Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Оптимизация методов современной инсулинотерапии при лечении сахарного диабета 1-го типа

На правах рукописи

АВАКОВА КАРИНА АЛЬБЕРТОВНА

ОПТИМИЗАЦИЯ МЕТОДОВ СОВРЕМЕННОЙ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА

14.00.03 - эндокринология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: д.м.н., профессор Аметов А.С.

Москва 2009

" ' ? Щ]

003465338

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Аметов A.C.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Анциферов М.Б.

доктор медицинских наук, профессор Петунина H.A.

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-

стоматологический университет» Росздрава»

Защита диссертации состоится CtiUß^J!^- 2009 года в <?4£чЯсов на заседании диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО РМАПО Росздрава (125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19).

Автореферат разослан лЛЛ&рТО, 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы: Сахарный диабет последние десятилетия стоит в ряду первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира. К 2030 году, по данным экспертов ВОЗ, предполагается увеличение числа больных до 380 млн. человек, не менее драматичная ситуация наблюдается и в России: в 1994 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2010 году ожидается увеличение численности больных до 13 млн. человек, из которых около 10 % приходится на сахарный диабет 1 типа (СД 1) (Сунцов Ю. И., Дедов И. И., Кудрякова С. В., 1998г., Сунцов 10. И., 2004 и 2007, Zimmet P., Alberti К., Shaw J., 2001г.).

Сахарный диабет 1 типа является заболеванием, при котором наблюдаются наиболее высокие показатели преждевременной смертности и инвалидизации больных, что обусловлено началом болезни в раннем возрасте, нестабильностью течения СД 1 и угрозой развития острых и хронических осложнений, предотвращение которых возможно лишь при достижении стойкой компенсации заболевания.

Непременным условием эффективности инсулинотерапии при СД 1 служит адекватное введение препаратов инсулина, максимально приближенное к ритму секреции эндогенного инсулина. Однако, смоделировать близкие к физиологическим соотношения уровня гликемии и инсулинемии достаточно трудно. Кроме того, традиционные средства самоконтроля не позволяют составить представление об особенностях углеводного обмена у конкретного пациента: определение вариабельности гликемии, выявление постпрапдиалыюй гипергликемии, а также эпизодов бессимптомной гипогликемии затруднительно. Именно поэтому, целесообразно привлечение новых технологий, в частности, системы непрерывного мониторирования гликемии (СНМГ), которая позволяет получить более подробную информацию о колебаниях гликемии в течение суток и на основании полученных данных модифицировать инсулинотерапию (Pickup J, Keen Н, 2001г., Garg S, Schwartz S, Edelman S, 2004 г.). Крайне интересным является проведение детального анализа эффектов терапии современными аналогами человеческого инсулина при различных режимах и способах введения инсулина, в том числе с использованием СНМГ. На сегодняшний день выбор адекватного способа инсулинотерапии очень актуален, так как внедрение в повседневную практику современных способов контроля гликемии и оптимизация инсулинотерапии позволяет значительно снизить затраты на диабетическую помощь.

Большой интерес представляют новые современные средства терапии СД 1 - инсулиновые помпы или дозаторы. Эти средства позволяют решить проблему компенсации диабета среди наиболее уязвимых контингентов больных: детей, подростков в период пубертата, беременных

женщин, пациентов с лабильным и трудно контролируемым сахарным диабетом, и значительно улучшить качество жизни пациентов (Bode В, Gross Т, Ghegan М,1999г; Fahlen М, Eliasson В, Oden А, 2004г; Fox L, Buckloh L, Smith S, 2005г.). В связи с появлением на российском рынке ннсулнновых помп, углубленное изучение различных способов инсулинотерапии, оценка их эффективности и безопасности позволят разработать оптимальные подходы к лечению больных сахарным диабетом 1 типа, позволяющие достигать хорошего сахароснижающего эффекта, снижать риск развития острых и хронических осложнений и улучшать качество жизни пациентов.

Цель исследования: Определить наиболее рациональный и фармакоэкономически эффективный способ инсулинотерапии для обеспечения оптимального метаболического контроля сахарного диабета 1 типа, минимизации риска развития его осложнений и улучшения качества жизни пациентов.

Задачи исследования:

1.Изучить в динамике (исходно, через 6 месяцев и через 12 месяцев наблюдения) вариабельность гликемии, частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии), длительность нормо-, гипо- и гипергликемии, пре- и постпрандиапьные показатели гликемии, уровень HbAl в группе больных с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и в группе больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

2.Изучить вариабельность гликемии, продолжительность нормо-, гипер- и гипогликемических периодов в структуре суточного профиля гликемии, частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии), пре- и постпрандиальные показатели гликемии с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы (СНМГ) в течение 72 часов в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ) и в группе больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

3.Сравнить уровень HbAl, вариабельность гликемии, частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии), длительность нормо-, гипо- и гипергликемии, пре- и постпрандиальные показатели при суточном мониторировании гликемии в течение 72 часов у пациентов на режиме НПВИ с группой больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

4.Изучить качество жизни у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и сравнить с изученным качеством жизни у больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

5.Провести сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности терапии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме непрерывного подкожного введения инсулина и пациентов контрольной группы, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина на примере показателя «затраты-полезность».

Научная новизна:

- С позиций доказательной медицины изучены особенности гликемического контроля при введении инсулина в режиме НПВИ с использованием современных препаратов инсулина.

- На основании подробного изучения нового способа введения инсулина с помощью современного информативного метода оценки углеводного обмена - непрерывного суточного мониторирования глюкозы - обоснованы рациональные подходы к терапии сахарного диабета 1 типа и доказана высокая клиническая эффективность НПВИ.

- Впервые изучено качество жизни у пациентов с СД 1 на терапии в режиме НПВИ. Проведен фармакоэкономический анализ эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и режиме многократных инъекций инсулина на примере показателя «затраты-полезность». Продемонстрировано значение НПВИ с точки зрения повышения качества жизни больных и фармакоэкономической целесообразности.

Практическая ценность работы:

- Показано значение комплексного обследования пациентов с сахарным диабетом 1 типа, включающего помимо традиционных способов оценки углеводного обмена (по уровню пикированного гемоглобина и показателям самоконтроля с помощью тест-полосок), использование системы непрерывного мониторирования глюкозы, которая позволяет получить более подробную информацию о вариабельности гликемии в течение суток.

- Оценены клинические критерии применения НПВИ у больных сахарным диабетом 1 типа, продемонстрирована высокая эффективность данного метода терапии и возможность его использования наравне с традиционными способами терапии, а также значение НПВИ, как терапии выбора у пациентов с лабильным и трудно контролируемым сахарным диабетом 1 типа.

- Показана целесообразность дальнейшего изучения фармакоэкономической эффективности различных способов введения инсулина с целью оптимизации инсулинотерапии и повышения качества жизни у больных СД 1 типа.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Последипломное образование медицинских кадров 2006-2009гг.», выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО "Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава (государственная регистрация № 01200216501).

Личный вклад соискателя. Автор проводила клинический осмотр пациентов для научного исследования, активно участвовала в их комплексном лабораторно-инструментальном обследовании. Согласно полученным данным автор определяла диагностическую и терапевтическую тактику для обследованных больных, осуществляла их динамическое наблюдение, оценивала эффективность проводимого лечения. Самостоятельно создавала компьютерную базу данных и проводила статистическую обработку результатов.

Внедрение результатов работы: Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, НУЗ ЦКБ ГА, ГП№143. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

Апробация работы:

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования 29 июня 2008 года.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 научные печатные работ, в том числе 1 статья в ВАК рецензируемом журнале.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 144 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 25 рисунками, а также описаниями 2 клинических наблюдений. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендация, приложения и списка литературы, включающего 31 отечественных и 116 иностранных источников.

