Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Моторные и немоторные нарушения на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

На правах рукописи

СМОЛЕНЦЕВА ИРИНА ГЕННАДЬЕВНА

МОТОРНЫЕ И НЕМОТОРНЫЕ НАРУШЕНИЯ НА РАЗВЕРНУТОЙ И ПОЗДНЕЙ СТАДИЯХ БОЛЕНИ ПАРКИНСОНА

14.01.11 - Нервные болезни (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ 4851891

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 8 ИЮЛ 2011

Москва-2011

4851891

Работа выполнена в ГОУ «Институт последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А. И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства России

Научный консультанат:

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор

ЛЕВИН Олег Семенович

САВИН Алексей Алексеевич

ГОЛУБЕВ Валерий Леонидович АВАКЯН Гагик Норайрович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российская военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» г. Санкт-Петербург с-о

Защита диссертации состоится $.£}•>11г. %// часов на заседании Диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет

Минздравсозразвития России» (Москва, ул. Долгоруковская, дом 4, строение 7, помещение кафедры истории медицины).

Почтовый адрес: 127473, Москва, ул. Делегатская 20/1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан 2011 год.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Т.Ю.Хохлова.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основными клиническими проявлениями которого служат гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральные нарушения.

БП - одно из самых частых заболеваний пожилого возраста. Распространенность БП в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и Америки, колеблется от 60 до 300 случаев на 100 000 населения (Lilienfeld D.E. и соавт., 1993; van den Eeden S.K. и соавт., 2003; von Campenhausen S. и соавт., 2005; de Lau L.M. и соавт., 2006; Alves G. и соавт., 2009). Среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1 % - 2 %. В РФ распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных субъектах Российской Федерации, составляет от 40 до 140 на 100 000 населения (Левин О.С. и соавт., 2005; Байтимеров А.Р. и соавт., 2008; Маркин СЛ. и соавт., 2008; Похабов Д.В. и соавт., 2008; Саютина С.Б. и соавт., 2008; Сичинава Д.К. и соавт., 2008; Страчунская Е.Я. 2008; Катунина Е.А. и соавт., 2009). По данным различных исследований показатель заболеваемости при БП колеблется от 5 до 40 случаев на 100 000 населения в год (Lilienfeld D.E. и соавт., 1993; van den Eeden S.K. и соавт., 2003; von Campenliausen S. и соавт., 2005; de Lau L.M. и соавт., 2006; Alves G. и соавт., 2009). В большинстве исследований показана относительная стабильность заболеваемости и тенденция к увеличению распространенности, связанная с «постарением» населения и улучшением выживаемости пациентов с БП. Предполагают, что в различных странах указанная тенденция может привести к тому, что численность больных к 2030 году увеличится в 1,5 - 2 раза (Dorsey E.R. и соавт., 2007). Чаще всего первые проявления БП возникают на 6-7 десятилетиях жизни, но не менее

чем в 10% случаев начало заболевания приходится на возраст до 45 лет (Tanner С.М. 2010).

Основные клинические проявления БП в целом хорошо изучены, однако эволюция клинической картины заболевания по мере его прогрессирования требует дальнейшего изучения. На поздней стадиях БП на первый план нередко выходят иные симптомы, чем на ранней стадии (Hely М. и соавт., 2008). Так, по мере прогрессирования заболевания в его клинической картине все более важное значение приобретают немоторные проявления, которые могут в большей степени влиять на качество жизни больных и степень их инвалидизации, чем классические моторные симптомы БП (Левин О.С. и соавт., 2007; Chaudhuri K.R. и соавт., 2006).

Современные противопаркинсонические средства позволяют в течение длительного времени поддерживать мобильность пациентов, увеличивая продолжительность их жизни, однако на поздней стадии эффективность терапии БП снижается. С одной стороны, это обусловлено изменением реакции на препараты леводопы, ведущим к развитию моторных флуктуаций. После 5 лет терапии леводопой моторные флуктуации отмечаются более чем 50 % больных с БП, а после 15 лет - у 90 % больных (Ahlskog J.E. и соавт., 2001; Hely М.А. и соавт., 2005, Nutt J.G. 2007). С другой стороны, возможности дофаминергической терапии все более ограничиваются снижением порога ее побочных эффектов, прежде всего дискинезий и психотических феноменов, что препятствует дальнейшему наращиванию дозы лекарственных средства. С третьей стороны, моторные и немоторные проявления БП, возникающие и нередко доминирующие на поздних стадиях заболевания, связаны с дисфункцией недофаминергических систем и не реагируют даже на высокие дозы противопаркинсонических средств (Левин О.С. и соавт., 2002; Aarsland D. и соавт., 1999, Chaudhuri K.R. и соавт., 2010).

Таким образом, специфика лечения развернутой и поздней стадии связана с необходимостью коррекции моторных флуктуаций и дискинезий, леводопа-резистентных двигательных расстройств, немоторных проявлений заболевания, а также учета сопутствующей патологии.

В последние годы в тех случаях, когда фармакотерапия БП заходит в «тупик», все чаще прибегают к стереотаксическому нейрохирургическому вмешательству по типу двухсторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра (ХСТ СТЯ) (Vitek J.L. и соавт., 2010). Нейростимуляция СТЯ позволяет уменьшить выраженность основных проявлений паркинсонизма (тремора покоя, ригидности и гипокинезии), а также моторных флуктуаций и дискинезий, оптимизировав схему фармакотерапии (Goetz C.G. и соавт., 2005; Deuschl G. и соавт., 2006; Weaver F.M. и соавт., 2009). Кроме основных проявлений БП, стимуляция позволяет улучшить речь, почерк, ходьбу, качество сна; у большинства больных нормализуется масса тела, которая может снижаться на фоне развития заболевания (Kleiner-Fisman G. и соавт., 2006). Вместе с тем, применение данного метода показано у сравнительно небольшого числа больных на развернутой стадии БП. Требует дальнейшего изучения вопрос о влиянии нейростимуляции СТЯ на немоторные функции (вегетативные, психические и сенсорные).

Таким образом, дальнейшее совершенствование терапии БП на развернутой и поздней стадиях заболевания требует более глубокого изучения особенностей проявления моторных и немоторных нарушений, которые могут быть связаны как с самим заболеванием, так и с осложнениями длительной лекарственной терапии, и разработка рационального дифференцированного подхода к их коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение особенностей структуры моторных и немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона с разработкой оптимального подхода к их коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности моторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

2. Изучить структуру моторных флуктуаций и дискинезий и определить оптимальные подходы к их коррекции у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

3. Изучить структуру немоторных симптомов у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и определить подходы к их коррекции.

4. Определить частоту и клиническую значимость феномена немоторных флуктуаций у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

5. Оценить долгосрочное влияние двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные флуктуации у больных с развернутой стадией болезни Паркинсона.

6. Определить факторы, влияющие на качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучено соотношение выраженности моторных и немоторных проявлений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона, его зависимость от возраста и скорости прогрессирования заболевания, что

обосновывает концепцию гетерогенности болезни Паркинсона и

требует учета при планировании лечения заболевания в долгосрочной перспективе.

Анализ особенностей клинических проявлений на различных стадиях болезни Паркинсона позволил охарактеризовать эволюцию двигательного дефекта, главной тенденцией которого является его аксиализация, а также широкого спектра немоторных, прежде всего психических нарушений. В частности, на основе изучения клинической структуры синдрома депрессии у больных с различными стадиями болезни Паркинсона, показано, что на более ранней стадии у больных преобладает тревожный и тоскливый аффект, а на более поздней стадии - проявления апатии. Впервые показана тесная связь галлюцинаций и других психотических нарушений у больных болезнью Паркинсона с особенностями их нейропсихологического профиля, что указывает на решающую роль нейродегенеративного процесса в их патогенезе.

Впервые показано, что наличие и выраженность немоторных нарушений могут быть предикторами эффективности противопаркинсонических средств. Сопоставление эффективности трехкомпонентного препарата леводопы (левдопа/карбидопа/энтакапон) и агонистов дофаминовых рецепторов у больных с различными типами моторных флуктуаций позволило обосновать рациональную последовательность их применения: у больных с «простыми» флуктуациями (по типу «истощения конца дозы») предпочтительнее применение трехкомпонентного препарата леводопы, включающего энтакапон, а у больных с более сложными флуктуациями (по типу феноменов «включения-выключения», непредсказуемых «выключений», отсроченного или отсутствующего «включения») и дискинезиями - предпочтительнее применение агонистов дофаминовых рецепторов.

Впервые комплексно изучены частота, структура и клиническая значимость феномена немоторных флуктуаций, особенности их проявления в зависимости от фазы действия препарата леводопы, факторы, влияющие на их выраженность, соотношение моторных и немоторных флуктуаций, разработаны рациональные подходы к их коррекции. Впервые изучены предикторы эффективности агониста дофаминовых рецепторов прамипексола у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

Впервые изучено качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и показано, что ключевое влияние на них оказывают аксиальные моторные и немоторные нарушения.

Впервые изучено влияние хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные проявления болезни Паркинсона в долгосрочном плане и показана роль немоторных симптомов в оценке ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана важность исследования особенностей двигательного дефекта, немоторных симптомов и их соотношения, а также учета возраста и темпа прогрессирования заболевания при оценке тяжести состояния больных с болезнью Паркинсона и планировании лечебных мероприятий.

Показана важность сопоставления немоторных симптомов с различными фазами действия леводопы и раннего выявления немоторных флуктуаций, разработаны рекомендации по их выявлению и дифференцированной коррекции.

Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии моторных флуктуаций с применением комбинированных препаратов леводопы, содержащих энтакапон, и агониста дофаминовых рецепторов прамипексола.

Показана важность оценки немоторных симптомов, прежде всего когнитивных и аффективных нарушений, для выбора противопаркинсонических препаратов.

Выявлены особенности эволюции когнитивных и аффективных нарушений по мере прогрессирования заболевания, что имеет важное значение для их диагностики и планирования их лечения.

Показаны способность двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра уменьшать выраженность немоторных флуктуаций, а также необходимость учета немоторной симптоматики в отборе больных для оперативного лечения и оценки его долгосрочного эффекта.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Прогрессирование болезни Паркинсона сопряжено с увеличением роли в клинической картине аксиальных моторных и немоторных нарушений, которые в решающей степени определяют качество жизни пациентов, но плохо поддаются традиционной дофаминергической терапии.

2. У всех больных с моторными флуктуациями и дискинезиями развиваются колебания немоторных симптомов в зависимости от фазы действия препаратов леводопы, которые в трети случаев в большей степени нарушают жизнедеятельность больных, чем моторные флуктуации.

3. В коррекции моторных и немоторных флуктуаций могут применяться трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон), который предпочтителен при простых флукутациях, и агонист дофаминовых рецепторов прамипексол, который предпочтителен при сложных флуктуациях и дискинезиях.

4. Двухсторонняя хроническая стимуляция субталамического ядра в долгосрочном плане приводит к стойкому уменьшению выраженности двигательной симптоматики и моторных флуктуаций, тогда как ее влияние на немоторные симптомы оказывается преходящим.

