Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Немоторные и моторные нарушения в структуре клинических проявлений ранних стадий болезни Паркинсона

На правах рукописи

Богданов Ринат Равилевич

НЕМОТОРНЫЕ И МОТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ В СТРУКТУРЕ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РАННИХ СТАДИЙ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 - Нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

I - 2015

Москва - 2014

005559041

Работа выполнена в государственном бюджетном учреждении здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского»

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ:

доктор медицинских наук, профессор Котов Сергей Викторович ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Гехт Алла Борисовна, заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова» Минздрава России, кафедра неврологии и нейрохирургии лечебного факультета, профессор.

Дамулин Игорь Владимирович, доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра нервных болезней лечебного факультета, профессор.

Кадыков Альберт Серафимович, доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ «Научный центр неврологии», 3-е неврологическое отделение, руководитель.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России.

Защита состоится « УЬ » 2015 г. в I 0 часов на заседании

диссертационного совета Д 208.071.02 при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, д. 19 и на сайте РМАПО: http // www.rmapo.ru

Автореферат разослан « ^ » itil^^j?^_2015 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Мазанкова Л.Н.

1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезнь Паркинсона (БП) представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание головного мозга, которое обусловлено преимущественной дегенерацией дофаминергических нигростриарных нейронов, проявляющейся на гистохимическом уровне патологическим накоплением белка а- синуклеина (в виде телец Леви), на клиническом уровне характеризующаяся двигательными нарушениями, а также спектром немоторных расстройств (Левин О.С., Федорова Н.В., 2012, Wolters Е., Baumann С., 2014).

Увеличение числа жителей старших возрастных групп, наблюдаемое во многих странах мира, увеличивает распространенность БП, которая чаще дебютирует после 50 лет и является одним из наиболее частых нейродегенеративных заболеваний (Левин О.С. и др., 2005, Dorsey E.R. et al., 2007).

Несмотря на активное изучение, до сих пор не удалось решить проблему этиологии БП. Существует множество теорий, среди которых наибольшей поддержкой пользуются представления о наследственной предрасположенности к БП (Иллариошкин С.Н. и др., 2007, Poulopoulos М., 2012), активно изучается возможная «инфекционная природа» а-синуклеина (Hawkes С.Н. et al., 2010). По данным различных эпидемиологических исследований, обсуждается роль различных факторов, как самостоятельно приводящих к развитию паркинсонизма, так и ассоциированных с дебютом БП, однако единых воззрений на их спектр до настоящего времени не существует (Левин О.С. и др., 2005, Noyce A.J. et al., 2014).

Диагноз БП основывается на характерной клинической симптоматике, традиционно, опираясь на моторные нарушения (Левин О.С., Федорова Н.В., 2012, Wolters Е., Baumann С., 2014). Однако было показано, что характерные двигательные симптомы БП в виде сочетания гипокинезии с тремором покоя, пластическим мышечным тонусом появляются при гибели более 50-80% дофаминергических нейронов черной субстанции (Brooks D.J., 2000). Более того, все больше сторонников находит теория стадийности патогенеза БП (Braak Н., 2003), согласно которой, до появления двигательных расстройств, существует период домоторных проявлений БП, на протяжении которого наблюдается восходящее

поражение структур ствола головного мозга и обонятельного анализатора, что дает спектр немоторных нарушений. С учетом активно обсуждаемого нозомодифицирующего действия ряда дофаминергических препаратов (Schapira A.H.V., 2009, Seidl S.E., 2011), во всем мире активно изучаются возможности более ранней диагностики БП. Эти предпосылки определяют активный интерес научного сообщества, с одной стороны, к изучению ранних стадий БП, с другой стороны — к изучению немоторных нарушений. В результате во всем мире ведутся клинические, генетические, биохимические, нейрофизиологические исследования, направленные на выявление маркеров и разработку алгоритма ранней диагностики БП. Учитывая большую трудоемкость исследований, в мире созданы международные программы по изучению биомаркеров и маркеров прогрессирования БП (Ravina В. et al., 2009, Marek К. et al., 2011).

Наряду с ранней диагностикой, большое значение имеет ее точность при начальных проявлениях БП. Ситуация осложняется тем, что многие заболевания экстрапирамидной системы в дебюте имеют схожие симптомы. В связи с этим большое значение имеет разработка клинико-инструментальных методов дифференциальной

диагностики, которые позволяют раньше установить диагноз, а, следовательно, и выбрать тактику терапевтического вмешательства.

Симптоматический характер терапии БП требует рационального применения имеющихся терапевтических возможностей. В частности, актуальна проблема выбора лекарственного средства для начала терапии БП среди спектра препаратов с возможным нозомодифицирующим действием. К ним относят ингибиторы МАО-В и, наиболее часто используемые, агонисты дофаминовых рецепторов (Schapira A.H.V., 2003, Seidl S.E., 2011). При этом актуально изучение сравнительной эффективности терапии не только в отношении хорошо известных двигательных нарушений, но и спектра немоторных расстройств при БП.

Учитывая прогредиентное течение БП, а также ограниченную, снижающуюся по мере прогрессирования заболевания, эффективность дофаминергической терапии, ведется активный поиск немедикаментозных методов. Разработаны рекомендации по повседневной активности, лечебной физкультуре, созданы организации помощи пациентам с БП, однако ряд вопросов до сих пор остается открытым. В частности, кроме общих рекомендаций по

«здоровому питанию», изучение особенностей метаболизма при БП на территории РФ не проводилось, что не позволяет разработать эффективную программу диетологической помощи, тем самым, ослабляя арсенал терапевтических возможностей.

Таким образом, учитывая распространенность БП, прогредиентное течение, недостаточную точность ранней диагностики, симптоматический характер терапии, недостаточную эффективность реабилитации и, как следствие, прогрессирующее снижение качества жизни пациентов, представляется актуальным изучение немоторных и моторных нарушений с последующей разработкой комплексного подхода к диагностике, лечению и ведению пациентов с начальными проявлениями БП. Это будет способствовать более продолжительному поддержанию адекватного качества жизни пациентов с данным заболеванием.

Цель работы

Оптимизация специализированной медицинской помощи и социальной реабилитации пациентов с начальными стадиями БП на основе анализа особенностей немоторных и моторных проявлений заболевания.

Задачи исследования

1. Анализ распространенности и выявление возможных факторов риска БП в Московской области на основе вторичной обращаемости.

2. Исследование возможностей ранней диагностики БП на основе анализа клинико-нейрофизиологических данных.

3. Выявление отличительных характеристик моторных и немоторных проявлений БП на ранних стадиях заболевания.

4. Изучение клинико-метаболических особенностей БП и возможностей их коррекции.

5. Разработка клинико-нейрофизиологических критериев дифференциальной диагностики основных экстрапирамидных расстройств (БП, ПНП, МСА, ЭТ).

6. Оптимизация тактики ведения больных с начальными проявлениями БП для достижения адекватного качества жизни и эффективной социальной реабилитации у таких пациентов.

Научная новизна

Проведена оценка распространенности болезни Паркинсона в Московской области по вторичной обращаемости, уточнены возможные факторы риска развития БП и факторы, которые ассоциируются с низким риском развития заболевания.

Изучена структура, выраженность и соотношение моторных и немоторных (вегетативных, аффективных, когнитивных) проявлений на ранних стадиях БП.

Впервые в РФ проанализирован клинико-метаболический статус пациентов с БП, показано увеличение уровня основного обмена и скорости окисления жиров, прогрессирующий дефицит жировой массы, исходя из полученных результатов, разработаны принципы диетологической коррекции.

Оценена частота и клиническая значимость инфицированности Helicobacter pylori пациентов с начальными проявлениями БП.

Проанализирована информативность оценки объемов фокальных и глобальных потерь комплекса ганглиозных клеток сетчатки глаз в качестве возможных маркеров ранней диагностики БП. Оценена информативность волюметрического анализа черной субстанции при МРТ у пациентов с БП.

Разработаны клинико-нейрофизиологические критерии дифференциальной диагностики ранних проявлений БП и основных экстрапирамидных заболеваний (ПНП, МСА, ЭТ) на основе анализа саккадических движений глаз, треморометрии и стабилометрии.

Практическая значимость

Учет распространенности БП и возможных факторов риска развития БП позволяет выявлять группу лиц, угрожаемых по развитию БП, что потребует их дальнейшего диспансерного наблюдения, и дает возможность проведения мероприятий первичной профилактики в отношении корригируемых факторов риска.

Выявление маркеров ранней диагностики БП позволяет уточнить диагноз БП на более раннем этапе, это дает возможность раньше проводить терапевтическое вмешательство. С учетом показанного у ряда лекарственных средств нозомодифицирующего действия, это, в целом, определяет возможный более благоприятный прогноз в отношении качества жизни пациента с БП.

Клинико-нейрофизиологические критерии дифференциальной диагностики БП позволяют повысить точность диагностики БП на более раннем этапе и уменьшить число диагностических ошибок, что несет как клинический, так и экономический эффект.

Показана важность оценки особенностей и степени выраженности спектра немоторных проявлений на ранней стадии БП в выборе фармакотерапии, что способствует повышению ее эффективности, стабилизации полученного эффекта и, в итоге, улучшению качества жизни пациентов с БП.

Применение комплексного подхода к ведению пациентов с ранними проявлениями БП позволяет повысить качество жизни и эффективность социальной реабилитации данной группы больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Средняя ожидаемая распространённость БП в Московской области составляет 93,29±44,59 человек на 100 тыс. населения.

2. Выявление клинико-нейрофизиологических маркеров ранней диагностики, визуализация дофаминергических структур, а также анализ возможных факторов риска, облегчает раннюю диагностику БП.

3. Комплексная клинико-нейрофизиологическая дифференциальная диагностика, основанная на применении электроокулографии, треморометрии и стабилометрии облегчает дифференциальную диагностику БП, ПНП, МСА, ЭТ.

4. На ранних стадиях БП, наряду с моторными нарушениями, широко представлены немоторные расстройства (вегетативные, аффективные, когнитивные), которые влияют на качество жизни пациентов и требуют учета в терапевтической тактике.

5. На начальных стадиях БП наблюдаются метаболические нарушения, коррекция которых влияет на моторные и немоторные расстройства, качество жизни пациентов.

6. Наиболее рациональной тактикой ведения пациентов с начальными проявлениями БП является комплексный подход, включающий дифференцированный выбор агониста дофаминовых рецепторов с учетом спектра немоторных проявлений, при наличии расстройств желудочно-кишечного тракта анализ на инфицированность Helicobacter pylori и, при необходимости, эрадикационная терапия, анализ метаболического статуса и

разработка диетотерапии, что в итоге улучшает качество жизни пациентов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

В соответствии с формулой специальности 14.01.11. - «Нервные болезни (Медицинские науки)», включающей проблемы этиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики заболеваний нервной системы, в диссертационном исследовании оценена распространенность БП в Московской области, факторы риска БП. Оценена информативность ОКТ сетчатки глаз и волюметрического анализа черной субстанции по МРТ при ранних стадиях БП. Разработаны клинико-нейрофизиологические критерии

дифференциальной диагностики ранних проявлений БП и экстрапирамидных заболеваний (ПНП, МСА, ЭТ). Изучены моторные и немоторные проявления на ранних стадиях БП, инфицированность Н. pylori, метаболический статус при БП, разработаны принципы фармакологической и диетологической коррекции. Предложена тактика ведения ранних проявлений БП, что соответствует областям исследований: п. 1. Нейрогенетика, наследственные и дегенеративные заболевания нервной системы, п. 19. Нейровизуализационные и инструментальные методы исследования в неврологии, п. 20. Лечение неврологических больных и нейрореабилитация, п. 21. Организация неврологической помощи паспорта специальности 14.01.11 -Нервные болезни (медицинские науки).

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на расширенной научной конференции сотрудников кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей, отделений неврологии, детской неврологии, научного отдела ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 5 июня 2014 г. (протокол № 16). Исследование одобрено Независимым Комитетом по этике при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, протокол № 5 от 17.05.12 г.

