Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Роль оксида азота и некоторых механизмов антирадикальной защиты в формировании клинических проявлений рассеянного склероза

На правах рукописи

ТЕНИНА Ольга Александровна

РОЛЬ ОКСИДА АЗОТА И НЕКОТОРЫХ МЕХАНИЗМОВ АНТИРАДИКАЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ В ФОРМИРОВАНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА

14.00.13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск, 2007

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор РЕЙХЕРТ Людмила Ивановна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и нейрохирургии Сибирского государственного медицинского университета (г. Томск) АЛИФИРОВА Валентина Михайловна

доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Новосибирского государственного медицинского университета КУРЯЧЕНКО Юрий Трофимович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Росздрава

Защита состоится «_» _ 2007 года в

_часов на заседании диссертационного совета К 208.062 01

при Новосибирском государственном медицинском университете (630090, г. Новосибирск, Красный проспект, 52)

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Новосибирского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Грибачева И.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ

Актуальность исследования

Рассеянный склероз - воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, возникающее в результате развития аутоиммунных реакций к белкам миелина, характеризующееся демиелинизацией и аксональным повреждением ЦНС разной степени.

В настоящее время известно, что патогенез рассеянного склероза складывается из комплекса иммунопатологических и патохимических реакций. В патохимическом комплексе центральное место отводится активации процессов пероксидации липидов и угнетению антиоксидантных систем [Луцкий М.А., 2006, Шмидт Т Е„ 2006]

Открытие свойств оксида азота - нейротрансмиттера и нейротоксина - позволило предположить его роль в гибели олигодендроцитов при демиелинизирующем процессе [Раевский К С , 1997; Сосунов A.A., 2000]

Функции нейронального оксида азота чрезвычайно разнообразны: он опосредует эффекты возбуждающих аминокислот, является медиатором ноцицепции, термогенеза, обоняния, памяти, принятия пищи и воды, снижает тревожность, регулирует выход нейромедиаторов. Оксид азота также участвует в патогенезе воспалительных, аутоиммунных заболеваний [Mjyamoto М., 1989; Moneada S., 1991; Demerle-Pallardy С., 1993] и в качестве свободного радикала вступает в процесс пероксидации липидов.

Именно поэтому вполне закономерно участие оксида азота в реализации клинических проявлений при рассеянном склерозе.

NO* вступает в реакцию с супероксидным анион-радикалом с образованием пероксинитрита. Пероксинитрит вызывает деградацию белков, блокирует ряд нейрональных рецепторов, инактивирует фермент супероксиддисмутазу (СОД), что ведет к усилению свободнорадикального окисления и гибели клетки. Интенсивность синтеза оксида азота увеличивается при увеличении концентрации внутриклеточного кальция.

Таким образом, изучение роли оксида азота во взаимосвязи с уровнем кальция и активностью супероксиддисмутазы в патогенезе рассеянного склероза представляет несомненный интерес.

Цель исследования

Исходя из состояния проблемы в настоящей работе поставлена цель исследования: изучить особенности клинических проявлений рассеянного склероза, во взаимосвязи с активностью супероксиддисмутазы и содержанием нитритов и кальция в эритроцитах.

Задачи

Цель работы определила следующие задачи:

1. Изучить у больных рассеянным склерозом особенности когнитивных нарушений при различных клинических вариантах течения заболевания.

2 Изучить у больных рассеянным склерозом особенности изменений в эмоционально-личностной сфере при различных клинических вариантах течения заболевания

3. Изучить у больных рассеянным склерозом выраженность клинических проявлений во взаимосвязи с содержанием нитритов, кальция, активности супероксиддисмутазы в эритроцитах.

4. Изучить у больных рассеянным склерозом особенности когнитивных нарушений и изменений в эмоционально-личностной сфере во взаимосвязи с уровнем нитритов, активностью супероксиддисмутазы, содержанием ионов кальция в эритроцитах.

Научная новизна исследования

В работе установлена взаимосвязь между выраженностью когнитивных нарушений, изменениями в эмоционально-личностной сфере и вариантами течения рассеянного склероза. Новым является установление роли оксида азота, уровня кальция и активности супероксиддисмутазы в реализации когнитивных и эмоциональных нарушений при рассеянном склерозе. Выявлена взаимосвязь между

уровнем нитритов в эритроцитах и наличием депрессивных расстройств. Разработаны дополнительные критерии диагностики тяжести процесса и его прогноза. Доказана патогенетическая роль выявленных изменений при рассеянном склерозе.

Практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют представления о патогенезе когнитивных нарушений, изменений в эмоционально-личностной сфере во взаимосвязи с уровнем нитритов, кальция, активностью супероксиддисмутазы в эритроцитах больных рассеянным склерозом Полученные данные могут быть использованы в качестве дополнительных критериев диагностики тяжести при рассеянном склерозе.

