Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Иммунокоррекция при аутогемохимиотерапии в комплексном лечении злокачественных солидных опухолей у детей и подростков

Кузнецов Сергей Алексеевич

ИММУНОКОРРЕКЦИЯ ПРИ АУТОГЕМОХИМИОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

14 00 14 - онкология

Автореферат диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ростов-на-Дону 2007

003070188

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ (директор института - академик РАН и РАМН Ю С Сидоренко)

Научный руководитель

- доктор медицинских наук А.А. Маслов

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук Л.Ю. Владимирова -доктор медицинских наук Г.Г. Харсеева

Ведущая организация: Волгоградский государственный

медицинский университет

Защита состоится « » 2007 г в часов на заседании дис-

сертационного совета Д 208 083 01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Рос-медтехнологии» (344037, г Ростов-на-Дону, ул 14-я линия, 63)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного учреждения «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии»

Автореферат разослан « » 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Заболеваемость детей злокачественными новообразованиями в развитых странах медленно неуклонно растет, составляя 13-15 заболевших на 100 тысяч детского населения Показатели смертности от злокачественных опухолей занимают 2-е место, уступая первенство летальности от травм и несчастных случаев (Бондарь И В , 2005)

Многочисленными исследованиями доказано, что подавляющее большинство опухолей, наблюдаемых в детском возрасте, высокочувствительны к действию цитостатиков, поэтому, несмотря на распространенность процесса при проведении современных программ комплексного лечения, у значительного количества детей имеется реальная возможность выздоровления (Дурнов Л А , Голдбенко Г В , 2003) Химиотерапевтическое воздействие на злокачественные солидные опухоли даже при благоприятном течении заболевания длится от 1,5 до 2 лет Необходимо отметить, что схемы современной противоопухолевой терапии у детей являются дозоинтенсивными, достаточно агрессивными программами лечения, сопровождающимися миелодепрессивными реакциями Длительная многокурсовая дозоинтенсивная полихимиотерапия вызывает в растущем организме ребенка пролонгированные стрессовые реакции, которые в совокупности с прямым действием цитостатиков приводят к угнетению иммунореактивности, развитию вторичной иммунной недостаточности, с присоединением вирусных, бактериальных и грибковых инфекций Вторичная иммунная недостаточность, возникающая после полихимиотерапии, приводит не только к развитию осложнений, связанных с присоединением интеркурентных инфекций, но и, возможно, в некоторых случаях, к генерализации злокачественного процесса Наиболее перспективными направлениями для предупреждения развития иммунной недостаточности у пациентов при проведении полихимиотерапии являются введение химиопрепаратов на аутокрови и проведение иммунокоррекции иммуномодулирующими препаратами Многими исследователями доказано преимущество введения химиопрепаратов на аутокрови у

взрослых онкологических больных (Сидоренко Ю С 1982, 2003, Златник Е Ю , 2005) При применении аутогемохимиотерапии повышается клиническая эффективность, при этом уменьшается количество и тяжесть побочных токсических реакций, отмечается положительная иммунологическая динамика и протекторное действие на антиоксидантную систему (Солдаткина Н В , 2000, Нестерова Ю А, 2004)

Перспективным направлением в профилактике иммунной недостаточности и развитии инфекционных осложнений на фоне противоопухолевой химиотерапии является применение отечественного препарата полиоксидоний с преимущественным влиянием на моноцитарно-макрофагальное и нейтрофильное звено иммунной системы Полиоксидоний с успехом используется в сопроводительной терапии химиолучевого лечения различных онкологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак гортани, рак прямой кишки, и, не оказывая влияния на клиническое течение и прогноз самого заболевания, улучшает, тем не менее, переносимость химиотерапии, нормализует лабораторные показатели, восстанавливает показатели иммунного статуса больного (Лусс Л В , 2005, Мазнюк Л В и соавт , 2005, Шельцина Т Л и соавт , 2005) В частности, у детей известно применение полиоксидония в комплексном лечении лимфомы Ходжкина и лангергансово-клеточного гистиоци-тоза (Гордина Г А и соавт , 2005)

Таким образом, приведенные выше данные неоспоримо свидетельствуют об актуальности научных исследований в целях совершенствования методик проведения химиотерапии с использованием биологических сред и иммунокор-ригирующих препаратов, в частности, полиоксидония при лечении злокачественных солидных опухолей у детей

Цель исследования: Изучить эффективность применения аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием в комплексном лечении детей и подростков с солидными злокачественными опухолями

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: 1 Разработать схему иммунокорригирующей терапии у детей и подростков со

злокачественными солидными опухолями, получающих полихимиотерапию

2 Оценить эффективность лечения, частоту и тяжесть осложнений на фоне аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией в комплексном лечении детей и подростков с солидными злокачественными опухолями

3 Изучить влияние аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией на иммунный статус детей с солидными злокачественными опухолями

4 Изучить действие полиоксидония на гемопоэз in vitro и влияние аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией на показатели лейкоцитарной формулы периферической крови в процессе комплексного лечения

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые

- разработана и применена в клинике методика проведения аутогемохимиотерапии у детей с солидными злокачественными опухолями с использованием иммуномодулятора полиоксидоний,

- показаны позитивные изменения иммунного статуса детей и подростков на фоне проведения индукционных и консолидирующих курсов аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием,

- показано стимулирующее действие полиоксидония на гемопоэз и превентивное действие аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием в отношении развития нейтропении

Практическая значимость работы

- применение аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием позволит снизить частоту инфекционных осложнений, улучшить иммунологические показатели, профилактировать развитие нейтропении,

- техническая простота методики аутогемохимиотерапии и доступность препарата полиоксидоний в аптечной сети позволяют использовать их в лечебных учреждениях детского онкологического профиля

Внедрение результатов исследования Метод аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией внедрен и применяется в отделении детской онкологии Ростовского научно-исследовательского

