Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Рак Педжета молочной железы: лечение, прогноз

На правах рукописи

СОСНОВСКИХ Ирина Алексеевна

РАК ПЕДЖЕТА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: ЛЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ.

14.00.14 - онкология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2004

Работа выполнена на кафедре онкологии Московской Медицинской Академии имени И.М. Сеченова на базе хирургического отделения №5 (опухолей молочных желез) НИИ клинической онкологии ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор И.В. Высоцкая доктор медицинских наук, профессор В.Н. Богатырев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор A.A. Вишневский доктор медицинских наук И.Г. Комаров

Ведущее учреждение: Российская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится « »_2004 г.

на заседании специализированного ученого Совета (К.001.17.01) ГУ Российского Онкологического Научного Центра им. H.H. Блохина РАМН (115478, г. Москва, Каширское шоссе, д. 24)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Автореферат разослан « »_2004 г.

Ученый секретарь специализированного Совета

доктор медицинских наук, профессор Ю.А. Барсуков

2>ъ£Ч

Актуальность темы.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы занимает первое место. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости и смертности от этой патологии в разных странах. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,5 млн. В России в 2002 г. раком молочной железы заболело 45,9 тысяч женщин. Максимальные показатели заболеваемости отмечены в Северо-Западном (44,6 на 100000) и Центральном (42,5 на 100000) экономических районах (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Рак молочной железы является одной из наиболее частых причин смерти женщин, по сравнению с другими формами злокачественных образований. В странах Западной Европы и Северной Америки он является ведущей причиной смерти женщин 35-54 лет, а после 55 лет - второй причиной после сердечнососудистых заболеваний. В России в 2002 г. от рака молочной железы умерли 22,1 тыс. женщин. За период с 1995 по 2002 гг. прирост показателей смертности от рака молочной железы в России составил 6,2% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Среди различных проявлений рака молочной железы встречается своеобразная форма, протекающая обычно в виде поражения соска и ареолы молочной железы - рак Педжета, который встречается редко и составляет от 0,5 до 5% всех клинических случаев.

Рак Педжета - это внутрипротоковый эпидермотропный рак молочной железы, возникающий в устье выводных млечных протоков соска.

В 1874 г. 1.Ра§е1 впервые отметил связь между хроническим поражением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания.

Лечение РПМЖ развивалось в прямой зависимости от понимания биологической природы рака молочной железы. Однако в связи с редкостью

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ

Бкг ' .'ЧЕКА С.исюрбург ЯЮбРК 1

данной патологии единого мнения по поводу алгоритма лечения РПМЖ в настоящий момент нет.

В вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака Педжета молочной железы до настоящего времени много нерешенных проблем, остающихся предметом дискуссии.

Оценка биологических особенностей опухоли и в этой связи более дифференцированный подход к терапии данной категории больных, позволило бы значительно улучшить показатели выживаемости.

Однако, имеется лишь незначительное число публикаций, являющихся в большей степени описательными, в которых оценивается значимость таких весомых факторов прогноза, как мультицентричность опухолевого роста, критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии (плоидность, Б-фаза) при раке Педжета молочной железы.

Цель работы.

Клиническая оценка прогностических факторов: статус рецепторов стероидных гормонов в опухоли, мультицентричность и критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии для определения адекватных подходов в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.

Задачи исследования.

1) Изучить значимость факторов: мультицентричность, рецепторный статус опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов для прогноза рака Педжета молочной железы.

2) Исследовать влияние показателей плоидности, числа клеток в Б-фазе клеточного цикла, пролиферативной активности на прогноз при раке Педжета молочной железы.

3) Определить наиболее адекватный алгоритм лечения больных раком Педжета молочной железы в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса.

4) Оценить возможность органосохранных вариантов оперативных вмешательств при ранних формах рака Педжета молочной железы.

Научная новизна работы.

Впервые в отечественной и зарубежной литературе на солидном клиническом материале (228 клинических случаев рака Педжета молочной железы) определены достоверно влияющие на прогноз факторы: мульти-центричность, поражение регионарных лимфатических узлов. На основании изучения критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии установлено отсутствие биологических различий рака Педжета молочной железы и типичных гистологических вариантов (протоковая и дольковая формы). С другой стороны, достоверно определена корреляция искомых характеристик с прогнозом течения опухолевого процесса. Показана целесообразность использования в определенных клинических ситуациях органосохранных хирургических вмешательств при узловой форме преинвазивного рака Педжета молочной железы.

Продемонстрировано достоверное улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при использовании антрациклин-содержащих режимов адъювантной химиотерапии при наличии регионарного распространения процесса.

Отмечена предпочтительность адъювантного облучения регионарных зон вкупе с системным лекарственным лечением, чем только химиогормоно-терапия у пациенток местнораспространенным раком Педжета молочной железы III стадии.

Научно-практическая значимость.

Практическая ценность работы состоит в выявлении достоверно значимых факторов для прогнозирования течения рака Педжета молочной железы различных стадий, а также в определении целесообразности использования комбинированного подхода к лечению больных с учетом клинико-морфологических, биологических особенностей и степени распространенности опухолевого процесса.

Полученные в результате проведенной работы данные могут лечь в основу методических рекомендаций для практических онкологов, активно

использоваться в преподавании на кафедрах и факультетах постдипломного и дипломного образования.

Результаты настоящего исследования могут послужить основой для дальнейшей разработки методик лечения и прогнозирования рака Педжета молочной железы и более широкого применения критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии в оценке эффективности и индивидуализации лечебных мероприятий.

Внедрение в практику.

Результаты работы внедрены в клиническую практику работы хирургического отделения №5 (опухолей молочных желез) НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН и кафедры онкологии ММА имени И.М. Сеченова.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Апробация результатов.

Диссертация апробирована на совместной научной конференции с участием хирургического отделения опухолей молочных желез, хирургического отделения диагностики опухолей, хирургического отделения опухолей женской репродуктивной системы, отделения радиохирургии, лаборатории клинической цитологии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН, кафедры онкологии ММА имени И.М. Сеченова, кафедры онкологии РГМУ, кафедры онкологии РМА ПО 19 октября 2004 года.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы. Объем диссертационной работы составляет 160 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 47 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 189 источников. Диссертационная работа выполнена на кафедре онкологии ММА имени И.М. Сеченова, в хирургическом отделении №5 (опухолей молочных желез) и лаборатории клинической цитологии НИИ клинической онкологии ГУ РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН.

Содержание работы.

1. Общая характеристика материала, методы исследования.

В работе проанализирована группа из 228 больных, страдающих раком Педжета молочной железы, что по нашим данным составило 0,56% от всех больных раком молочной железы наблюдавшихся и получавших лечение в клиниках РОЩ им. H.H. Блохина РАМН с 1955 по 2002гг.

В зависимости от распространенности процесса больные изучаемой группы распределились следующим образом (таблица 1). Наибольшее число клинических случаев относилось к 0 и I стадии - 64 (28,1%) и 85 (37,3%) соответственно, значительно реже отмечалась IIa и 116 стадии, к III стадии относилось 28 случаев (12,3%). Самой малочисленной была группа больных первично-генерализованным раком Педжета молочной железы - всего 5 клинических случаев (0,4%).

Таблица 1.

Распределение больных раком Педжета молочной железы по стадиям

процесса.

Стадия __________— __________—-— Число больных Абсолютное число %

0 64 28,1

1ст. 85 37,3

IIa ст. 36 15,7

116 ст. 10 4,4

III ст. 28 12,3

IV ст. 5 0,4

ИТОГО 228 100

Средний возраст больных изучаемой группы составил 54,2±0,71 лет (от 23 до 82 лет).

Наибольшее число пациенток - 146 (64%) относились к периоду менопаузы, у 80 больных (35,1%) менструальная функция была сохранена, у 2 пациенток (0,9%) диагностика заболевания совпала с периодом перименопаузы.

Локализация опухоли в левой молочной железе отмечалась в 127 клинических случаях (55,7%), справа - в 101 случае (44,3%).

Диагноз верифицирован во всех клинических случаях (в 224 -гистологически, в 4 - цитологически).

Мультицентричный характер поражения наблюдался у 150 пациенток. В 59 (25,9%) наблюдениях рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 27 клинических случаях (11,8%) - с инфильтративным дольковым (таблица 2).

Таблица 2.

Распределение больных раком Педжета молочной железы в зависимости

от данных гистологического исследования.

Данные гистологии Абсолютное число %

РПМЖ in situ 74 32,5

Инфильтративный РПМЖ 54 23,7

Инф.РПМЖ+ ИПР 59 25,9

Инф.РПМЖ+ ИДР 27 11,8

Инф.РПМЖ+другие морф.формы 10 4,3

Нет данных 4 1,8

ИТОГО 228 100

У 125 больных (54,8%) определены концентрации рецепторов стероидных гормонов. В 64 случаях опухоли были рецепторонегативными, в 20 наблюдениях выявлены оба типа рецепторов, остальные содержали либо рецепторы к эстрогенам, либо к прогестерону. У 103 пациенток (45,8%) искомые данные отсутствуют в связи с ретроспективным характером материала.