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на конференциях, съездах и конгрессах: Республиканской научно-практической конференции с Всероссийским участием «Дегенеративные и сосудистые заболевания экстрапирамидной

нервной системы. Высокие технологии в диагностике и лечении» (2009, Казань), XV Международной научно-практической конференции «Пожилой больной» (2010, Москва), XIII Всероссийском конгрессе диетологов и нутрициологов с международным участием «Персонифицированная диетология: настоящее и будущее» (2011, Москва), X Всероссийском съезде неврологов (2012, Нижний Новгород), Congress of European Federation of Neurological Societies (EFNS) (2009, Флоренция; 2010, Женева; 2011, Будапешт; 2012, Стокгольм), 8, 9, 11 International Conference Alzheimer's and Parkinson's diseases (AD/PD) (2007, Зальцбург; 2009, Прага; 2013, Флоренция), 17th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders (2013, Сидней), XXI World Congress of Neurology (2013, Вена). I, II, III Национальном конгрессе (с международным участием) по болезни Паркинсона и расстройствам движений (2008, 2011, 2014, Москва), III, V Международном конгрессе «Нейрореабилитация» (2011, 2013, Москва).

Внедрение результатов исследования

Получен патент РФ на изобретение (№ 2407425). Основные результаты диссертационной работы применяются в педагогическом процессе кафедры неврологии факультета усовершенствования врачей ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, внедрены в практику работы терапевтического отделения консультативно-диагностического отделения ГБУЗ МО МОНИКИ им М.Ф. Владимирского, научно-консультативного отделения с педиатрической группой ФГБНУ «НИИ питания», неврологической службы городских и районных больниц Московской области (г.г. Воскресенск, Жуковский, Видное).

Публикации

По теме диссертации опубликована 81 работа, в том числе 16 в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в разработке идеи, постановке задач и выборе методов исследования. Лично участвовал на всех этапах процесса получения, обработки и интерпретации

исходных данных, полученных при проведении исследования. При личном участии автора осуществлялась апробация результатов исследования и подготовка публикаций по выполненной работе.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 365 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики пациентов и методов исследования, результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя (включающего 458 источников, в том числе 61 работ отечественных и 397 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 36 рисунками и 105 таблицами.

2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эпидемиологическое исследование. С целью изучения распространенности БП в Московской области по вторичной обращаемости (кабинет экстрапирамидных расстройств при кафедре неврологии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского), обследовано 1702 пациента с экстрапирамидными расстройствами. Синдром паркинсонизма составил 1489 (87,5%) случаев, в рамках которого БП выявлена в 1168 случаев, что позволило оценить ожидаемую распространенность БП в районах Московской области.

На следующем этапе среди данной когорты пациентов были отобраны 186 пациентов, ранее не получавших дофаминергической терапии («de novo БП»), с целью исключения влияния предшествующей фармакотерапии на исходные параметры обследований. В рамках разработки методов дифференциальной диагностики обследовано 11 пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом (ПНП), 5 пациентов с мультисистемной атрофией (МСА) и 40 пациентов с эссенциальным тремором (ЭТ).

Диагноз БП устанавливался согласно клинико-диагностическим критериям Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb W., Lees А., 1988).

Основную группу составили пациенты с начальными стадиями заболевания: 76 человек с 1 ст. и 67 человек со 2 ст. БП по шкале Хен-Яр (M.Hoehn & M.Yahr, 1967). В группу сравнения вошли 43 пациента с развернутой 3 ст. БП (таблица 1).

Таблица 1

Половая и возрастная структура пациентов с БП_

Параметры Основная группа, (M±SE) Группа сравнения

1 ст. БП (п=76) БП 2 (п=67) БП 3 (п=43)

Возраст, лет 56,6±1,2 59,5±1,4 64,9±1,9

Пол (муж/жен) 34/42 33/34 18/25

Длительность, лет 2,0±0,2 2,9±0,4 5,9±1,9

Клинические методы оценки проявлений БП

Степень тяжести: унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), Fahn S., Elton R. et al., 1987).

Двигательные расстройства (в том числе выраженность гипокинезии, ригидности и тремор покоя): раздел III шкалы UPDRS.

Немоторные вегетативные нарушения: шкала для оценки вегетативных нарушений у пациентов с БП (Н.В. Федорова, А.Ю. Яблонская, 2011), опросник вегетативных симптомов у пациентов с БП (SCOPA-AUT) (M. Visser, 2004).

Когнитивный статус: краткое исследование психического статуса (Mini-Mental State Examination - MMSE (Folstein и соавт., 1975), Монреальская шкала оценки когнитивных функций (The Montreal Cognitive Assessment - MoCA (Z.S. Nareddine et al., 2005)).

Оценка внимания: тест «Символы и цифры» (Wechsler D., 1946); переключение и распределение внимания: методика Горбова «Красно-черная таблица» (Горбов Ф.Д., 1964); устойчивость внимания и динамика работоспособности: «таблицы Шульте» (Schulte W., 1967).

Оценка интеллектуальной способности: стандартные прогрессивные матрицы Дж. Равена (1936 г.).

Личностный профиль: Стандартизированный многофакторный метод исследования личности (СМИЛ) (Собчик Л.Н., 1990).

Оценка аффективных нарушений: шкала депрессии Монтгомери - Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) (Montgomery S.A., Asberg M.A., 1979) и шкала тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS)) (Hamilton M., 1959).

Оценка качества жизни: опросник качества жизни больных болезнью Паркинсона (Parkinson's Disease Quality of Life Questionnaire - 39 (PDQ-39)) (Peto V., et al., 1995).

Инструментальные методы исследования

Оценка метаболического статуса пациентов с БП:

- Оценка фактического питания: компьютерная программа «Анализ состояния питания человека», версия 1.2 (ФГБНУ «НИИ питания», 2003-2005 гг.). Определяли потребление с пищей основных макро- и микронутриентов, минералов, витаминов.

- Оценка основного обмена: метод непрямой респираторной калориметрии с использованием метаболографа CORTEX Biophysik Meta Max® 3B portable CPX system (CORTEX, Германия). Определяли показатели энерготрат покоя - основной обмен (00), скорость окисления углеводов (СОУ), жиров (СОЖ), белков (СОБ).

- Композиционный состав тела: антропометрия и метод биоимпедансного анализа состава тела с помощью анализатора InBody520 (InBody, Корея). Определяли содержание общей жидкости, жировой, мышечно-скелетной массы.

- Оценка биохимических показателей сыворотки крови: общего белка, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, калия, глюкозы, общего билирубина, ACT и AJIT (анализатор Konelab 30i, Thermo Clinical Labsystems, Финляндия).

Инструментальная оценка двигательных расстройств (Совместно с кафедрой Высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова):

- Анализ саккадических движений глаз (СДГ): метод регистрации СДГ на базе монокулярной электроокулографии с применением аппаратно-программного комплекса «CONAN» (Регистрационное удостоверение 29-39/16-902-95). Оценивались параметры СДГ: латентный период (ЛП) - период времени от зрительного стимула до начала движения глаза; длительность -период времени от начала движения глаза, до точки фиксации; мультисаккадность — доля движений глаз, осуществляемая чередой последовательных саккад (отражает ошибки программирования параметров СДГ), а не одним баллистическим движением (норма).

Треморометрия: метод акселерометрии с помощью компьютерного полиграфа Kardi2-NP (ООО «МКС», РФ) с четырьмя акселерометрическими датчиками ускорения (NEO SENS™, Per. уд. 29/02020503/5658-03 МЗ РФ), которые фиксировались на верхние и нижние конечности. Регистрировались амплитудные и частотные параметры тремора покоя и постурального тремора.

Оценка постуральных нарушений: компьютерный стабилоанализатор «Стабилан-01» (ЗАО «ОКБ «РИТМ»», Per. уд. МЗ РФ № 29/03051000/1885-01). Регистрировались статические и динамические параметры изменения центра тяжести.

Суточное мониторирование артериального давления (СМАД): «Комплект мониторов компьютеризированных «Союз -«ДМС» (Per. уд. № ФС 02262004/0199-04 от 20.07.2004 г.). Оценивались дневные и ночные среднеинтегральные показатели, степень и скорость утреннего подъема, ночного снижения, расчет гипертонического и гипотонического индексов площади САД и ДАД.

Определение степени инфицирования Helicobacter pylori: дыхательный тест. Все пациенты с положительными результатами были консультированы гастроэнтерологом, по показаниям проводилась стандартная схема эрадикационной терапии.

Изучение морфологических изменений сетчатки глаз (совместно с ООО «Центр диагностики и хирургии заднего отдела глаза» г. Москва): транспупиллярная оптическая когерентная томография (ОКТ) с применением томографа RTVuelOO (Optovue, Inc., Fremont, США) версия ПО 6.2., по протоколу GCC (комплекс ганглиозных клеток). Исследовалась толщина комплекса ганглиозных клеток в области макулы, что повышает точность измерения толщины слоев сетчатки, содержащих дофаминергические нейроны. Анализировались параметры: FLV (Focal Loss Volume), объем фокальных потерь - общая сумма значимых потерь комплекса ганглиозных клеток (в объемных единицах), деленная на площадь карты; GLV (Global Loss Volume), объем глобальных потерь комплекса ганглиозных клеток - сумма пикселов, в которых значение фракционного отклонения отрицательно, деленная на общую площадь. Толщина хориоидеи измерялась на сагиттальных сканах, проходящих через фовеа и центр диска зрительного нерва.

Нейровизуализация: магнитно-резонансный томограф «Initial Achieva 3.0Т» (Philips Medical System Nederland B.V., Нидерланды) 3 Тл. Оценивались Т2- взвешенные изображения и FLAIR. Рассчитывался суммарный объем черной субстанции, коэффициент асимметрии объемов черной субстанции слева и справа.

Фармакотерапия проводилась агонистами дофаминовых рецепторов (пирибедил, прамипексол, ропинирол), для чего пациенты были случайным образом разделены на 3 сопоставимые

подгруппы. Для оценки влияния диетотерапии в подгруппе пациентов, получавших ропинирол, часть дополнительно получала диетотерапию. Оценивалось клиническое и нейрофизиологическое влияние агонистов дофаминовых рецепторов на моторные и немоторные, в том числе метаболические, нарушения при БП.

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета Statistica 6.0 с использованием описательной статистики, непараметрических методов анализа (Mann-Whitney U, Wilcoxon) рангового корреляционного анализа (Spearman), однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Эпидемиологическое исследование и факторы риска БП

На основании вторичной обращаемости 1168 случаев БП, с учетом сплошного исследования в Солнечногорском районе (Левин О.С., Шиндряева H.H., 2005) впервые была рассчитана ожидаемая распространенность БП по районам Московской области, которая в среднем составила 93,3±44,6 человек на 100 тыс. населения, что соответствует спектру распространенности БП (от 54,8 до 139,9 на 100 тыс. населения), полученных в других регионах РФ (Левин О.С. и др. 2005, Кривонос О.В., 2013). Сопоставление распространенности БП, учитывающей плотность населения, с экологическими параметрами в Московской области (Министерство экологии и природопользования Московской области, 2013) выявило корреляции распространенности БП с суммарным выбросом загрязняющих веществ в атмосферу (г=0,63, р<0,0001), выбросом оксида углерода (г=0,63, р<0,0001), окислов азота (г=0,55, р<0,0001), стандартным индексом, характеризующим максимальные концентрации выбросов, превышающих ПДК (г=0,81, р<0,01) и интегральным показателем загрязнения окружающей среды (г=0,45, р<0,0001). Дополнительно проанализирована распространенность БП по вторичной обращаемости в сельской местности Московской области, получена статистически значимая связь между распространенностью БП и внесением пестицидов в почвы в 1995-96 гг. (г=0,29, р<0,05).

Анализ факторов риска БП. Положительный семейный анамнез по БП наблюдался в 21,0% случаев. Поиск возможных фенотипических маркеров генетической предрасположенности к БП выявил тенденцию к большей встречаемости В (III) группы крови

(23,7%) по сравнению с популяцией (15-20%), что отмечалось ранее (Strang R.R., 1966). Среди пациентов с БП светлый цвет радужной оболочки встречался чаще (87,1%), чем в популяции (63,0%). Чаще наблюдался русый цвет волос (37,6%), чем в среднем в популяции (14,7-21,5%), что соотносится с данными эпидемиологического исследования (X. Gao et al., 2009). С учетом повышенного риска развития меланомы при БП (Liu R. et al., 2011), полученные данные могут быть обусловлены генетическими особенностями обмена меланина при БП, который также содержится в нейронах компактной части черной субстанции. Таким образом, группа крови В (III), светлый цвет радужной оболочки глаз и волос могут быть возможными фенотипическими маркерами генетической предрасположенности к развитию БП. Однако эти данные требуют более широких популяционных и генетических исследований.

