Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Некоторые закономерности развития и профилактика нарушений сосудистого тонуса у рабочих, находящихся в условиях шума и других производственных факторов

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ Pf б 0 МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ

им. H.A. Семашко

2 8 MAP mh

На правах рукописи.

ФИЛИППЕНКО НИКОЛАЙ ГРИГОРЬЕВИЧ

УДК 616.12-008.331.1.4-057

НЕКОТОРЫЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ И ПРОФИЛАКТИКА НАРУШЕНИЙ СОСУДИСТОГО ТОНУСА У РАБОЧИХ, НАХОДЯЩИХСЯ В УСЛОВИЯХ ШУМА И ДРУГИХ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ.

14.00.06 - Кардиология

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук в форме научного доклада.

/

Москва - 1994

Работа выполнена в Курском ордена Трудового Красного Знамени государственном медицинском институте

Научный консультант - доктор медицинских наук, профессор В.И.Метелица

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор И.П. Замотаев.

доктор медицинских наук, профессор А.Н. Цой. доктор медицинских наук, профессор Е.И. Жаров.

Ведущая организация - Учебно-научный медицинский центр при правительстве Российской Федерации.

на заседании специализированного совета Д 084.08.01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте им. Н.А.Семашко (Москва, 105473, ул. Долгоруковская, д.18, строение 4).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке медицинского института (Москва, ул. Вучетича, д. 10-а).

Защита состоится

Научный доклад разослан

1994г.

Ученый секретарь специализированного Совета д.м.н., профессор

Л.Л.Кириченко.

- г -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы диссертационной работы.

Достижения кардиологии за посление двадцать лет в корне из-;нили возможности лечения больных с заболеваниями сердца и сосу-)в, однако в большинстве экономически развитых стран они занима-? ведущее место среди причин утраты трудоспособности и смертнос-I. Первичная артериальная гипертензия считается одной из основ-IX проблем внутренней медицины. Поиск главных звеньев патогенеза ггериальной гипертензии (АГ) продолжается несколько десятилетий [анг Г.Ф., 1950, Мясников A.JI., 1965, Арабидзе Г.Г., 1990; Пост-ib Ю.В., Орлов С.Н., 1982, 1983; Guyton A.C., 1980; Böhm D.F., bb R.C., 1988; Gorlin R., 1991; Folkner В., 1991, и др.).

Рассматривая АГ как полиэтиологическое и полипатогенетичес-ie заболевание, в основе которого лежит нарушение механизмов ин-гральной регуляции кровообращения, правомерно уделить присталь-е внимание начальным признакам изменения артериального сосудисто тонуса. Донозологическая диагностика, выявление лиц с высо-м риском развития заболевания - путь повышения социальной эф-ктивности оздоровительных профилактических и лечебных мероприя-й (Казначеев В.П. и соавт., 1980; Гогин Е.Е., 1993.).

Глубокие научные клинические и эпидемиологические исследова-я последних лет позволяют полагать, что психосоциальные и пове-нческие факторы занимают важное место в патогенезе эссенциаль-й артериальной гипертензии на ранних стадиях. Имеется убеди-льная связь между стрессовыми ситуациями, отрицательными эмоции, нервными и нейрогуморальными процессами, оказывающими небла-приятное воздействие на тонус стенки сосудов (Зайцев В.П. и со-г., 1980, 1991; Шхвацабая И.К., 1982; Соколов Е.И., Белова 3., 1983, 1993; Маколкин В.И., Аббакумов С.Л., 1985, Гогин Е., 1993 и др.).

Вторичная 'Профилактика нарушений сосудистого тонуса в пос-доие годы существенно продвинулась вперед. Особенно значительны теки фармакологической коррекции артериальной гипертензии (Метода В.И. и соавт., 1987 - 1993; Белоусов Ю.Б., 1988; Жаров 1. и соавт., 1990; Кукес В.Г., Цой А.Н. и др. 1991; Оганов Р.Г. ;оавт., 1993; Ольбинская Л.И., 1993; Sprackling М.Е. et al. 51; Wilhelmsen L., 1987; Houston M.С., 1989; Sullivon P. et

- з -

а1., ' 1989-, НоЬеге Е., 1991). Вместе с тем коренным образом забс леваемость может снизиться только под влиянием целенаправленной последовательной первичной профилактики. Поэтому изучение предбс лезненных состояний, факторов, ведущих к развитию сосудистых дис тоний, закономерностей перехода пограничной артериальной гипер тензии ( ПАГ) в гипертоническую болезнь (ГБ) и в конечном итог решение проблем профилактики приобретает особую актуальность условиях урбанизации общества.

Цель исследования

Изучить влияние личностных и профессиональных факторов возникновении и развитии нарушений сосудистого тонуса. Путем прс ведения целенаправленных лечебно-профилактических мероприя'п снизить заболеваемость нейроциркуляторной дистонией, гипертош ческой болезнью в организованной популяции рабочих.

Разработать дифференцированные подходы к медикаментозной а] тигипертензивной профилактике и способы ее оптимизации.

Основные задачи исследования

1. Изучить особенности психологического профиля личности лиц с нарушениями сосудистого тонуса.

2. Изучить распространенность ПАГ, повышенной сосудистой р( активности у рабочих, подвергающихся воздействию интенсивно] производственного шума и других факторов.

3.Путем проведения дифференцированных лечебно-профилактических мероприятий добиться снижения заболеваемости нейроциркул: торной дистонией (НЦЦ) и ГБ в организованной популяции рабочих.

4. Провести сравнительную оценку эффективности основных г: потенаивных лекарственных препаратов при осуществлении длительн' медикаментозной антигипертензивной профилактики.

5. Изучить частоту необходимой комбинированной антигиперте: зивной терапии двумя и тремя препаратами.

6. Оценить влияние антигипертензивных лекарственных препар тов на липидтранспортную систему при длительном применении.

7. Разработать и апробировать доступный для лечебно-проф лактических учреждений'способ определения фенотипа окислительно метаболизма.

8. Изучить зависимость степени выраженности гипотензивно

зфекта препаратов, подвергающихся биотрансформации системой мо-юксигеназ печени, от скорости окислительного метаболизма, опре-(ленной с помощью препарата-маркера.

Научная новизна исследования Проведено комплексное сравнительное изучение социально-пси-шогических особенностей лиц с различными формами нарушения со-дистого тонуса и на этой основе определены критерии дифференци-ванной психотерапевтической профилактики.

В профилактическом исследовании на организованной популяции явлена достоверно большая частота ПАГ, повышенной сосудистой активности в группах рабочих цехов с уровнем производственного ма выше 80 дб, по сравнению с рабочими цехов с уровнем шума ни-80 дб, что позволяет рассматривать его как дополнительный фак-р риска НЦД и АГ. Показана принципиальная возможность добиться абильного снижения заболеваемости НЦД и ГБ с предотвращением удопотерь и достижением экономического эффекта путем проведения мплекса технических, гигиенических, оздоровительных, профилак-ческих и лечебных мероприятий, включая дифференцированную пси-герапевтическую и медикаментозную коррекцию.

Проведено сравнительное изучение эффективности основных пре-ратов открытым рандомизированным плацебо-контролируемым методом параллельных группах больных. Сравнительная оценка бета-адреноб-гаторов (БАБ) выполнена в одной группе больным перекрестным ме-^ом. Установлена высокая эффективность монотерапии при случай-л выборе препаратов у больных с мягкой и умеренной АГ, которая исалась у больных с выраженной АГ. Показано достижение суммарно стабильного гипотензивного эффекта при проведении комбиниро-шой терапии двумя и тремя препаратами у большинства больных, мечена высокая приверженность к лечению (85%). Эффективность <бинации резерпина с дихлотиазидом, празозином на второй ступе-лечения была не ниже, чем более современных препаратов. Примете метода активной фармакологической профилактики АГ с оценкой [ивидуальной эффективности по объективным критериям (полный, ¡тичный, суммарный, стабильный эффект) является новым налравле-•м профилактической фармакологии.

Выявлено, что антиадренергические гипотензивные лекарствен-препараты в течение первых месяцев лечения вызывали изменения

в липидтранспортной системе атерогенной направленности, которые нивелировались к 6-12 месяцам. Это обстоятельство позволяет пересмотреть степень риска длительной антигипертензивной профилактики БАБ и резерпином.

Разработана методология оптимизации медикаментозной антигипертензивной профилактики у больных гипертонической болезнью на основании определения фенотипа окислительного метаболизма, определенного по фармакокинетическим показателям препарата-маркера пармидина. С этой целью разработан способ определения пармидина в биологических жидкостях, способ определения индивидуальной чувствительности к БАБ у больных АГ (патент, авторское свидетельство и положительное решение на изобретения).

Установлено, что фенотип окислительного метаболизма является важным фактором, обусловливающим степень выраженности гипотензивного эффекта БАБ, резерпина, подвергающихся биотрансформации мо-нооксигеназной ферментной системой.

Научно-практическая значимость работы

1. Данные о распространенности нарушений сосудистого тонуса у рабочих, подвергающихся действию некоторых неблагоприятных производственных факторов, важны для выделения групп повышенного риска с целью рационального трудоустройства, проведения целенаправленных оздоровительных, профилактических и лечебных мероприятий.

2. Полученные при психологическом тестировании данные свидетельствуют о важной роли личностных особенностей в развитии нарушений сосудистого тонуса и указывают на необходимость широкого внедрения экспресс-методов психологической диагностики с целью последующего проведения в необходимых случаях дифференцированной психотерапевтической коррекции.

3. Снижение заболеваемости с временной утратой трудоспособности по ГБ в организованной популяции показывает принципиальную возможность уменьшения трудовых потерь и достижение экономического эффекта путем целенаправленных технических, лечебно-профилактических мероприятий.