Работа выполнена на кафедре эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования (зав. кафедрой - проф., д.м.н. А. С. Аметов).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования: Для выполнения поставленных цели и задач было проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное исследование 53 пациентов с СД 1 типа: 36% (п=19) мужчин и 64% (п=34) женщин, со средней длительностью заболевания -13,24±2,59 года. Средний возраст пациентов составил 29±3,26 лет. Критериями включения служили: установленный диагноз сахарного диабета 1 типа в стадии декомпенсации, наличие мотивации и способности выполнять рекомендации врача. Критериями исключения служили: наличие тяжелых осложнений сахарного диабета: терминальной стадии хронической почечной недостаточности, пролиферативной ретинопатии, выраженной нейропатии, а также наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии, отсутствие мотивации к терапии и

комплаентности. Поздние осложнения СД в виде диабетической ретинопатии встречались у 43,4% (п=23) больных, катаракты - у 17% (п=9), диабетической дистальной нейропатии - у 52,8 % (п=28), автономной нейропатии - у 18,9% (п=10), нефропатии - у 11,3% (п=6).

Исходно все пациенты получали инсулинотерапию в режиме: инсулин гларгин (Лантус) или НПХ-инсулин плюс аналоги человеческого инсулина ультракороткого действия (Хумалог или Новорапид). В соответствии с протоколом исследования пациенты были разделены на 2 группы. Группа 1 - пациенты, получавшие инсулинотерапию в режиме непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ) при помощи инсулиновой помпы (25 человек). Группа 2 (контрольная группа) - пациенты, получавшие комбинацию инсулина гларгин (Лантус) плюс аналоги человеческого инсулина ультракороткого действия (28 человек). В связи с неоднородностью выборки для формирования групп использовался принцип копия-пара: в каждой группе было включено равное количество пациентов по возрасту, длительности сахарного диабета, и тяжести течения заболевания.

До включения в исследование все пациенты прошли курс обучения в школе для больных сахарным диабетом, в ходе которого получили необходимые знания по режиму питания и физических нагрузок, навыки по самоконтролю глюкозы крови, сведения о возможных острых и отдаленных осложнениях диабета. Период наблюдения составил 12 месяцев с ежемесячными контрольными визитами. Контроль показателей углеводного обмена осуществлялся ежемесячно, другие методы дополнительного обследования проводились в течение первого месяца наблюдения, через 6 месяцев и после завершения 12-месячого периода наблюдения.

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню глюкозы в капиллярной крови и уровню гликированного гемоглобина (HbAlc). Глюкоза капиллярной крови определялась с помощью глюкометра "Accu-chec Activ» фирмы "Roche" (Швейцария). Определение процентного соотношения HbAlc осуществлялось методом жидкостной катиоиообменной хроматографии под низким давлением на автоматическом анализаторе DiaSTAT фирмы Bio-Rad (США). За нормальные значения HbAlc приняты показатели 4-6 % от общего гемоглобина в пробе.

Суточный мониторинг гликемии осуществлялся с помощью портативной системы непрерывного мониторирования гликемии Medtronic Minimed (Medtronic Minimed, США) в течение 72 часов.

С помощью СНМГ оценивалась вариабельность гликемии, под которой при проведении СНМГ понималась оценка амплитуды колебаний глюкозы, количество пиков - колебаний (экскурсий) глюкозы (общее, а также отдельно гипер- и гипогликемических эпизодов), продолжительность экскурсий. За экскурсию глюкозы при исследовании с использованием СНМГ принималось колебание уровня глюкозы вне установленного диапазона нормогликемии.

Под периодом нормогликемии в исследовании с использованием СНМГ понимался уровень глюкозы от 3,9 до 10,0 ммоль/л, который рекомендован в литературе (Bode В., 2005; Hirsch I., 2000), под гипергликемией понимался уровень глюкозы более 10 ммоль/л, под гипогликемией понимался уровень глюкозы менее 3,9 ммоль/л. Оценка препрандиального периода означала анализ данных за период в 60 мин до начала приема пищи, зафиксированного монитором, оценка постпрандиального периода означала анализ данных за период в 180 мин от начала приема пищи, зафиксированного монитором.

Способы инсулинотерапин

Использовались современные способы инсулинотерапин, позволяющие имитировать физиологическую секрецию инсулина: интенсивная инсулинотерапия с использованием инсулина гларгин (Лантус) в комбинации с аналогами человеческого инсулина ультракороткого действия (Новорапид, Хумалог) и непрерывное подкожное введения аналогов человеческого инсулина ультракороткого действия (Новорапид, Хумалог) с помощью инсулиновой помпы.

В дачном исследовании использовались следующие препараты инсулина:

- Лантус (инсулин гларгин, рег. номер П№014855/01 и ILNa014855/01, Aventis Pharma Deutschland, GmbH) - режим многократных инъекций инсулина

- Новорапид (инсулин аспарт, рег. номер П№012703/01 и П№016171/01, Novo Nordisk, AIS, Denmark) - режим многократных инъекций инсулина и режим введения инсулина с помощью инсулиновой помпы

- Хумалог (инсулин лизпро, рег. номер П№015490/01, Lilly France, S.A.S.) - режим многократных инъекций инсулина и режим введения инсулина с помощью инсулиновой помпы.

Непрерывное подкожное введение инсулина осуществляли с помощью инсулиновой помпы Medtronic Minimed 508 фирмы Medtronic Minimed (США).

Инсулиновая помпа предназначена для автоматического подкожного введения инсулина (ультракороткого или короткого действия) в двух режимах: непрерывной подачи инсулина в микродозах (базальный режим) и введения инсулина на прием пищи или при высоком уровне гликемии (болюсный режим).

Корректировка базалыюй дозы инсулина. При переводе пациента с многократных инъекций инсулина на непрерывную подкожную инфузию инсулина определяли общую суточную дозу инсулина до начала помповой терапии (препомповая доза) и процентное соотношение короткого и пролонгированного инсулинов. Препомповую суточную дозу инсулина уменьшали на 20-30%. Если суточная доза инсулина состояла более чем на 70% из ультракороткого или короткого инсулина, то дозу снижали на 10-15%. Рассчитанная доза являлась стартовой при переводе на инсулиновую помпу и в дальнейшем титровалась соответствующим образом. Подбор базальных доз проводился соответственно показателям

гликемии утром натощак, а также перед приемами пищи, перед сном и в 3 часа ночи.

9

Повышение или снижение базальной дозы инсулина на 0,1 ЕД /час производили в том случае, если сахар крови в одно и то же время был выше рекомендуемого показателя в течение 2-х предшествующих дней. Если уровень сахара крови превышал целевые параметры больше, чем на 1,6 ммоль/л в интервале времени от 3-9 часов или 4-10 часов, то добавлялся 2-й режим введения инсулина, базальный уровень которого выше первого в 1,2 - 1,8 раз.

Коррекция болюсной дозы инсулина проводилась на основании уровня постпрандиальной гликемии: если гликемия после еды, контролируемая в одно и то же время, была выше рекомендованных пределов в течение 2-х дней подряд, то рекомендовалось увеличить болюсную дозу инсулина на 1ЕД, если же гликемия после еды была ниже рекомендованных значений и не обусловлена нарушением диеты, то рекомендовалось уменьшить болюсную дозу на 1ЕД.

Шкала для оценки качества жизни пациентов

Для оценки качества жизни у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в проводимом исследовании использовался модифицированный опросник Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale, который состоит из 7 подразделов согласно тематической направленности:

1) Общая удовлетворенность проводимой терапией согласно конкретным терапевтическим целям включала оценку удовлетворенности пациента режимом инсулинотерапии, использовавшимся в данный момент.

2) Социальная удовлетворенность отражала влияние сахарного диабета и применявшегося режима инсулинотерапии на социальную жизнь пациента, его адаптацию в обществе, его способность строить и поддерживать социальные контакты с другими, здоровыми, членами социума.

3) Пищевые ограничения были призваны отражать то, насколько сильно течение диабета и предложенная пациенту в настоящий момент инсулинотерапия влияют на пищевые предпочтения и пищевые ограничения пациента, как дома, так и в обществе.

