Graver R., Kumar А., 2003, Gezer S., 2003) и практически не исследован при других этиологических факторах угрозы прерывания (эндокринный, инфекционный, маточный).

Среди работ, посвященных педиатрическим проблемам невынашивания беременности, в последние годы появились достаточно противоречивые публикации. Барашнев Ю.И., 2001, Крюков П.М., 2003, Dumic M., Janjanin N., 2005 показали, что дети, матери которых страдали длительной угрозой прерывания, чаще рождаются с внутриутробной задержкой роста (ВЗР), церебральной патологией, внутриутробным инфицированием. Кулаков В.И., Пономарева Л.П., 2002, Bowen J.R., Gibson F.L., 2000 выявили, что те или иные отклонения функционирования ряда органов и систем у таких детей не оказывают существенного воздействия на их состояние и неврологические расстройства носят преходящий характер.

Вышеизложенное предопределило цель данного исследования: оптимизировать ведение беременности у пациенток с невынашиванием при длительной угрозе прерывания с учетом ближайших и отдаленных результатов развития детей.

Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи:

1. Определить структуру и частоту перинатальной заболеваемости и смертности, характер отдаленных исходов развития,. детей при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе.

2. Выявить факторы риска перинатальных поражений ЦНС и этиологические группы риска в отношении развития ПН и хронической гипоксии плода при длительной угрозе прерывания

беременности.

3. Оценить роль гемостазиологических нарушений в развитии ПН.

4. Изучить влияние различных доз глюкокортикоидных препаратов на материнский организм и плод, используемых в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания.

5. Оценить эффективность противотромботической терапии в комплексе лечения длительной угрозы прерывания беременности при невынашивании в анамнезе.

Научная новизна исследования.

- изучена структура перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе в зависимости от этиологического фактора;

- на основании данных соматического, акушерско-гинекологического анамнеза, особенностей течения беременности и родов, оценки параметров гемостаза с 6-8 недель гестации разработаны прогностические критерии развития ПН у пациенток с длительной угрозой прерывания;

- изучено влияние на материнский организм и плод, перинатальные и отдаленные исходы развития детей глюкокортикоидных (ГК) препаратов, принимаемых на протяжении всего периода гестации в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания;

- определена динамика гемостазиологических нарушений в зависимости от генеза невынашивания.

Практическая значимость.

Для оценки адекватного ведения беременности при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе доказана необходимость изучения ближайших и отдаленных результатов развития детей.

Разработан комплекс ведения пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, включающий антикоагулянты и дезагреганты при нарушениях в системе гемостаза с 6-8 недель гестации, позволяющий снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель, ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии ЦНС гипоксического генеза.

Обоснована оптимизация приема глюкокортикоидных препаратов, используемых в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания (снижение дозы под контролем ДГЭА-С, 17-ОП, титра АТ к фосфолипидам, ограничение показаний и длительности приема), позволяющая снизить частоту инфекционных заболеваний беременных, рождения детей с признаками морфо-функциональной незрелости, минимальных мозговых дисфункций (ММД) к двухлетнему возрасту у детей, страдавших гипоксически-ишемической энцефалопатией легкой степени (ГИЭI). Положения, выносимые на защиту:

1. Длительная угроза прерывания беременности у пациенток с невынашиванием в анамнезе является фактором высокого риска развития ПН, хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у новорожденных.

2. Гемостазиологические нарушения, свидетельствующие о гиперкоагуляции в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза, определяемые у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, могут быть ранними прогностическими критериями развития ПН.

3. Критериями эффективности противотромботической терапии, используемой в комплексе ранней профилактики ПН в сочетании с терапией, направленной на пролонгирование беременности при длительной угрозе невынашивания, являются купирование признаков угрозы прерывания, нормализация гемостазиологических

показателей, кровотока в системе мать-плацента-плод. 4. Раннее проведение комплекса лечебно-профилактических мероприятий в отношении развития ПН у беременных с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе, включающего противотромботическую терапию при нарушениях в системе гемостаза и терапию, направленную на пролонгирование беременности, позволяет снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель гестации, ПН, хронической гипоксии плода и детской церебральной патологии гипоксического генеза. Внедрение результатов работы.

Результаты проведенной работы внедрены в практику отделений ЦПСиР, используются в педагогическом процессе для студентов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 научных работ в центральной печати.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 197 страницах, иллюстрированы 53 таблицами и 19 диаграммами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 137 отечественных и 135 иностранных источников.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы п методы исследования Работа проводилась в два этапа - ретроспективный (анализ архивного материала за период с 1998 по 2001 гг) и проспективный (2002-2005 гг).

На первом ретроспективном этапе исследования было проанализировано течение беременности 265 пациенток с длительной угрозой прерывания и невынашивании в анамнезе, течение родов и развитие 213 их новорожденных, оценено состояние здоровья 212 детей в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет, наблюдавшихся в отделении катамнеза ЦПСиР.

В ходе данного этапа работы была изучена структура перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, отдаленные исходы развития детей в зависимости от генеза невынашивания; определены этиологические группы риска по развитию ПН и хронической гипоксии плода у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности, выявлены факторы риска перинатальных поражений ЦНС.

На втором проспективном этапе исследования, принимая во внимание факторы и группы риска, определенные в ходе первого этапа, было оптимизировано ведение беременности у 121 пациентки с невынашиванием в анамнезе, страдавшей угрозой прерывания беременности с 6-8 недель гестации, используя в качестве метода ранней (6-8 недель) диагностики ПН динамическую оценку параметров гемостаза, с последующим проведением комплекса ранней профилактики данного осложнения беременности. В спектре оценки эффективности проводимой терапии был определен характер изменения частоты репродуктивных потерь до 22-24 недель, осложнений беременности, родов и развития новорожденных у 107 рожениц с учетом генеза невынашивания, а также отдаленных результатов развития их детей (107) в возрасте 6 месяцев, одного и двух лет.

Критерием выбора пациенток для нашего исследования являлась длительная угроза прерывания беременности, диагностируемая с 6-8 недель и повторяющаяся на протяжении всего периода гестации при невынашивании в анамнезе.

Для выявления этиологических факторов невынашивания беременности проводили гормональные (определение уровня кортизола,

ДГЭА-С, 17-ОП, тестостерона, 17-КС, прогестерона, эстрадиола, ТТГ, ТЗ, Т4, ФСГ, ЛГ, ХГ), бактериологические и вирусологические (посев на флору из цервикального канала, мазки на хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, ЦМВ, ВПГ I, II, гарднереллы, анализ крови на внутриутробную инфекцию (АТ к ЦМВ, ВПГ I, И, токсоплазме, вирусу краснухи), ПЦР), иммунологические (определение ВА, титров антител к фосфолипидам и ХГЧ), медико-генетические, ультразвуковые исследования. Генез невынашивания подтверждался в ходе обследования пациенток после родов и лег в основу деления всех беременных и их детей на 5 этиологических групп: эндокринного генеза невынашивания (ЭндГН) -93 (80) беременные (роженицы, новорожденные) ретроспективного исследования и 30 (27) проспективного, инфекционного (ИнфГН) - 62 (55) и 21 (19), аутоиммунного (АутГН) - 36 (20) и 20 (17), маточного (МатГН) -41 (38) и 19 (17), смешанного (СмешГН) - 33 (20) и 31 (27).

Таблица 1

Количество наблюдений (ретроспективное и проспективное исследование)

Всего 705 ЭндГН ИнфГН АутГН МатГН СмешГН

Ретроспективная группа

беременные п=265 93 62 36 41 33

новорожденные (дети 2л)

п=213 (212) 80 55 20 38 20(19)

Проспективная группа

беременные п=121 30 21 20 19 31

новорожденные (дети 2л)

п=107(107) 27 19 17 17 27

В качестве метода ранней диагностики ПН использовали динамическую оценку параметров гемостаза (концентрация фибриногена, АВР, АЧТВ, ПИ, показатели тромбоэлластографии, агрегация тромбоцитов, активность AT III и плазминогена, концентрация ПДФ).

Для оценки внутриутробного состояния плода проводилась

ультрозвуковая фето- и допплерометрия, кардиомониторное наблюдение.

Состояние новорожденных оценивали по общепринятой методике (Барашнев Ю.И., 2001). Исследования новорожденных и детей включали нейросонографию, допплеровскую энцефалографию.

В течение 2-х лет с момента рождения дети наблюдались в отделении катамнеза ЦПСиР. Степень гипоксических поражений ЦНС оценивали согласно классификации перинатальных поражений нервной системы у новорожденных Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (2003). При анализе результатов развития детей выделяли здоровых (нервно-психическое развитие соответствовало возрасту); детей с перинатальными поражениями ЦНС (до 1 года) и с последствиями перинатальных поражений ЦНС в виде минимальных мозговых дисфункций (ММД) (неврозоподобный синдром, невротическая депрессия, инсомния и т.д.) или тяжелых церебральных поражений (детский церебральный паралич (ДЦП)) (после 1 года).

Обсуждение полученных результатов.

Анализ соматического и акушерско-гинекологического анамнеза пациенток ретроспективного и проспективного исследования выявил ряд идентичных особенностей, характерных для беременных с длительной угрозой прерывания, поэтому рассматривался совместно.

Частота экстрагенитальной патологии у данного контингента беременных была значительно выше в сравнении с таковой в общей популяции. Наибольший удельный вес имели сердечно-сосудистые заболевания (НЦД по гипертоническому типу, преходящие нарушения мозгового кровообращения, варикозное расширение вен нижних конечностей и малого таза) - 30% и эндокринопатии - 20%. В структуре гинекологической патологии преобладали заболевания шейки матки (эктопии, цервициты, дисплазии) - 42% и дисфункции яичников - 22,5%, частота которых в 2-3 раза превышала среднепопуляционную.

При обобщенном анализе прошлого и настоящего репродуктивного опыта пациенток с длительной угрозой прерывания обращал внимание тот факт, что из всех предыдущих беременностей 80% закончились репродуктивными потерями (самопроизвольные выкидыши - 72%, неразвивающиеся беременности - 25%, антенатальная гибель плода - 3%). Роды живым плодом произошли только в 20% наблюдений. Перинатальные потери составляли 185,7%с.

Следовательно, высокая частота соматических и гинекологических заболеваний, отягощенный акушерский анамнез пациенток с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе свидетельствовали о неблагоприятном фоне, на котором развивалась данная беременность, и о реальной возможности ее осложненного течения.

Терапия угрозы прерывания беременности у пациенток ретроспективного исследования проводилась комплексно. В качестве патогенетической терапии глюкокортикоиды (дексаметазон 0,375-0,5 мг/сут, метипред 4-8 мг/сут) получали беременные эндокринного, аутоиммунного и смешанного генеза невынашивания, гестагены (дюфастон 20 мг/сут) -эндокринного и смешанного; иммуномодуляторы - инфекционного, аутоиммунного и смешанного; антибиотики при активации бактериальной инфекции. Все пациентки ретроспективного исследования получали традиционную симптоматическую терапию, профилактику ПН со второй половины беременности.

В ходе ретроспективного исследования, несмотря на проводимую терапию, у 52 (19,6%) пациенток беременность закончилась репродуктивными потерями до 22-24 недель гестации (самопроизвольные выкидыши - 63%, неразвивающиеся беременности - 37%), преобладая в группе АутГН - 44%. Результаты цитогенетического исследования подтверждали хромосомную патологию (трисомии, моносомии X, триплоидии, тетраплоидии) в 58% наблюдений. Срочными родами

закончилось 187 (87,8%) беременностей, преждевременными - 26 (12,2%).

Поскольку целью нашей работы являлась оптимизация тактики ведения беременности с учетом данных катамнеза, изначально проанализируем перинатальную заболеваемость и смертности при длительной угрозе прерывания беременности, выявленной в ходе ретроспективного исследования.

Сравнение частоты перинатальной заболеваемости и смертности при длительной угрозе прерывания, с соответствующими среднепопуляционными показателями позволило выявить значительные отличия, свидетельствующие о более высоком уровне различной патологии детей исследуемой группы. Несмотря на то, что уровень перинатальной смертности был сопоставим с общепопуляционным (4,7%с и 4,3%о), частота неврологической патологии, недоношенности у новорожденных отмечалась в два раза чаще, чем в общей популяции, гипотрофии и внутриутробного инфицирования - в три.