онкологического института

Основное положение, выносимое на защиту

Целесообразность применения аутогемохимиотерапии с иммунокоррек-цией полиоксидонием в качестве компонента комплексного лечения детей с солидными злокачественными опухолями для снижения частоты инфекционных осложнений, улучшения иммунологических показателей, профилактики ней-тропении

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» 26 апреля 2007 года

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 93 отечественных и 71 зарубежных источников Работа содержит 10 таблиц и 26 рисунков

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика материала, методов исследования и лечения Настоящая работа выполнена в отделении детской онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института

Клиническим материалом для исследования послужили данные 69 детей и подростков в возрасте от 6 до 21 года, проходивших лечение в отделении детской онкологии РНИОИ по поводу солидных злокачественных новообразований за период с 2003 по 2006 год Больные были разделены на 3 группы основная группа — 20 больных, которым наряду с аутогемохимиотерапией проводили иммунокорригирующую терапию полиоксидонием, I контрольная группа -19 детей и подростков, которым проводилась системная химиотерапия, II контрольная группа - 30 больных, которым проводилась полихимиотерапия на аутокрови В основной группе, где проводилась аутогемохимитерапия в соче-

такии с иммунокоррнгирующей терапией полиоксидонием, индукционная терапия проведена 14 больным (58 курсов) и на этапе консолидирующей терапий 16 больным (54 курса). Аутогемохимиотерапия проводилась 27 больным на этапе индукционном терапии (94 курса), 26 больным на этапе консолидирующей терапии (122 курса). Системная полихимнотераиия 15 больных проведена на этапе индукционного лечения (52 курса), 14 больным па этапе консолидирующего лечения (55 курсов).

Группы исследуемых больных были сопоставимы по полу и Возрасту (рис. 1).

Основная группа

контрольная группа

контрольная группа

115%j 55% J 3№ |

Нз.зк 50% 36,7% |

И 50% 40% |

Основная группа

контрольная группа

контрольная группа

60% ю% у

56,7% 43,3% I

52,6,% 17,4%

□ Млздоий окольный возраст □ Стэримй окольный возраст

□ Подростковый возраст

□ Мальчики □Девочки

Рис, 1, Распределение больных основной и контрольных групп по полу и возрасту , Распределение больных по нозологическим формам опухолей и стадиям процесса: в основной группе больных преобладал рак носоглотки - 5 (35%) больных, во II контрольной группе самой многочисленной опухолью являлась саркома Юинга - 10 (33,3%) больных (рис. 2). Во II контрольной группе полихимиотерапия проводилась по разработанной в РНИОИ методике под руководством директора института академика РАН И РАМП Ю.С. Сидоренко, Введение хим и оп ре парато в осуществлялось на ау то крови больного. Первым этапом у ребенка выполняли забор крови из кубитальной вены во флакон с пшогициром: объем забираемой крови у детей младше 12 лет составлял не более 5% объема циркулирующей крови (ОЦК), рассчитанного по возрастной номограмме, у де-

тей старше 12 лет объем забираемой крови на одно введение составлял в среднем 200±50мл. Вторым этапом во флакон с кровыо вводили химиопрепарат. Дозировки вводимых цитостатиков соответствовали программным рекомендациям и рассчитывали по номограмме. Флакон с цитостатиком, разведенным на аутокрови больного, инкубировали в термостате в течение 30 минут при температуре 37°С. Во время инкубации пациентам проводили инфузионную терапию глюкозо-солевыми растворами.

[контрольная группа

оарко«а Юиыа 15,9%

НйЙрО-

бпэстома 21%

II контрольная группа

саркома 20%

саркома 21%

рабдо-миосаркома 5.2%

саркома Юинга 33.4%

нЛйро-

бпастома 13,3%

рабдО' миосариома 10%

опухоли 13,3%

Основная группа

рак носоглотки —-- _саркома Юимга

остеогсннэн саркома; 10%

мог|>рС>- I 1 бластома; Ь% гермино* «неточные опухоли; 20% ноЯро-бпастома;15%

Рис. 2. Распределение нозологических форм солидных опухолей у детей и подростков в исследуемых группах.

Лечение больным основной группы проводили также по методике, разработанной в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте под руководством директора института академика РА11 и РАМН ТО,С. Сидоренко. После окончания курса аутогемохимиогерапии больным назначался им-муиомодулятор полиоксидоний подкожно в дозе 0,15 мг на килограмм массы тела ребенка 1 раз в день в течение 5 дней.

Во всех исследуемых группах больных терапию проводили по стандартным протоколам лечения каждой конкретной опухоли

Всем детям при поступлении, на этапах лечения и после окончания терапии проводили общеклиническое обследование, а также комплекс лаборатор-но-инструментальных исследований

Оценку непосредственных клинических результатов лечения проводили по принятым в детской онкологии критериям (Колосов П В и соавт, 2002), которые предусматривают оценку непосредственных результатов в виде полного эффекта - при полной регрессии опухоли и метастазов, выраженного эффекта -при регрессии опухоли более 90%, частичного - при уменьшении размеров опухоли на 50% и более, стабилизации процесса - при уменьшении опухоли менее чем на 50% Уменьшение опухоли менее чем на 25% или отсутствие динамики опухоли расценивалось как прогрессирование опухолевого процесса

Оценку характера и тяжести побочных токсических реакций проводили после каждого курса индукционной и консолидирующей терапии, используя критерии токсичности, предложенные Европейским обществом онкологов-педиатров (БЮР)

Для оценки иммунного статуса при солидных опухолях у детей и подростков как при первичном поступлении, так и в процессе комплексного лечения и после его окончания нами были использованы методы, позволяющие охарактеризовать основные процессы в иммунной системе пролиферацию, дифферен-цировку, активацию, эффекторные функции Т-, В-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов (Чередеев А Н , Ковальчук Л В , 1997) Забор крови для иммунологического исследования проводили перед каждым курсом и на 10-14 день от начала каждого курса химиотерапии в I контрольной группе и в основной группе, а также на этапах комплексного лечения (перед лечением, после индукционной терапии и после консолидирующей терапии) во всех исследуемых группах В качестве контроля использовали иммунологические показатели здоровых детей соответствующей возрастной группы Количественное содер-