4) Ежедневная активность (работа, отдых, временные требования) оценивалась для того, чтобы понять, насколько выбранный режим инсулинотерапии влияет/ограничивает/не ограничивает повседневную активность пациента.

5) Эмоциональные проблемы и беспокойства оценивались для того, чтобы попять, насколько сахарный диабет и проводимая терапия затрагивали эмоциональный статус пациента, влияли на его общение с партнером, родными, друзьями, насколько пациент был готов впускать в свою жизнь «с диабетом» других людей и делиться с ними своими страхами и переживаниями.

6) Жалобы физического характера подразумевали именно оценку неприятных физических ощущений при использовании инсулинотерапии (прокол пальцев при проведении самоконтроля, инъекции инсулина, наличие липодистрофий)

7) Терапевтические цели оценивались с точки зрения того, чего хотел бы сам пациент, какие

показатели гликемии он сам считает для себя наиболее приемлемыми, какая терапия

10

представляется ему наиболее удобной, какие изменения в инсулинотерапии и самоконтроле в будущем он хотел бы предпринять.

Для того чтобы предоставить пациентам возможность как можно четче сформулировать свой ответ, им предлагался широкий диапазон ответов - не менее б на каждый вопрос. Для того чтобы иметь возможность числовой оценки полученных ответов, каждому ответу был присвоен балл от 1 до 6. Подсчет баллов позволял проводить оценку и сравнение показателей как внутри группы, так и между группами

После комплексной оценки всех показателей для каждой из трех групп пациентов рассчитывался общий балл в группе. Чем выше был балл (по отдельным анализируемым аспектам и общий балл по группе), тем выше качество жизни.

Методы фармакозкономического анализа

Для оценки фармакоэкономической эффективности терапии производился расчет показателя «затраты-полезность» по формуле: CUA = DC + 1С/ Uf, где CUA- (cost utility analysis) - показатель затраты-полезность, DC - прямые затраты, 1С - непрямые затраты, Uf -утилитарность/полезность лечения. В нашем случае Uf выражалась через утилитарность лечения или относительное количество больных, удовлетворенных проведенной терапией (рассчитывалась через общий балл качества жизни, т.е. какое количество больных в каждой группе имело наивысший балл). Принимая во внимание невозможность точного подсчета всех прямых затрат каждого пациента (стоимость препаратов инсулина, стоимость шприц-ручек, стоимость консультаций врачей и медсестер и т.п.) прямые затраты в данном исследовании оценивались как затраты на покупку только инсулина из расчета индивидуальных потребностей пациентов на конкретном режиме введения. Непрямые расходы рассчитывались по формуле: HP (ПП) = кол-во ДН х доход от работы (или средняя зарплата)/ кол-во трудящихся х 365 дней, где HP (ПП) - непрямые расходы или потеря производительности, ДН - дни нетрудоспособности.

Методы статистического анализа полученных данных

Статистическая обработка данных выполнена на индивидуальном компьютере с помощью компьютерной программы «Биостат».

Все полученные количественные клинические, лабораторные и инструментальные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (8), ошибка среднего (ш). При сравнении средних величин (М) в двух группах использовался стандартный критерий Стьюдента. Различия считались достоверными при вероятности ошибки менее 0.05 (р<0,05). При оценке внутригрупповой динамики применялся парный критерий Стьюдента для повторных измерений. Так как показатели «затраты-полезность» представляют собой

абсолютные показатели, то они не сравниваются на предмет статистически значимых различий и считаются достоверными.

РЕЗУЛЬ ТА ТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 1. Анализ и сравнение данных, связанных с оценкой гликемического контроля при различных режимах инсулинотерапии и способах введения инсулина

У всех пациентов, включенных в исследование, регистрировался неудовлетворительный контроль гликемии. Однако, в ходе помповой терапии, проводимой в группе 1 и модификации интенсивной инсулинотерапии в группе 2, был достигнут хороший сахароснижающий эффект: в среднем в обеих исследуемых группах отмечалось клинически значимое и статистически достоверное улучшение показателей углеводного обмена, включая уровень гликемии натощак и постпрандиально, а также уровня НЬА1с. В группе 1 уровень гликемии натощак снизился с 11,71±0,15 ммоль/л до 7,2±0,04 ммоль/л спустя 6 месяцев терапии, а через 12 месяцев терапии уровень гликемии натощак составил 7,8±0,12 ммоль/л. Уровень постпрандиальной гликемии в среднем по группе уменьшился с 13,2±0,24 ммоль/л до 11,7±0,05 ммоль/л через б месяцев терапии, причем через год наблюдения данный показатель также снизился до 8,1 ±0,13 ммоль/л, что имеет важное прогностическое значение в плане профилактики как острых, так и хронических осложнений СД 1 типа. Особого внимания заслуживает положительная динамика такого важного параметра, отражающего степень компенсации углеводного обмена, как гликированный гемоглобин.

Значение данного показателя уменьшилось уже через 6 месяцев терапии почти вдвое -6,72±0,15% , а через 1 год после перевода на помповую терапию средний уровень НЬА1с в данной группе пациентов составил 7,0±0,11%, что подтверждает выраженный долгосрочный эффект данного способа инсулинотерапии (табл. 1).

Целевые уровни контроля гликемии (по уровню НЬА1с) наблюдались у 42 % пациентов через год терапии

Таблица №1. Динамика показателей углеводного обмена на фоне непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ)

Исходно после терапии Р

■¡ерезбмес. через 12мес

Гликемия н/г, ммаль'л 11.7ШД5 7,&Ш,12 <0,05*

Гликемия гУгцчмаль/л 13Д±Д24 П,7±0,05 8,1 ±0,13 <0,05*

НЬА1с,% 11,6810,61 6,72±0,15 7,0Ш,11 <0,05*

* - р при сравнении показателей исходно и через 6 месяцев, исходно и через 12 месяцев, через 6 и 12 месяцев

Дополнительные данные по эффективности различных способов инсулинотерапии в исследуемой группе пациентов с СД 1 типа были получены при сравнительном анализе динамики показателей непрерывного мониторирования гликемии.

В группе 1 спустя год после начала помповой терапии отмечалось значительное улучшение всех показателей гликемического профиля, полученных при проведении непрерывного мониторирования гликемии в течение 72 часов (табл.2).

Таблица №2. Динамика средних значений, полученных при непрерывном

моннторировании гликемии в группе 1

показатель Исходно через 12 мсс.

Общее среднее зг ичение, ммогаЛт 11,61±0,17 6,95±Д02*

Среднее общее количество колебаний 11,42±0,19 5,61±0,18*

Сред lee количество пиков гипергликемии 7,61±0,16 4,42±0,16*

Среднее количество пиков гипогликемии 3,81±0,11 1;22±Д11*

Продолжищты кхлъ пиков гипергликемии 21,640,3% 10,9±Д22%*

Продолжительность пиков тпогликемии 3,510,15% 1,Ш,15%*

Продолжительность гликемии в установленных пределах (3.9-10.0 ммоль) 74,9±Д43% 87Д±035%*

Среднее пре-працдиальное знамение (за 1 час до приема пищи), ммоль/л 10,21 ±0,14 6,22±0,16 *

Среднее пост-лрацдиальное значение (через 1,5-2 часа после приема пиши), ммопь/л 11,6±0,2 736t0,02 *

Среднее минимальное значение; ммоль/л 2,50 ±0,21 337±0,18*

Среднее мака малы юе 31 вчет те, ммат/л 19ДШД0 12,93±Д29 *

Средде ночное знач. гликемии, могаУл 7,10+0,58 4,94±0,16*

Общее количество ночных гипогликемий 1,83 ±0,17 0,81±0.15*

Количество пшоптикемий за nepi год 0.00 - Ю .00 ОД) ±0,18 0,31±0,14*

Количество гипогликемий за период 03.00 - 06.00 133+0,17 0

Количество гипогликемий за период 06.00-09.00 0 0

* р<0,05

Как видно из табл.2, на фоне непрерывного подкожного введения инсулина достигалось значительное улучшение средних значений гликемии и снижение вариабельности гликемии в течение суток. Среднее общее значение гликемии уменьшилось практически вдвое с 11,61±0,17 до 6,95±0,02 ммоль/л (Д 4,66; р<0,05), отмечалось достоверное снижение как препрандиального, так и постпрандиального среднего значения гликемии с 10,21 ±0,14 до 6,22±0,16 ммоль/л (Д 3,99; р<0,05) и с 11,6 ±0,2 до 7,36±0,02 ммоль/л (Д 4,24 ; р<0,05) соответственно.

