Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Аутогемохимиотерапия в сочетании с местным применением магнитного поля в комплексном лечении рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы

На правах рукописи

ииаи54904

БАКУЛИНА Светлана Михайловна

АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИЯ В СОЧЕТАНИИ С МЕСТНЫМ ПРИМЕНЕНИЕМ МАГНИТНОГО ПОЛЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ РЕЦИДИВОВ И ЛОКО-РЕГИОНАРНЫХ МЕТАСТАЗОВ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.14 - онкология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

003054904

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ

РАЗВИТИЮ»

(директор института - академик РАН и РАМН, Ю.С. Сидоренко)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук,

А.А. Маслов

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Ю.В. Пржедецкий

- кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Э.А. Шурыгина

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится «20» апреля 2007 г.вИ часов на заседании диссертационного совета Д 208.083.01 при ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт Росздрава» (344037, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан «/$Г~марта 2007 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Г. А. Неродо

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования

В настоящее время рак молочной железы - это одна из наиболее сложных проблем онкологии за счет распространенности и психологических аспектов, связанных с данной патологией. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире рак молочной железы занимает третье место, составляя 10% от всей онкозаболеваемости (Аксель Е.М., 2006) В России в 2005 году было выявлено 47919 новых случаев заболевания (Чиссов В.И., Старин-ский В.В., Петрова Г.В., 2006). Стандартизованный показатель заболеваемости составил 40,89 на 100 тыс. населения, со среднегодовым приростом 1,75%. Помимо роста заболеваемости, увеличивается и смертность от данной патологии -стандартизованный показатель смертности в 2005 году составил 17,26 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007).

Основной причиной смерти больных раком молочной железы является диссеминация опухолевого процесса. Более чем у 50% больных на том или ином этапе заболевания наступает генерализация процесса (Самсонов Д.В., 2002). Помимо возникновения отдаленных метастазов, довольно часто в различные сроки после лечения первичной опухоли регистрируются рецидивы и местно-регионарные метастазы - до 71% случаев, и даже при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов частота рецидивирования достигает 25-30% (Демидов В.П., 1991; Ганцев Ш.Х., Галлеев М.Г., Харипова Э.А., 2001; Со\уеп Б., Мщиеппег .1., Houvenaeghel в., 1998).

Лечение же рецидивов является сложной задачей, с одной стороны, из-за склонности к быстрой диссеминации, а, с другой, - в силу того, что определенная часть резервов организма уже исчерпана во время лечения первичного очага (Хмелевский Е.В., 2000).

В этом плане логично было бы рассматривать методы аутобиохимиотера-пиии, в частности метод аутогемохимиотерапии, предложенный и разработанный в 1982 году академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко. Аутогемохимио-терапия, как и другие методы аутобиохимотерапии - аутолимфо-, аутоплазмо-,

аутомиелохимиотерапия успешно применяются при лечении злокачественных новообразований различных локализаций (Сидоренко Ю.С., 1982, 1987, 2002; Владимирова Л.Ю., 2000, 2005; Николаева Н.В., 2003; Черникова Н.В., 2004; Карапетян К.С., 2005; Айрапетова Т.Г., 2006).

Кроме того, в последние годы накопился значительный экспериментальный и клинический материал по применению магнитного поля в онкологии. В ряде экспериментальных работ показано противоопухолевое действие магнитных полей (Уколова М.А., Квакина Е.Б., 1971; Шихлярова А.И., 2001; Шихля-рова А.И., Гаркави JI.X., Марьяновская ГЛ., 2003). В исследованиях с экстракорпоральным омагничиванием крови как в эксперименте, так и в клинике выявлено модулирующее действие магнитного поля в отношении форменных элементов крови, конформационной структуры цитостатиков, а также иммуно-корригирующее действие (Лисутин А.Э., 2002; Старжецкая М.В., 2002; Златник Е.Ю., 2003; Погорелова Ю.А., Бордюшков Ю.Н., 2006).

Магнитотерапия с успехом применяется при лечении рака нижней губы, рака кожи, раке легкого и ряде других локализаций (Панков А.К., Салатов Р.Н., 1972; Салатов Р.Н. 2001; Бахмутский Н.Г., 2005). Есть данные об эффективности применения вихревого магнитного поля в комбинированном лечении рака молочной железы (Летягин В.П. и соавт., 2003; Могилевская Т.Г. и соавт., 1995). Получены положительные результаты лечения больных отечно-инфильтративной формой рака молочной железы методом аутогемохимиотера-пии в сочетании с воздействием магнитного поля на первичный очаг (Босенко Е.С., 2006).

Академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко предложен способ предоперационного лечения рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы, включающий сочетание аутогемохимиотерапии с местным воздействием магнитного поля.

Цель работы

Улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных с рецидивами и локо-регионарными метастазами рака молочной

железы путём сочетания предоперационной аутогемохимиотерапии с местным воздействием магнитного поля.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Разработать методику применения аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля для предоперационного лечения рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения рецидивов рака молочной железы предлагаемой методикой.

3. Изучить частоту и выраженность побочных эффектов проводимой терапии.

4. Изучить активность ферментов аминергической системы в ткани рецидивной опухоли.

5. Изучить влияние аутогемохимиотерапии в комплексе с магнитным полем на активность свободнорадикапьных процессов в ткани рецидивной опухоли.

6. Провести сравнительную оценку иммунного статуса больных первичным и рецидивным раком молочной железы до лечения.

7. Изучить морфологические изменения в рецидивной опухоли после лечения.

Научная новизна

• Впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института способ предоперационного лечения рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы, сочетающий аутогемохимиотерапию и местное воздействие магнитного поля на область рецидива.

• Впервые показана эффективность применения сочетания УЗИ и термографии в оценке непосредственных результатов предоперационного лечения рецидивов рака молочной железы.

• Впервые изучены особенности динамики иммунологических показателей у больных с рецидивами рака молочной железы под влиянием аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля.

• Впервые изучено влияние аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля на активность свободнорадикальных процессов в ткани рецидивной опухоли.

• Впервые изучена активность ферментов аминергической системы в ткани рецидива.

Практическая значимость работы

Разработанный способ аутогемохимиотерапии рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы в сочетании с воздействием магнитного поля на область рецидивной опухоли применен в качестве предоперационного этапа комплексного лечения больных с данной патологией.

Предоперационная аутогемохимиотерапия рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы как в сочетании с локальным воздействием магнитного поля, так и без него позволяет достичь частичной регрессии рецидивной опухоли в кратчайшие сроки у большинства больных.