Среди факторов, возможно ассоциирующихся с риском развития БП (Левин О.С., Федорова Н.В., 2012), наблюдались избыточное потребление насыщенных жиров (80,0%), черепно-мозговые травмы (29,4%), проживание в сельской местности (17,7%) и контакт с пестицидами и гербицидами (5,2%). Дополнительно отмечалась избыточная масса тела (75,5%), высокая частота операций под общей анестезией (58,8%), контакт с вредными факторами на производстве (37,4%). При этом частота факторов, с которыми ассоциируется низкий риск БП, была меньшей: употребление кофе (20,6%), курение (5,6%), высокая физическая активность (15,1%).

3.2. Моторные нарушения при начальных проявлениях БП

Выраженность клинических проявлений двигательных нарушений, таких как гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя нарастала по мере прогрессирования БП (таблица 2).

Раздел III UPDRS (двигательные нарушения) коррелировал со шкалами снижения качества жизни. Больше ограничивала повседневную активность гипокинезия (г=0,58, р<0,05), чем мышечная ригидность (г=0,43, р<0,05) и тремор покоя (г=0,38, р<0,05).

Исходная выраженность двигательных расстройств в основной группе пациентов, получавших пирибедил составила 16,0±0,7 (1 ст.) и 26,5±1,7 балла (2 ст.), прамипексол: 17,6±1,1 (1 ст.) и 25,1±2,5 балла (2 ст.), ропинирол: 16,6±1,2 (1 ст.) и 27,1±1,3 балла (2 ст.).

Моторные на 16 Таблица 2 рушения по шкале UPDRS пациентов с БП

Оценка, баллы (М±8Е), Ме(ЬО;иО) Основная группа Группа сравнения

1 ст. БП (п=76) 2 ст. БП (п=67) 3 ст. БП (п=43)

иРБЯЗ 28,3±0,9*** 28(24;32) 41,3±1,4*** 42(33 ;48) 59,3±3,1 55,5(47;69)

III. ирш« 16,8±0,5*** 18(14;19) 26,4±1,0*** 25(21 ;32) 40,4±2,3 37,5(31;51)

Тремор покоя 1,9±0,2*** 2(1;3) 2,8±0,3** 3(1;4) 4,6±0,6 4(2;6)

Ригидность 3,1±0,2*** 3(2;4) 6,3±0,4*** 6(5;7) 9,2±0,8 9,5(6;13)

Гипокинезия 10,1±0,4*** 10(9;11) 14,7±0,7*** 14(11;17) 21,4±1,4 19,5(17;25)

Статистически значимо с *-р<0,05 **-р<0,01 ***-р<0,001

Во всех трех группах (пирибедил, прамипексол, ропинирол) эффективность фармакотерапии в отношении двигательных расстройств в основной группе была выше, чем в группе сравнения.

В основной группе пациентов, принимавших пирибедил, значимый клинический эффект отмечался через 1 месяц (8,2±1,3 (49%) 1 ст. и 13,8±1,5 балла (-48%) 2 ст.) и был относительно стабильным, несколько уменьшаясь (р<0,05) к 18 месяцу (11,5±2,3 (28%) 1 ст. и 16,1±6,5 балла (-39%) 2 ст.). Уменьшение двигательных расстройств, у пациентов основной группы, получавших прамипексол, также наблюдалось через 1 месяц (9,9±0,7 (-44%) 1 ст. и 14±2,1 балла (-44%) 2 ст.), максимальная эффективность лечения достигалась к 6 месяцу (8,3±1,6 (-53%) 1 ст. и 9,8±3,4 балла (-61%) 2 ст.), и в дальнейшем оставалась относительно стабильной. Максимальный клинический эффект на фоне терапии ропиниролом нарастал к 3 месяцу (6,5±1,8 (-62%) 1 ст. и 16,1±5,2 балла (-40%) 2 ст.), что связано с более медленной титрацией пролонгированной формы препарата. На 12 месяце эффективность терапии была меньше (12,0±3,2 (-30%) 1 ст. и 16,8±6,2 балла (-38%) 2 ст.).

Сравнительный анализ показал, что сочетание фармакотерапии агонистом дофаминовых рецепторов (ропинирол) с диетотерапией повышало клиническую эффективность фармакотерапии по разделу III UPDRS на 47% у пациентов с 1 ст. БП (3,9±0,9 балла (-77%)), и 20% со 2 ст. БП (11,4±2,3 балла (-58%)) к 12 месяцу (р<0,05).

Корреляционный анализ показал схожую эффективность агонистов дофаминовых рецепторов в отношении двигательных расстройств. Некоторые отличия были в спектре немоторных нарушений. Так, депрессивные и тревожные расстройства больше коррелировали с уровнем дозы прамипексола (г=-0,48 и г=-0,47), меньше - ропинирола (г=-0,43 и г=-0,47). Улучшение когнитивных функций - с прамипексолом (г=0,25) и пирибедилом (г=0,18).

3.3. Немоторные нарушения при БП

Анализ возникновения немоторных нарушений показал, что запоры появлялись за 16,4±3,9 лет, расстройства сна - за 16,3±8,4 лет, расстройство обоняния - за 10,1±2,5 лет, эректильная дисфункция -за 7,5±3,5 лет, расстройства мочеиспускания - за 3,4±2,5 лет до дебюта двигательных нарушений БП. Гиперсаливация отмечалась позже, через 1,6±1,2 года. Полученные результаты подтверждают теорию стадийности патогенеза БП (Braak Н. et al., 2003) о более раннем (до черной субстанции), вовлечении в патологический процесс структур ствола головного мозга и обонятельного анализатора. Появление отдельных немоторных расстройств раньше двигательных нарушений отмечалось и другими авторами (Berendse H.W. et al., 2002; Ponsen M.M. et al., 2004; Chaudhuri K.R., 2008). Выявление этих признаков (запоры, расстройства сна, нарушение обоняния, эректильная дисфункция и расстройства мочеиспускания) значимо в рамках ранней диагностики БП, в сочетании факторами риска повышает вероятность диагноза БП и, как минимум, требует дополнительных более тонких инструментальных исследований.

Вегетативные нарушения пациентов с начальными проявлениями БП Средний балл выраженности вегетативных нарушений в основной группе был меньше (5,3±0,5, р<0,001 (1 ст.); 7,6±0,7, р<0,01 (2 ст.)), чем в группе сравнения (11,9±1,6). Характеристика вегетативных нарушений представлена в таблице 3.

Сердечно-сосудистые нарушения наблюдались у 1/3 пациентов основной группы, и в 2/3 случаев группы сравнения с большей выраженностью расстройств (р<0,001). Средние значения АД и ЧСС в обеих группах не отличались от нормы. Нормальное АД наблюдалось в основной группе в 77,8% (1 ст.) и 83,3% (2 ст.) случаев. Изолированный подъем САД или ДАД наблюдался только в основной группе в 8,3% (1 ст.) и 3,3% (2 ст.) случаев. У четверти

пациентов основной группы отмечалась тахикардия покоя. Нарушение вариабельности сердечного ритма в основной группе встречалось реже, в 14,3% (1 ст.) и 20,0% (2 ст.), чем в группе сравнения (70,0%, р<0,001). Снижение АД после еды в основной группе встречалось в 25,0% (1 ст.) и 22,9% (2 ст.) случаев. Таким образом, падение АД после еды и тахикардия покоя были наиболее ранними признаками вегетативной недостаточности.

Таблица 3

Выраженность вегетативных нарушений при БП по шкале вегетативных нарушений (Н.В. Федорова, А.Ю. Яблонская, 2011)

—--- Группа Раздел, . баллы —— Основная группа М±вЕ, Ме (ЬО;иО) Группа сравнения

1 ст. БП 2 ст. БП 3 ст. БП

Сердечно-сосудистые нарушения 0,5±0,1*** 0(0;1) 0,6±0,2*** 0(0;1) 1,8±0,5 1(0,5;3,5)

Частота (%) 34,0% 35,0% 75,0%

Артериальная гипотензия после еды 0,3±0,1** 0(0;0,5) 0,4±0,2* 0(0;0) 0,8±0,2 1(0;1)

Частота (%) 25,0% 22,9% 66,7%

Артериальная гипертония (в положении лежа) 0,0±0,0* 0(0;0) 0,1±0,1* 0(0;0) 0,3±0,2 0(0;0,5)

Частота (%) 2,3% 5,7% 25,0%

Изменение вариабельности сердечного ритма 0,1±0,1*** 0(0;0) 0,2±0,1*** 0(0;0) 0,8±0,2 1(0;1)

Частота (%) 14,3% 20,0% 70,0%

Желудочно-кишечные нарушения 2,0±0,2*** 1,5(1;3) 3,0±0,4* 3(1 ;4) 4,4±0,7 4(2;5,5)

Частота (%) 85,1% 82,5% 100,0%

Дискомфорт в животе после еды 0,5±0,1 0(0;1) 0,7±0,1 1(0;1) 0,8±0,2 1(0;1)

Частота (%) 47,8% 55,0% 66,7%

Слюнотечение 0,3±0,1*** 0(0;1) 0,6±0,1 0,5(0;1) 0,9±0,3 1(0;1)

Частота (%) 41,3% 60,0% 75,0%

Выраженность запоров 0,7±0,1*** 1(0;1) 1,0±0,1* 1(0;2) 1,5±0,2 1(1;2)

Частота(%) 59,6% 70,0% 100,0%

Ощущение неполного опорожнения кишечника 0,4±0,1*** 0(0;1) 0,7±0,1* 1(0;1) 1,2±0,2 1(1;1)

Частота (%) 38,3% 65,0% 91,7%

Продолжение таблицы 3

---Группа Раздел, баллы -— Основная группа M±SE, Me (LQ;UQ) Группа сравнения

1 ст. БП 2 ст. БП 3 ст. БП

Нарушения мочеиспускания 1,1±0,2*** 0(0;2) 1,4±0,2* 1(0;2,5) 2,8±0,6 3(0,5;4)

Частота (%) 48,9% 62,5% 75,0%

Учащенное мочеиспускание 0,5±0,1*** 0(0;1) 0,7±0,1* К0;1) 1,3±0,3 1,5(0,5;2)

Частота (%) 43,5% 55,0% 75,0%

Ноктурия 0,4±0,1* 0(0;1) 0,5±0,1* 0(0;1) 0,8±0,3 0,5(0;2)

Частота(%) 34,8% 42,5% 50,0%

Сексуальные нарушения 0,7±0,2* 0(0;2) 1,5±0,2 2(0;3) 1,6±0,4 2(0;2,5)

Частота (%) 25,5% 60,0% 66,7%

Снижение либидо 0,7±0,1 1 СО;1) 0,7±0,1 1(0;1) 0,9±0,1 1(1;1)

Частота (%) 66,7% 72,4% 88,9%

Аноргазмия или снижение любрикации (жен.) 0,6±0,1 1 СО;1) 0,8±0,1 1(1;1) 0,8±0,2 Ю;1)

Частота (%) 62,5% 75,9% 77,8%

Нарушение эрекции и эякуляции (муж.) 0,7±0,1 1(0;1) 0,8±0,1 1(0,5;1) 0,8±0,2 К1;1)

Частота (%) 64,7% 75,0% 80,0%

Нарушение терморегуляции 0,8±0,1 0,5(0;1,5) 0,6±0,1 0,5(0;1) 0,7±0,2 0,5(0;1,5)

Частота (%) 70,2% 67,5% 66,7%

Нарушение потоотделения 0,6±0,1 1(0;1) 0,4±0,1 0,5(0;1) 0,4±0,2 0(0;1)

Частота(%) 66,7% 55,6% 40,0%

Трофические нарушения 0,2±0,1* 0(0;0) 0,4±0,1 0(0;1) 0,6±0,3 0(0;1,5)

Частота (%) 23,4% 30,0% 41,7%

Сухость и истончение кожи 0,2±0,1* 0(0;0,5) 0,3±0,1* 0(0;0,5) 0,6±0,2 1(0;1)

Частота (%) 26,3% 29,4% 62,5%

Себорейный дерматит 0,1±0,1** 0(0;0) 0,2±0,1* 0(0;0) 0,4±0,2 0(0;1)

Частота(%) 5,3% 23,5% 42,9%

Статистически значимо с гр. сравнения с *р<0,05 **р<0,01 ***р<0,001

По данным СМАД (п=20), по мере прогрессирования заболевания, отмечалась тенденция к снижению скорости утреннего подъема САД, которая в основной группе составила: 8,3±1,0 (1 ст.) и 6,5±1,7 мм рт.ст./ч (2 ст.), а в группе сравнения: -1,0±5,6 мм рт.ст./ч. Скорость утреннего подъема ДАД в основной группе также имела тенденцию к большим значениям (6,7±0,4 (1 ст.) и 5,3±1,0 мм рт.ст./ч (2 ст.)), чем в группе сравнения (-0,4±4,5 мм рт.ст./ч, р<0,05). При норме для САД и ДАД в среднем 10 мм рт.ст./ч. Число пациентов с нормальным снижением АД в ночное время уменьшалось по мере прогрессирования заболевания. Так, в основной группе нормальное снижение САД в ночное время наблюдалось в 75% (1 ст.) и 42% (2 ст.) случаев. В группе сравнения - 25%. Нормальное снижение ДАД в ночное время отмечалось у 50% (1 ст.) и 25% (2 ст.) пациентов основной группы и 25% пациентов группы сравнения.