4. Полученные при проведении исследования результаты позволяют реально оценить эффективность и осуществлять выбор, основных гипотензивных препаратов, вооружают врачей методическими подхода-

¡и осуществления и оценки длительной фармакологической антигипер-ензивной профилактики.

5. В связи с тем, что изменения липидного обмена атерогенной алравленности, вызванные применением БАБ и резерпина в первые есяцы лечения, нивелировались при продолжении его более 6 меся-ев, рекомендуется ограничить использование БАБ и препаратов рау-ольфии у больных с базальной гиперлипопротеидемией (ГЛП).

6. Определение фенотипа окислительного метаболизма у больных Б с помощью маркерного препарата позволяет прогнозировать гипо-ензивный эффект БАБ, препаратов раувольфии, осуществлять выбор репаратов и режим дозирования.

7. Целесообразно широкое внедрение в клиничеасую практику етодов "фенотипирования" больных с хроническими заболеваниями, уждающихся в длительной и частой медикаментозной терапии, с ис-ользованием доступных для ЛПУ и необременительных для больных пособов определения фармакокинетических параметров пармидина, нтипирина, сульфадимезина.

Внедрение результатов в практику

Результаты скринирующего исследования распространенности на-/шений сосудистого тонуса послужили основанием для внедрения ме-эдических рекомендаций по проведению лечебно-профилактических гроприятий на АО "Сейм", Михайловском горнообогатителыюм комби-ате КМА. Методшса длительной антигипертензивной фармакологичес-эй профилактики АГ внедрена в ЛПУ г.Курска и области, в Белго-эдской областной больнице, на Оскольском электро-металлургичес-зм комбинате. Под методическим руководством автора созданы фар-1кокинетические лаборатории в городской клинической больнице N1, фриториально-медицинском объединении N2 г.Курска, в Орловской властной больнице. Способы определения препаратов-маркеров окис-ггельного метаболизма и ацетилирования - пармидина, антипирина, 'льфадимезина в биологических жидкостях и способы оптимизации [тигипертензивной профилактики внедрены в городской клинической >льнице N1, ТМО N2 г.Курска, в Орловской областной больнице. Поденные результаты используются при проведении учебного процесса I лечебном и фармацевтическом факультетах.

Обсуждение результатов работы

Результаты исследований докладывались и обсуждались на ] Республиканской научной конференции "Вопросы гигиены труда профзаболеваний" (Душанбе,1977), на Республиканской конференвд "Шум, вибрация и борьба с ними на производстве" (Ленинград 1979), на Всесоюзной конференции "Ранняя диагностика и профила* тика сердечно-сосудистых заболеваний" (Новосибирск,1983), на Рес публиканской научной конференции "Применение иммуноферментног анализа в медицине" (Харьков,1989), на XV конференции по клим ческой фармакологии с международным участием "Актуальные вопрос клинической фармакологии" (Волгоград,1990), на VI Симпозиуме I биофармации и фармакокинетике с международным участием (Братислг ва,1990), на Всесоюзной конференции "Проблемы диагностики,лечеш и профилактики артериальной гипертензии и ишемической болез! сердца" (Иваново, 1991), на 3-й Всесоюзной конференции по фарм; кокинетике "Современное состояние и перспективы развития фармага кинетики" (Москва, 1991), на Всероссийской конференции "Научн; работа на кафедре - как основа творческого роста преподавател: (Волгоград, 1993), на 1 конгрессе кардиологов центральной Аз! (Бишкек,1993), на Научно-практической конференции с международн) участием "Актуальные вопросы профилактики неинфекционных забол! ваний" (Москва, 1993), ежегодно на Всесоюзных и Всероссийских р, бочих совещаниях участников кооперативных программ по изучен! эффективности антиангинальных и антигипертензивных средств (Моа ва,1988- 1993).

Публикации. Из 124 научных работ, опубликованных автором, ! выполнены по теме диссертации, в том числе 12 опубликованы в -з рубежной печати.

Апробация работы состоялась 18 февраля 1994г. на совмес ном заседании кафедр клинической фармакологии и фармакотерапи внутренних болезней N1, внутренних болезней N2, внутренних боле ней N3, пропедевтики внутренних болезней, фармакологии, общей г гиены, социальной гигиены и организации здравоохранения, психиа рии и медицинской психологии Курского ордена Трудового Красно Знамени государственного медицинского института.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования Исследование было проведено на следующих группах населения, и изучения распространенности нарушений сосудистого тонуса и введения профилактических мероприятий в качестве базовой орга-!зованной популяции были избраны рабочие (мужчины и женщины) 5-54 лет акционерного объединения "Сейм". Рабочие прядильного юизводства этого объединения составили группу активного вмеша-¡лъства (1234 чел.), рабочие трикотажного производства (952 ¡л.) и трикотажной фабрики (510 чел.) - группы сравнения. Обсле->ванные популяции были, в основном, сопоставимы по возрасту и ус->виям труда. Существенное различие популяций вмешательства и 1авнения заключалось в интенсивности производственного шума.

Методом изучения популяций были скринирующие обследования, »торые проводились с 10 до 13 часов в здравпункте объединения. i повторное обследование приглашались лица с признаками наруше-:й сосудистого тонуса. Оценка условий труда выполнялась гигие-:стами и инженерами по технике безопасности. После повторного лного обследования рабочие с ГБ, ПАГ (по классификации ВОЗ), Д гипертонического и гипотонического типа (Савицкий H.H., 1964) лица с гипертоническим типом реакции на дозированную физическую грузку при пробе Мартине-Кушелевского зачислялись в группу ак-вного наблюдения, где им назначали комплекс необходимых лечеб--профилактических мероприятий. Всего в акционерном объединении следовало 2696 человек.

Для изучения частоты использования антигипертензивкых прелатов в амбулаторных условиях нами проанализировано лечение боль-х гипертонической болезнью, состоящих на диспансерном учёте в ех независимо взятых районных поликлиниках города Курска с ис-льзованием анкетного метода - всего 679 человек.

В исследование по вторичной медикаментозной антигипертензив-й профилактике были включены 246 мужчин в возрасте 30-59 лет с пертонической болезнью I-II стадии по классификации ВОЗ. Все тотензивные препараты отменяли до начала исследования, которые эводили открытым рандомизированным плацебо-контролируемым метол в параллельных группах больных. Сравнительное изучение анти-тертензивного действия БАБ (пропранолола, ацебутолола, пенбуто-ia, метопролола), проводили у больных одной группы простым еле-

пым перекрёстным методом.

В случаях неэффективности монотерапии больных после рандомизации переводили на комбинированную терапию по ступенчатой схеме. Препараты выдавали больным бесплатно сроком на 2-4 недели (до следующего визита).

Эффективность лечения оценивали следующим образом: полный эффект - снижение АД ниже 140/90 мм.рт.ст., частичный эффект -снижение АД на 107. и более от исходного уровня. Стабильным считали полный и/или частичный эффект, сохранившийся непрерывно в течение более чем 6 месяцев (Метелица В.И.,1987, Метелица В.И., Оганов Р.Г.,1988).

Психосоциальный статус больных исследовали с помощью объективной стандартизованной методики - сокращенного многофакторного опросника для исследования личности (СМОЛ, Зайцев В.П.,1981),разработанного на основе теста MMPJ. Он включает оценочные (L.F.K) и клинические шкалы (1-9), позволяющие оценить тенденции в структуре нормальной и патологической личности. Графическое выражение совокупности этих оценок составляет профиль личности. Результаты обследования представлены в Т-баллах.

Для изучения влияния гипотензивных лекарственных препаратов на липидный обмен кровь из вены брали утром натощак через 12-14 часов после приема пищи. Содержание холестерина (ХС) и триглице-ридов (ТГ) определяли энзиматически с помощью наборов "Boehrin-ger" на автоанализаторе Corona (Швеция). Содержание холестерина липопротевдов высокой плотности (ХС ЛВП) оценивали в сыворотке после предварительного осаждения липопротевдов низкой плотности (ЛНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) марганце-во-гепариновой смесью (M.Burnstein, H.R.Scholnick,1979). Контроль качества проведенных исследований осуществляли по программе стандартизации биохимических исследований Государственного НИЦ ПМ МЗ РФ (Москва).

Уровень ХС ЛОНП и ХС ЛНП расчитывался по общепринятым формулам (W.Т.Friedwald et al.,1972). Фенотипирование дислипопротеиде-мии (ДЛП) осуществляли методом диск-электрофореза (Е.Я.Маграче-ва,1984) с последующей денситометрией электрофореграмм.

Количественное содержание апопротеинов ano AI, ало В в сыворотке крови определяли методом "ракетного" иммуноэлектрофореза (С.В.Laureil, 1972) в модификации M.D.Curry (1976,1978).

Активность ренина плазмы (АРП) и концентрация альдостерона (А) определяли радиоиммунологическим методом (Е.Haber et al., )69, Е.Bayard et al., 1970) с помощью гаммасчетчика "Clinigamma 1272" фирмы LKB (Швеция).

С целью определения фенотипических групп в качестве "метабо-иеских маркеров" были использованы: пармидин для оценки степени сисления и сульфадимезин для оценки скорости ацетилирования. >нцентрацию пармидина (пиридинолкарбамата) определяли в течение 'ток в слюне после его перорального приема, с последующим расче-)м параметров фармакокинетики прапарата. Возможность использова-га данной методики была обоснована ранее (Соколов А.В., 1987г., (ирнова И.Ю. и соавт., 1992г., Филиппенко Н.Г. и соавт.,1991г.).

Принцип метода заключается в предварительном осаждении бел-га пробы слюны и последующего хроматографирования в условиях обыденной фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии. Рабо-' проводили на жидкостном микроколоночном хроматографе "Милихром Г, оснащенном ультрафиолетовым детектором. Анализ осуществляли i колонке (64 х 2 мин), заполненной обращенной фазой "Spheri-згЬ-ODS, 5 мкм. Показатели фармакокинетики пармидина рассчитыва-I на основании одночастевой кинетической модели с учетом всасы-шия первого порядка.

