Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы

ооз

На правах рукописи

КУРИЛКИНА Вероника Владимировна

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ

В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПЕДЖЕТА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14 00 14-онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

А Г" > * " ""*

Ростов-на-Дону 2008

003169425

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ

ПОМОЩИ»

(директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель Научный консультант

- доктор медицинских наук И.Б.Лысенко

- доктор медицинских наук И.В.Бондарь

Официальные оппоненты

- доктор медицинских наук, профессор Л.Н.Ващенко

- кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Э.А.Шурыгина

Ведущая организация Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита диссертации состоится » * 2008 г в часов на

заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г Ростов-на-Дону, 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий»

Автореферат разослан е 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, член-корреспондент РАМН, д м н , профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Среди различных клинических проявлений рака молочной железы до 5 0% случаев встречается своеобразная форма, которая обычно внешне протекает в виде заболеваний соска и ареолы Нередко это заболевание врачи общелечебной сети ошибочно принимают за экзему соска и назначают длительное консервативное лечение, приносящее временное видимое улучшение Из-за ошибок распознавания заболевания иногда на месяцы и годы откладывается выполнение рациональных лечебных мероприятий, что приводит к появлению первичных больных с местно - распространенными формами заболевания (Погодина Е М и соавт, 2006)

Рак Педжета молочной железы - это внутрипротоковый эпидермотропный рак молочной железы, возникающий в устье выводных млечных протоков соска Среди многообразия клинических форм рака Педжета молочной железы, а именно, экземоподобная (33,3%), псориазоподобная (12,0%), язвенная (40,0%) и опухолевая формы, самой неблагоприятной является последняя, на долю которой приходится до 15,0% всех клинических случаев рака Педжета молочной железы (Нейштадт Э Л , Воробьева О А , 2003)

В связи с тем, что современные методы противоопухолевой терапии не контролируют в достаточной степени непрерывного прогрессирующего течения заболевания, изначально характеризующегося мультицентричным поражением молочной железы и универсальным лимфо-гематогенным метастазирова-нием, отдаленные результаты лечения больных данной формой рака молочной железы остаются неудовлетворительными помимо возникновения отдаленных метастазов, повтор болезни в 70,0% случаев возникает в сроке до 3 лет от момента окончания первичного лечения (Летягин В П и соавт, 2007)

Все это вызывает необходимость поиска новых подходов в терапии прогностически неблагоприятного контингента больных рака Педжета молочной железы Традиционное лечение при данной форме рака молочной железы, как и

при типичных гистологических формах, определяется в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса и заключается в проведении оперативного вмешательства с последующим назначением химиолучевого лечения

На сегодняшний день не вызывает сомнений высокая эффективность и низкая токсичность нетрадиционного метода химиотерапии на аутосредах организма, разработанного в 1982 году академиком РАН и РАМН Ю С Сидоренко, который успешно применяют при лечении злокачественных опухолей многих локализаций, в том числе и при раке молочной железы (Сидоренко Ю С , 2002, Лисутин А Э , 2002, Николаева Н В , 2003, Аушева Т В ,2005, Айрапетова Т Г, 2006 и др ) А поскольку, мы не встретили в литературе возможного предоперационного лечения рака Педжета молочной железы, мы сочли возможным его применение в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения

Цель исследования

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы путем применения неоадью-вантной аутогемохимиотерапии

Поставленная цель достигалась решением следующих задач-

1 Применить методику неоадъювантной аутогемохимиотерапии в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы

2 Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком Педжета молочной железы по предложенной методике в сравнении с системной химиотерапией

3 Изучить характер и выраженность побочных токсических эффектов при лечении вышеуказанным методом и сравнить их с системной химиотерапией

4 Изучить лекарственный патоморфоз опухоли в исследуемых группах

5 Изучит активность свободнорадикальных и гидролитических процессов в ткани опухоли и перифокальной зоне опухоли в основной группе

6 Изучить гормональный статус больных в основной группе

7 Изучить показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления липидов в крови больных раком Педжета молочной железы основной группы

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые

• применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института метод аутогемохимиотерапии в качестве неоадъювантного компонента комплексной терапии больных раком Педжета молочной железы (решение патентной экспертизы от 23 11 2007 о выдаче патента на изобретение по заявке №20006131085/14(033791) «Способ лечения рака Педжета молочной железы»),

• на основании динамики половых гормонов в предоперационном периоде впервые предложена оценка эффективности химиотерапии (решение патентной экспертизы от 17 12 2007 о выдаче патента на изобретение по заявке №2007110299/14(011199) «Способ оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы»),

• изучены показатели свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани опухоли и перифокальной зоне, а также гормональный статус больных раком Педжета молочной железы,

• изучены показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикального окисления липидов в крови больных раком Педжета молочной железы

Практическая значимость Применен в клинике в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы метод введения цито-статиков на аутокрови

Предложен способ определения эффективности химиотерапии путем динамического исследования прогестерона в предоперационном периоде

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Метод аутогемохимиотерапии при лечении больных раком Педжета молочной железы внедрен в работу отделения опухолей молочной железы, мягких

тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Основное положение, выносимое на защиту

Неоадъювантная аутогемохимиотерапия является эффективным методом лечения больных местно-распространенным раком Педжета молочной железы, позволяющим улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения, сопровождается нормализацией показателей свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани опухоли

Апробация работы состоялась 27 марта 2008 г на заседании Ученого совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте Публикации По теме диссертации опубликовано 5 научных работ

Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 170 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 141 отечественных и 110 зарубежных источников Работа содержит 28 таблиц и 37 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала и методов исследования

Материалом для настоящего исследования послужили данные о 60 больных местно-распространенным раком Педжета молочной железы, находившихся на лечении в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института с 2003 по 2007 гг

Больные были распределены в зависимости от метода лечения на три группы основная - 20 больных, подвергавшихся первым этапом лечения ауто-гемохимиотерапии, 1 контрольная группа - 20 больных, подвергавшихся курсу системной химиотерапии и 2 контрольная группа - 20 больных, которым первым этапом комплексного лечения выполнена радикальная мастэктомия

Терапия больных основной группы осуществлялась после верификации злокачественного процесса посредством пункционной биопсии опухоли и со-скоба соска пораженной железы После установления диагноза всем больным основной группы проводилась неоадъювантная аутогемохимиотерапия по схеме САБ Однократные дозы цитостатиков составляли доксорубицин - 50 мг/м2, 5-фторурацил - 750 мг/м2, циклофосфан - 600 мг/м2 Суммарные дозировки химиопрепаратов в данной группе доксорубицин - 100 мг, 5-фторурацил -1500 мг, циклофосфан - 1200 мг

