Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам

На правах рукописи

Кнпрнна Елена Сергеевна

I

I

ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СОБЫТИЙ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ, ПОДВЕРГШИХСЯ ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ

14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика 14.01.05 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

- 6 ОКТ 2011

4855610

Москва-2011

4855610

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН»

Научный руководитель:

доктор биологических наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Савина Марина Ивановна Берне Светлана Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Кафарская Людмила Ивановна

Стрюк Раиса Ивановна

Ведущая организация:

Федеральное государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства»

Защита диссертации состоится «_» _2011 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при РНИМУ им. Н.И.Пирогова по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РНИМУ им. Н.И.Пирогова по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «_» _ 2011г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

А.К. Рылова

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Проблема ишемической болезни сердца (ИБС) остается приоритетной среди сердечно-сосудистых заболеваний. Не менее актуальными являются вопросы, касающиеся проблем диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС) и его осложнений. В настоящее время происходит критический пересмотр многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении как ИБС в целом, так и ОКС в частности [Шевченко А.О., Мишнев О.Д. и др., 2005].

Серьезное внимание при изучении патогенеза ИБС уделяется дисфункции эндотелия, как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки. Каждая из функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки, напрямую или косвенно связана с прогрессированием ИБС и ее осложнений [Niccoli G., Lanza G., Spaziani С. et al., 2007]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ан-гиопротективных, антипролиферативных факторов с одной стороны (оксид азота (N0), простациклин, тканевой активатор плазминогена, С-тип натрийурети-ческого пептида и пр.) и вазоконстрикторных, протромботических, пролифера-тивных факторов, с другой стороны (эндотелии, тромбоксан А2, ингибитор тканевого активатора плазминогена). Кроме вышеуказанных показателей в качестве потенциальных маркеров ЭД рассматриваются несколько субстанций, продукция которых может опосредованно отражать функцию эндотелия. Речь идет о таких показателях, как провоспалительные цитокины: интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8), фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), фактор Виллебранда, селек-тины, С-реактивный белок (СРБ) и пр. [Chew D.P., et al., 2001; Bhatt D.I., Topol E. J., 2003].

К настоящему времени остается неоднозначной роль вышеуказанных факторов в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС, особенно подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (4KB). Отсутствует однозначное мнение и в отношении сроков определения лабораторных показателей. После проведения 4KB развиваются осложнения, ограничивающие клиническую эффективность процедуры [Самко А.Н., Павлов H.A., 2001; Авакян-Зарандия Э.И., Сулимов В.А. и др., 2009]. В частности, особенно остро стоит вопрос прогнозирования и предупреждения тромбоза стен-тов и рестеноза коронарной артерии (КА) у больных ОКС [Буза В.В., Карпов Ю.А. и др., 2009]. Однако, если клинические и ангиографические параметры коронарных осложнений 4KB достаточно хорошо известны, то лабораторные

изменения, способствующие их развитию, к сегодняшнему дню выявлены недостаточно. Имеются лишь некоторые исследования, фрагментарно оценивающие роль биохимических маркеров в патогенезе осложнений ЧКВ.

Кроме того, актуальность настоящей работы обусловлена еще и тем, что она ориентирована на пациентов с разными клиническими вариантами ОКС, относящихся к группе как высокого, так и среднего риска развития сердечнососудистых осложнений.

Цель исследования: оценить прогностическую роль лабораторных маркёров эндотелиальной дисфункции и неспецифического воспаления у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Задачи исследования

У больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам,

1) в зависимости от наличия или отсутствия элевации сегмента БТ определить различия в структуре неблагоприятных коронарных событий, развившихся в течение года наблюдения;

2) провести сравнительный анализ динамики показателей эндотелиальной дисфункции и неспецифического воспаления при различных вариантах острого коронарного синдрома;

3) изучить взаимосвязь показателей эндотелиальной функции и неспецифического воспаления;

4) оценить прогностическую роль лабораторных маркеров функции эндотелия и неспецифического воспаления в развитии неблагоприятных коронарных событий;

5) определить вклад дисфункции эндотелия и неспецифического воспаления в развитие тромбоза и рестеноза стента.

Научная новизна исследования

Впервые у больных с различными клиническими вариантами ОКС, подвергшихся ЧКВ, проведена сравнительная комплексная оценка влияния факторов неспецифического воспаления, эндотелиальной дисфункции и гемостаза на развитие неблагоприятных коронарных событий (НКС).

Определена патогенетическая связь факторов воспаления, эндотелиальной дисфункции, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных ОКС, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Впервые показана различная прогностическая значимость факторов неспецифического воспаления и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфунк-

ции, определяемых на первые сутки от развития заболевания и десятые сутки после проведения интервенционных вмешательств, у больных ОКС с подъемом и без подъема сегмента БТ. Обнаружены различия в динамике показателей неспецифического воспаления, эндотелиальной функции и гемостаза у больных с разными клиническими вариантами ОКС. Определены лабораторные критерии риска развития тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС с подъемом сегмента БТ после имплантации металлического эндопротеза в коронарную артерию.

Практическая значимость результатов работы

Результаты исследования легли в основу прогнозирования развития неблагоприятных коронарных событий у больных ОКС после интервенционного лечения, как на госпитальном этапе, так и в отдаленном периоде заболевания. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, Учреждения РАМН НИИ Комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на. кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Динамика изменения уровня лабораторных маркеров дисфункции эндотелия и неспецифического воспаления у больных с разными клиническими вариантами острого коронарного синдрома неодинакова: у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ отмечается снижение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и повышение ФНО-а; у больных острым коронарным синдромом без элевации сегмента БТ помимо аналогичной динамики цитокинового статуса повышена концентрация стабильных метаболитов оксида азота (ИОз, Ш2+М03).

2. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ отмечается взаимосвязь провоспалительных маркеров с вазоактивными медиаторами и маркером некроза кардиомиоцитов (белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК)), у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ — связь провоспалительных маркеров с уровнем тромбоцитов и БСЖК.

3. В патогенезе развития неблагоприятных коронарных событий у больных ОКС с элевацией сегмента БТ участвуют в большей степени вазоконстрик-торный и воспалительный механизм (эндотелии-1, ФНО-а), в то время как у больных ОКС без элевации сегмента БТ - воспалительный (ФНО-а и ИЛ-8).

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008г.), на конференции Вестника Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению цереброваскулярных болезней» (Кемерово, 2009г), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение в практику

Разработанные критерии оценки риска развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чре-скожным коронарным вмешательствам, внедрены в практику работы приемного отделения, отделения интервенционной и неотложной кардиологии НИИ комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН (г. Кемерово).

Личный вклад автора

Первичный набор лабораторного материала на содержание маркеров неспецифического воспаления и эндотелиальной функции у больных острым коронарным синдромом, систематизация данных из историй болезни и результатов ко-ронароангиограмм пациентов, статистическая обработка материала и клиническая оценка полученных данных, написание всех глав диссертации выполнено лично автором.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав («Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждения»), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация содержит 26 таблиц и 4 рисунка. Библиографический указатель включает 218 источников, из них - 160 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования

В исследование включено 80 больных (69 мужчин и 11 женщин) ОКС с элевацией сегмента БТ и 40 пациентов (29 мужчин и 11 женщин) с ОКС без элевации сегмента БТ, поступивших в приемное отделение Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН города Кемерово в период с 2007г. по 2008г.