Суточные колебания гликемии по данным средних значений в группе 1 не укладывались в рамки установленного диапазона 3,9-10 ммоль/л, однако был достигнут целевой уровень постпрандиальной гликемии через 2 часа (гликемия менее 7,5 - 8,0 ммоль/л), что подтверждает

данные, полученные при определении глюкозы в капиллярной крови и значительно снижает вероятность развития и прогрессировать микро- и макрососудистых осложнений сахарного диабета. Также очень важно, что колебания ночной гликемии и ее средние значения находились в установленных пределах (3,9-10,0 ммоль/л), хотя и не соответствовали критериям компенсации (6,0-7,0 ммоль/л).

При детальном анализе были оценены гипергликемические и гипогликемические колебания. Вариабельность гликемии значительно снизилась: длительность нормогликемии через год после начала помповой терапии увеличилась с 74,9±0,43% до 87,3±0,35 % времени измерения (р<0,05), длительность гипогликемии уменьшилась с 3,5±0,15% до 1,8±0,15% ( р>0,05), а продолжительность периодов гипергликемии сократилась в 2 раза с 21,6±0,3 % до 10,9±0,22% (р<0,05) времени измерения. Абсолютное число пиков-колебаний гликемии, как гипер- так и гипогликемических снизилось с 7,61±0,16 до 4,42±0,16 (Д 3,2; р<0,05 и с 3,81±0,11 до 1,22±0,11 (А 2,6 ; р<0,05) соответственно.

Значительное снижение количества гипогликемических экскурсий и продолжительности периодов гипогликемии рассматривались нами, как одно из важнейших достижений терапии в режиме непрерывного подкожного введения инсулина.

Группа 2, пациенты которой получали традиционную инсулинотерапию в режиме многократных инъекций, рассматривалась как группа сравнения, позволившая оценить преимущества различных способов инсулинотерапии. Поэтому анализ параметров углеводного обмена по данным самоконтроля и непрерывного суточного мониторирования в группе 2 и их сопоставление с соответствующими показателями группы 1, представлял особый интерес.

Среднее общее значение гликемии уменьшилось с 10,81±0,15 до 9,04±0,04 ммоль/л (Д1,77; р<0,05), отмечалось достоверное снижение постпрандиального среднего значения гликемии с 12,3±0,18 до 9,92±0,18 ммоль/л (Д2,7; р<0,05). Значение гликированного гемоглобина (НЬА1с) уменьшилось через 6 мес. терапии, не достигнув, однако, целевого уровня, и составило 8,30±0,04%. Но через 1 год после начала наблюдения средний уровень НЬА1с в данной группе пациентов вновь повысился до 9,10±0,18%, что отчасти может объясняться снижением комплаентности пациентов и может демонстрировать возможную недостаточную эффективность данного способа инсулинотерапии. Однако, несомненно, было достигнуто улучшение гликемического контроля в целом по группе.

Целевые уровни контроля гликемии наблюдались (по уровню НЬА1с) - у 8,3 % пациентов исходно и у 28,4 % пациентов через год терапии.

Таблица №3. Динамика средних значений, полученных при непрерывном мониторировании гликемии в группе 2

Параметры исхаоио через 12 мне.

Общее среднее значение, ммоль/л 10,81±0,15 9,04+0,04*

Среднее общее количество колебаний 936±0,16 8,81±0,14*

Среднее количество пиков гипергликемии 6,Ш)Л 5,61+0,13*

Среднее количество пиков шпогликем! и 4,9Ш,11 3,81+0,11*

Продолжительность пиков гипергликемии 26,8+0.54% 16,9Ю28%*

Продолжительность пиков гипогликемии 3,6Ю.13% 2,8+0,12%*

Продолжительность гликемии в установленных пределах(3.9-10.0 ммоль) 69,6£033% 803Ш,45%*

Среднее пре-праддиальное зщчение (за 1 час до приема пищи), ммаль/л 9,57 ±0,13 8,43+0,2*

Среднее посг-прандиальное значение (через 1,5-2 часа после приема пиши), ммоль'л 123 ±0,18 9,92+0,18*

Среднее минимальное значение, ммоль/л 2Д+035 222±0,16

Среднее максимальное значение, ммсшьбт 19,7+0,14 17,71+0,18*

Среднее ночное знач. гликемии 8,23+0,54 3,93±0,18*

Общее количество ночных гипопликемий го5+о,м 231+0,15

Количество птпогликемий за период 0.00-03.00 1,10±0,06 1,12+0,16

Количество типогликемий за период: 03.00 -06.00 одадоз 025+03

Количество типогликемий за период: 06.00-09.00 0 0

* р<0,005

Как видно из табл.3, на фоне инсулинотерапии в режиме многократных инъекций аналогами человеческого инсулина также достигалось улучшение средних значений гликемии и снижение вариабельности суточной гликемии. Суточные колебания гликемии по данным средних значений в группе 2, как ив 1-й группе не укладывались в рамки установленного диапазона 3,9-10 ммоль/л, целевой уровень постпрандиальной гликемии через 2 часа (гликемия менее 7,5 - 8,0 ммоль/л) не был достигнут. Колебания ночной гликемии и ее средние значения находились в установленных пределах, однако не соответствовали критериям компенсации. Были подробно изучены гипергликемические и гипогликемические экскурсии. Вариабельность гликемии снизилась, однако в меньшей степени, чем в 1-й группе: длительность нормогликемни через год после начала помповой терапии увеличилась с 69,6±0,33% до 80,3±0,45 % времени измерения (р<0,05), длительность гипогликемии уменьшилась с 3,6±0,13% до 2,8+0,12% (р<0,05), а продолжительность периодов гипергликемии сократилась с 26,8±0.54 % до 16,9±0.28% (р<0,05) времени измерения, однако количество гипогликемических экскурсий не уменьшилось. Снизилось число пиков-колебаний гликемии, как гипер - так и гипогликемических с 6,84±0,2 до 5,61±0.13 (А 1,23; р<0,05 ) и с 4,91±0,11 до 3,81±0,11 (Д 1,1; р<0,05) соответственно. При сравнительной оценке показателей непрерывного мониторирования гликемии в группах 1 и 2 было установлено, что непрерывное подкожное введение инсулина обеспечивало меньшую вариабельность уровня гликемии за счет снижения количества пиков-

колебаний по сравнению с традиционной инсулинотерапией. Кроме того, применение помповой терапии сопровождалось сокращением длительности эпизодов гипо- гипергликемии по сравнению с инсулинотерапией в режиме многократных инъекций инсулина и достоверным увеличением продолжительности периода нормогликемии.

Особого внимания при проведении помповой терапии заслуживает сокращение эпизодов скрытой гипогликемии. Известно, что гнпогликемические состояния представляют серьезную опасность и являются наиболее актуальной проблемой у пациентов с СД 1 типа, особенно при достижении уровней гликемии, близких к физиологическим по мере компенсации углеводного обмена.

В проведенном исследовании было четко продемонстрировано более выраженное, статистически достоверное уменьшение гипогликемических пиков колебаний на фоне проведения инсулинотерапии в режиме НПВИ, в том числе в ночное время, достижение плато нормогликемии, увеличение продолжительности периода нормогликемии в течение суток при проведении СНМГ (Таблица№4).