Желудочно-кишечные нарушения в основной группе наблюдались в 85,1% (1 ст.) и 82,5% (2 ст.) случаев, а группе сравнения - у всех пациентов. Чаще встречались запоры (59,6% (1 ст.); 70,0% (2 ст.)) и аноректальная дисфункция (38,3% (1 ст.); 65,0% (2 ст.)). В группе сравнения частота и выраженность этих нарушений была больше (р<0,05). Гиперсаливация дебютировала чуть позже двигательных расстройств (1,6±1,2 года) и коррелировала с гипокинезией (г=0,40, р<0,05) и дисфагией (г=0,32, р<0,01), что не позволяет оценивать этот симптом в качестве раннего признака БП. Клинические эквиваленты гастропареза в виде тяжести в животе, были у 47,8% (1 ст.) и 55,0% (2 ст.) пациентов основной группы.

Расстройства мочеиспускания в основной группе наблюдались в 48,9% (1 ст.) и 62,5% (2 ст.) случаев в виде учащенного мочеиспускания (43,5% (1 ст.) и 55,0% (2 ст.)). Ноктурия отмечалась в 34,8% (1 ст.) и 42,5% (2 ст.) случаев.

Снижение половой активности наблюдалось у 66,7% (1 ст.) и 72,4% (2 ст.) основной группы и 88,9% пациентов группы сравнения. Эректильная дисфункция у мужчин основной группы выявлялась в 64,7% (1 ст.) и 75,0% (2 ст.), в группе сравнения - в 80,0% случаев. Половая жизнь отсутствовала у 52,9% (1 ст.) и 50,0% (2 ст.) женщин основной группы, снижение любрикации и аноргазмию отмечали 62,5% (1 ст.) и 75,9% (2 ст.).

Гипергидроз в основной группе встречался в 66,7% (1 ст.) и 55,6% (2 ст.), в группе сравнения - в 40,0% случаев.

Сухость и истончение кожи в основной группе отмечались в 26,3% (1 ст.) и 29,4% (2 ст.) случаев. В группе сравнения встречались чаще - 62,5%. Себорейный дерматит в основной группе выявлялся в 5,3% (1 ст.) и 23,5% (2 ст.), часто ограничивался областью лица и волосистой частью головы. В группе сравнения себорейный дерматит был в 42,9% и чаще был диффузным.

Суммарный балл вегетативных расстройств коррелировал с двигательными расстройствами: UPDRS (г=0,58, р<0,05), разделом III UPDRS (1=0,54, р<0,05), гипокинезией (г=0,52, р<0,05).

Суммарный балл вегетативных нарушений у пациентов основной группы, получавших ропинирол и диетотерапию, имел тенденцию к уменьшению, в отличие от пациентов, получавших только ропинирол (различия значимы на 18 и 24 месяце, р<0,05). Это было обусловлено уменьшением расстройств ЖКТ. В частности, в ходе лечения уменьшалась выраженность эквивалентов гастропареза (-88,2%), запоров (-69,9%) и ощущения неполного опорожнения кишечника (-81,2%). Достигнутый результат оставался стабильным на протяжении всего периода наблюдения. В подгруппе, получавшей только ропинирол, была тенденция к увеличению расстройств ЖКТ.

Анализ на инфицированностъ Helicobacter pylori пациентов с «de novo» БП был положительным у 70,6% (1 ст.) и 60,0% (2 ст.) основной группы. Значения дыхательного теста были значимо выше сомнительных результатов (3,5-4,5) и составили 18,21±4,72 (1 ст.) и 17,96±5,06 (2 ст.). В группе сравнения инфицированность Helicobacter pylori была схожей 60,0% (13,93±6,04). Повышение титра антител к Н. pylori при БП отмечалась и другими авторами (Weller С. et al., 2005). Значения дыхательного теста коррелировали со снижением качества жизни по PDQ-39 (г=0,52, р<0,05), шкалой вегетативных нарушений (г=0,65, р<0,05), и ее подразделом расстройств ЖКТ (г=0,50, р<0,05): «Тяжесть в животе» (г=0,50, р<0,05), «Затруднения дефекации» (г=0,50, р<0,05), «Ощущение неполного опорожнения кишечника» (г=0,50, р<0,05).

Пациентам с положительными результатами на Н. pylori, жалобами на расстройства ЖКТ, после консультации гастроэнтеролога, на фоне стабильной дозы ропинирола, проводилась стандартная схема эрадикационной терапии. Выраженность двигательных расстройств после эрадикационной терапии в основной группе значимо не менялась, что вероятно было

обусловлено максимальной эффективностью подобранной терапии ропиниролом. У пациентов группы сравнения отмечалось значимое уменьшение двигательных расстройств (с 24,5±11,5 до 15,0±6,0 баллов (-38,8%)), что может быть связано с изначально меньшей эффективностью фармакотерапии и большей выраженностью расстройств ЖКТ. Влияние эрадикационной терапии на неврологический статус при БП отмечалось и другими авторами (Weller С. et al., 2005). После эрадикационной терапии отмечалось уменьшение расстройств ЖКТ в основной группе (с 0,3±0,2 до 0,0±0,0 балла (1 ст.) и с 0,5±0,5 до 0,1±0,1 балла (2 ст.), р<0,05) и тенденция к снижению - в группе сравнения (с 1,5±1,5 до 1,3±1,3).

Инфицированность Н. pylori в популяции достаточно широка. Активность этого микроорганизма при БП вероятно обусловлена благоприятной средой в условиях вегетативной дисфункции ЖКТ, и может негативно влиять на моторику ЖКТ и фармакокинетику дофаминергических средств. Обсуждается роль воспаления с участием Н. pylori в патогенезе БП (Bjarnason I.T., 2005).

Личностный профиль пациентов с начальными проявлениями БП (методика СМИЛ) характеризовался гипостеническими чертами с акцентуацией по сенситивно-тревожному типу. Характерологические особенности проявлялись гиперсоциальностью установок, подавлением спонтанности, пассивной жизненной позицией, тревожностью, склонностью к ипохондрии. Доминировал депрессивный аффект. Снижение значений шкал «невротической триады», наблюдаемое через 1 месяц терапии прамипексолом, было временным, с последующим дрейфом профиля в сторону исходных значений, несмотря на клиническую эффективность лечения в отношении двигательных и аффективных расстройств, что говорит о стабильности характерологических особенностей пациентов.

Выраженность аффективных расстройств депрессивного круга по шкале MADRS была субклинической. Средний балл в основной группе (8,7±0,7 (1 ст.) и 9,7±1,0 балла (2ст.)) был меньше, чем в группе сравнения (11,8±1,3 балла, р<0,05). Клинически значимая депрессия выявлялась у 17,1% (1 ст.) и 9,0% пациентов (2 ст.) основной группы, в группе сравнения - в 27,9 % случаев. На фоне дофаминергической терапии депрессивные расстройства в основной группе уменьшались через 1 месяц во всех подгруппах терапии. Наибольшая эффективность на 6-ом месяце отмечалась у пациентов,

принимавших прамипексол (с 10,4±1,3 до 1,9±1,1 балла (-81,6%)). Затем у пациентов, принимавших ропинирол с диетотерапией (с 8,7±1,2 до 3,1±0,9 балла (-64,1%)). Менее эффективной была терапия пациентов, принимавших только ропинирол (с 8,2±1,7 до 4,0±2,5 (51,3%)) или пирибедил (с 8,5±0,9 до 3,6±0,8 балла (-58,1%)). Влияние прамипексола на депрессию отмечалось в ряде других работ (Уеагеу С. й а1., 2005; Ьееп^епэ А.Р., 2011).

У пациентов основной группы по шкале тревоги Гамильтона наблюдалось умеренно выраженное тревожное расстройство (9,3±0,7 (1 ст.) и 10,9±0,9 балла (2 ст.)). В группе сравнения средний балл был выше - 13,8±1,5 (р<0,01). Выраженная тревога в основной группе встречалась реже (4,0% (1 ст.) и 9,0% (2 ст.)), чем в группе сравнения (30,2%). Дофаминергическая терапия основной группы снижала уровень тревоги во всех подгруппах терапии. Наибольшая эффективность на 6 месяце лечения отмечалась у пациентов, принимавших прамипексол (с 10,9±1,2 до 2,9±0,7 баллов (-73,5%)), на втором месте - ропинирол на фоне диетотерапии (с 9,3±1,1 до 3,2±0,9 (-65,4%)) и монотерапии (с 8,1±1,1 до 3,2±1,6 (-60,5%)). Меньший эффект был в подгруппе пирибедила (с 10,0±0,9 до 6,1±1,0 (-39,1%)).

Когнитивные функции пациентов основной группы (таблица 4) характеризовались легкими когнитивными нарушениями нейродинамического и нейрорегуляторного характера в виде снижения уровня внимания в сочетании с уменьшением отсроченного воспроизведения информации, что соответствует данным литературы (Литвиненко И.В. и др., 2007, Дамулин И.В., 2009). Улучшение когнитивных функций по шкале ММ8Е на фоне терапии прамипексолом наблюдалось к 6 месяцу, по шкале МоСА - уже через 1 месяц. Отмечалось улучшение запоминания и отстроченного воспроизведения информации.

У пациентов с начальными проявлениями БП наблюдалось значимое увеличение времени, требуемого для переключения и распределения внимания. Общий уровень развития внимания составил 39±8%. Максимальные временные задержки наблюдались в тесте №3, в котором требовалось удержание, параллельное ведение и постоянное переключение между двумя заданиями, в отличие от тестов с последовательным выполнением задач (№1 и №2).

На фоне дофаминергической терапии (прамипексол) отмечалось уменьшение (р<0,05) времени, затрачиваемого на «переключение

внимания» уже через 1 месяц, с минимальными значениями на 3 месяце и сохранностью результата на 6 месяце, однако, значения не достигали возрастной нормы (менее 140 сек).

Таблица 4

Динамика параметров когнитивных функций пациентов с начальными проявлениями БП на фоне терапии прамипексолом

Параметры Длительность терапии

0 мес. 1 мес. 3 мес. 6 мес.

ММвЕ 29,1±0,2 29,1±0,4 27,9±2,0 30,0±0,0*

(общий балл) 30(29;30) 30(29;30) 30(30;30) 30(30;30)

МоСА 26,4±0,5 28,0±0,6* 28,7±0,5** 29,7±0,1***

(общий балл) 27(25 ;29) 29(26,5;30) 29,5(28;30) 30(29;30)

Запоминание, баллы 4,7±0,1 5(4,5;5) 5,0±0Д* 5(5;5) 4,9±0,1 5(5;5) 5,0±0,1* 5(5;5)

Отсроченное 3,1±0,3 3,9±0,3* 4,1±0,4* 4,7±0,1**

воспроизведение 3(2;4,5) 4(3;5) 5(3;5) 5(4;5)

Характеристика внимания

Тест «Символы и 28,4±1,6 30,5±1,4 34,1±2,0* 34,1±2,4*

цифры», баллы 29(21,5;34) 29(29;35) 34(31;3 8) 33,5(29;38)

«Таблицы Шульте», баллы

Эффективность работоспособн-ти 3,11±0,28 3,97±0,28* 4,69±0,50** 4,53±0,58*

Врабатываемость 0,93±0,16 0,99±0,10 1,06±0,10 0,93±0,13

Психическая устойчивость 0,90±0,07 0,97±0,05 1,02±0,07 0,79±0,11

Красно-черная таблица Горбова

Распределение внимания, сек 327,0±26,2 315,9±36,8 241,6±15,9* 220,7±15,5*

Переключение внимания, сек 333,1±47,4 204,5±23,8* 171,2±14,8* 208,0±36,6*

Тест №1, сек 161,0±9,3 146,9±12,5 126,9±10,0* 116,9±9,0*

Тест №2, сек 165,7±22,3 169,0±28,0 114,8±7,1* 103,8±7,2*

Тест №3, сек 613,2±47,5 520,4±41,2 412,9±28,9** 428,7±42,3*

Общее развитие внимания(%) 39±8 % 65±9 %* 74±9%** 79±8 %**

Интеллектуальные способности (матрицы Дж. Равена)

СМП, балл 38,4±1,9 38,9±2,5 41,5±3,0 41,9±2,6

Статистически значимо *-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001 (по сравнению с

исходным уровнем)

Особенно выраженная динамика наблюдалась в тесте №3 (р<0,01). Временные затраты на «распределение внимания» уменьшались только к 3 месяцу (р<0,05) и продолжали снижаться на 6 месяце (р<0,05), значения нормы не достигались (49-51 сек).