Диагноз ОКС верифицировали согласно рекомендациям рабочей группы Европейского кардиологического общества и Комитета экспертов ВНОК. Критериями включения являлись наличие клинических симптомов ОКС не позднее 12 часов от момента развития болевого синдрома, элевация/депрессия сегмента 8Т>1мм в двух смежных отведениях на ЭКГ; ЧКВ со стентированием симптом-зависимой артерии на первые сутки ОКС. В исследование не включались пациенты: старше 75 лет, с наличием тяжелого многососудистого поражения коронарного русла, запланированные на проведение коронарного шунтирования, имеющие онкологические, инфекционные и тяжелые соматические заболевания. Период наблюдения составил 12±4 месяцев от момента включения в исследование. В течение этого периода отслеживали возникновение «жестких конечных точек»: все случаи смертельного исхода, рецидивирование и развитие повторного инфаркта миокарда (ИМ), случаи нестабильной стенокардии (НС), развитие тромбоза и рестеноза стента, подтвержденные данными коронароан-гиографии (КАГ).

Среди исследуемых больных ОКС с элевацией сегмента БТ 23 (28,8%) пациента перенесли в прошлом ИМ, 10 (12,5%) - чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику (ЧТКА) со стентированием. Клинику стенокардии отмечали ранее 35 (43,8%) пациентов. Такие факторы риска, как курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) отмечалось у 48 (60,0%), 75 (93,7%), 5(6,3%) и 8 (10,0%) пациентов, соответственно. В группе пациентов с ОКС без элевации сегмента БТ перенесли в прошлом ИМ - 8 (20%), 1 (2,5%) - ЧТКА со стентированием. Клинику стенокардии отмечали ранее 12 (30,0%) пациентов. Курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, перенесенное ОНМК отмечалось у 16 (40,0%), 28 (70%), 3 (7,5%) и 2 (5,0%) пациентов, соответственно.

Коронароактивная терапия р-блокаторами проводилась у 93,7% пациентов ОКС с подъёмом сегмента БТ и в 100% случаев для пациентов с ОКС без подъёма сегмента БТ. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента получали 77,5% больных ОКС с подъёмом сегмента БТ и 95% больных ОКС без подъёма сегмента БТ, антагонисты кальциевых каналов - 62,6% и 67,5%, соответственно. Двойная дезагрегантная терапия аспирином и клопидогрелем на стационарном этапе проводилась всем пациентам. Статины на госпитальном этапе получали 10,0% больных ОКС с подъёмом сегмента БТ и 2,5% больных ОКС без подъёма сегмента БТ. На амбулаторном этапе большинство пациентов придерживались рекомендаций по медикаментозному лечению, полученных при выписке из

стационара. Однако на момент визита годового этапа выявлено, что 14,2% больных самостоятельно прекратили прием клопидогреля, 5,4% - прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Статины принимали 42% больных.

Распределение пациентов на исследуемые группы представлено на рисунке 1.

Рисунок 1 - Распределение пациентов на исследуемые группы

В первую (1) исследуемую группу больных ОКС с элевацией сегмента ST вошли 80 пациентов, среди которых 57 имели на годовом этапе наблюдения благоприятный прогноз и 23 - вышеуказанные неблагоприятные события. Во второй группе (2) - 40 больных ОКС без элевации сегмента ST, среди которых 35 пациентов имели на годовом этапе наблюдения благоприятный прогноз и 5 пациентов - вышеуказанные неблагоприятные события. Дизайн исследования представлен на рисунке 2.

Методы исследования

Всем больным проведены общеклинические методы исследования. Содержание СРБ, ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, эндотелина-1 и sP-селектина оценивали высокочувствительным количественным методом твердофазного им-муноферментного анализа, наборами ELISA, США. Измерение содержания показателей проводили на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» («ПИКОН», Москва). Проводилась регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях («Megacart-400», Siemens). Эхокардиографию (ЭХО-КГ) проводили с помощью эхокардиографа «Sonos 2500» (Hewlett Packard) в соответствии с рекомендациями комитета стандартизации Американского общества специалистов по ЭХО-КГ (Henry W. et al., 1980). Всем пациентам выполнялась КАГ в первый час

от момента госпитализации на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США) по методике M. Judkins. Имплантация металлического сетчатого эндо-протеза без лекарственного покрытия (стент "Driver") выполнялась при выявлении гемодинамически значимого стеноза более 65% по методике прямого стен-тирования. При выявлении острой окклюзии симптомзависимой артерии (СЗА) выполняли механическую реканализацию коронарным проводником с последующей ангиопластикой баллонным катетером и имплантацией стента.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0, Microsoft office XL. Для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее значение с указанием стандартного отклонения; для признаков с отличным от нормального распределения указывали медиану с указанием межквартильного размаха (25-й; 75-й проценти-ли); сравнение количественных признаков проводили по критерию Манна-Уитни; сравнение качественных признаков - с помощью таблиц сопряженности 2x2 по классическому критерию хг Пирсона и точному критерию Фишера. Для оценки степени взаимосвязанности изучаемых параметров использовался непараметрический метод Спирмена. Для математического прогнозирования развития ИКС использовался дискриминантный анализ с пошаговым включением признаков, начиная с наиболее значимого. Различия принимались как статистически значимые при р<0,05.

Первые сутки

I

Исследование крови (цнтокнны, С РБ, вР-селе ктин, эндотелнн-1, N0 ♦ показатели тромбоцит арного н ко а гул я цно иного гемостаза, БСЖК), ЧТКА со стентнрованнем

Десятые сутки 8

Оценка «конечных точек», исследование крови (шггокнны, С РБ, 5Р-селектнн, эндотелин-1, N0, показатели тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, БСЖК)

Годовой этап

оценка «конечных точек»

Рисунок 2 - Дизайн проводимого исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В изучаемой выборке пациентов с ОКС проводился анализ лабораторных показателей при поступлении больного в стационар (на первые сутки заболева-

ния) и через десять дней от развития симптомов ОКС. При поступлении следует отметить достоверно (р=0,04) более мощный синтез эндотелина-1 в группе пациентов с ОКС без подъёма сегмента БТ по сравнению с первой группой пациентов, где концентрация эндотелина-1 была ниже. Указанное достоверное различие содержания эндотелина-1 в группах больных ОКС может свидетельствовать о разной силе вазотонического ответа. Отсутствие же различий в содержании стабильных метаболитов N0 у больных обеих исследуемых групп может быть проявлением сниженного синтеза N0 эндотелиальными клетками на первые сутки от момента развития симптомов ОКС. Измерение показателей содержания молекул межклеточной адгезии (зР-селектина) достоверно не отличалось у больных исследуемых групп и не выходили за пределы нормальных значений, что не вполне согласуется с изученными литературными данными, в которых повышение этого маркёра отмечалось уже через несколько часов от начала симптомов ОКС.