Таблица №4. Глнкемический профиль поданным СНМГ в группах 1 и 2 па фоне

терапии

Показатель Значение гликемин,моль/л(М±т)

Группа 1 Группа 2

До после До после

среднее 11,61+0,17 6,95+0,02* 10,81+0,15 9,04+0,04*

минимум 2,50+021 337+0,18* 22+035 2,22+0,16

максимум 19,2+0,20 12ДЖ),29* 19,7+0,14 17,71+0,18*

амппшуда 18,7+02 9,56±0,24* 17,5+0,25 16,5±0,17*

среднее препрацдиалыюе 10,21+0,14 6,22+0,16* 9,57+0,13 8,43+02*

среднее постпрацдиальное 11,6+0,2 736+0,02* 123+0,18 9,92+0,18*

среднее в ночное время 7,10+0,58 4,94+0,16* S23+0J4 3,93+0,18*

минимум 2Д+034 3,4+0,4* 2,2+0,46 23+0,7

максимум 13,4±023 9;Щ5* 142±033 10,4+0,6*

амплитуда 112+03 5,9+0,5* 12,0+0,4 8,1+0,7*

Количество пиков-колебаний:

общее 7,61+0,16 5,61+0,18* 936+0,16 8,81+0,14*

высоких 7,61+0,16 4,42+0,16* 6,84±0Д 5,61+0,13*

НЩКИХ 3,81+0,11 1,22+1,11* 4,91+0,11 3,81+0,11*

Продопжшепы юсть пиков колебаг и й,%:

- высоких 21,6+03 10,9±0J22* 26,8+0,54 16,9+028*

-низких ЗД+0,15 1,8+0,15* 3,6+0.13 2,8+0,12*

-в установленных пределах 74,9±0,43 873+035* 69,6+033 803+0,45*

* р<0,05

Таким образом, несмотря на то, что оба рассмотренных варианта инсулинотерапии позволяли контролировать средний уровень гликемии в течение суток в пределах близких к установленному диапазону (3,9-10,0 ммоль/л), однако именно непрерывное подкожное введение инсулина обеспечивало большую стабильность гликемии в течение суток и достижение целевых значений по большинству параметров углеводного обмена.

При подробном анализе гликемического профиля по данным самоконтроля и СНМГ выявлено, что, несмотря на среднесуточные колебания гликемии, превышающие заданные значения, при использовании НПВИ была достигнута долговременная устойчивая компенсация углеводного обмена по показателю НЬА|С и основным целевым параметрам гликемии, включая постпрандиальный уровень гликемии, значительно уменьшилась вариабельность гликемии, достигнуто достоверное увеличение периода «плато нормогликемии», что, несомненно, снижает риск осложнений СД 1 типа и как показано выше улучшает качество жизни пациентов.

Кроме подробной оценки параметров углеводного обмена, большое значение придавалось изучению особенностей инсулинотерапии в исследуемых группах больных СД 1 типа. В группе пациентов, получавших терапию с помощью инсулиновой помпы средний уровень общей дозы составил 34,15 ± 1,30 Ед. Назальный компонент инсулинотерапии, позволяющий поддерживать ровный гликемический фон при продукции глюкозы печенью, в данной группе пациентов составил 16,39 ± 0,7 Ед. средний уровень болюсного компонента был равен 17,76+0,91 Ед. Динамика снижения обшей дозы инсулина по мере регулирования гликемии и компенсации сахарного диабета в группе помповой терапии составляла 7,12±1,33 Ед. Средний уровень общей дозы инсулина в группе, получавшей инсулинотерапию в режиме многократных инъекций составил 50,23 ± 1,47 Ед (базальный компонент инсулинотерапии - 25,27 ± 1,26 Ед. болюсный компонент инсулинотерапии - 24,68+1,25 Ед.). Динамика снижения общей дозы инсулина в группе пациентов, получавших режим многократных инъекций инсулина составила 4,32±0,94 Ед.

2. Анализ и сравнение данных, связанных с оценкой качества жизни больных СД 1 типа при различных режимах инсулинотерапии и способах введения инсулина При изучении показателей качества жизни с помощью опросника Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale было установлено, что как в группе 1, так и в группе 2 по всем анализируемым аспектам исходно выявлялось снижение качества жизни.

Общий балл по качеству жизни в группе 1 равнялся 3,36+0,43; наиболее низкие значения фиксировались при оценке общей удовлетворенности проводимой терапией - 2,93+0,55 баллов, социальной удовлетворенности - 3,59±0,5, ежедневной активности и наличию пищевых ограничений - 3,04±0,52 и 2,74±0,66 баллов соответственно.

Общий балл по качеству жизни в группе 2 исходно также был снижен и равнялся 3,79+0,59. Наиболее низкие значения фиксировались при оценке общей удовлетворенности проводимой терапией - 2,86±0,43 баллов, наличию пищевых ограничений - 2,54+0,52, ежедневной активности и выраженности эмоциональных проблем - 3,17±0,80 и 3,45±0,62 баллов соответственно.

На фоне проводимого наблюдения и модификации терапии, по мере улучшения показателей углеводного обмена параллельно отмечалась положительная динамика по основным аспектам, характеризующим качество жизни.

В таблице 5 представлены показатели качества жизни по данным опросника Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale исходно и через 12 месяцев после начала исследования.

Таблица №5. Показатели качества жизни в группах 1 и 2 на фоне терапии

Показатель Группа 1 Группа 2

Исходно через 12 месяцев исходно через 12 месяцев

Общая удовлетворенность проводимой терапией 2,93+0,55 5.92+028* 2,86Щ43 3.96+0.51*

Социалы ия удовлетвори п юсгь 3,59+0,5 5.68+0.48* 3,69+030 4.04+0.43*

Пищевые ограничения 2,74+0,66 5.8Ю37* 254+0,52 4.54+0.51 *

Ежедневная активность (работа, отдых, времен! 1ые требования) 3,ОИД52 5.88+033* 3,17+0,80 3.79+0.42*

Эмоциональные проблемы и беспокойства 3,63+0,56 4.92+0.49* 3,45+0,62 436±0.49*

Жалобы физического характера 4,ОШ,55 5.76+0.44* 3,87+024 4.57+05*

Терапевпмеские цели 3,59+0,55 5.72+0.46* 3,68+034 4.5+0.51*

Общий балл в группе 336Щ43 5.67+034* 3,79+0,59 425+0.32*

* р<0,005

Как видно из таблицы 5, в группе 1 через 12 месяцев после начала терапии качество жизни по всем основным показателям, стало достоверно выше по сравнению с исходным уровнем (р<0,05), наиболее выраженным было повышение следующих составляющих качества жизни: социальная удовлетворенность с 3,59+0,5 до 5,68+0,48 баллов (Д2,1; р<0,05), пищевые ограничения с 2,74±0,66 до 5,8±0,37баллов (Д3,06; р<0,05), ежедневная активность с 3,04±0,52 до 5,88±0,33 баллов ( Д2,84; р<0,05) и как следствие увеличились общая удовлетворенность проводимой терапией с 2,93±0,55 до 5,92±0.28 баллов (Д2,99; р<0,05) и общий балл по группе -с 3,36±0,43 до 5,67±0,34 (Д2,31; р<0,05).

Изменения показателей качества жизни по данным опросника Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale в группе 1 графически представлены на рисунке 1.

3 «■

4

5 5

to э 4 3 2 1 О

□ до терапии И после терапии

ОУ СУ ПО А ЭП ФЗ ТЦ ОБ

Рис. 1 Изменения показателей качества жизни поданным опросника Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale в группе 1.

Обозначения: ОУ - Общая удовлетворенность проводимой терапией; СУ - социальная удовлетворенность; ПО - пищевые ограничения; А - Ежедневная активность (работа, отдых, временные требования); ЭП - эмоциональные проблемы; ФЗ - физическое здоровье (жалобы физического характера); ТЦ - терапевтические цели; ОБ - общий балл.