Апробация и публикации

Основные положения диссертации доложены на:

1. П научно-практической конференции «Клинические наблюдения интернов и ординаторов» (Тюмень, 2005);

2. Научно-практической конференции «Рассеянный склероз: стандарты диагностики и лечения» (Тюмень, 2006);

3. Проблемной комиссии «Современные технологии диагностики, лечения и профилактики внутренних болезней (эндокринология, неврология, дерматология, психиатрия, офтальмология - терапевтические аспекты» (Тюмень, 2006).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

1. Депрессия и тревожность характерны для больных рассеянным склерозом, а их частота и тяжесть определяются вариантом течения заболевания. Эйфория не характерна для больных рассеянным склерозом.

2. Тяжесть клинических проявлений рассеянного склероза отрицательно коррелирует с активностью супероксиддисмутазы и положительно коррелирует с уровнем нитритов и кальция в эритроцитах больных рассеянным склерозом.

3 У больных рассеянным склерозом с депрессивными нарушениями более высокий уровень нитритов в эритроцитах.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность Государственного лечебно-профилактического учреждения Тюменской области «Тюменской областной больницы восстановительного лечения», используются для чтения лекций на кафедре нервных болезней ФПК и ППС ГОУ ВПО «Тюменской государственной медицинской академии».

Структура и объем диссертации

Диссертация содержит 133 страницы печатного текста, 25 таблиц. Библиография - 418 источников, из них 205 отечественных и 213 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика исследования

В настоящей работе находилось под наблюдением 60 больных с диагнозом рассеянный склероз 43 женщины и 17 мужчин в возрасте от 19 до 60 лет, средний возраст женщин 40,5± 11,0, мужчин 40,9±10,2.

Контрольную группу составили 20 практически здоровых доноров: 10 мужчин и 10 женщин аналогичного возраста, средний возраст 37,7+10,8.

Всем больным проводилось исследование неврологического статуса, в том числе комплекс психометрических исследований, а также общий анализ крови, общий анализ мочи, электрокардиография, исследование глазного дна,

электроэнцефалография, магнитно-резонансная томография Все больные были проконсультированы терапевтом,

нейроофтальмологом, при необходимости психиатром.

Клинические наблюдения проводили на базе Тюменской городской больницы восстановительного лечения (2004 - 2005 гг), специальные методы исследования в проблемной лаборатории ЦНИЛ Тюменской медицинской академии

Специальные методы исследования

Для решения поставленных задач нами использован комплекс психометрических и биохимических методов исследования. 1. Психометрические исследования

1.1 Исследование нарушений памяти методом запоминания 10 слов по Лурии [Практикум по общей, экспериментальной и прикладной психологии, 2000; Менделевич В.Д., 2001].

1 2. Определение уровня интеллекта по шкале Векслера WAIS-R (Wechsler Adult Intelligence Scale - Векслера интеллекта взрослых шкала) [Филимоненко Ю, 1991; Бурлачук Л.Ф, 2000]

1 3. Оценка эмоциональной сферы с помощью теста Mini-Mult (сокращенный вариант MMPI - миннесотского многомерного личностного профиля) [Бурлачук Л Ф., 1989].

14. Оценка уровня тревожности по шкале Спилберга-Ханина [Ханин Ю Л., 1976].

1.5. Оценка уровня депрессии по шкале Бэка [Вейн А.М, 2002; Beck А Т., 1961].

1.6. Соответствие критериям эйфории. Описание методики

Для определения уровня эйфории нами использовался опросник, предложенный В В. Бойко в 1996 г. Опросник состоит из 12 вопросов, на которые предлагается ответить утвердительно «да» или отрицательно «нет». При обработке данных подсчитываются ответы «да». Если получено 10 - 12 баллов - высокий уровень эйфории, 7-9 баллов - склонность к эйфории, 5-6 баллов -неопределенность наличия качества, 4 балла и меньше - эйфория отсутствует [Бойко ВВ., 1996].

2. Биохимические исследования:

Специальные биохимические исследования выполняли в эритроцитах периферической крови Забор крови осуществляли из локтевой вены и стабилизировали гепарином (25 ед/мл) Эритроциты отделяли от плазмы центрифугированием и трижды отмывали охлажденным физиологическим раствором. При последнем отмывании для более плотной упаковки клеток взвесь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 20 мин., затем надосадочную часть тщательно удаляли. Полученную эритроцитарную массу использовали для определения.