Активированное частичное тромбопластиновое время свертывания (АЧТВ) в обеих группах было удлинено в сравнении с нормальными значениями, а содержание тромбоцитов в этих группах оставалось в пределах нормы. В то же время, во второй группе больных отмечалась тенденция к повышению (р>0,05) показателей скорости агрегации тромбоцитов и уровня фибриногена. Рост продукции фибриногена ведет к увеличению его циркулирующего пула, что повышает вязкость крови, усиливает агрегацию тромбоцитов и тромбогенез. Количество же растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в обеих группах было достоверно выше нормы, но между собой не различалось (р>0,05). Полученные нами данные могут свидетельствовать о более активном процессе потребления таких плазменных факторов свёртывания, как фибриноген и РФМК в группе пациентов с ОКС с подъёмом сегмента БТ, высвобождения из пула большего количества тромбоцитов и угрозе образования тромбов в сосудистом русле. Различие между удлинённым АЧТВ и содержанием фибриногена в обеих группах может объясняться дисфибриногенемией. Кроме того, удлинение АЧТВ напрямую зависит от содержания в крови продуктов деградации фибрина, а именно РФМК, который был выше нормы.

У больных исследуемых групп в первые сутки от развития симптомов ОКС уровни СРБ достоверно не различались (р=0,142), но были достоверно выше, чем у здоровых лиц (табл.1). Выработка СРБ регулируется цитокинами, в том числе - ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНО-а. Следует отметить, что пик концентрации СРБ коррелирует с максимальным увеличением концентрации ИЛ-6. Циркулирующие цитокины стимулируют клетки печени, которые и синтезируют СРБ. По

результатам исследования можно думать, что в группе больных ОКС с подъёмом сегмента БТ имеет место повышение уровня СРБ в ответ на высокий уровень ИЛ-6, который играет немаловажную роль в развитии воспаления в эндотелии, являясь провоспалительным гепатоцитактивирующим фактором, который продуцируется моноцитами, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и клетками эндотелия. Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с действием ИЛ-1 и ФНО-а. Прежде все го, это участие в реализации иммунной воспалительной реакции. Действие ИЛ-6 на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ1-а. Выделяясь позже, чем ИЛ1-а и ФНО-а, ИЛ-6 подавляет их образование, в то время как они, напротив, стимулируют его выделение, поэтому ИЛ-6 принадлежит к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.

Таблица 1 - Маркёры неспецифического воспаления у больных ОКС на первые сутки от развития симптомов

Показатели Группы . Р

ОКС с подъёмом сегмента БТ п=80 0) ОКС без подъёма сегмента БТ п=40 (2)

25% < Медиана < 75% 25% < Медиана < 75%

ИЛ 1-а, пг/мл 0,5 < 0,8 < 1,1 0,6 < 0,9 < 1,3 0,480

ИЛ-6, пг/мл 2,5 < 6,4 < 11,6 1,9 <4,6 <8,3 0,080

ИЛ-8, пг/мл 1,8 <4,3 <7,7 0,9 < 3,9 < 6,4 0,151

ИЛ-10, пг/мл 2,1 <3,2 <4,9 1,2 <2,6 <3,6 0,174

ФНО-а, пг/мл 2,51 <4,1 <6,2 4,5 < 5,5 < 7,4 0,131

СРБ, мг/л 2,6 <5,7 <22,1 2,3 <5,0 < 11,2 0,142

Примечания: ИЛ - интерлейкин, ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа, СРБ - С-реактивный белок По данным исследования цитокинового профиля провоспалительные маркёры ИЛ-6 и ИЛ-8 недостоверно более активны в 1 группе больных (6,4 и 4,3, соответственно), нежели у пациентов 2 группы (4,6 и 3,9, соответственно), что приводит, по принципу обратной связи, к недостоверному (р=0,174) увеличе-

нию ИЛ-10 у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ (3,2 пг/мл) в сравнении с пациентами 2 группы (2,6 пг/мл). Роль ИЛ-10 в развитии ОКС - неоднозначная. По данным ряда исследований ИЛ-10 считается единственным цитокином, обладающим противовоспалительными свойствами, его дефицит может провоцировать дестабилизацию атеросклеротической бляшки и непосредственное развитие ОКС. Уровень БСЖК в 1 исследуемой группе пациентов при поступлении составил 23,2 нг/мл, а во второй группе - 20,8 нг/мл (р=0,253), что является выше нормы более чем в 10 раз и отражает большую зону некроза именно у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ.

Учитывая неоднозначность сведений в литературе, касающихся изменения лабораторных показателей на первые сутки развития ОКС, а также немногочисленные достоверные различия между данными показателями у больных исследуемых групп, представлялось целесообразным оценить вышеуказанные лабораторные параметры на 10-е сутки от развития симптомов заболевания. Вследствие этого, на следующем этапе исследования проведён анализ показателей лабораторных маркёров эндотелиальной функции и факторов неспецифического воспаления у больных ОКС на 10-е сутки заболевания (табл. 2).

У больных 2 исследуемой группы отмечается тенденция (р=0,175) к повышению концентрации такого мощного вазоконстриктора, как эндотелии-1 по сравнению с содержанием этого показателя в 1 исследуемой группе больных ОКС. Кроме того, обращает на себя внимание уровень N03 (нитрат), ответственного за вазодилататорный эффект, который в группе больных ОКС без подъёма сегмента БТ оказался достоверно (р=0,021) выше, чем в первой группе пациентов, что свидетельствует о вазодилататорном действии N0, направленного против вазоконстрикторского эффекта эндотелинов. Кроме того, суммарно стабильные метаболиты N0 (нитрит и нитрат) также достоверно отличались по содержанию: во второй группе больных их концентрация была достоверно выше (р=0,049). Исходя из полученных нами результатов, концентрация молекул адгезии эР-селектина характеризовалась достоверно (р=0,024) более высоким значением в первой исследуемой группе пациентов по сравнению со второй группой больных. Кроме того, наблюдается достоверно (р=0,049) большее содержание ИЛ-8 в первой группе больных ОКС на 10-е сутки от развития симптомов, по сравнению со второй группой пациентов. Как известно, ИЛ-8 относится к группе хемокинов, основное свойство которых заключается в обеспечении хемотаксиса в зону воспаления различных типов клеток: нейтрофилов, моноцитов, Т-клеток, эозинофилов. Если принять во внимание участие ИЛ-8 в хемотаксисе клеток иммунной системы с помощью БР-селектина, становится по-

нятным однонаправленные изменения содержания эР-селектина и ИЛ-8. Следует обратить внимание, что концентрация СРБ во второй исследуемой группе пациентов на 10-е сутки заболевания относительно референтных значений также была выше.

Таблица 2 - Лабораторные показатели эндотелиальной функции у больных

ОКС на 10-е сутки от развития симптомов

Группы

Показатели ОКС с подъёмом сегмента БТ п=78 (1) ОКС без подъёма сегмента БТ п=40 (2) Р

25% < Медиана < 75% 25% < Медиана < 75%

Эндотелии-1, фМоль/мл 0,2 < 0,4 < 1,0 0,4 < 0,7 < 1,4 0,175

N02, мкмоль/л 5,9 < 7,6 < 10,3 3,8 < 6,7 < 9,5 0,563

ЫОз, мкмоль/л 14,9 < 19,5 < 29,5 22,6 < 38,9 < 42,6 0,021

N02+N0з, мкмоль/л 23,0 < 26,3 < 35,9 27,1 <47,1 <51,9 0,049

зР-селектин, нг/мл 75,1 < 114,4 < 176,5 51,5 <66,5 <95,7 0,024

Примечания: >Юг+КОз - стабильные метаболиты оксида азота (нитрит и нитрат)

Результаты различных исследований подтверждают, что воспалительный процесс после дебюта острых коронарных событий сохраняется на протяжении долгого времени, несмотря на стабилизацию гемодинамического состояния. Примечательно, что на десятые сутки от момента развития симптомов ОКС уровень БСЖК в первой и во второй группах снизился до референтных значений (0,43<1,0<1,82нг/мл) и (0,78<0,88<1,17нг/мл), соответственно, причём достоверных различий между концентрациями данного показателя не наблюдалось. Отмечается достоверное различие в динамике уровней лабораторных показателей эндотелиальной функции у пациентов на 1-е и 10-е сутки от начала симптомов ОКС только для второй исследуемой группы в отношении стабильного метаболита N0 - нитрата (N03) (р=0,015) и суммарных стабильных метаболитов N0 (р-0,049). Обращает на себя внимание, что концентрация эндоте-лина-1 была выше, как на первые, так и 10-е сутки от развития симптомов ОКС

у больных второй исследуемой группы, по сравнению с пациентами первой группы. Можно предположить, что в развитии ОКС без подъёма сегмента БТ имеет большее значение повышенный уровень эндотелина, нежели в группе больных ОКС с элевацией БТ.