АПРОБАЦИЯ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции отдела № 2 Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна ФМБА России совместно с сотрудниками кафедры неврологии Института последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А. И. Бурназяна ФМБА России 26 января 2011 года (протокол №1). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Национальном конгрессе с международным участием «Двигательные расстройства» 23-24 сентября 2008 года; научно-практических семинарах (приказ ФМБА России №94к «О внедрении и ведении Регистра болезни Паркинсона») «Актуальные вопросы диагностики и лечения болезни Паркинсона, «Регистр больных с болезнью Паркинсона» в ФГУЗ КБ №51 ФМБА России г. Железногорск (05.03.2010), в ФГУЗ ЦМСЧ №91 ФМБА России г. Лесной (11.03.2010), в ФГУЗ КБ №81 ФМБА России г. Северск (06.03.2010), в ФГУЗ КБ №50 ФМБА России г. Саров (25.02.2010), в ФГУЗ КБ №71 ФМБА России г. Озерск (12.03.2010); Международной конференции по болезни Паркинсона 23-25 июня г. Хельсинки 2010 года; Всероссийской научно-практической конференции «Нейродегенеративные заболевания XXI века» 18-19 ноября 2010 г. Санкт-Петербург; Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения болезни Паркинсона» 25 октября 2010 ФМБЦ им. А.И. Бурназяна г. Москва.

ВНЕДРЕНИЕ

Основные положения диссертации и результаты клинического исследования внедрены в педагогический процесс кафедры неврологии ИППО ФМБЦ им. А.И. Бурназяна и освещались на конференциях. Кроме того, результаты работы используются в Центре экстрапирамидных заболеваний ФМБА России и в организованных специализированных клинико-диагностических кабинетах по экстрапирамидным заболеваниям

ФМБА России (приказ ФМБА России №94к «О внедрении и ведении Регистра болезни Паркинсона»).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Автор лично проводила клинико-неврологическое и нейропсихологическое исследования у 300 больных с болезнью Паркинсона; выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статической обработке материалов.

ПУБЛИКАЦИИ

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в автореферате и в 39 работах соискателя, в том числе 15 работ в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 226 страницах машинописного текста, и состоит из введения, 6 глав по материалам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (40 отечественных и 459 иностранных авторов). Содержит 60 таблиц и 14 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика обследованных пациентов

Обследовано 300 больных с болезнью Паркинсона - согласно клинико-диагностическим критериям Банка головного мозга общества БП Великобритании (Gibb, Lees, 1988), в том числе 193 мужчины и 107 женщин; средний возраст составил 64,9±7,9 лет; средняя продолжительность заболевания - 8,5±4,2 лет. В соответствие с классификацией Хен и Яра (Hoehn, Yahr, 1967), у 261 (87%) больных выявлена III стадия, у 29 (9,7%) больных - IV стадия, у 10 (3,3%) больных - V стадия.

Больные с IV-V стадиями были более пожилого возраста, имели более высокую длительность заболевания, в течение более длительного времени и в высоких дозах принимали препараты леводопы, чем больные с III стадией БП (таблица 1).

Таблица 1

Средний возраст, длительность заболевания, продолжительность приема и доза препаратов леводопы у больных с различными стадиями заболевания

Стадия по Хен - Яру Средний возраст M±5 Средняя длительность заболевания М±8 Средняя продолжительн ость приема леводопы М±5 Средняя суточная доза леводопы М±5

III 59,3±8,1 7,1±3,0 5,6±2,1 622,5±250,3

IV-V 70,1±5,0* 11,5±4,9** 9,3±2,7** 995,8±399,1**

*- различия статистически достоверны р<0,05, **- различия статистически достоверны р<0,005

Быстрый темп прогрессировать, при котором переход к последующей стадии происходил в течение 3 или менее лет, выявлен у 125 (41,6%) больных, умеренный темп со сменой стадии в течение 3-5 лет - у 155 (51,6%) больных, медленный темп со сменой стадии за 5 лет и более - у 20 (6,6%) больных.

У 7 (2,3%) больных диагностировалась дрожательная форма, у 98 (32,6%) больных - акинетико-ригидная форма, у 195 (65,0%) больных смешанная (акинетико-ригидно-дрожательная) форма БП. Больные с акинетико-ригидной формой заболевания в среднем имели более высокую стадию заболевания, чем больные с дрожательной формой.

Методы исследования Клинико-неврологическое исследование с количественной оценкой двигательных нарушений по следующим шкалам: Унифицированная шкала болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale - UPDRS), 3

версия (S.Fahn и соавт., 1987), Шкала равновесия и двигательной активности M.Tinetti (Tinetti Balance and Mobility Scale - TBMS, Tinetti и соавт., 1986).

Исследование повседневной активности: Шкала повседневной активности (Schwab&England, 1967), II часть Унифицированной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS II, S.Fahn и соавт., 1987).

Оценка моторных и немоторных флуктуации: Шкала оценки тяжести моторных флуктуаций и дискинезий BSF (Eichhorn Т.Е. и соавт., 1995), IV часть Унифицированной шкалы болезни Паркинсона (осложнения лечения) (UPDRS IV, S.Fahn и соавт., 1987), дневника больного с БП для оценки длительности и тяжести периодов «включения» и «выключения» и дискинезий (Hauser R.A. и соавт., 2000), модифицированный вариант опросника моторных и немоторных флуктуации (WOQ-32) (Stacy М., и соавт., 2005).

Исследование когнитивных функций проводилось по методу А.Р.Лурия с привлечением комплекса количественных нейропсихологических тестов: Шкалы деменции Маттиса (Dementia Rating Scale; Mattis, 1988), субтесты Весклеровской шкалы интеллекта для взрослых (Wechsler Adult Intellegence Scale - WAIS) и Векслеровской шкалы памяти (Wechsler Memory Scale - WMS), адаптированных ЛПНИ им. В.М.Бехтерева (Панасюк, 1983), Висконсинского теста сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting - WCST, Heaton, 1981), теста «рисования часов» (Manos P., 1994).

Исследование психомоторных функций проводили с помощью измерения времени простой и сложной аудиомоторной и визуомоторной реакций, а также ритмического теппинга.

В таблице 2 перечислены тесты, применяемые для количественной оценки отдельных когнитивных функций.

Количественное исследование когнитивных функций

Когнитивные функции Нейропсихологические тесты

Память Тест логической памяти /WMS/

Речь Тесты на свободные и направленные ассоциации

Зрительно-пространственные функции Тест «построение кубиков» AVAIS/ Тест рисования часов

Внимание Тест «кодирование» AVAIS/ Тест Шульте

Психомоторные функции Исследование времени простой и сложной аудиомоторной и визуомоторной реакции Ритмический теппинг

Регуляторные функции Висконсинский тест сортировки карточек AVCST/

Исследование аффективных нарушений проводилось с помощью: Шкалы депрессии Бека (Beck, 1966), шкалы SCL-90 (Derogatis L. R. и соавт.. 1974), шкалы тревоги Спилбергера (Spielberger C.D. и соавт., 1970), шкалы апатии (Starkstein S.E. и соавт., 1995)

Исследование психотических расстройств (ПР) проводилось с помощью шкалы психотических расстройств (Friedberg и соавт., 1998; Левин О.С., 2003).

Исследование других немоторных нарушений проводилось с помощью: опросника немоторных симптомов NMSQuest (Chaudhuri K.R. и соавт., 2006), шкалы немоторных симптомов при болезни Паркинсона PD NMS (Chaudhuri K.R. и соавт., 2004), шкалы вегетативных симптомов SCOPA-AUT (Visser M. и соавт., 2004), шкалы нарушений сна при болезни Паркинсона PDSS (Chaudhuri К. R. и соавт., 2002), шкалы дневной сонливости Epworth (Johns M.W. и соавт., 1991), шкалы усталости (Krupp L.B., и соавт., 1989).

Исследование качества жизни проводилось с помощью

опросника качества жизни больных БП (Boer и соавт., 1996), шкалы качества жизни при БП PDQ-39 (Peto V. и соавт., 1995).

Оценка эффективности коррекции моторных и немоторных нарушений у больных с развернутой и поздней стадиями БП

1. Оценка эффективности влияния агониста дофаминовых рецепторов прамипексола на моторные и немоторные нарушения у больных с БП

Агонист 02/03-дофаминовых рецепторов прамипексол был назначен 69 больным с БП, имевших моторные флуктуации и дискинезии (62 больным с III стадией и 7 больным с IV стадией) как дополнение к стабильной схеме противопаркинсонической терапии, при условии, что применявшаяся ранее терапия была недостаточно эффективной.

Эффективность прамипексола оценивалась в течение 12 месяцев. Оптимальная доза препарата подбиралась путем медленного титрования. Средняя доза прамипексола составила 2,2±0,8 мг/сут в 3 приема (с колебаниями от 0,75 до 4,5 мг/сут). Количественное исследование моторных нарушений по III (двигательной) части UPDRS проводилось при включении в исследование, через 3 и 6 недель, а затем каждые 3 месяца терапии. Оценка выраженности моторных флуктуаций и дискинезий с определением длительности и тяжести периодов «включения» и «выключения» проводилась при включении в исследование, а также через 6 и 12 месяцев.

Исследование влияния прамипексола на когнитивные и аффективные нарушения, а также качество жизни осуществлялось каждые 6 месяцев терапии.

2. Оценка эффективности коррекции лечения путем перехода с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон)

Трехкомпонентный препарат леводопы

(леводопа/карбидопа/энтакапон) был назначен 40 больным БП, имевшим моторные флуктуации (32 больным с III стадией и 8 больным с IV стадией), при условии, что применявшаяся ранее терапия была недостаточно эффективной.

Трехкомпонентный препарат леводопы применялся в течение 6 месяцев. Оценка влияния комбинации леводопы, ингибитора ДОФА-декарбоксилазы карбидопы и ингибитора КОМТ энтакапона на моторные и немоторные флуктуации проводилась через 3 и 6 месяцев после перехода с двухкомпонентных препаратов леводопы на трехкомпонентный.

3. Оценка эффективности двухсторонней хронической нейростимуляции субталамического ядра (ХСТ СТЯ)

Хирургическое лечение проведено в ФГУ «Лечебно-диагностическом центре Росздрава» Федеральный центр нейрохирургии боли, ультразвуковой, лазерной нейрохирургии 12 больным с III стадией БП (4 женщины и 8 мужчин в возрасте от 52 до 70 лет с длительностью заболевания от 7 до 14 лет), в том числе 3 больным с акинетико-ригидной и 9 больным со смешанной формами заболевания. Всем пациентам осуществлялась двусторонняя хроническая нейростимуляция субталамического ядра. Срок катамнестического наблюдения составил от 6 месяцев (все 12 пациентов) до 24 месяцев (7 пациентов).

Критериями выбора кандидата для хирургического лечения БП служили: 1) наличие болезни Паркинсона, соответствующие критериям Банка головного мозга Общества БП Великобритании, 2) длительность заболевания более 5 лет, 3) наличием моторных флуктуаций и/или дискинезий, 4) хорошая реакция на препараты леводопы (уменьшение выраженности оценки по III части UPDRS на 50% и более), 6) отсутствие выраженных моторных нарушений в периоде «включения», 3 стадия заболевания.