жание Т- и В-лимфоцитов и различных субпопуляций лимфоцитов (CD2+, CD4+, CD8+, CD25+, CD 16+, CD20+) исследовали в непрямом иммунофлюо-ресцентном тесте с моноклональными антителами фирмы «Сорбент» (Фримель X., 1987, Хаитов Р М и соавт , 1995) Учет проводили с помощью микроскопа ЛЮМАМ И-3 путем подсчета процента клеток с мембранной флюоресценцией Иммунорегуляторный индекс вычисляли по формуле CD4+/CD8+

Для оценки уровня иммуноглобулинов (IgA, IgM, IgG) использовали реакцию радиальной иммунодиффузии по Mancim (1965)

Методы статистической обработки для статистической обработки клинических результатов и данных лабораторных исследований пользовались критерием Стьюдента, Уилконсона-Мани-Уитни (Гублер ЕВ , 1978) Нижним порогом достоверности считался уровень 0,05 В работе использовался пакет статистических программ «Statistica», Excel

Результаты исследования В результате проведенной индукционной полихимиотерапии в основной группе выраженный клинический эффект достигнут у 4 пациентов (28,5%), во II контрольной группе - у 7 пациентов (25,9%), в I контрольной группе — у 3 пациентов (20%) (рис 3)

Частичный клинический эффект в основной группе достигнут у 7 пациентов (50%), во II контрольной группе получен при лечении 13 пациентов (48,6%), в I контрольной группе частичного клинического эффекта удалось добиться у 5 пациентов (33,3%) (рис 3)

Стабилизация опухолевого процесса в основной группе отмечена у двух пациентов (14,3%), во II контрольной группе - у 5 (18,6%), I контрольной группе достигнута у 5 пациентов (33,3%) (рис 3)

У одного ребенка в основной группе, несмотря на проведение индукционной аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией наступило прогрессирова-ние процесса (7,1%), во II контрольной группе - у 2 пациентов (7,4%), в I кон-

трольной группе прогрессирование опухолевого процесса наблюдалось у 2 пациентов {13,4%) (рис. 3).

Полный клинический эффект на этапе индукционного лечения не был достигнут ни у одного пациента.

100 % эо-

Сольных

□ 1 контрольная группа

□ 2 контроль мая группа

□ О с н о он п я группа

Выраженный Частичный СтзбипиээцияПсогрессич клинический клинический процесса заболевания эффект эффект

Риг;. 3 Процентное соотношение эффективности индукционной терапии у больных п исследуемых группах.

Анализируя консолидирующую аутогемохимиотерапию с иммупокоррек-цией необходимо отметить, что у б пациентов она носила адъювантный характер и была выполнена после радикальной операции или лучевой терапии. Полный клинический эффект отмечен у 9 больных (56,6%), выраженный клинический эффект у 2 пациентов (12,5%), стабилизация отмечена у 3 больных (¡8,7%), прогрессированцё опухолевого процесса отмечена у двух пациентов (12,5%) (рис. 4).

Во II контрольной группе адъювантный характер аутогемохимотерапия носила у 17 пациентов и была выполнена после радикального удаления опухоли или лучевой терапии. Полный клинический эффект после проведенной консолидирующей АГХТ отмечен у 16 пациентов (61,5%), выраженный клинический эффект 3 пациентов (11,5%), стабилизация у 4 пациентов (15,5%), прогрессия заболевания на этапе консолидирующей АГХТ и по её окончанию наступила у 3 пациентов (11,5%) (рис. 4).

Системная полихимиотерапия (I контрольная группа) в качестве адъго-вантного лечения после радикальной операции или лучевой терапии проведена 6 больным. Полный клинический эффект после проведенной консолидирующей системной ПХ'Г имели 6 пациентов (42,9%), выраженный клинический эффект был достигнут у 3 больных (21,4%), стабилизация опухолевого процесса была у 3 пациентов (21,4%), прогрессировать заболевания па этапе консолидирующей системной полихимиотерапии и по ее окончанию наступила у 2 пациентов (14,3%) (рис.4).

Скигьних

67,7 36.6

Полный клинический

ЭффвКТ1

□ 1 контрольная группа

Выраженный клинический аффект

О 2 контрольная группа

прогрессия

Зв&олеваннл

Стабилизация процесса

□ Основная группа

Рис. 4. Соотношение непосредственных результатов консолидирующей терапии у больных ь исследуемых группах

Анализируя вышеприведенные данный можно сказать, что достоверных отличий в непосредственных результатах между аутогемохи м иотер ап и ей и ау-тогемохимиотерапией с иммунокоррекцией не выявлено. При этом отмечено достоверное улучшение непосредственных результатов лечения при проведении аутогемохимиогераппи и аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией по сравнению с группой больных, получавших системную полихимиотерапию.

] [ри анализе осложнений лечения, нами выявлено что в основной группе, где применялась аутогемохимиотерапия с полиоксидопием, анемия III степени отмечалась на 2 курсах (1,8%), IV степени на 2 курсах (1,8%). Лейкопенией Г11 степени в основной группе осложнилось 10 курсов аутогемохимиотерапии