Предоперационная аутогемохимиотерапия рецидивов рака молочной железы способствует улучшению ближайших результатов комплексного лечения.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Метод аутогемохиотерапии рецидивов и местных метастазов рака молочной железы с локальным воздействием магнитного поля внедрен и применяется в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту

Метод предоперационной аутогемохимиотерапии больных с рецидивами и местными метастазами рака молочной железы в сочетании с локальным воздействием магнитного поля позволяет улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения данной патологии.

Апробация диссертации состоялась 25 января 2007 г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Результаты исследования доложены на 59-й итоговой научной конференции молодых ученых РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2005), на V Всероссийской

конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России (Ростов-на-Дону, 2005).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах. Получено положительное решение №2005127503/14 (030866) от 10.01.2007 г. о выдаче патента по заявке на изобретение «Способ лечения рецидива рака молочной железы».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов, методов исследования и лечения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 206 литературных источников (149 отечественных и 57 зарубежных), содержит 35 таблиц и 38 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения

Основу исследования составили данные о 126 больных с рецидивами и местными метастазами рака молочной железы (РМЖ), в возрасте от 41 до 77 лет (средний возраст 59 лет), находившихся на лечении в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института в период с 2004 по 2007 г.г.

Больные были распределены на следующие группы: основную, с введением химиопрепаратов на аутокрови (аутогемохимиотерапия, АГХТ) в сочетании с местным воздействием переменным и постоянным магнитным полем - 42 человека, и две группы контроля: I контрольную группу - больные, подвергшиеся только АГХТ - 34 человека и II контрольную группу - больные, лечение которых начато с оперативного - 50 человек.

Лечение больных основной группы осуществлялось следующим образом: после цитологической верификации рецидива рака молочной железы больная подвергалась воздействию магнитными полями на область рецидивной опухо-

ли. Вначале производили воздействие переменным магнитным полем (МП) индукцией 60 мТл, частотой 50 Гц, в течение 10 минут, затем постоянным магнитным полем индукцией 200 мТл в течение 10 минут. Затем у больной в асептических условиях в процедурном кабинете производился забор крови из периферической вены при помощи стандартной полихлорвиниловой одноразовой системы в количестве 200 мл в два флакона с гемоконсервантом «Глюгицир» по 100 мл в каждый. В один флакон вводили 50 мг/м2 доксорубицина, во второй флакон добавляли 5-фторурацил из расчета 750 мг/м2 и циклофосфан - 600 мг/м2, химиопрепараты перед введением во флаконы разводили каждый в 10 мл физиологического раствора. Оба флакона инкубировали в термостате при 1=36,5-37,0°С в течение 30 мин, после чего вводили внутривенно капельно смесь первого, а затем содержимое второго флаконов. Воздействие магнитным полем продолжали в тех же режимах и продолжительности в последующие семь дней. На восьмой день лечения осуществляли аналогичные лечебные действия в той же последовательности и продолжительности.

В I контрольной группе аутогемохимиотерапию проводили по той же схеме, в тех же дозах.

Сравнительная характеристика групп больных проводилась по следующим критериям: возрасту, состоянию овариально-менструальной функции, данным гистоструктуры первичной раковой опухоли, стадии заболевания, методикам лечения первичной опухоли, длительности безрецидивного периода, а также характеристикам рецидива (локализация рецидивной опухоли, размеры, состояние окружающих тканей, смещаемость, количество опухолевых узлов).

При сравнительной характеристике трех групп по возрастному критерию было выявлено, что 44,4% больных были в возрасте от 50 до 59 лет (рис. 1).

Практически 70% пациенток находились в менопаузе сроком от 5 до 10 и более лет (рис. 1).

Более 70% больных изучаемых групп были со II стадией первичной опухоли (рис. 2).

Анализ морфологической структуры первичной опухоли показал, что ос-

новпой гистологической формой РМЖ в исследуемых группах был инфильтрирующий протоковый рак- 95,2% случаев (рис. 2).

Рис. !. Сравнительная характеристика групп по возрасту и СОСЮЯНИК} мснструальЕЮЙ функини.

'■ > пет 50-59 пет >1 лет >70 лет

возраст больны*

дохран. МПчблег МП 5-10п. МТ>10 лет Состояние менструальной функции (МП - тленопауза)

%

Стадия процесса

Рис; 2. Распределение больных в зависимости от стадии и морфологической структуры первичного рака,

Пил ее половины первичных опухолей были умерешюдиффереицирован-ными (рис. 3).

У 80% больных зафиксирована узловая форма роста первичной опухоли с локализацией в верхне-наружиом квадранте молочной железы (рис. 3).

Таким образом, анализируемые группы больных были Сопоставимы но основным прогностическим критериям.

■ АГХГ+МТ □ ДГХГ Операция

и ИнфильтрируюЕ|$1й протоко&ый рак ■ Инфипырируюи?1йаолькоаъ1й рак

□ Тубулярный

□

Операция АГХТ

агхт+мг

0% 50% 100%

70 60 50 40

%

30 20 10 0

62 ОЗ

Степень дифферещировки

вторичным отеком

При^&нэние: ОИФ ■ отсчий-^ф1Пьтра1иннэч НМЖ

Рис. 3. Распределение мльных в зависимости от степени дифференцировки и клннико-анатомической формы гк'рвичкого рака молочной железы.

Па эффективность лечения, особенно химиотерапии, большей влияние оказывает предшествующее лечение. В основном пациентки подвергались комбинированному - 49,2% больных и комплексному лечению - 50,8% случаев (рис. 4).

НОМ&ИН. КО'.ПГ

¡>ис. 4. Распределение '::)'11:;'А и зависимости от вила лечения первичного рака молочной

железы.

Изучение характеристик рецидивных опухолей выявило следующие особенности,

II контрольная группа была представлена рецидивными опухолями размером до 5 см в диаметре, и основной группе и в I контрольной группе до половины рецидивов имели размеры более 5 см (рис. 5),

Количество опухолевых узлов в мягких тканях области послеоперационного рубца варьировало от одного - у 82,5% больных до пяти — у двух больных

основной группы (9,5%) и двух больных группы АГХТ без применения МП (11,8%) (рис. 5).

100 «о 60

%

40

20

Рис. 5. Распределение бшаьпмч & зависимости от размеров и количества рецидивов в рубце.

Важным показателем, дающим представление о течений РМЖ является продолжительность без рецидив но го периода.

Основная часть рецидивов - 58 (46%) была выявлена на втором и третьем году после лечений первичной опухоли. В течение первого года рецидивы были диагностированы у 12 (9,6%) больных, в течение четвертого у 32 (25,4%), в срок от пяти до десяти лет у 10 (7,9%) и у 14(11,1%) пациенток рецидивы выявлены в срок более 10 лет (табл. I).