Все больные изучаемой группы получили различное лечение. Только хирургически пролечено 135 (59,2%) больных. Комбинированный вариант (сохранная операция + лучевая терапия на оставшуюся часть молочной железы, либо сочетание операции и системной лекарственной терапии) использован в 27 клинических случаях (11,8%). Комплексная терапия с применением как локальных (операция, лучевая терапия), так и системных (химиотерапия (СМР,

САБ, АС) и гормонотерапия (тамоксифен, андрогены, кортикостероиды)) методов лечения, проведена у 58 больных (25,4%). Консервативному лечению (лучевая терапия по радикальной программе, химио-, гормонотерапия) подвергнуто 8 пациенток (3,6%) в основном с IV стадией процесса, а при первичном раке Педжета молочной железы в связи с абсолютными противопоказаниями к хирургическому вмешательству (рис. 1).

Рисунок 1.

Распределение больных раком Педжета молочной железы в зависимости от метода лечения.

Последующий анализ полученных результатов проводился в зависимости от стадии рака Педжета молочной железы.

2. Результаты исследования.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы разных стадий в зависимости от видов лечения и факторов прогноза.

К 0 стадии процесса относилось 64 клинических случая. Критерии 5-летней продолжительности жизни при этой стадии: 95,3±2,66% - общая и 93,7±3,04% - безрецидивная; 10-летняя: 90,52±3,68% и 89,0±3,94% -соответственно (рис. 2).

Рисунок 2.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы

О стадии.

5-летняя 10-летняя

У 33 пациенток этой группы (51,6%) был исследован рецепторный статус опухоли. Наибольшее число наблюдений относилось к рецепторпозитивной по обоим - 8 (24,2%), либо одному - 12 (36,4%) типу рецепторов группе. Отрицательный рецепторный статус отмечен в 13 клинических случаев (39,4%). Влияние данного прогностического критерия на продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы 0 стадии не прослеживается.

Для лечения больных 0 стадией рака Педжета молочной железы использовался в основном хирургический вариант самостоятельно, либо в комбинации с облучением (таблица 3).

Таблица 3.

Распределение больных раком Педжета молочной железы 0 стадии

по видам лечения.

Виды лечения Абсолютное число %

Хирургическое (РМЭ) 55 85,9

Комбинир.(РР+ л/т) 8 12,5

Консервативное 1 1,6

ИТОГО 64 100

В 8 клинических случаях (12,5%) при узловой форме рака Педжета молочной железы применялся сохранный вариант оперативного вмешательства

(в основном в объеме радикальной резекции). Послеоперационное облучение оставшейся части молочной железы проведено у 4 больных (в 2 случаях после радикальной и в 2 случаях после секторальной резекции).

При сравнительном анализе продолжительности жизни в зависимости от проведенного лечения, достоверной разницы выживаемости, как по общему, так и по безрецидивному критерию, у больных, перенесших радикальную мастэктомию и у больных с сохранным вариантом оперативного вмешательства и последующей лучевой терапией, не зарегистрировано ни в одном временном интервале (рис. 3).

Рисунок 3.

Безрецидивная выживаемость больных раком Педжета молочной железы 0 стадии при различном лечении.

5-летняя 10-летняя

Нам не хотелось бы делать основополагающих выводов, поскольку мы располагаем не очень большим материалом, однако полученную закономерность, без сомнения, есть смысл учитывать в тех клинических ситуациях, когда имеется узел по морфологическому строению соответствующий раку Педжета и больная абсолютно не согласна на проведение радикальной мастэктомии.

85 пациенток относилось к I стадии рака Педжета молочной железы. Продолжительность жизни больных при этой степени распространенности процесса также достаточно высока (рис. 4).

Рисунок 4.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы

I стадии.

□ Общая ■ Безрецидивная

5-летняя

10-летняя

Мультицентричный характер опухолевого роста отмечен у 39 больных (45,8%). Из них: в 17 клинических случаях (43,5%) наблюдалось сочетание рака Педжета молочной железы с инфильтративным дольковым раком, в 22 (56,4%) - с протоковым (рис. 5).

Рисунок 5.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы I стадии сочетании с типичными морфологическими вариантами.

ОРПМЖ I ■ РПМЖ+ИПР □ РПМЖ+ИДР

общая ! безрец 5-летняя

общая ] безрец. 10-летняя

общая I безрец. >10 лет

Достоверное различие критериев как общей, так и безрецидивной выживаемости, в зависимости от наличия первичной множественности

отмечено, начиная с 3-летнего интервала. Для больных, у которых отмечался мультицентричный вариант роста, характерна более низкая общая (5-летняя 89,6±4,41%, 10-летняя 85,4±5,11%) и безрецидивная (87,5±4,77% и 81,2±5,66%) выживаемость, чем для больных в отсутствии данного фактора. Для этой группы значения достоверно (р<0,05) выше: 5-летняя - 97,3±2,67% - общая и безрецидивная и 10-летняя - 97,3±2,67% - общая и 89,2±5,1% - безрецидивная.

Наименее высокая, особенно 10-летняя, продолжительность жизни характерна для сочетания рака Педжета молочной железы с дольковой формой инфильтративного рака (42,9±18,7% против 80,8+8,63% в группе, где имелось сочетание с протоковой формой инфильтративного рака и 89,2±2,1%, где первичной множественности не отмечалось).

Таким образом, множественность зачатков, особенно гистологически соответствующая сочетанию рака Педжета молочной железы и долькового инфильтративного рака, может считаться фактором неблагоприятного прогноза.

Из 40 пациенток I стадии в 19 (47,5%) наблюдениях опухоли были негативны, в 21 случае (52,5%) - позитивны по обоим типам рецепторов.

При сравнении отдаленных результатов статистически значимой разницы при различном рецепторном статусе опухолей не зарегистрировано ни в одном временном интервале. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость в группе положительной по обоим типам рецепторов стероидных гормонов составила 87,5±13,23%, при отрицательном рецепторном статусе - 100%, при позитивных рецепторах к прогестерону - 80±17,9%, при наличии в опухоли только эстрогеновых рецепторов - 77,8±13,9%. На 10-летнем интервале в группе рецепторположительных больных общая и безрецидивная продолжительность жизни была 70,1±17,8%, при отрицательном рецепторном статусе - 100% общая и безрецидивная, при наличии рецепторов к прогестерону общая и безрецидивная - 80±17,9%, при наличии только эстрогеновых рецепторов -77,8±13,9% общая и 66,7±15,71% безрецидивная.

В лечении пациенток I стадии рака Педжета применялся как хирургический, так и комбинированный варианты. Радикальная мастэктомия с сохранением одной или обеих грудных мышц в самостоятельном варианте выполнена у 65 больных (76,4%), в 13 случаях (15,3%) она дополнена системным лекарственным лечением. У 7 пациенток (8,3%) радикальная резекция сочеталась с лучевой терапией на оставшуюся часть молочной железы СОД 50Гр (рис. 6).

Рисунок 6.

Распределение больных раком Педжета молочной железы I стадии по

видам лечения.

65; 76,4%

□Хирург.(РМЭ)* ■ РР+л/т* □ РМЭ+г/т

8,3%

13; 15,3%

* в 2 случаях проводилась гормонотерапия тамоксифеном; ** в 3 случаях - операция Холстеда.

При сравнительном анализе выживаемости больных, получивших чисто хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц и комбинации последней с адъювантной лекарственной терапией, достоверных различий не получено ни в одном временном интервале. 5- и 10-летняя выживаемость при сочетании радикальной мастэктомии с химиогормонотерапией, равная 91,717,98% (общая и безрецидивная) - достоверно неотличима от результатов в группе чисто хирургического лечения 94,8±2,91% - общая и 93,1±3,33% - безрецидивная (рис. 7).

Рисунок 7.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы I стадии при различном лечении.

5-летняя I 10-летняя ! >10 лет

Таким образом, при отсутствии локо-регионарного распространения, системное лечение достоверно не улучшает продолжительность жизни больных.

При комбинации радикальной резекции с облучением оставшейся части молочной железы получены достаточно высокие результаты. Все больные живы без прогрессирования более 10 лет (выживаемость 100%). Однако, в связи с малым числом наблюдений и некоторой некорректностью сравнения (7 и 65 случаев), мы считаем полученные данные, не позволяющими делать окончательного вывода об альтернативности этого способа терапии.

Таким образом, с определенной степенью уверенности можно утверждать, что при I стадии инфильтративного рака Педжета целесообразность органосохранных операций, даже дополняемых облучением, сомнительна, а назначение системного адъювантного лечения не совсем оправдано.