Критерии, исключающие хирургическое лечение: 1) возраст

пациентов 70 лет и старше, 2) наличие выраженных когнитивных нарушений, 3) наличие психотических расстройств, 4) наличие тяжелой депрессии, 5) отсутствие тяжелой соматической патологии, являющейся противопоказанием для оперативного вмешательства.

Исследование моторных нарушений по III части ЦРОЯБ проводилось до операции и через 1, 3, 6, 12, 24 месяца после операции в периодах «включения» и «выключения», исследование когнитивных и аффективных функций, а также качества жизни больных осуществлялось до операции и через 1, 6,12,24 месяцев после операции.

Эффективность ХСТ СТЯ определялась увеличением продолжительности периода «включения», снижением длительности периода «выключения», уменьшением выраженности лекарственных дискинезий и функциональных нарушений в периоде «выключения», снижением суточной дозы препаратов леводопы.

Статистическая обработка проводилась с помощью программного пакета 81айзйса 8 с использованием критерия Стьюдента, критерия согласия Х2, критерия и, непараметрического критерия знаков, рангового корреляционного анализа (по Спирмену).

Результаты исследования Структура моторных и немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

Моторные нарушения

Моторные нарушения у обследованных больных проявлялись комбинацией гипокинезии и ригидности (100%) с тремором покоя (67,7%) и постуральной неустойчивостью (100%).

Гипокинезия проявлялась замедленностью движений, затруднением инициации движений, уменьшением амплитуды и скорости выполнения

быстрых повторяющихся движений, гипомимией, редким миганием, гипофонией, микрографией, ахейрокинезом, шаркающей походкой, затруднением при вставании со стула и поворотах в постели. Выраженность гипокинезии, оцениваемая по III части UPDRS, коррелировала с длительностью заболевания (г=0,29; р<0,01), выраженностью постуральной неустойчивости (г=-0,7; р<0,0001).

Ригидность характеризовалась повышением мышечного тонуса по пластическому типу и выявлялась при пассивном растяжении мышцы. Ригидность была выражена в конечностях (преимущественно в дистальных отделах) и шее. Выраженность ригидности, оцениваемая по III части UPDRS, коррелировала с длительностью заболевания (г=0,25; р<0,05) и выраженностью постуральной неустойчивости (г=-0,42; р<0,001).

Тремор покоя был представлен в дистальных отделах конечностей и имел асимметричный характер. Выраженность тремора, оцениваемая по III части UPDRS, не коррелировала с выраженностью других основных симптомов паркинсонизма и длительностью заболевания.

Аксиальные моторные нарушения были представлены дизартрией, дисфагией, постуральной неустойчивостью, нарушением ходьбы. Постуральная неустойчивость проявлялась нарушением способности удерживать равновесие при активном или пассивном изменении позы. Нарушения ходьбы проявлялись у больных микробазией и шаркающей походкой. Выраженность аксиальных моторных нарушений, оцениваемая по III части UPDRS, коррелировала с длительностью заболевания (г=0,62; р<0,0001), выраженностью гипокинезии (г=-0,61; р<0,0001) и ригидности (г=-0,42; р<0,001), возрастом (г=0,35; р<0,01).

Степень различий в выраженности аксиальных двигательных симптомов между больными с III и IV-V стадиями была выше, чем степень различий в выраженности симптомов паркинсонизма в конечностях (таблица 3).

Выраженность моторных нарушений у больных с развернутой и поздней стадиями БП

Оценка по III части UPDRS (баллы) Стадии по Хен-Яру

III стадия IV-V стадии

М±5 М±8

Симптомы паркинсонизма в конечностях 5,2 ±2,9 7,1 ±0,1*

Аксиальные двигательные симптомы 4,2 ±1,4 8,6 ±1,1**

*- различия статистически достоверны р<0,05, **- различия статистически достоверны р<0,005

Таким образом, по мере прогрессирования заболевания отмечено опережающее нарастание выраженности аксиальных моторных нарушений, которые в решающей степени ограничивала повседневную активность и ухудшала качество жизни больных.

Ограничение повседневной активности, оцениваемой по шкале Шваба-Ингланда и ухудшение качества жизни по опроснику Boer в большей степени зависели от выраженности гипокинезии (г=-0,57, р<0,0001; г=0,57, р<0,0001) и аксиальных моторных нарушений (г=-0,67; р<0,0001), чем от ригидности (г=-0,37; р<0,001).

Немоторные нарушения

У всех 100% больных были выявлены те или иные немоторные симптомы: вегетативные, психические, диссомнические, сенсорные. Наиболее частые немоторные симптомы представлены в таблице 4.

Частота основных немоторных симптомов (по данным опросника МУЮдцевр__

Немоторые симптомы Частота (п=300)

Дисфункция желудочно-кишечного тракта

слюнотечение 231 (77%)

дисфагия 63 (21%)

замедление опорожнения кишечника (< 3 раз в неделю) 288 (96%)

Дисфункция сердечно-сосудистой системы

ортостатическая гипотензия 117(39%)

Нарушения мочеиспускания

императивные позывы 192 (64%)

учащенное мочеиспускание (каждые 2 часа и чаще) 87 (29%)

никтурия 273 (91%)

Нарушение терморегуляции

ощущение жара/холода 159 (53%)

Дыхательные нарушения

Одышка 111 (37%)

дискомфорт в грудной клетке 177 (59%)

Когнитивные симптомы

замедленность мышления 186 (62%)

нарушение внимания 162 (54%)

забывчивость 180 (60%)

Аффективные нарушения

депрессия/тоскливое настроение 213 (71%)

раздражительность 213 (71%)

тревога 180 (60%)

панические атаки 132 (44%)

агрессивное поведение 48 (16%)

суицидальные мысли 18 (6%)

ангедония 78 (26%)

апатия 60 (20%)

Психотические расстройства

галлюцинации 37 (12,3%)

Нарушения сна и бодрствования

нарушения поведения в ночное время 261 (87%)

инсомния 237 (79%)

дневная сонливость 258 (86%)

синдром беспокойных ног 150 (50%)

Усталость

усталость, ограничивающая повседневную активность 288 (96%)

Сенсорные симптомы

боль в конечностях и туловище 156 (52%)

онемение в конечностях 141 (47%)

Кожные изменения

себоррея 36 (12%)

гипергидроз 243 (81%)

Другие

нарушения обоняния 108 (36%)

Немоторые симптомы Частота (п=300)

нарушения вкуса 3 (1%)

двоение 9 (3%)

нарушения зрения (нечеткость зрения) 147 (49%)

изменение веса 30 (10%)

сексуальная дисфункция 57(19%)

К наиболее частым немоторным симптомам относились: усталость (96%), запоры и замедленное опорожнение кишечника (96%), никтурия (91%), нарушение поведения в ночное время (87%), гиперсомния (86%), гипергидроз (81%), инсомния (79%), слюнотечение (77%), головокружение при изменении позы (74%), депрессия (71%), раздражительность (71%), императивные позывы (64%), замедленность мышления (62%), тревога (60%), забывчивость (60%), нарушения внимания (54%), ощущение жара/холода (53%), боль (52%).

Выраженность вегетативных нарушений (особенно дисфункции желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем) и сенсорных нарушений у пациентов с IV-V стадиями была выше, чем у пациентов с III стадией (р<0,005), в то время как существенных различий в выраженности симптомов депрессии и диссомнических нарушений не отмечено (рисунок 1).

Рисунок 1

Выраженность немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях БП (по шкале РБ №М8)

31,6' <с-к—

20 21 20,1 1Я 20,4 «Я |1р|1|

14,8** 1 ! В мй: |

8.5 ИИ

Ж*

Ш

вегетативные симптомы диссомнические сенсорные

симптомы депрессии симптомы симптомы

И III стадия О IУЛ/ стадии

**- различии статистически достоверны р<0,005

Выраженность немоторных нарушений, оцениваемых по шкале РБ КМБ, коррелировала с длительностью заболевания, стадией по Хен - Яру, оценкой по III части ЦРОКЗ, выраженностью нарушений ходьбы и постуральной неустойчивости, ограничением повседневной активности по шкале Шваба-Ингланда (таблица 5).

Таблица 5

Сопоставление оценки выраженности немоторных симптомов (по шкале РБ N>18) с показателями двигательных функций (коэффициент корреляции Спирмена)_

Выраженность немоторных симптомов шкала РШв (баллы) Длительность заболевания Стадия по Хен-Яру Ш (двигательная) часть) по иРГЖЗ Повседневная активность (шкала Шваба-Ингланда)

Вегетативные СИМПТОМЫ 0,53** 0,56**

Психические симптомы 0,51** 0,44* -0,33*

Диссомнические симптомы - 0,32* -0,47*

Сенсорные симптомы ■ 0,69** 0,41* -0,56**

*- различия статистически достоверны р<0,05, **- различия статистически достоверны р<0,005

Таким образом, на развернутой и поздней стадии БП отмечается широкий спектр немоторных симптомов, выраженность которых увеличивается по мере прогрессирования заболевания параллельно с аксиальными моторными нарушениями, ограничивая повседневную активность. Большинство немоторных проявлений и аксиальные двигательные нарушения относительно резистентны к препаратам леводопы, что указывает на их связь с дисфункцией недофаминергических систем (норадренергических, серотонинергических, холинергических и др.). Более того, в значительной части случаев немоторные проявления возникают или усиливаются в связи с действием противопаркинсонических средств.

Психические расстройства

Спектр психических расстройств у больных БП включает

когнитивные, аффективные и психотические нарушения.

При оценке когнитивных функций у 98 (32,6%) больных выявлены легкие когнитивные нарушения, у 109 (36,4%) - умеренные когнитивные нарушения и у 93 (31,0%) больных - выраженные когнитивные нарушения (деменция).

Когнитивные расстройства у большинства обследованных больных главным образом имели нейродинамический и регуляторный характер и были связаны с дисфункцией I и III структурно-функциональных блоков по Лурия. Особенностью нейропсихологического профиля у больных с выраженными когнитивными нарушениями явилось присутствие операциональных нарушений. Выраженность когнитивных нарушений зависела от возраста (г=0,61; р<0,001). С нарастанием тяжести моторных расстройств закономерно увеличивалась выраженность регуляторных когнитивных нарушений (г=0,59; р<0,005).

Больные с IV-V стадиями достоверно хуже выполняли тесты на логическую память, зрительно-пространственные функции («рисование часов») (р<0,005), Висконсинский тест сортировки карточек (у них отмечено меньше собранных категорий, большее число ошибок и персеверативных ответов) (р<0,005), тесты на свободные ассоциации (снижение речевой активности) (р<0,05), оценивающие в большей степени регуляторные функции. Между больными с III и IV-V стадиями не отмечено значительных различий в зараженности нейродинамических нарушений (таблица 6).