Скорость окислительных процессов оценивали по периоду полу-гаедения пармидина, т.к. использование этого показателя наиболее (обно с практической точки зрения. На гистограмме констатировали эи фенотипические группы,достоверно подчинявшиеся нормальному юпределению (по х2 Р<0,01).

Фенотип ацетилирования устанавливали по степени ацетилирова-1Я сульфадимезина, которую определяли методом Д.А.P.Evans L969). Основу метода составляет определение общего и свободного гльфадимезина в пробах мочи по методу Браттона-Маршала (1939).

С целью оценки функционального состояния сердечно-сосудистой тстемы, помимо систолического АД (АДс),диастолического АД Щд),частоты пульса нами использовались: велоэргометрия.эхокар-юграфия.реоплетизмография для определения параметров централь-зй и периферической гемодинамики; тахоосциллография по методике шицкого Н.Н. с определением диастолического, среднего динами-!ского, бокового и конечного систолического давления; капилля-скопия, включающая оценку фона ногтевого ложа, тонуса капилля-

ров и подсчет их числа; проба с дозированной физической нагрузко по методике Мартине-Кушелевского (выполнение 20 приседаний аа 3 сек. с последующей оценкой величин изменений пульса и артериаль ного давления).

Результаты и их обсуждение.

1.Значение психологических факторов в возникновении и развитии нарушений сосудистого тонуса.

1.1. Особенности личности рабочих с нейроциркуляторной дистонией и повышенной сосудистой реактивностью.

В последние годы всё более пристальное внимание исследователей привлечет изучение роли психофизиологических и поведенчески: факторов в возникновении и развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы (Сидоренко Г.И. и соавт.1982; Зайцев В.П. 1982,1990; Айвазян Т.А.,1986). Совершенно очевидно, что многие факторы рискг в той или иной степени обусловлены поведением человека. Участие психологических факторов в развитии болезней, обусловленных нарушением сосудистого тонуса, нашло подтверждение в ряде клиническш исследований, хотя окончательно не решен вопрос о первичном та вторичном характере этой зависимости (Волков В.С.,1982; Соколо! Е.И.,Белова Е.В.,1983,1993 и др.). Ряд исследователей полагают, что психологические факторы играют ведущую роль в переходе ПАГ н ГБ и последующем её развитии у лиц с повышенной реактивностью у низкой устойчивостью к психоэмоциональным стрессовым факторам (Taylor C.B.,1983; Ursin H.,1983; Храмелашвили B.B., Айвазян T. А., 1983Д985).

Клинико-психологическое обследование лиц с нейроциркуляторной дистонией и сосудистой гиперреактивностью (252 чел.) позволило констатировать некоторые характерные особенности (рис.1).Выявлено усиление отрицательных эмоциональных состояний: тревожность, склонность к депрессивным реакциям,сомнениям,неуверенность в себе,чрезмерная озабоченность состоянием здоровья, тенденция к конверсии психологических конфликтов в соматическую сферу (повышение по шкалам 1,2,3,7).

Отрицательные эмоциональные состояния активно подавлялись и мало проявлялись во внешнем поведении, что не сказывалось на по-

1зателях социальной адаптации (шкала 4 не отличалась от нормы). жой характер психологического реагирования мог быть фактором акопления неотреагированных эмоций и трансформации их в сомати-гские нарушения. Это подтверждалось тем, что для этой группы ис-гсуемых наиболее эффективными профилактическими методами психо->рапии оказались методы релаксации, аутогенной тренировки, группой психотерапии, снимающие состояние внутреннего напряжения.

1.2. Особенности личности у больных ГБ.

В группе больных ГБ (239 чел.) исследование личностных осо-(нностей выявило повышение уровня невротизации и тревожности. :редненный профиль больных отличался от профиля здоровых по фор-( и значениям ряда шкал (рис.2 ).Имело место повышение показате-й по шкалам 1,2,3 снижение по 4 и 9. Психологические различия жду больными, с одной стороны, и практически здоровыми лицами, другой стороны (п=131), были достоверными (р < 0,05).

Индивидуальный анализ данных психологического тестирования и инического обследования свидетельствовал о различных особеннос-х психологического портрета больных. Так психологический про-ль у мужчин и женщин имел отличия. Женщины были более откровен-, более озабочены состоянием здоровья, в большей мере склонны к нверсии психологических конфликтов в соматическую сферу (шкалы 1,3). У них больше, чем у мужчин выражены отрицательные эмоцио-льные состояния: тревожность, склонность к депрессивным реакци-. У мужчин же более выражено стремление к лидерству, авторитар-сть, избыточная чувствительность к социальным стрессам,высокий овень самоконтроля (шкала б). В то же время у части больных от-гствовали существенные изменения психологического профиля лич-сти.

Так же, как и в группе больных НЦЦ, у 707. больных гипертони-зкой болезнью в субъективном статусе ведущими были симптомы вротического характера. Раздражительность, напряженность и др. пи часто сопряжены с субъективными неприятными соматическими мщениями. При сравнении усредненных профилей у больных I и 11 . болезни обнаруживалась однотипная форма кривой.Различия вели-1 шкал имели недостоверный характер.

Таким образом, у наблюдавшихся нами лиц с НПД, повышенной

70 - * *

60 -

58

40 .. 1 I | 1 1 1 . . 1 . .1 _ 1. . 1 1

7 I. Р К 12346789

Рис. 1. Усредненные профили СМОЛ рабочих с нарушениями сосудистого тонуса. Примечание. — - основная группа;

- контрольная группа, н - р<8,ВЗ — достоверность раоличи!

Т Ь Г К 12346789

Рис. 2. Усредненные профили смол больных гб Примечание. — - до лечения;

— — после лечения. * - р<0,В5 - достоверность различий;

юсудистой реактивностью и ГБ имели место общие психологические гсобенности.

Проведение курса лечения гипотензивными препаратами в течете 8 недель уменьшило степень психологической дисгармонии профи-га личности. В целом в группе больных гипертонической болезнью 1роизошло достоверное уменьшение показателей шкал 1,2,3 в баллах го Т (р < 0,05). У больных наблюдалось уменьшение степени выра-;енности тревожности,напряженности,раздражительности,ипохондри-:еских тенденций.

При раздельном анализе профилей в динамике для сравнения ин-енсивности влияния гипотензивных препаратов на психологический татус установлено, что положительное действие в этом отношении казывали пропранолол, пенбутолол, резерпин. Монотерапия празози-ом тоже сопровождалась достоверным снижением показателей невро-изации, хотя и в меньшей мере, в частности, наблюдалось уменьше-ие симптомов астенизации,эмоциональной лабильности, депрессии, ревожности, улучшение настроения, общего тонуса.

Результаты исследований дают основание полагать, что для лиц нарушениями сосудистого тонуса характерны некоторые особенности ичности, которые при определенных социальных условиях становятся акторами риска возникновения и развития нейроциркуляторной дис-энии и гипертонической болезни. Экономическая нестабильность, зловия труда, связанные с психическими и физическими нагрузками, зоизводственный шум, напряженный ритм работы воспринимаются 1сак грессовые факторы. Поэтому очевидна важность задачи максимально /зить зону риска этих заболеваний. Практическая медицина нужда-гся в экспресс-методах психологической диагностики, позволяющих доводить дифференцированную терапию.

2. Влияние профессиональных факторов на развитие НЦД и ГБ.

2.1.Зависимость распространенности нарушений сосудистого тонуса от условий труда. Результаты лечения и профилактики.

В повседневной жизни человек постоянно подвергается воздейс-1ию психоэмоциональных, производственных,социально-бытовых Факсов. Наряду с общеизвестными факторами риска развития ЛГ (нзбы-чная масса тела, отягощенная наследственность) нельзя исключить

влияние других условий среди обитания человека.

Принципиальное значение имеет вопрос о влиянии произволе твенных факторов на возникновение нейроциркуляторной дистонии трансформации её в гипертоническую болезнь. С целью изучения сте пени влияния шума и других неблагоприятных производственных фак торов проведено проспективное исследование профессиональной груп пы рабочих Курского акционерного объединения "Сейм" в течение 1 лет.

АО "Сейм" является одним из крупнейших предприятий легко промышленности нашей страны. Трудовая деятельность рабочих, заня тых в ряде цехов комбината, протекает в условиях значительног шума, статического мышечного напряжения, связана с частыми одно образными движениями рук, постоянным напряжением внимания.

В течение первого года нами проведено углубленное обследова ние рабочих с использованием следующих методов исследования: об щеклинического с проведением артериальной тонометрии и пробы дозированной физической нагрузкой,электрокардиографии, тахоосцил лографии и капиляроскопии.

Под наблюдением находились две группы рабочих прядильного трикотажного производств комбината .сопоставимых по возрасту Избранные промышленные объекты были близки по санитарно-гигиени ческим параметрам и характеру труда рабочих, но с различные уровнями производственного постоянного широкополосного шуме (табл.1).

Таблица 1.

Интенсивность производственного шума на рабочих местах трикотажного комбината

Название цеха

Уровень шума в децибеллах (дб А)

Прядильное производство

Чесальный Гребне-чесальный Ровнично-камвольный Тростиль но-крутиль ный Прядиль но-камволь ный Ровнично-приготовительный

86 .- 101 89 - 104

92 - 98

92 - 98

89 - 94 91 - 98

Прядильно-объемный Крутильно-мотальный

80 - 93 87 - 94

Трикотажное производство

Швейный N 1 Швейный N 2 Вязальный N 1 Вязальный N 2 Отделочный

72 - 74

72 - 74

79 - 84

82 - 86

84 - 87

Среди обследованных нами 1234 рабочих прядильного производс-гва было 1147 женщин (92,9%) и 87 мужчин (7,1%). Наибольшей по шсленности являлась возрастная группа 20-29 лет 691 чел. [56,0%). Лиц в возрасте до 20 лет было - 334 (27,1 %), 30-39 лет 114 (9,2%), 40-49 лет 61 (4,9%), 50 лет и старше 34 (2,8%).