К На стадии относилось 36 клинических случаев, причем 22 пациентки (61,1%) лечились по поводу рака Педжета молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов, а 14 больных относились к Т INI МО стадии опухолевого процесса.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы IIa стадии представлено на рисунке 8.

Рисунок 8.

Продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы На стадии.

100 -

При оценке продолжительности жизни отмечается тенденция достоверного ухудшения критериев 10- и более 10-летней безрецидивной выживаемости (60±10,1%), характерная для группы, где имелось поражение регионарных лимфатических узлов по сравнению с локализованной формой (78,6+10,97%).

Мультицентричный характер роста в соответствии с гистологическими данными отмечен в 25 (73,5%) из 36 клинических случаев. У 20 больных (73,5%) рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 5 клинических случаях (14,7%) - с дольковой формой. При множественном характере роста имеется тенденция ухудшения 10-летней и более поздней безрецидивной выживаемости (66,4±11,1%) по сравнению с отсутствием такового (81,3±9,76%).

У 19 больных в данной группе изучен рецепторный статус опухоли. В 11 клинических случаях опухоли были рецептороотрицательными (57,4%). В 8 (42,6%) - рецептороположительными по обоим либо одному типу рецепторов.

Анализ выживаемости не выявил статистически значимого различия продолжительности жизни больных в рецептороотрицательной и рецепторо-положительной группах. Таким образом, как и при более ранних стадиях, нам не удалось выявить влияния признака «рецепторный статус опухоли» на выживаемость больных раком Педжета молочной железы.

В основном для лечения больных Па стадии была использована комбинированная или комплексная терапия. Чисто хирургически лечено 14 больных (38,9%). В 2 случаях (5,5%) в связи с абсолютными противопоказаниями к оперативному вмешательству проведено консервативное лечение в объеме лучевой терапии на молочную железу и регионарные зоны РОД 2 Гр до СОД 60 Гр за 2 этапа (рис. 9).

Рисунок 9.

Распределение больных раком Педжета молочной железы Па стадии по

видам лечения.

10; 27,8%

г 5,5%

I0 Кясерв.(/Ут) | ■Хирург.(РМЭ)

' ОРШчУтЛ"

14,38,9%

10; 27,8%

* в 1 случае пациентка относилась к стадии ТШ1М0

В качестве адъюванта использованы в основном два режима: модифицированный СМБ и антрациклин-содержащие комбинации (САР и АС). Наиболее предпочтительным режимом послеоперационной химиотерапии, особенно при поражении регионарных лимфатических узлов, следует считать антрациклин-содержащие комбинации, применение которых позволяет добиться 100% 5-летней выживаемости по сравнению с 70±14,49% - общей и 60±15,49% -безрецидивной при использовании режима СМБ.

В изучаемой группе больных всего 10 клинических случаев (4,4%) относилось к Пб стадии процесса. Из них ТЗЫОМО стадия зарегистрирована у 2 больных (20%), остальные 8 пациенток (80%) составили группу Т2№М0 стадии рака Педжета.

Продолжительность жизни в данной группе была невысокой и составила 90±9,49% 5- и 10-летняя общая выживаемость, 80+12,65% 10-летняя безрецидивная, а в интервале более 10 лет: 80±12,65%-общая и 70± 14,49% -безрецидивная.

У большинства больных отмечался мультицентричный характер роста опухолей: в 6 случаях рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 1 случае - с дольковой формой инвазивного рака молочной железы.

Лечение всех пациенток данной группы начиналось с оперативного этапа. В 7 случаях (70%) лечение носило комбинированный характер, когда радикальная мастэктомия с сохранением одной или обеих грудных мышц сочеталась с химио- и, в 1 случае, с химиогормонотерапией. В 1 случае (10%) выполнена операция Холстеда, у 2 больных (20%) - радикальная резекция с последующим облучением оставшейся части молочной железы и химиотерапией.

В группу III стадии рака Педжета молочной железы вошло 28 клинических случаев (12,3%). Большинство больных (64,3%) относилось к Т41Ч1-2М0 стадии, остальные 10 больных (35,7%) - к стадии Т1-ЗЫ2М0.

При сравнительном анализе отдаленных результатов в зависимости от степени распространенности процесса при стадии Т1-ЗЫ2М0 абсолютные цифры выживаемости несколько выше, чем для больных стадии Т4Ы0-2М0 (80+12,65% общая и безрецидивная, по сравнению с 61,1±11,49% 5- и 10-летней безрецидивной выживаемостью) (рис. 10).

Рисунок 10.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы III стадии.

Мультицентричный характер носили опухоли в 13 клинических случаях (43,8%) из 28. При сравнении выживаемости в группах больных с мультицентричным характером роста опухолей и без такового, достоверных отличий, как в общей, так и безрецидивной выживаемости, не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Т.е. признак, достоверно влиявший на продолжительность жизни больных локализованными формами, становится незначимым при местно-распространенной форме болезни.

Рецепторный статус опухоли определен у 28 пациенток, в 19 случаях (67,9%) опухоль не содержала рецепторов к стероидным гормонам, остальные 9 наблюдений (32,1%) составили рецепторопозитивную группу.

Достоверной разницы в продолжительности жизни в зависимости от рецепторного статуса не отмечено ни в одном временном интервале.

Общая 5-летняя продолжительность жизни при положительных рецепторах была 77,8±13,86%, безрецидивная 66,7115,71% против 5-летней общей 79±9,35% и безрецидивной 68,4110,66% в рецепторонегативной группе. На 10-летнем интервале общая и безрецидивная выживаемость при наличии рецепторов в опухоли была равна 66,7115,71%, а при их отсутствии -

17

79±9,35% - общая и 68,4± 10,66% - безрецидивная. То есть, установленная при локализованных формах закономерность отсутствия влияния рецепторного статуса на продолжительность жизни больных, остается значимой и для местнораспространенного рака Педжета молочной железы.

Для 20 больных (71,4%) данной стадии лечение начиналась с оперативного вмешательства в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц. 8 пациенток (28,6%) в предоперационном периоде получили лучевую терапию на молочную железу и зоны регионарного метастазирования РОД 2 Гр до СОД 44 Гр на первом этапе.

Проведенный анализ выявил достоверное улучшение продолжительности жизни при использовании лучевой терапии в адъювантном режиме комплексного лечения (5-летняя безрецидивная выживаемость равна 87,5±11,69% против 60±12,49% в группе не облучавшихся больных) (рис. 11).

Рисунок 11.

Выживаемость больных раком Педжета молочной железы III стадии при различном адъювантном лечении.

¡□РМЭ+л/т+х-г/т I ■ РМЭ+х-г/т

5-летняя

10-летняя

>10 лет

Значение критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии в оценке биологических особенностей и вариантов течения рака Педжета молочной железы.

Следующая часть настоящего исследования включала в себя оценку биологических особенностей и прогноза при раке Педжета молочной железы с помощью критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии. Прогностическая роль таких критериев как 8-фаза, плоидность, пролиферативная активность при типичных морфологических вариантах рака молочной железы несомненна. Данные показатели полноправно включены в панель факторов, позволяющих предсказать неблагоприятный вариант течения заболевания, что, в свою очередь, свидетельствует о необходимости интенсификации лечебных мероприятий. Однако, в доступной мировой литературе, мы не встретили статистически убедительных исследований прогностической значимости указанных параметров для больных раком Педжета молочной железы.

В своем исследовании мы определили критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии у 45 больных раком Педжета, контролем служила группа так называемых «типичных» морфологических форм (инфильтративный протоковый и дольковый рак), включавшая 87 клинических случаев.

Средний возраст в группе типичных морфологических вариантов составил 47,5± 1,03 года, в группе рака Педжета молочной железы несколько выше -51,86±1,49 года.

Сохранную менструальную функцию имело наибольшее число больных из группы типичных морфологических форм (55 случаев - 63,2%) и 23 пациентки (51,1%) в группе рака Педжета.

Наиболее частым из типичных гистологических типов был протоковый вариант инфильтративного рака молочной железы - 67 клинических случаев (50,8%).

Основная масса больных в группе типичных морфологических вариантов относилась к так называемым «локализованным» формам. На долю I стадии приходилось 42,5% - 37 клинических случаев, к стадии Т2М0М0 относилось 36

случаев (41,4%), а самой малочисленной были больные с Пб стадией опухолевого процесса - 4 случая (4,6%).

В группе больных раком Педжета у 5 больных (11,1%) диагностирован преинвазивный рак Педжета, на долю I стадии приходится 42,2% - 19 клинических случаев, ко Па стадии относятся 16 больных - 35,5%, ко Пб - 5 больных (11,1%).

С учетом стадии процесса, локализации опухоли и рецепторного статуса, а также возраста, больные получали либо хирургическое лечение в самостоятельном варианте, либо комбинацию системного и локального воздействий. В группе типичных морфологических форм в 51,7% (45 больных) выполнена радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц. Радикальная резекция в комбинации с облучением оставшейся части молочной железы РОД 2Гр до СОД 50 Гр проведена в 28 клинических случаях (32,1%).