Таблица 2

Структура перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе

Перинатальная патолоп« Ретроспективные дзнние 1%) Лроспмгтмвные данные (%) Средмелопуляционнь* данные (2003)

Неврологическая патология 50,7 39,3 25

Гипотрофия 20,2 18,7 6,8

Асфиксия 18,6 15,9 17,2

Недоношенность 12,2 10,2 6,1

Внутриутробное инфицирование 10,4 8,4 3,3

Пороки раэзкгия 3,3 3,7 3,0

Перинатальная смертность

4,7%о

4,3%о

Неврологические расстройства достоверно чаще (р<0,05) встречались у детей группы СмешГН (75%). Частота гипотрофии превалировала в группах АутГН (30%) и СмешГН (35%), недоношенности - АутГН (20%). Признаки

внутриутробного инфицирования преобладали у новорожденных группы СмешГН (25%). Частота аномалий развития была сопоставима со среднепопуляционной и составляла 3,3% вне зависимости от группы.

Учитывая ведущую роль неврологической патологии в структуре перинатальной заболеваемости при длительной угрозе невынашивания, в ретроспективном исследовании осложнения беременности и родов, методы родоразрешения, особенности патогенетической терапии анализировались в спектре выявления факторов риска перинатальных поражений ЦНС.

Среди осложнений беременности превышающих среднепопуляционные частоты, у пациенток с длительной угрозой невынашивания отмечались ПН (60,1%), хроническая гипоксия плода (54,9%) и ВЗР (20,2%).

Таблица 3

Частота осложнений беременности при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе (%)

Осложнения ретроспективные данные Проспективные данные Сред неполу лкционнне данные (2003)

Отслойка хориона 54 48,6 -

ИЦН 24,4 24,2 1-9

гестоз 19,2 14 13-16

маловодие 11.3 8,4 0,3-0,4

многоводие 8,4 7,4 0,2-1,6

Плацентарная недостаточность 60,1 45,8 Б-45

Хроническая гипоксия плода 54,9 41 10,5

ВЗР 20,2 18,7 6,8

Полученные результаты согласовывались с данными многих современных исследователей (Сидельникова В.М., 2002, Милованов А.П., 1999, Кулаков В.И., 2004), считавших, что различные нарушения в репродуктивной системе пациенток с невынашиванием беременности существенно сказываются на функционирование фето-плацентарного комплекса (ФПК) и приводят к развитию ПН на всех этапах гестации.

При изучении результатов допплерометрии маточно-плацентарно-плодового кровообращения у данного контингента беременных признаки ПН диагностировали, начиная с 26-28 недель гестации в 4,7% наблюдений, к 38-40 - в 60,1%. Наиболее раннее развитие гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод наблюдалось у пациенток групп АутГН и СмешГН (до 32 недель в 45% и 55%), наиболее частое - в группах ЭндГН и СмешГН (73,8% и 75% соответственно).

Начальные признаки хронической гипоксии плода по данным кардиотокографии (КТГ) (снижение вариабельности базального ритма, уменьшение количества акцелераций, сомнительный нестрессовый тест) определяли с 32-34 недель гестации в 16,4% наблюдений, к 38-40 - в 54,9%. Причем в группе СмешГН данные признаки наблюдали наиболее рано (до 34 недель гестации - 40%) и часто - 75%. При изолированном нарушении плодово-плацентарного кровотока (ППК) признаки хронической гипоксии плода диагностировали с частотой 93,8%, маточно-плацентарного (МПК) -79,5%, при сочетанных нарушениях МПК и ППК на фоне централизации плодовой гемодинамики - 100%. Однако степень выраженности гипоксии была различной. При легкой степени гипоксии нарушения кровотока изолированно касались только ППК или МПК, в отличие от тяжелой гипоксии, при которой в патологический процесс вовлекались все звенья ФПК. Аналогичные данные получены Стрижаковым А.Н. и Мусаевым З.М., 2002, при сочетанном изучении допплерометрических и кардиотокографических показателей у беременных с ПН.

Впоследствии перинатальные поражения ЦНС диагностировали у 103 (80,5%) новорожденных, матери которых имели признаки ПН и у 101 (86,3%), страдавшего хронической гипоксией внутриутробно.

Частота ВЗР по данным УЗИ преобладала в группах АутГН (30%) и СмешГН (35%). Многие ученые (Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М., 1999, Федорова М.В., 2001) указывали на связь ВЗР с перинатальным

поражением нервной системы гипоксического характера. Неврологические расстройства в раннем неонатальном периоде при ВЗР наблюдались у 40 (93%) новорожденных, матери которых страдали длительной угрозой прерывания беременности.

Важная роль в развитии перинатальных поражений ЦНС при длительной угрозе невынашивания, принадлежала интранатальному периоду. По данным Барашнева Ю.И., 2000, Водолазской Т.Н., 1996, Савельевой Г.М. 1998, дети, имеющие гипоксическое влияние в антенатальном периоде и перенесшие асфиксию, гораздо чаще обнаруживают нарушения неврологического статуса, чем дети, родившиеся в асфиксии, но с благоприятными условиями внутриутробного существования.

Развитию асфиксии новорожденных на фоне хронической гипоксии плода при длительной угрозе прерывания способствовали преждевременные роды, частота которых в 2 раза превышала среднепопуляционную и составляла 12,2%, преобладая в группе АутГН (20%). Необходимо отметить, что из 22 (84,6%) недоношенных новорожденных с признаками перинатальных поражений ЦНС 17 (77,3%) страдали хронической гипоксией внутриутробно. Полученные данные подтверждали мнение некоторых авторов о том, что страдание плода, как правило, предшествует развитию преждевременных родов (Шалина Р.И., Херсонская Е.Б., 2003).

Частота кесарева сечения у исследуемого контингента беременных в 2 раза превышала среднепопуляционную и составляла 33,3% (экстренного -14,1%, планового - 19,2%), преобладая в группах АутГН и СмешГН - 58% и 55% соответственно.

Анализируя влияние метода родоразрешения на частоту развития неврологической симптоматики у новорожденных, матери которых страдали длительной угрозой прерывания, обращал внимание тот факт, что плановое

кесарево сечение не предупреждало развития перинатальной патологии ЦНС у большинства (86,2%) детей, состояние которых было отягощено хронической гипоксией, хотя нельзя не отметить более легкого характера неврологических нарушений по сравнению с аналогичными детьми, рожденными через естественные родовые пути - частота ГИЭ I достоверно (р<0,05) преобладала над ГИЭ II-III.

При экстренном родоразрешении путем операции кесарева сечения, основными показаниями для которого, являлись острая гипоксия плода на фоне хронической, ПОНРП у всех новорожденных наблюдались ГИЭ П-Ш.

Анализируя тяжесть перинатальных поражений ЦНС необходимо отметить, что дети с наличием неврологических симптомов общего характера (синдром угнетения или возбуждения, мышечная гипотония или гипертония и т.д.) без патологии при нейросонографии, т.е. с ГИЭ I преобладали в группах ЭндГН и ИнфГН - 53,5% и 65,4%. Новорожденные, имеющие помимо неврологической симптоматики, выявленные при нейросонографии ишемические очаги, субэпиндимальные кровоизлияния, дилатацию боковых желудочков или перивентрикулярную лейкомаляцию (ГИЭ П-Ш) превалировали в группах АутГН и СмешГН -81,8% и 85,7% соответственно.

Для выявления объективных причин детской патологии на сегодняшний день важен не только анализ перинатальной заболеваемости и смертности, но и отдаленных исходов развития. Наблюдение за детьми в отделении катамнеза в течение двух лет позволило проследить динамику неврологических расстройств, диагностированных в раннем неонатальном периоде.

При катамнестическом наблюдении к шестимесячному возрасту отмечалось увеличение частоты последствий перинатальных поражений ЦНС на 3,5% (с 50,7% до 54,2%) за счет отсроченной манифестации. Наши результаты были сопоставимы с данными Барашнева Ю.И., 2001,

Пальчика А.Б., 2000, считавшими, что последствия гипоксии не всегда выявляются сразу после рождения, так как одновременно с действием этого патогенного фактора развиваются регенеративные и гиперпластические процессы. В результате складывается такая ситуация, когда структурные изменения уже возникли, а их клинических проявлений еще нет («молчаливые инфаркты»).

Диаграмма 1

Частота церебральной патологии у детей (катамнестическое наблюдение) при длительной уфозе прерывания беременности (%)

новорожденные 6 месяцев

Ретроспективный этап

Проспеетнвный этап

БЭ ГНЭ (ыовороядсшгис), Последе™* перннятотигич поражений ЦНС (6 месяцев). ММ Л С1.3IVд.п ■ Детский 1крсйра.тьный паралич (I. 1 года) ' ~ доровыс

В год частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с 6 месячным возрастом на 14,6%, составив 39,6% (31,6% -доношенные, 8% - недоношенные). ММД наблюдались у 82 (38,6%) детей, превалируя в группах АутГН и СмешГН - 55% и 73,7% соответственно. Грубые двигательные и интеллектуальные расстройства (ДЦП) отмечались у 2 (1%) недоношенных детей из групп АутГН и СмешГН.

В 2 года частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с 6 месячным возрастом на 20,2%, составив 34% (26,5% -доношенные, 7,5% - недоношенные). И если в группах ИнфГН,

МатГН и ЭндГН количество таких детей снизилось в 3,3, 2,2 и 1,6 раз, то в группах АутГН и СмешГН данного снижения не отмечалось.

Таким образом, у детей, матери которых страдали невынашиванием аутоиммунного и смешанного генеза, наблюдался самый неблагоприятный неврологический исход - частота последствий перинатальных поражений ЦНС к двухлетнему возрасту составляла 55% и 78,9%. Чем можно объяснить данный факт?

С одной стороны, в группах АутГН и СмешГН преобладали новорожденные с ГИЭ II-III - 9 (75%) и 12 (75%). С другой стороны, у всех детей данных групп, имеющих при рождении ГИЭ I, последствия перинатальных поражений ЦНС в виде ММД сохранялись к двум годам жизни, несмотря на то, что такие нарушения функций ЦНС являются транзиторными (Барашнев Ю.И., 2001, Segerer Н., Staudt F., Jorch G., 1999). Например, состояние всех детей с подобными церебральными нарушениями из групп ИнфГН и МатГН уже к 1 году жизни расценивалось близким к физиологическим нормам. Анализируя данный факт, мы обратили внимание, что дети из групп АутГН и СмешГН с ГИЭ I получали длительные антенатальные курсы глюкокортикоидной (ГК) терапии (6-8 мг/сут метипреда).

В последнее время достаточно часто в зарубежной литературе можно увидеть сообщения о том, что воздействие ГК на ранних сроках беременности приводит к изменению в структурах головного мозга, нарушает содержание и обмен нейротрансмиттеров, которые в последствие выражаются в изменении поведения детей (повышенная нервно-рефлекторная возбудимость), задержке темпов психомоторного развития (Spinillo А., Viazzo F., Colleoni R„ 2004, Meyer-Bahlburg H.F., Dolezal C, Baker S.W., 2004, Stephen G.Matthews, 2001, Whitelaw A., Thoresen M., 2000). Проанализировав динамику церебральной патологии ЦНС у всех (49) новорожденных, имеющих при рождении ГИЭ I, была обнаружена

следующую закономерность: из 24 детей, получавших длительные антенатальные курсы ГК, у 18 (75%) к двухлетнему возрасту сохранялись последствия перинатальных поражений ЦНС в виде ММД, тогда как состояние всех детей (25) в сравниваемом возрасте, матери которых не получали ГК, расценивалось близким к физиологическим нормам.

В ходе ретроспективного исследования в нашей работе неоднократно обращалось внимание на неблагоприятное влияние ГК на материнский организм и плод. Например, частота инфекционных заболеваний у беременных, получавших в течение всего периода гестации в качестве патогенетической терапии ГК (группы ЭндГН и АутГН), была в 5 раз выше, чем у не получавших (63% и 12% соответственно). В данном случае, по-видимому, прослеживалось иммуносупрессивное действие ГК, отмечаемое многими современными авторами (Долгушина Н.В., 2004, Ушкалова Е.А., 2003, Cimaz R., Biggioggero М„ 2004, Treiner P.J., 2002).