При анализе маркеров неспецифического воспаления отмечается достоверное (р=0,002) снижение уровней провоспалительного цитокина ИЛ-6 и противовоспалительного цитокина ИЛ-10 у больных как первой (р=0,001), так и второй (р=0,045) исследуемой группы на 10-е сутки от момента развития симптомов по сравнению с первыми сутками. По данным изученной литературы известно, что ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и секрецию ими провоспалительного цитокина ИЛ-6. Таким образом, можно предположить, что по принципу обратной связи, снижение уровня ИЛ-6 на 10-е сутки от начала симптомов ОКС повлекло за собой достоверное снижение ИЛ-10.

Противоположным образом ведёт себя ФНО-а, величина которого достоверно повышалась на 10-е сутки ОКС по сравнению с первыми сутками, как у больных первой (р=0,001), так и второй исследуемой группы (р=0,031). Причём концентрация ФНО-а на 1 -е и 10-е сутки у пациентов второй исследуемой группы превышала уровень этого показателя в аналогичные сроки в группе больных ОКС с подъёмом сегмента БТ. Существуют данные, свидетельствующие о том, что высокая концентрация ФНО-а является наиболее независимым предиктором неблагоприятного прогноза ОКС, превосходящим по своей точности и специфичности все другие прогностические маркёры. В отношении величины СРБ отмечается четкая тенденция к его снижению в группе больных ОКС с подъёмом сегмента БТ на 10-е сутки от начала симптомов ОКС, тогда как во второй группе пациентов достоверной динамики концентрации СРБ не отмечено.

Кроме того, к 10-м суткам от начала симптомов ОКС маркёр некроза миокарда в первой группе больных ОКС достоверно снижался (р=0,001), а во второй исследуемой группе пациентов отмечалась лишь тенденция в различии уровня БСЖК на 1-е и 10-е сутки от начала развития симптомов ОКС (р=0,073).

Анализируя полученные результаты, можно думать, что обратная корреляционная связь между N03 и эндотелином-1 образуется вследствие повышения содержания мощного вазоконстриктора эндотелина-1, что вызывает, соответственно, снижение уровня N03. Эндотелии-1, действуя на рецепторы эндотелия, тормозит синтез N0 в сосудах, стимулированных ИЛ1-а. Кроме того, эндоте-лин-1 коррелирует с уровнем СРБ (г=0,37;р=0,014) и ИЛ-8 (г=0,34;р=0,022). Будучи провоспалительным цитокином, ИЛ-8 является одним из индукторов син-

теза эндотелина-1, повышенный уровень которого усугубляет неблагоприятную ситуацию в зоне поражения эндотелия сосудов. СРБ также коррелирует с про-воспалительным цитокином ИЛ-6 (г=0,41;р=0,009). Среди корреляционных зависимостей обращает на себя внимание закономерная связь ИЛ-6 с ФНО-а (г=0,27;р=0,043), поскольку последний стимулирует выделение ИЛ-6 при развитии воспалительной реакции. Помимо этого, на первые сутки от начала развития симптомов ОКС в группе больных с подъёмом сегмента БТ отмечается прямая корреляционная зависимость между БСЖК и ФНО-а (г=0,46;р=0,003).

У больных ОКС без подъёма сегмента БТ на 1-е сутки от развития симптомов наблюдалась достоверная корреляционная связь между БСЖК и СРБ (1=0,59;р=0,01), а также между СРБ и провоспалительным ИЛ-8 (г=0,45;р=0,049), что может объясняться однонаправленным синергичным действием этих показателей при развитии ОКС. Кроме того, прослеживается положительная корреляция ИЛ-10 с СРБ (г=0,52;р=0,03) и с ИЛ-8 (г=0,49;р=0,03), участвующем также в инициации воспалительной реакции в очаге поражения, и поэтому повышение уровня ИЛ-8 может объясняться прямо пропорциональным повышением ИЛ-10, также как в случае с СРБ.

Далее было показано, что уровень тромбоцитов в крови прямо коррелирует с содержанием таких цитокинов первой фазы иммуновоспалительной реакции, как ФНО-а и ИЛ-1а, помимо этого величина тромбоцитов положительно коррелирует с ИЛ-8 - маркером второй волны цитокинового каскада. Кроме того, для второй исследуемой группы больных отмечается прямая корреляционная зависимость СРБ с ИЛ-8 и БСЖК, а также - с ИЛ-10, что может означать активацию противовоспалительного ответа и начало восстановления баланса клеточных и гуморальных механизмов защиты повреждённой ткани. На 10-е сутки от момента начала симптомов ОКС, когда идет процесс восстановления, происходит снижение уровня таких «острых» маркёров повреждения миокарда, как СРБ и БСЖК.

В дальнейшем, в ходе настоящего исследования был проведен анализ частоты возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных с различными вариантами ОКС в течение года наблюдения (табл. 3). Результаты, представленные в таблице, свидетельствуют о достоверно большей частоте развития: повторных ИМ (р=0,001), при этом отношение шансов (ОШ)=3,08 (р=0,03); летальных исходов (р<0,01); нестабильной стенокардии (р<0,05), при этом 0111=1,85 (р=0,049); рестеноза в зоне стента (р<0,01); тромбоза (р<0,05) в зоне стента, при этом 0111=1,96 (р=0,048) у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ по сравнению с пациентами 2 исследуемой группы. При

анализе совокупности частоты развития неблагоприятных исходов отмечается достоверно большее количество суммарных неблагоприятных исходов у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ по сравнению со второй группой. Так, частота развития суммарных неблагоприятных исходов в первой группе составляет 57,5%, а во второй - 20,0%, с достоверностью р=0,0001 и 0111=4 (р=0,0001).