Показатели выполнения нейропсихологических тестов у больных с развернутой и поздней стадиями ЕП _

Нейропсихологические тесты (баллы) Стадия по Хен-Яру

III стадия М±8 1У-У стадии М±8

Внимание Кодирование Тест Шульте 25,03±6,3 46,0±14,1 23,6±5,67 48,1±14,2

Память Логическая память 111,21±3,06 99,19±2,71**

Зрительно-пространственные функции Построение кубиков Тест рисования часов 33,77±8,11 9,12±1,11 28,5±11,61 7,76±2,32**

Речевая активность Свободные ассоциации Грамматически опосредованные ассоциации Семантически опосредованные ассоциации Фонетически опосредованные ассоциации 33,9±11,2 22,5±10,37 20,25±8,66 12,77±6,48 28,5±7,35* 19,6±7,9 17,4±5,8 10,5±4,59

Висконсинский тест сортировки карточек Категории Ошибки Персеверативные ответы 6,25±2,76 36,53±17,17 22,7±10,5 3,66±3,24** 50,75±18,6** 29,58±19,48*

различия статистически достоверны между группами больных с III и 1У-У стадиями заболевания р<0,05*, р<0,01**

Результаты нейропсихологических тестов, оценивающих нейродинамические и регуляторные функции, коррелировали с выраженностью постуральной неустойчивости (р<0,05) и нарушений ходьбы (р<0,05), в меньшей степени - с выраженностью гипокинезии (р<0,05), но не с выраженностью тремора и ригидности. Выявлена корреляция зрительно-пространственных расстройств с выраженностью депрессии (р<0,05). Все это указывает на роль в развитии когнитивных и аффективных расстройств не только нигростриарных но и мезокортикальных дофаминергических, а также иных нейромедиаторных систем, в частности холинергической и норадренергической, модулирующих состояние фронтостриарных кругов и лимбической системы.

Психотические расстройства

Психотические расстройства (ПР) выявлены у 37 (12,3%) больных, в том числе 25 мужчин и 12 женщин в возрасте от 49 до 77 лет. Средний возраст составил 65,2±7,9 лет, средняя длительность заболевания -6,9±5,3 лет. У 10 (27%) больных отмечены иллюзии или «малые» (экстракампильные) галлюцинации. У 15 (40,5%) больных психотические расстройства представляли собой зрительные галлюцинации. У 9 (21,6%) больных зрительные галлюцинации сочетались с галлюцинациями других модальностей. Так, у 7 больных зрительные галлюцинации сочетались со слуховыми, у 2 больных - с тактильными. Делирий был отмечен у 4 (10,8%) больных.

У 34 из 37 больных развитие ПР провоцировалось изменением схемы приема противоларкинсонических средств, в том числе у 15 больных -добавлением или увеличением дозы агонистов дофаминовых рецепторов прамипексола, у 15 больных - приёмом холинолитика, у 3 больных -приемом амантадина и у 1 больного - приёмом селегелина. Только у 3 больных ПР развились вне связи с изменением схемы противопаркинсонической терапии, на фоне приёма стабильной дозы препаратов леводопы и других дофаминергических средств. Таким образом, ПР у больных БП часто провоцируются приёмом агонистов дофаминовых рецепторов и холинолитиков.

Вместе с тем, по данным нейропсихологического исследования, больным с ПР, по сравнению с пациентами без ПР, были свойственны более выраженные расстройства зрительно-пространственных функций, выявлявшиеся в тесте «рисование часов», что объясняется нарушением пространственного внимания, способности создавать внутренний образ задачи, т.е. преимущественно регуляторными функциями, обусловленными дисфункцией лобных долей и их связей с другими отделами коры и подкорковыми структурами. При этом, у больных с ПР получено более низкое, чем у больных без ПР, число собранных категорий и более высокое

число ошибок в \VCST, а также более выраженные зрительно-

пространственные нарушения и снижение речевой активности (таблица 7).

Таблица 7

Сопоставление данных нейропсихологического обследования у больных БП с ПР и без них

Нейропсихологические тесты БП с ПР БП без ПР

М±8 М± 8

Внимание

Тест Шульте 62,0 ±17,4 57,1 ±16,9

Зрительно-пвостваиственные функции

Тест «рисование часов» 53 ±3,6** 7,3±3,0

Тест «построение кубиков» 25,6 ±15,5 29,4±10,9

Висконсинский тест сортировки

карточек (\VCST)

Категории 1Д± 1,1* 2,2 ±1,5

Ошибки 31,8 ±13,8* 24,1±8,7

Персеверативиые ответы 16,6±11,6 13,0 ±7,0

Речевая активность

Свободные ассоциации 22,5± 5,9 24,9± 8,5

Грамматически опосредованные

ассоциации 16,3± 5,7 17,4±5,0

Семантически опосредованные

ассоциации 13,6± 5,4 5,2 ±4,7

Фонетически опосредованные

ассоциации 8,8±3,1* 10,2 ±3,9

различия между группами статистически достоверны р<0,05*, р<0,01**

Таким образом, предпосылкой развития ПР у больных БП является определенный нейропсихологический профиль с преобладанием регуляторных и зрительно-пространственных нарушений, что отражает более широкое вовлечение структур мозга в патологический процесс.

Аффективные нарушения

По данным шкалы Бека легкая депрессивная симптоматика (оценка 1220 баллов) отмечена у 111 (52%) больных, умеренная депрессивная симптоматика (оценка 21-30 баллов) - у 80 (38%) больных, выраженная депрессивная симптоматика (оценка более 30 баллов) - у 22 (10%) больных. Более выраженные депрессивные нарушения отмечались у женщин (р<0,05), больных с акинетико-ригидной формой заболевания (р<0,01), а также у больных, принимающих более высокие дозы препаратов леводопы (р<0,05).

Выраженность депрессивной симптоматики коррелировала со

стадией по Хен - Яру (г=0,30; р<0,05), ограничением повседневной активности по шкале Шваба - Ингланда (г=-0,30; р<0,05), оценкой по II части иРБИ^ (г=0,34; р<0,05), выраженностью постуральной неустойчивости (г=-0,47; р<0,0005) и нарушений ходьбы (г=-0,43; р<0,001). У больных с III стадией в структуре депрессивной симптоматики преобладали тревожный и тоскливый аффекты, а у больных с IV-V стадиями по Хен-Яру - проявления апатии (р<0,05).

Оценка по шкале апатии в большей степени, чем оценка по шкале депрессии Бека коррелировала с выраженностью когнитивных нарушений регуляторного характера (г=0,51; р<0,01).

Моторные и немоторные флуктуации и дискинезии

Моторные флуктуации и дискинезии

Моторные флуктуации были условно разделены на простые (по типу «истощения конца дозы») и сложные (по типу феномена «включения» -«выключения», непредсказуемых «выключений», отсроченного или отсутствующего «включения»).

Моторные флуктуации выявлены у 271 (90,3%) больного. Феномен «истощения» конца дозы леводопы диагностирован у 162 (59,8%) больных, у 86 (31,8%) больных отмечен феномен «включения-выключения», у 23 (8,5%) больных выявлены непредсказуемые «выключения», у 109 (40,2%) больных -феномен отсроченного или отсутствующего «включения», у 110 (40,6%) больных - эпизоды «застываний».

Моторные флуктуации чаще возникали у больных с акинетико-ригидной формой заболевания, имевших более выраженную постуральную неустойчивость, более быстрый темп прогрессирования. Больные со сложными двигательными флуктуациями имели более высокую продолжительность заболевания (р<0,05), длительнее и в более высокой

суточной дозе принимали препараты леводопы (р<0,05), чем больные с простыми флуктуациями.

У 149 (49,6%) больных наблюдались лекарственные дискинезии, в том числе у 55 (18,3%) больных - дискинезии «пика дозы», у 87 (29%) больных -дискинезии «выключения», у 21 (7%) больных - двухфазные дискинезии.

Выраженность дискинезий была выше при более раннем возрасте дебюта заболевания (р<0,05), более высокой длительности заболевания (р<0,05) и леводопатерапии (р<0,05), более высокой суточной дозе препаратов леводопы (р<0,05), более быстром темпе прогрессирования (р<0,05). Между больными с дискинезиями и без дискинезии не выявлены различия в выраженности тремора и нарушения постуральной неустойчивости.

Развитие моторных флуктуации в большей степени, чем развитие дискинезий, было связано с тяжестью двигательных нарушений, особенно выраженностью нарушения ходьбы (г=-0,41; р<0,05), и постуральной неустойчивости (г=-0,46; р<0,01).

Немоторные флуктуации

С помощью специально разработанного опросника у всех пациентов с моторными флуктуациями было выявлено хотя бы одно немоторное проявление. При этом вегетативные флуктуации отмечены у 297 (97%) больных, психические - у 261 (87%) больных, а сенсорные - у 144 (48%) больных.

Выраженность немоторных флуктуаций коррелировала с тяжестью заболевания, оцениваемой по шкале Хен-Яру (г=0,36; р<0,05), длительностью заболевания (г=0,31; р<0,05), длительностью приема леводопы (г=0,49; р<0,05), суточной дозой леводопы (г=0,69; р<0,01). При более раннем начале заболевания как моторные, так и немоторные флуктуации развивались быстрее и оказывались более выраженными (р<0,05). Выраженность и

численность немоторных проявлений при феномене «включения-выключения» и дискинезиях выше, чем при простых флуктуациях (р<0,05). У женщин вегетативные флуктуации отмечались чаще, чем у мужчин (р<0,05).

Немоторные симптомы (особенно сенсорные и вегетативные) чаще отмечались в периоде «выключения» (р<0,05) и уменьшались или проходили после приема леводопы (р<0,05), реже они возникают в периоде «включения», возникая с началом действия очередной дозы леводопы или только на пике ее действия. В некоторых случаях немоторные проявления возникали только в фазе «включения» или «выключения» либо в обеих этих фазах (двухфазные флуктуации). У части пациентов немоторные проявления были сцеплены с дискинезиями: пика дозы, периода «выключения» или двухфазными (таблица 8).

Таблица 8

Связь немоторных симптомов с фазами действия препаратов леводопы

Симптомы Фаза «включения» Период «включения» Фаза «выключения» Период «выключения»

Гипергидроз - +* + ++

Ощущение жара или холода + +* + ++

Слюнотечение ± ±* - ++

Одышка - ±* + ++

Нарушения мочеиспускания + +* ++

Сердцебиения + - + ++

Тревога - ±* + ++

Галлюцинации - ++ - +

Эйфория + ++ - -

Депрессия - - + ++

Боль - +* + ++

* симптом возникает на фоне дискинезин пика дозы, ++ симптом возникает более чем у 20% больных, + симптом возникает у 5-20% больных, ± симптом возникает менее чем у 5% больных.

Выраженность и численность немоторных проявлений при феномене «включения-выключения» (р<0,05) и дискинезиях (р<0,05) оказалась выше, чем при простых флуктуациях. Выраженность немоторных флуктуирующих симптомов коррелировало с длительностью и периода «выключения» (р<0,05).

В целом, выраженность немоторных и моторных флуктуаций коррелирует, но при этом не всегда отмечается строгое временное соответствие между моторными и немоторными проявлениями. Так, немоторные симптомы могут опережать развитие моторного ухудшения или сохраняться после уменьшения симптомов паркинсонизма. Таким образом, они могут быть более чувствительным индикатором состояния пациентов при флуктуациях.

Влияние немоторных проявлений на качество жизни больных с болезнью Паркинсона

163 (60,1%) больных отметили, что немоторные флуктуации беспокоили их в большей степени, чем моторные. К числу наиболее часто беспокоящих больных немоторных флуктуаций относились учащенное мочеиспускание, гипергидроз, усталость, сонливость, боль, панические атаки, головокружение.