В 1 контрольной группе курс системной химиотерапии проводился в тех же дозировках химиопрепаратов и по аналогичной схеме, что и в основной

Сравнительная характеристика групп больных проводилась по следующим критериям возраст, состояние менструальной функции, стадия процесса, гистологическая структура, степень дифференцировки опухоли

В группе больных с аутогемохимиотерапией большинство пациенток было в возрасте от 30 до 49 лет - 65,0%, т е данная категория больных относились к третьей и четвертой декаде жизни, что является прогностически более неблагоприятным в отношении течения заболевания Половина больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия, имели сохраненную менструальную функцию - 50,0%, либо находились в раннем менопаузальном периоде - 25,0% Данная закономерность сохранялась и в группе больных, которым проводилась системная химиотерапия и радикальная мастэктомия первым этапом комплексного лечения

Совокупность сведений, полученных при обследовании, позволила установить клиническую форму заболевания - в группе больных с аутогемохимиотерапией только поражение соска без опухолевого узла в молочной железе или язвенная форма рака Педжета молочной железы - у 14 больных (70,0%), у 6 больных (30,0%) - узловая или опухолевая форма рака Педжета молочной железы, в контрольных группах 12 (60,0%) и 13 (65,0%) больных имели язвенную форму рака Педжета молочной железы, у 8 (40,0%) и 7 (35,0%) больных констатирована опухолевая форма рака Педжета молочной железы соответственно

У всех больных была установлена IIA -ШБ стадии распространенности опухолевого процесса По степени дифференцировки у 60,0% больных основной и у 65,0% больных контрольных групп имели опухоли средней степени дифференцировки (G2), причем в 90,0% случаев больных, которым проводилась неоадъювантная аутогемохимиотерапия и по 85,0% в контрольных группах рак Педжета молочной железы обнаружен в сочетании с инфильтрирующим протоковым компонентом

Таким образом, по основным прогностическим факторам, включающим в себя возраст, состояние менструально - овариальной функции, стадию опухолевого процесса, клинико-анатомическую форму, гистологическую структуру и степень дифференцировки опухоли группы были сопоставимы

Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии проводилась через 10-14 дней после последнего введения химиопрепаратов согласно рекомендациям ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения (Гарин А М , Трапезников Н Н , 1978, Переводчикова Н И, 1996)

С целью объективизации эффективности проведенного лечения больным проводилась маммография, ИК-термография и УЗИ молочных желез до начала лечения и через 12-14 дней после последнего введения цитостатиков Маммография пораженной молочной железы выполнялась на аппарате «Маммомат-С3»в медиолатеральной и краниокаудальной проекциях Компьютерная инфракрасная термография выполнялась с помощью отечественного тепловизора «Радуга-6» Ультрасонографическое исследование проводили на ультразвуковом аппарате «En Visor С HD» фирмы «Philips» при использовании линейных датчиков от 3 до 12 МГц, импульсного, цветного и энергетического допплера

Для анализа побочных токсических проявлений химиотерапии использовалась классификация степеней токсичности ВОЗ (Женева, 1979) (Переводчикова НИ, 1996, 2000)

Через 10-14 дней после окончания неоадъювантной химиотерапии всем больным была выполнена операция в объеме радикальной мастэктомии по Пей-ти по бездренажной методике в модификации, разработанной проф А К Пан-

ковым (Ас №1517163 от 22 06 1989), интра- и послеоперационных осложнений не наблюдалось

В дальнейшем все больные подвергались дистанционной гамма-терапии на послеоперационный рубец и пути лимфооттока с последующей многокурсовой адъювантной полихимиотерапией

Весь послеоперационный материал подвергался морфологическому исследованию, гистологическая структура опухоли определялась в соответствии с гистологической классификацией опухолей молочной железы ВОЗ (1981)

Забор материала для гистологического исследования осуществляли из операционного материала при этом избегая очагов заведомо некротизированной ткани Кусочки материала фиксировали в растворе 10% нейтрального формалина с последующей стандартной проводкой через спирты восходящей концентрации и заключали в парафин Подготовленные с парафиновых блоков гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином

Для морфометрических исследований был использован отечественный полуавтоматический измерительный комплекс «САГА» на базе ПЭВМ Данные морфометрического анализа были обработаны статистически по общепринятым методикам (Автандилов Г Г, 1972)

Определяли соотношение основных структурных компонентов опухоли для чего на срезах измеряли площадь, занимаемую стромой, паренхимой, некротически измененными массами и вычисляли их процентное соотношение Определяли митотическую активность опухолей и количество дистрофически измененных клеток в пересчете на 1000 клеток, т е в промиле (%о) Индекс повреждения паренхимы определяли по формуле

ИП= Пк.Ло_* 100%, где Пк - паренхима в контроле Пк П0 - паренхима в опыте

Для оценки результатов исследования применялись методы вариационной статистики (Урбах В Ю , 1975) Уровень достоверности исследований и достоверность различий между показателями определяли по коэффициенту Стью-дента (I)

В ткани опухоли и ее перифокальной зоне определяли активность ката-лазы (по методу МАКоролюк и соавт (1988), основанному на способности Н2О2 образовывать с солями молибдена стойкий окрашенный комплекс, содержание малонового диальдегида по методу Ю А Владимирова и А И Арчакова (1972), активность супероксиддисмутазы (ВеаисЬатр, РпсктсЬ, 1971), уровень витаминов А и Е (Черняускене Р Ч и соавт, 1984), количество сульфгидриль-ных групп (Фоломеев В Ф , 1981)

С целью изучения гормонального статуса больных раком Педжета молочной железы под действием химиотерапевтического лечения в крови больных исследовали показатели половых гормонов, гормонов щитовидной железы (Т3, Т4 свободные и общие формы, ТТГ) и кортизола крови Определение гормонов крови осуществляли радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирм Иммунотех (Чехия)

Для биохимического анализа кровь собирали в пробирки с гепарином из локтевой вены больных утром натощак и использовали для получения плазмы крови

Накопление МСМ в плазме крови исследовали по модифицированному методу НИ Габриэлян, В И Липатовой (1984) Общую концентрацию альбумина определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум, Санкт-Петербург Эффективную концентрацию альбумина, то есть его транспортную функцию определяли модифицированным методом с использованием конго красного (Мельник И А и соавт , 1985) Степень сорбции токсических лигандов (резервную связывающую способность альбумина) оценивали по отношению ЭКА/ОКА • 100%, что соответствует отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей (Матвеев С Б и соавт, 2003) Рассчитывали также коэффициент интоксикации, отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов по формуле КИМСМ/ЭКА = (МСМ254/ЭКА) • 1000