Уровень развития внимания коррелировал с гипокинезией (г=-0,54, р<0,05) и мышечной ригидностью (г=-0,53, р<0,05). Таким образом, на начальных стадиях БП характерно затруднение переключения внимания с относительной сохранностью других когнитивных функций, уменьшающееся на фоне дофаминергической терапии (г=-0,47, р<0,05), что может быть еще одним дополнительным маркером в ранней диагностике БП.

«Эффективность работоспособности» на фоне терапии прамипексолом увеличивалась через 1 месяц лечения с дальнейшим улучшением в процессе динамического наблюдения. В итоге, на фоне терапии увеличивался уровень развития внимания (г=0,70, р<0,05).

Динамика врабатываемости и психологической устойчивости не достигала статистической значимости. Значения «Когнитивной способности», характеризующей интеллект, значимо не менялись.

Оценка метаболического статуса, (п (БП)=45) из них основная группа (п=18 (1 ст. БП) и п=19 (2 ст. БП)), группа сравнения (п=8 (3 ст. БП)); группа контроля (п=94). Индекс массы тела (ИМТ) в основной группе относился к избыточной массе тела (28,5±1,0 (1 ст.) и 27,9±1,3 (2 ст.)), что согласуется с рядом исследований (ВапсЬеИа М. е1 а1., 2003; Ни в., .ГошПаМ Р. е1 а1., 2006). В группе сравнения ИМТ был меньше (24,0±1,5), что отражает известное снижение массы тела по мере прогрессирования БП и согласуется с данными литературы (ЬогеГаК В. е1 а1., 2004; ис Е. е1 а1., 2006).

Пищевое поведение пациентов с БП соответствовало пищевому статусу группы контроля с избыточной массой тела (ИМТ 29,2±0,3). В частности у пациентов с БП отмечалось избыточное потребление общего жира за счет НЖК, с отклонением от нормальных физиологических потребностей в основной группе на +25,3±6,8% (1 ст.) и +30,4±9,1% (2 ст.), а в группе сравнения на +45,0±9,3% (р<0,05). Наблюдался дефицит потребления ПНЖК, особенно группы со-3: в основной группе -47,9±9,1% (1 ст.) и -46,8±6,3% (2 ст.), в группе сравнения -37,3±5,2%. Отмечался выраженный дефицит потребления пищевых волокон, который нарастал с прогрессированием БП и составил в основной группе -65,5±6,9% (1

ст.) и -73,3±3,8% (2 ст.), в группе сравнения (с 3 ст.) -73,7±7,2%. Наблюдалось избыточное потребление железа, больше выраженное в основной группе с 1 ст. (+71,8±25,0%) и 2 ст. (+46,5±22,8%), чем в группе сравнения (+15,7±24,6%, р<0,05). Выявлялся дефицит потребления витамина А, как в основной группе с 1 ст. (-64,1±9,2%) и 2 ст. (-83,3±7,9%), так и в группе сравнения (-66,0±3,2%). Меньше потреблялось витаминов группы В, особенно В1, в основной группе с 1 ст. (-6,1±18,1%) и 2 ст. (-24,6±10,5%), и особенно в группе сравнения (-40,0±9,5%, р<0,05).

Полученные результаты перекликаются с эпидемиологическими исследованиями, показавшими, что избыточное потребление железа и животных жиров ассоциируется с повышенным риском развития БП (Logroscino G. et al., 2008; Powers К. et al., 2009).

Уровень основного обмена (ОО) по данным метаболометрии в основной группе (1503,1±101,0 (1 ст.) и 1632,6±130,5 ккал/сут (2 ст.)) и группе сравнения (1565,4±104,4 ккал/сут) был выше (р<0,05), чем в группе контроля (1359,0±23,8 ккал/сут). При этом ОО характеризовался преимущественным увеличением СОЖ. По мере прогрессирования БП СОЖ по сравнению с группой контроля (45,1±2,7 г/сут) нарастала (р<0,001), составив в основной группе 56,7±19,8 г/сут (1 ст.) и 78,0±13,0 г/сут (2 ст.), в группе сравнения -87,6±19,0 г/сут. СОУ и СОБ значимо не отличалась от контроля.

Анализ удельных показателей ОО с учетом массы тела был более информативным (таблица 5).

Таблица 5

Удельные параметры ОО пациентов с БП основной группы, группы сравнения и контрольной группы__

Параметры Основная группа (M±SE) Группа сравнения Группа контроля

1 ст. БП 2 ст. БП 3 ст. БП

Уд. ОО, ккал/кг/сут. 18,60±l,20*tt 21,48±2,04*ttt 25,39±2,65||| 16,68±0,25

Уд. СОУ, г/кг/сут. 2,31 ±0,41 2,29±0,35 2,30±0,69 2,20±0,09

Уд. СОЖ, г/кг/сут. 0,75±0,21**f l,05±0,19*ttt l,60±0,43|ft 0,56±0,03

Уд. СОБ, г/кг/сут. 0,69±0,04 0,72±0,04 0,79±0,13 0,76±0,02

Различия статистически значимы: с группой сравнения с * р<0,05; с контрольной группой с | р<0,05 || р<0,01 ||| р<0,001

По мере прогрессирования БП отмечается увеличение удельного 00 (уд. 00) (таблица 5). Так в основной группе уд. 00 превышал значения группы контроля (р<0,01) на 11,4% (1 ст.) и 28,7% (2 ст.), что меньше (р<0,05), чем в группе сравнения (+52,1%).

Удельная СОЖ в основной группе превышала значения группы контроля (р<0,05) на 33,9% (1 ст.) и 87,5% (2 ст.). В группе сравнения уд. СОЖ была почти в 3 раза выше (+185,7%), чем в группе контроля (р<0,001). Что приводило к увеличению доли СОЖ в структуре 00 (Рисунок 1).

Уд. 00 коррелировал с разделом III UPDRS (г=0,59, р<0,05). Тремор покоя коррелировал с уд. СОУ (г=0,38, р<0,05), мышечная ригидность - с уд. 00 (г=0,56, р<0,05) и уд. СОЖ (г=0,30, р<0,05), гипокинезия - с уд. 00 (г=0,60, р<0,05) и уд. СОЖ (г=0,36, р<0,05).

5 4

£ 3

О ■ё 2

1

о

Контроль

БП 1 ст.

БП 2 ст.

БП 3 ст.

Белки пЖиры Углеводы

Рисунок 1. Доля нуриентов в энерготратах ОО (* р<0,05 с 3 ст. БП;

I р<0,05 М р<0,01 Ш р<0,001 с группой контроля)

Сравнительный анализ удельных показателей фактического питания и метаболометрии выявил избыточную калорийность питания над энерготратами ОО. Так в основной группе профицит потребления энергии с пищей составил 15,12 (1 ст.) и 10,65 ккал/кг/сут (2 ст.), в группе сравнения - 17,37 ккал/кг/сут. По мере прогрессирования БП, в условиях увеличения СОЖ, отмечалась тенденция к уменьшению профицита потребления жиров. Так, в основной группе профицит потребления жиров составил 0,68 (1 ст.) и 0,30 г/кг/сут (2 ст.), в группе сравнения - 0,53 г/кг/сут. Прирост потребления углеводов по мере прогрессирования БП, не сопровождался повышением уд. СОУ, что приводило к увеличению

их профицита. Так, в основной группе профицит потребления углеводов составил 1,30 (1 ст.) и 1,36 г/кг/сут (2 ст.), в то время как в группе сравнения - 1,96 г/кг/сут (р<0,05). Таким образом, увеличение энергетических потребностей организма по мере прогрессирования заболевания компенсировалось увеличением уд. СОЖ. Т.е. в диетотерапии пациентов с БП требуется максимальная компенсация потребности в жирах за счет ПНЖК, увеличение потребления углеводов не имеет смысла.

Анализ композиционного состава тела пациентов с БП выявил уменьшение всех компонентов тела по мере прогрессирования заболевания. В основной группе различия с группой контроля не достигали статистической значимости, в то время как в группе сравнения дефицит мышечно-скелетной массы составил - 8,7%, дефицит жировой ткани был большим - 29,4%.

Сочетание фармакотерапии и диетотерапии. Сочетание фармакотерапии ропиниролом и диетотерапии, в течение 11 месяцев, смещало метаболизм в сторону анаболических процессов только в 1 ст. БП с уменьшением уд. ОО (с 18,06±1,96 до 16,02±1,6 ккал/кг/сут (11,3%)). У пациентов с 2 ст. отмечалась стабилизация параметров уд. ОО (с 22,70±2,93 до 21,68±2,07 ккал/кг/сут). В группе сравнения, несмотря на проводимую терапию, значения уд. ОО увеличились с 21,93±3,18 до 26,17±2,99 ккал/кг/сут (+19,3%) (рисунок 2).

Рисунок 2. Динамика удельного ОО у пациентов с БП до лечения и на фоне фармакотерапии в сочетании с диетотерапией, ккал/кг/сут (* р<0,05)

Анализ композиционного состава тела в динамике демонстрировал относительную стабильность жировой ткани в основной группе с 1 ст. (с 24,3±3,0 до 24,6±3,3 кг (+1,4%)) и 2 ст. (с 25,9±3,0 до 26,3±3,7 кг (+1,4%)) при изначально большем ее количестве, в то время как в группе сравнения отмечалась продолжающаяся ее потеря (с 20,2±4,4 до 15,3±4,0 кг (- 24,1%), р<0,05). Общее количество мышечно-скелетной массы изначально было больше в основной группе и осталось стабильным на фоне терапии в 1 ст. (с 30,5±2,1 до 30,4+3,5 кг), в подгруппе со 2 ст. - чуть уменьшалась (с 31,9±2,5 до 28,7+2,0 кг), в группе сравнения отмечалась тенденция к ее снижению (с 24,6+3,5 до 23,4+3,9 кг).

Таким образом, фармакотерапия в сочетании с диетотерапией стабилизировала жировую массу в основной группе. При этом мышечно-скелетная масса оставалась стабильной в 1 ст., и несколько уменьшалась во 2 ст. В группе сравнения, несмотря на проводимую терапию, отмечалась тенденция к снижению мышечно-скелетной массы и значимая потеря жировой ткани.

Анализ биохимических показателей плазмы крови на фоне проводимого лечения и диетотерапии в основной группе показал относительную стабильность коэффициента атерогенности (с 2,9 до 2,6 (1 ст.) и с 2,5 до 2,7 (2 ст.)), и уровня ТАГ (-3,4% (1 ст.) и -3,2% (2 ст.)). В группе сравнения снижались ТАГ (-33,9%) и коэффициент атерогенности с 3,2 до 2,1, что возможно связано с большей СОЖ.

Диета больше влияла (ANOVA) на СОЖ (2,1, р<0,05), меньше на СОУ (1,6, р<0,05) и ОО (1,5, р<0,05). Фармакотерапия больше влияла на ОО (3,6, р<0,05) и СОЖ (2,1, р<0,05), в меньшей степени -СОБ (1,3, р<0,05) и СОУ (0,8, р<0,05). Это вероятно связано с влиянием дофаминергической терапии на мышечную ригидность и гипокинезию, с которыми коррелируют параметры ОО и СОЖ.