(8,9%), лейкопения IV степени зарегистрирована после 2 курсов аутогемохи-мотерапии (1,8%) Фебрильная нейтропения отмечалась у одной пациентки после 2 курсов (1,8%) аутогемохимиотерапии с применением иммунокоррекции (рис 5) Осложнения бактериальной природы на фоне проведения аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией отмечены после 2 курсов (1,8%) Острая респираторная вирусная инфекция наблюдалась на 11 курсах аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией (9,8%), герпетическая инфекция отмечалась после 3 курсов (2,7%) (рис 6) Во II контрольной группе, где применялась аутогемохи-миотерапия, из 216 курсов анемией III степени осложнились 15 курсов (6,9%), IV степени - 4 (1,8%) Лейкопения III степени зарегистрирована после 27 курсов (12,5%), IV степени — после 10 курсов (4,6%) Развитие агранулоцитоза в сочетании с иммунодепрессией в 6 наблюдениях (2,8%) привело к развитию фебрильной нейтропении (рис 5) Осложнения бактериальной природы на фоне проведения аутогемохимиотерапии отмечены после 9 курсов (4,2%), грибковые поражения после 4 курсов (1,8%) аутогемохимиотерапии Осложнения вирусной природы были представлены острой респираторной вирусной инфекцией, что вызывало необходимость прерывания или откладывание начала курса аутогемохимиотерапии в 12,9% (28 курсов), а также простым герпесом после 10 курсов аутогемохимиотерапии (4,6%) (рис 6) В I контрольной группе из 107 курсов анемией III степени осложнились 13 курсов системной полихимиотерапии (12,1%), IV степени - 3 курса (2,8%) Лейкопения III степени зарегистрирована после 30 курсов (28%) системной полихимиотерапии, IV степени - после 15 курсов (12,2%) В 13 случаях (12,2%) на фоне лейкопении наблюдалась фебрильная нейтропения (рис 5) Осложнения бактериального характера на фоне проведения системной полихимиотерапии отмечены после 6 курсов (6,5 %), грибковые поражения после - 4 курсов (3,7%) системной полихимиотерапии Острые вирусные инфекции, которые были представлены острой респира-торно-вирусной инфекцией и герпетической инфекцией наблюдались у 26 больных (24,3%) 18 (16,8%) и 8 (7,5%) соответственно (рис 6) Из приведен-

и

пых данных видно, что но второй контрольной группе, где больные получали аутогйлохимиотерапню, достоверно (р<0,05) снижена частота инфекционных осложнений по сравнению с больными, получавшим^ системную полихимио-Тёрапию. Однако применение на фоне курсов атогемохимиотерап и и полиокси-дония более значительно снижает частоту инфекционных осложнений и может свидетельствовать о симулирующем влиянии полиоксидония на иммунную систему.

Ш 1 контрольная группа LJ 2 контр:: л иная группа DOcHOBHaR группа

Рис, 5, Соотношение гематологических осложнений на фоне курсов ПХТ и исследуемых

группах.

инфекции и и ф£!ЧИНИ |1Ы.Пнра1 йрнО' И»фСЧЦНН

«нруснаи имфснцнн

СЗ 1 контрольная группа □ 2 контрольная группа РОсновная группа

Рис. 6. Инфекционные осложнения на фоне курсов ПХТ D исследуемых группах.

При оценке иммунного статуса у пациентов при первичном поступлении отмечалось достоверное снижение но сравнению со здоровыми детьми количественных показателей иммунограммы по 'Г-кдсточному и по В-к легочному зве-

ну иммунитета: CD2+ ira 12%, CD4+ на 30%, CD20+ на 16%, CD25+ на 40%, уровень количества иммуноглобулинов находился в пределах нормы (рис. 7, рис. 8).

б» % 50 40 Л0 20 10 О

...........Г. 1.1 от (.[ни со 4т си а+ с 01*+ с ¡>28

■ Нирмл □ Долсчснми

Рис.7. Относительное количество иммунокомпетелтных клеток в периферической крови

больных до лечения.

В I контрольной группе на 10-14 день от начала курса лечения, т.е. в момент развития максимальней миешсупрессии, отмечено угнетение иммунного статуса по Т- и В-клеточным звеньям, а именно: достоверно снижаются уровни С02 на 12 %, СШО па ¡4%, С04 на 34,6%, иммунорегуляторный индекс с 1 до 0,85. В отношении других количественных показателей иммунограммы достоверных изменений пе выявлено (рис. 9).

2

к ш'/л

1,5

о Л о

Лнчфоиити сю СИЗО €1)4+ СО S+ С 1)16» С [125 ■ 11й|И1» ОДОЛеЧеНПН

Рис. 8. Абсолютное количество кммунокомлстснтных клеток больных в периферический

крови до лечения.

При научении абсолютных значений количества иммунокомпетен гных клеток выявлено достоверное снижение их количества по сравнению с исходным уровнем, что Обусловлено развитием мполосупрессии после курса системной полихимиотерапии (рй&Ю).

В основной группе также отмечено снижение количества иммунекомпетентных клеток только по показателю С□4-лимфоцитов на 9,2%. Однако по сравнению с I контрольной группой отмечается положительные различия по этому показателю па 25% (рис 9),

■ Но^тн □ I копт|>оли||ля группя Р Осноыгйч I |:*пля

Рис. У. Относительное количество и йиу некомпетентных клеток и сравнительном аспекте после курсов г.у^ггмохИИ1!16тграп!!В с аолаШсадош^Ш:: системной полихнмиотерппни.

* Нирма □ I к.| | 1:..1.1 | групп! С1 Оснйппяя группа

Рис. 10. Абсолютное количество им муноком11СГС1:ТП1.1х клеток 'I сравнительном аспекте после курсов аутогемох и миотерап и и с . юли оке 101011 исм и сиетемвон [ю;]ихимногер;п:ии

Анализируя абсолютные значения Количества иммунокомпетен гных клеток б основной группе, выявлено достоверное улучшение показателей их коли-

чества по сравнению с I контрольной группой, что обусловлено менее выраженной миелосупрессией в основной группе (рис 10)

С целью оценки влияния полиоксидония на фагоцитарное звено иммунитета исследовали индекс стимуляции нейтрофилов в НСТ-тесте Оказалось, что индекс стимуляции нейтрофилов у больных, получавших полиоксидоний на фоне аутогемохимиотерапии достоверно выше, чем у больных на фоне системной полихимиотерапии (1,3 против 0,89 соответственно) (р<0,05)