Таблица I

Сроки выявления рецидивов в Изучаемых группах

Срок выявления < 1 года 1-3 лет 3-5 лет 5-10 лет >¡0 лет

ЛГХ'Г+МТ п=42 4 (9,5%) 18(42.8%) 12(28.5%) 2 (4,7%) 6(14.3%)

АГХТ п=34 4(11.7%} 14(41,1%) 10(29,4%) 2 (5.0%) 4(1! ,7%)

Оперативное лечение п=Я0 4 (8.0%) 26 (52,0%) 10(20.0%) в (12,0%) 4 (8.0%)

Всею п=\гь 12 (4.6%) 58 (46%) 32 (25,4%) 10 (7.9%) 14(11.1%)

Для оценки непосредственных результатов лечения использовали критерии, предложенные комитетом экспертов ВОЗ для солидных опухолей (Пере-водчикова Н.И., 1996).

Для анализа побочных токсических проявлений химиотерапии использовалась классификация степеней токсичности ВОЗ (Женева, 1979; Переводчико-ва Н.И., 1996; Гершанович МЛ. и соавт., 1999).

С целью объективизации эффективности проведенного лечения больным проводилось УЗИ и инфракрасная (ИК) термография мягких тканей области рецидива до его начала и через 10-14 дней после последнего введения цито-статиков. Ультрасонографическое исследование области рецидивной опухоли проводили на аппаратах «А1ока 880-630» с использованием высокочастотного датчика 7,5 МГц с углом сканирования 900, объемом кадровой развертки - 30 кадров/сек, Н01-1500 с использованием датчика 7,5-9 МГц. Компьютерную ИК-термографию выполняли с помощью отечественного тепловизора «Радуга-6».

Через 2 недели после окончания предоперационной терапии всем больным основной группы было проведено оперативное лечение в объеме удаления рецидивной опухоли. Интра- и послеоперационных осложнений не наблюдалось.

В послеоперационном периоде в зависимости от предшествующего лечения первичной опухоли, протоколом была предусмотрена возможность проведения лучевой терапии. После окончания комплексного лечения (химиотерапия, оперативное лечение, ДГТ) больным проводилась послеоперационная хи-мио- и гормонотерапия.

Для гистологического исследования брали несколько кусочков рецидивной опухоли РМЖ из центральной, периферической частей, на границе с окружающей тканью, по линии резекции.

Приготовленные с парафиновых блоков гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином по Ван-Гизону серебрением по методу Дон-скова в модификации Л.И. Гаевской (1965).

Для морфометрических исследований был использован автоматизирован-

ный морфометрический измерительный комплекс «САГА» на базе ПЭВМ.

Также была произведена полуколичественная оценка (в баллах) лимфо-плазмоцитарной инфильтрации паренхимы и стромы опухоли.

Иммунологическое исследование проводили до лечения у 30 больных основной группы и группы исторического контроля, которую составили 20 больных первичным раком молочной железы (отечно-инфильтративная форма) (Бо-сенко Е.С., 2006). Группы были сопоставимы по основным прогностическим критериям. Оценку субпопуляционного состава лимфоцитов проводили непрямым иммунофлюоресцентным методом с использованием моноклональных антител против рецепторов CD4+, CD8+ и CD16+ (Фримель X., 1987; Хаитов P.M. и соавт., 1995), рассчитывали иммунорегуляторный индекс (ИРИ) (антитела фирмы «Сорбент», Москва). Функциональную активность лимфоцитов оценивали в реакции бластной трансформации лимфоцитов (РБТЛ) с Т- и В-митогенами (ФГА, КонА, ЛПС) (Новиков Д.К., Новикова В.И., 1979). Уровень иммуноглобулинов основных классов (IgG, IgA, IgM) изучали в реакции радиальной иммунодиффузии по G.Mancini (1965). Состояние NK-клеточного звена оценивали по содержанию в крови больших гранулярных лимфоцитов - БГЛ (Киндзельский Л.П., Бутенко А.К., 1983), которое подсчитывали в мазках крови, окрашенных по Паппенгейму. Кроме того, определяли количество лимфоцитов, экспрессирующих CD 16+ рецепторы, в непрямом иммунофлюоресцент-ном тесте.

С целью выяснения механизма действия разработанного способа лечения изучали некоторые показатели свободнорадикального окисления и антиокси-дантной системы защиты в образцах тканей рецидива рака молочной железы и их перифокальной зоны, не подвергавшихся лечению и при различных вариантах предоперационной аутогемохимиотерапии. Исследование проведено в образцах тканей рецидива у 32 больных основной группы, 26 больных I контрольной группы, 25 больных II контрольной группы.

Об интенсивности свободнорадикального окисления судили по накоплению молекулярного продукта ПОЛ - малонового диальдегида, а состояние ан-

тиоксидантной системы оценивали по изучению активности ферментов супер-оксиддисмутазы и каталазы в гомогенатах тканей, полученных интраопераци-онно. Содержание малонового диальдегида определяли по методу Н.Д. Стальной и соавт. (1977), активность супероксиддисмутазы - по методу С.С. \Ут1ег-Ьегп еХ а1. (1975), и активность каталазы по методу М.Э. Королюка (1988).

С целью изучения изменений в нейроэндокринной системе при рецидивном раке молочной железы была изучена активность моно- и диаминоксидазы в опухолевой и окружающей ткани при рецидиве и сравнение ее с активностью в тканях при первичном злокачественном процессе и доброкачественных опухолях в молочной железе. Исследованию подвергались рецидивные опухоли больных II контрольной группы, опухоли больных первичным раком молочной железы, ткань больных фибрознокистозной болезнью, а в качестве интактной ткани исследовали образцы ткани молочной железы больных, оперированных по поводу олеогранулемы, количество исследуемых образцов ткани во всех случаях составило 16. Нужно отметить, что больные, от которых забирался материал для исследования, были сопоставимы по основным прогностическим признакам.

Материал для исследования брали сразу после операции. Активность мо-ноаминоксидазы типа А определяли с субстратом серотонином, диаминоксидазы - с гистамином. Параллельно определяли количество белка в пробе. Полученные результаты, характеризующие каталитическую активность, выражали в мкмолях окисленного субстрата на 1 мг белка ткани за 1 час инкубации (мкмоль/мг/час).

Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью критерия Стьюдента - для данных, имеющих нормальное распределение, в случаях негауссовского распределения признака — с помощью непараметрических критериев: Манна-Уитни, Кендалла и углового преобразования Фишера (Урбах В.Ю., 1975; Гублер Е.В., 1978;). Нижним порогом достоверности считался уровень 0,05.

Расчет выживаемости проводился с помощью классического непарамет-

рического метода Каплан^-Мейера с использованием пакета прикладных программ 8ТАТ18Т1СА 6.0 (Иванов О А. и соавт , 1997, Реброва О.Ю., 2003).