Уровень в плазме крови производных оксида азота определяли спектрометрически на спектрофлюориметре Флюорат-02-панорама при следующих длинах волн пероксинитрит и продукты его взаимодействия с тиолами (ОЫОО- + Я-Б-МОх) при 302 нм, нитрозоглутатион - 338 нм, нитротирозин -438 нм, нитрозогемоглобин - 2 пика при 418 нм и 545 нм Уровень продуктов N0 рассчитывали с использованием выведенных молярных коэффициентов экстинкции (Степуро И И и соавт, 1997, Лобышева И И и соавт, 1999) и выражали пероксинитрит, нитрозоглутатион и нитротирозин в нмолях на мг белка, а нитрозогемоглобин при 418 нм в Ед на мг гемоглобина и при 545 нм в нмолях на мг гемоглобина Содержание белка определяли спектрофотометри-ческим методом при 280 нм, содержание гемоглобина - унифицированным методом с использованием набора реагентов Ольвекс Диагностикум, Санкт-Петербург

Об активности свободнорадикальных процессов в плазме крови судили по интенсивности хемилюминесценции, которую исследовали в системе перекись водорода - люминол по методу В А Шестакова (1979), и активности це-рулоплазмина, о которой судили по окислению п-фенилендиамина (Колб В Г , Камышников В С , 1982)

Расчет выживаемости проводился с помощью классического непараметрического метода Каплана-Мейера (Иванов О А , 1997)

Для статистической обработки клинических результатов и данных лабораторных исследований пользовались критериями Стьюдента и углового преобразования Фишера (Гублер Е В , 1978), различие считалось достоверным при р<0,05

Результаты исследования

Оценка непосредственных результатов лечения проводилась нами на 1214 сутки после окончания лечения на основании анализа объективных и субъективных критериев

Гиперемию, деструкцию сосково - ареолярного комплекса молочной железы определяли визуально Начальная эпителизация сосково - ареолярного

комплекса нами наблюдалась на 4-5 день лечения. До лечения гиперемия и эрозия ареолы молочной железы отмечалась у всех больных обеих групп (100%), после курса неоадъювантной терапии она сохранялась у 6 (30,0%) больных основной группы и 15 (75,0%) больных 1 контрольной группы. Все пациентки самостоятельно отмечали пальпаторно размягчение, уменьшение опухолевого субстрата.

Объективная оценка непосредственного клинического эффекта проводилась согласно рекомендации экспертов ВОЗ по стандартизации оценки результатов лечения (рис.1).

Основная группа, АГХТ Контрольная группа 1,СХТ

20,0 I - 50,0

Стабилизация

Рис. 1. Непосредственные результаты лечения больных раком Педжета молочной железы после проведения неадъювантной химиотерапии в основной и в 1 контрольной группах.

Непосредственный объективный (полная + частичная регрессия) клинический эффект при аутогемохимиотерапии удалось достичь у 16 пациенток, что составило 80,0%, где полная регрессия опухоли наблюдалась у 10 пациенток (50%) (р=0,006), а частичная регрессия - у 6 больных (30,0%) (р=0,03). Стабилизация процесса была достигнута у 4 (20,0%) (р=0,006) из 20 больных, про-грессирования заболевания не выявлено. В то же время, при проведении системной химиотерапии, объективный клинический эффект наблюдался у 10 па-

циенток, что составило 50,0%, причем полная регрессия достигнута у 4 больных (20,0%), частичная регрессия - в 6 случаях, что составило 30,0%, у 10 (50,0%) больных подтвердилась стабилизация процесса Прогрессирования заболевания также отмечено не было (р<0,05)

Подводя итог, можно отметить, что при проведении аутогемохимиотера-пии в основной группе объективный клинический эффект был лучше, преимущественно за счет увеличения случаев полной регрессии, чем при проведении системной химиотерапии в 1 контрольной группе

Мы исследовали степень регрессии опухоли в зависимости от ее диффе-ренцировки, так как этот фактор влияет на чувствительность клеток опухоли к проводимой цитостатической терапии (табл 1)

Таблица 1

Регрессия опухолей молочной железы в зависимости от степени дифференцировки

Метод лечения Полная регрессия Частичная регрессия Стабилизация

абс ч % абс ч % абс ч %

Аутогемохи- миотерапия п=20 в) - - - - 3 15

о2 2 10 2 10 1 5

Оз 8 40 4 20 - -

Системная химиотерапия п=20 О, - - - - 4 20

о2 1 5 2 10 1 5

Оз 7 35 5 25 - -

Данные таблицы показывают, что в группе больных с аутогемохимиоте-рапией у 8 пациенток (40,0%), имевших опухоль низкой степени дифференцировки (Оз), достигнута полная регрессия опухоли, у 4 (20,0%) - частичная регрессия, стабилизации процесса не наблюдалось Данная закономерность сохраняется и в группе больных с системной химиотерапией (р<0,05)

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что при проведении химиотерапевтического лечения сохраняется общая закономерность -

по мере понижения степени дифференцировки опухолей увеличивается чувствительность их к проводимой цитостатической терапии.

Оценка токсичности в нашей работе проводилась по шкале токсичности ВОЗ, отражающей основные виды побочных действий противоопухолевых средств (рис. 2). Нами отмечено снижение всех видов токсичности при проведении аутогемохимиотерапии по предложенной нами методике по сравнению с системной химиотерапией.

Рис. 2. Побочные токсические эффекты после проведенной химиотерапии у больных раком

В группе больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия, гематологическая токсичность наблюдалась в 25,0%, причем только за счет первой степени и второй степени токсичности, по сравнению с 70,0% в группе больных с системной химиотерапией, преимущественно за счет второй и третей степени токсичности (р=0,003). Негематологическая токсичность в виде гастроинтести-нальных проявлений у больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия, наблюдалась в 25,0% за счет первой и второй степени токсичности по 15,0 и 10,0% соответственно, по сравнению с 45,0% в 1 контрольной группе, в том

100

На | —9/ Аядяшшяя

у^Ш I_Р/Гастроинтестинальный синдром (ВСЕГО)

I А%

I—у/ Гастроинтестинальныи синдром III степени 15% Г^и^Гасгроинтестинальный синдром II степени Нп —/ Гастроинтестинальный синдром I степени " '—^/лейкопения (ВСЕГО)

Педжета молочной железы.