Таблица 3 - Частота развития неблагоприятных исходов у больных ОКС в течение года наблюдения_

Показатели Группы Р ОШ Р

ОКС с подъёмом БТ п=80 (1) ОКС без подъёма БТ п=40 (2)

Смерть, п (%) 6 (7,5) 0(0) р<0,01 - -

Рецидив ИМ, п(%) 16(20,0) 3 (7,5) р=0,001 3,08 0,03

Нестабильная стенокардия, п(%) 7(8,8) 2 (5,0) р<0,05 1,85 0,049

Тромбоз стента, п(%) 11(13,8) 3 (7,5) р<0,05 1,96 0,048

Рестеноз в зоне стента, п (%) 6(7,5) 0(0) р<0,01 - -

Суммарный неблагоприятный исход, п (%) 46(57,5) 8 (20,0) р=0,0001 5,4 0,0001

Примечания: ИМ - инфаркт миокарда, ОКС - острый коронарный синдром

Далее в ходе настоящей работы проведено на первые и 10 сутки от начала ОКС определение лабораторных маркеров эндотелиальной функции и неспецифического воспаления, обладающих наибольшей прогностической значимостью для развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений в течение года наблюдения. Для выявления лабораторных показателей, достоверно связанных с развитием неблагоприятных коронарных событий, пациенты были разделены на подгруппы с благоприятным и неблагоприятным прогнозом. В качестве неблагоприятных исходов выступали нестабильная стенокардия, рецидив ИМ, стеноз и тромбоз в зоне стента, смерть пациентов.

В группе больных ОКС с подъемом сегмента БТ на первые сутки заболевания среди всех лабораторных показателей достоверным (р=0,02) различием

характеризовался лишь БСЖК: в подгруппе с благоприятным исходом его величина составила 1,89 нг/мл против 36,8 нг/мл. Как известно, этот показатель используется в качестве маркёра некроза миокарда, который является высокоспецифичным в отношении повреждения сердечной мышцы, и по его концентрации можно судить об обширности ИМ и риске неблагоприятных исходов. Вклад остальных лабораторных показателей в развитие неблагоприятных событий был недостоверным. Отмечалась лишь тенденция к повышению уровня СРБ, ФНО-а, ИЛ-10 в группе больных ОКС с неблагоприятными событиями по сравнению с больными без развития неблагоприятных исходов.

На 10-е сутки от момента развития симптомов ОКС с подъемом сегмента БТ выявлено достоверное различие в уровне эндотелина-1 между больными с благоприятным и неблагоприятным исходом заболевания. Так, у пациентов с неблагоприятными исходами отмечался достоверно (р=0,02) более высокий уровень эндотелина-1 (0,7фМоль/мл) по сравнению с аналогичным показателем у больных, характеризующихся благоприятным исходом (0,4фМоль/мл). Уровни остальных лабораторных показателей между группами больных ОКС с благоприятным и неблагоприятным исходами различались недостоверно. Можно отметить выраженную тенденцию к различию между изучаемыми группами в уровне СРБ, который у больных ОКС с неблагоприятным исходом был почти в два раза выше, чем в группе больных с благоприятным прогнозом.

Далее был проведен сравнительный анализ лабораторных параметров среди пациентов 2 исследуемой группы в зависимости от прогноза на первые и 10-е сутки заболевания. Как и в 1 группе больных, отмечается статистически значимое различие в содержании БСЖК (р=0,01): при неблагоприятном прогнозе -30,6 нг/мл, при благоприятном - 2,1 нг/мл. Помимо этого, достоверно различался уровень ФНО-а (р=0,047). Так, в группе пациентов с неблагоприятным исходом концентрация этого цитокина оказалась выше (6,5пг/мл против 4,5пг/мл) в сравнении с аналогичным показателем у пациентов, характеризующихся благоприятным исходом заболевания. Вклад остальных показателей в развитие неблагоприятных событий у больных ОКС без подъёма сегмента БТ был недостоверным.

При проведении сравнительного анализа аналогичных лабораторных показателей у больных ОКС без подъёма сегмента БТ на 10-е сутки заболевания прослеживается достоверное различие в уровне провоспалительного цитокина ИЛ-8 между больными с благоприятными и неблагоприятными исходами заболевания. Так, у пациентов с наличием неблагоприятных исходов отмечалось достоверное (р=0,04) повышение концентрации ИЛ-8 по сравнению с больны-

ми, не имевшими неблагоприятных исходов заболевания: 4,3пг/мл против 1,7пг/мл, соответственно. Можно предположить, что данные настоящего исследования подтверждают участие ИЛ-8 в усилении негативного влияния на репа-ративные процессы в эндотелии сосудов у больных ОКС без подъёма сегмента БТ. Кроме того, продемонстрировано более высокое содержание (р=0,05) эндо-телина-1 среди пациентов с неблагоприятным исходом заболевания (0,6фМоль/мл) по сравнению с пациентами, имеющими благоприятный исход (0,5фМоль/мл). Уровни остальных показателей между группами больных ОКС с различными исходами различались недостоверно.

Одной из проблем интервенционной кардиологии с момента внедрения в практику технологии имплантации стентов с целью реваскуляризации СЗА остается тромбоз и рестеноз эндопротеза. С учетом небольшого процента пациентов с развившимся тромбозом стента и отсутствием пациентов с рестенозом стента в группе больных ОКС без подъема сегмента БТ, дальнейший анализ лабораторных маркеров осуществлялся только в группе пациентов ОКС с элева-цией сегмента Б Т. С этой целью в исследуемой выборке выделили группу пациентов с доказанным тромбозом стента на разных этапах наблюдения, куда включались случаи как раннего, так и позднего тромбоза стента, и группу без развития тромбозов в течение годового этапа наблюдения.

Достоверно большее значение уровня СРБ (4,13;р=0,006) и БСЖК (74,7 ;р=0,003) в первые сутки от развития симптомов ОКС оказалось у больных с наличием тромбоза в зоне стента по сравнению с аналогичными показателями у пациентов без тромбоза (2,15мг/л и 2,15мг/л, соответственно). При наличии тромбоза в зоне стента концентрация БСЖК превышала уровень аналогичного показателя в группе пациентов без тромбоза почти в 35 раз. Кроме того, отмечалась тенденция к более высоким значениям практически всех провоспали-тельных маркёров у больных с наличием тромбоза эндопротеза.

Далее были проанализированы лабораторные показатели, определяемые на 10-е сутки от развития симптомов заболевания, в подгруппах больных ОКС с элевацией сегмента БТ с наличием и отсутствием тромбоза в зоне стента. В группе пациентов с наличием тромбоза в зоне стента уровень эндотелина-1 (4,ЗфМоль/мл) был достоверно (р=0,01) выше по сравнению с больными, у которых не регистрировалось данное осложнение (0,47фМоль/мл). Большое количество эндотелин-сопряженных патологий может быть объяснено тем обстоятельством, что эндотелии является одним из важнейших регуляторов функционального состояния эндотелия, морфологически сопряженного с кровью, с одной стороны, и с мышечной стенкой сосудов, с другой. Отмечается и тенденция

в различии уровня стабильных метаболитов N0 в сторону меньших концентраций у больных с тромбозом стента по сравнению с больными без тромбоза (р=0,077).

Затем был проведен анализ показателей эндотелиальной функции и маркёров неспецифического воспаления у больных ОКС с подъёмом сегмента БТ в зависимости от наличия или отсутствия рестеноза в зоне стента. На 1-е сутки от развития симптомов ОКС достоверных различий между изучаемыми лабораторными показателями среди подгрупп пациентов не выявлено. На 10-е сутки от развития симптомов ОКС выявляется недостоверно больший уровень ИЛ-1-а (р=0,1) и БР-селектина (р=0,5) в группе больных с наличием рестеноза стента, а также достоверно более высокий уровень ИЛ-6 (7,61пг/мл; р=0,004), СРБ (57,8мг/л;р=0,049) и эндотелина-1 (2,5фМоль/мл;р=0,01) по сравнению с аналогичными показателями пациентов, у которых не развилось данное осложнение (2,42пг/мл; 7,8мг/л и 0,4фМоль/мл, соответственно). Кроме того, отмечено достоверное (р=0,02) повышение ИЛ-10 у пациентов с наличием рестеноза стента (4,1 пг/мл) по сравнению с подгруппой больных без рестеноза (1,79пг/мл), что может быть следствием компенсаторного повышения ИЛ-10 в ответ на достоверно высокие уровни провоспалительных маркёров ИЛ-6 и СРБ.