Высокий уровень рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости - 58 (31%), в особенности в группах АутГН и СмешГН - 10 (62,5%) и 12 (66,7%), возможно, также объяснялся не только высокой частотой ПН у пациенток данных групп, но и приемом в постоянном режиме ГК. Частота рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости была в 2,5 раза выше у матерей, принимавших в течение всего периода гестации ГК, чем у не принимавших (52% и 19%), что сравнимо с результатами многоцентровых исследований, проводимых зарубежными авторами (Crane J., Armson А., Brunner М., 2003).

Таким образом, анализ анамнестических данных, особенностей течения беременности и родов у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе, историй развития их новорожденных и детей, наблюдавшихся в отделении катамнеза ЦПСиР, проведенный в ходе ретроспективного этапа исследования, выявил

факторы риска перинатальных поражений ЦНС:

- осложненное течение данной беременности (ПН (v=G,73), хроническая гипоксия плода (r=0,78), ВЗР (г=0,43));

- экстренное кесарево сечение при острой гипоксии плода на фоне хронической, ПОНРП (Ы),4);

- длительные непрерывные курсы ГК терапии в дозировке не менее 0,5 мг/сут дексаметазона или 4 мг/сут метипреда (г=0,42).

Этиологическими группами высокого риска по развитию ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического гепеза у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе являлись группы ЭндГН, АутГН и СмешГН.

Учитывая сильную корреляционную зависимость между детской церебральной патологией и ПН (г=0,73), наши исследования на проспективном этапе работы были направлены на поиск метода ранней диагностики данного осложнения беременности.

Поскольку, на сегодняшний день актуальным направлением является изучение роли гем остаз но л о ги ч ее к и х нарушений в патогенезе ПН, нами была проведена динамическая оценка параметров гемостаза в течение всего периода гестации.

Диаграмма 2

Нарушения в системе гемостаза у пациенток с длительной угрозой прерывания

беременности при невынашивании в анамнезе

еоч и

ЭидГН ИлфГН АутГН МДтГН СмешГН

О Г Три**«стр ■ J TpriMUCTp ■ ■■> Тр*ЫвСТ[>

Нарушения в системе гемостаза наблюдались у беременных всех этиологических групп. Однако, частота и выраженность данных нарушений в зависимости от генеза невынашивания была различна. Частота нарушений в системе гемостаза в группах АутГН и СмешГН всегда преобладала вне зависимости от периода гестации (от 60% в I триместре до 82% в III и от 65% до 63% соответственно) в сравнении с группами ЭндГН (от 53% до 26%), ИнфГН (от 38% до 42%) и МатГН (от 16% до 30%).

Диаграмма 3

Динамика изменений параметров гемостаза у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе

Тгаа, ЛДФ 1*10 (%)

ИТГКу.е.)

65% 60% 55% 60% 45%

28 24 22 . 20 18 18 14 12

40% ^V .. ,0

I триместр И триместр Ш триместр ¡триместр 11 триместр III триместр

AT III (%)

ЛДФ, 1*10 (г/л)

♦ Контроль □ ЭндГИ А ИнфГН «ЛутГН + МатГН □ СмегаГ'Н

И если у пациенток из групп АутГН и СмешГН нарушений в системе гемостаза, начиная со II триместра, свидетельствовали, как правило, о развитии I стадии ДВС-синдрома (хронического ДВС), то у пациенток из групп ЭндГН, ИнфГН и МатГН на протяжении всей беременности наблюдалась не соответствующая сроку гестации гиперкоагуляция в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза.

При детальном изучении параметров гемостаза обращало на себя внимание равнозначное усиление коагуляционной и агрегационной активности у беременных групп ИнфГН и МатГН, тогда как в группах АутГН и СмешГН преобладала гиперактивность тромбоцитарного звена гемостаза, в группе ЭндГН - плазменного.

На втором проспективном этапе исследования, принимая во внимание факторы и группы риска, определенные в ходе первого этапа работы, было оптимизировано ведение беременности у 121 пациентки с невынашиванием в анамнезе, страдавшей угрозой прерывания беременности с 6-8 недель.

Во-первых, в качестве метода ранней (с 6-8 недель) диагностики ПН, являющейся основным фактором риска перинатальных поражений ЦНС, была использована динамическая оценка параметров гемостаза, с последующим проведением комплекса ранней профилактики ПН, дополненного при нарушениях в системе гемостаза введением дезагрегантов и антикоагулянтов. Курс профилактики ПН проводился в каждом триместре на фоне комплекса патогенетической и симптоматической терапии угрозы прерывания беременности.

Безусловно, самыми эффективными на сегодняшний день являются низкомолекулярные гепарины (фраксипарин, фрагмин) (Баркаган З.С., Момот А.П., 2003, Creer LA., Nelson-Piercy С, 2005). Однако, учитывая длительность периода гестации, стоимость данного лечения существенна. Эффективность же терапии нефракционированным гепарином при традиционном пути введения (подкожно) не дает должного терапевтического успеха и вызывает ряд осложнений (Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., 2004). Для исключения осложнений при длительной гепаринотерапии, мы использовали растворы полидисперсных препаратов гепарина в форме аэрозоля, величина частиц которого не превышает 10 мкм. При ингаляционном способе введения антикоагулянт поглощается альвеолярными макрофагами, эндотелием капилляров,

больших кровеносных и лимфатических сосудов: эти клетки являются основным местом депонирования гепарина, из которого он постепенно высвобождается, поддерживая необходимую концентрацию в плазме (Шалина Р.И., Ефимов B.C., 2003, Бучинский С.Н., Петрухин В.А., 2005).

Аэрозольный гепарин вводили по 300-500 ЕД/кг х сут два раза в сутки с интервалом 12 часов в течение 7 дней с перерывом в 2 недели УЗ-ингалятором типа «Муссон».

Во-вторых, учитывая неблагоприятное влияние ГК терапии на материнский организм и плод, выявленное в ходе ретроспективного исследования, было оптимизировано использование данного вида патогенетической терапии:

- снижение суточной доза ГК (дексаметазоиа с 0,375-0,5 мг/сут до 0,125-0,25 мг/сут, метипреда с 4-8 мг/сут до 2-4 мг/сут под контролем ДГЭА-С, 17-оксипрогестерона, титра AT к фосфолипидам);

- ограничение показаний к применению во время беременности дексаметазоиа: только при надпочечниковой или смешанной формах гиперандрогении (1ДГЭА-С, |17-оксипрогестерон);

- ограничение длительности терапии дексаметазоном:, при стертой форме надпочечниковой гиперандрогении до 16-18 недель гестации, при смешанной - до 35-36;

- проведение иммуномодулирующей терапия всем пациенткам, получающим длительные антенатальные курсы ГК (интраглобин 50,0 мл внутривенно однократно в 12, 24, 36 недель гестации, виферон по 2 свечи ежедневно в течение 7 дней в 24 и 36 недель).

На сегодняшний день нет единого взгляда на основные показания к назначению ГК при невынашивании беременности эндокринного и аутоиммунного генеза. Hughes I., 2006, Lajic S., Nordenstrom A., 2004, Dewailly D., 2002, Thorin-Savoure A., Kuhn J.M., 2002 считают, что основное показание к длительным антенатальным курсам ГК при

гиперандрогениях надпочечникового и смешанного генеза предупреждение вирилизации плодов женского пола, а при АФС -предупреждение развития неонатального «Lupus» синдрома, связанного со свободным прохождением АФА через плаценту и прямым воздействием на ткани плода (Costedoat-Chalumeau N., Amoura Z., 2003, Buyon J.P., Rupel А., Clancy R.M., 2004, Jaeggi E.T., Fouron J.C., Silverman E.D., 2004). Однако не мало российских школ (Беспалова Т.П., 1999, Ляшко Е.С., 2000), назначая длительные антенатальные курсы ГК при эндокринном и аутоиммунном генезе невынашивания, преследуют целью снятие симптомов угрозы прерывания беременности. На сегодняшний день, данный вопрос не имеет однозначного ответа и требует дальнейшего изучения.

Критериями эффективности проводимой терапии во время беременности являлись: купирование признаков угрозы прерывания, нормализация параметров гемостаза (концентрации ПДФ, активности AT III, агрегации тромбоцитов), МПК и ППК. Оценку данных критериев проводили на 10 и 20 день от начала курса терапии.

Полученные данные о состоянии основных звеньев гемостаза явились патогенетическим обоснованием применения противотромботической терапии в комплексе лечения пациенток с угрозой прерывания беременности, начиная с 6-8 недель гестации.

Главным эффектом аэрозольного гепарина было увеличение активности AT III в среднем по группам на 18% от исходного уровня, снижение концентрации ПДФ на 45%, ИТП - на 22% (р<0,05). После ингаляции максимальный антикоагуляционный эффект наблюдался через сутки, а продолжительность его составляла 1-2 недели. На фоне приема антиагрегантов показатели агрегации тромбоцитов снижались в среднем на 25% от исходного уровня (р<0,05).

Через 10 дней после начала первого курса профилактики ПН с 6-8 недель гестации в комплексе с патогенетической и симптоматической

терапией угрозы невынашивания частота угрозы прерывания беременности и нарушений в системе гемостаза снизилась в 2,5 раза, составив 40% и 20% соответственно. Через 20 дней признаки угрозы прерывания сохранялись в 11,6% наблюдений. Впоследствии данные беременности закончились репродуктивными потерями до 22-24 недель гестации, частота которых снизилась в сравнении с ретроспективным исследованием в 1,7 раза. Частоты репродуктивных потерь при нормальном кариотипе плода снизилась с 42% до 28%.

Во II триместре, несмотря на проводимую терапию, частота угрозы прерывания беременности составила 57%, нарушений в системе гемостаза - 45%. При этом у всех пациенток с гемостазиологическими нарушениями имелись признаки угрозы прерывания беременности.

Через 10 дней после начала второго курса профилактики ПН в комплексе терапии, направленной на пролонгирование беременности, частота угрозы прерывания и нарушений в системе гемостаза снизилась в 2,5 раза, через 20 дней признаки данных осложнений беременности купировались полностью.

В III триместре частота угрозы прерывания беременности составила 47%, гемостазиологических нарушений 54%.

Через 20 дней после начала третьего курса профилактики ПН, частота угрозы прерывания и нарушений в системе гемостаза снизилась в 4 раза. Впоследствии беременности с не купирующейся угрозой прерывания в 10,3% наблюдений закончились преждевременными родами в сроке гестации 32-36 недель.

При допплерометрии признаки ПН диагностировали, начиная с 26-28 недель гестации в 5,6% наблюдений, к 38 - в 45,8%. Анализируя частоту и срок развития ПН, в группах АутГН и СмешГН отмечалось наиболее раннее (до 32 недель в 29,4% и 25,9%) и частое (52,9% и 59,3%) развитие

данного осложнения. В сравнении с ретроспективным исследованием частота ПН снизилась в среднем по группам на 14,3%, достоверно (р<0,01) в группе ЭндГН (с 73,8% до 40,7%).

При этом гемостазиологические нарушения в 92% наблюдений предшествовали гемодинамическим в системе мать-плацента-плод.

Нами была выявлена сильная корреляционная зависимость (г=0,71) между ПН и нарушениями в системе гемостаза, что позволило считать нарушения в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза ранним прогностическим критерием развития ПН у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности.

Начальные признаки хронической гипоксии плода по данным КТГ определяли с 32-34 недель гестации в 9,3% наблюдений, к 38 - в 41%. В группе СмешГН данные признаки наблюдали наиболее рано (до 34 недель гестации - 29%) и часто - 55,6%. В сравнении с ретроспективным исследованием частота хронической гипоксии плода снизилась в среднем по группам на 13,9%, достоверно (р<0,01) в группе ЭндГН (с 65% до 33,3%).

На фоне проводимой терапии частота гемодинамических нарушений в системе мать-плацента-плод и хронической гипоксии плода снизилась в 2,5.

Частота ВЗР по данным УЗИ составляла 18,7%, и была сопоставима с таковой ретроспективного исследования (20,2%), также преобладая в группах АутГН (23,6%) и СмешГН (26%). Однако ни у одной из пациенток проспективного исследования не было выявлено ВЗР III.