числе за счет третьей степени токсичности у 2 больных(10,0%) (р<0,05)

Важным показателем эффективности лечения является безрецидивная и общая выживаемость Мы проанализированы вышеуказанные показатели в исследуемых группах (рис 3, 4) Нам удалось добиться 100% двухлетней общей выживаемости в основной группе лечения, что отличало ее от контрольных-групп (82,3 и 64,5% соответственно) При этом отличия в группе с аутогемохи-миотерапией статистически достоверны от контрольных групп (р=0,006) и (р=0,01) соответственно

о Complete Censored 10 --------

09 08 0,7 06

0,5

4—1

— основная

— контрольная 1 Log-Rank test р=0,017

4-.—

20 22 Время, мес.

Рис 3 Бессобытийная двухлетняя выживаемость больных раком Педжета молочной железы после проведения аутогемохимиотерапии и системной химиотерапии по методу Каплана-

Майера

п Ю ■

1 0.9 ■

С О

О 0,8

О.

0 о.

0> 0,7 >

J3

1 0,6

-J

о

0,5

° Complete Censored

1

А-,

А-,

— основная —- контрольная 2 Log-Rank test р=0,0008

b

о——

о.....

20 25

Время, мес

30

40

Рис 4 Бессобытийная двухлетняя выживаемость больных раком Педжета молочной железы после аутогемохимиотерапии и радикальной мастэктомии по методу Каплана-Майера

Что касается безрецидивной выживаемости, то на первом году наблюдений показатели во всех группах достоверно не отличались друг от друга (100, 95,0 и 95,0% соответственно). Однако уже на втором году наблюдений показатель безрецидивной выживаемости в группе больных, которым проводилась аутогемохимиотерапия, остался на прежнем уровне (100,0%), а в контрольных-группах достоверно снизился до 70,0% (р<0,001) и 55,0% (р<0,001) соответственно (рис. 5, 6). Рецидивы заболевания в группе больных с системной химиотерапией возникли в сроки от 16 до 20 месяцев, метастазы в легкие, кости и головной мозг манифестировали на 18-24 месяце у трех женщин после проведения комплексного лечения. В группе больных, которым первым этапом комплексного лечения была выполнена радикальная мастэктомия рецидивы заболевания выявлены в сроке от 14 до 20 месяцев у 9 пациенток, генерализация процесса наблюдалась в сроки от 18 до 26 месяцев, из них поражение костей у 3 (33,3%) больных, метастазы в легкие у 4 (44,5%) пациенток и у 2 (22,2%) женщин обнаружено метастатическое поражение головного мозга.

1,0

СП

Е 0,9 со

0

1 0,8 а.

о

о_

>

5 м

0,5

5 10 15 20 25 30 35 40

Время, мес.

Рис. 5. Безрецидивная двухлетняя выживаемость больных раком Педжета молочной железы после аутогемохимиотерапии и радикальной мастэктомии по методу Каплана-Майера.

о Complete Censored

о--,

А-

I

Ф — основная

---- контрольная 2 i Log-Rank test: р=0,0008

1,05 1 00

СП с

| 0,95 из

<= 0,90

О

§. 0,85

О ¿1

® 0,80 | 0,75 5 0,70 0,65

10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 Время мес

Рис 6 Безрецидивная двухлетняя выживаемость больных раком Педжета молочной железы после проведения аутогемохимиотерапии и системной химиотерапиии по методу Каплана-

Майера

Таким образом, можно сказать, что при проведении аутогемохимиотерапии общая и безрецидивная двухлетняя выживаемость была достоверно выше, нежели чем при проведении системной химиотерапии

Сравнительная оценка выраженности лечебного патоморфоза при световой микроскопии выявила однонаправленные изменения после применения обоих методов неоадъювантной химиотерапии, однако степень их выраженности в зависимости от метода введения химиопрепаратов была различной

Соотношение структурных компонентов карциномы в опухолевых узлах после проведения аутогемохимиотерапии свидетельствовало о достоверно большем перевесе в сторону соединительной ткани (р<0,05), по сравнению с группой больных после проведения системной химиотерапией (табл 2) Соответственно площадь, занятая сохранившимися опухолевыми клетками в основной группе была в 1,5 раза меньше, чем в 1 контрольной группе Количество дистрофически измененных клеток в опухолях после аутогемохимиотерапии также было достоверно выше, чем после проведения системной химиотерапии

о Complete Censored

— основная

—- контрольная 1

"I Log-Rank test р=0,016

6......,

I

О---,

I

6......,

4.................

Таблица 2

Соотношение основных структурных компонентов рака Педжета молочной железы в опухолевых узлах под влиянием проведенного лечения

Исследуемая группа Структурный компонент опухоли (%) ИП

паренхима строма некроз

Системная химиотерапия 25,8±2,1* 70,2±3,2* 4,0±0,03* 37,9

аутогемохимиотерапия 19,4±1,8*° 78,4±2,3*° 2,2±0,15*° 48,8

Примечание *- отличия показателей достоверны по отношению к контрольной груп-

пе, отличия показателей достоверны по отношения к группе сравнения (р<0,05)

Митотическая активность опухолей молочной железы в группе, где проводилась неоадъювантная аутогемохимиотерапия, достоверно отличалась от 1 контрольной группы и находилась на низком уровне и пораженном эпителии и в глубже расположенном узле опухоли (р<0,05) (табл 3)

Таблица 3

Митотическая активность и дистрофические изменения в опухолевых узлах рака Педжета молочной железы под влиянием проведенного лечения

Исследуемая группа Митотическая активность (%) Дистрофические изменения (%)

Системная химииотерапия 2,1±0,1* 168,3±8,4*

аутогемохимиотерапия 1,4±0,01*° 185,8±9,2*°

Примечание *- отличия показателей достоверны по отношению к контрольной группе, отличия показателей достоверны по отношения к группе сравнения (р<0,05)

Таким образам, морфометрические исследования свидетельствуют о том, что применение аутогемохимиотерапии оказывает более выраженное повреждающее воздействие на опухолевые клетки по сравнению с системной химиотерапией

Поскольку, свободные радикалы принимают участие во всех стадиях существования опухоли, начиная с момента малигнизации клеток, поддерживают

рост опухоли, ее инвазивность и метастатический потенциал, мы сочли интересным сравнительный анализ свободнорадикальных процессов в опухолевом узле при раке Педжета молочной железы и солидных злокачественных опухолях молочной железы До лечения нами отмечена репрессированность свободнорадикальных процессов, как в ткани самой неоплазмы так и в ее перифокаль-ной зоне