- нитритов - устойчивых метаболитов оксида азота,

- общего внутриклеточного кальция,

- активности супероксиддисмутазы (СОД) (К.Ф. 1.15.1.1.) -фермента, обеспечивающего антирадикальную защиту.

2.1. Определение нитритов выполняли методом В Б. Каргаок с сотр.(2000), основанном на классической реакции Грисса. 2 2 Для определения кальция использовали набор реактивов фирмы «Лахема» (Чехия), предназначенный для работы с плазмой или сывороткой крови Наша модификация метода с применением глиоксаль-бис-(2-оксианила) позволила использовать реагенты этого набора для работы с эритроцитами. 2 3. Активность супероксиддисмутазы определяли по степени ингибирования процесса восстановления нитросинего тетразолия в фотохимической системе, рибофлавин - свет - N'-N'-N'-14'-тетраэтилендиамин - кислород в присутствии ферментного препарата [Верболович В П, 1987]. Результат выражали в процентах торможения (% торм.).

Специальные биохимические исследования проведены у каждого больного и у здоровых добровольцев однократно. Содержание нитритов в эритроцитах исследовано у 80 человек, активность супероксиддисмутазы, уровень кальция исследованы у 80 больных. С помощью психометрических методик обследованы 60 человек.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с современными представлениями больные рассеянным склерозом по течению заболевания были распределены на три группы: с ремиттирующей, вторично-прогредиентной и

первично-прогредиентной формами заболевания Распределение больных РС в зависимости от возраста, пола и формы заболевания представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Распределение больных рассеянным склерозом в зависимости от возраста, пола и формы заболевания

Возраст, лет РРС п=22 ВПРС п=21 ППРС п=17 Итого п=60

М Ж М Ж М Ж

п % п % п % п % п % п % п %

до 30 1 4,5 7 31,8 - - 2 9,5 2 11,8 2 11,8 14 23,3

31-40 1 4,5 4 18,2 1 4,8 3 14,3 1 5,9 1 5,9 11 18,3

41-50 3 13,6 4 18,2 2 9,5 7 33,3 3 17,6 3 17,6 22 36,7

51 и> - - 2 9,1 1 4,8 5 23,8 2 11,8 3 17,6 13 21,7

Всего 5 22,6 17 77,3 4 19,1 17 80,9 8 47,1 9 52,9 60 100

Из представленных в таблице данных следует, что при всех вариантах течения преобладают женщины. Также видно, что больше трети обследованных пациентов находятся в возрастной категории от 41 до 50 лет. Среди форм заболевания преобладает ремитгирующая (22 случая - 36,7%) В зависимости от стадии патологического процесса больные были разделены на две группы в стадии ремиссии и обострения. В стадии обострения обследовано 7 (11,7%) больных, ремиссии - 53 (88,3%) больных.

Среди обследованных преобладают больные с продолжительностью заболевания более 15 лет (35% - 21 больной).

Как известно, для РС чрезвычайно характерна многоочаговость поражения нервной системы. Наши исследования в полной мере подтверждают это положение. Данные исследования неврологического статуса показаны в таблице 7.

Распределение очаговых неврологических симптомов у больных рассеянным склерозом в зависимости от формы заболевания

Анализируемый показатель РРС п=22 ВПРС п=21 ППРС 11=17 Итого п=60

п % п % п % п %

Головокружение 11 50,0 12 57,1 5 29,4 28 46,7

Нистагм 12 54,5 12 57,1 10 58,8 34 56,7

Диплопия 4 18,2 8 38,1 3 17,6 15 25,0

Страбизм 1 4,5 2 9,5 1 5,9 4 6,7

Парез VII пары - - - - 1 5,9 1 1,7

Дизартрия - - 4 19,0 6 35,3 10 16,7

Дисфагия 3 13,6 9 42,9 11 64,7 23 38,3

Параличи, парезы 12 54,5 19 90,5 14 82,4 45 75,0

Патологические стопные знаки 5 22,7 12 57,1 12 70,6 29 48,3

Патологические кистевые знаки 3 14,3 3 17,6 6 10,0

Мозжечковая атаксия 16 72,7 19 90,5 11 64,7 46 76,7

Тремор - - 3 14,3 2 11,8 5 8,3

Чувствительные нарушения 6 27,3 7 33,3 8 47,1 21 35,0

Тазовые расстройства 14 63,6 18 85,7 12 70,6 44 73,3

Частичная атрофия д. з. н. 17 77,3 17 81,0 10 58,8 44 73,3

Полная атрофия д. з н. одного глаза 2 9,1 1 5,9 3 5,0

Ретробульбарный неврит в анамнезе 8 36,4 3 14,3 5 29,4 17 28,3

В наших наблюдениях наиболее типичными клиническими проявлениями ремиттирующего РС являются, частичная атрофия дисков зрительных нервов (77,3% пациентов); мозжечковая атаксия у 72,7% пациентов (причем преобладает легкая степень атаксии (68,2%), а выраженная атаксия при этом варианте течения не выявлена); тазовые расстройства (63,7% больных) у большинства больных носят характер задержки мочеиспускания - у 27,3%, смешанные нарушения функции тазовых органов и расстройства по типу недержания мочи выявлены у равного количества больных - у