Немоторные флуктуации негативно влияли на качество жизни.

Оценка качества жизни по данным опросника РОС>-39 коррелировала с выраженностью таких флуктуирующих немоторных симптомов, как боль (г=0,44; р<0,05), нарушение мочеиспускания (г=0,54; р<0,005), нарушения дыхания (г=0,51; р<0,05), тревога (г=0,69; р<0,005) и депрессия (г=0,52; р<0,005).

Подходы к коррекции моторных и немоторных нарушений

Основные подходы к коррекции моторных флуктуаций: 1) увеличение кратности приема и/или дозы препаратов леводопы; 2) полная или частичная

замена стандартных форм препаратов леводопы на препараты леводопы с замедленным высвобождением; 3) дополнительное назначение агонистов дофаминовых рецепторов; 4) дополнительное назначение ингибиторов моноаминоксидазы типа; 5) дополнительное назначение ингибитора катехол-О-мегилтрансферазы или замена на трехкомпонентный препарат (леводопу+карбидопу+энтакапон); 6) прием средства, содержащего леводопу, за 60 мин до еды, ограничить употребление белков в дневное время, назначить препараты, усиливающие моторику желудочно-кишечного тракта; 7) при неэффективности принятых мер - решение вопроса о проведении стереотаксического вмешательства. Однако их эффективность и оптимальная последовательность применения при различных типах флуктуаций остаются неясными.

Мы оценивали эффективность двух основных методов коррекции флуктуаций - добавление вспомогательного препарата (агониста 02/03 дофаминовых рецепторов), не влияющего на фармакокинетику леводопы, и удлинение периода полужизни леводопы в крови путем перехода с двухкомпонентных препаратов леводопы на трехкомпонентный препарат, содержащий ингибитор КОМТ энтакапон. При этом оценивалось влияние обоих средств не только на моторные функции, но и на немоторные симптомы.

Оценка влияния агониста дофаминовых рецепторов прамипексола на моторные и немоторные нарушения

Добавление прамипексола к стабильной схеме противопаркинсонической терапии привело к выраженному улучшению у 24 (34,7%) больных, умеренному улучшению у 13 (18,8%) больных, минимальному улучшению у 10 (14,5%), больных. У 8 больных (11,6%) эффект отсутствовал. Эффективность прамипексола коррелировала с исходной степенью гипокинезии (г=-0,36; р<0,005) и ригидности (г=-0,35; р<0,05), но не зависела от выраженности тремора.

В первые 3 месяцы терапии прамипексолом выраженность

гипокинезии, оцениваемая соответствующими пунктами III части ИРБКЕ, уменьшилась на 14,0%, ригидности на 31,1% и тремора на 30,9%. На 6 месяце снижение выраженности гипокинезии составило 22,3%, ригидности 39,1%, тремора 37,1%. К концу года данный эффект препарата оставался стабильным. Таким образом, наибольшее влияние прамипексол оказывал на так называемые «позитивные» паркинсонические симптомы - тремор покоя и ригидность, уменьшение гипокинезии было менее выраженным.

Прамипексол уменьшал выраженность феномена истощения, оцениваемого по шкале ВББ на 28% (р<0,05), феномена «включения-выключения» на 59,2% (р<0,05). Продолжительность периода «выключения», оцениваемая по дневникам пациентов, уменьшилась на 25% (р<0,05). К 6 месяцу лечения на 40% уменьшилась выраженность дискинезии «выключения» (р<0,05), причем этот эффект сохранился в течение всего срока лечения. Положительное влияние прамипексола на дискинезию пика дозы было не столь выраженным и сохранялось на статистически значимом уровне лишь в течение первых 6 месяцев. Выраженность двухфазной дискинезии уменьшилась, однако эта динамика не достигла статически значимого уровня. Таким образом, на фоне лечения достоверно уменьшалась выраженность, не только простых, но и сложных моторных флуктуаций.

К концу первых 6 месяцев лечения прамипексолом в целом по группе отмечено уменьшение выраженности депрессивной симптоматики по шкале Бека на 13,2%, в последующие 6 месяцев - на 18,3%. Анализ структуры депрессивной симптоматики показал, что улучшение произошло главным образом за счет уменьшения тревоги (р<0,01), тоски (р<0,05) и соматоформных нарушений (р<0,05). В то же время выраженность апатии и нарушений сна в ходе исследования осталась без существенной динамики (рисунок 2).

Динамика показателей симптомов депрессии по шкале Бека на фоне

■тоска Итревога Шапатия Окарушениясна Пооматические расстройства

различия статистически достоверны * - р<0,05, ** - р<0,01

В то же время, у пациентов с исходно выраженной апатией достоверного улучшения по шкале депрессии Бека не отмечено. Таким образом, по мере прогрессирования заболевания и повышения роли апатии в структуре аффективных симптомов антидепрессивный эффект препарата снижается.

Оценка эффективности коррекции лечения путем перехода с двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон)

К концу 6 месяца после добавления ингибитора КОМТ энтакапона путем перехода на трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон) положительная динамика отмечена у 24 (60%) больных из 40 больных, участвовавших в исследовании.

Переход на трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон) позволил уменьшить продолжительность периода «выключения» на 29,6% (р<0,05) и увеличить продолжительность периода «включения» на 16% (р<0,05). К концу 6 месяца уменьшилась

выраженность феномена истощения на 55,2% (р<0,005), феномена «застывания» на 5,5%, феномена «включения-выключения» на 23,0%. Трехкомпонентный препарат достоверно уменьшал выраженность только простых моторных флуктуаций, тогда как выраженность сложных флуктуации незначительно поддавалось коррекции.

При этом, отмечены статистически достоверное уменьшения выраженности ряда немоторных симптомов: боли, инсомнии, апатии (р<0,05) (рисунок 3). В меньшей степени уменьшилась выраженность вегетативных симптомов - гипергидроза, ощущения жара или холода, императивных позывов на мочеиспускание, головокружения, дневной сонливости, усталости, раздражительности, тоскливого настроения, замедленности мышления.

Рисунок 3

Динамика немоторных симптомов на фоне трехкомпонентного препарата леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон).

о

ЖКТ Боль МВС Секс Сон Психоз Апатия Депрессия Разное

■ до 3 6 мес. *- различия статистически достоверны р<0,05

15,5

1,5*

11 ,8

8,6 1 1 8 2 I--1 1— -м 6 1 5 г;-;- 1 7,5

Оценка эффективности двухсторонней хронической

нейростимуляции субталамического ядра (ХСТ СТЯ)

На фоне ХСТ СТЯ уменьшилась выраженность тремора через 1 месяц на 95,8%, через 3 месяца на 95,8%, через 6 месяцев на 95,8%, через 12 месяцев на 72,9%, через 24 месяца на 64,5%; гипокинезии на 16,6%, 15,4%, 15,3%, 16,6% 16,6% соответственно и ригидности на 44,4%, 48,1%, 44,4%, 44,4%, 44,4% соответственно по сравнению с данными до операции (таблица 9).

Выраженность нарушений ходьбы и постуральной неустойчивости достоверно уменьшилась через 1-3 месяца после операции, а затем вернулась к исходному уровню до операции (таблица 9).

Таблица 9

Динамика средних показателей двигательных нарушений по моторной III часть 1ЛЧЖ8 через 1,3,6,12,24 месяцев в группе с ХСТ СТЯ

двигательные нарушения моторная III часть иР1Ш8 (баллы) (М± б)

Сроки наблюдения

До операции 1мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес 24 мес.

тремор 4,8±2,9 0,2±0,1 ** 0,2±0,1* * 0,2±0,1** 13±0,7* * 1,7±0,5**

гипокинезия 7,8±3,8 6,5±2,9 * 6,6±2,4* 6,6±3,0* 6,5±2,3* 6,5±2,3*

ригидность 2,7±1,6 1,5±1,0 * 1,4±1,1* 1,5±1,2* 1,5±0,8* 1,5±0,8*

аксиальные симптомы 4,2±1,4 3,6±1,3 * 3,7±1,9* 3,8±1,1* 4,0±1,2 4,0±1,5

нарушения ходьбы 1,2±03 0,8±03 * 0,7±0,1* 1,0±0,0 1,0±0,0 1Д±0,5

постуральная неустойчивость 1,6±0,7 1,2±0,7 * 1,3±0,7 и±0,7 1,7±0,5 1,7±0,5

различия статически достоверны *р<0,05: ** - р<0,005

В группе с ХСТ СТЯ в динамике отмечается статистически достоверное снижение суточной дозы препаратов леводопы после ХСТ СТЯ через 1 месяц на 50%, через 3 месяца на 49,7%, через 6 месяцев на 49,6%, через 12 месяцев на 37,8%, через 24 месяца на 47,7% по сравнению с данными до операции.

Продолжительность действия разовой дозы леводоиы в среднем увеличилась в течение дня на 19%, а длительность периода «выключения» в среднем сократилась на 29,8%.

Тяжесть симптомов периода «выключения» снизилась в среднем на 30% (р<0,05). Тяжесть непредсказуемых «выключений» снизилась на 60,3% 0X0,05).

На фоне лечения значительно (на 50%) (р<0,05) уменьшилась выраженность дискинезии «выключения», причем этот эффект сохранился в течение всего срока наблюдения. Уменьшилась степень выраженности дискинезий пика дозы на 38% (р<0,05), а затем через 1 год наблюдения незначительно наросла.

На фоне ХСТ СТЯ отмечено уменьшение выраженности вегетативных нарушений (желудочно-кишечные расстройства, нарушения мочеиспускания, гипергидроз), аффективных (депрессия, тревога), когнитивных (память, внимание) и утомляемости (р<0,05) (рисунок 4 и 5). Однако большинство немоторных проявлений к 24 месяцу либо вернулись к исходному уровню до операции, либо их выраженность наросла (рисунок 4 и 5).

Рисунок 4

Динамика долгосрочного влияния ХСТ СТЯ на моторные и немоторные нарушения

25 20

3 15

с;

5 ю

5 0

моторные вегетативные симптомы диссомнические сенсорные симптомы симптомы депрессии симптомы симптомы

различия статически достоверны *р<0,05

Рисунок 5

Динамика долгосрочного влияния ХСТ СТЯ на моторные и немоторные нарушения

моторные вегетативные симптомы диссомнические сенсорные симптомы симптомы депрессии симптомы симптомы

различия статически достоверны *р<0,05

Влияние на когнитивные функции, особенно на вербальную активность к 24 месяцу оказалось отрицательным, хотя через 6 месяцев было отмечен преходящий положительный эффект.

Отмечено положительное влияние ХСТ СТЯ на качество жизни больных по данным опросника РЭС)-39 за счет улучшения мобильности (р<0,005), социальных контактов (р<0,05), уменьшения эмоциональных нарушений (р<0,05), стигматизации (р<0,05) и улучшения социальных контактов о<0,05). К концу 24 месяцев по сравнению с исходными данными сохранялись улучшение мобильности (р<0,005) и уменьшение стигматизации (р<0,05). Предикторами эффективности ХСТ СТЯ более молодой возраст, длительность заболевания менее 10 лет, хороший эффект на препараты леводопы.