Для шкалы Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale чем выше показатель, тем лучше качество жизни.

В группе 2 через 12 месяцев после начала терапии качество жизни также стало выше по сравнению с исходным уровнем, однако достоверно изменились лишь следующие 2 показателя: общая удовлетворенность проводимой терапией и пищевые ограничения с 2,86±0,43 до 3,96± 0,51 (Д 1,1; р<0,05) и с 2,54±0,52 до 4,54±0,51(Л 2,0; р<0,05) баллов соответственно. Общий балл по группе увеличился с 3,79±0,59 до 4,25±0,32 (А 0,46; р>0,05).

ОУ СУ по А ЭП ФЗ ТЦ ОБ

Рис. 2. Изменения показателей качества жизни по данным опросника Diabetes-Specific Quality-of-Life Scale в группе 2

Анализ качества жизни пациентов в нашем исследовании продемонстрировал важность психологического социального благополучия пациента, большое значение, в обеспечении

которого имеет терапевтическое обучение больных сахарным диабетом. В ходе терапевтического обучения пациентов происходит положительная коррекция психологического состояния пациентов, снижается уровень тревожности, прослеживается тенденция к более адаптивному поведению.

Положительная динамика качества жизни преимущественно в группе 1, вероятно связана с тем, что перевод пациентов на непрерывное подкожное введение инсулина позволил снизить тревожность по поводу необходимости многократных фиксированных по времени инъекций инсулина. Появляется возможность уделить больше времени и внимания работе, общению с близкими, активной социальной жизни, снижаются пищевые ограничения и жалобы физического характера и как следствие расширяется физическая активность пациентов. В связи с вышеуказанными данными, необходимо подчеркнуть, что помимо стандартной программы обучения в группе 1 в связи с особенностями функционирования системы НПВИ требовалось дополнительное обучение правилам подбора и коррекции доз инсулина, расширялся и становился более гибким режим питания, что, несомненно, повышало комплаентность пациентов и в целом способствовало повышению качества жизни.

В отличие от 1-й группы, незначительное улучшение качества жизни в группе 2 обусловлено сохранением режима многократных инъекций инсулина, определенное значение имеет также менее выраженная динамика показателей углеводного обмена, сохранение декомпенсации СД 1 типа у некоторых пациентов данной группы.

Таким образом, применение системы непрерывного подкожного введения инсулина значительно улучшает качество жизни пациентов, как по показателям социального функционирования, так и параметрам, характеризующим физическое здоровье, снижает пищевые ограничения и эмоциональные проблемы, повышает активность пациентов и их удовлетворенность проводимой терапией.

3. Анализ и сравнение данных, связанных с фармакоэкономической оценкой при различных режимах инсулинотерапии и способах введения инсулина Фармакоэкономическая оценка эффективности различных режимов инсулинотерапии была рассмотрена нами с точки зрения показателя «затраты-полезность», который рассчитывался по формуле: CUA = DC+IC/ Uf, приведенной выше, в группе №1 Uf составил 0,95 (Ufi), в группе №2 Uf составил 0,708 (Ufa). Принимая во внимание невозможность точного подсчета в рамках данного исследования прямых затрат каждого пациента (стоимость препаратов инсулина, стоимость шприц-ручек, стоимость консультаций врачей и медсестер и т.п.) прямые затраты оценивались как затраты на покупку только инсулина из расчета индивидуальной потребности пациента на конкретном режиме введения. Прямые затраты для группы №1 составили 93358,9 рублей в год, Для группы №2 прямые затраты составили 139670 рублей в год.

При расчете непрямых затрат, размер средней заработной платы в Москве по данным «Мосгорстата» на момент подсчета полученных данных (декабрь 2006г.) составил 17 500 р. в году. Кол-во дней нетрудоспособности в группе 1 составило 30 дней, в группе 2 и 3 - 45 дней (данные листков нетрудоспособности за год). Соответственно, при подсчете: 1С| составили 1437 рублей в год в группе 1, 1Ст составил 2157 р. в группе 2. При финальном расчете были получены следующие данные: СиА1 = 93358,9+1437/ 0,95= 99785,1 рублей в год. СиАг = 139670+2157 / 0,708= 200320 рублей в год.

В итоге мы получили 2 показателя приращения затрат на единицу полезности, в группе 1 при наименьших затратах наибольшее количество пациентов отметили удовлетворенность проведенной терапией, а в группе 2 - при более высоких затратах отмечалась меньшая удовлетворенность проводимой терапией.

Полученные данные могут свидетельствовать о несомненном преимуществе использования помповой инсулинотерапии в рамках затрат национального здравоохранения. Однако в этом случае стоимость самой помпы и расходных материалов рекомендуется покрывать средствами страховых компаний. Тем не менее, принимая во внимание положительное влияние использования постоянного подкожного введения инсулина на компенсацию сахарного диабета, профилактику острых и поздних хронических осложнений диабета, снижение количества использованного инсулина и его видов, ее использование, вероятно, представляется экономически более обоснованным, чем режим многократных инъекций инсулина. Данная тема нуждается в дальнейшем более углубленном изучении и новых фармакоэкономических расчетах.

При этом не следует забывать, что в проведенном нами расчете не учитывался и другой потенциальный источник экономии денежных средств, который может сложиться лишь через несколько лет: уменьшение частоты хронических сосудистых осложнений диабета и связанной с ними потери трудоспособности, как следствие существенного улучшения углеводного обмена, а также уменьшения необходимости применения таких дорогостоящих методов лечения, как лазерофотокоагуляция, гемодиализ, лечения диабетической стопы.

Можно сделать заключение, что большинство обследованных пациентов с СД 1 типа находятся в состоянии декомпенсации, а организация диабетологической помощи требует существенных качественных изменений. Внедрение в широкую клиническую практику помповой терапии призвано решать вопросы улучшения здоровья пациентов (соматическое, психологическое, социальное). Данный способ инсулинотерапии, несомненно, нуждается в проведении дополнительных исследований по оценке его клинической и фармакоэкономической эффективности.

Выводы

1.Терапия с помощью инеулииовой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа позволяет достигать более стабильного контроля гликемии в динамике, меньшей частоты развития эпизодов гипогликемии (включая ночные и бессимптомные гипогликемии), более равномерного профиля нормо-, гипер- и гипогликемических колебаний.

2. На фоне терапии с помощью инсулиновой помпы достигнуты целевые значения НЬА1с у 42,8% пациентов, у 57,2% пациентов отмечается снижение уровня НЬА1с.

3. Применение НПВИ обеспечивает меньшую вариабельность уровня гликемии за счет снижения количества пиков-колебаний по сравнению с традиционной инсулинотерапией, сокращает длительность эпизодов гипо-гипергликемии в 2 раза и достоверно увеличивает продолжительность периода нормогликемии до 87,3 % при мониторировании с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии в течении 72 часов.

4. Применение системы непрерывного мониторирования гликемии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа позволяет выявить бессимптомные дневные и ночные гипогликемии, достоверно оценить пре- и постпрандиальные показатели гликемии, продолжительность норм-, гипер- и гипогликемических периодов в структуре круглосуточного гликемического профиля и на основании этих данных провести более точную коррекцию дозы инсулина.

5. У пациентов с сахарным диабетом 1типа, находившихся на режиме НПВИ, в сравнении с пациентами, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина, отмечается более низкий уровень НЬА1, меньшая вариабельность гликемии, более низкая частота гипогликемий (включая ночные и бессимптомные гипогликемии), более длительный период нормогликемии в структуре суточного гликемического профиля, а также более низкие значения пре- и постпрандиальной гликемии.

6. Качество жизни пациентов, получавших помповую терапию, в сравнении с пациентами, получавшими режим многократных инъекций инсулина, демонстрирует более значимое удовлетворение проводимой терапией по 7 основным параметрам оценки (общая удовлетворенность, социальная удовлетворенность, пищевые ограничения, ежедневная активность, эмоциональные проблемы, жалобы физического характера, терапевтические цели).