Результаты исследования

Установлено, что проведение одного курса АГХТ в сочетании с местным воздействием МП позволяет добиться частичной регрессии рецидивной опухоли у 71,4% больных, что в 2,4 раза больше, чем при традиционной аутогемохи-миотерапии (табл. 2), различия между группами статистически значимы (р<0,05). Стабилизация опухолевого процесса чаще наблюдалась в I контрольной группе - 10 (58,8%) человек, а в основной группе 6 (29,6%), (р<0,05). Случаев полной регрессии опухоли и прогрессирования заболевания отмечено не было.

Таблица 2

Непосредственные результаты аутогемохимиотерапии в изучаемых группах

Метод лечения Количество больных Частичная регрессия Стабилизация

абс. ч. % абс. ч. %

АГХТ+МТ 42 30 71,4±9,9* 12 29,6±9,9*

АГХТ 34 14 41,2±11,8 20 58,8±11,8

ВСЕГО 76 44 57,9±8,0 32 42,1±8,0

Примечание: * - отличия статистически значимы между основной группой (АГХТ+МТ) и I контрольной группой (АГХТ) (р<0,05)

При изучении побочных эффектов проводимого лечения были проанализированы результаты 76 курсов АГХТ (42 в сочетании с местной магнитотера-пией и 34 без воздействия МП). Необходимо отметить низкую токсичность обоих методов. Из всех возможных проявлений гематологической токсичности нами была отмечена лейкопения I и II степени токсичности. Данное осложнение чаще отмечалось в группе больных, подвергавшихся АГХТ без использования МП - 16 (47,1%), в группе больных, в которой АГХТ была дополнена локальным воздействием МП на область рецидивной опухоли, лейкопения отмечалась у 10 (23,8%) пациенток (р<0,05) (табл. 3). Лейкопения I степени тяжести в основной группе отмечалась в 8 (19,0%) случаях, а в I контрольной группе у

10 (29,4%) пациенток. Лейкопения II степени тяжести была отмечена в 2 (4,8%)

случаях в основной группе и в 6 (17,6%) случаях в I контрольной группе.

Таблица 3

Гематологические проявления токсичности в сравниваемых группах

Осложнения Степень токсичности

I II III IV Всего

Симптом Группа абс.ч. % абс.ч % абс.ч. % абс.ч. % абс.ч. %

Лейкопения АГХТ+ МТ, п=42 8 19,0 ±8,5 2 4,8 ±4,7 0 0,0 0 0,0 10 23,8* ±9,3

АГХТ п=34 10 29,4 ±11,0 6 17,6 ±9,3 0 0,0 0 0,0 16 47,1 ±12,1

Примечание: * - статистически достоверные отличия между группами (р<0,05).

Анализ негематологической токсичности показал, что из всех возможных её проявлений чаще всего отмечался эметогенный эффект химиопрепаратов, который наблюдался у 30 (39,5%) пациенток изучаемых групп: в 16 (38,1%) случаях в основной группе и в 14 (41,2%) случаях в I контрольной группе. При этом отмечались тошнота и рвота I и II степени тяжести.

Другое проявление гастроинтестинальной токсичности химиотерапии -диарея отмечалось у двух больных основной группы - 4,8% и у двух больных I контрольной группы - 5,9%.

Алопеция была отмечена более чем у половины больных, подвергшихся химиотерапии - 52 (68,4%), в основной группе выпадение волос отмечалось у 28 (66,7%) больных, в I контрольной группе у 24 (70,5%).

Случаев кардитоксичности в нашем исследовании отмечено не было.

Биохимические показатели крови: билирубин, трансаминазы, креатинин и мочевина находились в пределах нормы.

Объективизацию клинического эффекта проводили с помощью двух методов: УЗИ и термографии области рецидивной опухоли.

УЗ-мониторинг размеров образований показал, что в 80% случаях отмечалось уменьшение опухолей, причем более чем у половины больных умень-

шение образований по данным УЗИ клинически соответствовало частичной регрессии опухоли.

Проведение допплерографического исследования показало, что до лечения преобладали рецидивные опухоли с гиперваскулярным типом кровотока. Проведение предоперационной АГХТ в сочетании с местным воздействием МП способствовало снижению интенсивности кровотока: гиперваскулярный тип кровотока регистрировался в два раза реже: 69,2% до лечения и 30,7% - после, а аваскулярный тип кровотока наблюдался в 6 раз чаще (7,7% и 53,8%). В группе больных с традиционной АГХТ также произошло изменение характера кровотока в сторону снижения его интенсивности.

Проведение тепловизионного обследования области рецидива позволило выделить два варианта изменения термографической картины:

1. Повышение инфракрасного излучения в зоне проекции рецидивной опухоли; изменения структуры терморельефа - симптом «разогрева» (которое, как мы полагаем отражает усиление васкуляризации).

2. Снижение инфракрасного излучения в проекции рецидива - симптом «остывания» (что отражает уменьшение вплоть до исчезновения гиперваскуля-ризации).

Мы полагаем, что выявляемая термографическая динамика отражает фаз-ность процессов, сопровождающих резорбцию опухоли под действием АГХТ.

При анализе 2-х летней общей и 2-х летней бессобытийной выживаемости были получены следующие результаты.

Общая 2-х летняя выживаемость в основной группе больных составляет 60,64±12,05%, а медиана выживаемости равна 24 месяцам (рис. 6). Что статистически не отличается от группы с традиционной АГХТ, в которой медиана выживаемости составляет 23,6 месяцев, а выживаемость - 54,9±12,7% (р>0,05) (рис. 7). В группе больных без предоперационного лечения общая выживаемость составляет 46,3±8,0%, а медиана выживаемости равна 20,6 месяцам, это достоверно ниже не только по отношению к основной группе (р=0,0007), но и по отношению к группе с традиционной АГХТ (р=0,04).

о Умершие Неполные наблюдения

at 1,0

с > 0,9

5 э 0,8

со с 0,7

€ 0,6

о

О. (Э 0,5

О. 0,4

1 0,3

"5 0,2

Е

□ О 0,1

0,0

е--*-

■ АГХТ+МТ - только операция

Log-Rank test -2,6, р=0,007

4 в 8 10 12 14 1в 18 20 22 24 28 Месяцы жизни после верификации рецидива рака молочной железы

Рис б Общая выживаемость в основной группе и в группе больных без предоперационной терапии

о Умершие Неполные наблюдения

о> 1,0

С > 0,9

г о 0.8

И С 0.7

t 0,6

О

о. о 0,5

а 0,4

> 0,3

"5 Е 0.2

О 0,1

0,0

- АГХТ

- только операция

Log-Rank test -2,06, р=0,04

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Месяцы жизин после верификации рецидива рака молочной железы

Рис 7. Общая выживаемость в группе аутогемохимиотерапии и в группе без предоперацинного лечения.