При анализе иммунного статуса на этапах комплексного лечения в исследуемых группах нами выявлено статистически значимо более высокие относительные значения СВ2, С020-клеток в основной группе по сравнению с I контрольной группой, как после индукционной, так и после консолидирующей терапии СБ2-лимфоцитов - 56,2±1,26% в основной группе и 52,1±1,32% в I контрольной группе (р<0,05), С020-лимфоцитов - 19,2±1,02 в основной группе и 16,2±1,06 в 1 контрольной группе (р<0,05) Во II контрольной группе относительное количество иммунокомпетентных клеток достоверно не отличалось от их количества в I контрольной группе, и только наблюдалась тенденция к их повышению, за исключением показателей СБ20 после консолидирующей терапии и СВ8+лимфоцитов как после индукционной, так и после консолидирующей терапии Отличия в показателях относительного количества иммунокомпетентных клеток между II контрольной группой и основной группой заключались в достоверном повышении уровня СВ4+лимфоцитов на всех этапах лечения (р<0,05), по остальным показателям имеется тенденция к повышению в основной группе за исключением СВ8+лимфоцитов, количество которых (24,1±1,16% после индукционной и 22,4±1,3% после консолидирующей) было достоверно ниже по сравнению со II контрольной группой (р<0,05)

Как видно из таблицы 1, отмечается достоверное повышение относительного количества С025-лимфоцитов в основной и II контрольной группах по сравнению с I контрольной группой (р<0,05) Достоверных различий между СО 16-лимфоцитами обнаружено не было, отмечено только тенденция к повы-

шению этого показателя в основной и второй контрольной группах по сравнению с первой контрольной группой

Таблица 1

Иммунологические показатели детей и подростков с солидными опухоля-

ми на этапах комплексного лечения в исследуемых группах

I контрольная группа (СПХТ) II контрольная группа (АГХТ) Основная группа (АГХТ с иммунокор-рекцией)

После ин-дукц После коне После ин-дукц После коне После ин-дукц После коне

CD2 % 51,5*1,2 52, [±1,4 M2UJ3 55,5*1,2 56ДН,6* 562*1,26

абс 0,71i£>i» 0£Й0,08 0,75*0,10 0,7710,083 0,74*0092 0,6йШ,087

CD20 % 15,94Д95 162ЫД5 16,7*1,18 22^*128 17,510,9 19,2*102

абс 0,21*0,04 0,1910,055 0,24*0,048 03 ад052 03^0,06 0,21*0,07

CD4 % 28,6*1,0 28,411,51 ЗО;4*10 322Ш<8 33,61:1,18* + 35,6tl,4

абс 038*0,057 0,33«),05 Q44±0,Q5 Ц45Ш06 0,4310,07 0,42*0,058

CD8 % 24,410,93 243-Ы.12 2830^5 303Ю,99 24,1*1,16 22,4*13+

абс 033*0,06 0281=0,047 0,41*0,06 0,42ЮДО 031±0,04 0,26*0,048

CD16 % 1«ОД7 17,1М,92 17303 20,8*1,1 18,0*1,17 17,1*0,89

абс ол±о,оз 0,2*0,028 02510,032 одадоз 0,23*0,04 0,2*0,035

CD25 % 9,040,56 92*0,Я 10,410,93 10,9*0,9 1Ц4*0,75

абс 0,12ь0,007 0,11*0,009 0,15*0013 0,17*0012 0;13*0,011 0,13*0008

С04/СБ8 0,96У),05 1ДЩ085 1.06Ю06 |,скм,об 1Д10,07'+ 1,5Ю,06*+

Индекс стим нейтрофилов 0,8й0,07 0,87*0,045 0,98Ю,09 1,12ШДЗ 1,42-Ю,055'+ 1,63Ю,088*+

Лейкоциты 3,2640115 295ШД8 здюда 3/5510,18 3,ЗДЮ,17 змюдз

Лимф 1351006 1,16Ш,11 1,4510,08 ит.об 1.31QQ56 1,18*0,07

Примечание

" * " — достоверные отличия по сравнению с первой контрольной группой " + " — достоверные отличия по сравнению со второй контрольной группой

Анализируя показатели иммунорегуляторного индекса, выявлено значительное повышение данного показателя в основной группе до 1,3 после индукционной химиотерапии и до 1,5 после консолидирующей химиотерапии по

сравнению со II контрольной группой - 1,06 после индукционной и консолидирующей химиотерапии и I контрольной группой - 0,96 и 1,0 после индукционной и консолидирующей химиотерапии соответственно (р<0,05), что говорит о более выраженном иммунорегуляторном эффекте аутогемохимиотерапии с им-мунокоррекцией Индекс стимуляции нейтрофилов так же был достоверно выше в основной группе, что обусловлено целенаправленным действием полиок-сидония на нейтрофильное звено иммунной системы (табл 1) Оценивая абсолютные значения иммунограммы на этапах комплексного лечения, выявлено достоверное повышение показателей в группе больных, получавших полихимиотерапию на аутокрови по сравнению с группой больных, получавших системную полихимиотерапию (р<0,05) Эти данные связаны с менее выраженной лейкопенией в группе больных, получавших аутогемохимиотерапию В основной группе, где больные получали аутогемохимиотерапию с иммунокоррекци-ей полиоксидонием, абсолютные значения были несколько ниже показателей во второй контрольной группе и выше, чем в первой контрольной группе, однако достоверных отличий в сравниваемых показателях выявлено не было (р>0,05) (табл 1)

Также для оценки влияния полиоксидония на фагоцитарное звено иммунной системы мы исследовали динамику показателей лейкоцитарной формулы в исследуемых группах до и после курса химиотерапии

Для анализа динамики изменения уровня лимфоцитов и нейтрофилов курсы химиотерапии были разделены на 4 группы по признаку лимфопении и лимфоцитоза, нейтропении и нейтрофилеза до начала курса химиотерапии Всего в первой контрольной группе лимфопения и нейтрофилез наблюдались перед 48 курсами системной полихимиотерапии, лимфоцитоз и нейтропения перед 59 курсами Во второй контрольной группе лимфопения и нейтрофилез наблюдались перед 112 курсами аутогемохимиотерапии, лимфоцитоз и нейтропения - перед 104 курсами В основной группе лимфопения и нейтрофилез наблюдались перед 72 курсами аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией, лимфоцитоз и нейтропения перед 40 курсами