18,2%; нистагм (54,6%) и двигательные нарушения (54,6%) выявлены одинаково часто. Рассматривая выраженность парезов можно отметить преобладание легких нарушений (36,4%) над умеренными (18,1%), а также тот факт, что выраженные парезы и параличи при РРС в нашей группе наблюдения не выявлены.

Наиболее типичные клинические проявления вторично-прогредиентного PC в группе обследованных нами больных следующие: параличи и парезы у 90,4% больных (в их структуре равное количество расстройств легкой, умеренной и выраженной степени тяжести (28,6%) и один пациент с нижней параплегией (4,8%); мозжечковая атаксия у 90,4% больных (у большинства больных (57,1%) легкая степень атаксии; тазовые расстройства у 85,4% больных (из них 47,6% случаев смешанных нарушений тазовых функций; частичная атрофия дисков зрительных нервов (81% больных).

Наиболее типичные клинические проявления первично-прогредиентного PC в нашей группе наблюдения следующие-двигательные нарушения у 82,4% больных (из них 29,4% -выраженные парезы, 23,5% - параличи, 17,7% - умеренные парезы, 11,8% - легкие нарушения); тазовые расстройства (70,6% больных), в структуре которых преобладают смешанные нарушения (47,1%), а нарушений функций тазовых органов по типу недержания не выявлено ни у одного больного; патологические стопные знаки (70,6% больных), дисфагия (64,7% больных), мозжечковая атаксия у 64,7% больных (при ППРС преобладает легкая мозжечковая атаксия (35,3%) и умеренная атаксия - 17,6%).

Тяжесть клинических проявлений у обследованных нами больных рассеянным склерозом оценена с помощью шкалы инвалидизации J. Kurtzke (EDSS). Из данных, представленных в таблице 11, следует, что степень инвалидизации по шкале Куртцке при РРС не превышает 4,0 баллов, при этом треть больных этой группы имеют степень инвалидизации 2,5 балла. Среднее значение степени инвалидизации по шкале Куртцке составило при РРС -2,6±0,8 балла, при ВГТРС - 4,7±2Д балла, при ППРС - 4,4±1,9 балла, что вполне согласуется с представлениями о том, что ремиттирующее течение наиболее благоприятное, чем первично-прогредиентное и вторично-прогредиентное течение [Гусев Е И., 2004; Шмидт Т Е, 2003; Шмидт Т Е , 2006]

и

Распределение больных по шкале инвалидизации J. Kurtzke (EDSS) в зависимости от варианта течения PC

Анализируемый показатель РРС п=22 ВПРС п=21 ППРС п=17 Итого п=60

п % п % п % п %

1,0 балл 2 9Д - - - - 2 3,3

1,5 балла 3 13,6 - - - - 3 5,0

2,0 балла 1 4,5 1 4,8 1 5,9 3 5,0

2,5 балла 6 27,4 1 4,8 - - 7 11,8

3,0 балла 5 22,7 4 19,0 6 35,4 15 25,0

3,5 балла 4 18,2 4 19,0 2 11,7 10 16,7

4,0 балла 1 4,5 2 9,5 2 11,7 5 8,3

4,5 балла

5,0 баллов - - 1 4,8 1 5,9 2 3,3

5,5 баллов -

6,0 баллов - - 2 9,5 1 5,9 3 5,0

6,5 баллов - - 1 4,8 1 5,9 2 3,3

7,0 баллов - - 1 4,8 1 5,9 2 3,3

7,5 баллов

8,0 баллов - - 3 14,2 2 11,7 5 8,3

8,5 баллов - - 1 4,8 - - 1 1,7

В нашем исследовании проанализированы данные МРТ головного и спинного мозга обследованных пациентов Наиболее характерной локализацией очагов демиелинизации является перивентрикулярная зона (78,3% обследованных) Наиболее редко очаги выявлены в шейном и грудном отделах спинного мозга - 10%

При РРС чаще всего выявлены перивентрикулярные очаги (77,3%), реже всего очаги в подкорковых ядрах (4,5%), височных долях (4,5%). У 9,09% больных выявлена гидроцефалия, у 4,5% -удвоение прозрачной перегородки