При анализе 2-х летней бессобытийной выживаемости выявлено, что проведение в предоперационном периоде курса АГХТ с местным воздействием МП достоверно увеличивает бессобытийную выживаемость с 25,7±7,69% (в группе без предоперационной терапии) до 45,9±10,8% (р=0,00031) (рис. 8), а при проведении традиционной АГХТ бессобытийная выживаемость составляет 32,4± 11,2% (р=0,007 - достоверно по отношению к группе без предоперационного лечения) (рис. 9). Медиана 2-х петней бессобытийной выживаемости в основной группе составляет 23 месяца, в I контрольной группе 22 месяца, а во II контрольной группе 19 месяцев.

о Рецидив и/или метастаз Неполные наблюдений

1.0

? 0,9 >

| 0,8

" 0,7

е о,б

0

| 0,5

1 0.4 1 0,3

I °'2

о 0,1 0.0

-АГХТ+МТ

— только операция

Log-Rank lest -3,6, р=0,00031

6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Месяцы жизни после верификации рецидива рака молочной железы

Рис. 8. Бессобытийная выживаемость в основной группе и в группе больных без предоперационной терапии о Рецидив и/или метастаз Неполные наблюдения

1,0

Ol

с > 0,9

г 0,8

(Л с 0,7

С 0,6

о. о 0.5

£ <и 0,4

13 0,3

и Е 0,2

О 0,1

0,0

-АГХТ

---только операция

Log-Rank test -2,6, р=0,007 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Месяцы жизни после верификации рецидива рака молочной железы

Рис 9 Бессобытийная выживаемость в группе аутогемохимиотерапии и в группе без предоперацинного лечения

Суммируя представленные данные, можно заключить, что АГХТ в сочетании с магнитотерапией достоверно увеличивает 2-х летнюю общую и 2-х летнюю бессобытийную выживаемость по сравнению с группой больных без предоперацинной терапии, при проведении традиционной АГХТ имеется тенденция к различиям данных показателей.

Морфометрическое исследование удаленных опухолей показало, что в основной группе площадь стромы составила 61,3±4%, а площадь паренхимы 38,6±4%, данные показатели достоверно не отличались от аналогичных показателей в группе традиционной АГХТ, где строма занимала 59,1±8%, а паренхима - 40,9±8%. Однако имелись достоверные отличия основной группы и группы

АГХТ от группы без предоперацинного лечения, где площадь стромы была 39,7±7%, а паренхимы - 60,3±7% (р<0,05) (табл. 4).

Таблица 4

Соотношение основных структурных компонентов рецидивных опухолей РМЖ

Исследуемая группа Структурный компонент опухоли (М±т %) ИП Митотич. активн. Дистроф. измен.

строма паренхима

Операт. лечение 39,7±7 60,3±7 - 1,4±0,1 78,9±7,6

АГХТ+МТ 61,3±4* 38,6±4* 36 0,3±0,05* 363,5±29,1*

АГХТ 59,1±8* 40,9±8* 32,2 0,4±0,2* 187,6±17,8<

Примечания' * - отличие показателей достоверно по отношению к контролю, (Р<0.05)

Митотическая активность в рецидивных опухолях РМЖ группы больных без предоперационной терапии была на низком уровне, а после обоих методов лечения еще достоверно снижалась (Р<0,05). Дистрофические изменения были наиболее выражены в опухолевых клетках основной группы больных (табл. 4).

Изучение лимфоплазмоцитарной инфильтрации (ЛПИ) рецидивных опухолей выявило следующие данные (табл 5).

Таблица 5

Лимфоплазмоцитарная инфильтрация структурных компонентов рецидивных

опухолей РМЖ (в баллах)

Исследуемая группа Локализация ЛПИ Уровень лимфоплазмоцитарной инфильтрации (%)

+++ ++ + -

Оперативное лечение С 0 38,5 46,1 15,4

П 0 0 23,1 76,9

АГХТ+МТ С 18,8 50,6 31,2 0

П 0 18,8 62,4 18,8

АГХТ С 14,2 42,9 42,9 0

П 0 14,2 28,6 57,2

Примечание. С - строма опухоли, П - паренхима опухоли

(- - отсутствие инфильтрации, + - минимальная инфильтрация, ++ - умеренная инфильтрация; +++ - выраженная инфильтрация)

Основная группа доминировала по выраженности ЛПИ как в опухолевой паренхиме, так и в строме. Только в 18,8% случаев ЛПИ отсутствовала среди опухолевых клеток, в основном была отмечена минимальная (62,4%), а также чаще, чем в группе традиционной АГХТ была отмечена умеренная (в 18,8% случаев). В строме примерно в половине наблюдений (50,6%) была зарегистрирована умеренная ЛПИ, а в 18,8% случаев она была выраженной, отсутствия ЛПИ, как и в группе традиционной АГХТ не наблюдалось.

Таким образом, морфологическое исследование позволяет говорить о том, что сочетание АГХТ с омагничиваением зоны рецидива в предоперационной терапии рецидивов РМЖ оказывает более выраженное повреждающее действие на опухолевые клетки по сравнению с АГХТ.

Известно, что свободные радикалы являются участниками многих внут-риопухолевых событий, поддерживая рост опухоли, ее инвазивность и метастатический потенциал (Das U.N., 2002; Ray G., Husain S.A., 2002). В этой связи была изучена активность супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и содержание малонового диальдегида (МДА) в ткани рецидива и его перифокальной зоне.

У больных группы АГХТ содержание МДА в ткани рецидива РМЖ после лечения на 90% превосходило значения данного показателя в группе без предоперационной терапии, и лишь на 21,7% было снижено по сравнению с интакт-ной тканью (0,05<р<0,1), что свидетельствует об интенсификации процессов ПОЛ в опухолевой ткани. Активность СОД оказалась на 63,1% ниже, а активность каталазы на 52,5% выше соответствующих величин в группе без предоперационного лечения. У больных, которым АГХТ сочетали с локальным воздействием МП на рецидивную опухоль по сравнению с величинами в группе без предоперационного лечения уровень МДА возрос на 85,2%, активность СОД снизилась на 60,9%, а активность каталазы увеличилась на 61,9% соответственно. При этом содержание МДА и активность каталазы оказались незначительно ниже (на 23,7% и 16,9% соответственно) значений в интактной ткани (0,05<р<0,1). Ксод/кат снизился в 2,9 раза относительно величин в группе без предоперационного лечения и достоверно не отличался от нормы (р>0,1) Из-

менения всех исследованных показателей в ткани рецидива больных основной группы носили ту же направленность, что и у пациенток группы АГХТ, и достоверно не отличались от них.