Оценивая динамику уровня нейтрофилов выявлено, что у больных с относительным нейтрофилезом отмечалось более выраженное снижение после курса химиотерапии относительного количества нейтрофилов в I и II контрольных группах по сравнению с больными, проходившими АГХТ с иммунокор-рекцией, где снижение менее выраженное (рис 11)

У больных с изначальной нейтропенией до курса аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием отмечался достоверно (р<0,05) более высокий уровень нейтрофилов по сравнению с группой больных, получавших ау-тогемохимиотерапию и системную полихимиотерапию После курса аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием уровень нейтрофилов имеет тенденцию к повышению, в то время как во II контрольной группе он имеет тенденцию к понижению, а в I контрольной группе отмечается достоверное усугубление нейтропении (р<0,05) (рис 11)

73,8 А

56,9"

57,4

До курса После курса

СПХТ - А- АГХТ

—4—АГХТ с иммунокоррекцией

52,Эд—

А-

44,1

I 53,1

ГЯТ"

39,4

До курса

После курса

- СПХТ АГХТ

—А—АГХТ с иммунокоррекцией

Рис 11 Динамика относительного количества нейтрофилов у больных с изначальным нейтрофилезом и нетропенией в исследуемых группах

При анализе уровня лимфоцитов на фоне курса химиотерапии у больных с изначальным лимфоцитозом в основной группе отмечается достоверное снижение уровня лимфоцитов В то время как во II контрольной группе имеется тенденция к снижению относительного количества лимфоцитов У больных с изначальной лимфопенией в исследуемых группах отмечается достоверное

повышение относительного количества лимфоцитов после курса химиотерапии Однако наиболее высокий уровень лимфоцитов после курса химиотерапии наблюдался в I контрольной группе, а наиболее низкий - в основной группе (рис 12)

g 50

4И,4Л -48,9

До курса

52,3

После курса

спхт

АГХТ

—А—АГХТ с иммунокоррекцией

Пост курса

АГХТ

-АГХТ с иммунокоррекцией

Рис 12 Динамика относительного количества лимфоцитов у больных с изначальным лим-фоцитозом и лимфопенией в исследуемых группах

Анализируя вышеприведенные данные, можно говорить, что в I и во II контрольных группах, где проводилась системная полихимиотерапия и аутоге-мохимиотерапия, наблюдается более выраженное угнетение нейтрофильного звена иммунитета по сравнению с больными, которым проводилась АГХТ с иммунокорекцией полиоксидонием, что обусловлено протекторным действием аутогемохимиотерапии с полиоксидонием на факторы естественного иммунитета (нейтрофильные фагоциты/мононуклеарные фагоциты) и выраженным иммуномодулирующим действием

В подтверждение проведенного клинико-иммунологического исследования мы провели исследование в модельной системе in vitro пролиферативной активности клеток костномозговой взвеси после инкубации ее с химиопрепара-тами доксорубицином и циклофосфаном и иммуномодулятором полиоксидонием и смесью химиопрепаратов с полиоксидонием по тестам колоние- и класте-рообразования в полужидком 0,3% агаре с последующим подсчетом колоний и кластеров через 7 суток у 6 пациентов с доброкачественными опухолями кост-

ной системы Контролем являлось исследование костномозговой взвеси после инкубации в полужидком 0,3% агаре без химиопрепаратов и иммуномодулято-ра

Из приведенных в таблице 2 данных можно сделать вывод, что после инкубации костномозговой взвеси с химиопрепаратами отмечается тенденции к снижению колониеобразования как при доксорубицине, так и при циклофосфа-не по сравнению с контролем После инкубации костномозговой взвеси с им-муномодулятором полиоксидоний можно говорить о тенденции к повышению как колониеобразования, так и кластерообразования Из анализа костномозговой взвеси, предварительно инкубированной со смесью химиопрепаратов и им-муномодулятора полиоксидоний следует, что уровень кластеробразования не только не снижается, но и имеется некоторое повышение Данный факт может свидетельствовать о протекторном действии полиоксидония на клетки костного мозга

Таблица 2

Влияние химиопрепаратов и иммуномодулятора полиоксидоний на колониеобразование и кластерообразование клеток костномозговой взвеси у детей и подростков с доброкачественной костной патологией

Колонии (П=б) Кластеры (п=6) Кластеры/колонии (п=6)

Контроль 7,8±1,1 16,1±2,3 2±0,15

Полиоксидоний 9,7±2,3 23,2±4,3 2,б±0,18

Доксорубицин 5,3±1 16±3,9 3±0,34

Циклофосфан 5,6±1,6 16,0±3,0 3,38±0,58

Полиоксидоний+ циклофосфан + доксорубицин 5,6±0,5 19,6±2,75 3,54±0,4

Таким образом, применение методики аутогемохимиотерапии с иммуно-коррекцией иммунотропным препаратом полиоксидоний способствует снижению частоты инфекционных осложнений и побочных токсических реакций, профилактике развития нейтропении, восстановлению показателей иммунного

статуса пациента Иммуномодулятор полиоксидоний обладает стимулирующим влиянием на гемопоэз и оказывает протекторное влияние на клетки костного мозга при воздействии на них химиопрепаратов

Данные сведения позволяют обоснованно рекомендовать методику ауто-гемохимотерапии с иммунокоррекцией иммунотропным препаратом полиоксидоний при проведении комплексного лечения детей и подростков с солидными злокачественными новообразованиями

ВЫВОДЫ

1 Применение аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием способствует снижению частоты инфекционных осложнений бактериальной природы - 1,8 % и вирусной природы - 12,5%, по сравнению с аутоге-мохимиотерапией 4,2% и 17,5% соответственно, и системной полихимиотерапией 6,5% и 24,3% соответственно (р<0,05)

2 Клиническое применение методик аутогемохимиотерапии и аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией позволило существенно улучшить показатели комплексного лечения солидных злокачественных опухолей у детей и подростков по сравнению с системной полихимиотерапией Достоверных различий в непосредственных результатах лечения при применении аутогемохимиотерапии и аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием выявлено не было (р>0,05)