По стажу работы на комбинате рабочие распределялись следующим образом: менее 1 года - 27,9%, от 1 года до 5 лет - 45,1%, от 5 до 10 лет - 25,8% и более 10 лет - 1,2% .

Основную массу обследованных составляли практически здоровые шца, однако в процессе обследования у части рабочих выявлены оп-зеделенные нарушения тонуса периферических артерий, состояния ка-шллярного кровообращения и функции миокарда.

В первичном скринирующем обследовании ПАГ (АД 140-159/90-94 ш.рт.ст. при двух измерениях из трех) выявлена у одной десятой >аботающих. Наряду с этим, при анализе тахоосщшюграмм констати-гавано повышение среднего динамического давления - выше 95

¡гол из начальных признаков шумовибрационной патологии. Частота [АГ у рабочих прядильного производства была выше,чем в группе :равнения трикотажного производства комбината (соответственно 10% [ 6,5%; х2 = 8,281,р< 0,01),хотя распространенность основных фак-•оров риска (отягощенная наследственность, избыточная масса тела) I сравниваемых группах была практически одинаковой.

Это позволяет рассматривать интенсивный производственный шум ак дополнительный фактор щека НЦД и АГ. Артериальная гипотония АД ниже 100/60 мм.рт.ст.) обнаружена нами у 2,4% обследованных [ри первичном скрининге.

Проведение пробы с дозированной физической нагрузкой выявило тклонение от общепринятых норм у 35,9% рабочих в т.ч. у 11,1%

(м.рт.ст. у 28,6%, что считается неблагоприятным признаком и од

наблюдался гипертонический тип реакции (увеличение АДс или АДд выше пограничной зоны), а у 24,8% лиц обнаружено удлинение периода возвращения частоты пульса (частично в сочетании с артериальным давлением) к исходному состоянию более 3 минут (в группе сравнения соответственно 27,3%, 7,4% и 19,9%; достоверность различий по х~<0,01). Наличие гипертонического типа реакции на дозированную физическую нагрузку, повышение среднего динамическогс давления выше 95 мм. рт. ст. при анализе тахоосцилограмм у практически здоровых лиц мы расценивали как признаки повышенной сосудистой реактивности.

Изменение периферического кровообращения при воздействии условий производственной сферы оценивалось по результатам капилляроскопии. Умеренное или выраженное спастическое,спастикоатоничес-кое состояние капилляров ногтевого ложа обнаружено у 19% рабочих. Выраженный спазм наблюдался у 3,5%, спастико-атония у 2%, умеренно выраженный спазм - у 13,5% обследуемых. На электрокардиограммах у 15% рабочих с нарушением сосудистой реактивности выявлялиа небольшие изменения конечной части желудочкового комплекса, нарушение внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости.

Полученные результаты показывают, что комплекс неблагоприятных производственных факторов (шум,статическое мышечное напряжение, длительные однообразные движения рук, напряжение внимания.' может вызвать нарушения функции сердечно-сосудистой системы у рабочих, изменяя тонус периферических артерий, капиллярное кровообращение, метаболизм миокарда, которые на ранних этапах клиническ: не диагностируются. Принимая во внимание тот факт, что отмеченны' изменения тонуса сосудов имели место у рабочих молодого возраст, (85% в возрасте 18-30 лет), весьма актуальным является вопро' профилактики указанных нарушений и предотвращения их трансформа ции в болезнь.

Имея в виду, что начало ГБ надо искать в молодом возрасте мы провели длительное проспективное наблюдение в течение 14 ле за группой рабочих (п = 137), имевших пограничную артериальну: гипертензию или признаки повышенной сосудистой реактивности возрасте до 40 лет, вне связи с условиями профессиональной дея тельности. Полученные результаты были близки к данным других ав торов (Волков B.C.,1982г.; Оганов Р.Г., 1984; Мешков А.П., 1987 Бритов А.Н., 1986, 1991 и др.). Трансформация в АГ произошла у 4

чел.(32,1%), причем у большинства из них (59,1%) имелись ФР (отягощенная наследственность по АГ, избыточная масса тела). Нормализация АД наблюдалась у 42 (30,6%).

В связи с высокой заболеваемостью 1ОД, ГБ и др. болезнями в объединении были предприняты меры, направленные на её снижение. Произведено техническое переоснащение ряда цехов, приведшее к улучшению условий профессиональной деятельности рабочих (снизился уровень шума,запыленности и пр.). Всем лицам,имевшим признаки нарушения сосудистого тонуса, проводились индивидуальные комплексы лечебно-профилактических мероприятий. Помимо рекомендаций, направленных на устранение факторов риска, всем рабочим с НПД и ГБ назначались комплексы ЛФК и сеансы психологической разгрузки в специальном зале по графику во время смены. В необходимых случаях назначали физиотерапевтическое лечение, гидромассаж,занятия в тренажерном зале, медикаментозную коррекцию. По результатам психологического тестирования и обследования врачом психоневрологом проводились курсы психорелаксационной терапии,аутогенной тренировки. Непосредственные результаты лечения были хорошими в абсолютном большинстве случаев. У больных улучшалось самочувствие, повышалась работоспособность, снижалось или нормализовалось АД. Скринирующее обследование, проведенное через 1 год, показало, что у 1/3 рабочих с ранее установленными признаками повышенной сосудистой реактивности не выявлялась гипертоническая реакция по данным пробы с дозированной физической нагрузкой, у 1/2 части нормализовался период восстановления после неё. Через 2 года признаки сосудистой гиперреактивности исчезли или уменьшились еще у 1/4 наблюдавшихся, а в группе сравнения (трикотажное производство) оставались приблизительно на одном уровне.

Таким образом, можно определенно утверждать факт возросшей адаптации сердечно-сосудистой системы к факторам внешней среды под влиянием комплекса целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

Совершенно очевидно, что оценить степень влияния условий профессиональной деятельности на возникновение сосудистых нарушений и эффективность профилактических мер можно только в процессе многолетнего проспективного исследования. Однако нам не удалось проследить за динамикой изучавшихся показателей изолированно в группе активного наблюдения за одними и теми же рабочими, нахо-

днвшшися в одинаковых условиях труда, из-за большой текуче кадров, достигавшей 20-25% в год в первые годы наблюдения.

2.2.Медицинская и социально-экономическая эффективность профилактики в группе активного наблюдения.

Принимая во внимание тот факт, что нарушения сосудистого нуса, в конечном итоге, могут трансформироваться в АГ, эффект ность многолетних лечебно- профилактических мероприятий в орга эованной популяции с достаточной достоверностью можно оценить динамике уровня заболеваемости гипертонической болезнью. Пров денный анализ в объединении за 5 лет до начала вмешательства стандартным отчётным формам выявил высокую заболеваемость с в менной утратой трудоспособности (ВУТ) по ГБ и НЦЦ. После нач проведения активных мер в течение пяти лет работы заболеваемс с ВУТ по гипертонической болезни в целом по комбинату снизиж число случаев на 100 работающих с 4,5-5,4 до 1,8-1,9; число д нетрудоспособности на 100 работающих с 38,2-44,5 до 18,5-1£ Учитывая стоимость произведенной продукции в день на одного ч доспособного (в ценах 1982-85г.) за счёт снижения заболеваемс с ВУТ по ГБ размер предотвращенного экономического ущерба сос вил 29,2 тыс.рублей в год. С учётом затрат на проведение раС народно-хозяйственный экономический эффект (эффективность рабе составил в среднем 17,4 тыс.рублей ежегодно.

В течение всех лет наблюдения в группе вмешательства забс ваемость с ВУТ поддерживалась на относительно не высоком уров а в последние два года еще снизилась до следующего уровня: чи случаев - 1,3 .число дней - 11,1-17,6 на 100 работающих. Во I рой группе сравнения трикотажной фабрики, где нами проводш только наблюдение, аналогичные показатели превышали в 2-3 р таковые по сравнению с группой вмешательства и не имели тендер к снижению (р< 0,05).

Приведенные факты дают основание предположить, что регул ное лечение и профилактикаулиц с НЦД, повышенной сосудистой ре тивностью предотвращали трансформацию их в АГ.

Проведенное исследование показало, что мероприятия по прс лактике сосудистых расстройств среди промышленных рабочих, с собствуя снижению уровня заболеваемости с ВУТ, восстановлю профессиональной работоспособности, сопровождаются предотвраще

ем трудопотерь и достижением значительного экономического эффекта.

3. Результаты сравнительного изучения антигипертензив-ных препаратов в длительной медикаментозной профилактике артериальной гипертензии.

3.1.Результаты монотерапии.

Нами проанализирована частота использования различных гипотензивных препаратов в амбулаторной практике трех городских поликлиник. Среди 679 больных ГБ, находившихся на диспансерном учёте, в 46,4Х случаев стабильной АГ врачи предпочитали начинать лечение с монотерапии, в основном, препаратами раувольфии, клофели-ном. Другие препараты больные использовали реже.

В 53,6% случаев практические врачи начинали лечение с комбинированной гипотензивной терапии. На II и III ступенях чаще использовались резерпин или клофел^ин с диуретиком, а также комбинированные препараты.

По-видимому существует несколько причин столь частого использования препаратов, не занимающих ведущего положения в современной концепции длительной антигипертенэивной фармакологической профилактики АГ (уровень подготовки врачей, стоимость препаратов и др.).

В настоящее время доказана необходимость проведения длительной медикаментозной профилактики стабильной умеренной и выраженной АГ. Вместе с тем остаются актуальными и недостаточно решенными вопросы систематизации выбора препаратов, их комбинаций, недостаточно точно определено место полученных в последние годы принципиально новых гипотензивных препаратов.