При ВПРС у 85,7% перивентрикулярные изменения, у 85,7% поражено мозолистое тело, ствол мозга, зрительный бугор, ножки мозга или внутренняя капсула, очаги в подкорковых ядрах, спинном мозге, мозжечке и ножках мозжечка выявлялись с одинаковой

частотой - 14,3%, наиболее редко очаги выявлены в долях головного мозга (4,8%). По сравнению с другими типами течения вторично-прогредиентное отличается частым наличием других изменений на МРТ (гидроцефалия - 14,3%, гипоплазия мозолистого тела - 9,5%, V желудочек - 4,8%)

При ППРС в 70,6% случаев очаги расположены в перивентрикулярной зоне, в 70,6% в стволе мозга, мосту, мозолистом теле, зрительном бугре, ножках мозга или внутренней капсуле, в 41,2% в мозжечке или ножках мозжечка, в 17,7% в подкорковых ядрах. Наиболее редко очаги выявлены в спинном мозге (5,9%) и височных долях (5,9%). Гидроцефалия, атрофия червя мозжечка и спинного мозга выявлены с одинаковой частотой в 5,9% наблюдений В целом наши наблюдения позволили установить, что клинические проявления РС соответствуют данным, представленным в литературе.

Мы провели ряд психометрических исследований, характеризующих изменения памяти, интеллекта, особенностей личности больных РС, уровня тревожности, депрессии и эйфории.

В таблице 13 отражена зависимость снижения памяти от варианта течения РС

Таблица 13.

Зависимость снижения памяти от варианта течения РС

Анализируемый показатель РРС п=22 ВПРС п=21 ППРС п=17 Итого п=60

п % п % п % п %

Снижение оперативной памяти - - 1 4,8 - - 1 1,7

Снижение долговременной памяти 3 13,6 11 52,4 3 17,6 17 28,3

Всего нарушений памяти 3 13,6 12 57,1 3 17,6 18 30,0

Норма 19 86,4 9 42,9 14 82,4 42 70,0

Согласно данным, представленным в таблице 13, нарушение оперативной памяти установлено нами у одной пациентки. Следовательно, для больных рассеянным склерозом нарушения оперативной памяти не характерны. Однако снижение

долговременной памяти установлено у 1/3 исследуемых больных РС. При ремиттирующем РС мнестические нарушения выявлены у 13,6% больных, при вторично-прогредиентном РС - у 57,1% больных При первично-прогредиентном РС нарушений памяти не установлено.

При исследовании общего интеллекта дефицит различной степени выявлен у 21,7% больных рассеянным склерозом, более 2/3 из них имеют легкие интеллектуальные нарушения, соответствующие сниженной норме. Зависимость уровня снижения общего интеллекта от варианта течения заболевания представлены в таблице 14.

Таблица 14.

Зависимость уровня снижения общего интеллекта от варианта

течения РС

Анализируемый показатель РРС п=22 ВПРС п=21 ППРС п=17 Итого п=60

п % п % п % п %

Сниженная норма 3 13,6 4 19,0 3 17,6 10 16,7

Пограничный уровень 2 9,1 - - - - 2 3,3

Умственный дефект - - 1 4,8 - - 1 1,7

Всего нарушений 5 22,7 5 23,8 3 17,6 13 21,7

Норма 17 77,3 16 76,2 14 82,4 47 78,3

Как видно из таблицы 14, наименьшее число случаев снижения общего интеллекта выявлено в группе больных ППРС (17,6%), здесь также наблюдается наименьшая выраженность степени снижения интеллекта. При вторично-прогредиентном и ремиттирующем течении рассеянного склероза достоверных различий по частоте выявления интеллектуальных нарушений не обнаружено, однако степень выраженности нарушений интеллекта при ВПРС больше.

Нарушения вербального интеллекта в нашем исследовании выявлены у 15% больных РС. У подавляющего большинства больных интеллект соответствует сниженной норме (11,7%), у 3,3% -пограничному уровню Среди больных ППРС нарушений вербального интеллекта не выявлено

При исследовании невербальной составляющей, нами выявлено снижение уровня интеллекта различной степени у 46,7% больных. У 25% обследованных больных РС невербальный интеллект

соответствует пограничному уровню. При РРС в структуре нарушений интеллекта преобладают легкие нарушения, соответствующие сниженной норме (27,3%). У больных ВПРС, напротив, превалирует пограничный уровень снижения невербального интеллекта (33,3%). Среди больных ППРС равное количество нарушений, соответствующих сниженной норме и пограничному уровню (17,6%). Это свидетельствует о том, что при РРС нарушения невербального интеллекта имеют наименьшую выраженность, а при ВПРС - наибольшую.