3.4. Дифференциальная диагностика начальных проявлений БП с ПНП, МСА и ЭТ

Дифференциальная диагностика включала сравнительный анализ СДГ по электроокулографии, тремора по результатам акселерометрии и постуральных функций по данным стабилометрии.

Горизонтальные СДГ у пациентов с БП (таблица 6) характеризовались большей, чем в норме величиной ЛП (р<0,001) и мультисаккадности (р<0,001), с большим отклонением от нормы

параметров СДГ сторону конечностей клинического дебюта синдрома паркинсонизма. СДГ в направлении интактных конечностей у пациентов с 1 ст. характеризовались большей, чем в норме мультисаккадностью (10,9±2,6%), что может быть ранним маркером двигательных расстройств.

Таблица 6

Параметры СДГ у пациентов с БП, ПНП, МСА, ЭТ

Парамеры СДГ (M±SE)

Направление взора Латентный Длительность Мульти-

период (ЛП), мс (Т), мс саккадность(%)

« 3 Горизонтальные движения глаз 140-170 50-65 0-10

о И Вертикальные движения глаз 160-190 50-65 0-10

Ипсилатерально 177±4*** ttt 76±8 37,6±3,6*** Iff

с Контрлатерально 162±6 78±6 10,9±2,6 t

и Вверх 233±4|tt 52±4 22,9±3,2**tt

Вниз 253±3|tt 57±4 10,6±2,1

Вправо 220±8ftt 53±1 40,7±3,8 ttt

ПНП Влево 246±7*ftt 50±1 38,9±3,7 ttt

Вверх 281±7ttt 79±7f 21,8±2,3**tt

Вниз 291±9|tt 69±6| 34,6±3,4**ttt

Вправо 205±6*f 45±1 17,6±3,8 t

< и Влево 170±10 46±1 30,3±3,7* ttt

5 Вверх 193±8 48±1 27,9±2,3**tt

Вниз 201 ±6 51±1 7,2±3,4**

Вправо 165 ±6 55 ± 1 6,2±2,7

н Влево 157 ±7 53 ±2 10,1±2,5

СП Вверх 175 ±8 53 ±2 5,2±1,2

Вниз 169 ±7 61 ±3 3,1±1,4

различия (в зависимости от направления взора) значимы с *-р<0,05; **-р<0,01;***-р<0,001; различия между БП, ПНП, МСА и нормой значимы с р<0,05; tt-P<0,01; ttt'P<0,001 (критерий Манна-Уитни; Z-критерий с поправкой Иэйтса)

Общая доля вертикальных СДГ (44,6±5,2%) находилась на нижней границе нормы (40-80%). Длительность СДГ не отличалась от нормы, при этом ЛП СДГ вверх и вниз были больше (р<0,001) нормы, а мультисаккадность - больше при взоре вверх (22,9±3,2%).

У пациентов с ПНП наряду с увеличением ЛП отмечалось большее, чем при БП увеличение мультисаккадности горизонтальных СДГ (около 40%). Доля вертикальных СДГ была меньше нормы (25,1±5,2%), с еще большим увеличением ЛП, мультисаккадностью с большими нарушениями движений глаз вниз, что соответствует клиническому ограничению взора вниз на развернутых стадий ПНП. Увеличивалась длительность вертикальных СДГ в отличии от БП.

При МСА отмечалось умеренное повышение значений ЛП СДГ по горизонтали, при увеличении мультисаккадности (17,6-30,3%). Отмечалось увеличение мультисаккадности взора вверх (27,9%).

Временные параметры СДГ пациентов с ЭТ, а также мультисаккадность находились в пределах возрастной нормы.

Рисунок 3. Электроокулограммы при БП, ПНП, МСА, ЭТ Направление СДГ: А - вправо; Б - влево; В - вверх; Г - вниз.

Таким образом, дифференциально-диагностический алгоритм ранних проявлений БП, с учетом параметров СДГ, может выглядеть следующим образом (Патент на изобретение № 2407425). Дифференцировать БП и ПНП позволяет сравнение параметров вертикальных СДГ. При ПНП отмечается уменьшение доли вертикальных СДГ, увеличивается их длительность, в отличие от пациентов с БП. ЛП значимо больше, чем при БП. Также, при ПНП значимо большие ЛП и мультисаккадность горизонтальных СДГ. Дифференцировать БП и стрионигральную форму МСА позволяет большая мультисаккадность горизонтальных и вертикальных СДГ при МСА, особенно при взгляде вверх. Дифференцировать БП от ЭТ помогает отсутствие при ЭТ отклонений параметров СДГ от нормы.

Дифференциальная диагностика БП с учетом анализа характеристик тремора по данным акселерометрии.

При БП в клинической картине чаще встречался тремор покоя (77%), при ЭТ - постуральный тремор (88%). Однако в 23% случаев БП, большей части пациентов с ПНП (75%) и МСА (60%), а также в 12 % случаев ЭТ наблюдалось сочетание постурального тремора с тремором покоя, что требует дифференциальной диагностики.

При БП частота тремора покоя (5,09±0,23 Гц) и постурального тремора (5,43±0,16 Гц) была ниже, чем при ПНП, МСА и ЭТ, при этом амплитуда тремора покоя на 23% выше, амплитуды постурального тремора.

У пациентов с ПНП частота и амплитуда тремора покоя и постурального тремора была одинаковой (р>0,05). Частота тремора покоя (6,53±0,62 Гц, р<0,05) и постурального тремора (6,72±0,47 Гц, р<0,01), была больше, чем при БП. Частота постурального тремора при ПНП не отличалась от группы контроля, при этом амплитуда была больше. Амплитуда тремора покоя при ПНП, была ниже, чем у пациентов с БП (р<0,05). Амплитуда постурального тремора при ПНП была меньше чем при БП и ЭТ (р<0,05).

У пациентов с МСА частота тремора покоя была большей (6,59±1,05 Гц, р<0,05), чем при БП и значительно меньшей амплитуды, как в группе пациентов с ЭТ. Частота постурального тремора при МСА имела тенденцию к большим значениям (7,86±0,58 Гц), чем в покое, была больше, чем при БП. Амплитуда постурального тремора при МСА была больше, чем тремора покоя при МСА, больше чем в группе контроля, но меньше амплитуды

тремора при ЭТ и БП (р<0,05). При этом в ряде случаев наблюдались низкочастотные миоклонические гиперкинезы.

Таблица 7

Характеристика тремора при БП, ПНП, МСА, ЭТ и контрольной группе__

Группы Тремор покоя Постуральный тремор

частота (Гц) амплитуда (мкВ) частота (Гц) амплитуда (мкВ)

БП 5,09±0,23 127,85±45,89 5,43±0,16*** 98,38±45,79

ПНП 6,53+0,62| 13,06+4,80f 6,72±0,47ft 12,62+2,31**1

МСА 6,59+1,05t 5,25±2,17f 7,86±0,58ttt 9,56±0,49***|

ЭТ 6,25±0,38t 6,75±2,91tt 6,49±0,38|* 38,64+10,78*

Контроль - - 7,74±0,48 3,62+0,72

Статистически значимо с *-р<0,05 **-р<0,01 ***-р<0,001 по сравнению с группой «Контроль»; различия по сравнению с БП с |-р<0,05 ||-р<0,01 р<0,001 (критерий Манна-Уитни)

В группе пациентов с ЭТ частота тремора покоя (6,25+0,38 Гц) и постурального тремора (6,49±0,38 Гц) была значимо больше, чем в группе БП (р<0,05). Амплитуда тремора покоя в случаях комбинированного тремора была значительно ниже, чем при БП (р<0,01). Амплитуда постурального тремора у пациентов с ЭТ была больше примерно в пять раз, по сравнению с тремором покоя (-82%). При этом частота постурального тремора при ЭТ была меньше (р<0,05), а амплитуда - больше (р<0,05), чем в группе контроля.

Таким образом, в клинически сложных случаях, сравнение частотных и амплитудных характеристик тремора позволяет склониться в сторону диагноза БП в случае низкочастотного тремора и преобладания амплитуды тремора покоя над постуральным тремором. В пользу ЭТ будет свидетельствовать высокая частота тремора и преобладание амплитуды постурального тремора над тремором покоя. Для ПНП характерна более высокая, чем при БП, частота и достаточно низкая амплитуда тремора покоя и постурального тремора, а также отсутствие различий частотно-амплитудных характеристик тремора покоя и постурального тремора. В пользу МСА будет свидетельствовать высокочастотный тремор покоя с низкой амплитудой, при этом с большей частотой и амплитудой постурального тремора. Однако, при этом, амплитуда

о н Й к л

я я *5 о Я

Я 2 й о

N я Л) л.

¿тч

3 К о С со К чз

О 2

5) р

ш я о

(Г

я я

Е 43

о ол

5 X

о СП П)

2

•31 ?

а » О!

Я к

^ л

я о

я р

с я

гс

я н о ш

Я ч

Я Р м

I -

ьн О

01 н

а я

- 43

я о

о и

нн 53

Я я

3 %

н №

2 Я

о н

о 3 р

л ^ е

§ - Я р

о Я ,

§ то

Ш К;

/—ч

Я

I

-б 5

3 <2 я ^

о

7,

•а

Н ■о

п

Р

Я р

5ч

I

й гс

се р

а 2 ■о 5

я Э

65 Р

Т. с I X

О £

й Я § «

р и ~ Я

V*

иг н

я я я

о >

Постуральный тремор

Тремор покоя

Постуральный тремор

Г

Тремор покоя

СП

я

и н

я

о о

хз

2 Н

й й ¡а

п >

м

03

й »

п> н о м и Е

со й о я я

О)

О)

о чз р

СП V: й О)

н

5 Ё

2 я о я й о я я яс

<Т)

Яс

Я

о

я

43

я

и

Н

Ч р

я

§

О)

тенденция к уменьшению качества равновесия по сравнению с группой контроля. В группе пациентов с МСА, наоборот, отмечалось значимое увеличение качества поддержания равновесия.

Таблица 8

Показатели качества равновесия у пациентов с начальными проявлениями БП, ЭТ, ПНП, МСА и группы контроля_

Группы Качество функции равновесия, % (M±SE)

Глаза открыты Глаза закрыты Проба «Мишень»

БП 84,53±2,97 68,03±4,4 76,2±4,18

ЭТ 82,35±2,51 67,26±3,92 62,39±3,77*|

ПНП 69,33±15,32 40,67±22,06*t# 65,67±12,88

МСА 89,75±2,43* 71,75±11,26 83,25±5,38*#

Контроль 86,22±1,64 69,78±3,35 71,13±2,6

Статистически значимо с *-р<0,05 по сравнению с группой «Контроль» (критерий Манна-Уитни); f-p<0,05 различия между БП и ЭТ, ПНП, МСА; #-р<0,05 различия между ЭТ и ПНП, МСА

В пробе с закрытыми глазами у пациентов с начальными проявлениями БП и ЭТ отличий от нормы не было. У пациентов с ПНП отмечалось снижение качества равновесия по сравнению с контролем, а также с БП и ЭТ, что может быть обусловлено аксиальными постуральными расстройствами. В группе МСА отмечалась тенденция к большим значениям качества равновесия.

В пробе «Мишень», с задачей удержания равновесия под контролем зрения, у пациентов с БП отмечалась тенденция к большим значениям функции поддержания равновесия, чем в контроле, что может быть связано с акинетико-ригидным синдромом. У пациентов с ЭТ, наоборот, отмечалось снижение качества равновесия по сравнению с группой БП (р<0,05), что может быть обусловлено усилением норадренергических влияний на структуры мозжечка (Cagnan Н. et al. 2014). В группе ПНП отмечалось некоторое улучшение контроля равновесия с присоединением зрительного контроля. В группе МСА показатели качества равновесия с участием зрения были больше, чем в контроле (р<0,05), что может быть обусловлено мышечной ригидностью и гипокинезией, как и при БП, но меньшей выраженностью тремора, который ухудшает показатели пациентов с БП.