После проведения как АГХТ, так и АГХТ в сочетании с местным воздействием МП на область рецидива оказалось, что в перифокальной зоне рецидива РМЖ все исследованные нами показатели достоверно не отличались от соответствующих величин в интактной ткани. При этом по сравнению со значениями в группе без предоперационного лечения активность СОД в перифокальной зоне опухоли у больных группы АГХТ снизилась на 39,1%, а у пациенток основной группы - на 36% соответственно, активность каталазы возросла на 27,2% и 30,5%, коэффициент соотношения Ксод/клтстал ниже на 31,7% и 42,8%, а содержание МДА увеличилось на 79,3% и 58,2%.

Выявленная нормализация процессов переокисления и активности анти-оксидантных ферментов в перифокальной зоне рецидива РМЖ и интенсификация процессов ПОЛ в ткани рецидива после проведения АГХТ в сочетании с локальной магнитотерапией является, по нашему мнению, важным звеном в механизме действия данного метода аутобиохимиотерапии.

Роль диффузной эндокринной системы в развитии злокачественного процесса остается малоизученной. В этой связи представлялось интересным изучить активность моноаминооксидаз в ткани и перифокальной зоне рецидивов РМЖ и сравнить ее с активностью при доброкачественных гиперпластических процессах.

Выявлено, что опухолевая ткань, вне зависимости от гистроструктуры, характеризуется сниженной ферментативной активностью моноаминоксидазы типа А (МАО-А) и повышенной активностью диаминоксидазы (ДАО) (рис. 10). Рецидив РМЖ, в отличие от первичного РМЖ, характеризуется одинаково сниженной активностью МАО-А как в опухоли, так и в перифокальной зоне (рис. 11), что может свидетельствовать о метаболическом перерождении окружающей опухоль ткани и возможности возникновения в ней новых рецидивных опухолей.

С интактная ткань

□ фиброзно-кистозная болезнь

МАО-А опухоль М^ОА периф ДАО onyxont зона

ДАО периф. зона

Ш первичный рак молочной

железы Ш Рецидив РМЖ

Рис. 10, Каталитическая активность МАО-А и ДАО в ткани опухоли и трифокальной зоне.

2.5-, /I

2

Th5 ■

1

0,5

0

1

1 i i

□ Интактная ткань

□ фиброзно-кистозная болезнь

EJ первичный рак молочной железы

□ Peguдне РМЖ

МАО-А йпукопь^окр ткань

ДАО апукопь/окр. ткань

1>ис. 11. Отношение активности амииоксидаз в ткани опухоли к активности 11 перифокалыюй зоне.

Сопоставление значений показателей иммунного статуса больных первичным и рецидивным РМЖ до начала лечения показало, что больные с рецидивами РМЖ отличались более низким содержанием МК-к леток. Так, у них были статистически достоверно ниже, чем при первичном РМЖ, Процентный уровень СО 16+ клеток (14,2±0,62 и 17,0+0,89% соответственно; р<0,05) и абсолютный -®ГЛ (0,1 1+0,01 и (0,15+0,01 )х 10% соответственно; рО,05).

Таким образом, рецидивные опухоли являются более агрессивными по сравнению с первичным РМЖ; обладают большим метастатическим потенциалом, развиваются на фоне имму нодепресс и и, что является предпосылкой для применения системных методов лечения в предоперационном периоде. Разработанная нами модификация аутобиохимиотерапии рецидивов РМЖ, включающая АГХТ в сочетании с местной магнитотерапией, является высокоэффективной, что позволяет рекомендовать этот способ лечения для широкого применения в онкологической клинике.

24

ВЫВОДЫ

1. Аутогемохимиотерапия в сочетании с локальным применением магнитного поля является высокоэффективным предоперационным компонентом комплексного лечения больных с рецидивами и локо-регионарными метастазами рака молочной железы и позволяет достичь частичной регрессии опухоли у 71,4% больных по сравнению с традиционной аутогемохимиотерапией - 29,6% (р<0,05).

2. Проведение курса предоперационной полихимиотерапии способствует увеличению 2-х летней общей выживаемости с 46,3% (у больных, которым первым этапом выполнено удаление рецидива) до 54,9% в группе больных с традиционной аутогемохимиотерапией и до 60,6% при сочетании аутогемохи-миотерапии с магнитным полем, а также увеличивает 2-х летнюю бессобытийную выживаемость - с 25,7% (в группе без предоперационной терапии) до 32,4% при аутогемохимиотерапии и до 45,9% при дополнении аутогемохимио-терапии локальной магнитотерапией.

3. Предоперационная аутогемохимиотерапия в сочетании с местным воздействием магнитного поля на область рецидива позволяет снизить частоту лейкопении с 47,1% при традиционной аутогемохимиотерапии до 23,8% (р<0,05), при этом отмечается лейкопения I и II степени.

4. Рецидив в отличие от первичного рака характеризуется повышенной активностью диаминоксидазы в ткани опухоли (35,0 мкмоль/мг белка в час и 26,7 мкмоль/мг белка в час) и сниженной активностью моноаминоксидазы в пери-фокальной зоне (19,6 мкмоль/мг белка в час и 29,5 мкмоль/мг белка в час).

5 Аутогемохимиотерапия приводит к нормализации активности суперок-сидцисмутазы как в ткани рецидива (20,93 ед/г ткани в основной группе, 19,81 ед/г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 53,56 ед/г ткани в группе без предоперационного лечения), так и перифокальной зоне (27,82 ед/г ткани в основной группе, 22,91 ед/г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 37,59 ед/г ткани в группе без предоперационного лечения), а также нормализует активность ката-лазы: в ткани рецидива (61,71 мкмоль НгОг/мин.х г ткани в основной группе,

58,12 мкмоль НгОз/мин.х г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 38,12 мкмоль Н202/мин.х г ткани в группе без предоперационного лечения) и пери-туморальной области (77,32 мкмоль Н2Ог/мин.х г ткани в основной группе, 75,34 мкмоль НзСЬ/мин.х г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 59,24 мкмоль НгСЬ/мин.х г ткани в группе без предоперационного лечения).

6. У больных рецидивным раком молочной железы по сравнению с больными первичным раком наблюдается недостаточность ЫК-клеточного звена иммунитета, что проявляется в снижении процентного уровня СБ 16+ клеток (14,2±0,62 и 17,0±0,89% соответственно; р<0,05) и абсолютного - БГЛ (0,11±0,01 и (0,15±0,01)х109/л соответственно; р<0,05).