Впоследствии перинатальные поражения ЦНС диагностировали у 41 (83,6%) ребенка, матери которых имели признаки ПН, у 41 (90,9%), страдавшего хронической гипоксией внутриутробно и у 19 (95%) с ВЗР, подтверждая наличие прямой корреляционной зависимости перинатальных поражений ЦНС и данных осложнений беременности.

Интересен тот факт, что у 23 (21,5%) беременных, несмотря на раннюю (6-8 недель) диагностику гемостазиологических нарушений,

свидетельствующих о несоответствующей гестационному сроку гиперкоагуляции в тромбоцитарном и плазменном звене гемостаза, и проведении в каждом триместре лечебно-профилактических мероприятий, развилась ПН, хроническая гипоксия плода и впоследствии родились дети с перинатальными поражениями ЦНС.

Следовательно, нарушения в системе гемостаза, диагностируемые с 6-8 недель гестации на фоне угрозы прерывания беременности вне зависимости от проводимой терапии являются прогностически неблагоприятным признаком в отношении формирования ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза.

Применение оптимизированного комплекса лечебно-профилактических мероприятий при длительной угрозе прерывания не оказало существенного влияния на частоту преждевременных родов (10,3%).

Частота кесарева сечения в проспективном исследовании (32,7%) была сопоставима с таковой в ретроспективном (33,3%), однако частота экстренного кесарева сечения снизилась вдвое (с 14,1% до 7,5%).

Сравнение перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания беременности ретроспективного и проспективного исследования выявило снижение частоты перинатальных поражений ЦНС на 11,4%, достоверно (р<0,01) в группе ЭндГН (с 53,8% до 29,6%).

Таким образом, ранняя профилактика (с 6-8 недель гестации) прогрессирования нарушений свертывания крови, изменяющих физиологическую гестационную адаптацию системы гемостаза у беременных с длительной угрозой прерывания, в комплексе с традиционной терапией, направленной на пролонгирование беременности, позволила снизить частоту развития ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза в сравнении с пациентками ретроспективного исследования в среднем на 11-14%. Наиболее выраженными и достоверно значимыми (р<0,01) данные

изменения были в группе ЭндГН. Перинатальная смертность в проспективном исследовании отсутствовала.

В ходе проспективного исследования была проанализирована динамика церебральной патологии у детей, матери которых страдали длительной угрозой прерывания беременности. К 6 месяцам частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с периодом новорожденности на 2,9% и составила 36,4% (28% - доношенные, 8,4% -недоношенные), тогда как в ретроспективном исследовании наблюдалось увеличение частоты данной патологии.

В год частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с периодом новорожденности на 9,4%, составив 29,9% (22,4% -доношенные, 7,5% - недоношенные), а в сравнении с ретроспективным этапом работы - на 9,7% (39,6%). В проспективном исследовании данная неврологическая симптоматика проявлялась ММД, превалируя в группах АутГН и СмешГН - 55% и -73,7% соответственно. Грубые двигательные и интеллектуальные расстройства отсутствовали.

В 2 года частота последствий перинатальных поражений ЦНС снизилась в сравнении с периодом новорожденности на 18,7%, составив 20,6% (14,1% -доношенные, 6,5% - недоношенные), а в сравнении с ретроспективным исследованием - на 13,4% (34%). В каждой из проспективных групп наблюдалось достоверно значимое снижение частоты данной патологии: в группах ЭндГН и ИнфГН в 4 и 2,3 раза (р<0,01), АутГН, МатГН и СмешГН - в 1,7 (р<0,05). Как и в ретроспективном исследовании у детей, матери которых страдали невынашиванием аутоиммунного и смешанного генеза, наблюдался самый неблагоприятный неврологический исход - частота последствий перинатальных поражений ЦНС в виде ММД к двухлетнему возрасту составляла 23,5% и 33,3%. Однако частота данной патологии в этих группах была в 2 раза ниже в сравнении с ретроспективным исследованием. С одной стороны, произошло

снижение частоты ГИЭ П-Ш на 21,5% в группе АутГН и на 23% СмешГН. С другой стороны, последствия перинатальных поражений ЦНС в виде ММД у детей, сохранялись только у 2 (25%) из 8, имевших при рождении ГИЭ I, т.е. в 4 раза ниже в сравнении с ретроспективным исследованием.

Проанализировав динамику церебральной патологии ЦНС у всех новорожденных, получавших длительные антенатальные курсы ГК и имевших при рождении ГИЭ I, мы обнаружили 6-кратное снижение частоты последствий перинатальных поражений ЦНС к двум годам жизни.

Частота инфекционных заболеваний у беременных проспективных групп снизилась на 15,2% (с 45,1% до 29,9%) в сравнении с ретроспективными. При этом частота данных заболеваний у беременных, получавших ГК (группы ЭндГН и АутГН) снизилась в 2,2 раза (с 63% до 28%), тогда как у не получавших осталась на прежнем уровне (12%).

Частота рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости снизилась в сравнении с ретроспективным исследованием на 9,2%, составив 21,8%, и была сопоставима у матерей, принимавших и не принимавших ГК (22% и 21,7%).

Следовательно, оптимизация ГК терапии привела к достоверному (р<0,05) по сравнению с ретроспективным исследованием снижению частоты инфекционных заболеваний беременных, рождения доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости, ММД к 2-х летнему возрасту у детей, имеющих при рождении ГИЭ I и получавших длительные антенатальные курсы ГК терапии.

Подводя итог нашему исследованию, необходимо отметить, что катамнестическое наблюдение, обеспечивающее преемственность работы акушеров, неонатологов и педиатров, позволило установить объективные причины перинатальной заболеваемости и смертности при длительной угрозе прерывания беременности. Внедрение в качестве метода ранней (с 6-8 недель) диагностики ПН динамическую оценку параметров гемостаза

способствовало разработке ранних прогностических критериев развития ПН, позволяющих своевременно провести профилактические курсы данного осложнения беременности на фоне оптимизированного приема ГК в комплексе патогенетической терапии невынашивания, тем самым, улучшив перинатальные и отдаленные результаты развития детей.

Выводы

1. Беременные с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе входят в группу высокого риска в отношении репродуктивных потерь (19,6%), перинатальной (634%«) и детской заболеваемости (550%е). 2 Структура перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе представлена: патологией ЦНС - 50,7% (25% в общей популяции), гипотрофией - 20,2% (6,8%), недоношенностью - 12,2% (6,1%), внутриутробным инфицированием -10,4% (3,3%) и пороками развития - 3,3% (3,0%).

3. Основными факторами риска перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе невынашивания является плацентарная недостаточность (60,1%), формирующаяся в I триместре беременности и хроническая гипоксия плода (54,9%).

4. Гиперкоагуляция в плазменном и клеточном звеньях гемостаза у беременных с длительной угрозой прерывания в 91% наблюдений сочетается с нарушениями кровотока в системе мать-плацента-плод, предшествуя развитию хронической гипоксии плода и ВЗР.

5. Прием глюкокортикоидов в постоянном режиме в дозировках 0,3750,5 мг/сут дексаметазона или 4-8 мг/сут метипреда приводит к увеличена частоты: инфекционных заболеваний беременных - 63%, доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости - 52%, ММД к двухлетнему возрасту при ГИЭ I - 37%. Ограничение показаний применения глюкокортикоидов в течение

беременности (только при ТДГЭА-С, |17-ОП, нарастании титра АТ к фосфолипидам), длительности приема (при стертой надпочечниковой гиперандрогении до 16-18 недель гестации, при смешанной - до 35-36) и снижение их суточных доз (дексаметазона до 0,125-0,25 мг/сут, метипреда до 2-4 мг/сут под контролем ДГЭА-С, 17-ОП, титра антител к фосфолипидам) уменьшает частоту данных осложнений в 2-3 раза.

6. Назначение ингаляционного гепарина совместно с антиагрегантами в комплексе патогенетической и симптоматической терапии угрозы невынашивания с 6-8 недель гестации позволяет снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель с 19,4% до 11,6%, ПН, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза на 11-14%.

Практические рекомендации.

1. В комплекс обследования пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе вне зависимости от генеза данного осложнения целесообразно включить динамическую оценку параметров гемостазиограммы, начиная с 6-8 недель гестации с целью ранней диагностики ПН каждые 2 недели.

2. Препаратом выбора среди антикоагулянтов в комплексе ранней профилактики ПН пациенток с длительной угрозой прерывания беременности является ингаляционный гепарин. Аэрозольный метод введения гепарина проводится УЗ-ингалятором типа «Муссон» при суточной дозе гепарина 300-500 ЕД/(кг х сут) с разведением в дистиллированной воде в соотношении 1:4, вводимый дважды в сутки с интервалом в 12 часов в течение 6-7 дней с перерывом в 2 недели.

сроках 24 и 36 недель не только у пациенток с инфекционным и аутоиммунным генезом невынашивания, но и с эндокринным, принимающих в качестве патогенетической терапии невынашивания глюкокортикоидные препараты (при надпочечниковой и смешанной формах гиперандрогений).

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Шалина Р.И., Амельхина И.В., Херсонская Е.Б., Карачунская Е.М. Длительная угроза прерывания беременности. Ж. Перинатальные и отдаленные результаты развития детей. Акушерство и гинекология. 2004; 4: 41-44.

2. Шалина Р.И., Амельхина И.В. Влияние терапии на угрозу прерывания беременности и перинатальные исходы. Сборник трудов I Московского Международного симпозиума «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный». Москва. 2001:116-119.

3. Шалина Р.И., Амельхина И.В. Отдаленные результаты развития детей при длительной угрозе прерывания беременности. Сборник тезисов IX съезда педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития». Москва. 2001; 636.

4. Шалина Р.И., Амельхина И.В. Перинатальные и отдаленные результаты развития детей пациенток с привычным невынашиванием в зависимости от метода ранней профилактики плацентарной недостаточности. Сборник тезисов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2003; 560.

5. Шалина Р.И., Амельхина И.В., Херсонская Е.Б., Выхристюк Ю.В. Невынашивание беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей. Материалы V Российского форума «Мать и дитя». Москва. 2003; 180-183.

Типография ордена «Знак Почета» издательства МГУ 119992, Москва, Ленинские горы Заказ № 151 Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Амельхина, Ирина Валерьевна :: 0 ::

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Длительная угроза невынашивания - причины, патогенез, особенности течения беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей (обзор литературы).

1.1. Этиология и патогенез невынашивания беременности.

1.2. Этиология плацентарной недостаточности у пациенток с длительной угрозой невынашивания.

1.3. Хроническая гипоксия плода в развитии перинатальной патологии при длительной угрозе невынашивания.

1.4. Современные взгляды на медикаментозную терапию угрозы невынашивания.

ГЛАВА 2. Краткая клиническая характеристика наблюдений и методы исследования.

ГЛАВА 3. Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни, матери которых страдали длительной угрозой невынашивания (ретроспективное исследование).

ГЛАВА 4. Беременность, роды, развитие новорожденных и детей до двух лет жизни при длительной угрозе невынашивания на фоне ранней профилактики и лечения ПН (проспективное исследование).

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Амельхина, Ирина Валерьевна, автореферат

Актуальность темы.

Одной из причин, обусловливающей высокий уровень перинатальной патологии и приводящей в последующем к нарушению постнатального развития ребенка, является угроза прерывания беременности. Внедрение новых технологий и методов лечения привело к снижению уровня репродуктивных потерь, но не изменило частоты угрозы невынашивания, которая по-прежнему составляет 15% - 20% (Агаджанова A.A., 2003, Сидельникова В.М., 2002, Kutteh W.N., 2006, Cramer D.W., Wise L.A., 2000).

Актуальность проблемы невынашивания обусловлена, прежде всего, перинатальным аспектом данной патологии, поскольку дети матерей, перенесших длительную угрозу прерывания, формируют основной контингент в структуре перинатальной заболеваемости, частота которой в 2,5-7 раз превосходит общепопуляционную (Дягтерев Д.Н., Дьяконова E.H., 2000, Rees S., 2004, Berger R., 2000).

По данным Шабалдина A.B., 2005, Барашнева Ю.И., 2001, Бурцева Е.М., 1999, высокий уровень перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания определяется высокой частотой плацентарной недостаточности (ПН), которая развивается в 47,1-84,8% наблюдений у данного контингента беременных. Угроза прерывания беременности, являясь как причиной, так и следствием возникновения ПН, приводит к развитию хронической гипоксии плода (Серова О.Ф., 2003, Савельева Г.М., 1998, Стрижаков А.Н., 2003).