Таблица 9

Динамические показатели статокинезиграммы пациентов с БП, ЭТ, ПНП, МСА и группы контроля_

Группы Проба с эвольвентой

Площадь доверительного эллипса, мм2 Длина статокинезиграммы, мм Средняя линейная скорость мм/сек

Фронтальная плоскость Сагиттальная плоскость

БП 4157,0±116,3 * 948,6±64,2 * ** 1151,4± 101,1 * 24,3±1,7 ***

ЭТ 4808,6±296,0 t 1356,5±65,1 ttt 1449,7±81,4 t 33,0±1,5 ttt

ПНП 1565,8±419,1 ***ttt##t 546,5±144,4 ***!### 952,5±302,0 *# 18,0±4,9 **##

МСА 3413,6±322,0 *t 826,3±157,8 949,2±101,7 *# 20,8±3,0 **##

Контроль 4634,7±272,8 1464,2±76,9 1513,1±90,7 35,4±1,9

Статистически значимо с *-р<0,05 **-р<0,01 ***-р<0,001 по сравнению с группой «Контроль» (критерий Манна-Уитни); f-p<0,05 ||-р<0,01 |tf-p<0,001 различия между БП и ЭТ, ПНП, МСА; #-р<0,05 ##-р<0,01 ###-р<0,001 различия между ЭТ и ПНП, МСА; {-р<0,05 Ц-р<0,0! различия между ПНП и МСА

Наибольшие динамические нарушения контроля равновесия наблюдались в группе ПНП, с наименьшими значениями площади доверительного эллипса (р<0,001), длины статокинезиграммы (р<0,001), более выраженные во фронтальной плоскости, а также линейной скорости перемещения центра давления (р<0,01). Это, отражает аксиальные двигательные нарушения.

В группе пациентов с МСА площадь доверительного эллипса была больше (р<0,05), чем у пациентов с ПНП, однако, длина статокинезиграммы практически не отличалась. Отсутствовала разница нарушений в сагиттальной и фронтальной плоскости. Средняя линейная скорость перемещения центра давления также была значительно меньше контроля, что может быть обусловлено гипокинезией, ригидностью и мозжечковыми нарушениями (р<0,01).

Площадь доверительного эллипса в группе пациентов с начальными проявлениями БП была больше, чем у пациентов с ПНП (р<0,001) и МСА (р<0,05), но меньше, чем в группе контроля (р<0,05) и у пациентов с ЭТ (р<0,05). Длина статокинезиграммы во фронтальной

плоскости была больше (р<0,05), чем в группе с ПНП. Однако все показатели динамического контроля равновесия были значимо меньше, чем в контроле и группе пациентов с ЭТ. Подобные результаты могут быть обусловлены сочетанием гипокинезии, мышечной ригидности и тремора покоя, а также отсутствием клинически выраженных постуральных расстройств на начальных стадиях БП. В группе пациентов с ЭТ динамические параметры статокинезиграммы не отличались от группы контроля.

Таким образом, дифференциальная диагностика по параметрам стабилометрии может выглядеть следующим образом. Отсутствие отличий параметров от нормы в динамической пробе с эвольвентой, а также некоторое ухудшение показателей в пробе «Мишень», говорит в пользу ЭТ. Выраженные нарушения в динамической пробе с эвольвентой говорят об акинетико-ригидном синдроме. При этом наименьшие значения, особенно во фронтальной плоскости, обусловлены аксиальными двигательными нарушениями, что характерно для ПНП. Несколько большие значения площади доверительного эллипса, при минимальных значениях длины статокинезиграммы и средней линейной скорости перемещения центра давления, возможно, обусловлены наличием в рамках акинетико-ригидного синдрома легких мозжечковых расстройств и более характерны для МСА. При БП значения динамической пробы с эвольвентой также меньше нормы, но больше чем при ПНП и МСА, что обусловлено сочетанием акинетико-ригидного синдрома с тремором покоя и отсутствием клинических постуральных расстройств на начальных стадиях. Низкие значения качества функции равновесия по статическим пробам, ухудшающиеся при закрытых глазах, характерны для ПНП. Значения статических проб в пределах верхней границы нормы, улучшающиеся в пробе «Мишень», характерны для БП. Значения выше чем в группе контроля как в покое, так и в пробе «Мишень», характерны для МСА.

Таким образом, комплексный анализ двигательных нарушений путем оценки параметров СДГ, позволяющий выявлять ранние признаки нарушений программирования движений, в сочетании с оценкой частотно-амплитудных характеристик тремора, а также анализом статических и динамических проб оценки равновесия, безусловно, с оценкой клинической симптоматики, повышает точность дифференциальной диагностики при ранних стадиях БП.

Анализ морфологии сетчатки глаз пациентов с начальными проявлениями БП с помощью транспупиллярной ОКТ по протоколу GCC показал объемные (FLV и GLV) потери комплекса ганглиозных клеток. Наиболее информативным был FLV. При этом в 1 ст. БП наблюдалась тенденция к асимметрии показателей. FLV слоя ганглиозных клеток тяготели к большим значениям на стороне клинических проявлений (1,21±0,39%), чем на интактной стороне (0,84±0,23%). При этом толщина хориоидальной оболочки глаз не имела асимметрии (322,8±27,4 цт и 316,8±29,1 (im соответственно).

Тенденция к уменьшению значений FLV через 6 месяцев лечения на фоне терапии прамипексолом наблюдалась только при 1 ст. БП. FLV на стороне клинических проявлений достигло 0,45±0,16%, на клинически интактной стороне - 0,29±0,14%. При 2 ст. БП динамика отсутствовала.

Анализ информативности волюметрического исследования черной субстанции при MP-томографии показал, что у пациентов с начальными проявлениями БП имеется тенденция к асимметрии объемов черной субстанции справа и слева, особенно в 1 ст. БП. Так, коэффициент асимметрии у пациентов с 1 ст. составил 8,6±0,7, у пациентов со 2 ст. - 6,4±1,2. При этом отмечалась тенденция к меньшему объему черной субстанции на той стороне среднего мозга, которая контрлатеральна клиническому дебюту синдрома паркинсонизма. Это соответствует нейрофизиологическим представлениям о функциональных связях черной субстанции (Alexander G.E., 1990), и может характеризовать неравномерность и длительность нейродегенеративного процесса. Анализ суммарного объема черной субстанции, косвенно отражающего общее количество дофаминергических нейронов, показал его уменьшение по мере прогрессирования заболевания. Так, если в группе с 1 ст. отмечалась тенденция к уменьшению суммарного объема (1526,5±115,3 мм3), по сравнению с контролем (1643,6±36,0 мм3, р>0,05), то во 2 ст. суммарный объем черной субстанции был меньше, чем в контроле (1433,8±77,2 мм3, р<0,01). В группе сравнения суммарный объем черной субстанции (1410,0±26,9 мм3, р<0,01) также был меньше контроля. Таким образом, значимое уменьшение суммарного объема в совокупности с асимметрией объемов черной субстанции может применяться в комплексе ранней диагностики БП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, структура помощи пациентам с начальными проявлениями БП может включать несколько этапов (рисунок 5).

Ранняя диагностика. Первый этап направлен на выявление положительного семейного анамнеза и фенотипических маркеров предрасположенности к развитию БП, учет факторов риска. Второй этап направлен на выявление немоторных симптомов БП, таких как расстройства сна, запоры, гипосмия, эректильная дисфункция, расстройства мочеиспускания, формирующихся раньше моторных. Это позволяет сформировать группу лиц, предрасположенных к развитию БП, требующих более детального обследования в рамках третьего этапа, подразумевающего клиническое выявление синдрома паркинсонизма и комплексную клинико-инструментальную оценку ранних проявлений БП, включающую ряд направлений. Выявление ранних моторных нарушений и проведение дифференциальной диагностики с применением анализа СДГ, частотно-амплитудных параметров тремора, стабилометрии. Психометрическое исследование, направленное на выявление нейродинамических когнитивных и аффективных расстройств, что влияет на выбор агониста дофаминовых рецепторов. Оценка метаболического статуса с помощью анализа пищевого поведения, антропометрии, биоимпедансометрии, метаболометрии, оценки биохимического статуса, что позволяет сформировать диетологические рекомендации. При необходимости, выявление морфометрических изменений черной субстанции (волюметрия по МРТ) и сетчатки глаз (ОКТ по GCC). Анализ данных позволяет раньше установить диагноз БП.

Комплексная терапия начальных проявлений БП подразумевает выбор дофаминергического средства с нозомодифицирующим действием с учетом аффективных и когнитивных расстройств; анализ ЖКТ расстройств, оценку инфицированное™ пациента Helicobacter pylori, проведение по показаниям гастроэнтерологом эрадикационной терапии; применение индивидуальных диетологических рекомендаций по результатам анализа метаболического статуса.

Такой комплексный подход позволяет увеличить клиническую эффективность терапии в отношении моторных и немоторных симптомов, стабилизировать достигнутые результаты и, по сути, является комплексным методом вторичной профилактики БП.

Рисунок 5. Схема комплексного подхода к ведению пациентов с начальными проявлениями БП

ВЫВОДЫ

1. В Московской области на основании вторичной обращаемости было выявлено 1168 случаев БП, средняя ожидаемая распространённость БП в Московской области составила 93,29±44,59 человек на 100 тыс. населения.

2. К возможным факторам риска развития БП можно отнести наследственность, неблагоприятную экологическую обстановку в районах с высокой плотностью населения, контакт с пестицидами, вредное производство (СВЧ, химическое производство, нефтепродукты, радиация), более одной операции под общим наркозом.

3. Комплексный клинико-нейрофизиологический метод дифференциальной диагностики, учитывающий, наряду с клинической картиной, нейрофизиологические параметры саккадических движений глаз для объективизации гипокинезии, частотно-амплитудные характеристики тремора при акселерометрии, характеристики динамических и статических проб стабилометрии для объективизации постуральных нарушений, позволяет проводить дифференциальную диагностику между БП, ПНП, МСА и ЭТ.

4. Уже на 1 ст. БП (по Хен-Яр) выявляется широкий спектр вегетативных нарушений: запоры (59,6%) и аноректальная дисфункция (38,3%); эректильная дисфункция (64,7%) у мужчин и снижение любрикации, аноргазмия (62,5%) у женщин; учащенное мочеиспускание (43,5%); гипергидроз (66,7%); постпрандиальная гипотензия (25,0%), тахикардия покоя (25,0%) и нарушения суточного ритма АД (50,0%); трофические нарушения кожи (23,4%), выраженность которых коррелирует с тяжестью основных двигательных проявлений.

5. Метаболический статус пациентов с начальными проявлениями БП характеризуется повышением уровня основного обмена, преимущественно за счет увеличения скорости окисления жиров, которое приводит к динамической потере массы жировой ткани по мере прогрессирования заболевания и требует коррекционной диеты, сочетание которой с фармакотерапией агонистами дофаминовых рецепторов нормализует (1 ст. БП) и стабилизирует (2 ст. БП) параметры основного обмена и состава тела, улучшает состояние желудочно-кишечного тракта, способствует

стабилизации клинического эффекта специфической фармакотерапии.

6. Выявление комплекса немоторных симптомов (запоры, расстройства сна, гипосмия, эректильная дисфункция, расстройство мочеиспускания), метаболических нарушений (повышение уровня основного обмена, скорости окисления жиров), моторных нарушений (мультисаккадность движений глаз, уменьшение длины статокинезиграммы в динамических и увеличение устойчивости в статических пробах оценки равновесия, низкая частота и доминирование амплитуды тремора покоя), психометрических отклонений (расстройство переключения внимания и воспроизведения информации, депрессивный аффект), в сочетании с изменениями объема черной субстанции при нейровизуализации, объемными потерями комплекса ганглионарных клеток сетчатки дают большие возможности ранней диагностики БП.

7. Когнитивные нарушения на ранних стадиях БП носят нейродинамический и нейрорегуляторный характер с преобладанием расстройств переключения внимания и отсроченного воспроизведения информации; отмечаются гипостенические черты личности с акцентуацией по сенситивно-тревожному типу, среди аффективных нарушений преобладает депрессивный и тревожный аффекты, которые на ранних стадиях вносят больший вклад в снижение качества жизни, чем моторные нарушения.

8. На фоне широкой распространенности среди пациентов с начальными заболеваниями БП желудочно-кишечных нарушений, инфицированность пациентов Helicobacter pylori составляет 70,6%. Проведение, по показаниям, эрадикационной терапии уменьшает выраженность расстройств желудочно-кишечного тракта.

9. Агонисты дофаминовых рецепторов эффективны в отношении не только моторных, но и ряда немоторных нарушений (аффективные, когнитивные) при ранних стадиях БП, что необходимо учитывать при планировании терапии, это повышает клиническую эффективность и качество жизни пациентов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При диагностике БП и разработке мероприятий возможной первичной профилактики, необходимо учитывать факторы,

ассоциирующиеся с повышенным риском развития БП, а также выявлять немоторные нарушения, которые дебютируют раньше двигательных расстройств, что позволяет повысить точность диагностики.