После лечения в ткани опухоли и ее перифокальной зоне у больных произошли достоверно отличимые изменения всех показателей до уровня, характерного для ткани органа, в котором злокачественная опухоль образовалась Увеличилось содержание витамина А (с 0,15 до 2,8 ед), каталазы (с 8,8 до 13,1 ед), супероксиддисмутазы (с 45,0 до 82,1 ед акт /г ткани), произошло снижение активности малонового диальдегида (с 23,1 до 13,8 нмоль/г ткани) (р<0,05) Это привело к тому, что ткань перифокальной зоны с восстановленным метаболическим потенциалом сможет подавлять рост злокачественного образования на своей территории

В последнее время появились сообщения о том, что величина активности катепсина Д в ткани инвазивного протокового рака признана одним из прогностических факторов Учитывая, что истинный уровень пролиферативной активности тканей отражает коэффициент катепсин Д/ кислотостабильные ингибиторы, мы обнаружили его увеличение в 1,5 раза (с 122,1 до 177,8) по сравнению со значениями в ткани инфильтративного протокового рака и в 2,5 раза выше (с 82,1 до 177,8), чем в интактной ткани молочной железы Также было отмечено повышение активности фосфатаз при раке Педжета молочной железы, что возможно связано с гиперфосфолирированием этих молекул продуктами онкогенов, и тогда складывается впечатление, что предпосылки инвазивной активности опухоли при раке Педжета молочной железы формируются уже и в перифокальной зоне После проведения аутогемохимиотерапии мы отметили нормализацию этих показателей, снижение коэффициента катепсин Д/ кислотостабильные ингибиторы с 177,8 до 125,4 в ткани опухоли и с 185,5 до 110,6 в перифо-

кальной зоне опухоли, тем самым констатируя подавление оксидативного стресса под воздействием аутогемохимиотерапии (р<0,05)

Для оценки степени эндогенной интоксикации и интенсивности свободно-радикальных процессов в крови больных основной группы мы исследовали содержание молекул средней массы, уровень общей и эффективной концентрации альбумина, церулоплазмина и производных оксида азота До начала лечения в крови больных раком Педжета молочной железы появилась тенденция к снижению общей концентрации альбумина в плазме крови на 8,3% (р=0,0902), обнаружена тенденция к повышению уровня нитрозилгемоглобина при Я,=418нм на 35,3% (р=0,0881), активность церулоплазмина была выше на 58,7% (р=0,0452) по сравнению с уровнем у людей без онкопатологии После окончания лечения отмечен рост уровня молекул средней массы на 10,6% (р=0,0481) для молекул средней массы254 и на 15,8% (р=0,0345) для молекул средней мас-СЫ280 по сравнению с уровнем у доноров, изменение активности церулоплазмина, уровня нитрозилгемоглобина носило характер нормализации отмечено снижение его содержания по сравнению с фоном до лечения на 34,3% (Л.=418 нм) и 33,7% (Х=545 нм) до уровня, характерного для людей без онкопатологии Полученные результаты могут свидетельствовать о том, что проведение не-оадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы приводит к деградации опухолевой ткани (нарастание уровня молекул средней массы), не вызывая усиления эндогенной интоксикации и свободнора-дикального окисления липидов в крови

Учитывая тот факт, что в возникновении опухолей молочной железы большая роль отводится эндокринным факторам, представлялось интересным изучение гормонального статуса больных раком Педжета молочной железы под действием проводимого лечения (рис 7) Оценивая полученные данные о состоянии звеньев нейроэндокринной системы, можно заключить, что данная патология, независимо от стадии процесса, сопряжена с активацией кортизолпро-дуцирующей функции коры надпочечников и дисбалансом в соотношении гормонов щитовидной железы на фоне отсутствия выраженных сдвигов тиреоид-

ного гомеостаза.

Стабилизация Регрессия процесса опухоли

f ФС1 /JII 1

L /

I I До АГХТ Н После АГХТ

Стабилизация процесса

Рис. 7. Динамика гормональных показателей и эффективность неоадъювантной аутогемохи-миотерапии у больных раком Педжета молочной железы.

При оценке влияния неоадъювантной аутогемохимиотерапии не отмечено изменений исходных отклонений у обследованных больных в соотношении ти-реоидных гормонов. Данный этап лечения не сопровождается также изменением кортизолобразующий активности коры надпочечников. Результаты изучения содержания половых гормонов позволили нам уже в предоперационном периоде оценивать эффективность лечения аутогемохимиотерапии и таким образом прогнозировать течение заболевания в организме - опухоленосителя. Так, .при изучении динамики половых гормонов до и после проведения неоадъювантной аутогемохимиотерапии, мы обнаружили, что стабилизацию опухолевого процесса констатируют при увеличении содержания прогестерона с 1,50 до 4,7 нмоль/л, снижении коэффициента соотношения фоликулостимулирующего гормона к лютеинизирующему с 0,88 до 0,32 и снижении соотношения эстра-

диола к прогестерону с 208,0 до 117,0, тогда как, регресс опухоли наблюдался у пациенток только на фоне сниженной по сравнению с исходной концентрацией прогестерона, при увеличении коэффициента соотношения фоликулостимули-рующего гормона к лютеинизирующему гормону с 1,96 до 2,80 и увеличении коэффициента соотнощения эстрадиола к прогестерону с 296,2 до 537,0 (р<0,05) Обнаруженная связь между динамикой содержания половых гормонов под влиянием лечения и его противоопухолевой эффективностью позволяет рассматривать данные показатели в качестве дополнительного лабораторного критерия оценки эффективности неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы (рис 7)

Таким образом, достижение высокой эффективности лечения в основной группе по непосредственным и ближайшим результатам стало возможным за счет модулирующих свойств метода аутогемохимиотерапии, и с этих позиций, проведение ее на аутосредах организма можно считать обоснованным методом лечебного воздействия, позволяя определить показания к применению вышеизложенной методики в качестве высокоэффективного неоадъювантного компонента в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы

ВЫВОДЫ

1 Аутогемохимиотерапия является высокоэффективным неоадъювант-ным компонентом в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы и позволяет достичь непосредственного клинического эффекта у 80% пациенток, по сравнению с системной химиотерапией, где аналогичный эффект удалось достичь у 50,0% При этом процент полной регрессии в сравниваемых группах составил 50,0% и 20,0% соответственно (р<0,05)