Нами проведено сравнительное изучение длительного лечения больных ГБ 1-П стадий с помощью БАБ (пропранолол, надолол, аце-бутолол, пенбутолол, метопролол), постсинаптического альфа-адре-ноблокатора-празозина, дихлотиазида, кетансерина, резерпина, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (каптоприл, лизиноп-рил), нифедипина, изоптина-240. Изучение части препаратов (надолол, празозин, кетансерин, изоптин-240) проводилось нами как участниками контролируемых сравнительных рандомизированных исследований, выполнявшихся по единому протоколу под руководством

отдела профилактической фармакологии института профилактики неин-фекциошшх заболеваний ГНИЦ Ш МЗ РФ. Контроль за лечением осуществляли не реже 1-2 раза в месяц.

Начальные суточные дозы препаратов были следующими: пропра-нолол - 80 мг, надолол - 40-80 мг, ацебутолол - 400 мг, пенбуто-лол - 20 мг, метопролол - 100 мг, празозин - 3 мг, дихлотиазид -25 мг, кетансерин - 40 мг, резерпин - 0,2-0,25 мг, каптоприл - 50 мг, лизиноприл - 5 мг, изоптин-240 - 240мг, нифедипин - 30-40 мг. При необходимости дозы увеличивали для получения оптимального гипотензивного эффекта. Результаты сравнительного изучения основных препаратов приведены на рис.3.

В течение года монотерапия оказалась возможной у 1/3 больных с мягкой, умеренной и выраженной АГ, среди которых у большинства (72%) была мягкая АГ. Все сравниваемые группы больных в каждом из конкретных исследований в конце приёма плацебо были сопоставимы по возрасту, величине АДс.АДд,тяжести и длительности АГ,частоте сердечных сокращений, проценту курящих и лиц с избыточной массой тела (индекс Кетле^ЗО), что позволило сравнивать гипотензивный эффект различных препаратов. Суммируя наши данные, предпочтение можно отдать надололу, т.к. процент больных, которым оказалось возможным проведение монотерапии в течение 1 года, был выше по сравнению с пропранололом, празозином, гидрохлортиазидом.

Наличие большого числа БАБ делает актуальной проблему выбора их для длительной терапии АГ. Наряду с изучением надолола, мы оценили особенности действия некоторых других БАБ непролонгиро-ванного действия в сравнении с эталонным - пропранололом перекрёстным простым слепым методом(п=42). Как видно гипотензивный эффект пенбутолола и метопролола преобладал над таковым ацебутолола и пропранолола. Полный и частичный гипотензивный эффект при приёме пенбутолола развился у 69% больных, метопролола-70%, ацебутолола - 54,7%,пропранолола - 59,5% (различия статистически недостоверны) .

На примере надолола правомерно было ожидать заметную зависимость гипотензивного эффекта всех препаратов группы БАБ от выраженности АГ, однако этого у наблюдавшихся больных не произошло. У больных, получавших ацебутолол или пропранолол, полный и частичный эффекты наблюдались чаще при мягкой АГ, чем при умеренной. У больных, получавших пенбутолол и метопролол, полный и частичный

u а

(н

■а

о

0131 2 + NX

u

и

z

u d

<; i i Q s

<X ftftC v С ï

" 2 h hi.

X с s с

Ol uno

& кос

fr о о _

n i л к я

P. J>

о CCtt I

и к о

0 i 3 я

1 • <

а 1Г7 «

S SCI

0 5 „

1 s «и

О 3 ÇŒ •» К Нл®0 Ig

ли 9-í *s i ïv S О С ft I r* X «О « 01 5 s Л С О 0. L J I I О I J) SX. Hl»I

и I V Ol if p, I I X I

U 3 о t

0I55IÜ . I г О О XL,

T 0 15Í3 «

SO 4 sc -и о fc* ч « а с с о » о л

Л о с I ç X т S &Х S О h

с s : ».к

чье I

I ш о I О H I

С « Il cam

s

I

к 7 а I

s

о, с

о о s s

•ч n о т tá

а s р.

гипотензивный эффект отмечен с одинаковой частотой в подгруппах мягкой и умеренной АГ.

Таким оОразом, длительная антигипертенэивная профилактика £ с помощью БАБ была достаточно эффективной, более чем у половик больных она позволяет удержать АД на желаемом уровне. Имеюще место увеличение общего периферического сопротивления в начш курса применения некоторых препаратов не сопровождается уменьше нием противогипертензивного эффекта. Вероятно эту особенность Ис менения гемодинамики, возникающую при применении некоторых БАЕ следует учитывать при выборе препаратов у больных с поражение периферических сосудов. Препараты пролонгированного действ! предпочтительны для применения.

В своей работе мы изучили возможности длительного использс вания резерпина в лечении мягкой, умеренной и выраженной стабил! ной АГ. Исследование проводили в течение года в сравнении с прог ранололом (табл.2). Как видно из таблицы, достоверное снижен! АДс и АДд через 3,6,12 мес. лечения имело место в обеих группг больных. Средние значения АД в контрольные периоды были близки* у больных принимавших резерпин и пропранолол, т.е. у больных, которых монотерапия оказалась возможной в течение года, гипоте! зивный эффект резерпина не уступал пропранололу.

К достоинствам препарата относится отсутствие синдрома отм< ны, выраженных нежелательных сдвигов в липидном обмене, длител] ное сохранение эффекта после прекращения лечения, возможность о; нократного приёма суточной дозы на ночь, что удобно больному. П< бочные эффекты резерпина возникали часто на ранних сроках лечен: и были обратимыми.

В последние годы многие исследователи уделяют большое вним; ние производным ангиотензин конвертирующего фермента. Мы предпр] няли попытку оценить гипотензивную активность каптоприла (п = 2" и препарата пролонгированного действия - лизиноприла (п = 21, Монотерапия проведена в течение 2 месяцев. В группе больных, пр: нимавших каптоприл АДс снизилось с 164,5+5,3 до 153,7+4,3! (р<0,05), АДд с 103,0+1,4 до 97,2+2,4 (р<0,05). В группе больны; получавших лизиноприл АДс снизилось с 164,2 + 3,6 до 156,9+4 (р<0,05), а АДд со 105,2+1,5 до 100,7+ 2,0 (р>0,05). Оба препар, та отличались хорошей переносимостью.

Блокатор серотониновых и альфа-адренорецепторов - кетансер:

Таблица 2.

Динамика артериального давления и числа сердечных сок-радений в покое при монотерапии резерпином в сравнении с пропранололом

Показатель До лечения После лечения (М+м)

3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

САД мм рт.ст.

ДАД мм рт.ст.

ЧСС в мин.

САД мм рт.ст.

ДАД мм рт.ст.

ЧСС в мин.

Резерпин (п = 56)

159,4+3,2 100,3+0,8 77,8+2,5

138,4+2,7"

86,1+1,0

139,2+3,1

87,3+2,3

136,8+3,5

86,2+0,6"

70,0+1,б*1"* 67,5+2,3"* 67,0+2,4* Пропранолол (п = 26)

155,9+3,1 143,4+3,7*** 150,5+8,3*

98,9+0,9 76.9+1,9

89,5+1,0"

67,9+2,2"

86,5+1,9" 65,0+3,4"

148,0+12,4 86,0+3,0** 68,3+2,3

133,0+4,6 83,8+0,9* 70,8+2,4

143,7+5,1" 84,7+2,3* 69,0+4,7

II Р

и м е ч а н и е: достоверность различий по сравнению с исходным показателем: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

I

м л

изучался нами в рамках рандомизированного контролируемого кооперативного исследования КИШАГ-4 (всего - 51 больной, из них в г.Курске - 10). Антигипертензивный эффект препарата оценивали в сравнении с эталонными препаратами трех основных групп. После периода плацебо проводили лечение кетансерином в суточной дозе 40 мг. При отсутствии эффекта дозу удваивали. Больным, у которых монотерапия была эффективной, после рандомизации и короткого периода плацебо перекрестным методом назначали друг за другом пропранолол 80-160 мг/сут., или гидрохлортиазид 25-100 мг/сут..или празозин 3-6 мг/сут. Увеличение дозы до 80 мг в сутки через месяц увеличило количество больных с гипотензивным эффектом до 43,7%. Результаты лечения препаратами сравнения оказались близкими к кетансе-рину. Побочные действия (сонливость,вялость,сухость во рту) отмечались довольно часто - у 1/5 части больных.

Таким образом изучение особенностей лечебного действия ке-тансерина не выявило преимуществ его перед другими наиболее широко используемыми в клинической практике гипотензивными препаратами.

Применение блокаторов кальциевых каналов для антигипертен-зивной профилактики широко распространено в последние годы. Предпочтение отдало нифедипину и не без оснований (п=36). Вместе с тем возникающие побочные эффекты (головная боль,головокружение, сердцебиение, отёки ног) у части больных заставляют их отказаться от бесспорно эффективного средства.

Нами изучена антигипертензивная активность пролонгированного препарата изоптии-240 (фирмы "КНОЛЬ" ФРГ), который больные принимали 1 раз в сутки после еды (п=10). К концу месяца лечения у всех больных отмечен полный гипотензивный эффект. Препарат отличает выраженная эффективность и хорошая переносимость. Побочных действий, заставляющих прекратить лечение, не зафиксировано.

3.2.Результаты комбинированной терапии по ступенчатой схеме.

Кооперативное исследование КИППАГ-П, в котором мы приняли участие, позволило выяснить необходимость и эффективность комбинированной медикаментозной противогипертензивной терапии в условиях реальной жизни (419 больных, из них в г.Курске - 39). Монотерапию в течение года получили 33,4% больных. На вторую.ступень были переведены 66,6%, часть из которых (6,2%) возвращена вновь

на I ступень в связи с нормализацией АД, часть переведена на III ступень. Завершили лечение в течение года двумя препаратами 43% больных. На III ступень лечения были переведены 23,6% больных часть из которых (4%) удалось вновь перевести на II ступень. К концу года наблюдения на III ступени осталось 20,2% больных. Пос--ледовательность назначения препаратов не влияла на результаты комбинированной терапии. Различные сочетания надолола или пропра-нолола с праэозином или гидрохлортиазидом и празозина с гидрох-лортиазидом обеспечивали сравнимый гипотензивный эффект в среднем на 12-16%. Однако в группах больных, получавших надолол, продолжительность и стабильность гипотензивного эффекта к концу года были выше, чем у не получавших его.