При анализе результатов исследования нарушений интеллекта во взаимосвязи с вариантами течения PC, мы установили, наиболее выраженные изменения вербального, невербального и общего интеллекта характерны для больных вторично-прогредиентным рассеянным склерозом. Количество выявленных нарушений у больных ВПРС также наибольшее по сравнению с больными ремиттирующим и первично-прогредиентным рассеянным склерозом.

Нами установлено, что у больных первично-прогредиентным PC наиболее редко выявлены нарушения невербального и общего интеллекта, а нарушений вербального интеллекта не выявлено вообще. Если учесть, что при исследовании оперативной и долговременной памяти у больных рассеянным склерозом, нами не выявлено никаких нарушений, то можно сделать вывод, что при первично-прогредиентном течении рассеянного склероза когнитивные функции страдают в наименьшей степени.

Таким образом, по признаку когнитивных расстройств, наиболее неблагоприятным вариантом течения является ВПРС, а благоприятным - первично-прогредиентный PC

При обследовании больных PC с помощью шкалы депрессии Бэка нами установлены депрессивные нарушения у 50% обследованных. Согласно данным, представленным в таблице 18, наибольшее число депрессивных нарушений выявлено у больных ВПРС (71,4%), наименьшее - у больных РРС (31,8%). В структуре депрессивных нарушений у больных вторично-прогредиентным PC и первично-прогредиентным PC преобладает легкая депрессия. У больных ремитирующей формой PC тяжелая и легкая степень депрессии отмечены с одинаковой частотой (13,6%).

Зависимость степени депрессии от варианта течения РС

РРС ВПРС ППРС Итого

Степень депрессии п= 22 п= 21 п= 17 п= 60

п % п % п % п %

Легкая 3 13,6 9 42,9 4 23,5 16 26,7

Умеренная 1 4,5 1 4,8 3 17,6 5 8,3

Тяжелая 3 13,6 5 23,8 1 5,9 9 15,0

Всего 7 31,8 15 71,4 8 47,1 30 50,0

Норма 15 68,2 6 28,6 9 52,9 30 50,0

При исследовании уровня тревоги по шкале Спилберга-Ханина мы установили, что тревожные нарушения различной степени характерны для всех обследованных нами больных рассеянным склерозом. Из данных, отраженных в таблице 19, следует, что высокий уровень тревоги преобладает при всех вариантах течения рассеянного склероза. Низкий уровень тревожности выявлен всего у 3,3% больных

Таблица 19.

Зависимость уровня тревожности от варианта течения рассеянного склероза

РРС ВПРС ППРС Итого

Уровень тревожности п =22 п =21 п =17 п =60

п % п % п % п %

Низкий 1 4,5 - - 1 5,9 2 3,3

Средний 6 27,3 2 9,5 6 35,3 14 23,3

Высокий 15 68,2 19 90,5 10 58,8 44 73,3

Всего 22 100,0 21 100,0 17 100,0 60 100,0

При исследовании уровня эйфории с помощью опросника В.В. Бойко пациентов с повышенным настроением нами не выявлено. Склонность к эйфории установлена у трех пациентов (двое имеют ремиттирующее течение, один - первично-прогредиентное) В 25%

наблюдений зафиксирована неопределенность наличия качества, у большинства больных (70%) эйфория отсутствует

Согласно проведенным нами исследованиям с помощью теста Mim-Mult наиболее частыми личностными изменениями являются: ипохондрия (65%) психастения (48,3%), депрессия (46,7%) и истерия (31,7%). Наиболее редко у больных рассеянным склерозом отмечена гипомания (1,7%), а психопатии не выявлено. Ипохондрические расстройства являются доминирующими в группе больных РРС и ППРС, среди больных ВПРС ипохондрия и депрессия встречаются с одинаковой частотой. При ВПРС выявленные личностные изменения встречаются с наибольшей частотой, чем при РРС и ППРС.

На основании данных, полученных при проведении тестов, отражающих состояние эмоционально-личностной сферы можно сделать следующее заключение: для больных рассеянным склерозом характерны депрессивные, тревожные, ипохондрические и психастенические расстройства и не характерна эйфория. В структуре депрессивных расстройств при всех вариантах течения преобладает легкий уровень депрессии, в структуре тревожных расстройств -высокий уровень тревоги.

В группе больных вторично-прогредиентным рассеянным склерозом наиболее часто установлены депрессия, тревога, ипохондрия и истерия. В этой группе больных PC не было ни одного пациента со склонностью к эйфории. Также, согласно вышеизложенному, при ВПРС наиболее выраженные когнитивные нарушения

В группе больных ремиттирующим рассеянным склерозом, в отличие от ВПРС, депрессия, тревога, ипохондрия и истерия выявлены наиболее редко. В этой группе наибольшее число больных со склонностью к эйфории

Частота и выраженность эмоционально-личностных изменений у больных первично-прогредиеным PC занимает промежуточное положение между РРС и ВПРС. Однако, как уже было сказано, когнитивная сфера при ППРС наиболее сохранна.