Таким образом, среди множества факторов, участвующих в патогенезе ОКС и развитии осложнений, с практической точки зрения на сегодняшний день важен учёт связи повреждения нестабильной атеросклеротической бляшки с активацией тромбоцитов, каскада свёртывания крови, провоспалительных ци-токинов, показателей дисфункции эндотелия. Именно правильное понимание указанных процессов при обострении атеросклеротического поражения сосудов может способствовать формированию адекватных подходов к профилактике и лечению ОКС.

ВЫВОДЫ

1. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, достоверно чаще в течение года наблюдения встречаются такие неблагоприятные коронарные события как летальный исход (р<0,01), рецидив инфаркта миокарда (р=0,001), нестабильная стенокардия (р<0,05), тромбоз стента (р<0,05), рес-теноз в зоне стента (р<0,01) по сравнению с больными острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

2. У больных острым коронарным синдромом как с подъемом, так и без подъема сегмента БТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, отмечается однонаправленная динамика изменений маркеров неспецифиче-

ского воспаления к десятым суткам заболевания: снижение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и повышение ФНО-а. Наряду с этим у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ статистически значимо повышается концентрация стабильных метаболитов оксида азота: нитратов - N03 (р=0,015), нитритов + нитратов - Ш2+Ш3 (р=0,049).

3. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ на первые сутки заболевания отмечается взаимосвязь провоспалительных маркеров (СРБ, ИЛ-1а, ИЛ-8) с вазоактивными медиаторами (N0 и эндотели-ном-1), в то время как на десятые сутки - цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-1а, ИЛ-8) с маркером некроза кардиомиоцитов (БСЖК) и с метаболитами оксида азота (ИОг и N03).

4. У больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на первые сутки заболевания отмечается взаимосвязь провоспалительных маркеров (СРБ, ФНО-а, ИЛ-8) с количеством тромбоцитов и маркеров некроза кардиомиоцитов (БСЖК), в то время как на десятые сутки - СРБ с БСЖК.

5. Прогностическую значимость для развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ имеет исходно высокий уровень БСЖК и ФНО-а, а на дес ятые сутки-высокий уровень эндотелина-1; у больных ОКС без подъема сегмента БТ -исходно высокий уровень БСЖК и повышение концентрации ФНО-а и ИЛ-8 к 10-м суткам заболевания.

6. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам со стентированием, предикторами развития тромбоза стента являются высокие уровни СРБ и БСЖК на первые сутки и эндотелина-1 на десятые сутки. К прогностическим факторам развития рестеноза в зоне стента относятся высокие уровни маркеров неспецифического воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ) и вазоконст-риктора - эндотелина-1 на десятые сутки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для скрининговой оценки риска возникновения неблагоприятных коронарных событий в течение года наблюдения:

1) у больных ОКС с элевацией сегмента БТ целесообразно определять на первые сутки уровень БСЖК и ФНО-а, на 10-е сутки - эндотелина-1;

2) у больных ОКС без элевации сегмента БТ на первые сутки заболевания показано определение уровня БСЖК, на 10-е сутки - ФНО-а и ИЛ-8;

3) у больных ОКС с элевацией сегмента БТ для уточнения риска развития тромбоза в зоне стента оправдано определение уровня СРБ и БСЖК на первые

сутки и эндотелина-1 на десятые сутки; для уточнения риска развития рестено-

за в зоне стента рекомендовано определение уровня ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ и эндотелина-1.

Перечень печатных работ, опубликованных по теме диссертации

Работы, опубликованные в журналах, рекомендованных ВАК

1. Киприна Е. С., Барбараш О. Л., Никонорова Н. Г. и др. Роль С040-лиганда в прогнозировании сердечно-сосудистых осложнений у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ и сахарным диабетом // Цитокины и воспаление. - 2010. -№3.-С. 25-29.

2. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. и др. Предикторы неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам // Кардиология. -2010.-№ 7.-С. 15-20.

3. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Прогноз неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ, подвергшихся коронарному стентированию // Сиб. мед. обозрение. - 2010. - Т. 63, № 3. - С. 24-27.

Материалы конференций

4. Селезнева Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Лабораторные предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом // Современные возможности лечения заболеваний сердца и сосудов : материалы Уральской региональной научно-практической конференции. - Екатеринбург, 2007. - С. 20-21.

5. Селезнева Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных острым коронарным синдромом // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2007. -Т. В, № 6. - С. 274.

6. Селезнева Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Роль провоспалительных цитоки-нов в патогенезе развития острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффекты симвастатина // Сиб. мед. журн. - 2007. - № 1. - С. 15.

7. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Кардио-васкуляр. терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, прил. - С. 49.

8. Селезнева Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. и др. Лабораторные маркеры неблагоприятного прогноза у больных острым коронарным синдромом // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2008. - Т. 9, № З.-С. 165.

9. Селезнева Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. и др. Прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных острым коронарным синдромом // Междунар. журн. интервенц. кардиоангиологии. - 2008. - № 14. - С. 19.

Ю.Шмидт Е. А., Берне С. А., Киприна Е. С. и др. Роль факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ в профилактике развития неблагоприятных исходов // Кар-диоваскуляр. терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 6 (прил. 1). - С. 14-15.

11. Берне С. А., Киприна Е. С., Шмидт Е. А. и др. Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Вестник Кузбасского научного центра. - Вып. № 9. - Кемерово, 2009. - С. 58-59.

12. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. Особенности динамики цитокинового статуса у больных ОКС, подвергшихся интервенционным вмешательствам в зависимости от степени острой сердечной недостаточности по K1LLIP // Сердечная недостаточность : сборник научных трудов. - М., 2009. - С. 27.

13. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. и др. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6. - С. 215.

14. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Высокий уровень факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных ОКС с элевацией ST как предиктор развития неблагоприятных исходов в течение года после проведения чрескожного коронарного вмешательства // Вестник Кузбасского научного центра.

- Вып. № 10. - Кемерово, 2009. - С. 100.

15. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Годовой прогноз у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам // Сиб. мед. журн. - 2009. - Т. 24, № 1 (вып. 1). - С. 161.

16. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Оценка прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». - 2009. - Т. 10, № 6. - С. 307.

17. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST // Сиб. мед. журн. - 2009. - Т. 24, № 1 (вып. 1). - С. 34.

18. Шмидт Е. А., Киприна Е. С., Никонорова Н. Г. и др. Прогностические факторы у больных острым коронарным синдромом с высоким риском по шкале CADILLAC // Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы : материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Кемерово, 2009. - С. 69-70.

19. Зверева Т. Н., Беленькова Ю. А., Киприна Е. С. Дисфункция эндотелия и гиперхо-лестеринемия при гипертонической болезни, ассоциированной с сахарным диабетом // Медицина в Кузбассе. - 2010. - Спецвып. № 1. - С. 96.