3 Применение иммунокоррекции на фоне аутогемохимиотерапии позволяет снизить тяжесть иммуносупрессии и достигнуть достоверного улучшения иммунологических показателей, характеризующих Т-клеточное звено и фагоцитарное звено (индекс стимуляции нейтрофилов) (р<0,05)

4 Аутогемохимиотерапия с иммунокоррекцией полиоксидонием сопровождается достоверным снижением частоты лейкопении III и IV степени тяжести (8,9% и 1,8% соответственно) по сравнению с аутогемохимиотерапией (12,5% и 4,6% соответственно) и системной полихимиотерапией (28% и

14% соответственно) (р<0,05) Иммуномодулирующее действие аутогемо-химиотерапии с полиоксидонием выражается в восстановлении показателей лейкоцитарной формулы 5 В модельной системе in vitro показано, что полиоксидоний стимулирует ге-мопоэз и оказывает протекторное влияние на клетки костного мозга при воздействии на них химиопрепаратов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ При проведении аутогемохимиотерапии в комплексном лечении детей и подростков с солидными злокачественными опухолями целесообразно включение в качестве иммунокорригирующей терапии препарата полиоксидоний с целью снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений, улучшения иммунологических показателей, профилактики нейтропении

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Иммунный статус детей с солидными злокачественными новообразованиями на фоне современной противоопухолевой химиотерапии // В сб «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной онкологии» Материалы V Всероссийской конференции молодых ученых в рамках VI съезда онкологов России Ростов на Дону, 2005 С 143-144 (соавт Козель Ю Ю , Никепелова Е А , Нестерова Ю А , Дмитриева В В , Алексеев КЭ)

2 Влияние современной противоопухолевой химиотерапии на иммунный статус детей с солидными злокачественными новообразованиями // В сб «Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии» Ростов на Дону, 2006 С 219-221 (соавт Козель Ю Ю , Злат-ник Е Ю , Никепелова Е А , Закора Г И , Нестерова Ю А)

3 Динамика уровня цитокинов у детей с онкологической патологией на фоне проведения полихимиотерапии // Материалы IV съезда онкологов СНГ Баку, 2006 С 268 (соавт Златник Е Ю , Козель Ю Ю , Никепелова ЕА)

4 Продукция цитокинов иммунокомпетентными клетками детей с онкологической патологией // В сб тезисов 60-ой итоговой конференции молодых ученых РостГМУ Ростов на Дону, 2006 С 64 (соавт Яковенко А А , Анишин Я В )

5 Использование иммуномодулятора полиоксидоний в сопроводительной терапии при лечении детей с солидными злокачественными новообразованиями // Известия высших учебных заведений Северо-Кавказский регион Естественные науки 2007 №3 С 113-114 (соавт Сидоренко Ю С , Златник Е10 , Козель Ю Ю , Закора Г И)

6 Application of Polyoxidonium for immunocorrection in children with solid malignant tumors // The abstract will be publiched in the Journal "Supportive Care in Cancer" by Springer-Verlag 2007 Vol 15 № 6 P 345 (co-authors Zlatnik E , Sidorenko Y , Kozel J , Zakora G)

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60x84/16 Объем 1,0 уч -изд -л Заказ № 139 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-на-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Заболеваемость детей злокачественными новообразованиями в развитых странах медленно неуклонно растет, составляя 13-15 заболевших на 100 тысяч детского населения. Показатели смертности от злокачественных опухолей занимают 2-е место, уступая первенство летальности от травм и несчастных случаев (Бондарь И.В., 2005).

Многочисленными исследованиями доказано, что подавляющее большинство опухолей, наблюдаемых в детском возрасте, высокочувствительны к действию цитостатиков, поэтому, несмотря на распространенность процесса при проведении современных программ комплексного лечения, у значительного количества детей имеется реальная возможность выздоровления (Дурнов Л.А., Голдбенко Г.В., 2003). Химиотерапевтическое воздействие на злокачественные солидные опухоли даже при благоприятном течении заболевания длится от 1,5 до 2 лет. Необходимо отметить, что схемы современной противоопухолевой терапии у детей являются дозоинтенсивными, достаточно агрессивными программами лечения, сопровождающимися миелодепрессивными реакциями. Длительная многокурсовая дозоинтенсивная полихимиотерапия вызывает в растущем организме ребенка пролонгированные стрессовые реакции, которые в совокупности с прямым действием цитостатиков приводят к угнетению иммунореактивности, развитию вторичной иммунной недостаточности с присоединением вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Изучению иммунного статуса у детей с солидными злокачественными новообразованиями посвящено незначительное количество исследований, в основном исследования ведутся по изучению иммунного статуса у детей с гемобластозами. Так, по А.Г. Румянцеву (1983), в фазе индукции ремиссии при остром лимфобластном лейкозе развивается иммунная недостаточность как по Т-звену (снижается уровень СБ4+ лимфоцитов, СБ8+ лимфоцитов, натуральных киллеров), так и по В-звену (снижается уровень иммуноглобулинов, В-лимфоцитов). Вторичная иммунная недостаточность, возникающая после ПХТ, приводит не только к развитию осложнений, связанных с присоединением интеркурентных инфекций, но и, возможно, в некоторых случаях, к генерализации злокачественного процесса.

Наиболее перспективными направлениями для предупреждения развития иммунной недостаточности у пациентов при проведении полихимиотерапии являются введение химиопрепаратов на аутокрови и проведение иммунокор-рекции иммуномодулирующими препаратами. Многими исследователями доказано преимущество введения химиопрепаратов на аутокрови у взрослых онкологических больных (Сидоренко Ю.С. 1982, 2003; Златник Е.Ю., 2005). При применении аутогемохимиотерапии повышается клиническая эффективность, при этом уменьшается количество и тяжесть побочных токсических реакций, отмечается положительная иммунологическая динамика и протекторное действие на антиоксидантную систему (Солдаткина Н.В., 2000; Нестерова Ю.А., 2004). При применении аутогемохимиотерапии (АГХТ) повышается клиническая эффективность, при этом уменьшается количество и тяжесть побочных токсических реакций, отмечается положительная иммунологическая динамика и протекторное действие на антиоксидантную систему (Владимирова Л.Ю. 1999; Франциянц Е.М. 1997; Солдаткина Н.В. 2000; Нестерова Ю.А. 2004). Способы иммунокоррекции иммуномодулирующими препаратами (ронколей-кин, полиоксидоний, имунофан и др.) и иммунозамещающими препаратами (хумаглобин, пентаглобин) в онкологической практике разработаны недостаточно, в то время как применение иммуномодулирующих препаратов значительно улучшает результаты лечения сепсиса, ожогов и других патологических состояний, характеризующихся развитием вторичного иммунодефицита у детей.