На III ступени лечения одна группа больных получала надолол, гидрохлортиазид и празозин, вторая пропранолол, гидрохлортиазид и празозин. К концу лечения снижение АДд в обеих группах было одинаковым. Так же как и на II ступени продолжительность и стабильность гипотензивного эффекта была несколько выше в группе больных, принимавших надолол.

Приверженность к лечению в целом была равна 85%. Все препараты не лишены побочных действий, причем при применении празозина и надолола они наблюдались чаще. В целом по группе выбыли из исследования 3,5% больных из-за побочных эффектов препаратов.

В другом исследовании, посвященном изучению роли резерпина в длительной антигипертензивной профилактике АГ, помимо монотерапии проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций резерпина и бета-блокаторов с вазодилататорами - апрессином и празозином. Из 123 больных, завершивших лечение в течение года, при случайном выборе стартового препарата, на II ступени результаты лечения резерпином, пропранололом.надололом с апрессином или празозином были близкими. Среди больных, принимавших резерпин с празозином, назначение третьей ступени было произведено реже чем в др. подгруппах.

Полученные данные свидетельствуют о том, что резерпин и комплексные препараты на его основе не случайно эмпирически широко используются практическими врачами и больными гипертонической болезнью. Они достаточно эффективны, а в комбинации с празозином даже превосходят современные гипотензивные средства. Однако резерпин чаще других вызывает побочные эффекты, ограничивающие его

применение. В этом отношении предпочтительнее комплексные препараты на основе резерпина, при длительном применении которых частота побочных реакций была не выше, чем при использовании комбинаций бетаблокаторов с вазодилататорами и гидрохлортиазидом.

В группе больных, принимавших в течение года каптоприл, на второй ступени комбинация с пропранололом (п=4) оказалась нерациональной, так как удовлетворительного эффекта достигнуть не удалось в течение 6 месяцев наблюдения.

Подводя итог сравнительной оценке гипотензивной эффективности различных препаратов при проведении длительной медикаментозной профилактики АГ,необходимо отметить следующее. Применение большинства из наиболее часто применяемых гипотензивных лекарственных средств в качестве монотерапии позволяет достигнуть удовлетворительный эффект у 1/3-1/2 части больных. Выбор препарата определяется особенностями его фармакодинамики, фармакокинетики, переносимостью больными, побочным действием, возможностью обеспечить необходимое качество жизни, сопутствующей патологией. Предпочтение следует отдать препаратам пролонгированного действия вследствие достаточной эффективности, удобства однократного приёма в сутки, высокой приверженности к лечению. Диуретики, кетансерин уступают в этом отношении, хотя некоторыми исследователями они рекомендовались как препараты выбора.

Комбинированная терапия двумя препаратами позволила обеспечить достаточный эффект в течение года у 2/5, а тремя препаратами дополнительно еще у.1/5 больных, причём последовательность назначения препаратов не имела значения. В группах больных,получавших комбинации препаратов, включавшие резерпин, общая продолжительность эффекта, частота стабильного эффекта были не ниже, чем в группах, принимавших комбинации препаратов без резерпина.

3.3. Влияние антиадренергических гипотензивных препаратов на липидный обмен.

В многочисленных исследованиях последних лет показано, что бета-адреноблокаторы и диуретики вызывают ДЛП и тем самым могут увеличивать риск раннего развития ИБС (Kjeldsen S.E. et al, 1982; Ашегу A.,Lljnen Р.,1988; Chait А.,1989). Вместе с тем к настоящему времени не получено неоспоримых данных, что благоприятное влияние на обмен липидов уменьшает частоту сердечно-сосудистых ос-

ложнений у больных АГ и снижает уровень смертности (Materson В.J.,Preston R.А.,1989). В проведенных исследованиях мы проанализировали степень влияния различных бетйэдреноблокаторов и резерпина на липидный обмен.

У лиц с гипертонической болезнью применение пропранолола в. течение 2-х месяцев привело к снижению содержания ХС ЛВП на 39,9% (р < 0,05), ассоциировавшееся с уменьшением показателя загруженности холестерином частиц ЛВП на весовую единицу их основного алобелка (ХС ЛВП/апо А1) на 38,3% (р < 0,01). . Результатом воздействия пропранолола на липид-транспортную систему явилось повышение уровня апо В на 23,5% (р<0,01), опосредованно приведшее к увеличению индекса атерогенности на 74,3% (р < 0,01).

Монотерапия пенбутололом сопровождалась увеличением уровня ХС ЛНП на 31,0% (р < 0,05), в то время как имевшие место другие сдвиги в системе ЛП оказались незначительными и ни по одному из показателей не превышали 5% от исходного уровня.

Полученные вариации в липопротеидном профиле сыворотки крови у больных гипертонической болезнью при лечении ацебутололом и ме-топрололом характеризовались нестабильностью и не имели статистической значимости.

Фармакотерапия резерпином в течение 1-го месяца характеризовалась увеличением содержания апо А1 на 10,3% (р < 0,05). Удлинение сроков лечения до 2-х месяцев способствовало стабилизации достигнутого уровня апо А1 и сопровождалось однонаправленным изменением концентрации апо В на 10,6% (р < 0,05). Вариабельность других параметров в липид-транспортной системе не была статистически значимой.

Таким образом, применение БАБ различных классов, резерпина в течение 2-3 месяцев вызывали неблагоприятные нарушения метаболизма ЛП разной степени. Однако в процессе выполнения длительных многоцентровых исследований было обнаружено, что к 6 месяцам монотерапии надололом, пропранололом "атерогенные" сдвиги липидного спектра сыворотки крови нивелировались и достоверно не отличались от исходных. К такому же выводу мы пришли в результате 12 месячного исследования по резерпину.

Приведенные сведения позволяют переоценить степень риска использования этих препаратов в длительной антигипертензивной профилактике, имея в виду ограничения для их применения у лиц с ба-зальной ГЛП.

4. Оптимизация антигипертензивной профилактики лекарственными средствами, подвергающимися окислительному метаболизму и ацетилированию, с помощью препаратов-маркеров.

Возможность прогнозирования лечебного эффекта лекарственных средств имеет большое практическое значение и поэтому постоянно является предметом пристального внимания клиницистов различных стран. В лечении АГ предложен ряд способов определения степени снижения АД в зависимости от варианта течения болезни, наличия гиперсимпатикотонии, состояния центральной гемодинамики, уровня ренина плазмы и др. Однако они не нашли широкого применения по разным причинам - из-за высокой погрешности прогноза при длительном лечении, технической сложности выполнения и т.п.. Поэтому вполне понятен интерес к исследованиям в области клинической фармакологии, направленным на создание научных основ эффективной и безопасной фармакотерапии.

Лекарственные препараты в организме человека подвергаются биотрансформации, которая осуществляется, в основном, в печени под контролем ферментов, в меньшей мере - в тканях других органов. Как известно, основные пути биотрансформации лекарственных средств у человека условно делят на две фазы (Парк Д.В., 1977, Лакин K.M., Крылов Ю.Ф., 1981, Холодов Л.^., В.П. Яковлев В.П., 1985).

1 фаза (окисление, восстановление, гидролиз) приводит к изменению молекулы вещества. II фаза (конъюгация с кислотными остатками) завершается приобретением молекулой гидрофильных свойств, образованием метаболитов. Наиболее распространенный путь метаболической элиминации из организма препаратов разных групп -окисление, катализирующееся монооксигеназными ферментами микросом печени. Большое число гипотензивных лекарственных средств метабо-лизируется окислением.

Показатели фармакокинетики каждого препарата у конкретного больного являются одной из основных предпосылок управляемой фармакотерапии. Однако широкое выполнение фармакокинетических. исследований в лечебном процессе ЛПУ до настоящего времени остается невыполнимой задачей вследствие технических сложностей и материального состояния здравоохранения.

В связи с этим, более предпочителен путь оценки окислитель-го метаболизма с помощью препаратов-маркеров (тест-препаратов). личие совпадения путей биотрансформации гипотензивных препара-в и тест-препаратов может быть основой для использования пос-цних в оптимизации лечения АГ на основании возможности опреде-ния степени метаболического окисления у больного с помощью ст-препарата (Lennard, 1985).

Нами проведено фенотипирование 217 человек, среди которых льных гипертонической болезнью было 155, группу сравнения сос-вили 62 здоровых человека. В обеих группах (рис.4,5) имело мес-

тримодальное распределение лиц по периоду полуэлиминации пар-цина, бимодальное распределение по степени ацетилирования суль-цимезина. Гистограммы демонстрируют сопоставимость обследование групп.

При проведении антигипертензивной медикаментозной профилак--си БАБ нами проанализирована зависимость степени гипотензивного &екта от исходного фенотипа окисления и ацетилирования. Через а месяца лечения было выявлено явное преобладание числа больных суммарным гипотензивным эффектом среди медленных окислителей по авнению с быстрыми в группах, принимавших пенбуталол, пропрано-i (рис.6). Достоверных отличий не выявлено в группе больных, 1нимавших ацебутолол. Не было получено различий гипотензивного [юкта в наблюдаемых группах больных в зависимости от интенсив-;ти ацетилирования.

Степень снижения АДд (Д% АДц) у лиц с низкой скоростью окис-гельных процессов при терапии пенбутололом и пропранололом 5,4+5,98 и 10,7+5,30 соответственно), достоверно (р<0,05) пре-1ала аналогичный показатель в группе больных с высокой ско-:тью окислительных процессов (10,9+5,98 и 5,85+4,29 соответс-¡нно).