7. Предоперационная аутогемохимиотерапия приводит к увеличению площади стромы с 39,7% в группе без предоперационного лечения до 59,1% в ее традиционном варианте и до 61,3% при ее сочетании с магнитным полем (р<0,05), а также увеличивает количество дистрофически измененных опухолевых клеток до 363,5%о в группе аутогемохимиотерапии с местной магнитотера-пией, до 187,6%о в группе традиционной аутогемохимиотерапии по отношению к группе без предоперационного лечения - 78,9%о (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение предоперационной аутогемохимиотерапии в сочетании с локальным воздействием магнитного поля в качестве компонента комплексной терапии рецидивов и ло-ко-регионарных метастазов рака молочной железы.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Некоторые аспекты рецидивирования рака молочной железы // 59-я Итоговая научная конференция молодых ученых РостГМУ. Ростов-на-Дону, 2005. С. 30 (соавт. Г. Чермных).

2. Применение магнитного поля в комплексном лечении локо-регионарных рецидивов рака молочной железы // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии // Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России Ростов-на-Дону,

2005. С. 60-61.

3. Лечение локо-регионарных рецидивов и метастазов рака молочной железы путем сочетанного применения аутогемохимиотерапии и магнитного поля // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии. Сборник статей под ред. акад. РАН и РАМН, проф. Ю.С. Сидоренко. М , 2006. С. 311-315 (соавт. Р.Н. Салатов).

4. Клинико-морфологическое сопоставление рецидивных опухолей рака молочной железы под действием аутогемохимиотерапии и переменного магнитного поля // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск «Актуальные проблемы современной медицины». 2006. С. 50-54 (соавт. Р.Н. Салатов, Е.М. Непомнящая).

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд -л Заказ № 58. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Проблема рака молочной железы (РМЖ) остаётся одной из актуальных в современной онкологии (Заридзе Д.Г., 2002). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в мире РМЖ занимает третье место после рака легкого и рака желудка, составляя 10% от всей онкозаболеваемости (Аксель Е.М., 2006).

Заболеваемость данной нозологией имеет тенденцию к неуклонному росту, увеличиваясь в среднем на 2% в год. Стандартизованный показатель заболеваемости женского населения России злокачественными опухолями молочных желез возрос за 10-летний период на 20,3% и достиг в 2005 г. 40,89 на 100 тыс. населения (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007).

Наряду с заболеваемостью растет и смертность от РМЖ, в 2005 году в России этот показатель составил 17,26 на 100 тыс. населения, со среднегодовым приростом 1,93% (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2007).

Аналогичная тенденция прослеживается и в Ростовской области: возрос как показатель заболеваемости, так и показатель смертности, 43,11 и 19,55 на 100 тыс. населения соответственно.

Помимо увеличения числа заболевших и умерших от РМЖ, немаловажным остается тот факт, что 37,4% пациенток на момент установления диагноза имеют III (25,9%) и IV (11,5%) стадию заболевания (Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В., 2006).

Основной причиной смерти больных РМЖ является метастазирование опухоли. Помимо возникновения отдаленных метастазов, часто после лечения первичного рака выявляются рецидивы и местно-регионарные метастазы - до 71% случаев, и даже при отсутствии поражения регионарных лимфоузлов процент рецидивирования доходит до 30% (Самсонов Д.В., 2002). Появление изолированного рецидива в большинстве случаев заканчивается диссеминацией опухолевого процесса (Fisher В., Wicherham D., Dentsch М. et al., 1992).

Лечение рецидивов является сложной задачей, с одной стороны, из-за склонности к быстрой диссеминации, а, с другой, - в силу того, что определенная часть резервов организма уже исчерпана во время лечения первичного очага (Хмелевский Е.В., 2000). Общепринятым является комплексный подход к лечению рецидивов и локо-регионарных метастазов РМЖ, включающий поэтапно операцию, лучевую терапию, многокурсовую полихимиотерапию. Радикальное удаление рецидивного узла может обеспечить повышение не только частоты местного излечения, но и выживаемости (Schaibold F., Fowbl В., Solin L. et al., 1991). К сожалению, далеко не всегда удается обеспечить радикализм хирургического вмешательства, что может быть обусловлено рядом особенностей рецидивной опухоли: её размерами, характером роста (узловой или диффузный), локализацией, состоянием окружающих тканей (Ибрагимов Э.И., 1960; Magna L., Bignardi М., Buzdar A. et al., 1987). Кроме того, местные рецидивы и метастазы являются маркером отдаленного метастазирования, что может служить теоретической предпосылкой применения системных методов лечения в предоперационном периоде.

Все вышеуказанное побуждает к поиску новых, более эффективных способов лечения данной категории больных.

В 1982 году академиком РАН и РАМН Ю.С. Сидоренко был предложен, разработан и внедрен в практику метод аутогемохимиотерапии (АГХТ). В дальнейшем были разработаны и другие модификации аутобиохимиотерапии — аутолимфо-, аутоплазмо-, аутомиелохимиотерапия, которые успешно применяются при лечении злокачественных новообразований различных локализаций (Сидоренко Ю.С., 1982, 1987, 2002; Николаева Н.В., 2003; Черникова Н.В., 2004; Владимирова Л.Ю.,2005; Карапетян К.С., 2005; Айрапетова Т.Г., 2006).

Кроме того, в последние годы накопился значительный экспериментальный и клинический материал по применению магнитного поля (МП) в онкологии. В ряде экспериментальных работ показано противоопухолевое действие магнитных полей как непосредственное, так и опосредованное (через гипоталамо-гипофизарную систему) (Уколова М.А., Квакина Е.Б., 1971; Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А., 1978; Гаркави JT.X., Квакина Е.Б., Уколова М.Н., Шихлярова А.И., 1984; Шихлярова А.И., 2001; Barnothy J.M., 1964). В исследованиях с экстракорпоральным омагничиванием крови как в эксперименте, так и в клинике выявлено модулирующее действие МП в отношении форменных элементов крови, конформационной структуры цитостатиков, а также иммунокорригирующее действие (Франциянц Е.М., Бордюшков Ю.Н., 2000; Лисутин А.Э., 2002; Старжецкая М.В., 2002; Златник Е.Ю., 2003).

Магнитотерапия с успехом применяется в клинике РНИОИ при лечении рака нижней губы, кожи лица, раке легкого и ряде других локализаций (Панков А.К., Салатов Р.Н., 1972; Салатов Р.Н., 1981; Салатов Р.Н. 2001). Получены данные об эффективности применения вихревого МП в комбинированном лечении РМЖ (Бахмутский Н.Г. и соавт., 1991; Могилевская Т.Г. и соавт., 1995; Летягин В.П. и соавт., 2003).

Суммируя вышеуказанные данные мы определили цель нашего исследования.