Основным методом лечения больных в группе рака Педжета молочной железы являлось хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц - 25 больных (55,6%), 13 (28,9%) пациенток получили комбинированное лечение, 7 (15,5%) больных подверглись комплексной терапии (рис. 12).

Рисунок 12.

Распределение больных раком Педжета молочной железы по видам

лечения.

0 Хирург (РМЭ) |

ШРМЭ+xfr I

□ РМЭ+ДГТ(на рубец и per зоны)!

□ РМЭ+х-г/т

j ■ РР+ДГТ(СОД50Гр) '

□ РР+ДГТ(СОД5С)Гр)+г/т j ■ РМЭ+ДГТ(СОД50Гр)+х-г/т |

□ РМЭ+ДГТ(СОД50Гр)+х/т |

55,6%

У всех больных изучаемой группы в целях оценки биологических особенностей опухолей, а также прогноза, исследовались критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии (во/ь 8; С2/гп, И-ДНК; плоидность опухоли) (таблица 4).

Таблица 4.

Исследование критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии при

различных морфологических вариантах рака молочной железы.

Морф, варианты Оо/1 в бг/м ИП И-ДНК Диплоидн.

Дольковый 78,9+13,09 8,3±6,27 12,8±10,56 20,1+12,4 1,27+0,32 38±29,7

Протоковый 78,2±15,66 8,9±5,37 10,8±6,98 19,7+11,53 1,31+0,38 4б,5±36,5

Педжет 82,8±8,24 9,4±4,78 8,2±3,79 17,6±8,08 1,24+0,29 70±33,8

Оценивая представленные результаты, создается впечатление о том, что в группе рака Педжета значение индекса пролиферации несколько ниже (17,6), чем в группах долькового (20,1) и протокового (19,7) морфологических вариантов. Однако сравнительный анализ данных статистически значимой разницы не продемонстрировал.

Аналогичная тенденция прослеживается в абсолютных характеристиках плоидности. Наибольший процент диплоидных клеток зарегистрирован в группе рака Педжета (70±33,8%), а наименьший - при дольковом раке молочной железы (38±29,7%). Однако при сравнении данных разница статистически недостоверна.

Таким образом, создается впечатление, что с чисто биологических характеристик, которыми, несомненно, являются критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии, рак Педжета молочной железы практически не отличается от типичных (дольковый, протоковый) морфологических форм рака данной локализации.

Поскольку при типичных морфологических формах число клеток в фазе синтеза более 7-14%, И-ДНК >1,2, а также содержание в гистограммах не менее

20% анеуплоидных клеток считаются факторами неблагоприятного прогноза, изучаемая группа больных разделилась следующим образом: в подгруппе с благоприятным прогнозом диплоидность опухоли, составляющая 97,2± 11,99, достоверно выше, а также И-ДНК (1,0) достоверно ниже, чем в «неблагоприятной» в прогностическом отношении подгруппе, где диплоидность опухоли равна 39,72±22,64, а И-ДНК составляет 1,52±0,19. При этом, даже в анеуплоидных опухолях при раке Педжета молочной железы превалируют диплоидные клетки над анеуплоидными.

В отношении количества клеток в Б-фазе клеточного цикла подобной закономерности не установлено. Несмотря на то, что по абсолютным значениям создается впечатление о значительном повышении данного критерия в группе неблагоприятного прогноза (13±4,48) по сравнению с данными, характеризующими прогностически благоприятную группу (6,1+1,67), статистически значимой разницы не получено.

Однако подобное утверждение становится убедительным, прежде всего, в свете отдаленных результатов, т.е. выживаемости леченых больных (рис. 13).

Рисунок 13.

Продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы при различных цитометрических показателях.

120

60 40 20 0

100 100 100 100

ЦК «НИ ПК ЯЯЯ

Ш! «чИ ¥¡¡1 г • Н«Благопр.»п=22 ,

38,89 Яр ■ «Неблагопр »п=23'

■ ЯЁ 16,67 2/,78 явц 16,67

■ Ш- ■ ■л ■

общая ! безрец общая | безрец.

5-летняя

10-летняя

При сравнении продолжительности жизни пациенток раком Педжета молочной железы, для прогностически «благоприятной» группы отмечены

достоверно более высокие показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости.

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о том, что характеристики клеточной кинетики при раке Педжета молочной железы достоверно неотличимы от аналогичных параметров, регистрируемых при типичных (дольковый, протоковый) морфологических вариантах рака молочной железы. Данные параметры в группе больных раком Педжета молочной железы, также как при типичных гистологических типах, коррелируют с прогнозом заболевания. Так достоверное повышение степени анеуплоидии и индекса-ДНК во всех случаях определяет снижение продолжительности жизни. Это, в свою очередь, свидетельствует о необходимости выбора более агрессивной тактики адъювантной терапии в данной группе больных.

ВЫВОДЫ.

1. Рак Педжета молочной железы относится к редким морфологическим вариантам рака и составляет по нашим данным 0,56%.

2. Сочетание рака Педжета с дольковой формой инфильтративного рака характеризуется неблагоприятным прогнозом: 10-летняя общая выживаемость - 71,4±17,07%, безрецидивная - 42,9±18,7%, уступающая таковым при отсутствии первичной множественности (97,3±2,67% и 89,2±5,1% соответственно).

3. Прогностически благоприятным следует считать рак Педжета молочной железы, при котором И-ДНК и диплоидность опухоли составляют 1 и 97,2±11,99 соответственно.

4. Рецепторный статус опухоли при раке Педжета молочной железы не оказывает достоверного влияния на продолжительность жизни больных.

5. Комбинированный метод терапии при узловой форме 0 стадии рака Педжета молочной железы, включающий органосохранное вмешательство, является альтернативой радикальной мастэктомии с сохранением обеих

грудных мышц (10-летняя безрецидивная выживаемость в обеих группах 96,6±3,39%).

6. Использование адъговантной химиотерапии у больных раком Педжета молочной железы I стадии достоверно не улучшает отдаленные результаты (10-летняя общая и безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении - 91,7±7,98%, при чисто хирургическом - 93Д±3,33% и 84,4±4,78% соответственно).

7. Применение в качестве адъювантной терапии антрациклин-содержащих комбинаций у больных раком Педжета молочной железы с поражением регионарных лимфатических узлов является более эффективным (5-летняя общая выживаемость - 100% против 70± 14,49% при использовании режима CMF).

8. Адъювантная лучевая терапия должна быть неотъемлемым компонентом комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы III стадии (5-летняя безрецидивная выживаемость равна 87,5±11,69% против 60±12,49% в группе необлучавшихся больных).

Список работ опубликованных по теме диссертации.

1. Рак Педжета молочной железы in situ. И.А. Сосновских, И.В. Высоцкая, В.П. Летягин, Е.М. Погодина Материалы II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Научно-организационные аспекты и современные лечебно-диагностические технологии в маммологии», Москва, 2003, с.233-234.

2. Рак Педжета молочной железы: клиника, прогноз. И.А. Сосновских, И.В. Высоцкая, Е.М. Погодина, В.П. Летягин, H.A. Перадзе, В.В. Пекина, Н.Ю. Соколов «Проблемы клинической онкологии», Сборник статей кафедры онкологии Таджикского Государственного Медицинского Университета им. Абу Али Ибни Сино, посвященный 70-летию профессора Ахмедова Б.П., Москва-Душанбе, 2003, с.38-41.

3. Исследование критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии у больных преинвазивным раком Педжета молочной железы. И.А. Сосновских, В.Н. Богатырев, И.В. Высоцкая, В.П. Летягин, Е.М. Погодина «Новости клинической цитологии России», Том 7, №1-2/2003,- Программа и тезисы V съезда Ассоциации Клинических Цитологов, Москва,2003, с.72.

4 Mammary Paget's disease: modem aspects of clinical management, treatment and prognosis. I. Sosnovskikh, V. Bogatyrev, 1. Vysotskaya, V. Letyagin, «29lh European Congress of Cytology», - Abstract Book, Prague, October 5-8, 2003, p. 198199.

5. Исследование некоторых прогностических факторов при раке Педжета молочной железы с помощью лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. И.А. Сосновских, И.В. Высоцкая, В.Н. Богатырев, Е.М. Погодина, В.П. Летягин «Злокачественные новообразования», - Сборник научных работ, Выпуск 8, г. Киев, 2004, стр. 65-66.

6. Показатели ДНК-проточной цитофлуорометрии у больных раком Педжета молочной железы TisNOMO. И.А. Сосновских, В.Н. Богатырев, И.В. Высоцкая, В.П. Летягин, Е.М. Погодина, Н.А. Перадзе, Н.Ю. Соколов «III Съезд онкологов и радиологов СНГ», - Материалы съезда, ч. I, г. Минск, 25-28 мая 2004, стр. 320-321.