При графическом анализе динамики АДд в процессе курсовой мо-•ерапии больных ГБ пенбутололом и пропранололом, биотрансформа-I которых осуществляется в печени путем окисления (точки в сис-ie координат Д% АДд - Т 1/2)» выявляются 2 группы больных, 'три каждой из которых зависимость Д% АДд от Tj/o пармидина [сывается уравнением линейной регрессии и имеет высокий поло-'ельный коэффициент корреляции.

Количество больных с полным или частичным антигипертензивным

1011121314151Б17 Т1/>2 ч Рис. 4. Гистограмма распределения здоровых яиц по величине периода полуэлининации пармидина (п=62)

Пенбутолол

2 <п-9)

Пропранолол

гэл 45И

Рис. б. Зависимость гипотензивного эффекта БАБ от

фенотипа окислительного метаболизма Примечание. 1 - быстрые окислители;

2 - медленные и очень медленные окислители; * - (р<0,05),** - (р<0,01) - достоверность различий между фенотипами по суммарному ( полный и

_частичный) гипотензивному эффекту

| | - полный эффект ЦЦ - частичный эффект

отсутствие эффекта

эффектом, входящим в 1-ю группу (см. рис.7), при терапии пенбутололом достоверно превышало количество больных во 2-й группе с аналогичным результатом лечения (р < 0,01). При монотерапии проп-ранололом у всех больных, составивших 2-ю группу (рис.8), эффект лечения отсутствовал, в то время как в 1-й группе терапия оказалась неэффективной только у 4 человек (р < 0,01).

Все изложенное выше, указывает на связь скорости окислительного метаболизма с эффективностью лечения пенбутололом и пропра-нололом, что подтверждается 1,5-2-кратным превышением суммарного (полного и частичного) антигипертензивного эффекта при курсовой монотерапии пенбутололом и пропранололом в группе лиц с низкой скоростью окислительных процессов (89 и 78% соответственно) по сравнению с группой больных с высокой скоростью окислительного метаболизма (54 и 31% соответственно).

В то же время у части больных с приблизительно одинаковой скоростью окислительных процессов при терапии пенбутололом и пропранололом наблюдалось существенное различие в степени гипотензивного эффекта. Следовательно, помимо активности монооксиге-назных ферментов печени, на выраженность снижения АДд, по-видимому, оказывают влияние и другие факторы.

У больных с низкой скоростью окислительных процессов можно прогнозировать достаточный гипотензивный эффект пропранолола, пенбутолола. Напротив, с высокой скоростью окисления их назначение нецелесообразно, а следует отдать предпочтение другим анти-гипертензивным препаратам. Нет такой зависимости у ацебутолола.

Интересные результаты получены в группе больных ГБ II ст. (п=20), получавших метопролол (спесикор). Монотерапию проводили в течение 2-х месяцев, начиная со 100-200 мг/сут., с постепенным увеличением дозы до 400 мг/сут в два приема при отсуствии эффекта. К концу срока наблюдения средняя суточная доза препарата-270 + 0,028 мг. Полный и частичный гипотензивный эффект наблюдался у 14 больных, причем полный гипотензивный эффект чаще наблюдался у больных с быстрым фенотипом окисления. Это противоречит результатам, полученным у больных, лечившихся пропранололом, пенбутоло лом.Вместе с тем наличие однонаправленного метаболизма у бетабло-каторов позволило предполагать однотипную взаимосвязь показателей фармакокинетики препарата-маркера и динамики АД у больных, лечившихся метопрололом, однако в исследовании это предположение подт-

26 22 18 14 10 б 2

в

дкяд.

г=в. 284

1-я группа, п=14 14 = 0,621* а=7,81+1,04-х

12

15

20

4/2,4

2-я группа, п=8 г2=а, 886** >1=1,87+0,54-х

Рис.7. Зависимость степени снижения АДд от периода полуэлиминации пармидина при монотерапии пенбутололом.

Примечание. Д % АДд степень снижения АДд з процессе лечения пенбутололом (в % от исходного уровня); Т уг-пе-риод полуэлиминации пармидина; г - общий коэффициент корреляции, г) и г2- коэффициенты корреляции в 1-й и 2-й группах больных соответственно; п - число больных в группе. Достоверность коэффициента корреляции * - р<0,05, ** -р<0,01. В уравнении: х=Т1/2,у= ^% АДд

26

22

18

14

10

б 2

г=0,494*

1-я группа, п=15 г± =0, 765** ц=5,35+0,59-х

2-я группа, п=7

г2—О,921** 11=1 * 73+0, 4б-х

8

12

16

20

'1/2,4

Рис.8 Зависимость степени снижения АДд от периода полуэлиминации

пармидина при монотерапии пропранололом. Примечание. Обозначения те же, что и на рис. Я

верждения не нашло.

Корреляционный анализ позволил выявить наличие достоверной связи средней и сильной степени между периодом полувыведения пар-мидина, константой элиминации и степенью снижения АД в группе больных с быстрым фенотипом окислительного метаболизма (табл.3). У лиц с медленным фенотипом окисления достоверной связи не обнаружено.

Таблица N 3.

Зависимость степени снижения ДАД и показателей фармакокинетики пармидина при монотерапии мето-прололом (п = 20).

-1-

Показатели фармакокинетики | коэффициент корреляции г

|быстрый фенотип | медленный фенотип

| п=12 | ' п=18

л_1_

Период полувыведения, час 0,68* 0,6

Клиренс, мл/мин -0,4 -0,2

Уд.обьем распределения л/кг -0,3 0,06

Обьем распределения, л -0,37 0,02

Константа элиминации,Ч-1 -0,77** -0,6

Площадь под ф/к кривой,МКР/мин 0,4 0,5

* - р< 0,05

** - р< 0,01

Отмеченное противоречие находит свое обьяснение в особенностях биотрансформации метопролола. Препарат используется в форме рацемата, энантиомеры которого имеют различную кинетику.

Известно, что у лиц с экстенсивным метаболизмом плазменная концетрация (Б)-метопролола сравнительно выше таковой (^-метопролола, а у лиц с незначительным метаболизмом концетрация (Б)-ме-топролола немного ниже, чем концетрация (I?)-формы (Ьепагс! et а1., 1983). Вероятно у лиц с быстрым фенотипом окисления в большей степени метаболизирует (1?)-энантиомер, а у лиц с медленным фенотипом преимущественно метаболизирует путем О-деалкилирования ак-

тивный (Б)- энантиомер.Если учесть, что основную бета-адренобло-кирующую активность метопролола связывают с (З)-энантиомером, то становится объяснимым факт более выраженной гипотензивной эффективности метопролола у части больных ГБ с экстенсивным метаболизмом по сравнению с незначительным метаболизмом.

Таким образом, фармакокинетические особенности препарата позволяют предвидеть индивидуальные различия его гипотензивного действия у больных с АГ.

Широкое применение среди антиадренергических гипотензивных лекарственных средств препаратов резерпина побудило нас проанализировать зависимость гипотензивного эффекта резерпина от состояния окислительного метаболизма печени. Исследование проведено у 19 больных гипертонической болезнью 1 и II стадии (рис.9).

Сопоставление числа больных с полным гипотензивным эффектом и больных с отсутствием эффекта лечения в группах с высокой и низкой скоростью окислительного метаболизма выявило более сложную криволинейную зависимость степени и частоты антигипертензивного эффекта резерпина от периода полуэлиминации пармидина (лху=0,628, р<0,01; Пух=694; р< 0,01). Достоверность взаимосвязи между изучавшимися факторами подтверждалась выявлением существенного коэффициента сопряженности (р <0,05). Средняя суточная доза резерпина в группе больных с низкой скоростью окислительных процессов была меньше, чем в группе с высокой активностью монооксигеназ печени (соответственно 0,39+ 0,19 мг/сут. и 0,48+ 0,19 мг/сут; р <0,05). Достоверной взаимосязи между гипотензивным эффектом резерпина и скоростью ацетилирования сульфадемизина у больных АГ выявлено не было.

Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента - каптоприл и лизиноприл подвергаются метаболизму в две фазы. Первая фаза заключается в окислительном гидроксилировании с участием монооксигеназ печени, вторая - в конъюгации с высокополярными кислотными остатками глюкуроновой кислоты. В связи с этим, представляет интерес степень влияния фенотипа окислительного метаболизма на гипотензивное действие препаратов. В группах больных, получавших каптоприл (п=27) и лизиноприл (п=21), период полуэлиминации пармидина, в среднем, был больше у лиц с полным или частичным эффектом по сравнению с лицами у которых эффект отсутствовал. Вместе с тем, при проведении корреляционного анализа между Д% АД и перио-

1 Сг»=9)

г (п»ю)

34'/!

23У.

46К

3 <п-13)

4 <п=6)

рис.9. Зависимость гипотензивного эффекта резерпина от фенотипа окислительного метаболизма (А) и степени ацетилирования(Б) Примечание. 1 - быстрые окислители;

2 - медленные и очень медленные окислители;

3 - быстрые ацетиляторы;

4 - медленные ацетиляторы; •

* - (р<0,05) - достоверность различий между фенотипами по полному гипотензивному эффекту

| | - полный эффект

Ж

- частичный эффект

отсутствие эффекта

ом полувыведения, клиренсом, удельным объемом распределения, лощадью под фармакокинетической кривой, константой элиминации татистически достоверных результатов не получено.

Нами была изучена возможность влияния других факторов на эф-ективность антигипертензивной терапии. С этой целью исследована ависимость степени активности ренина плазмы, концетрации альдос-ерона в плазме, типа гемодинамики, с одной стороны, величины ги-отензивного эффекта, с другой стороны. Сила влияния перечислен-ых факторов на Л % АДд была значительно ниже, чем периода полуэ-иминации пармидина (2,2 - 9,54%; 1,7 - 10,IX; 8-27% соответс-венно).