20. Киприна Е. С., Барбараш О. JL, Каретникова В. Н. Роль мозгового натрийуретиче-ского пептида в оценке прогноза риска развития сосудистых событий у пациентов в течение года после инфаркта миокарда // Вестник Кузбасского научного центра.

- Вып. № 12. - Кемерово, 2010. - С. 161-162.

21. Киприна Е. С., Барбараш О. Л., Усольцева Е. Н. и др. Роль мозгового натрийуре-тического пептида в оценке годового прогноза у пациентов после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST // Хирургия Узбекистана. - 2010. - Т. 47, № 3. - С. 73-74.

22. Киприна Е. С., Барбараш О. JL, Шмидт Е. А. Роль медиаторов воспаления в развитии дисфункции эндотелия у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST после проведения коронарной ангиопластики // Бюл. НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». - 2010. - Т. 11, № 3 (прил.). - С. 76.

23.Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. Лабораторные маркеры дисфункции эндотелия у больных с острым коронарным синдромом после проведения чрескож-ной транслюминальной ангиопластики II Кардиоваскуляр. терапия и профилактика.-2010.-Т. 9, №6.-С. 150.

24. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. Медиаторы системного воспаления у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ после проведения коронарной ангиопластики // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 6-7.

25. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. и др. Особенности динамики факторов неспецифического воспаления у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам // Кардиология на перекрестке наук : материалы международного конгресса. - Тюмень, 2010. - С. 295-296.

26. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. Предикторы тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией БТ, подвергшихся первичной коронарной интервенции // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 6.-С. 371-372.

27. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. Прогностическая роль ингибиторов ан-гиотензинпревращающего фермента и блокаторов кальциевых каналов у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам II Человек и лекарство : сборник материалов XVII Российского национального конгресса. - М., 2010. - С. 306-307.

28. Киприна Е. С., Берне С. А., Шмидт Е. А. Прогностическая роль БР-селектина у больных острым коронарным синдромом с элевацией БТ, подвергшихся коронарному стентированию // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 4.-С. 14-15.

29. Киприна Е. С., Веремеев А. В., Берне С. А. и др. Медиаторы воспаления и оксид азота у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т, подвергшихся интервенционному лечению // Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии : материалы Всероссийской научно-практической конференции. - Кемерово, 2010. - С. 40-41.

30. Киприна Е. С., Веремеев А. В., Берне С. А. и др. Провоспалительные цитокины в развитии дисфункции эндотелия у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ после проведения чрескожной транслюминальной ангиопластики Н Кардиология на перекрестке наук : материалы международного конгресса. - Тюмень, 2010. - С. 138-139.

31. Киприна Е. С., Веремеев А. В., Берне С. А. и др. Прогностическая роль взаимосвязи факторов субклинического воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ, подвергшихся коронарному стентированию // Сиб. мед. журн. - 2010. - № 2. - С. 178-179.

32. Киприна Е. С., Веремеев А. В., Берне С. А. и др. Цитокиновый статус у больных острым коронарным синдромом без элевации сегмента БТ // Цитокины и воспаление. 2010.-Т. 9,№ 3. - С. 62.

33. Киприна Е. С., Осокина А. В., Кашталап В. В. Роль маркеров воспаления в оценке прогноза у пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ // Профилактическая кардиология : материалы Всероссийского научно-образовательного форума. - М., 2010. - С. 92.

34. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Прогностическая роль цитокинового статуса у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся коронарному стентированию // Цитокины и воспаление. 2010. - Т. 9, № 3. - С. 75.

35. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Распространенность и прогностические критерии развития тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ // Многопрофильная больница: проблемы и решения : материалы III Всероссийской научно-практической конференции. - Новосибирск, 2010.-С. 365-366.

36. Киприна Е. С., Шмидт Е. А., Берне С. А. и др. Факторы, способствующие развитию рестеноза в стенте после первичной реваскуляризации у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ // Вестник Кузбасского научного центра. - Вып. № 12. - Кемерово, 2010. - С. 164-166.

37. Шмидт Е. А., Берне С. А., Киприна Е. С. и др. Критерии риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС с подъемом сегмента БТ в отдаленном периоде после проведения чрескожных коронарных вмешательств // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 6 (прил. 1). - С. 42.

38.Шмидт Е. А., Киприна Е. С., Берне С. А. Причины рестеноза в стенте после интервенционного лечения у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ // Сборник научных статей, посвященный пятидесятилетию кафедры факультетский терапии, профболезней, клинической иммунологии и эндокринологии Кемеровской государственной медицинской академии. - Кемерово, 2010. - С. 146150.

Список сокращений

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

БСЖК - белок, связывающий жирные кислоты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарография

НКС - неблагоприятные коронарные события

НС - нестабильная стенокардия

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СЗА - симптомзависимая артерия

СРБ - С-реактивный белок

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОШ - отношение шансов

ФНО - фактор некроза опухоли

ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭХО-КГ - ЭХО-кардиография

N0 - оксид азота

ИОо+МОз - стабильные метаболиты оксида азота (нитрит и нитрат)

Подписано в печать 10.09.2011. Формат 60x84/16 Бумага офсетная. Отпечатано на ризографе. Уч.-изд. Л. 3, Тираж 100 экз. Заказ 0910/11-1. Отпечатано в ООО «ВВС-А». 650099, г.Кемерово, ул.Островского, 16

Актуальность исследования. Проблема ишемической болезни сердца (ИБС) остается приоритетной среди сердечно-сосудистых заболеваний. Не менее актуальными являются вопросы, касающиеся диагностики и лечения острого коронарного синдрома (ОКС) и его осложнений. В настоящее время происходит критический пересмотр многих представлений о причинах, механизмах развития и лечении как ИБС в целом, так и ОКС в частности [20].

Серьезное внимание при изучении патогенеза ОКС уделяется дисфункции эндотелия, как наиболее ранней фазы повреждения сосудистой стенки. Каждая из функций эндотелия, определяющая тромбогенность сосудистой стенки, воспалительные изменения, вазореактивность и стабильность атеросклеротической бляшки (АСБ), напрямую или косвенно связана с прогрессированием ИБС и ее осложнений. Именно поэтому объединяющей стала концепция об эндотелии как мишени для профилактики и лечения ОКС [77]. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) - это, прежде всего, дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных, антипролиферативных факторов (оксида азота (NO), простациклина, тканевого активатора плазминогена, С-типа натрийуретического пептида и пр.), с одной стороны, и вазоконстрикторных, протромботических, пролиферативных факторов (эндотелина, тромбоксана А2, ингибитора тканевого активатора плазминогена), с другой. Кроме этих показателей в качестве потенциальных маркеров ЭД рассматривается несколько субстанций, продукция которых может опосредованно отражать функцию эндотелия. Речь идет о таких показателях, как провоспалительные цитокины: интерлейкины (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8), фактор некроза опухоли-a (ФНО-а), фактор Виллебранда, селектины, С-реактивный белок (СРБ) и пр. [80, 108]. К настоящему времени остается неоднозначной роль вышеуказанных факторов в развитии неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС, особенно подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ).

Отсутствует однозначное мнение и в отношении сроков определения лабораторных показателей.