7. Фармакоэкономическая оценка показателя «затраты-полезность» демонстрирует его более выгодное значение в группе пациентов, получающих НПВИ.

Практические рекомендации

1. Рекомендуется рассматривать непрерывное подкожное введение инсулина с помощью инсулиновой помпы как равноправный метод современной инсулинотераппи наряду с режимом многократных инъекций у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

2. У пациентов с декомпенеированным сахарным диабетом, с нестабильным течением сахарного диабета, у беременных женщин с диабетом, у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, у пациентов с выраженными острыми и прогрессирующими хроническими осложнениями сахарного диабета 1 типа более целесообразно рекомендовать НПВИ.

3. Рекомендуется использование помповой инсулинотерапии у всех пациентов, желающих повысить качество жизни при сахарном диабете 1 типа.

4. Целесообразно более широкое использование СНМГ в практическом здравоохранении как метода, позволяющего провести более детальный анализ индивидуального гликемического профиля у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

5. Целесообразно использовать полученные фармакоэкономические расчеты как рекомендацию к дальнейшему, более полному, изучению фармакоэкономического показателя «затраты-полезность» при анализе расходов на сахарный диабет 1 типа.

6. Целесообразно рекомендовать использование полученных фармакоэкономических расчетов для более активного внедрения метода постоянного подкожного введения инсулина с помощью инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в рамках планирования расходов отечественного здравоохранения.

Список научных трудов, опубликованных по теме диссертации:

1. Авакова К.А., Аметов А.С. Комплексный подход к ведению пациентов, получающих помповую терапию // Русский Медицинский Журнал» . - 2007. - Т. 15, № 27. - С. 2050-2053.

2. Аметов А.С., Авакова К.А., Доскина Е.В. Комплексный подход к оценке компенсации сахарного диабета типа 1 и качества жизни, у пациентов, получающих помповую инсулинотерапию // «Сахарный Диабет». - 2008. - №4 - С.80-82.

3. Авакова К.А., Аметов А.С., Доскина Е.В. Сравнение методов современной инсулинотерапии - использование режима многократных инъекций инсулина и терапии с помощью инсулиновой помпы у больных сахарным диабетом типа 1 // Сборник материалов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2005 -С.298

5. Авакова К.А., Аметов А.С., Кондратьева. Преимущества длительного мониторирования уровня гликемии (с помощью CGMS, Medtronic Minimed, USA) в лечении больных сахарным диабетом типа 1 // Сборник материалов. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2005 - С.45

6. Авакова К.А., Аметов A.C., Кондратьева J1.B. Роль индивидуального обучения в компенсации больных, получающих терапию с помощью инсулиновой помпы // Сборник материалов. XIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2006 -С.348

7. Авакова К.А., Аметов A.C., Доскина Е.В. Оценка качества жизни у пациентов с сахарным диабетом типа I // Сборник материалов. XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». - М., 2008 - С.386

Список сокращений

ГК - глюкоза крови

НПВИ - непрерывное подкожное введение инсулина

н/т - натощак

п/п - постпрандиально

ОГТТ - оральный глюкозо-толерантный тест

РГК - рекомендуемый уровень глюкозы крови (среднее значение рекомендуемых уровней)

СНМГ-система непрерывного мониторирования гликемии СД 1 - сахарный диабет 1 типа HbAic - гликированный гемоглобин

Заказ № 39/03/09 Подписано в печать 11.03.2009 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 ГО)) www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Сахарный диабет последние десятилетия стоит в ряду первых приоритетов национальных систем здравоохранения всех стран мира, что обусловлено высокой распространенностью данной патологии в популяции и ростом социально-экономические потерь, связанных с развитием тяжелых инвалидизирующих осложнений. В 2000 году численность пациентов с сахарным диабетом в мире составляла более 160 млн. человек, к 2030 году, по данным экспертов ВОЗ, предполагается увеличение числа больных до 300 млн. человек. Не менее драматичная ситуация наблюдается и в России: в 1994 году регистрировалось 8 млн. больных сахарным диабетом, к 2010 году ожидается увеличение численности больных до 13 млн. человек, из которых около 10 % приходится на сахарный диабет 1 типа (СД 1) [2,5,28]. Сахарный диабет 1 типа является заболеванием, при котором наблюдаются наиболее высокие показатели преждевременной смертности и ранней инвалидизации больных, что обусловлено началом болезни в раннем возрасте, нестабильностью течения сахарного диабета 1 типа и угрозой развития острых и хронических осложнений [22]. Целями лечения сахарного диабета 1 типа являются его компенсация, профилактика риска развития осложнений при достижении и стабилизации нормогликемии, а также обеспечение высокого качества жизни пациентов. После завершения фундаментального исследования DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) стало очевидно, что компенсация углеводного обмена является основным способом предотвращения развития осложнений данного заболевания. Соответственно данным, полученным в DCCT, снижение уровня HbAlc с 9 до 7 % приводило к уменьшению риска диабетической ретинопатии на 63%, нефропатии - на 54% и нейропатии — на 60%. Контрольные цели лечения сахарного диабета 1 типа на основании проведенных многочисленных проспективных международных исследований были пересмотрены Европейской группой по определению политики в лечении диабета (European Diabetes Policy Group) в 1998г. В 2001г. приняты соответствующие Национальные рекомендации в

РФ: уровень НЬА1с менее 6.5%, гликемия натощак менее 5.5 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - менее 7.5 ммоль/л. Однако, с помощью имеющихся методов терапии у больных сахарным диабетом 1 типа достаточно трудно достичь той степени компенсации заболевания, которая позволила бы реально предотвратить прогрессирование осложнений и поэтому большинство пациентов находятся в состоянии декомпенсации. Следовательно, единственно реальный путь к достижению стойкой компенсации заболевания у большинства больных — это совершенствование уже существующих методов лечения и попытка внедрения новых методов, которые могли бы решить эту проблему. Непременным условием эффективности инсулинотерапии при сахарном диабете 1 типа служит адекватное введение инсулиновых препаратов, максимально приближенное к физиологическому ритму секреции инсулина, что соблюсти достаточно трудно. Это обусловлено тем, что механизм регуляции секреции инсулина и уровня гликемии в физиологических условиях очень сложен, наблюдаются значительные колебания величины этих показателей, обеспечивающие адаптацию организма к меняющимся энергетическим потребностям. Кроме того, фармакокинетика большинства существующих препаратов инсулина отличается от кинетики эндогенного инсулина. Вследствие этих причин, смоделировать близкие к физиологическим соотношения в уровне гликемии и инсулинемии, по всем параметрам достаточно сложно. При разработке режимов инсулинотерапии следует стремиться к максимальному соответствию уровня экзогенно вводимого гормона потребностям в инсулине в каждый отдельный отрезок времени. На сегодняшний день именно выбор адекватного способа инсулинотерапии очень актуален[1,2,4,5,7,10,22,30]. Кроме того, внедрение в повседневную практику современных способов контроля гликемии и оптимизация инсулинотерапии позволит в будущем значительно снизить фармакоэкономические затраты на диабетическую помощь. Несомненно, большой интерес для практического здравоохранения представляет фармакоэкономическая оценка финансовых затрат на лечение сахарного диабета 1 типа в зависимости от качества жизни и степени компенсации заболевания [13].

В связи с изложенным выше, большой интерес для практического здравоохранения представляют новые современные средства: автоматические системы постоянного контроля гликемии и инсулиновые помпы. Эти средства позволяют решать проблему компенсации диабета среди наиболее уязвимых контингентов больных: детей, подростков в период пубертата, беременных женщин, пациентов с лабильным и трудно контролируемым сахарным диабетом и значительно улучшает качество жизни данных пациентов. В связи с появлением на российском рынке инсулиновых помп, углубленное изучение различных способов введения инсулина и оценка их эффективности и безопасности позволят разработать подходы к лечению больных сахарным диабетом 1 типа, позволяющие минимизировать риск развития острых и хронических осложнений.