2 Двухлетняя общая выживаемость при аутогемохимиотерапии составила 100,0%, что статистически достоверно выше, чем при системной химиотерапии и радикальной мастэктомии, где данный показатель составил 82,3% (р=0,006) и 64,5% (р=0,01) соответственно Двухлетняя безрецидивная выживаемость достоверно выше в группе больных с аутогемохимиотерапией, со-

ставляя 100,0%, по сравнению 70,0% и 55,0% в контрольных группах сооветст-венно (р<0,05)

3 Аутогемохимиотерапия позволяет снизить гематологическую токсичность до 25,0% по сравнению с системной химиотерапией, где этот показатель составил 70,0% (р=0,003), а негематологическую - до 25,0% по сравнению с 45,0% в контрольной группе (р=0,09)

4 Сравнительный анализ гистологических исследований выявил регресс злокачественных опухолей Педжета молочных желез под действием химиопре-паратов, причем введение их на аутокрови оказывает более выраженное повреждающее воздействие по сравнению с системной химиотерапией, что подтверждается статистически значимым уменьшением площади паренхимы опухоли в основной группе - 19,4%, по сравнению с 1 контрольной - 25,8% (р<0,05), снижением митотической активности в основной группе - 1,4%о против - 2,1%о (р<0,05), и нарастанием количества дистрофически измененных клеток -185,8%о и 168,3%о соответственно (р<0,05)

5 Под действием аутогемохимиотерапии нормализуются коэффициенты антиокислительных ферментов и витаминов антиоксидантов увеличилось содержание витамина А (с 0,15 до 2,8 ед), каталазы (с 8,8 до 13,1 ед), супероксид-дисмутазы (с 45,0 до 82,1 ед акт /г ткани), произошло снижение активности малонового диальдегида (с 23,1 до 13,8 нмоль/г ткани) (р<0,05), произошло снижение коэффициента катепсин Д/ кислотостабильные ингибиторы с 177,8 до 125,4 в ткани опухоли и с 185,5 до 110,6 в перифокальной зоне опухоли, что позволяет восстановить метаболические процессы неоплазмы и ее опухолевого поля до уровня, характерного для ткани органа, в котором злокачественная опухоль образовалась

6 Прогностически значимым фактором для оценки эффективности лекарственной терапии на аутокрови является прогестерон - регресс опухоли констатируют при снижении его по сравнению с исходной концентрацией, тогда как стабилизацию опухолевого процесса констатируют при увеличении содержания прогестерона с 1,50 до 4,7 нмоль/л

7 Проведение неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы не вызывает усиления эндогенной интоксикации, в отличие от больных контрольной группы, где эффективная концентрация альбумина на 22,0% ниже (р<0 05), чем в основной группе, приводит к нормализации содержания нитрозопроизводных в плазме крови (в контрольной группе сохраняется повышенным уровень нитрозоглутатиона на 127%, р<0 001 и нит-розилгемоглобина на 40,0-70,0%, р<0,05), способствует более адекватным адаптационным изменениям уровня церулоплазмина и активности свободноради-кальных процессов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комплексное лечение больных местно - распространенным раком Педжета молочной железы необходимо начинать с проведения химиотерапии в не-оадъювантном режиме, а для повышения эффективности и снижения токсичности целесообразно осуществлять ее введение на аутокрови

Для прогнозирования эффективности химиотерапии на аутокрови мы рекомендуем проводить динамическое исследование половых гормонов до и после лечения неоадъювантной аутогемохимиотерапией При увеличении содержания прогестерона в 3 раза мы констатируем стабилизацтю опухолевого процесса, тогда как регресс опухоли коррелирует с его сниженной по сравнению с исходной концентрацией

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Сравнительная оценка методов лечения различных клинико-морфологических вариантов рака Педжета молочной железы //Сборник тезисов 61-й итоговой научной конференции молодых ученых Рост ГМУ Ростов-на-Дону, 2006 С 122 (соавт Кечеджиева С )

2 Клинико-морфологические аспекты рака Педжета молочной железы //Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион естественные науки 2007 С 118-120 (соавт Непомнящая Е М , Салатов Р Н)

3 Некоторые маркеры при раке Педжета молочной железы //Современные проблемы клинической цитологии //Сб тезисов Всероссийской конференции с международным участием, научные чтения, посвященные памяти член-корр РАМН, Заслуженного деятеля наук РФ, проф О К Хмельницкого и 25-летию цитологии кафедры патологической анатомии СПб МАПО Санкт-Петербург, 2007 С 79-80 (соавт Непомнящая Е М, Холодная Т О , Лаптева Т О)

4 Неоадъювантная аутогемохимиотерапия в комплексном лечении больных раком Педжета //Органосохраняющие и реконструктивные операции у больных злокачественными опухолями Сборник статей под редакцией акад РАН и РАМН Ю С Сидоренко М , 2007 С 297-301 (соавт Салатов Р Н)

5 Содержание гипофизарных гормонов в крови женщин репродуктивного возраста с доброкачественными и злокачественными образованиями молочных желез //Сб тезисов 62-й итоговой научной конф молодых ученых Ростов-на-Дону, 2008 С 120 (соавт Франциянц Е М , Кучкина JI П , Кошелева О Н )

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд.-л Заказ № 719 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность проблемы

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы занимает первое место: Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости этой патологией в разных странах, мира. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев, прогнозируется рост числа заболевших к 2010 году до 1.5млн. (Давыдов МЖ, Аксель Е.М., 2004).

Рак молочной железы (РМЖ) является одной из наиболее частых причин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачественных образований. В России в 2002г от рака молочной железы умерли 22.1 тыс. женщин. За период с 1995г по 2002г прирост показателя смертности от рака, молочной железы составил 6.2 % (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004). Основная причина смерти больных - метастазирование новообразований (Летягин В.П. и со-авт., 1997).

Аналогичная тенденция прослеживается и в Ростовской области: за последние 30 лет заболеваемость раком молочной железы возросла-с 14,4 до 38,3 на 100 тыс. населения, а смертность с 7,2 до 19,2 на 100 тыс. населения, со среднегодовым приростом 2,37% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2004).

Среди различных проявлений РМЖ встречается своеобразная форма, протекающая обычно в виде поражения соска и ареолы молочной железы -рак Педжета молочной железы (РПМЖ), который встречается редко и составляет до 5% всех клинических наблюдений. РПМЖ - это внутрипротоко-вый эпидермотропный РМЖ, возникающий в устье выводных млечных протоков соска.