Цель исследования: улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения больных с рецидивами и локо-регионарными метастазами рака молочной железы путём сочетания предоперационной аутогемохимиотерапии с местным воздействием магнитного поля.

Для решения цели исследования были поставлены следующие задачи:

Задачи исследования:

1. Разработать методику применения аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля для предоперационного лечения рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы.

2. Изучить непосредственные и ближайшие результаты лечения предлагаемой методикой.

3. Изучить частоту и выраженность побочных эффектов проводимой терапии.

4. Изучить активность ферментов аминергической системы в ткани рецидивной опухоли.

5. Изучить влияние аутогемохимиотерапии в комплексе с магнитным полем на активность свободнорадикальных процессов в ткани рецидивной опухоли.

6. Провести сравнительную оценку иммунного статуса больных первичным и рецидивным раком молочной железы до лечения.

7. Изучить морфологические изменения в рецидивной опухоли после лечения.

Научная новизна работы:

• впервые разработан и применен в клинике Ростовского научно-исследовательского онкологического института способ предоперационного лечения рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы, сочетающий аутогемохимиотерапию и местное воздействие магнитного поля на область рецидива.

• впервые показана эффективность применения УЗИ и термографии в оценке непосредственных результатов предоперационного лечения рецидивов рака молочной железы.

• впервые изучены особенности динамики иммунологических показателей у больных с рецидивами рака молочной железы под влиянием аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля.

• впервые изучено влияние аутогемохимиотерапии в сочетании с местным воздействием магнитного поля на активность свободнорадикальных процессов в ткани рецидивной опухоли.

• впервые изучена активность ферментов аминергической системы в ткани рецидива.

Практическая значимость работы:

Разработанный способ аутогемохимиотерапии рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы в сочетании с воздействием магнитного поля на область рецидивной опухоли применен в качестве предоперационного этапа комплексного лечения больных с данной патологией.

Предоперационная аутогемохимиотерапия рецидивов и местно-регионарных метастазов рака молочной железы как в сочетании с локальным воздействием магнитного поля, так и без него позволяет достичь частичной регрессии рецидивной опухоли в кратчайшие сроки у большинства больных.

Предоперационная аутогемохимиотерапия рецидивов рака молочной железы способствует улучшению ближайших результатов комплексного лечения.

Внедрение результатов исследования.

Метод аутогемохимиотерапии рецидивов и местных метастазов рака молочной железы с локальным воздействием магнитного поля внедрен и применяется в отделении опухолей молочной железы, мягких тканей и костей Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Положение, выносимое на защиту.

Метод предоперационной аутогемохимиотерапии больных с рецидивами и местными метастазами рака молочной железы в сочетании с локальным воздействием магнитного поля позволяет улучшить непосредственные и ближайшие результаты комплексного лечения данной патологии.

Апробация диссертации состоялась 25 января 2007 г. на Ученом Совете Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации.

Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах. Получено положительное решение экспертизы №2005127503/14 (030866) от 10.01.2007 г. о выдаче патента по заявке на изобретение «Способ лечения рецидива рака молочной железы» (приоритет от 1.09.05).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 171 странице; состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов, методов исследования и лечения, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 206 литературных источников (149 отечественных и 57 зарубежных), содержит 35 таблиц и 38 рисунков.

выводы

1. Аутогемохимиотерапия в сочетании с локальным применением магнитного поля является высокоэффективным предоперационным компонентом комплексного лечения больных с рецидивами и локо-регионарными метастазами рака молочной железы и позволяет достичь частичной регрессии опухоли у 71,4% больных по сравнению с традиционной аутогемохимиотерапией - 29,6% (р<0,05).

2. Проведение курса предоперационной полихимиотерапии способствует увеличению 2-х летней общей выживаемости с 46,3% (у больных, которым первым этапом выполнено удаление рецидива) до 54,9% в группе больных с традиционной аутогемохимиотерапией и до 60,6% при сочетании аутогемохимиотерапии с магнитным полем, а также увеличивает 2-х летнюю бессобытийную выживаемость - с 25,7% (в группе без предоперационной терапии) до 32,4% при аутогемохимиотерапии и до 45,9% при дополнении аутогемохимиотерапии локальной магнитотерапией.

3. Предоперационная аутогемохимиотерапия в сочетании с местным воздействием магнитного поля на область рецидива позволяет снизить частоту лейкопении с 47,1% при традиционной аутогемохимиотерапии до 23,8% (р<0,05), при этом отмечается лейкопения I и II степени.

4. Рецидив в отличие от первичного рака характеризуется повышенной активностью диаминоксидазы в ткани опухоли (35,0 мкмоль/мг белка в час и 26,7 мкмоль/мг белка в час) и сниженной активностью моноаминоксидазы в перифокальной зоне (19,6 мкмоль/мг белка в час и 29,5 мкмоль/мг белка в час).

5. Аутогемохимиотерапия приводит к нормализации активности супероксиддисмутазы как в ткани рецидива (20,93 ед/г ткани в основной группе, 19,81 ед/г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 53,56 ед/г ткани в группе без предоперационного лечения), так и перифокальной зоне (27,82 ед/г ткани в основной группе, 22,91 ед/г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 37,59 ед/г ткани в группе без предоперационного лечения), а также нормализует активность каталазы: в ткани рецидива (61,71 мкмоль Н202/мин х г ткани в основной группе, 58,12 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 38,12 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе без предоперационного лечения) и перитуморальной области (77,32 мкмоль Н202/мин х г ткани в основной группе, 75,34 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе аутогемохимиотерапии, 59,24 мкмоль Н202/мин х г ткани в группе без предоперационного лечения).

6. У больных рецидивным раком молочной железы по сравнению с больными первичным раком наблюдается недостаточность NK-клеточного звена иммунитета, что проявляется в снижении процентного уровня CD 16+ клеток (14,2±0,62 и 17,0±0,89% соответственно; р<0,05) и абсолютного - БГЛ (0,11±0,01 и (0,15±0,01)х109/л соответственно; р<0,05).

7. Предоперационная аутогемохимиотерапия приводит к увеличению площади стромы с 39,7% в группе без предоперационного лечения до 59,1% в ее традиционном варианте и до 61,3% при ее сочетании с магнитным полем (р<0,05), а также увеличивает количество дистрофически измененных опухолевых клеток до 363,5%о в группе аутогемохимиотерапии с местной магнитотерапией, до 187,6%о в группе традиционной аутогемохимиотерапии по отношению к группе без предоперационного лечения - 78,9%о (р<0,05).

Практические рекомендации

Проведенные исследования позволяют рекомендовать применение предоперационной аутогемохимиотерапии в сочетании с локальным воздействием магнитного поля в качестве компонента комплексной терапии рецидивов и локо-регионарных метастазов рака молочной железы.