Заключение

Полученные результаты показывают, что на развернутой и поздней стадиях заболевания происходит трансформация клинической картины БП, в результате которой все более важную роль в структуре клинических проявлений играют осложнения длительной терапии леводопой (моторные

флуктуации, дискииезии), аксиальные двигательные нарушения

и широкий спектр немоторных проявлений, включающих психические, вегетативные и сенсорные нарушения. Указанные проявления уменьшают эффективность стандартной противопаркинсонической терапии и создают для лечащего врача сложные терапевтические дилеммы.

Наши данные указывают также на неодинаковое соотношение моторных и немоторных проявлений и темпа их прогрессирования в различных подгруппах больных, что требует учета при планировании лечения. При относительном раннем начале заболевания выраженность немоторных, особенно психических и вегетативных нарушений, была относительно невелика, контрастируя с более тяжелыми двигательными нарушениями, тогда как при начале заболевания в пожилом возрасте прогрессирование моторных и немоторных нарушений более более равномерным. Полученные данные свидетельствуют также о гетерогенности немоторных нарушений, которые могут быть вызваны гиподофаминергическим состоянием (и соответственно корригироваться эскалацией дофаминергической терапии), побочным действием дофаминергических средств или дисфункцией недофаминергических систем.

Подробно изученный нами феномен немоторных флуктуаций четко демонстрирует важность установления связи между действием препаратов леводопы и широким спектром немоторных симптомов. Мы показали, что немоторные флуктуации могут в большей степени влиять на качество жизни больных, чем традиционно описываемые моторные флуктуации. Их выявление облегчает применение специальных дневников, которые позволяют подобрать оптимальное лечение и отследить его эффективность.

В любом случае, планирование лечения больных с развернутой и поздней стадией заболевания невозможно без тщательного выявления и оценки выраженности основных моторных и немоторных проявлений, способных служить терапевтической мишенью как для фармакотерапии, так и для оперативного лечения.

Проведенная нами оценка эффективности различных методов коррекции моторных и немоторных флуктуаций на развернутой и поздней

стадиях заболевания и позволяют рекомендовать дифференцированный подход к их коррекции. При выявлении «простых» моторных флуктуаций наиболее перспективным на основании проведенного исследования представляется применение трехкомпонентного препарата леводопы, содержащего ингибитор КОМТ энтакапон. При более сложных флуктуациях, характеризующихся быстрыми, иногда внезапными переходами между «включением» и «выключением» целесообразно применение агониста дофаминовых рецепторов прамипексола.

Агонист дофаминовых рецепторов прамипексол может быть также эффективным при депрессии с преобладанием тоскливого и тревожного аффекта, тогда как при увеличении удельного веса апатии в структуре аффективного расстройства по мере прогрессирования заболевания его эффективность снижается.

При тяжелых моторных флуктуациях и дискинезиях методом выбора становится хроническая стимуляция субталамического ядра, которая приводит к существенному стойкому улучшению двигательного статуса, однако ее влияние на немоторные проявления более вариабельно, их первоначальное улучшение может смениться нарастанием их выраженности. В связи с этим нейрохирургическое вмешательство представляется наиболее целесообразным у пациентов с выраженными моторными флуктуациями, но относительно мягкими немоторными проявлениями.

Выводы

1. По мере прогрессирования заболевания в структуре моторных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона все более важное клиническое значение приобретают аксиальные двигательные расстройства, которые в решающей степени ограничивают повседневную активность больных.

2. На развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона выявляется широкий спектр немоторных проявлений в виде психических, вегетативных и сенсорных симптомов, выраженность которых коррелирует с

длительностью заболевания, стадией по Хен - Яру, тяжестью моторных нарушений, главным образом с выраженностью нарушений ходьбы и постуральной устойчивости.

3. На развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона у 90,3% больных выявляются моторные флуктуации, а у 49,6% - лекарственные дискинезии, в том числе у 18,3% больных - дискинезии «пика дозы», у 29% -дискинезии периода «выключения», у 7% - двухфазные дискинезии. Выраженность флуктуаций и дискинезий увеличивалась со снижением возраста начала заболевания, увеличением длительности заболевания и времени приема леводопы, увеличением суточной дозы леводопы.

4. У всех больных с моторными флуктуациями с помощью специально разработанного опросника выявляются колебания немоторных симптомов, в том числе вегетативные флуктуации - у 97%, психические - у 87%, а сенсорные - у 48% пациентов.

5. Замена стандартного двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный препарат, содержащий энтакапон, оказывает положительное действие преимущественно на простые моторные и немоторные флуктуации, тогда как добавление агониста дофаминовых рецепторов прамипексола уменьшает выраженность как простых так и сложных флуктуаций.

6. Агонист дофаминовых рецепторов прамипексол эффективно уменьшает выраженность симптомов депрессии у больных с болезнью Паркинсона, особенно при преобладании тоскливого и тревожного аффекта, с увеличением длительности заболевания и повышением роли апатии в структуре симптомов депрессии антидепрессивный эффект препарата снижается.

7. Психотические расстройства выявляются у 12,3% больных с болезнью Паркинсона на развернутой и поздней стадиях, чаще у лиц с более тяжелыми регуляторными и зрительно-пространственными когнитивными

нарушениями, что отражает ключевую роль

нейродегенеративного процесса в их развитии.

8. Качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона в наибольшей степени определяется выраженностью аксиальных моторных и немоторных (сенсорных, вегетативных, аффективных и когнитивных) нарушений.

9. Двухсторонняя хроническая нейростимуляция субталамического ядра приводит к долгосрочному уменьшению выраженности основных моторных симптомов (включая тремор, гипокинезию, ригидность и нарушения ходьбы), выраженности и продолжительности дискинезий, длительности периода «выключения», позволяет оптимизировать реакцию на фармакотерапию, существенно повысить качество жизни больных. В то же время влияние на стимуляции субталамического ядра на немоторные симптомы носит более преходящий характер, в силу чего выраженность немоторных симптомов имеет тенденцию к росту к концу 2-го года наблюдения.

Практические рекомендации

1. При обследовании пациента с развернутой и поздней стадиями БП следует выявлять и количественно оценивать выраженность аксиальных двигательных нарушений (с помощью соответствующих пунктов 1ЛР0Я8) и немоторных нарушений (с помощью шкал ИМБ и БСОРА-АиТ).

2. У больных с немоторными симптомами необходимо выявлять их связь с фазами действия препаратов леводопы; для этого может быть использован дневник пациента, отражающий колебания его основных симптомов в течение суток и время приема противопаркинсонических препаратов. Наличие немоторных флуктуаций может быть подтверждено позитивной реакцией на препараты, удлиняющие действие леводопы.

3. Выбор противопаркинсонических средств должен проводиться с учетом не только характера и степени тяжести двигательных нарушений, но также наличия и выраженности когнитивных и аффективных нарушений.

4. Наличие депрессии, особенно с преобладанием в структуре ее симптомов тоскливого и тревожного аффектов, может служить дополнительным показанием к назначению агониста дофаминовых рецепторов прамипексола. Тем не менее, наличие в структуре аффективных нарушений выраженных признаков апатии снижает эффективность препарата.

5. С другой стороны, наличие выраженных регуляторных и зрительно-пространственных нарушений (прежде всего в тесте «рисование часов») заставляет воздерживаться от назначения агонистов дофаминовых рецепторов в виду относительно высокого риска психотических нарушений.

6. Выявленные предикторы эффективности трехкомпонентного препарата леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон) и агониста дофаминовых рецепторов, прамипексола позволяют дифференцированно подходить к коррекции моторных и немоторных флуктуаций. При простых флуктуациях наиболее целесообразно применение трехкомпонентного препарата леводопы, содержавшего ингибитор КОМТ энтакапон, который удлиняет период полужизни леводопы в крови. При более сложных флукутациях целесообразно применение агониста дофаминовых рецепторов прамипексола, а в наиболее тяжелых случаях моторных флуктуаций и дискинезий следует рассмотреть вопрос о проведении глубокой стимуляции мозга.

7. При отборе кандидатов для проведения глубокой стимуляции мозга, а также при оценке ее эффективности и подборе параметров нейростимуляции следует учитывать не только состояние двигательных функций в периодах «включения» и «выключения», но и выраженность немоторных нарушений. Отсутствие стойкого эффекта глубокой стимуляции мозга в отношении немоторных симптомов, с одной стороны, позволяет рассматривать

выраженные немоторные симптомы как относительное противопоказание к проведению оперативного вмешательства, а, с другой стороны, позволяет уточнить оптимальный момент для нейростимуляции, которую целесообразно начинать до развития выраженных немоторных симптомов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1) Левин О.С. Амосова Н.А., Смоленцева И.Г. Сравнительная характеристика нейропсихологических нарушений при болезни Паркинсона и мультисистемной атрофии// Сборник научных трудов VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001.-С.359.

2) Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Амосова Н.А., Шток В.Н. Оценка эффективности агонистов дофаминовых рецепторов на ранней стадии болезни Паркинсона// Сборник научных трудов VIII Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001.-С.360-361.

3) Левин О.С. Хуторская О.Е., Амосова Н.А., Смоленцева И.Г. Electromyography methods of research of patients with multi-system atrophy and Parkinson's disease (Электромиографический метод диагностики мультисистемной атрофии и болезни Паркинсона)// Abstr. XXI International Congress on Parkinson's Disease.- Helsinki, Finland, 2001,- P.70

4) Левин O.C., Федорова H.B., Смоленцева И.Г. Применение агонистов дофаминовых рецепторов при болезни Паркинсона//Неврологический журнал, 2002. №1. С.41-45.

5) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Наймушина Т.В. Психотические расстройства при болезни Паркинсона: Клинико-нейролсихологическов исследование//Неврологический журнал, 2002. - №5. -С.21-28

6) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Глозман Ж.М., Цэрэнсодном Б. Нарушения речевой активности при болезни Паркинсона// Сборник научных трудов конференции «А.РЛурия и психология 21 века». Москва, 2002-С.81.

7) Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Are the differences in motor and cognitive disturbances in Parkinson's disease patients with and without psychosis?(PaMifчия двигательных и когнитивных нарушений у больных с болезнью Паркинсона с и без психотических paccTpoiicTfl?)//Movement Disorders, 2002. -V.17(S.3)-P.136-137

В) Левин О.С. , Смоленцева И.Г., Хуторская О.Е., Федорова Н.В. Spectral EMG characteristics correlate with clinical improvement on dopamine agonist treatment with early stage of Parkinson's disease (Спектральные характеристики ЭНМГ, связанные с клинической эффективностью агонистов дофаминовых рецепторов на ранней стадии болезни Паркинсонау/Movement Disorders., 2002. -V.17(S.3) - Р.66.

9) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б., Федорова Н.В., Шток В.Н. Body weight changes in patients with Parkinson's disease received pramipexole (Повышение

массы тела, связанной с применением прамипексола)// Movement Disorders., 2002. -V.17(S.3)-P.127.

10) Левин О.С., Хуторская О.Е., Амосова Н.А., Шток В.Н., Смоленцева И.Г. Клинико-электромиографический анализ особенностей паркинсонического синдрома при мультисистемной атрофии и болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии им Корсакова, 2003. - Nil. -С.4-10.