В 1874г J.Paget впервые отметил связь между хроническим воспалением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания. Рак Педжета характеризуется экземоподобным поражением соска и протоковым РМЖ (Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А., 2003). Гистологическая множественность зачатков карциномы считается фактором неблагоприятного прогноза. Клиническое проявление кожных симптомов при РПМЖ может выражаться в самых различных формах. Если процесс протекает при явлениях образования нежных чешуек, умеренно выраженного субъективного ощущения чувства зуда, без склонности пораженного эпидермиса к мокнутию, то обычно эта картина болезни соответствует так называемой псориазоподобной форме рака Педжета. Одной из частых форм РПМЖ является экземоподобная форма. Начало заболевания характеризуется поверхностным поражением эпидермиса соска. Поврежденная-кожа при этом имеет вид обыкновенной хронически протекающей или острой мокнующей экземы. В большинстве случаев заболевание начинается с покраснения участка эпидермиса соска, появления мелких пустул с прозрачным содержимым, сопровождающегося в некоторых случаях сильным зудом. При расчесах пузырьки лопаются, сливаясь между собой и образуя мокнущую поверхность с выраженной продукцией серозного экссудата. Язвенная форма. РПМЖ протекает, примерно, как и две предыдущие, но больные чаще отмечают чувство боли и жжение в соске. Основание язвы более плотное, а края более ригидны и приподняты над окружающей кожей. Центр изъязвления кратерообразно углублен, покрыт серозно-кровянистыми или гнойными корками. При язвенной форме РПМЖ сосок иногда полностью разрушается. И, наконец, опухолевая форма РПМЖ, когда первым признаком болезни является обнаружение пальпируемой опухоли в ткани молочной железы. РПМЖ без поражения соска устанавливают путем тщательного гистологического исследования, при котором в эпидермисе и млечных протоках обычно находят характерные клетки Педжета. Haagensen (1956) указывает, что при опухолевой форме болезни Педжета изменения в коже соска наблюдаются; но они настолько ничтожны, что обнаружить их можно только с помощью специальных методов исследования. Поэтому клинически установить принадлежность РМЖ к педжетовской форме не всегда бывает возможным, обычно это удаются после гистологического исследования препарата. Локализация опухолевого узла при РПМЖ может быть различной. Учитывая, что данная форма развивается в области крупных протоков молочной железы, обоснованно полагать, что наиболее частым расположением опухоли является центральная локализация (Баженова А.П., Хананашвили Г.Н., 1985).

Карциномы, локализующиеся в центральной, параареолярной зоне, где особенно развита сеть отводящих лимфатических сосудов, отличаются высоким потенциалом метастазирования во все группы региональных лимфатических узлов с быстрым развитием отдаленных гематогенных метастазов. Помимо возникновения отдаленных метастазов, локальный рецидив заболевания болезни возникает в сроке до 3 лет от момента окончания первичного лечения -70% (Летягин В.П., Высоцкая И.В. и соавт., 1997). Появление изолированного рецидива в большинстве случаев заканчивается диссеминацией опухолевого процесса, до 50% больных с локальным процессом умирают от прогрессирования заболевания (Fisher В., Wisherham D., 1977) Наиболее частой локализацией отдаленных метастазов были метастазы в кости, легкие, головной мозг.

Мультицентрическое поражение молочной железы особенно в сочетании с дольковым инфильтративным раком, считается фактором неблагоприятного прогноза. С обнаружением факта гиперэкспрессии онкопротеина HER-2/neu (с-егЬВ-2) в клетках Педжета появилась гипотеза о наличии хемо-таксического фактора, который секретируется эпидермальными кератиноци-тами, стимулируя клетки Педжета к распространению по эпидермису. Онко-протени с-егЬВ-2 гиперэкспресируется приблизительно в 20% случаев инва-зивного РМЖ, в 50% случаев-протокового рака in situ и в 90-100% случаев РПМЖ. При HER-2/neu позитивной опухоли частота поражения периферических лимфатических узлов чаще, чем при HER-2/neu- отрицательной опухолях, амплификация гена и гиперэкспрессия HER-2/neu коррелирует с большим объемом опухоли, анеуплоидностью, уровнем пролиферативной активности клеток, мутацией гена р53 и многими другими биологическими маркерами опухолевого роста, что также ассоциируется с укорочением безрецидивного периода и периода общей выживаемости. Интересно и то, что опухоль с гиперэкспрессией HER-2/neu менее чувствительна к некоторым хими-опрепаратам, в то же время отмечается повышенная чувствительность к ан-трациклинам. Особенностью таких опухолей является и то, что сочетание гиперэкспрессии белка HER-2/neu и рецепторов к эстрогену и прогестерону отмечается до 5% случаев, что обуславливает ее резистентность к гормонотерапии. Так, по данным ряда авторов, такое сочетание возможно лишь в случаев. Корреляция между плохим прогнозом и наличием у больных гиперэкспрессии HER-2/neu определяет снижение показателей общей и безрецидивной выживаемости.

В связи с этим отдалённые результаты лечения больных данной формой рака молочной железы остаются неудовлетворительными. Поэтому* проблема поиска новых, более эффективных способов лечения больных РПМЖ является актуальной для современной медицинской'науки.

В 1982 году академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко в РНИОИ был разработан и нетрадиционный метод химиотерапии — на естественных ау-тосредах организма. Была установлена высокая эффективность метода и его модификаций при лечении злокачественных опухолей различных локализаций (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1984; Бордюшков Ю.Н., 1996; Лазутин Ю.Н., 1996; Малейко М.Л., 1998; Семилеткин О.М., 1999; Владимирова Л.Ю., 2000;, Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Златник Е.Ю. и соавт., 2000; Касья-ненко В.Н., 2001; Лисутин А.Э., 2002; Айрапетов К.Г., 2002; Николаева Н.В., 2003 и др.), в частности, и при раке молочной железы. Неоадъювантная ау-тогемохимиотерапия направлена на элиминацию субклинических очагов распространения опухоли, уменьшение размеров первичной- опухоли и регионарных метастазов, увеличение безрецидивного периода, а также улучшение качества и продление жизни пациентов. При этом важно достижение 3-4 степени патоморфоза.

Вышеизложенное побудило нас к разработке метода неоадьювантной аутогемохимиотерапии в комплексном лечении рака Педжета.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы посредством применения неоадъювантного курса аутогемохимиотерапии.

Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:

1. Применить методику неоадъювантной аутогемохимиотерапии в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения больных раком Педжета молочной железы по предложенной методике в сравнении с системной химиотерапией.

3. Изучить характер и выраженность побочных токсических эффектов при лечении вышеуказанным методом и сравнить их с системной химиотерапией.