Перспективным направлением в профилактике иммунной недостаточности и развитии инфекционных осложнений на фоне противоопухолевой химиотерапии является применение отечественного препарата полиоксидоний с преимущественным влиянием на моноцитарно-макрофагальное и нейтрофильное звенья иммунной системы. Имеются сведения об успешном применении поли-оксидония в сопроводительной терапии химиолучевого лечения различных он ; -б - , . ' ' кологических заболеваний, таких как рак молочной железы, рак толстой кишки, рак гортани, рак прямой кишки. Полиоксидоний не оказывая влияния на клиническое течение и прогноз самого заболевания, улучшает, тем не менее, переносимость химиотерапии, нормализует лабораторные показатели, восстанавливает показатели иммунного статуса больного (Лусс Л.В., 2005; Мазнюк Л.В. и соавт., 2005; Шельцина Т.Д. и соавт., 2005). В частности, у детей известно применение полиоксидония в комплексном лечении лимфомы Ходжкина и лангер-гансово-клеточного гистиоцитоза (Гордина Г.А. и соавт., 2005).

Таким образом, приведенные выше данные неоспоримо свидетельствуют об актуальности научных исследований в целях совершенствования методик проведения химиотерапии с использованием биологических сред и иммунокор-ригирующих препаратов, в частности полиоксидония, при лечении злокачественных солидных опухолей у детей.

Цель исследования: Изучить эффективность применения аутогемохи-миотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием в комплексном лечении детей и подростков с солидными злокачественными опухолями.

Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: .

1. Разработать схему иммунокорригирующей терапии у детей и подростков со злокачественными солидными опухолями, получающих полихимиотерапию.

2. Оценить эффективность лечения, частоту и тяжесть осложнений на фоне аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией в комплексном лечении детей и подростков с солидными злокачественными опухолями.

3. Изучить влияние аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией на иммунный статус детей и подростков с солидными злокачественными опухолями.

4. Изучить действие полиоксидония на гемопоэз in vitro и влияние аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией на показатели лейкоцитарной формулы периферической крови в процессе комплексного лечения.

Научная новизна работы В диссертационной работе впервые:

- разработана и применена в клинике методика проведения аутогемохимиоте-рапии у детей с солидными злокачественными опухолями с использованием иммуномодулятора полиоксидоний;

- показаны позитивные изменения иммунного статуса детей и подростков на фоне проведения индукционных и консолидирующих курсов аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием;

- показано стимулирующее действие полиоксидония на гемопоэз и превентивное действие аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием в отношении развития нейтропении.

Практическая значимость работы

- применение аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием позволит снизить частоту инфекционных осложнений, улучшить иммунологические показатели, профилактировать развитие нейтропении;

- техническая простота методики аутогемохимиотерапии и доступность препарата полиоксидоний в аптечной сети позволяют использовать их в лечебных учреждениях детского онкологического профиля.

Внедрение результатов исследования Метод аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией внедрен и применяется в отделении детской онкологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Основное положение, выносимое на защиту Целесообразность применения аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием в качестве компонента комплексного лечения детей с солидными злокачественными опухолями для снижения частоты инфекционных осложнений, улучшения иммунологических показателей, профилактики нейтропении.

Апробация работы. Диссертация апробирована на заседании Ученого совета ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологии» 26 апреля 2007 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики материала и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, библиографического указателя, включающего 95 отечественных и 65 зарубежных источников.

ВЫВОДЫ

1. Применение аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием способствует снижению частоты инфекционных осложнений бактериальной природы - 1,8 % и вирусной природы -12,5%, по сравнению с аутогемохимиотерапией (4,2% и 17,5% соответственно) и системной полихимиотерапией (6,5% и 24,3% соответственно) (р<0,05).

2. Клиническое применение методик аутогемохимиотерапии и аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией позволило существенно улучшить показатели комплексного лечения солидных злокачественных опухолей у детей и подростков по сравнению с системной полихимиотерапией. Достоверных различий в непосредственных результатах лечения при применении аутогемохимиотерапии и аутогемохимиотерапии с иммунокоррекцией полиоксидонием выявлено не было (р>0,05).

3. Применение иммунокоррекции на фоне аутогемохимиотерапии позволяет снизить тяжесть иммуносупрессии и достигнуть достоверного улучшения иммунологических показателей, характеризующих Т-клеточное звено и фагоцитарное звено (индекс стимуляции нейтрофилов) (р<0,05).

4. Аутогемохимиотерапия с иммунокоррекцией полиоксидонием сопровождается достоверным снижением частоты лейкопении III и IV степени тяжести (8,9% и 1,8% соответственно) по сравнению с аутогемохимиотерапией (12,5% и 4,6% соответственно) и системной полихимиотерапией (28% и 14% соответственно) (р<0,05). Иммуномодулирующее действие аутогемохимиотерапии с полиоксидонием выражается в восстановлении показателей лейкоцитарной формулы.

5. В модельной системе in vitro показано, что полиоксидоний стимулирует гемопоэз и оказывает протекторное влияние на клетки костного мозга при воздействии на них химиопрепаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

- при проведении аутогемохимиотерапии в комплексном лечении детей и подростков с солидными злокачественными опухолями целесообразно включение в качестве иммунокорригирующей терапии препарата полиоксидоний с целью снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений, улучшения иммунологических показателей, профилактики нейтропении.