*

Служб» множительной техники ГУ РОНЦ им. H.H. Блохин» РАМН Подписано » печт 2 4И1.0 А .Зию № ^ 0 9 ТиР,ж 100 3X3

РНБ Русский фонд

2006-4 3364

>*

*

22 ФЕВ 2005

Актуальность проблемы.

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями женского населения России рак молочной железы занимает первое место. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости и смертности от этой патологии в разных странах. Ежегодно в мире выявляют более 1 млн. новых случаев, прогнозируя рост числа заболевших к 2010 году до 1,5 млн. В России в 2002 г. раком молочной железы заболело 45,9 тысяч женщин. Максимальные показатели заболеваемости отмечены в Северо-Западном (44,6 на 100000) и Центральном (42,5 на 100000) экономических районах (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Рак молочной железы является одной из наиболее частых причин смерти женщин, по-сравнению с другими формами злокачественных образований. В странах Западной Европы и Северной Америки он является ведущей причиной смерти женщин 35-54 лет, а после 55 лет - второй причиной после сердечнососудистых заболеваний. В России в 2002 г. от рака молочной железы умерли 22,1 тыс. женщин. За период с 1995 по 2002 гг. прирост показателей смертности от рака молочной железы в России составил 6,2% (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2004).

Среди различных проявлений рака молочной железы встречается своеобразная форма, протекающая обычно в виде поражения соска и ареолы молочной железы - рак Педжета, который встречается редко и составляет от 0,5 до 5% всех клинических случаев.

Рак Педжета - это внутрипротоковый эпидермотропный рак молочной железы, возникающий в устье выводных млечных протоков соска.

В 1874 г. J.Paget впервые отметил связь между хроническим поражением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания.

Лечение РПМЖ развивалось в прямой зависимости от понимания биологической природы рака молочной железы. Однако в связи с редкостью данной патологии единого мнения по поводу алгоритма лечения РПМЖ в настоящий момент нет.

В вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака Педжета молочной железы до настоящего времени много нерешенных проблем, остающихся предметом дискуссии.

Оценка биологических особенностей опухоли и более дифференцированный подход к терапии данной категории больных, позволило бы значительно улучшить показатели выживаемости.

Поэтому представляется чрезвычайно интересным с использованием метода ДНК-проточной цитофлуорометрии выявить биологические и морфологические особенности рака Педжета молочной железы для определения прогноза течения данного заболевания и подбора адекватной терапии.

Цель работы.

Клиническая оценка прогностических факторов: статус рецепторов стероидных гормонов в опухоли, мультицентричность и критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии для определения адекватных подходов в комплексном лечении больных раком Педжета молочной железы.

Задачи исследования.

1) Изучить значимость факторов: мультицентричность, рецепторный статус опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов для прогноза рака Педжета молочной железы.

2) Исследовать влияние показателей плоидности, числа клеток в S-фазе клеточного цикла, пролиферативной активности на прогноз при раке Педжета молочной железы.

3) Определить наиболее адекватный алгоритм лечения больных раком Педжета молочной железы в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса.

4) Оценить возможность органосохранных вариантов оперативных вмешательств при ранних формах рака Педжета молочной железы.

Научная новизна.

Впервые в отечественной и зарубежной литературе на солидном клиническом материале (228 клинических случаев рака Педжета молочной железы) определены достоверно влияющие на прогноз факторы: мультицентричность, поражение регионарных лимфатических узлов. На основании изучения критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии установлено отсутствие биологических различий рака Педжета молочной железы и типичных гистологических вариантов (протоковая и дольковая формы). С другой стороны, достоверно определена корреляция искомых характеристик с прогнозом течения опухолевого процесса. Показана целесообразность использования в определенных клинических ситуациях органосохранных хирургических вмешательств при узловой форме преинвазивного рака Педжета молочной железы при абсолютном несогласии больной на радикальную мастктомию.

Продемонстрировано достоверное улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости при использовании антрациклин-содержащих режимов адъювантной химиотерапии при наличии регионарного распространения процесса.

Отмечена предпочтительность адъювантного облучения регионарных зон вкупе с системным лекарственным лечением, чем только химиогормонотерапия у пациенток местнораспространенным раком Педжета молочной железы III стадии.

Практическая значимость.

Практическая ценность работы состоит в выявлении достоверно значимых факторов для прогнозирования течения рака Педжета молочной железы различных стадий, а также в определении целесообразности использования комбинированного подхода к лечению больных с учетом клинико-морфологических, биологических особенностей течения заболевания и степени распространенности опухолевого процесса.

Полученные в результате проведенной работы данные могут лечь в основу методических рекомендаций для практических онкологов, активно использоваться в преподавании на кафедрах и факультетах постдипломного и дипломного образования.

Результаты настоящего исследования могут послужить основой для дальнейшей разработки методик лечения и прогнозирования рака Педжета молочной железы и более широкого применения критериев ДНК-проточной цитофлуоромертии в оценке эффективности и индивидуализации лечебных мероприятий.

ВЫВОДЫ.

1. Рак Педжета молочной железы относится к редким морфологическим вариантам рака и составляет по нашим данным 0,56%.

2. Сочетание рака Педжета с дольковой формой инфильтративного рака характеризуется неблагоприятным прогнозом: 10-летняя общая выживаемость - 71,4±17,07%, безрецидивная — 42,9± 18,7%, уступающая таковым при отсутствии первичной множественности (97,3±2,67% и 89,2±5,1% соответственно).

3. Прогностически благоприятным следует считать рак Педжета молочной железы, при котором И-ДНК и диплоидность опухоли составляют 1 и 97,2±11,99% соответственно.

4. Рецепторный статус опухоли при раке Педжета молочной железы не оказывает достоверного влияния на продолжительность жизни больных.

5. Комбинированный метод терапии при узловой форме 0 стадии рака Педжета молочной железы, включающий органосохранное вмешательство, является альтернативой радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц (10-летняя безрецидивная выживаемость в обеих группах 96,6±3,39%).

6. Использование адъювантной химиотерапии у больных раком Педжета молочной железы I стадии достоверно не улучшает отдаленные результаты (10-летняя общая и безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении - 91,7±7,98%, при чисто хирургическом - 93,1+3,33% и 84,4±4,78% соответственно).

7. Применение в качестве адъювантной терапии антрациклин-содержащих комбинаций у больных раком Педжета молочной железы с поражением регионарных лимфатических узлов является более эффективным (5-летняя общая выживаемость - 100% против 70± 14,49% при использовании режима CMF).

8. Адъювантная лучевая терапия должна быть неотъемлемым компонентом комплексного лечения больных раком Педжета молочной железы III стадии (5-летняя безрецидивная выживаемость равна 87,5±11,69% против 60±12,49% в группе необлучавшихся больных).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

В настоящее время рак молочной железы продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем современной клинической онкологии. Статистические данные последних лет свидетельствуют о неуклонном интенсивном росте заболеваемости и смертности от этой патологии в разных странах мира.

Среди различных проявлений рака молочной железы в 0,5-5% всех клинических случаев встречается своеобразная форма - рак Педжета -внутрипротоковый эпидермотропный рак молочной железы, возникающий в устье выводных млечных протоков соска, обязанный своим названием J.Paget, который в 1874 г. впервые отметил связь между хроническим поражением кожи соска и ареолы с карциномой молочной железы и подробно описал клинику этого заболевания.

Лечение РПМЖ развивалось в прямой зависимости от понимания биологической природы рака молочной железы. Однако в связи с редкостью данной патологии единого мнения по поводу алгоритма лечения РПМЖ в настоящий момент нет.

В вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения рака Педжета молочной железы до настоящего времени много нерешенных проблем, остающихся предметом дискуссии.

Оценка биологических особенностей опухоли и более дифференцированный подход к терапии данной категории больных, позволило бы значительно улучшить показатели выживаемости.

В связи с этим представляется чрезвычайно интересным с использованием метода ДНК-проточной цитофлуорометрии выявить биологические и морфологические особенности рака Педжета молочной железы для определения прогноза течения данного заболевания и подбора адекватной терапии.

Целью настоящего исследования явилось изучение морфологических особенностей и биологических характеристик рака Педжета молочной железы, выявление прогностически значимых признаков для данного вида патологии молочных желез у женщин и определение наиболее рациональных подходов в вопросах хирургического, комбинированного и комплексного лечения.

Материал настоящей диссертационной работы составили истории болезней 228 пациенток, наблюдавшихся и получавших лечение по поводу рака Педжета молочной железы в клиниках РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 1955 по 2002гг.