4. Изучить лекарственный патоморфоз опухоли в исследуемых группах.

5. Изучит активность свободнорадикальных и гидролитических процессов в ткани опухоли и перифокальной зоне опухоли в основной группе.

6. Изучить показатели эндогенной интоксикации и свободнорадикально-го окисления липидов крови в основной группе.

7. Изучить гормональный статус больных раком Педжета молочной железы (уровень свободного и связанного Т4, ТЗ, ТТГ, половых гормонов, кор-тизола в крови) в основной группе.

Новизна исследования

Впервые применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института метод аутогемохимиотерапии в качестве неоадъювантного компонента в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.

Впервые изучены показатели свободнорадикальной и гидролитической систем организма в ткани опухоли и перифокальной зоне больных раком

Педжета молочной железы.

Впервые изучены показатели эндогенной интоксикации и свободнора-дикального окисления липидов крови, изучен гормональный гомеостаз больных раком Педжета молочной железы под влиянием проведенной терапии.

При лечении рака Педжета молочной железы был разработан «Способ лечения рака Педжета молочной железы», заявка №2006131085/14(033791), приоритет от 28.08.2006г, на который получено решение патентной экспертизы о выдачи патента от 23.11 2007г.

При лечении рака Педжета молочной железы был разработан «Способ оценки эффективности аутогемохимиотерапии», заявка на изобретение №2007110299/14(011199), приоритет от 20.03.2007г, на который получено, решение патентной экспертизы о выдачи патента от 17.12.2007г.

Практическая значимость работы

Применен в клинике в качестве неоадъювантного компонента комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы метод введе ния цитостатиков на аутокрови.

Предложен способ определения эффективности химиотерапии путем динамического исследования прогестерона в предоперационном периоде.

Внедрение результатов исследования

Метод аутогемохимиотерапии при лечении больных раком Педжета молочной железы внедрен в работу отделения опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Неоадъювантная аутогемохимиотерапия является эффективным методом лечения больных местно-распространенным раком Педжета молочной железы, позволяющим улучшить непосредственные и ближайшие результаты лечения, сопровождается нормализацией показателей свободнорадикальной и гидролитической систем в ткани опухоли.

Апробация работы

Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института 27 марта 2008г.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 5 научных работ

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 190 (185) страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 141 отечественных и 110 зарубежных источников. Работа содержит 28 таблиц и 37 (33) рисунков.

выводы

1. Аутогемохимиотерапия является* высокоэффективным неоадъювант-ным компонентом в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы и позволяет достичь непосредственного клинического эффекта у 80% пациенток, по сравнению с системной химиотерапией, где аналогичный эффект удалось достичь у 50,0%. Принтом процент полной регрессии в сравниваемых группах составил 50,0% и 20,0% соответственно (p<0,05)i

2. Двухлетняя^ общая* выживаемость при' аутогемохимиотерапии составила 100,0%, что статистически достоверновыше, чем-при системной*химиотерапии и радикальной мастэктомии, где данный показатель составил 82,3% (р=0,006) и 64,5% (р=0,01) соответственно: Двухлетняя! безрецидивная выживаемость достоверно выше в группе больных с аутогемохимиотерапией, составляя 100,0%, по сравнению 70,0%> и 55,0%> в контрольных группах соовет-ственно (р<0,05).

3. Аутогемохимиотерапия' позволяет снизить гематологическую токсичность до 25,0% по сравнению с системной химиотерапией, где этот показатель составил 70,0% (р=0,003), а негематологическую — до 25,0% по сравнению с 45,0% в контрольной группе (р=0,09).

4. Сравнительный анализ гистологических исследований' выявил регресс злокачественных опухолей Педжета молочных желез под действием хи-миопрепаратов, причем введение их на аутокрови оказывает более выраженное повреждающее воздействие по сравнению с системной химиотерапией, что» подтверждается^ статистически значимым уменьшением площади паренхимы опухоли в основной группе - 19,4%; по сравнению с 1 контрольной -25,8% (р<0,05), снижением митотической активности^ в основной группе — 1,4%о против - 2,1%о (р<0,05), и нарастанием количества дистрофически измененных клеток - 185,8%о и 168,3%о соответственно (р<0,05).

5. Под действием аутогемохимиотерапии нормализуются коэффициенты антиокислительных ферментов и витаминов антиоксидантов: увеличилось содержание витамина А (с 0,15 до 2,8 ед), каталазы (с 8,8 до 13,1 ед), супероксиддисмутазы (с 45,0 до 82,1 ед.акт./г.ткани), произошло снижение активности малонового диальдегида (с 23,1 до 13,8 нмоль/г ткани) (р<0,05)., произошло снижение коэффициента катепсин Д/ кислотостабильные ингибиторы с 177,8 до 125,4 в ткани опухоли и с 185,5 до 110,6 в перифокальной зоне опухоли, что позволяет восстановить метаболические процессы неоплазмы и ее опухолевого поля до уровня, характерного для ткани органа, в котором злокачественная опухоль образовалась.

6. Прогностически значимым фактором для оценки эффективности лекарственной терапии на аутокрови является прогестерон — регресс опухоли констатируют при снижении его по сравнению с исходной концентрацией, тогда как стабилизацию опухолевого процесса констатируют при увеличении содержания прогестерона с 1,50 до 4,7 нмоль/л.

7. Проведение неоадъювантной аутогемохимиотерапии у больных раком Педжета молочной железы не вызывает усиления эндогенной, интоксикации, в отличие от больных контрольной группы, где эффективная концентрация альбумина на 22,0% ниже (р<0.05), чем в основной группе, приводит к нормализации содержания нитрозопроизводных в плазме крови (в контрольной группе сохраняется повышенным уровень нитрозоглутатиона на 127%, р<0.001 и нитрозилгемоглобина на 40,0-70,0%, р<0,05), способствует более адекватным адаптационным изменениям уровня церулоплазмина и активности свободнорадикальных процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комплексное лечение больных местно — распространенным раком Педжета молочной железы необходимо начинать с проведения химиотерапии в неоадъювантном режиме, а для повышения эффективности и снижения токсичности целесообразно осуществлять ее введение на аутокрови.

Для прогнозирования эффективности химиотерапии на аутокрови мы рекомендуем проводить динамическое исследование половых гормонов до и после лечения неоадъювантной аутогемохимиотерапией. При увеличении содержания прогестерона в 3 раза мы констатируем стабилизацию опухолевого процесса, тогда как регресс опухоли коррелирует с его сниженной по сравнению с исходной концентрацией.