На сегодняшний день актуальным является поиск наиболее раннего метода диагностики ПН у пациенток с длительной угрозой невынашивания, который бы позволил своевременно проводить профилактику и лечение данного осложнения. Заслуживает внимание направление, изучающее роль нарушений системы гемостаза в развитии ПН при угрозе прерывания беременности. В настоящее время, данный аспект подробно изучен у пациенток с аутоиммунным генезом невынашивания (Макацария А.Д., Мищенко JI.A., 2002, Гениевская М.Г., 2000, Grover R., Kumar А., 2003, Gezer S., 2003) и практически не исследован при других этиологических факторах угрозы прерывания (эндокринный, инфекционный, маточный).

Среди работ, посвященных педиатрическим проблемам невынашивания беременности, в последние годы появились достаточно противоречивые публикации. Барашнев Ю.И., 2001, Крюков П.М., 2003, Dumic М., Janjanin N., 2005 показали, что дети, матери которых страдали длительной угрозой прерывания, чаще рождаются с внутриутробной задержкой роста (ВЗР), церебральной патологией, внутриутробным инфицированием. Кулаков В.И., Пономарева Л.П., 2002, Bowen J.R., Gibson F.L., 2000 выявили, что те или иные отклонения функционирования ряда органов и систем у таких детей не оказывают существенного воздействия на их состояние и неврологические расстройства носят преходящий характер.

Для достижения поставленной цели выдвинуты следующие задачи: 1. Определить структуру и частоту перинатальной заболеваемости и смертности, характер отдаленных исходов развития детей при длительной угрозе прерывания беременности и невынашивании в анамнезе.

2. Выявить факторы риска перинатальных поражений ЦНС и этиологические группы риска в отношении развития ПН и хронической гипоксии плода при длительной угрозе прерывания беременности.

3. Оценить роль гемостатических нарушений в развитии ПН.

4. Изучить влияние различных доз глюкокортикоидных препаратов на плод, используемых в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания.

Научная новизна исследования.

- изучено влияние на материнский организм и плод, перинатальные и отдаленные исходы развития детей глюкокортикоидных препаратов, принимаемых на протяжении всего периода гестации в качестве патогенетической терапии при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания;

- определена динамика гемостазиологических нарушений в зависимости от генеза невынашивания.

Практическая значимость.

Положения, выносимые на защиту:

1. Длительная угроза прерывания беременности при невынашивании в анамнезе является фактором высокого риска развития ПН, хронической гипоксии плода и неврологических нарушений у новорожденных.

2. Гемостазиологические нарушения, свидетельствующие о гиперкоагуляции в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза, определяемые у пациенток с длительной угрозой прерывания беременности при невынашивании в анамнезе, могут быть ранними прогностическими критериями развития ПН.

4. Раннее проведение комплекса лечебно-профилактических мероприятий в отношении развития ПН у беременных с длительной угрозой прерывания, включающего противотромботическую терапию при нарушениях в системе гемостаза и терапию, направленную на пролонгирование беременности, позволяет снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель гестации, ПН, хронической гипоксии плода и детской церебральной патологии гипоксического генеза.

Внедрение результатов работы.

Результаты проведенной работы внедрены в практику отделений Центра планирования семьи и репродукции, также используются в педагогическом процессе на лекциях и занятиях для студентов и ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на I Московском Международном симпозиуме «Иммунология и иммунопатология системы Мать-Плод-Новорожденный» (Москва, 2001); IX съезде педиатров России «Детское здравоохранение России: стратегия развития» (Москва, 2001); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003); V Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2003). Основные положения диссертации представлены и обсуждены на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.

Объем и структура диссертации.

Материалы диссертации изложены на 197 страницах, иллюстрированы 53 таблицами и 19 диаграммами. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 137 отечественных и 135 иностранных источников.

Заключение диссертационного исследования на тему "Длительная угроза прерывания беременности. Ближайшие и отдаленные результаты развития детей"

Выводы

1. Беременные с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе входят в группу высокого риска в отношении репродуктивных потерь (19,6%), перинатальной (634%о) и детской (550%о) заболеваемости.

2. Структура перинатальной заболеваемости при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе представлена: патологией ЦНС -50,7% (25% в общей популяции), гипотрофией - 20,2% (6,8%), недоношенностью - 12,2% (6,1%), внутриутробным инфицированием -10,4% (3,3%), пороками развития - 3,3% (3,0%).

3. Основными факторами риска перинатальной и детской заболеваемости при длительной угрозе прерывания и невынашивании в анамнезе являются плацентарная недостаточность (60,1%), формирующаяся в I триместре беременности и хроническая гипоксия плода (54,9%).

4. Гиперкоагуляция в плазменном и клеточном звеньях гемостаза у беременных с длительной угрозой прерывания при невынашивании в анамнезе в 91% наблюдений сочетается с нарушениями кровотока в системе мать-плацента-плод, предшествуя развитию хронической гипоксии плода и ВЗР.

5. Прием глюкокортикоидов в постоянном режиме в дозировках 0,375-0,5 мг/сут дексаметазона или 4-8 мг/сут метипреда приводит к увеличению частоты: инфекционных заболеваний беременных - 63%, доношенных новорожденных с признаками морфо-функциональной незрелости - 52%, минимальных мозговых дисфункций к двухлетнему возрасту при гипоксически-ишемических энцефалопатиях легкой степени -37%. Ограничение показаний применения глюкокортикоидов в течение беременности (только при 14ДГЭА-С, Т 17-оксипрогестероне, нарастании титра АТ к фосфолипидам), длительности приема (при стертой форме надпочечниковой гиперандрогении до 16-18 недель гестации, при смешанной - до 35-36 недель гестации) и снижение их суточных доз (дексаметазона до 0,125-0,25 мг/сут, метипреда до 2-4 мг/сут под контролем ДГАЭ-С, 17-оксипрогестерона, титра АТ к фосфолипидам) уменьшает частоту данных осложнений при эндокринном, аутоиммунном и смешанном генезе невынашивания в 2-3 раза.

6. Назначение ингаляционного гепарина совместно с антиагрегантами в комплексе патогенетической и симптоматической терапии угрозы прерывания беременности с 6-8 недель гестации позволило снизить частоту репродуктивных потерь до 22-24 недель с 19,4% до 11,6%, плацентарной недостаточности, хронической гипоксии плода и перинатальной патологии гипоксического генеза на 11-14%.

Практические рекомендации.

2. Препаратом выбора среди антикоагулянтов в комплексе ранней профилактики ПН пациенток с длительной угрозой прерывания беременности является ингаляционный гепарин. Аэрозольный метод введения гепарина проводится УЗ-ингалятором типа «Муссон» при суточной дозе гепарина 300-500 ЕД/(кг х сут) с разведением в дистиллированной воде в соотношении 1:4, вводимой дважды в сутки с интервалом в 12 часов в течение 6-7 дней с перерывом в 2 недели.

3. Целесообразно проводить курсы иммуномодулирующей терапии интраглобином, вводимым внутривенно капельно по 50,0 мл однократно в сроках 12, 24, и 36 недель гестации и вифероном в сроках 24 и 36 недель не только у пациенток с инфекционным и аутоиммунным генезом невынашивания, но и с эндокринным, принимающих в качестве патогенетической терапии невынашивания глюкокортикоидные препараты (при надпочечниковой и смешанной формах гиперандрогений).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Амельхина, Ирина Валерьевна

1. Абдурахманова P.A., Омарова С.А. Осложнения беременности и родов у женщин с гиперандрогенией. Южно-Российский медицинский журнал. 2001; 3-4:18-20.

2. Агаджанова A.A. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности. Акуш и гин. 1999; 3: 6-8.

3. Айламазян Э.К., Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. и др. Диагностика и лечение плацентарной недостаточности. Учебное пособие. Спб. 2004; 32.

4. Акопян Т.Э. Бактериальный вагиноз и вагинальный кандидоз у беременных (диагностика и лечение). Дисс. к.м.н. М. 1996.

5. Анастасьева В.Г. Морфофункциональные нарушения фетоплацентарного комплекса при плацентарной недостаточности (диагностика и лечение). Новосибирск 1997; 505.

6. Асмоловская Л.В. и соавт. Влияние внутриутробной гипоксии на нервно-психологическое здоровье детей раннего возраста. Оптимизация диагностики и лечения нервно-психических заболеваний: Сб. научн. тр. Смоленск. 1991; 110-111.

7. Афанасьева Н.В., Стрижаков А.Н. Исходы беременности и родов при фето-плацентарной недостаточности различной степени тяжести. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004; 3(2):7-13.

8. Афонин A.A., Орлов В.И., Погорелова Т.Н. и др. Отсроченная манифестация перинатального поражения центральной нервной системы у детей: прогноз, ранняя диагностика и лечение. Вестн. Российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999; 4: 101-103.

9. Бабакова Л.А. Формирование здоровья новорожденного и ребенкапервого года жизни, развившихся в условиях невынашивания беременности. Автореф. дисс. д.м.н. Иваново 1997; 50.

10. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлегапуков И.К. Физиология системы гемостаза. М. 1995; 244.

11. Балуда В.П., Деянов И.И., Балуда М.В., Киричук В.Ф., Язбурскити Г.Б. Профилактика тромбозов. Саратов 1992; 176.

12. Барашнев Ю.И. Клинико-морфологическая характеристика церебральных расстройств при гипоксически-ишемических энцефалопатиях. Акуш. и гин. 2000; 5: 39-42.

13. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М. 2001; 640.

14. Барашнев Ю.И., Антонов А.Г., Кудашов Н.И. перинатальная патология у новорожденных. Акуш. и гин. 1994; 4: 26-31.

15. Барашнев Ю.И., Бессонова Ю.В. Индикаторы перинатальных повреждений головного мозга плода и новорожденного. Акуш. игин. 1997; 2: 28-33.

16. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед 2001; 296.

17. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармокопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед. 2000; 142.

18. Баркаган З.С, Момот А.П., Сердюк Г.В. и др. Основы диагностики и терапии антифосфолипидного синдрома. М.: Ньюдиамед 2003; 46.

19. Башмакова М.А., Кошелева Н.Г., Калашникова Е.П. Инфекция и бактериальная колонизация в урогенитальном тракте во время беременности, их влияние на клиническое течение беременности, плода и новорожденного. Акуш. и гин. 1995; 1:15-18.

20. Беспалова Т.П. Роль гиперандрогении в невынашивании беременности. Дисс. к.м.н. Спб 1999.

21. Бирюкова М.С. Эндокринные заболевания и синдромы. Вирилизм. М.: Знание-М. 1999; 198.

22. Бондарь O.E., Пономарева Л.П., Ванько JI.B., Сидельникова В.М. Антифосфолипидный синдром в перинатологии. Педиатрия. 1996; 5:89-90.

23. Буданов П.В., Стрижаков А.Н., Асланов А.Г. Оптимизация ведения беременных с высоким риском внутриутробного инфицирования плода. Проблемы репродукции. Спец. Выпуск "Первый международный конгресс по репродуктивной медицине" 2006; 196-197.

24. Буланов М.Н., Бурков С.Г., Гус А.И. и др. Под редакцией Митькова В.В., Медведева М.В. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: Видар 1997; 3:320.

25. Бурцев Е.М., Лебедев A.A., Лобанова Л.В. Журн. невропатол. и психиатр. 1991; 8:18-22.

26. Владимирова Н.Ю., Янн О.Б., Когут Е.П., Лебедева А.Г. Исходы беременности и родов у женщин, страдающих привычным невынашиванием. Рос. Вестн. перинатологии и педиатрии. 1996; 41(1): 21-24.

27. Водолазская Т.И. Хроническая гипоксия плода у женщин с привычным невынашиванием и антенатальные критерии риска развития церебральных нарушений у новорожденных. Дисс. к.м.н. Москва 1994.

28. Водолазская Т.И., Бурлев В.А., Буркова A.C. Антенатальныекритерии риска развития церебральных нарушений у новорожденных при хронической гипоксии плода у женщин с привычным невынашиванием. Акуш. и гин. 1996; 4:31-34.