И) Левин О.С., Амосова Н.А., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Сравнительное клинико-нейропсихологическое исследование больных болезнью Паркинсона и деменцией с тельцами Леви//Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2004 - №1 - С.37-42

12) Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Докадина Л.В., Цэрэнсодном Б. Влияние дофаминергической терапии на нейропсихологические функции у больных болезнью Паркинсона//Неврологический журнал, 2004. -N3. - С.31-37.

13) Яхно Н.Н., Преображенская И.С., Левин О.С., Обухова А.В., Федорова Н.В., Артемьев Д.В., Струценко А.А., Смоленцева И.Г., Коберская Н.Н., Недель М.Р. Эффективность и переносимость прамипексола при продолжительной терапии у пациентов с болезнью Паркинсона//Неврологический журнал, 2004. —N3. -С.25-30.

14) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цередсодном Б., Федорова Н.В., Докадина Л.В. Predictors of long-term efficacy pramipexole therapy in patients with Parkinson's disease (Предикторы долговременной эффективности прамипексола у больных с болезнью Паркинсонау/Movement Disorders, 2004. -V.19 (S.9). -Р.233

15) Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Психотические нарушения при болезни Паркинсона// Сборник научных трудов II Украинского симпозиума с международным участием «Экстрапирамидные заболевания». Киев, 2004. - С.43-44

16) Левин О.С., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г., Федорова Н.В./ Profile of cognitive impairment in Parkinson disease patients with psychotic symptoms (Когнитивный профиль больных с болезнью Паркинсона с психотическими расстройствами)//Abstr. Congress «Mental Dysfunction in Parkinson's Disease». Salzburg, 2004. -P. 16.

17) Левин O.C., Смоленцева И.Г., Цередсодном Б., Докадина Л.В./ Effect of pramipexole on motor complications in patients with advanced Parkinson's disease (Эффективность прамипексола у больных с моторными флуктуациями на развернутой стадии болезни Паркинсона)// European J. of Neurology, 2004. -V.11(S.2). -P.258.

18) Левин O.C., Смоленцева И.Г., Глозман Ж.М., Цередсодном Б./ Изменение речевой активности на различных стадиях болезни Паркинсона// Сборник научных трудов конференции «Актуальные проблемы логопедической практики». Санкт-Петербург, 2004. -С.144-151.

19) Левин О.С., Амосова Н.А., Смоленцева И.Г., Поцыбина В.В., Олюнин Д.Ю. Роль однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99Тс -ГМАПО в

нозологической диагностике паркинсонизма//Неврологический

вестник им. Бехтерева, 2005. -N5. - С. 28-32.

20) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Лычева Н.Ю., Македонский П.В. Нейропсихологические нарушения у больных с эссенциальным тремором//Неврологический журнал, 2005.-N 4.-С.25-32

21) Левин О.С., Смоленцева И.Г. Галантамин уменьшает выраженность психотических нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона// Сборник научных трудов конференции «Когнитивные расстройства: современные аспекты диагностики и лечения». Москва, 2005. -С. 135.

22) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Хальфин P.A., Федорова Н.В., Шток В.Н. Протокол ведения больных. Болезнь ПаркинсонаУ/Проблемы стандартизации, 2005. -N3.-C. 74-166.

23) Левин О.С., Амосова H.A., Наймушина Т.В., Смоленцева И.Г. Сравнительное исследование болезни Паркинсона и деменции с тельцами Леви// Сборник научных трудов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. - С.69.

24) Левин О.С., Смоленцева И.Г. Факторы, влияющие на развитие моторных флуктуации при болезни Паркинсона// Сборник научных трудов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 2006. - С.141.

25) Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Кулуа Т.К. Препарат леводопы нового поколения - сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) в лечении болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова,- 2006. - N 9,- С. 39-46.

26) Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г., Чигирь И.П., Докадина Л.В., Махнев С.О. Клинико-фармакоэкономическое исследование эффективности сталево в лечении болезни Паркинсона с моторными флуктуациями//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2007.-N4. -С.25-32.

27) Левин О.С., Батукаева Л.А., Смоленцева И.Г./ An acceleration of rhythmic finger tapping in patients with Parkinson disease (Ускорение при выполнении ритмического теппинга у больных с болезнью Паркинсонау/Movement disorders, 2007. -V.22 (S.16) -Р.162.

28) Левин О.С., Батукаева Л.А., Смоленцева И.Г./ Подходы к коррекции деменции при болезни Паркинсона// Сборник научных трудов конференции «Современные аспекты нейрореабилитации». Москва, 2007. -С123.

29) Левин О.С., Смоленцева И.Г., В.Н.Шток, Н.В. Федорова, А.Б Гехт Болезнь Паркинсона// Протокол ведения больных. Москва, 2007- 27 С.

30) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Цэрэнсодном Б. Эффективность прамипексола при болезни Паркинсона//Фарматека, 2007. -N1. - С.28-34.

31) Яхно H.H., Левин О.С., Федорова Н.В., Артемьев Д.В., Нодель М.Р., Смоленцева И.Г., Кулуа Т.К. Эффективность и переносимость препарата сталево при болезни Паркинсона// Неврологический журнал. - 2007,- N 6.- С.48-52.

32) Левин О.С., Смоленцева И.Г. Особенности лечения болезни Паркинсона в поздней стадии//Врач. - 2007. - N 4. - С.12-16

33) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Батукаева Л.А./ Диагностика и лечение деменции при болезни Паркинсона// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2008,- N 6. - С. 91-97.

34) Левин О.С., Смоленцева И.Г. Применение прамипексола при болезни Паркинсона// Consilium medicum Неврология. - 2008. - №1.-С.47-52

35) Смоленцева И.Г., Созинова Е.В. Advanced stage of Parkinson's disease and nonmotor fluctuations (Немоторные флуктуации на развернутой стадии болезни Паркинсона)// Abstr. 13 th International Congress of Parkinson's Disease and Movement Disorders. Paris, France, 2008,-P.39

36) Смоленцева И.Г., Кривонос O.B., Амосова H.A., Созинова Е.В. Parkinson's Disease Registry (Регистр больных с болезнью Паркинсонау/Abstr.XVin WFN World Congress on Parkinson's Disease and Relared Disorders. Miami Beach, Florida, 2009,-P.l 10

37) Смоленцева И.Г., Кривонос O.B., Амосова H.A., Чупина Л.П. Клинико-эпидемиологические исследование болезни Паркинсона в структуре ФМБА России// Приложение Вестника Российской военно-медицинской академии, №14 (32), 2010, -С.81-83,

38) Смоленцева И.Г. Депрессия при болезни Паркинсона//Пожилой пациент 2010. -№1 (2) С15-18

39) Левин О.С., Смоленцева И.Г., Иванов А.К. Недвигательные флюктуации при болезни Паркинсона//Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова,- 2010,-№ 3, С90-96.

Сокращения

БП - болезнь Паркинсона

Ингибитор КОМТ - ингибитор катехол-О-метилтрансферазы ПР - психотические расстройства

ХСТ СТЯ - хроническая двухсторонняя нейростимуляция субталамического ядра

BSF - шкала оценки тяжести моторных флуктуаций и дискинезий

PD NMS - шкала немоторных симптомов при болезни Паркинсона

NMSQuest - опросник немоторных симптомов

SCOPA-AUT - шкала вегетативных симптомов

UPDRS - унифицированная шкала болезни Паркинсона

WCST - Висконсинский тест сортировки карточек

Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Заказ № 326. Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, основными клиническими проявлениями которого служат гипокинезия, мышечная ригидность, тремор покоя и постуральные нарушения.

БП - одно из самых частых заболеваний пожилого возраста. Распространенность БП в популяции, по данным различных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Европы и Америки, колеблется от 60 до 300 случаев на 100 000 населения (50, 119, 284, 439, 457). Среди лиц старше 60 лет распространенность БП достигает 1 % - 2 %. В РФ распространенность БП, по данным эпидемиологических исследований, проведенных в отдельных субъектах Российской Федерации, составляет от 40 до 140 на 100 000 населения (2, 10, 18, 23, 29, 30, 31, 34). По данным различных исследований показатель заболеваемости при БП колеблется от 5 до 40 случаев на 100 000 населения в год (50, 119, 284, 439, 457). В большинстве исследований показана относительная стабильность заболеваемости и тенденция к увеличению распространенности, связанная с «постарением» населения и улучшением выживаемости пациентов с БП. Предполагают, что в различных странах указанная тенденция; может привести5 к тому, что численность больных к 2030. году увеличится в 1,5 - 2 раза (124). Чаще всего первые проявления БП' возникают на 6-7 десятилетиях жизни, но не менее чем-в 10% случаев начало заболевания приходится-на возраст до 45 лет (420).

Основные клинические проявления БП в целом хорошо изучены, однако эволюция клинической картины заболевания по мере его прогрессирования требует дальнейшего изучения. На поздней стадиях БП на первый план нередко выходят иные симптомы, чем на ранней стадии (24, 25, 223). Так, по мере прогрессирования заболевания в его клинической картине все более важное значение приобретают немоторные проявления, которые могут в большей степени влиять на качество жизни больных и степень их инвалидизации, чем классические моторные симптомы БП (16, 26, 94).

Современные противопаркинсонические средства позволяют в течение длительного времени поддерживать мобильность пациентов, увеличивая продолжительность их жизни, однако на поздней стадии эффективность терапии БП снижается. С одной стороны, это обусловлено изменением реакции на препараты леводопы, ведущим к развитию моторных флуктуаций. После 5 лет терапии леводопой моторные флуктуации отмечаются более чем у 50 % больных с БП, а после 15 лет - у 90 % больных (47, 222, 333). С другой стороны, возможности дофаминергической терапии все более ограничиваются снижением порога ее побочных эффектов, прежде всего дискинезий и психотических феноменов, что препятствует дальнейшему наращиванию дозы лекарственных средства. С третьей стороны, моторные и немоторные проявления БП, возникающие и нередко доминирующие на поздних стадиях, заболевания, связаны с дисфункцией недофаминергических систем и не реагируют даже на высокие дозы противопаркинсонических средств (13, 42, 101).

Таким образом, специфика лечения развернутой и поздней стадии связана с необходимостью < коррекции^ моторных флуктуаций и дискинезий, леводопа-резистентных двигательных расстройств и немоторных проявлений-заболевания, а также учета- сопутствующей патологии:

В последние годы в тех случаях, когда фармакотерапия БП заходит в «тупик», все чаще прибегают к стереотаксическому нейрохирургическому вмешательству по типу двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра (СТЯ) (3, 456). Стимуляция СТЯ позволяет уменьшить выраженность основных проявлений паркинсонизма (тремора покоя, ригидности и гипокинезии), а также моторных флуктуаций и дискинезий, оптимизировав схему фармакотерапии (3, 125, 197, 468). Кроме основных проявлений БП, стимуляция позволяет улучшить речь, почерк, ходьбу, качество сна; у большинства больных нормализуется масса тела, которая может снижаться на фоне развития заболевания (252). Вместе с тем, применение данного метода показано у сравнительно небольшого числа больных на развернутой стадии БП. Требует дальнейшего изучения вопрос о влиянии нейростимуляции СТЯ на немоторные функции (вегетативные, психические и сенсорные).