Цель и задачи исследования

Цель исследования:

Определить клинически и фармакоэкономически эффективный способ инсулинотерапии для обеспечения оптимального метаболического контроля сахарного диабета 1 типа, минимизации риска развития его осложнений и улучшения качества жизни пациентов. Задачи исследования:

1. Изучить в динамике (исходно, через 6 месяцев и через 12 месяцев наблюдения) вариабельность гликемии, длительность нормо-, гипо- и гипергликемии в структуре суточного профиля гликемии, пре- и постпрандиальные показатели гликемии, а также частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии) с использованием системы непрерывного мониторирования глюкозы (СНМГ) в течение 72 часов в группе больных с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и в группе больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

2. Изучить уровень НЬА1с в группе пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме непрерывного подкожного введения инсулина (НПВИ) и в группе больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

3. Сравнить уровень НЬА1с, вариабельность гликемии, длительность нормо-, гипо-и гипергликемии, пре- и постпрандиальные показатели, частоту эпизодов гипогликемии (включая бессимптомные и ночные гипогликемии) при суточном мониторировании гликемии у пациентов на режиме НПВИ с показателями в группе больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

4. Изучить качество жизни у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и сравнить с изученным качеством жизни у больных сахарным диабетом 1 типа, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина.

5. Провести сравнительный анализ фармакоэкономической эффективности терапии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме непрерывного подкожного введения инсулина и пациентов контрольной группы, получающих терапию в режиме многократных инъекций инсулина на примере показателя «затраты-полезность».

Научная новизна

- Изучены особенности гликемического контроля при введении инсулина на режиме НПВИ с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии

- Изучено качество жизни у пациентов с СД 1 на терапии в режиме НПВИ. Впервые в отечественной медицинской практике проведен фармакоэкономический анализ эффективности инсулинотерапии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и режиме многократных инъекций инсулина на примере показателя «затраты-полезность». Продемонстрировано значение НПВИ с точки зрения повышения качества жизни больных и фармакоэкономической целесообразности.

- На основании подробного изучения нового способа введения инсулина с помощью современного непрерывного суточного мониторирования глюкозы, оценки качества жизни и фармакоэкономической целесообразности обоснован рациональный подход к выбору терапии сахарного диабета 1 типа.

Практическая ценность работы

- Показано значение комплексного обследования пациентов с сахарным диабетом 1 типа, включающего помимо традиционных способов оценки углеводного обмена (по уровню гликированного гемоглобина и показателям самоконтроля с помощью тест-полосок), использование системы непрерывного мониторирования глюкозы (СНМГ), которая позволяет получить более подробную информацию о вариабельности гликемии в течение суток.

- Оценено качество жизни на режиме НПВИ у больных сахарным диабетом 1 типа, продемонстрирована высокая эффективность данного метода терапии и возможность его использования наравне с режимом многократных инъекций инсулиина, а также значение НПВИ, как терапии выбора у пациентов с декомпенсированным, лабильным и трудно контролируемым сахарным диабетом 1 типа.

- Оценен фармакоэкономический показатель «затраты-полезность» у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и режиме многократных инъекций инсулина у пациентов с сахарным диабетом 1 типа на режиме НПВИ и режиме многократных инъекций инсулина и показана его практическая ценность для здравоохранения.

- Показана целесообразность дальнейшего изучения фармакоэкономической эффективности различных способов введения инсулина с целью оптимизации инсулинотерапии и повышения качества жизни у больных СД 1 типа.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ: Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы эндокринологических отделений в НУЗ ЦКБ №1 ОАО РЖД, НУЗ ЦКБ ГА, ГП №143. Материалы настоящей работы включены в программу практических занятий и лекционный курс для обучения врачей на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии Российской Медицинской Академии Последипломного Образования 29 июня 2008 года.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 7 научных печатных работ. ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ

Диссертация изложена на 144 страницах, иллюстрирована 14 таблицами и 25 рисунками, а также описаниями 2 клинических наблюдений. Работа состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендация, приложения и списка литературы, включающего 31 отечественных и 116 иностранных источников. Работа выполнена на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО Российской Медицинской Академии Последипломного Образования Росздрава (зав. кафедрой - проф., д.м.н. А. С. Аметов).

выводы

1. Применение НИВ И у больных сахарным диабетом 1 типа обеспечивает меньшую вариабельность уровня гликемии за счет снижения количества пиков-колебаний по сравнению с режимом многократных инъекций инсулина, сокращает длительность эпизодов гипо- и гипергликемии и достоверно увеличивает продолжительность периода нормогликемии до 87,3 % при мониторировании с помощью системы непрерывного мониторирования гликемии (СНМГ) в течении 72 часов.

2. Использование НПВИ у пациентов с сахарным диабетом 1 типа позволяет достигать в динамике более стабильного контроля гликемии, меньшей частоты развития эпизодов гипогликемии (включая ночные и бессимптомные гипогликемии), более равномерного профиля нормо-, гипер- и гипогликемических колебаний.

3. Применение СНМГ у пациентов с сахарным диабетом 1 типа позволяет выявить бессимптомные дневные и ночные гипогликемии, достоверно оценить вариабельность гликемии, пре- и постпрандиальные показатели, продолжительность норм-, гипер- и гипогликемических периодов в структуре круглосуточного гликемического профиля и на основании этих данных провести более точную коррекцию дозы инсулина.

4. На фоне терапии с помощью инсулиновой помпы достигнуты целевые значения НЬА1с у 42,8% пациентов, у 57,2% пациентов отмечается снижение уровня НЬА1с. У пациентов на режиме многократных инъекций инсулина значение НЬА1с также снижается, не достигая, однако, целевого значения.

5. У пациентов с сахарным диабетом 1 типа, находящихся на режиме НПВИ, в сравнении с пациентами, получающими терапию в режиме многократных инъекций инсулина, отмечается более низкий уровень НЬА1с, меньшая вариабельность гликемии, более низкая частота гипогликемий (включая ночные и бессимптомные гипогликемии), более длительный период нормогликемии в структуре суточного гликемического профиля, а также более низкие значения пре- и постпрандиальной гликемии.

6. Качество жизни пациентов, получавших помповую терапию, в сравнении с пациентами, получавшими режим многократных инъекций инсулина, демонстрирует более значимое удовлетворение проводимой терапией по 7 основным параметрам оценки (общая удовлетворенность, социальная удовлетворенность, пищевые ограничения, ежедневная активность, эмоциональные проблемы, жалобы физического характера, терапевтические цели).

7. Фармакоэкономическая оценка показателя «затраты-полезность» демонстрирует его более выгодное значение в группе пациентов, получающих НПВИ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется рассматривать непрерывное подкожное введение инсулина с помощью инсулиновой помпы как терапию выбора у пациентов с декомпенсированным сахарным диабетом 1 типа.

2. У пациентов с нестабильным течением сахарного диабета, у беременных женщин с диабетом, у детей и подростков, страдающих сахарным диабетом 1 типа, у пациентов с выраженными острыми и прогрессирующими хроническими осложнениями сахарного диабета 1 типа более целесообразно рекомендовать НПВИ.

3. Рекомендуется использование помповой инсулинотерапии у всех пациентов, желающих повысить качество жизни при сахарном диабете 1 типа.

4. Целесообразно более широкое использование СНМГ в практическом здравоохранении как метода, позволяющего провести более детальный анализ индивидуального гликемического профиля у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

5. Целесообразно использовать полученные фармакоэкономические расчеты как рекомендацию к дальнейшему, более полному, изучению фармакоэкономического показателя «затраты-полезность» при анализе других видов расходов на сахарный диабет 1 типа.

6. Целесообразно рекомендовать использование полученных фармакоэкономических расчетов для более активного внедрения метода постоянного подкожного введения инсулина с помощью инсулиновой помпы у пациентов с сахарным диабетом 1 типа в рамках планирования расходов отечественного здравоохранения.