29. Воеводин С.М. Эхографическая диагностика пороков развития головного мозга у новорожденных и детей грудного возраста. Педиатрия. 1990;9:45-51.

30. Волощук И.Н. Морфологические основы и патогенез плацентарной недостаточности. Дисс. д.м.н. М. 2002.

31. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромбической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом. Автореф. дисс. к.м.н. М. 2000.

32. Гуртовой Б.Л., Анкирская А.С, Ванько Л.В., Бубнова Н.И. Внутриутробные бактериальные и вирусные инфекции плода и новорожденного. Акуш. и гин. 1994; 4:20-26.

33. Дегтярев Д.Н. Ближайшие и отдаленные последствия перинатальной гипоксии у детей различного гестационного возраста. Дисс. д.м.н. М. 1999.

34. Дементьева Г.М. Профилактика и превентивная неонатология. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода и новорожденного. Лекция для врачей. М. 1999; 41-63.

35. Демидова Е.М. Привычный выкидыш (патогенез, акушерская тактика). Автореф. дисс. д.м.н. М. 1993; 42.

36. Дживгелова Г.Д. Гемореологические нарушения и их коррекция при осложненном течении беременности. Дисс. д.м.н. Москва 1993.

37. Дьяконова E.H. Нарушения мозгового кровообращения у доношенных новорожденных от матерей с угрозой невынашивания беременности. Автореф. дисс. к.м.н. Иваново 1996; 23.

38. Дьяконова E.H. Прогнозирование риска нарушения мозговогокровообращения у новорожденных. Невролог.вестн. 1997; 29(3-4):72.

39. Ефимов B.C. Administration of heparin inhalation for correct of blood antithrombin activity in pregnant women with IDDM. Intern. J. Gynecol.Obstet, 1995; 48(3): 219-220.

40. Жукова Э.В. Беременность, роды и перинатальные исходы у больных с синдромом гиперпролактинемии. Автореф. дисс. к.м.н. М. 2002; 25.

41. Журба JI.T., Мастюкова Е.А. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. М.: Медицина 1981; 271.

42. Зайдиева З.С., Тютюнник В.Л., Цахилова С.Г. Тактика ведения беременности и родов у больных с генитальной герпетической инфекцией. Рос. медицинский журнал. 1998; 5:33-36.

43. Казьмин A.M., Дайхина JI.B., Озерова O.E. и др. Состояние нервной системы в первые 12-16 месяцев у детей, перенесших перивентрикулярную лейкомаляцию в период новорожденное™. Материнство и детство. 1992; 37(4-5):8-13.

44. Керчелаева СБ., Богатырев Ю.А., Озолиня JI.A., Носонов E.JL, Александрова E.H. Антитела к 2р-гликопротеину-1 и фосфолипидам при невынашивании беременности. Росс, вестн. акушера-гинеколога. 2002; 2(5):23-27.

45. Кирющенков А.П., Тараховский М.Л. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод. М.: Медицина 1990; 168-171.

46. Климова О.И. Наследственные аспекты невынашиваниябеременности. Дисс. к.м.н. Москва 200/1.

47. Конычева Е.А. Нарушение гемостаза при беременности, пути диагностики и коррекции синдромом. Автореф. дисс. д.м.н. Спб. 1995; 38.

48. Коршунов В.М., Володин H.H., Ефимов Б.А. и др. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах. Учебное пособие. М.: ВУНМЦ МЗ РФ 1999; 80.

49. Котлукова Н.П., Лукина Л.И., Жданова Л.И. и др. О некоторых особенностях постгипоксической транзиторной дисфункции миокарда. Актуальные вопросы кардиологии детского возраста под редакцией Белозерова Ю.М. М. 1997; 28-33.

50. Кошелева Н.Г. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. Учебное пособие. Спб. 2002; 59.

51. Кошелева Н.Т. Современная тактика лечения и профилактика невынашивания беременных с учетом этиопатогенеза. Вест. Росс, ассоц. акуш.-гин. 1996; 3:45-51.

52. Крюков П.М., Шабалдин A.B., Казакова Л.М., Глушков А.Н. Клиническая характеристика новорожденных от матерей с привычным невынашиванием в анамнезе. Педиатрия. 2005; 1:106-109.

53. Кулаков В.И., Орджаникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М. 2004; 13-65.

54. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. Невынашивание беременности фактор высокого риска перинатальной патологии. Вестник АМН СССР. 1990; 7:15-17.

55. Лавченко Л.Б. Clinical-laboratory classification disorders of hemostasis in patients with blood ioss.,Thromb.a.Hemost. 1997; 1:782.

56. Лебедев A.C., Якунина Л.В. Истмико-цервикальная недостаточность у женщин с гиперандрогенией. Проблемыэндокринологии в акуш. и гин. Материалы П съезда Росс, ассоц. врачей акуш. и гин. М.: Академия 1997; 69-70.

57. Ледина A.B. Энтеровирусная инфекция и их роль в этиологии невынашивании беременности. Гинекология. 2000; 2(4):118-121.

58. Макаров О.В., Озолиня Л.А. Профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболии в акушерстве и гинекологии. М. 2004; 167.

59. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Пархоменко Т.В. Ингаляционное введение гепарина для профилактике ретротромбозов в акушерской практике. Акуш. и гин. 1999; 2:23-26.

60. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. М.: Триада-Х 2004; 47-48.

61. Макацария А.Д., Мищенко Л.А., Бицадзе В.О., Маров СВ. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике. М.: Триада-Х 2002; 79-101.

62. Мамедалиева Н.М. Ранняя диагностика, прогнозирование и профилактика плацентарной недостаточности у беременных с привычным невынашиванием в анамнезе. Автореф. дисс. д.м.н. М. 1993.

63. Мамедалиева Н.М., Кудебекова З.А., Разумовская И.Н. Особенности течения раннего неонатального периода и катамнеза детей, родившихся с перинатальной патологией у беременных с привычным невынашиванием. Здравоохранение Казахстана. 1990; 4:31-32.

64. Мамедалиева Н.М., Разумовская И.Н. Структура перинатальных повреждений и развития детей, родившихся с перинатальной патологией у матерей, страдающих привычным невынашиванием. Материалы Всесоюзного семинара молодых ученых. Кишинев 1990; 106-107.

65. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод. Руководство для врачей. М.: Медицина 1999; 448.

66. Милованов А.П., Кирющенков П.А., Шмаков Р.Г. и соавт. Плацента регулятор гемостаза матери. Акуш. и гинек. 2001; 3:3-5.

67. Мисник В.В. Генетические и иммунологические причины привычного невынашивания беременности. Дисс. к.м.н. Москва, 2004.

68. Михайлов A.B., Рыбалкина Т.В., Коротеев А.Л., Некрасова Е.С. Асфиксия плода. Спб.: Петрополис 2001; 33-100.

69. Михайлов A.B., Тунелл Р. Клиническое руководство по асфиксии плода и новорожденного. Спб.: Петрополис 2001; 144.

70. Михальниченко A.A., Девялтовская М.Г. Беременность с высоким риском невынашивания: особенности ее развития и риск для плода. Здравоохр. Беларусии. 1996; 3:41-43.

71. Мищенко А.Л. Диагностика нарушений свертывания крови и обоснование противотромбической терапии при ДВС синдроме в акушерстве. Дисс. д.м.н. Москва 2001.

72. Монтгомери Т.Р. Катамнестическое наблюдение за новорожденными высокого риска с оценкой их неврологического статуса. Педиатрия. 1995; 1:73-76.

73. Мурашко JI.E., Бадаева Ф.С. Перинатальные исходы при хронической плацентарной недостаточности. Акуш. и гин. 1996; 4:4345.

74. Мухин П.А. Клинико-патогенетическое обоснование антикоагулянтной терапии гепарином вирусных гепатитов А и В. Дисс. к.м.н. Москва 1995.

75. Насонов Е.Л., Баранов A.A., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. М-Ярославль 1995; 91-93.

76. Никифоровский Н.К. Прогнозирование исходов беременности и родов при угрозе невынашивания. Автореф. дисс. д.м.н. М. 1993; 53.

77. Озолиня Л.А. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерстве и гинекологии. Учебное пособие под редакцией Макарова О.В. М. 2002; 32.

78. Орлов В.М., Липис С.М. Невынашивания беременности при аномалиях развития матки. Межвузовый сборник. Невынашивание беременности. Петрозаводск 1989; 47-50.

79. Орлова О.О. Течение беременности, родов и послеродового периода у женщин после медикаментозной коррекции гормональной недостаточности яичников. Автореф. дисс. к.м.н. Спб. 1996; 15-16.

80. Пальчик А.Б. Диагноз и прогноз перинатальных поражений головного мозга гипоксического генеза. Дисс. д.м.н. Спб. 1997.

81. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. Спб. 2000; 8-18.

82. Паращук Ю.С., Грищенко О.В., Лахно И.В. и др. Фетоплацентарная недостаточность. Учебное пособие. Харьков: ХГМУ 1999; 45.

83. Петрухин В.А. Особенности коагулограммы у беременных с сахарным диабетом и коррекция нарушений гемостаза ингаляциями гепарина. Сахарный диабет и беременность. Спб. 1991; 84-86.

84. Петрухин В.А., Гришин В.Л., Гурьева В.М., Бурумкулова Ф.Ф. Ингаляционная гепаринотерапия в акушерской практике. Материалы II Российского форума «Мать и дитя». М. 2000; 124.

85. Пиганова Н.Л., Голубев В.А. Хориоамнионит. Акуш. и гин. 1998; 2:919.

86. Путилова Н.В., Юрченко Л.Н., Башмакова Н.В., Севостьянова

87. О.Ю. Роль антифосфолипидного синдрома при привычном невынашивании беременности. Вопросы диагностики. Актуальные вопросы перинатологии. Екатеринбург 1996; 156-158.

88. Радзинский В.Е., Смалько П.Я. Биохимия плацентарной недостаточности. М.: РУДН. 2001; 273.

89. Раисова А.Т. Актуальные проблемы гиперандрогении. Клиницист. 1995;3:54-55.

90. Ратнер А.Ю. Неврология новорожденных. Казань 1995; 367.

91. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных. Методические рекомендации. М. 2000.

92. Рыбалкина Л. Д. Прогнозирование и профилактика акушерской и перинатальной патологии при угрозе невынашивания беременности. Акуш. и гин. 1989; 6:12-16.

93. Савельева Г.М. Пути снижения перинатальной заболеваемости и смертности. Вестн. Росс, ассоциации акуш. и гин. 1998; 2:101-105.

94. Савельева Г.М., Дживелегова Г.Д., Шалина Р.И., Фирсов H.H. Гемореология в акушерстве. М.: Медицина 1986; 222.

95. Савельева Г.М., Сичинава Л.Г. Гипоксические перинатальные повреждения центральной нервной системы и пути их снижения. Рос. Вестн. перинатологии и педиатрии. 1995; 40(3): 19-23.

96. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. М. 1991; 55-85.

97. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Керимова З.М. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов. Акуш. и гин. 1999;3:5-10.

98. Саркисов Д.С., Гельфанд В.Б. Вестн. РАМН. 1993; 7:6-10.

99. Сафин Ш.Р. Гемореологические и гемодинамические показатели у недоношенных детей с перинатальными поражениями центральнойнервной системы. Автореф. дисс. к.м.н. М. 1991; 24.

100. Сенчук А.Я., Дубоссарская З.М. Перинатальная инфекция. М. 2005; 10.

101. Серова О.Ф. Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности). Автореф. дисс. д.м.н. М. 2000; 43.

102. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. М. 1999; 11-13.

103. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. М. 2001; 138.

104. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.:Триада-Х 2002; 304.

105. Сидельникова В.М., Бурлеев В.А., Бубнова Н.И., Балика Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. Акуш. и гин. 1994;3:14-20.

106. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. М.: Триада-Х 2004; 208.

107. Сидельникова В.М., Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Слукина Т В. Патогенетическое использование курантила в акушерстве. Акуш. и гин. 1999;5:52-54.

108. Сидорова И.С., Аснис Н.П., Макаров И.О. Ультразвуковая диагностика перинатальных повреждений центральной нервной системы у плода и новорожденного. Росс. Вестн. перинатологии и педиатрии. 1995; 40(3):15-18.