Наибольшее число клинических случаев относилось к 0 и I стадии рака Педжета молочной железы-64 (28,1%) и 85 (37,3%) соответственно, значительно реже отмечалась Па стадия-36 случаев (15,7%), группу больных 116 стадией составили 10 (4,4%) клинических случаев, III-28 (12,3%), к первично-генерализованному раку Педжета относилось всего 5 пациенток (2,2%).

Средний возраст больных составил 54,2±0,71 лет, что несколько меньше, чем при типичных морфологических формах рака молочной железы. Самой молодой пациентке было 23 года, самой пожилой - 82 года.

Наибольшее число пациенток - 146 (64%) находилось в менопаузе, 80 больных (35,1%) имели сохранную менструальную функцию, а у 2 пациенток (0,9%) диагностика заболевания совпала с периодом перименопаузы (климакс).

Локализация опухоли в левой молочной железе отмечалась несколько чаще, чем справа (127 клинических случаев - 55,7% и 101 случай - 44,3% соответственно).

Морфологическое подтверждение диагноза получено у 224 пациенток (98,2%). В 4 клинических случаях (1,8%) верификация диагноза связана с цитологическим исследованием, поскольку в связи с абсолютными противопоказаниями к хирургическому вмешательству, больным проводилась консервативная терапия.

При инфильтративных формах преобладающим было сочетание инфильтративного рака Педжета с опухолью иной морфологической формы.

У 125 больных раком Педжета молочной железы (54,8%») определены концентрации рецепторов стероидных гормонов, в остальных 103 клинических случаях (45,8%) искомые данные отсутствуют в связи с ретроспективным характером материала.

Практически половина опухолей Педжета молочной железы не содержала рецепторов к стероидным гормонам — 64 клинических случая (51,2%), к положительным по обоим типам рецепторов опухолям относились всего 16% наблюдений (20 случаев). В остальных случаях опухоли содержали либо рецепторы к эстрогенам -28 (22,4%), либо к прогестерону — 13 (10,4%).

Все больные изучаемой группы получили различное лечение. Только хирургически пролечено 135 больных (59,2%). Комбинированный вариант использован в 27 клинических случаях (11,8%). Комплексная терапия с применением как локальных (операция, лучевая терапия), так и системных методов лечения, проведена у 58 больных (25,4%). Консервативному лечению подвергнуто 8 пациенток (3,6%) в основном с IV стадией процесса, а при первичном раке Педжета молочной железы, в связи с абсолютными противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Анализ полученных результатов был проведен на основе более детальной характеристики материала в зависимости от стадии процесса.

К 0 стадии процесса относилось 64 клинических случая (28,1%). Преинвазивный или рак Педжета in situ, является относительно благоприятной формой, демонстрирующей на протяжении всех временных интервалов высокую, как общую, так и безрецидивную выживаемость. 3-летняя общая и безрецидивная продолжительность жизни составляла 98,4±1,55, 5-летняя 95,3±2,66 - общая и 93,7±3,04 - безрецидивная, 10-летняя 90,52±3,68 — общая и 89,0±3,94 — безрецидивная, на интервале более 10 лет общая и безрецидивная выживаемость равнялись 89,0±3,94.

У 33 пациенток этой группы (51,6%) был исследован рецепторный статус опухоли. Наибольшее число наблюдений относилось к рецепторпозитивной по обоим - 8 (24,2%), либо одному - 12 (36,4%) типу рецепторов группе. Отрицательный рецепторный статус отмечен в 13 клинических случаев (39,4%).

Влияние данного прогностического критерия на продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы 0 стадии не прослеживается: на 3-летнем интервале продолжительность жизни одинаково высока как при положительных, так и при отрицательных рецепторах (100% по общему и безрецидивному критерию). На более отдаленных сроках наблюдения создается впечатление о снижении продолжительности жизни как при отрицательных стероидных рецепторах (92,3±7,39 — общая и безрецидивная 5- и 10-летняя выживаемость), так и при отсутствии в опухоли рецепторов к прогестерону (71,3±17,07 соответственно). Однако статистически значимой разницы при сравнении не получено.

Для лечения больных 0 стадией рака Педжета молочной железы использовался в основном хирургический вариант, самостоятельно, либо в комбинации с облучением. 55 пациенток (85,9%) получило хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц. В 8 клинических случаях (12,5%) применялся сохранный вариант оперативного вмешательства (в основном в объеме радикальной резекции молочной железы).

Послеоперационное облучение оставшейся части молочной железы проведено у 4 больных (в 2 случаях после радикальной и в 2 случаях после секторальной резекции).

При сравнительном анализе продолжительности жизни больных в зависимости от проведенного лечения получено следующее: достоверной разницы выживаемости, как по общему, так и по безрецидивному критерию у больных, перенесших радикальную мастэктомию и у больных с сохранным вариантом оперативного вмешательства и последующей лучевой терапией, не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Так 3-летняя общая и безрецидивная продолжительность жизни в этих группах составила 100%, а в остальных временных интервалах - 96,6±3,39 по общему и безрецидивному критерию.

Конечно, незначительное количество наблюдений не позволяет делать основополагающих выводов, однако прослеженная тенденция чрезвычайно заманчива, и применение консервативной хирургии при 0 стадии рака Педжета молочной железы может быть достаточно результативно, что имеет смысл учитывать как вариант выбора при абсолютном несогласии больной на радикальную мастэктомию.

85 больных (37,3%) относились к I стадии рака Педжета молочной железы. Продолжительность жизни больных «ранним» раком Педжета молочной железы также достаточно высока. 3-летняя общая составляет 95,3±2,3, безрецидивная 92,9±2,78, 5-летняя общая 92,9±2,78 и 91,8±2,98 безрецидивная, на 10-летнем интервале 90,6±3,17 и 84,7±3,92 соответственно.

Также при сравнении продолжительности жизни пациенток 0 стадией процесса, т.е. преинвазивной формой заболевания и I стадией инвазивного рака, достоверных отличий, как в общей, так и безрецидивной выживаемости не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Общая и безрецидивная 3-летняя выживаемость у больных 0 стадией рака Педжета молочной железы составляла 98,4±1,55 против 95,3±2,3 и 92,9±2,78 у пациенток с I стадией, на 5-летнем интервале данные показатели составили 95,3+2,66 и 93,7±3,04 против 92,9±2,78 и 91,8±2,98 соотвтственно, 10-летняя выживаемость при преинвазивном раке Педжета составляла 90,52±3,68 -общая и 89,0+3,94 - безрецидивная, тогда как при I стадии заболевания 90,6±3,17 и 84,7±3,92 соответственно. При наблюдении больных более 10 лет в группе больных 0 стадией рака Педжета молочной железы общая и безрецидивная выживаемость составили 89,0±3,94 против 88,2±3,51 — общая и 82,3±4,15 - безрецидивная в группе больных I стадией рака Педжета молочной железы.

Мультицентричный характер опухолевого процесса отмечен у 39 больных (45,8%). Из них в 17 клинических случаях (43,5%) наблюдалось сочетание рака Педжета молочной железы с дольковой формой инфильтративного рака, а в 22 (56,4%) - с протоковым вариантом.

Достоверное различие критериев как общей, так и безрецидивной выживаемости в зависимости от наличия первичной множественности отмечено начиная с 3-летнего интервала. Так, для больных, у которых отмечался мультицентричный вариант роста, характерна более низкая общая (3-летняя 91,7±3,99, 5-летняя 89,6±4,41, 10-летняя 85,4+5,11) и безрецидивная (87,5+4,77; 81,2±5,66) выживаемость, чем для больных в отсутствии данного фактора. Для этой группы значения достоверно (р<0,05) выше: 3-летняя выживаемость — 100%, 5-летняя - 97,3±2,67 — общая и безрецидивная и 10-летняя - 97,3±2,67 — общая и 89,2±5,1 — безрецидивная.

В последующем нами оценена продолжительность жизни больных раком Педжета молочной железы, сочетавшемся с типичными гистологическими формами (дольковой и протоковой). В группе больных, где рак Педжета сочетался с дольковым инфильтративным раком зарегистрированы достоверно более низкие критерии продолжительности жизни на 10 летнем интервале: безрецидивная выживаемость составляет 42,9±18,7 против 80,8±8,63 в группе, где имелось сочетание с протоковой формой инфильтративного рака и 89,2±2,1, где первичной множественности не отмечалось.

Таким образом, множественность зачатков, особенно гистологически соответствующая сочетанию рака Педжета молочной железы и долькового инфильтративного рака, может считаться фактором неблагоприятного прогноза.

У 40 пациенток (47%) I стадии определен рецепторный статус. В 19 клинических случаях (47,5%) опухоли были отрицательны по обоим типам рецепторов, у 21 больной (52,5%) содержали один либо оба типа рецепторов.