2. При проведении дифференциальной диагностики возможно применение клинико-нейрофизиологических паттернов, основанных на комплексном анализе данных электроокулографии, треморометрии и стабилометрии, позволяющих выявлять и анализировать наиболее ранние моторные нарушения, что ускоряет диагностику.

3. При выборе агониста дофаминовых рецепторов, необходимо учитывать спектр немоторных нарушений. В случае наличия аффективных нарушений депрессивного круга препаратом первого ряда является прамипексол, при тревожных расстройствах -прамипексол или ропинирол. При выявлении когнитивных нарушений наиболее оправдано применение прамипексола или пирибедила.

4. В рамках вторичной профилактики БП, а также с целью повышения эффективности фармакотерапии, уменьшения метаболических и желудочно-кишечных расстройств, а также улучшения качества жизни пациента, в рамках комплексного подхода к ведению пациентов с БП, необходим анализ метаболического статуса с последующим назначением корригирующей диеты.

5. К основным направлениям диетотерапии при БП относится редукция калорийности за счет снижения количества НЖК, углеводов (за счет простых углеводов и крахмала) до уровня метаболических потребностей (смещение соотношения простые/сложные углеводы в сторону сложных). Увеличение квоты жиров за счет ПНЖК, семейства со-3-, со-6- ПНЖК (смещение соотношения НЖК/ПНЖК в сторону ПНЖК). Увеличение квоты пищевых волокон, витамина А, витаминов группы В до уровня метаболических потребностей. Редукция потребления железа до метаболических потребностей.

6. В рамках комплексного подхода, при наличии желудочно-кишечных нарушений, пациентам с БП необходимо проведение исследования на инфицированность Н.ру1оп и при положительных результатах после консультации гастроэнтеролога, проведение эрадикационной терапии, что уменьшает выраженность желудочно-кишечных расстройств и улучшает качество жизни пациента.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности глазодвигательных нарушений на ранних стадиях болезни Паркинсона / Е.И. Евина, П.О. Ратманова, P.P. Богданов, Д.А. Напалков // Естественные и технические науки. - 2009. - Т. 1. - С. 46-50.

2. Турбина Л.Г. Диагностика и лечение болезни Паркинсона / Л.Г. Турбина, P.P. Богданов // Лечащий врач. - 2009. - № 5. - С. 10-13.

3. Богданов P.P. Депрессивные расстройства при болезни Паркинсона / P.P. Богданов //Доктор.ру. - 2010. -№ 4 (55). - С. 17-23.

4. Лекарственная коррекция моторных проявлений развернутых стадий болезни Паркинсона / P.P. Богданов, C.B. Котов, А.Н. Куницына, Л.Г. Турбина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010.-Т. 110.-№ 11.-С. 21-25.

5. Анализ глазодвигательных реакций как метод оценки нейродегенеративных процессов / П.О. Ратманова, A.C. Литвинова, Е.И. Евина, P.P. Богданов, Д.А. Напалков // Известия ЮФУ. Технические науки. Тематический выпуск. Медицинские информационные системы. — 2010.-№8.-С. 171-176.

6. Способ дифференциальной диагностики экстрапирамидных расстройств / C.B. Котов, Л.Г. Турбина, P.P. Богданов, А.Н. Куницына, Д.А. Напалков, П.О. Ратманова, Е.И. Евина, A.C. Литвинова, В.В. Шульговский // Бюллетень Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам «Промышленные образцы». - 2010. -№ 36. - RU2407425C1. -С.1-13.

7. Дифференциальная диагностика ранних проявлений заболеваний, сопровождающихся тремором, на основе анализа их клинико-нейрофизиологических характеристик / А.Н. Куницына, Л.Г. Турбина, P.P. Богданов, Е.И. Евина, A.C. Литвинова, П.О. Ратманова, Д.А. Напалков // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2011. - №5 (4). -С. 11-16.

8. Возрастные изменения параметров саккадических движений глаз в норме и при болезни Паркинсона / A.C. Литвинова, П.О. Ратманова, Е.И. Евина, P.P. Богданов, А.Н. Куницына, Д.А. Напалков // Физиология человека. - 2011. - Т.37. - №2. - С.40-47.

9. Комплексный подход к реабилитации пациентов с болезнью Паркинсона / P.P. Богданов, А.Р. Богданов, C.B. Котов, Б.С. Каганов // Доктор.ру. - 2011. - № 4(63). - С. 8-13.

Ю.Клинико-нейрофизиологические критерии диагностики эссенциального тремора / А.Н. Куницына, Л.Г. Турбина, P.P. Богданов, Е.И. Евина, A.C. Литвинова, П.О. Ратманова, Д.А. Напалков // Вестник Академии медико-технических наук. - 2011. - № 1. - С. 38-40.

11 .Богданов P.P. Дифференциальная диагностика паркинсонизма (часть

I) / P.P. Богданов // Земский врач. - 2011. - № 3(7). - С. 11-16.

12.Богданов P.P. Дифференциальная диагностика паркинсонизма (часть

II) / P.P. Богданов // Земский врач. - 2011. - № 4. - С. 5-8.

13.Дифференциальная диагностика ряда экстрапирамидных расстройств и анализ движений глаз / А.Н. Куницына, Л.Г. Турбина, P.P. Богданов, Е.И. Евина, A.C. Литвинова, П.О. Ратманова, Д.А. Напалков // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей / Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина.-Москва. - 2011.-С. 150-153.

14.Клинико-нейрофизиологические критерии дифференциальной диагностики эссенциального тремора и ранних проявлений болезни Паркинсона / А.Н. Куницына, Л.Г. Турбина, P.P. Богданов, Е.И. Евина, A.C. Литвинова, П.О. Ратманова, Д.А. Напалков // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей / Под ред. С.Н. Иллариошкина,

0.С. Левина. -Москва. - 2011. - С. 154-157.

15.Богданов P.P. Диагностика и лечение начальных проявлений болезни Паркинсона / P.P. Богданов // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: руководство для врачей / Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. - Москва. - 2011.-С. 202-207.

16.Богданов P.P. Тактика ведения пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона / P.P. Богданов, А.Р. Богданов, C.B. Котов // Доктор.ру. - 2012. - № 5(73). - С. 15-21.

17.Особенности немоторных проявлений на ранних стадиях болезни Паркинсона / P.P. Богданов, Е.И. Мананникова, C.B. Котов, А.Р. Богданов // Доктор.ру. - 2013. - № 5(83). - С. 24-28.

18.Богданов P.P. Аффективные расстройства при болезни Паркинсона / P.P. Богданов // Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. - 2013. -№2 (15).-С. 42-48.

1 9 .Визуализация дофаминергических структур среднего мозга при болезни Паркинсона / P.P. Богданов, Е.И. Мананникова, A.C. Абраменко, Т.В. Маратканова, C.B. Котов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2013. - Т.7. - № 3. - С. 31-37.

20.Морфометрические показатели нейродегенеративного процесса при болезни Паркинсона и хронической ишемии головного мозга / P.P. Богданов, Е.И. Мананникова, A.C. Абраменко, Т.В. Маратканова, C.B. Котов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2013. - № 10. - С. 40-44.

21.Богданов P.P. Особенности лекарственной терапии начальных проявлений болезни Паркинсона / P.P. Богданов // Нервные болезни. - 2013. - №

1.-С. 2-6.

22.Богданов P.P. Особенности метаболических расстройств при начальных проявлениях болезни Паркинсона / P.P. Богданов, А.Р. Богданов, С.В. Котов // Вопросы диетологии. - 2013. - Т.З. - № 3. - С. 17-22.

23 .Богданов P.P. Дифференциальная диагностика синдрома паркинсонизма в клинической практике / P.P. Богданов // Доктор.ру. -2014. - № 6 (94). - С. 15-19.

24.Богданов P.P. Нарушения параметров основного обмена при начальных проявлениях болезни Паркинсона / P.P. Богданов, А.Р. Богданов, С.В. Котов // Клиническая геронтология. — 2014. — Т. 20. № 7-8. — С. 16-20.

25.Богданов P.P. Нарушения аффективной сферы у пациентов с начальными проявлениями болезни Паркинсона / P.P. Богданов, С.Ю. Борисова, С.В. Котов // Нервные болезни. - 2014. - № 2. - С.12-14.

26.Time parameters of saccadic eye movements as additional markers of differential diagnostics of extrapyramidal disorders / R. Bogdanov, P. Ratmanova, A. Kunitsyna, D. Napalkov, L. Turbina, S. Kotov // Neuro-Degenerative Disease. — 2009. - Vol. 6. - Suppl. 1. - P. 267.

27.A diagnosis and therapy control of Parkinson's disease with analysis of saccadic eye movement / R.R. Bogdanov, P.O. Ratmanova, D.A. Napalkov, L.G. Turbina // Eur. J. Neurol. - 2009. - V. 16 (suppl. 3). - P. 526.

28.An analysis of saccadic eye movement parameters as a technique for differential diagnosis of movement disorders / R. Bogdanov, P. Ratmanova, D. Napalkov, A. Kunicina, L. Turbina // Eur. J. Neurol. - 2010. - Vol. 17. - Suppl. 3. -P. 117.

29.Age-related changes in saccadic eye movements in healthy subjects and patients with Parkinson's disease / R. Bogdanov, P. Ratmanova, A. Litvinova, D. Napalkov, L. Turbina//Eur. J. Neurol.-2011.-Vol. 18.-Suppl.2. -P. 155.

30.Saccadic eye movements during aging in healthy volunteers, patients with Parkinson's disease and progressive supranuclear palsy / R. Bogdanov, P. Ratmanova, A. Litvinova, D. Napalkov // Eur. J. Neurol. - 2012. - Vol. 19. - Suppl. l.-P. 234.

31.Features of the basal metabolism in patients with Parkinson's disease / R. Bogdanov, A. Bogdanov, E. Manannikova, B. Kaganov, S. Kotov // Eur. J. Neurol. -2012.-Vol. 19.-Suppl. l.-P. 341.

32.Computerized posturographic analysis of balance control in patients with Parkinson's disease and essential tremor / R. Bogdanov, D. Napalkov, P. Ratmanova // Eur. J. Neurol. -2012. - Vol. 19. - Suppl. l.-P. 234.

33.Cerebral Morphometry in Parkinson's and Cerebrovascular Diseases [электронный ресурс] / R. Bogdanov, E. Manannikova, A. Abramenko, T.

Maratkanova, S. Kotov // Neuro-Degenerative Disease. - 2013. - Vol. 11.- Suppl. 1. - 1 электрон, опт. диск (CD-ROM). - 1463.

34.Bogdanov R. The basal metabolism in patients with Parkinson's disease / R. Bogdanov, A. Bogdanov, S. Kotov // Movement disorders. - 2013. - Vol. 28. -Suppl. 1.-P. 314-315.

35.Analysis parameters of cerebral morphometry in cerebrovascular and Parkinson's diseases / R. Bogdanov, E. Manannikova, S. Kotov, A. Abramenko // Journal of the Neurological Sciences. - 2013. - Vol. 333. - P. 109.

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

БП - болезнь Паркинсона

ПНП - Прогрессирующий надъядерный паралич

ЭТ - Эссенциальный тремор

МСА - Мультисистемная атрофия

ЛП - латентный период

СДГ — саккадические движения глаз

МРТ - магнитно-резонансная томография

ОКТ — оптическая когерентная томография

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

САД - систолическое артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

00 — основной обмен

СОЖ — скорость окисления жиров

СОБ - скорость окисления белков

СОУ - скорость окисления углеводов

НЖК - насыщенные жирные кислоты

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты

ТАГ - триацилглицериды

СМИЛ - стандартизированный многофакторный метод исследования личности

FLV - объем фокальных потерь слоя ганглиозных клеток сетчатки GLV - объем глобальных потерь слоя ганглиозных клеток сетчатки UPDRS - унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона SCOPA-AUT - опросник вегетативных симптомов у пациентов с БП MMSE - шкала краткого исследования психического статуса МоСА - Монреальская шкала оценки когнитивных функций MADRS - шкала депрессии Монтгомери - Асберга PDQ-39 - опросник качества жизни больных болезнью Паркинсона

Заказ №37-/01/2015 Подписано в печать 21.01.2015 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 2,4

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru ; e-mail:zak@cfr.ru