109. Сидорова И.С., Макаров И.О. Фетоплацентарная недостаточность. М.: Знание-М 2000; 9-16.

110. Ш.Симонова Л.В., Котлукова Н.П., Гайдукова Н.В. и др. Постгипоксическая дезадаптация сердечно-сосудистой системы у новорожденных детей. Рос. Вестник перинатологии и педиатрии. 2002; 46(2):8-12.

111. Сичинава Л.Г. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного. Автореф. дисс. д.м.н. М. 1993; 51.

112. Сичинава Л.Г., Горюшина Н.Б., Устинова В.А. Течение беременности при маловодии. Акуш. и гин. 2003; 2:25-28.

113. Слободин К.В., Лазарева H.A. Исходы беременности и родов, состояние новорожденных при различных видах лечения угрозы невынашивания поздних сроков. Вестн. Иван. мед. акад. 1997; 2(3): 117.

114. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Москва. 2002; 591.

115. Степанова Р.Н., Чернышев В.Г. Исходы беременности у женщин с циркулирующим волчаночным антикоагулянтом. Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1999; 2:58-59.

116. Степанькова Е.А. Прогноз исхода своевременных родов для новорожденных, матери которых перенесли угрозу недонашивания. Автореф. дисс. к. м. н. М. 1990; 26.

117. Стрижаков А.Н., Григорян Г.А. Анатомо-функциональные особенности гемодинамики в системе мать-плацента-плод. Акуш. и гин. 1990;5:11-15.

118. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Ковалева Л.Г. Становление и развитие внутриплацентарного кровообращения при физиологической беременности. Акуш. и гин. 1996; 2:16-21.

119. Стрижаков А.Н., Тимохина Т.Ф., Баев О.Р. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика и лечение. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003; 2(2), 53-63.

120. Ш.Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика). Дисс. д.м.н. М.; 2000.

121. Тюкова Н.В., Меньшикова Л.И., Макарова В.И. Нарушения сердечного ритма у новорожденных с перинатальной гипоксией. Рос. Вестник перинатологии и педиатрии. 2001; 46(3): 60-60.

122. Тютюнник B.JI. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика, лечение). Дисс. д.м.н. М.; 2002.

123. Уланова Ю.Т. Клиническая характеристика состояний нервной системы у детей при угрозе прерывания беременности у женщин. Автореф. дисс. к.м.н. Казань. 2000; 22.

124. Ушкалова Е.А. Использование кортикостероидов во время беременности. Фарматека. Ревматология, иммунология. 2003; 5(68): 54-60.

125. Федорова М.В. Плацентарная недостаточность. Акуш. и гин. 1997; 6: 40-3.

126. Федорова О.С. Невынашивание беременности: диагностика и коррекция гемостазиологических нарушений. Автореф. дисс. к.м.н. Барнаул. 2004; 23.

127. Филатова Е.М. Прогнозирование невынашивания беременности. Оптимизация ведения женщин с невынашиванием беременности в анамнезе. Автореф. дисс. к.м.н. М. 2003; 21.

128. Халецкая О.В., Трошин В.М. Минимальные дисфункции мозга в детском возрасте. Нижний Новгород. 1995; 37.

129. Херсонская Е.Б. Преждевременные роды и перинатальные исходы. Дисс. к.м.н. Москва; 2003.

130. Чутко Л.С., Пальчик А.Б., Кропотов Ю.Д. Синдром нарушения внимания с гиперактивностью у детей и подростков. Спб:СПБМАПО. 2004; 117.

131. Шабалов Н.П. Неонатология. Спб.: Специальная литература. 1995.

132. Шабалов Н.П., Любименко В.А., Пальчик А.Б., Ярославский В.К.

133. Асфиксия новорожденного. М.: Медэкспресс. 1999; 222.

134. Шабалов Н.П., Цвелев Ю.В. Основы перинатологии. М.: Медпресс-информ. 2002; 576.

135. Шалина Р.И., Херсонская Е.Б., Карачунская Е.М., Виркерман A.JI. Преждевременные роды и перинатальные исходы. Акуш. и гин. 2003; 2:21-25.

136. Шамарин СВ. Диагностика и лечение гипоксических состояний при угрозе прерывания беременности. Автореф. дисс. к.м.н. Воронеж. 1998; 23.

137. Яременко Б.Р., Яременко А.Б., Горяинова Т.Е. Минимальные дисфункции головного мозга у детей. Спб. 2002; 128.

138. Adams J.M. The science and practice of pediatric cardiology. Neonatology. Philadelphia London: Lea & Febiger. 1993;3:2477-2489.

139. Agarval S.K., Buyalos R.P. Corpus luteum function and pregnancy rates with clomiphene citrale therapy: comparison of human chorionic gonadotrophin induced versus spontaneous ovulation. Hum.Reprod. 1995;10(2):328-330.

140. Aksoy S. et al. The prognostic value of serum estradiol, progesterone, testosterone and free testosterone levels in detection early abortion. Obstet. Gynec. Reprod. Bid. 1996;67(l):5-8.

141. Alarson-Segovia D., Cabral A.R. The antiphospholipid antibodies and fetal death. J Rheumatol. 1996;87:1319-1322.

142. Allen L.N. Biological mechanisms that might underlie iron's effects on fetal growth and preterm birth. JNutr. 2001;131(2S-2):581-589.

143. Andrew S. Brem, MD. Insights Into Giucocorticoid-Associated Hypertension. AJKD. 2001;37(1):1-10.

144. Arredondo F, Noble L.S. Endocrinology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2006;24(l):33-9.

145. Barth J.H. Investigations in the assessment and management of patienswith hirsutism. Curr. Opion. Obstet. Gynec. 1997; 9(3):187-189.

146. Baundin J., Townsend J., Stewart A.L., Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growth at year. Dev. Med. Child. Neurol. 1992;34:285-295.

147. Berger R, Gamier Y. Perinatal brain injury. J Perinat Med. 2000; 28(4):261-85.

148. Berkane N, Verstraete L, Uzan S. Recurrent miscarriage. Rev Prat. 2003;53(17): 1906-12.

149. Braems G. Fetal hypoxemia on a molecular level: adaptive changes in the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis and the lungs. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003; 110(l):63-9.

150. BranchD. Lupus 1994;3:275-280.

151. Butler TG, Schwartz J, McMillen IC. Differential effects of the early and late intrauterine environment on corticotropic cell development. J Clin Invest. 2002; 110(6):783-91.

152. Buyon J.P., Rupel A., Clancy R.M. Neonatal lupus syndromes. Lupus. 2004;13(9):705-12.

153. Carmina E., Gentzschein E., Stanczyk F.Z., Lobo R.A. Substrate dependency of C19 conjugates in hirsute hyperandrogenic women and the influence of androgen. Hum. Reprod. 1995;10(2):299-301.

154. Christiansen O.B., Nybo Andersen A.M., Bosch E., Daya S., Delves P.J., Hviid T.V., Kutteh W.H., Laird S.M., Li T.C., van der Ven K. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss. Fértil Steril. 2005;84(3):813-39.

155. Cimaz R., Meregalli E., Biggioggero M., Borghi O., Tincani A., Motta M., Airo P., Meroni P.L., Alterations in immune system of children from mothers treated with immunosuppressive agents during pregnancy. Toxicol Lett. 2004; 149(1 -3): 155-62.

156. Cines' D.B., McCrae K.R. The antiphospholipid-protein syndrom. J. Clin. Immunol. 1995;15(6):86-100.

157. Cloherty J .P., Stark A. R. Manual of Neonatal Care. Philadelphia-N.Y.: Lippincott-Raven. 1998; 765.

158. Cramer D.W., Wise L.A. The epidemiology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2000; 18(4):331 -9.

159. Crane J., Armson A., Brunner M., et al. Committee of Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Antenatal corticosteroid therapy for fetal maturation. J Obstet Gynaecol Can. 2003;25:45-52.

160. Creer LA., Nelson-Piercy C Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005 Jul 15;106(2):401-7.

161. Curzuk D., Drazancic A., Hrgovic Z. Nonspecific aerobic vaginitis and pregnancy. Fetal. Diagn. Ther. 2001;16(3):187-192.

162. David O.Regan, Leonie L.A.M.Welberg, Megan C. Holmes and Jonathan R.Seckl Glucocorticoid programming of pituitary-adrenal Function: mechanisms and physiological consequences. Semin Neonatol. 2001; 6: 319-329.

163. Dewailly D. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency. Semin Reprod Med. 2002 Aug; 20(3): 243-8.

164. Dodic M., Tersteeg M., Jefferies A., Wintour EM., Moritz K. Prolonged low-dose dexamethasone treatment, in early gestation, does not alter blood pressure or renal function in adult sheep. J Endocrinol. 2003 Nov;179(2):275

165. Donders GG. Management of genital infections in pregnant women. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(1):55-61.

166. Dumic M., Janjanin N., Ille J., Zunec R., Spehar A., Zlopasa G., Francetic I., New M.I. Pregnancy outcomes in women congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Pediatr Endocrinol Metab. 2005 Sep;18(9):887-95.

167. French NP, Hagan R, Evans SF, Godfrey M, Newnham JP. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development. Am.J.Obstet. Gynecol. 1999;180:114-121.

168. Gezer S. Antiphospholipid syndrome. Dis Mon. 2003 Dec;49(12): 696-741.

169. Ghidini A., Salafia CM., Minior V.K. Lack of relationship between histologic chorioamnionitis and duration of the latency period in preterm rupture of membranes. J. Matern. Fetal. Med. 1998; 7(5):238-242.

170. Ghidini A., Salafia CM., Minior VK. Repeted courses of steroides in preterm membrane rupture do not increase the risk of histologic chorioamnionitis. Am.J. Perinatol. 1997;14:309-313.

171. Girardi G. Heparin treatment in pregrancy loss: Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation. J Reprod Immunol. 2005 Jun;66(l):45-51.

172. Godeau B, Piette JC. The significance and treatment of antiphospholipid antibodies.Presse Med. 2004 Aug28;33(14Pt-l):944-52.

173. Greer LA., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood. 2005 Jul 15;160(2):401-7.

174. Grover R., Kumar A. The antiphospholipid syndrome. Natl Med J India. 2003 Nov-Dec;16(6):311-6.

175. Gulda D.C. Anticoagulant drugs. Hezz. 1996;41(2):98-101.

176. Gurbus B, Yalti S, Ficicioglu C. et al. Basal hormone in women with recurrent pregrancy loss. Gynecol Endocrinol.2003; 17(4)317-21.

177. Hajek Z, Masata J, Svihovec P. Vaginal infections screening in pregrancy. Cas Lek Cesk. 2005; 144(11):733-6.

178. Heilmann L. Influence of thrombophilia in women with recurrent miscarriage: pros and cons. Hamostaseologie. 2005 Nov;25(4):387-90.

179. Hewell SW, Hammer RH. Antiphospholipid antibodies: a threat throughout pregrancy. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs. 1997 Mar- Apr;26(2): 162-8.

180. Hill A. Current concepts of hypoxic-ischemic cerebral injury in term newborn. Pediatr. Neural. 1991 ;7(5):317-325.

181. Hill A., Volpe JJ. Ischemic and Haemorrhagic Lesions of Newborn. In: Reimondi A.J., Choux M., Di Rocco C, eds. Cerebrovascular Diseases in Children. Stuttgart-N.Y.: Springer Verlag. 1992; 206-215.

182. Hirsh J. et al. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanism of action, pharmacokinetics dosing consideration, monitoring, safety and efficacy. Chest. 2000.

183. Horvath B., Kneffel P., Grasselly M. et al. Symptomless amniotic infection related to pregnancy outcome. Orv. Hetil. 1999;140(47):2627-2631.

184. Hughes I. Prenatal treatment of adrenal hyperplasia: do we have enough evidence? Treat Endocrinol. 2006;5(l):l-6.188.1mura S. TORCH complex. Ryoikibetsu. Shokogun. Shirizu. 2000;30(5):462-465.

185. Jahnukainen T., Chen M., Berg U. and Celsi G. Antenatal glucocorticoids and renal function after birth. Semin Neonatol. 2001;6:351-355.

186. Jivraj S, Rai R, Underwood J, Regan L. Genetic thrombophilic mutation among couples with recurrent miscarriage .Hum Reprod 2006;21(5):1161-5.