Таким образом, дальнейшее совершенствование терапии БП на развернутой и поздней стадиях заболевания требует более глубокого изучения особенностей проявления моторных и немоторных нарушений, которые могут быть связаны как с самим заболеванием, так и с осложнениями длительной лекарственной терапии, и разработка рационального дифференцированного подхода к их коррекции.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучение особенностей структуры моторных и немоторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона с разработкой оптимального подхода к их коррекции.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить особенности моторных нарушений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона

2. Изучить структуру моторных флуктуаций и дискинезий и определить оптимальные подходы к их коррекции у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

3. Изучить структуру немоторных симптомов у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и определить подходы к их коррекции.

4. Определить частоту и клиническую значимость феномена немоторных флуктуаций у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

5. Оценить долгосрочное влияние двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные флуктуации у больных с развернутой стадией болезни Паркинсона.

6. Определить факторы, влияющие на качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучено соотношение; выраженности моторных; и немоторных проявлений на развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона, его зависимость, от возраста и скорости прогрессирования заболевания, что обосновывает концепцию гетерогенности болезни Паркинсона и требует учета при планировании лечения заболевания в долгосрочной перспективе.

Анализ особенностей; клинических проявлений на различных стадиях болезни Паркинсона; позволил охарактеризовать эволюцию двигательного дефекта, главной тенденцией которого является его аксиализация, а также широкого спектра немоторных, прежде всего психических нарушений. В частности, на основе изучения клинической структуры синдрома депрессии у больных с различными; стадиями болезни Паркинсона;, показано, что на более ранней стадии у больных преобладает тревожный и тоскливый аффект, а на более поздней стадии» — проявления; апатии; Впервые' показана- тесная связь -галлюцинаций и: других психотических нарушений у больных болезнью Паркинсона: с особенностями их нейропсихологического профиля, что указывает на решающую роль нейродегенеративного процесса в их патогенезе

Впервые показано, что наличие и выраженность немоторных нарушений могут быть предикторами эффективности противопаркинсонических средств. Сопоставление эффективности трехкомпонентного препарата леводопы (левдопа/карбидопа/энтакапон) и агонистов дофаминовых рецепторов у больных с различными типами моторных флуктуаций позволило обосновать рациональную последовательность их применения: у больных с «простыми» флуктуациями (по типу «истощения конца дозы») предпочтительнее применение трехкомпонентного препарата леводопы, включающего энтакапон, а у больных с более сложными флуктуациями (по типу феноменов «включения-выключения», непредсказуемых «выключений», отсроченного или отсутствующего «включения») и дискинезиями — предпочтительнее применение агонистов дофаминовых рецепторов.

Впервые комплексно изучены частота, структура и клиническая значимость феномена немоторных флуктуаций, особенности их проявления в зависимости от фазы действия препарата леводопы, факторы,, влияющие на их выраженность, соотношение моторных и немоторных флуктуаций, разработаны рациональные подходы к их коррекции. Впервые изучены предикторы эффективности агониста дофаминовых рецепторов прамипексола у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона.

Впервые изучено качество жизни у больных с развернутой и поздней стадиями болезни Паркинсона и показано, что ключевое влияние на них оказывают аксиальные моторные и немоторные нарушения.

Впервые изучено влияние хронической стимуляции субталамического ядра на моторные и немоторные проявления болезни Паркинсона в долгосрочном плане и показана роль немоторных симптомов в оценке ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Показана важность исследования особенностей двигательного дефекта, немоторных симптомов и их соотношения, а также учета возраста и темпа прогрессирования заболевания при оценке тяжести состояния больных с болезнью Паркинсона и планировании лечебных мероприятий.

Показана важность сопоставления немоторных симптомов с различными фазами действия леводопы и раннего выявления немоторных флуктуаций, разработаны рекомендации по их выявлению и дифференцированной коррекции.

Разработаны рекомендации по дифференцированной терапии моторных флуктуации с применением комбинированных препаратов леводопы, содержащих энтакапон; и агониста дофаминовых рецепторов прамипексола.

Показана важность оценки немоторных симптомов, прежде всего когнитивных и . аффективных нарушений, для выбора противопаркинсонических препаратов.

Выявлены особенности эволюции когнитивных и аффективных нарушений по мере прогрессирования заболевания, что имеет важное значение для их диагностики и планирования их лечения1. .

Показаны способность двухсторонней хронической стимуляции субталамического ядра уменьшать, выраженность немоторных флуктуации, а также необходимость учета немоторной; симптоматики в отборе больных для оперативного лечения и оценки его долгосрочного эффекта.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Прогрессировать болезни Паркинсона сопряжено с увеличением роли, в клинической картине аксиальных моторных; и немоторных нарушений; которые в решающей степени.определяют качество жизни» пациентов, но плохо; поддаются традиционной дофаминергической терапии.

2. У всех, больных с моторными флуктуациями и дискинезиями развиваются-колебания немоторных симптомов в зависимости от фазы действия препаратов леводопы, которые в трети случаев в большей степени нарушают жизнедеятельность больных, чем моторные флуктуации.

3. В коррекции моторных и немоторных флуктуаций могут применяться1 трехкомпонентный препарат леводопы (леводопа/карбидопа/энтакапон), который предпочтителен при простых флукутациях, и агонист дофаминовых рецепторов прамипексол, который предпочтителен при сложных флуктуациях и дискинезиях.

4. Двухсторонняя хроническая стимуляция субталамического ядра в долгосрочном плане приводит к стойкому уменьшению выраженности двигательной симптоматики и моторных флуктуаций, тогда как ее влияние на немоторные симптомы оказывается преходящим.

АПРОБАЦИЯ

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научной конференции отдела № 2 Федерального медицинского биофизического центра им. А.И. Бурназяна ФМБА России совместно с сотрудниками кафедры неврологии Института последипломного профессионального образования Федерального медицинского биофизического центра им. А. И. Бурназяна ФМБА России 26 января 2011 года (протокол №1). Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: Национальном конгрессе с международным участием «Двигательные расстройства» 23-24 сентября 2008 года; научно-практических семинарах (приказ ФМБА России №94к «О внедрении и ведении Регистра болезни Паркинсона») «Актуальные вопросы диагностики и лечения болезни Паркинсона, «Регистр больных с болезнью Паркинсона» в ФГУЗ КБ №51 ФМБА России г. Железногорск (05.03.2010), в ФГУЗ ЦМСЧ №91 ФМБА России г. Лесной'(11.03.2010), в ФГУЗ КБ №81 ФМБА России г. Северск (06.03.2010), в ФГУЗ КБ №50 ФМБА России г. Саров (25.02.2010), в ФГУЗ КБ №71 ФМБА России г. Озерск (12.03.2010); Международной конференции по болезни Паркинсона 23-25 июня г. Хельсинки 2010 года; Всероссийской научно-практической конференции «Нейродегенеративные заболевания XXI века» 1819 ноября 2010 г. Санкт-Петербург; Научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения болезни Паркинсона» 25 октября 2010 ФМБЦ им. А.И. Бурназяна г. Москва.

ВНЕДРЕНИЕ

Основные положения диссертации и результаты клинического исследования внедрены в педагогический процесс кафедры неврологии ИППО ФМБЦ им. А.И. Бурназяна и освещались на конференциях. Кроме того, результаты работы используются в Центре экстрапирамидных заболеваний ФМБА России и в организованных специализированных клинико-диагностических кабинетах по экстрапирамидным заболеваниям ФМБА России (приказ ФМБА России №94к «О внедрении и ведении Регистра болезни Паркинсона»).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД СОИСКАТЕЛЯ

Автор лично проводила клинико-неврологическое и нейропсихологическое исследования у 300 больных с болезнью Паркинсона; выполнила работу по анализу, количественной оценке, систематизации, классификации и статической обработке материалов.

ПУБЛИКАЦИИ

Основное содержание диссертационного исследования достаточно полно отражено в автореферате и в 39 работах соискателя, в том числе 15 работ в журналах рекомендованных ВАК Минобрнауки России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста, и состоит из введения, 6 глав по материалам исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя работ (40 отечественных и 450 иностранных авторов). Содержит 60 таблиц и 14 рисунков.

Выводы:

1. По мере прогреесирования заболевания в структуре моторных нарушений у пациентов с болезнью Паркинсона все более важное клиническое значение приобретают аксиальные двигательные расстройства, которые в решающей степени ограничивают повседневную активность больных.

2. На развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона выявляется широкий спектр немоторных проявлений в виде психических, вегетативных и сенсорных симптомов, выраженность которых коррелирует с длительностью заболевания, стадией по Хен - Яру, тяжестью моторных нарушений, главным образом с выраженностью нарушений ходьбы и постуральной устойчивости.

3. На развернутой и поздней стадиях болезни Паркинсона у 90,3% больных выявляются моторные флуктуации, а у 49,6% - лекарственные дискинезии, в том числе у 18,3% больных - дискинезии «пика дозы», у 29% -дискинезии периода «выключения», у 7% - двухфазные дискинезии. Выраженность флуктуаций и дискинезий увеличивалась со снижением возраста начала заболевания, увеличением длительности заболевания и времени приема леводопы, увеличением суточной дозы леводопы.

4. У всех больных с моторными флуктуациями с помощью специально разработанного опросника выявляются колебания немоторных симптомов, в том числе вегетативные флуктуации - у 97%, психические - у 87%, а сенсорные - у 48% пациентов.

5. Замена стандартного двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный препарат, содержащий энтакапон, оказывает положительное действие преимущественно на простые моторные и немоторные флуктуации, тогда как добавление агониста дофаминовых рецепторов прамипексола уменьшает выраженность как простых так и сложных флуктуаций.

6. Агонист дофаминовых рецепторов прамипексол эффективно уменьшает выраженность симптомов депрессии у больных с болезнью Паркинсона, особенно при преобладании тоскливого: и тревожного аффекта* с увеличением длительности; заболевания и® повышением роли апатии в структуре; симптомов депрессии антидепрессивный' эффект препарата снижается.

7. Психотические расстройства выявляются? у 12,3% больных с болезнью Паркинсона на развернутой и поздней стадиях, чаще у лиц с более тяжелыми регуляторными и; зрительно-пространственными; когнитивными нарушениями, что отражает ключевую роль нейродегенеративного процесса в их развитии.

8. Качество жизни у больных с развернутой; и поздней» стадиями? болезни Паркинсона. в наибольшей степени определяется выраженностью; аксиальных моторных и немоторных (сенсорных, вегетативных,, аффективных и когнитивных) нарушений.

9? Двухсторонняя хроническая нейростимуляция субталамического ядра приводит к долгосрочному уменьшению выраженности основных моторных симптомов- (включая тремор; гипокинезию, ригидность и нарушения» ходьбы), выраженности и продолжительности дискинезий, длительности?периода «выключения», позволяет оптимизировать реакцию на фармакотерапию; существенно повысить качество жизни больных. В то же время влияние на стимуляции субталамического- ядра наг немоторные симптомы носит более; преходящий1 характер, в силу чего выраженность немоторных симптомов имеет тенденцию к росту к концу 2-го года-наблюдения.