Таким образом, вторично-прогредиентное течение рассеянного склероза сопровождается наиболее выраженными нарушениями в когнитивной и эмоционально-личностной сферах, чем ремиттирующее и первично-прогредиентное течение PC

Наряду с анализом клинических проявлений рассеянного склероза, нами проанализировано содержание нитритов, кальция и активности СОД в эритроцитах обследованных больных РС.

Установлено повышение содержания нитритов в эритроцитах больных РС по сравнению с контрольной группой (табл. 22).

Таблица 22.

Показатели уровня нитритов в эритроцитах здоровых и больных РС (М±т)

Анализируемый показатель Величины анализируемых показателей

У здоровых, п=20 У больных РС, п=20

Нитриты,нмоль/мл 6,63±0,91 8,18±0,14*

Примечание * — достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных

(р=0,05)

Установлено повышение содержания кальция в эритроцитах больных РС по сравнению с контрольной группой (табл. 23).

Таблица 23.

Показатели содержания кальция в эритроцитах здоровых и больных РС (М±т)

Анализируемый показатель Величины анализируемых показателей

У здоровых, п=20 У больных, п-60

Кальций, мкмоль/мл 0,082±0,004 0,094+0,004*

Примечание * - достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных

(р<0,05)

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в реализации пускового механизма пероксидации липидов нитриты и кальций играют значительную роль: увеличение концентрации ионов кальция ведет к активации ГТО-синтаз и выработке избыточных количеств оксида азота. Оксид азота в этой ситуации оказывает прямое апоптогенное действие, а также запускает каскад пероксидации липидов мембран с образованием токсичного для клеток пероксинитрита.

Установлено снижение активности СОД в эритроцитах больных РС по сравнению с контрольной группой (табл. 24).

Показатели активности супероксиддисмутазы в эритроцитах здоровых и больных РС (М±ш)

Анализируемый показатель Величины анализируемых показателей

У здоровых, п=20 У больных, п=60

СОД, % торм. 45,3±2,9 32,68±1,3*

Примечание * - достоверность статистических различий между показателями у здоровых и больных

(р<0,05)

Снижение активности СОД свидетельствует о том, что при рассеянном склерозе система анитоксиданоной защиты испытывает определенное напряжение. Низкий уровень СОД при РС является результатом ее активного потребления в условиях оксидантного стресса. Известно, что под действием пероксинитрита происходит инактивация СОД, что также может являться значимым фактором в патогенезе рассеянного склероза.

Патогенетическая значимость выявленных изменений в полной мере подтверждается результатами корреляционного математического анализа. Мы установили статистически достоверную отрицательную корреляционную зависимость тяжести клинических проявлений рассеянного склероза и активности фермента антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы (гху = -0,493) и положительную корреляционную математическую связь тяжести клинических проявлений и накопления нитритов (гху = 0,568) и кальция (гху = 0,426).

Таким образом, нами установлено, что изученные нами биохимические параметры значимы в патогенезе РС и имеют определяющее значение в его тяжести

Поскольку, проведенные нами психометрические исследования позволили установить, что депрессивные нарушения характерны только для части обследованных нами больных РС, мы изучили особенности изменения биохимических параметров (СОД, кальций, нитриты) в зависимости от наличия или отсутствия депрессии у больных РС. Для этого все больные РС были нами разделены на две группы, группа больных РС с депрессивными нарушениями и группа больных РС без депрессивных нарушений

Нами установлено, что активность СОД и содержание кальция в эритроцитах больных РС не имеют различия в группах больных с депрессивными и без депрессивных нарушений.

В то же время анализ содержания нитритов показал, что в группе больных с депрессивными нарушениями уровень нитритов достоверно выше, чем в группе больных без депрессивных нарушений. Следовательно, количество нитритов в эритроцитах взаимосвязано с наличием депрессивных расстройств.

Таким образом, проведенные в настоящей работе клинические, психометрические и биохимические исследования позволили провести новые параллели между биохимическими изменениями, когнитивными нарушениями и эмоционально-личностными расстройствами у больных PC и установить роль оксида азота в формировании депрессивных нарушений при рассеянном склерозе.

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что когнитивные нарушения характерны для рассеянного склероза и зависят от варианта течения заболевания, частота нарушений интеллекта наименьшая при ППРС, а тяжесть наибольшая при ВПРС. При этом в большей степени страдает невербальный интеллект (46,7%) по сравнению с вербальным (15%). Частота нарушений долговременной памяти наибольшая при ВПРС (57,1%), наименьшая при РРС (13,6%).