При сравнении отдаленных результатов статистически значимой разницы при различном рецепторном статусе опухолей не зарегистрировано ни в одном временном интервале. 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость в группе положительной по обоим типам рецепторов к стероидным гормонам составила 87,5±13,23, при отрицательном рецептрном статусе - 100, при позитивных рецепторах к прогестерону — 80±17,9, при наличии в опухоли только эстрогеновых рецепторов — 77,8±13,9. На 10-летнем интервале в группе рецепторположительных больных общая и безрецидивная продолжительность жизни была 70,1+17,8, при отрицательном рецепторном статусе — 100 общая и безрецидивная, при наличии рецепторов к прогестерону общая и безрецидивная - 80±17,9, при наличии только эстрогеновых рецепторов — 77,8±13,9 общая и 66,7±15,71 безрецидивная.

В лечении пациенток I стадии рака Педжета применялся как хирургический, так и комбинированный варианты. Хирургически, в объеме радикальной мастэктомии, лечено наибольшее количество больных — 65 (76,4%). Комбинации органосохранного оперативного вмешательства (радикальной резекции) с адъювантным облучением оставшейся части молочной железы применены в 7 клинических случаях (8,3%). И, наконец, у 13 больных (15,3%) радикальная мастэктомия дополнена системным лекарственным лечением (химиогормонотерапия).

При сравнительном анализе выживаемости больных, получивших чисто хирургическое лечение в объеме радикальной мастэктомии различных модификаций и комбинации последней с адъювантной лекарственной терапией, достоверных различий не получено ни в одном временном интервале. Так, 3-летняя продолжительность жизни в группе хирургического лечения составила 96,6±2,4 по общему и 94,8±2,91 по безрецидивному критерию. Аналогичные показатели в группе, где проводилось адъювантное химиогормональное лечение, равнялись 91,7±7,98 соответственно. 5-летние результаты следующие: группа хирургического лечения - 94,8±2,91 и 93,1+3,33 (общая и безрецидивная) и для больных, получивших комбинированную терапию - 91,7±7,98 - общая и безрецидивная выживаемость соответственно. Несмотря на то, что в группе хирургического лечения 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 84,4±4,78, что в абсолютных цифрах ниже, чем при комбинированном лечении (91,7+7,98), статистически значимой разницы не отмечено.

Также в группе больных, где выполнено органосохранное оперативное вмешательство в объеме радикальной резекции с последующим облучением, зарегистрированы достаточно высокие результаты продолжительности жизни. Все больные живы более 10 лет (выживаемость 100%).

Однако, в связи с малым числом наблюдений и некоторой некорректностью сравнения (7 и 65 случаев), мы считаем полученные данные, не позволяющими делать окончательного вывода о предпочтительности данного варианта лечения

Таким образом, с определенной степенью уверенности можно утверждать, что при I стадии инфильтративного рака Педжета целесообразность органосохранных операций, даже дополняемых облучением, сомнительна, а назначение системного адъювантного лечения не совсем оправдано.

К Па стадии в изучаемом материале относилось 36 клинических случаев, причем 22 пациентки (61,1%), лечились по поводу рака Педжета молочной железы без поражения регионарных лимфоузлов (T2N0M0), а 14 больных относились с T1N1M0 стадии опухолевого процесса.

При оценке продолжительности жизни отмечается тенденция достоверного ухудшения критериев 10- и более 10-летней безрецидивной выживаемости, характерная для группы, где имелось поражение регионарных лимфатических узлов (60+10,1) по сравнению с локализованной формой (78,6+10,97).

Мультицентричный характер роста в соответствии с гистологическими данными отмечен в 25 (73,5%) из 36 клинических случаев. У 20 больных (58,8%) рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 5 клинических случаях (14,7%) — с дольковой формой инвазивного рака молочной железы. При множественном характере роста имеется тенденция ухудшения 10-летней и более поздней безрецидивной выживаемости (66,4+11,1) по сравнению с отсутствием такового (81,3±9,76).

В 19 наблюдениях в данной группе больных изучен рецепторный статус опухоли. В наибольшем проценте - 57,4% (11 клинических случаев) опухоли были рецептороотрицательными по обоим типам рецепторов. В 8 случаях (42,6%) - содержали либо оба типа рецепторов, либо рецепторы эстрогенов, а в 1 случае — рецепторы к прогестерону. При анализе продолжительности жизни в зависимости от рецепторного статуса создается впечатление о более высоких отдаленных результатах в группе рецептороотрицательных больных. 5-летняя общая выживаемость в группе рецептороположительных опухолей составила

66,1 ± 15,71, а 5-летняя безрецидивная, 10-летняя и более 10 лет общая и безрецидивная 55,6±16,56 в то время как в рецепторонегативной группе эти показатели были равны 92,9±6,88 и сохранялись на данном уровне во всех временных интервалах. Однако статистически значимой разницы сравнение полученных данных не продемонстрировало ни в одном временном интервале.

Таким образом, наметившаяся при ранних стадиях тенденция отсутствия выраженного влияния на продолжительность жизни признака рецепторного статуса опухолей, сохраняется и при более распространенном процессе.

В основном для лечения больных Па стадии (20 клинических случаев — 55,6%) была использована комбинированная или комплексная терапия. Чисто хирургически лечено 14 больных (38,9%). В 2 (5,5%) случаях использовано консервативное лечение в объеме лучевой терапии на молочную железу и регионарные зоны РОД 2 Гр до СОД 60 Гр за 2 этапа.

Интересным представляется сравнение продолжительности жизни больных, в адъювантном режиме получавших различную химиотерапию. Даже при небольшом числе наблюдений, в группе больных, получавших антрациклины, безрецидивная выживаемость составляет 100% и во всех временных интервалах превышает результаты, зарегистрированные при использовании режима CMF (3-летняя безрецидивная выживаемость - 80±12,65, 5-летняя и 10-летняя - 60±15,49).

Таким образом, создается впечатление, что в адъювантном лечении больных раком Педжета молочной железы Па стадии, особенно при поражении регионарных лимфатических узлов, предпочтительным режимом химиотерапии следует считать антрациклин-содержащие комбинации.

В изучаемой группе больных всего 10 клинических случаев (4,4%) относилось к 116 стадии процесса. Из них T3N0M0 стадия зарегистрирована у 2 больных (20%), остальные 8 пациенток (80%) составили группу T2N1M0 стадии рака Педжета.

У большинства больных отмечался мультицентричный характер роста опухолей: в 6 случаях рак Педжета сочетался с инфильтративным протоковым раком, в 1 случае - с дольковой формой инвазивного рака молочной железы.

Лечение всех пациенток данной группы начиналось с оперативного этапа. В 7 случаях (70%) лечение носило комбинированный характер, когда радикальная мастэктомия сочеталась с химио- и, в 1 случае, с химиогормонотерапией. В 1 случае (10%) выполнена операция Холстеда, у 2 больных (20%) — радикальная резекция с последующим облучением оставшейся части молочной железы и химиотерапией.

При расчете выживаемости для данной группы больных отмечено, что по мере нарастания степени распространенности опухолевого процесса снижается продолжительность жизни больных. Так 5-летняя и 10-летняя общая выживаемость составила 90±9,49, безрецидивная 80±12,65, а в интервале более 10 лет - 80± 12,65 общая и 70± 14,49 безрецидивная.

В группу III стадии рака Педжета молочной железы вошло 28 клинических случаев (12,3%). Большинство больных относилось к T4N1-2M0 стадии - 18 клинических случаев (64,3%), остальные 10 больных (35,7%) - к стадии T1-3N2M0.

При сравнительном анализе отдаленных результатов в зависимости от степени распространенности процесса при стадии T1-3N2M0 абсолютные цифры выживаемости несколько выше, чем для больных стадии T4N0-2M0 (80±12,65 общая и безрецидивная выживаемость), сохраняющиеся в этих пределах во всех временных интервалах. Для стадии T4N0-2M0 изначально достаточно высокие показатели 3-летней продолжительности жизни (88,9 — общая и 77,8% - безрецидивная) к 10-летнему интервалу падают до 72 и 61% соответственно.

Мультицентричный характер носили опухоли в 13 клинических случаях (43,8%) из 28. При сравнении выживаемости в группах больных с мультицентричным характером роста опухолей и без такового, достоверных отличий, как в общей, так и безрецидивной выживаемости не зарегистрировано ни в одном временном интервале. Т.е. признак, достоверно влиявший на продолжительность жизни больных локализованными формами, становится незначимым при выраженном л око-регионарном прогрессировании (N2).

Рецепторный статус опухоли определен у 28 пациенток, опухоль не содержала рецепторов к стероидным гормонам в 19 клинических случаях (67,9%), остальные 9 наблюдений (32,1%) составили рецепторопозитивную группу.