После проведения ЧКВ развиваются осложнения, ограничивающие клиническую эффективность процедуры. В частности, особенно остро стоит вопрос прогнозирования и предупреждения тромбоза стентов и рестеноза коронарной артерии (КА) у больных ОКС [72]. Однако, если клинические и ангиографические параметры коронарных осложнений ЧКВ достаточно хорошо известны, то лабораторные маркеры их развития к сегодняшнему дню выявлены недостаточно. Имеются лишь некоторые исследования, фрагментарно оценивающие роль биохимических маркеров в патогенезе осложнений ЧКВ.

Кроме того, актуальность настоящей работы обусловлена еще и тем, что она ориентирована на пациентов с разными клиническими вариантами ОКС, относящихся к группе как высокого, так и среднего риска развития сердечнососудистых осложнений.

Таким образом, на сегодняшний день представляет значительный интерес изучение маркёров эндотелиальной дисфункции и неспецифического воспаления для оценки прогнозирования отдаленных исходов у больных ОКС, относящихся к разным категориям риска и подвергшихся ЧКВ.

Цель исследования: оценить прогностическую роль лабораторных маркёров эндотелиальной дисфункции и неспецифического воспаления у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Задачи исследования

У больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам,

1) в зависимости от наличия или отсутствия элевации сегмента БТ определить различия в структуре неблагоприятных коронарных событий, развившихся в течение года наблюдения;

2) провести сравнительный анализ динамики показателей эндотелиальной дисфункции и неспецифического воспаления при различных вариантах острого коронарного синдрома;

3) изучить взаимосвязь показателей эндотелиальной функции и неспецифического воспаления;

4) оценить прогностическую роль лабораторных маркеров функции эндотелия и неспецифического воспаления в развитии неблагоприятных коронарных событий;

5) определить вклад дисфункции эндотелия и неспецифического воспаления в развитие тромбоза и рестеноза стента.

Научная новина исследования

Впервые у больных с различными клиническими вариантами острого коронарного синдрома, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, проведена сравнительная комплексная оценка влияния факторов неспецифического воспаления, эндотелиальной функции и гемостаза на развитие неблагоприятных коронарных событий (НКС).

Определена патогенетическая связь факторов воспаления, эндотелиальной дисфункции, тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Впервые показана различная прогностическая значимость факторов неспецифического воспаления и лабораторных маркеров эндотелиальной дисфункции, определяемых на первые сутки от развития заболевания и десятые сутки после проведения интервенционных вмешательств, у больных острым коронарным синдромом с подъемом и без подъема сегмента БТ. Обнаружены различия в динамике показателей неспецифического воспаления, эндотелиальной функции и гемостаза у больных с разными клиническими вариантами острого коронарного синдрома.

Определены лабораторные критерии риска развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т после имплантации металлического эндопротеза в коронарную артерию.

Практическая значимость настоящего исследования

Результаты исследования легли в основу прогнозирования развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом после интервенционного лечения как на госпитальном этапе, так и в< отдаленном периоде заболевания. Научные положения и практические рекомендации, сформулированные в диссертации, внедрены в клиническую практику отделений МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», г. Кемерово, Учреждения РАМН НИИ Комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН, г. Кемерово.-. Полученные данные используются при обучении врачей и студентов на кафедре кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии ГОУ ВПО КемГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Динамика изменения уровня- лабораторных маркеров дисфункции эндотелия и неспецифического воспаления у больных с разными клиническими вариантами острого коронарного синдрома неодинакова: у больных' острым коронарным синдромом с элевацией сегмента БТ отмечается снижение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и повышение ФНО-а; у больных острым коронарным синдромом без элевации сегмента 8Т помимо аналогичной динамики цитокинового статуса повышена концентрация стабильных метаболитов оксида азота (N03, М1>2+Ж)з).

2. У больных- острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т отмечается взаимосвязь провоспалительных маркеров с вазоактивными медиаторами и маркером некроза кардиомиоцитов (белок, связывающий жирные кислоты (БСЖК)), у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ — связь провоспалительных маркеров с уровнем тромбоцитов и БСЖК.

3. В патогенезе развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента 8Т участвуют в большей степени вазоконстрикторный и воспалительный механизм (эндотелии-1, ФНО-а), в то время как у больных острым коронарным синдромом без элевации сегмента БТ - воспалительный (ФНО-а и ИЛ-8).

Апробация материалов диссертации

Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008г.), на конференции Вестника Кузбасского научного центра «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению цереброваскулярных болезней» (Кемерово, 2009г), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Объем и структура диссертации

выводы

1. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, достоверно чаще в течение года наблюдения встречаются такие неблагоприятные коронарные события, как летальный исход (р<0,01), рецидив инфаркта миокарда (р=0,001), нестабильная стенокардия (р<0,05), тромбоз стента (р<0,05), рестеноз в зоне стента (р<0,01) по сравнению с больными острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ.

2. У больных острым коронарным синдромом как с подъемом, так и без подъема сегмента ЭТ, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, отмечается однонаправленная динамика изменений маркеров неспецифического воспаления к десятым суткам заболевания: снижение концентрации ИЛ-6, ИЛ-10 и повышение ФНО-а. Наряду с этим у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ статистически значимо повышается концентрация стабильных метаболитов оксида азота: нитратов - Ж)3 (р=0,015), нитритов + нитратов - МЭ2+Ш3 (р=0,049).

3. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента БТ на первые сутки заболевания отмечается взаимосвязь провоспалительных маркеров (СРБ, ИЛ-1а, ИЛ-8) с вазоактивными медиаторами (N0 и эндотелином-1), в то время как на десятые сутки - цитокинов (ФНО-а, ИЛ-10, ИЛ-1а, ИЛ-8) с маркером некроза кардиомиоцитов (БСЖК) и с метаболитами оксида азота (N02 и N03).

4. У больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ на первые сутки заболевания отмечается взаимосвязь провоспалительных маркеров (СРБ, ФНО-а, ИЛ-8) с количеством тромбоцитов и маркером некроза кардиомиоцитов (БСЖК), в то время как на десятые сутки - СРБ с БСЖК.

5. Прогностическую значимость для развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т имеют исходно высокий уровень БСЖК и ФНО-а, а на десятые сутки -высокий уровень эндотелина-1; у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т — исходно высокий уровень БСЖК и повышение концентрации ФНО-а и ИЛ-8 к 10-м суткам заболевания.

6. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента 8Т, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам со стентированием, предикторами развития тромбоза стента являются высокие уровни СРБ и БСЖК на первые сутки и эндотелина-1 на десятые сутки. К прогностическим факторам развития рестеноза в зоне стента относятся высокие уровни маркеров неспецифического воспаления (ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ) и вазоконстриктора — эндотелина-1 на десятые сутки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для скрининговой оценки риска возникновения неблагоприятных коронарных событий в течение года наблюдения:

1. у больных ОКС с элевацией сегмента БТ целесообразно определять на первые сутки уровень БСЖК и ФНО-а, на 10-е сутки - эндотелина-1.

2. у больных ОКС без элевации сегмента 8Т на первые сутки заболевания показано определение уровня БСЖК, на 10-е сутки - ФНО-а и ИЛ-8.

3. У больных ОКС с элевацией сегмента ЭТ для уточнения риска развития тромбоза в зоне стента оправдано определение уровня СРБ и БСЖК на первые сутки и эндотелина-1 на десятые сутки; для уточнения риска развития рестеноза в зоне стента — определение уровня ИЛ-6, ИЛ-10, СРБ и эндотелина-1 - на десятые сутки.