2. Установлено, что депрессия (50% наблюдений) и тревожность (100%) характерны для PC, а их частота и тяжесть определяются вариантом течения заболевания: частота и тяжесть депрессии наибольшая при ВПРС и наименьшая при РРС. Установлено, что эйфория не характерна для рассеянного склероза.

3 Установлено и подтверждено корреляционным математическим анализом, что тяжесть клинических проявлений PC положительно коррелирует с содержанием нитритов и кальция, отрицательно коррелирует с активностью СОД эритроцитах больных PC.

4. Установлена взаимосвязь уровня нитритов в эритроцитах больных PC с изменениями в эмоционально-личностной сфере: депрессивным нарушениям соответствует более высокий уровень нитритов в эритроцитах больных PC

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обязательных обследований у больных рассеянным склерозом целесообразно включать консультацию психотерапевта с целью выявления тревожно-депрессивных расстройств и своевременной их коррекции.

2. Для оценки выраженности депрессивных нарушений у больных рассеянным склерозом в качестве дополнительного критерия может быть использовано определение уровня нитритов в эритроцитах больных.

3. Определение активности СОД, содержания нитритов и кальция в эритроцитах при PC может быть использовано в качестве дополнительных критериев диагностики тяжести заболевания

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Алгоритм ведения больных с рассеянным склерозом в Тюменской области / Л.И. Рейхерт, С.М. Быченко, О.Л. Маркина, O.A. Калинина // Научный вестник Тюменской медицинской академии. - 2001. - №4 (12). - С. 35.

2. Особенности неврологических и психических нарушений у пациентов с рассеянным склерозом, наблюдающихся у неврологов в поликлиниках города Тюмени / O.A. Тенина, Г.Г. Крылов // Медицинская наука и образование Урала - 2005. - №3 (37) - С. 132.

3. Результаты использования новых технологий при лечении больных рассеянным склерозом / ЛИ. Рейхерт, O.A. Кичерова, СМ. Быченко, О.Л Маркина, Е.А. Замятина, A.A. Соколова, O.A. Тенина, И.Д. Подлузская // Медицинская наука и образование Урала. - 2005 - №5 (39) - С 35.

4. Роль оксида азота в особенностях клинических проявлений рассеянного склероза / O.A. Тенина, Л.И. Рейхерт, С М. Быченко, О А. Кичерова, О Л. Маркина // IV терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов»: Материалы форума. - Тюмень, 2005 - С 75.

5 Структура когнитивных и психических напушений у пациентов с рассеянным склерозом в г. Тюмени / O.A. Тенина // II научно-практическая конференция «Клинические наблюдения интернов и ординаторов»: Сборник материалов - Тюмень, 2005. - С 59 -61.

6. Структура липидной фазы тромбоцитарных мембран больных рассеянным склерозом / Л.И Рейхерт, С.М. Быченко, О А. Кичерова, О.Л Маркина, O.A. Тенина // IV терапевтический форум «Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» Материалы форума. - Тюмень, 2005. - С. 62

7. Проблема рассеянного склероза и общественное движение / ЛИ. Рейхерт, О.А Кичерова, С.М. Быченко, О Л. Маркина, O.A. Тенина // Православие и медицина: достижения и перспективы сотрудничества в Тюменском регионе: Материалы конференции - Тюмень, 2006. - С. 120 - 122

8. Состояние системы антиоксидантной защиты в тромбоцитах больных рассеянным склерозом с различными клиническими формами заболевания / Л.И. Рейхерт, С.М Быченко, O.A. Кичерова, О.Л. Маркина, И.Д. Подлузская, O.A. Тенина, A.A. Соколова // IX Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. - Ярославль, 2006. - С. 340.

9. Роль окислительного стресса в механизмах формирования демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе / Л.И. Рейхерт, С.М Быченко, О А. Кичерова, И.Д Подлузская, O.A. Тенина, A.A. Соколова // Журнал «Неврологический вестник им. Бехтерева». - T.XXXVIII, вып 3-4. - 2006. - С 40-45

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВПРС - вторично-прогредиентный рассеянный склероз

д з. н - диски зрительных нервов

МРТ - магнитно-резонансная томография

ППРС - первично-прогредиентный рассеянный склероз

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

PC - рассеянный склероз

СОД - супероксиддисмутаза

Подписано в печать 14. 05. 2007 г Тираж 100 экз. Объем 1,0 уч -изд л. Формат 60x84/16 Заказ 515 Отпечатано в ООО «ТюменНИИгипрогаз» по адресу. 625019, г. Тюмень, ул Воровского, дом. 2.