При сравнении выживаемости данной группы больных в зависимости от рецепторного статуса достоверной разницы в продолжительности жизни не отмечено ни в одном временном интервале. 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила 77,8±13,86 в группе рецепторопозитивных опухолей против общей 89,5±7,04 и безрецидивной 79±9,35 выживаемости у больных с отсутствием в опухоли рецепторов стероидных гормонов. Общая 5-летняя продолжительность жизни при положительных рецепторах была 77,8±13,86, а безрецидивная 66,7±15,71 против 5-летней общей 79±9,35 и безрецидивной 68,4±10,66 в рецепторонегативной группе. На 10-летнем интервале общая и безрецидивная выживаемость при наличии рецепторов в опухоли была равна 66,7±15,71, а при их отсутствии - 79±9,35 общая и 68,4±10,66 безрецидивная. То есть, установленная при локализованных формах закономерность отсутствия влияния рецепторного статуса на продолжительность жизни больных, остается значимой и для местнораспространенного рака Педжета молочной железы.

Лечебная тактика, используемая для больных данной стадии, в 20 клинических случаях (71,4%) начиналась с оперативного вмешательства в объеме радикальной мастэктомии с сохранением обеих грудных мышц. 8 пациенток (28,6%) на дооперационном этапе получили лучевую терапию на молочную железу и зоны регионарного метастазирования.

Из 20 больных, лечение которых начиналось с оперативного этапа, в 11 случаях (39,3%) адъювантная комбинация включала в себя лучевую терапию на регионарные зоны и химиогормонотерапию. У 9 больных (32,1%) - системная лекарственная терапия проводилась в самостоятельном варианте.

При сравнении отдаленных результатов в зависимости от проведенного послеоперационного лечения достоверная разница получена по безрецидивной выживаемости в группе больных, получавших после радикальной мастэктомии лучевую терапию на регионарные зоны (100% против 70±14,49%). В остальных временных интервалах разница статистически не достоверна. Этот факт свидетельствует в пользу того, что для местнораспространенной стадии рака Педжета целесообразность адъювантного облучения регионарных зон вкупе с системным лекарственным лечением более предпочтительна, чем только химиогормонотерапия.

И, наконец, в 5 клинических случаях (2,2%) из всей ретроспективной группы на момент обращения диагностирован первично-генерализованный рак Педжета молочной железы. У 3 пациенток (60%) помимо процесса в молочной железе при комплексном обследовании диагностированы метастазы в кости скелета (в 2 случаях множественного характера); в 1 случае (20%) у больной отмечена диссеминация по плевре и в 1 случае - метастазы в легкие (20%).

Выживаемость больных была чрезвычайно низкой. 3 года пережили только 40% больных в состоянии стабилизации и прогрессирования после стабилизации, а к интервалу после 5 лет все пациентки скончались от прогрессирования процесса.

Следующая часть настоящего исследования включала в себя оценку биологических особенностей и прогноза при раке Педжета молочной железы с помощью критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии. Для этого параметры Go/ь S; G2+M; И-ДНК; число диплоидных клеток в опухоли и т.д. определены у 45 больных раком Педжета, контролем служила группа так называемых «типичных» морфологических форм (инфильтративный протоковый и дольковый рак), включавшая 87 клинических случаев. Все больные относились к T1-2N0-1M0 стадиям опухолевого процесса.

Средний возраст в группе типичных морфологических вариантов составил 47,5±1,03 года, в группе рака Педжета молочной железы несколько выше -51,86±1,49 года.

Сохранную менструальную функцию имело наибольшее число больных из группы типичных морфологических форм (55 случаев — 63,2%) и 23 пациентки (51,1%) в группе рака Педжета.

В группе типичных морфологических вариантов чаще отмечалось поражение правой молочной железы (48 клинических случаев - 55,2%), а в группе больных раком Педжета - левой (25 клинических случаев - 55,6%). Наиболее частым из типичных гистологических типов был протоковый вариант инфильтративного рака молочной железы - 67 клинических случаев (50,8%).

Основная масса больных из группы классических гистологических форм относилась к так называемым «локализованным» формам. На долю I стадии приходилось 42,5% - 37 клинических случаев, к стадии T2N0M0 относилось 36 случаев (41,4%), а самой малочисленной были больные с 116 стадией опухолевого процесса - 4 случая (4,6%).

В группе больных раком Педжета у 5 больных (11,1%) диагностирован преинвазивный рак Педжета, на долю I стадии приходится 42,2% - 19 клинических случаев, ко Па стадии относятся 16 больных - 35,5%, ко Пб - 5 больных (11,1%).

С учетом стадии процесса, локализации опухоли и рецепторного статуса, а также возраста, больные получали либо хирургическое лечение в самостоятельном варианте, либо комбинацию системного и локального воздействий. В группе типичных морфологических форм в 51,7% (45 больных) выполнена радикальная мастэктомия с сохранением грудных мышц. Радикальная резекция в комбинации с облучением оставшейся части молочной железы РОД 2Гр до СОД 50 Гр проведена в 28 клинических случаях (32,1%).

Основным методом лечения больных в группе рака Педжета являлось хирургическое вмешательство в объеме радикальной мастэктомии с сохранением одной или обеих грудных мышц - 25 больных (55,6%), 13 (28,9%) пациенток получили комбинированное лечение, 7 (15,5%) больных подверглись комплексной терапии.

У всех больных изучаемой группы в целях оценки биологических особенностей опухолей, а также прогноза, исследовались критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии (G0/i; S; G2+M; И-ДНК; число диплоидных клеток в опухоли).

Оценивая представленные результаты, создается впечатление о том, что в группе рака Педжета значение индекса пролиферации несколько ниже (17,6±8,08%), чем в группах долькового (20,1±12,4%) и протокового (19,7±11,53%) морфологических вариантов. Однако сравнительный анализ данных статистически значимой разницы не продемонстрировал.

Аналогичная тенденция прослеживается в абсолютных характеристиках плоидности. Наибольший процент диплоидных клеток зарегистрирован в группе рака Педжета (70%), а наименьший - при дольковом раке молочной железы (38%). Однако при сравнении данных разница статистически недостоверна.

Т.о., создается впечатление, что с чисто биологических характеристик, которыми, несомненно, являются критерии ДНК-проточной цитофлуорометрии, рак Педжета молочной железы практически не отличается от типичных (дольковый, протоковый) морфологических форм рака данной локализации.

Прогностическая роль таких критериев ДНК-проточной цитофлуорометрии как S-фаза, плоидность, пролиферативная активность при типичных морфологических вариантах рака молочной железы несомненна. Данные показатели полноправно включены в панель факторов, позволяющих предсказать неблагоприятный вариант течения заболевания, что, в свою очередь, свидетельствует о необходимости интенсификации лечебных мероприятий. Однако в доступной мировой литературе, мы не встретили статистически убедительных исследований прогностической значимости параметров ДНК-проточной цитофлуорометрии для больных раком Педжета молочной железы.

Поскольку при типичных морфологических формах число клеток в фазе синтеза более 7-14%, И-ДНК >1,2, а также содержание в гистограммах не менее 20% анеуплоидных клеток считаются факторами неблагоприятного прогноза, изучаемая группа больных разделилась следующим образом: в подгруппе с благоприятным прогнозом диплоидность опухоли, составляющая 97,2+11,99%, достоверно выше, а также И-ДНК (1,0) достоверно ниже, чем в «неблагоприятной» в прогностическом отношении подгруппе, где диплоидность опухоли равна 39,72122,64%, а И-ДНК составляет 1,52±0,19.

В отношении количества клеток в S-фазе клеточного цикла подобной закономерности не установлено. Несмотря на то, что по абсолютным значениям создается впечатление о значительном повышении данного критерия в группе неблагоприятного прогноза (13±4,48%) по сравнению с данными, характеризующими прогностически благоприятную группу (6,1 ±1,67%), статистически значимой разницы не получено.

Однако подобное утверждение становится убедительным, прежде всего в свете отдаленных результатов, т.е. выживаемости леченых больных. При сравнении продолжительности жизни пациенток раком Педжета молочной железы, для группы прогностически «благоприятной» отмечены достоверно более высокие показатели как общей, так и безрецидивной выживаемости. Во всех временных интервалах общая и безрецидивная продолжительность жизни в группе с благоприятным прогнозом составляет 100%, тогда как в прогностически неблагоприятной группе больных 3-летняя общая и безрецидивная выживаемость равны соответственно 66,11±11,49% и 44,44±11,71%, 5-летняя общая составляет 38,89±16,67%, безрецидивная 16,67±8,78%, а на 10-летнем интервале уже 27,78±10,56% и 16,67±8,78% соответственно.

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о том, что характеристики клеточной кинетики при раке Педжета молочной железы достоверно неотличимы от аналогичных параметров, регистрируемых при типичных (дольковый, протоковый) морфологических вариантах рака молочной железы.

Данные параметры в группе больных раком Педжета молочной железы, также как при типичных гистологических типах, коррелируют с прогнозом заболевания. Так достоверное повышение степени анеуплоидии (индекса-ДНК) во всех случаях определяет снижение продолжительности жизни. Это, в свою очередь, свидетельствует о необходимости выбора более агрессивной тактики адъювантной терапии в данной группе больных.