187. Khan N.A., Kazzi S.N. Yield and costs of screening growth-retarded infants for TORCH-infections. Am. J. Perinatol. 2000;17(3):131-135.

188. Kingdom J.S.P., Macara L.M., Whittle M.J. Fetoplacental circulation in health and disease. Arch.Dis.Child. 1994;70:161-162.

189. Kishore J, Agarwal J, Agrawal S et al. Seroanalisis of Chlamydia trachomatis and S-TORCH agents in women with recurrent spontaneous abortions. Indian J Pathol Microbiol. 2003;46(4):684-7.

190. Knods M, Hachicha R, Lombroso R, Gallardo G. Antiphospholipid antibodies and pregrancy. Tunis Med. 2005;83(1): 1-5.

191. Kutten WH, Triplett DA. Trombophilias and recurrent pregransy loss. Semin Reprod Med. 2006;24(l):54-66.

192. Kutten WH. Recurrent pregnancy loss: an update. Curr Opin Obstet Gynecol. 1999;ll(5):435-9.

193. Lajic S., Nordenstrom A., Ritzen E.M., Wedell A. Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2004 Nov;151(3):63-9.

194. Lamont RF, Jones BM, Mandal D et al. The efficacy of vaginal clindamycin for the treatment of abnormal genital tract flora in pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol. 2003;11(4): 181-9.

195. Lissalde-Lavigne G, Cochery-Nouvellon E, Mercier E. et al. The association between hereditary thrombophilias and pregnancy loss. Haematologica. 2005 Sep;90(9): 1223-30.

196. Lobo R.A. A disorder without identity: PCO. Fert. Ster. 1995; 65:1158-9.

197. Lockhin M.D. Patogénesis of antiphospholipid antibody syndrome. Lupus. 1996;5(5):404-408.

198. Xongo LD, Pearce WJ. Fetal cerebrovascular acclimatization responses to high-altitude, long-term hypoxia: a model for prenatal programming of adult disease? Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2005 Jan;288(l): 16-24.

199. Malinowski A, Dynski M.A. Maciolek-Blewniewska G., Glowacka E., Pawlowski T., Badula G. Treatment outcome in women suffering from recurrent miscarriages and antiphospholipid syndrome. Ginekol Pol. 2003 Oct;74(l 0): 1213-22.

200. Mandelbrot L. Vertical transmission of viral infections. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998;10(2): 123-128.

201. Martin E. Ritzen. Prenatal dexametasone treatment of fetuses at risk for congenital adrenal hyperplasia: benefits and concerns. Semin1. Neonatol.2001;6:357-362.

202. Matsuura E., Igarashi M. et al. Lancet 1990; 336: 177-178.

203. Matthews SG. Antenatal glucocorticoids and programming of developing CNS. Pediatr Res. 2000;47:291-300.

204. McDonald H, Brocklehurst P, Parsons J. Antibiotic for bacterial vaginosis in pregrancy. Cochrane Database Syst Rev. 2003;2:262.

205. McNeil H., Simpson R., Chesterman C. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1990;57:4120-4124.

206. Michael T. Shea O. and Lex W.Doyle Perinatal glucocorticoid therapy and neurodevelopmental outcome: an epidemiologic perspective. Semin Neonatol. 2001;6:293-307.

207. Miodrag Dodic, Arianne Peers, John P. Coghlan, Marelyn Wintour. Trends in Endocrinology and Metabolism. 1999; 10:86-91.

208. Moore T.R. Pregnancy and hypoxia. Undersea. Hyperb. Med. 1999;26(2):59-60.

209. Mtiraoui N, Borgi L, Hizem S et al. Prevalence of antiphospholipid antibodies, factor V G1691A (Leiden) and prothrombin G20210A mutations in early and late recurrent pregnancy loss. Eur J Gynecol Reprod Biol. 2005 Apr l;119(2):164-70.

210. Mueller-Heubach E., Rubinstein D. Schwarz S. Chorioamnionitis. Ibid. 1990;75(4):622-626.

211. Mygind H., Thulstrup A.M., Pedersen L., Larsen H. Risk of intrauterine growth retardation, malformations and other birth outcomes after topical use of corticosteroid in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:234-9.

212. Naucler C.S. A novel mechanism for virus-induced autoimmunity in humans. Immunol Rev. 1996; 152:175-92.

213. Newnham J. P. and Moss T. J. Antenatal glucocorticoids and growth: single versus multiple doses in animal and human studies. Semin Neonatol. 2001(6):285-292.

214. O'Brien RF. Bacterial vaginosis: many questions-any answers? Curr Opin Pediatr. 2005;17(4):453.225.01ayemi E., Halim NK. Antiphospholipid antibodies in medical practice: a review. Niger JMed.2006 Jan-Mar; 15(1):7-15.

215. Ong S., Lash G., Baker P.N. Angiogenesis and placental growth in normal and compromised pregnancies. Baillieres. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2000;14(6):969-980.

216. Out H., Kooijman C. et al. J Obstet Gynec Reprod Biol 1991;41(3) 179-186.

217. Park-Willie L., Mazzotta P., Pastuzac A., et al. Birth defects after maternal exposure to corticosteroids: prospective cohort study and meta-analysis of epidemiological studies. Teratology 2000;62:385-92.

218. Peacemn A., Rehuberg K. Am. Obstet Gynec 1995;199:1403-1406.

219. Pierageli S., Weiliu Z., Harris E., Garavi A. Arthritis Rheum 1997;40: 103.

220. Rakic P. Radial migration and cortical evolution. Am. J. Psychiatry, 1998; 155(9):1150-1151.

221. Raynes-Greenow CH, Roberts CL, Bell JC. et al. Antibiotic for ureaplasma in the vagina in pregrancy. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 1:37-67.

222. Rees S, Harding R. Brain development during fetal life: influences of the intrauterine environment. Neurosci Lett. 2004;36(1-3):111-4.

223. Reynolds L.P., Redmer D.A. Angiogenesis in the placenta. Biol. Reprod. 2001;64(4): 1033-1040.

224. Robertson B., Greaves M. Antiphospholipid syndrome: An evolving story. Blood Rev. 2006;20(4):201-12.

225. Rodier P.M. Developing brain as a Target of Toxity. Enviromental Health Perspectives. 1995;103: 9(6):73-76.

226. Roghair R.D., Lamb F.S., Miller F.J., Scholz T.D., Segar J.L. Early gestation dexamethasone programs enhanced postnatal ovine coronary artery vascular reactivity. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005 Jan; 288(l):46-53.

227. Roth S.C., Azzopardi D., Edwards A.D. Relation between cerebral oxidate metabolism following berth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growthat one year. Dev.Med.Child.Neurol. 1992;32:285-293.

228. Salafia CM. Placental pathology of fetal growth restriction.Clin. Obstet Gynecol. 1997;40:740-9.

229. Sarig G, Blumenfeld Z, Leiba R et al. Modulation of systemic hemostastic parameters by enoxaparin during gestation in women with thrombophilia and pregrancy loss. Thromb Haemost. 2005 Nov;94(5):980-5.

230. Sata F, Yamada H, Yamada A. et al. A polymorphism in the CYP17 gene relates to the risk of recurrent pregrancy loss. Mol Hum Reprod.2003;9(ll):725-8.

231. Seckl J.R. Prenatal glucocorticoids and long-term programming. Eur J Endocrinol. 2004 Nov; 151(3):49-62.

232. Segerer H., Staudt F., Jorch G. Hypoxie-Ischemie unter der Geburt. Monatsschr Kinder-heilkd. 1999;147:855-865.

233. Sierra S, Stepherson M. Genetic of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2006;24(1): 17-24.

234. Sinclair D, Gaither K, Mason TC. Fertility outcomes following myomectomy in an urban hospital setting. J Natl Med Assoc. 2005 Oct; 97(10):1346-8.

235. Spinillo A., Viazzo F., Colleoni R., Chiara A., Maria Cerbo R., Fazzi E. Two-year infant neurodevelopmental outcome after single or multiple antenatal courses corticosteroids. Am J Obstet Gynecol. 2004 Jul; 191(1): 217-24.

236. Stephen G.Matthews Antenatal glucocorticoids and the developing brain: mechanisms and action. Semin Neonatol. 2001;6:309-317.

237. Stephenson MD. Management of recurrent early pregnancy loss. J Reprod Med. 2006;51(4):303-10.

238. Sthoger Z., Mores E., Tartarovsky B. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90:64646467.

239. Stojanoski M.M., Nesterovic N., Filipovic B., Milosevic V. ACTH-producing cell of 21-day-old rat fetuses after maternal dexamethasone exposure. Acta Histochem. 2004;106(3):199-205.

240. Stojanoski M.M., Nesterovic N., Negic N., Filipovic B., Sosic-Jurjevic B., Milosevic V., Sekulic M. The pituitary-adrenal axis of fetal rats after maternal dexamethasone treatment. Anat Embryol (Berl). 2006 Jan; 211(1): 61-9.

241. Sweet R.L., Gibbs R.S. Infections diseases of the female genital tract. Second Edition. 1990;145-169.

242. Tannirandorn G., Phaostvasdi S. Significans of an absent or reversed end-diastolic flow velocity in Doppler umbilical arteiy wave forms. L. Med. Assoc. Thai. 1994;77(2):81-86.

243. Thorin-Savoure A, Kuhn JM. Hyperandrogenism and pregnancy. Ann Endocrinol (Paris). 2002;63(5):443-51.

244. Tinciani A., Rebaioli CB., Frassi M., Taglietti M. et al. Pregnancy andautoimmunity: maternal treatment and maternal disease influence on pregnancy outcome. Autoimmun Rev. 2005 Sep; 4(7):423-8.

245. Tonse NK Raju. Hipoxic-Ischemic Encephalopathy. Medicin Journal, 2005 Nov; 6 (11): 128-32.

246. Trainer PJ. Corticosteroids and pregnancy. Semin Reprod Med. 2002;20:385-92.

247. Van Der Ven A, Van Diest R. Herpes viruses, cytokines, and altered hemostasis in vital exhaustion. Psychosom Med 2003;65(2): 194-200.

248. Vannucei R.C. Mechanisms of perinatal hypoxic-ischemic brain damage. Semin. Perinatal. 1993;17(5):330-338.

249. Velayuthaprabhu S, Archunan G. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion. Indian J Med Sci. 2005;59(8):347-52.

250. Vermillion ST, Soper DE, Newman RB. Neonatal sepsis and death after multiple courses of antenatal betamethason therapy. Am.J.Obstet. Gynecol. 2000; 183:810-814.

251. Volpe J.J. Neurology of the newborn. W.B. Saunders Company, 3-th eddition, 1995;221-373.

252. Vormittar R, Pabinger I. Trombophilia and pregnancy complications. Hamostaseologie. 2006;26(l):59-62.

253. Wallenburg H.C.S. Placental insufficiency: pathophysiology and therapetic approaches. Triangle. 1990;29(4):326-356.

254. Walter D.F. Metabolic acidosis in newborn infants. Arch. Dis. Child. 1992;65:767-769.

255. Welsh S. Branch D.W. Antiphospholipid syndrome in pregnancy. Obstetric concerns and treatment. Rheum.Dis.Clin.North Am. 1997;23(l):71-84.

256. Whitelaw A., Thoresen M. Antenatal steroids and developing brain. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000;90:921-5.

257. Wilcox G., Trudinger B., Exner T. The coagulation system in placentalinsufficiency: a study in the fetal circulation. Brit. J. Obstet. Gynaecol. 1993;100(12):1101-1106.

258. Williams C.E., Mallard E.C., Fan W.K.M.,Gluckman P.D. Pathophysiology of perinatal asphyxia. Clin.Perinatol. 1993;20:305-309.

259. Woods L.L., Weeks D.A. Prenatal programming of adult blood pressure: role of maternal corticosteroids. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2005 Oct; 289(4):955-62.

260. Wutzler P., Sauerbrei A. Infections during pregnancy. Contrib. Microbiol. 1999;3:141-149.

261. Zammiti W, Mtiraoui N, Mercier E. et al. Association of factor V gene polymorphisms (Leiden; Cambridge; Hong Kong and HR2 haplotype) with recurrent idiopathic pregrancy loss in Tunisia. A case-control study. Thomb Haemost. 2006;95(4):612-7.