Проведенный анализ влияния различных факторов на эффектив-;ость антигипертензивной терапии позволяет прийти к выводу о том, но фенотип окислительного метаболизма, определенный по препара-у-маркеру пармидину, является ведущим фактором, прогнозирующим 'ипотензивный эффект препаратов, подвергающихся полностью или в юновном окислению в печени. Наличие у больного быстрого фенотипа жисления по препарату-маркеру позволяет решить вопрос о выборе •ипотензивного препарата мало зависимого от окислительного мета-юлизма. Наличие медленного и очень медленного фенотипа окисления [рогнозирует оптимальный гипотензивный эффект окисляющимися БАБ 'пропранололом, пенбутололом), резерпином. При очень медленном эенотипе окисления показано уменьшение общепринятых средних доз фепаратов для исключения побочного действия. Характерное для каж-(ого фенотипа селективное выведение метопролола позволяет исполь-ювать препарат с достаточным эффектом и у больных с быстрым оки-злительным метаболизмом пармидина.

Представляется практически важным внедрить в клиническую фактику массовое "фенотипирование" больных, прежде всего с хро-шческими заболеваниями, требующими постоянной либо частой фарма-«этерапии.Наличие простыХ|Не обременительных для больного методов (пармидиновый, антипириновый), позволяют использовать фенотип окислительного метаболизма, как действенный фактор оптимизации длительной медикаментозной профилактики артериальной гипертензии.

ВЫВОДЫ

1. В группах лиц с нейроциркуляторной дистонией, повышенной сосудистой реактивностью и гипертонической болезнью выявлены не-

которые общие черты психологического профиля личности,заключающиеся в усилении отрицательных эмоциональных реакций в виде тревожности, склонности к депрессии, сомнениям, неуверенности.Указанны* эмоциональные реакции хорошо контролировались лицами этого типа 1 мало проявлялись во внешнем поведении. Это могло приводить к накоплению неотреагированных отрицательных аффективных состояний 1 трансформации их в соматические нарушения.

2. Антигипертензивная монотерапия не менее 8 недель приводила к улучшению психологического состояния больных гипертоническоу болезнью - уменьшению уровня невротизации, тревожности.

3. В группах рабочих цехов, трудовая деятельность которых связана с интенсивным производственным шумом (выше 80 децибелл), постоянным мышечным статическим напряжением, частыми однообразными движениями рук, напряжением внимания наблюдалась более высокая распространенность пограничной артериальной гипертензии, повышенной сосудистой реактивности по сравнению с рабочими других цехов и служб обьединения. Лиц с нарушениями сосудистого тонуса необходимо относить к группе повышенного риска развития гипертонической болезни с целью проведения целенаправленных лечебно-профилактических мероприятий.

4. Нормализация нарушенного сосудистого тонуса с помощью профилактических мероприятий, включавших техническое переоснащение производста, устранение факторов риска, коррекцию режима труда, комплексы лечебной физкультуры, сеансы психологической разгрузки, курсы психорелаксационной терапии и аутогенной тренировки по результатам психологического тестирования и обследования, физиотерапевтическое и медикаментозное лечение привела к снижению заболеваемости нейроциркуляторной дистонией и гипертонической болезнью в группе активного наблюдения. В длительном проспективном исследовании показано снижение заболеваемости с временной утратой трудоспособности по гипертонической болезни, сопровождавшееся предотвращением трудопотерь и достижением значительного экономического эффекта.

5. Более чем у половины больных с мягкой и умеренной АГ возможна длительная эффективная монотерапия основными антигипертен-зивными препаратами. Следует отдать предпочтение препаратам пролонгированного действия, отличающимся достаточной эффективностью, вследствие удобства их приема и высокой приверженности больных к

их применению.

6. У больных с мягкой, умеренной и выраженной АГ комбинированная терапия двумя препаратами была эффективна у двух пятых, тремя - дополнительно еще у одной пятой части больных, большинство из которых имели умеренную и выраженную АГ.

7. Бета-адреноблокаторы и резерпин в течение первых месяцев применения вызывали неблагоприятные изменения в липидтранспортной системе, которые нивелировались через 6-12 месяцев монотерапии. Целесообразно ограничить их использование у больных гипертонической болезнью с базальной гиперлипопротеидемией.

8. Выявлено, что монотерапия пропранололом, пенбутололом, резерпином в достоверно большем числе случаев приводила к развитию полного и частичного антигипертензивного эффекта у больных с мягкой, умеренной и значительной АГ с медленным фенотипом окислительного метаболизма по сравнению с быстрым.

9. Установлено, что фенотип окислительного метаболизма, определенный по показателям фармакокинетики препарата - маркера пармидина, является важным фактором, обусловливающим степень выраженности гипотензивного эффекта бета-адреноблокаторов, резерпина, подвергающихся биотрансформации системой монооксигеназ печени.

10. Использование пармидина, как препарата - маркера, позво-ияет оценить "метаболический профиль" больных с артериальной ги-тертензией. Широкое внедрение в клиническую практику доступных методов фенотипирования больных позволит оптимизировать медикаментозную антигипертензивную профилактику.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Влияние комплекса производственных факторов на сердеч-ю-сосудистую систему рабочих прядильного производства Курского трикотажного комбината. // Вопросы гигиены труда и профэаболева-!ий в Таджикистане: Тез. докл. 2-ой Республ. конф. - Душанбе, .977.- С.82 (В соавт. с В.И.Ишковым, И.М. Назаровой, Н.Ф. Михале-гай, И.С. Родионовым)

2. Состояние сердечно-сосудистой системы у рабочих Курского ■рикотажного комбината, подвергающихся воздействию шума и других [роизводственных факторов. // Шум, вибрация и борьба с ними на

производстве: Тез. докл. Республ. конф.- JI., 1979.- С.257 (В со-авт. с В.И. Ишковым, И.М. Назаровой, И.С. Родионовым, Н.Ф. Михалевой)

3. Состояние сосудистого тонуса и капиллярного кровообращения у работниц прядильного производства. // Влияние производственных факторов и условий труда на состояние здоровья работниц текстильных предприятий: Республ. сб. науч. работ. - Иваново, 1979.- С.26-28 (В соавт. с В.И. Ишковым, Н.Ф. Михалевой, И.С.Родионовым, Л. Л. Носовой).

4. К вопросу о сосудистой реактивности и функциональном состоянии миокарда у работниц прядильного производства Курского трикотажного комбината. // Вопр. гигиены, физиологии труда и заболеваемости работниц текстильных предприятий: Республ. сб. науч. работ. - Иваново, 1980.- С.76-78 (В соавт. с И.М. Назаровой, В.И.Ишковым, М.П. Сергеевой, Л.И. Ереминой).

5. Состояние гемодинамики у рабочих, подвергающихся воздействию шума и других неблагоприятных производственных факторов. // МРЖ. - 1981.-р.7, N 3. - п.928 (В соавт. с В.И. Ишковым, Л.Л. Носовой, А.М.Плешковым).

6. Особенности психологического профиля личности как фактор риска развития гипертонической болезни. //Ранняя диагностика и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Новосибирск, 1983.- С.274-275 (В соавт. с В.Д. Смелковой, А.Н.Крутько, Г.И.Мальцевой).

7. Ранняя диагностика и профилактика нарушений сосудистого тонуса у рабочих в производственных условиях. // Ранняя диагностика и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний: Тез. докл. Всесоюз. конф. - Новосибирск, 1983.- С.186-187. (В соавт. с В.Д. Смелковой,А.H, Крутько, Г.И. Мальцевой).

8. Cooperative Project on Nadolol, Beta-bloker in Hypertension Control Programme.The Programmes Design. // CYD. Epidemiology Newsletter.Council on Epidemiology American Heart Association. - 1987. - N42. -P.20-21.(В соавт. с R.Oganov, V.Metelisa et. al.).

9. Изменение параметров центральной гемодинамики у больных гипертонической болезнью при лечении пенбутололом.- Деп. во ВНИИ-МИ 16.11.88, N 16579.- 5с. (В соавт. с C.B. Поветкиным). .

10. Влияние пенбутолола на сократительную функцию миокарда у

1ьных гипертонической болезнью.- Деп. во ВНИИМИ 17.11.88, N ¡80.- 4с. (В соавт. с C.B. Поветкиным).

11. Влияние терапии пенбутололом на толерантность больных [ертонической болезнью к физической нагрузке.- Деп. во ВНИИМИ 11.88, N 16581.- 5с. (В соавт. с С'.В. Поветкиным).

12. Cooperative Study on Nadolol in Drug Prevention of Arteil Hypertension. Data of 2-3 Week Treatment Course. // CVD. demiology Newsletter. - 1988. - N44. - P. 60-61.(В соавт. с iganov, V. Metelisa et.al.).

13. Влияние пенбутолола и пропранолола на липидный спектр лечении больных гипертонической болезнью. - Деп. во ВНИИМИ

08.88, N16062.- 9с.(В соавт. с Г.С. Потупиной,С.В. Поветки-).

14. Влияние бета-адреноблокаторов на содержание апо А-1 и В у больных гипертонической болезнью. - Деп. во ВНИИМИ

Э9.88, N 16152.- 6с. (В соавт. с Г.С. Потупиной, C.B. Поветки-, И.В. Белоусовой).

15. Эффективность отечественного препарата празозина у боль-артериальной гипертензией. // Клинич. мед. - 1989. - H 3. -

D-34. (В соавт. с Р.Г. Огановым, В.И. Метелицей и др.).

16. Сравнительные результаты короткого курсового лечения на-элом и пропранололом больных артериальной гипертензией ( коо-стивное исследование). // Терапевт, арх. - 1989. - N 12. -)-36. (В соавт. с Р.Г. Огановым, В.И. Метелицей и др.).

17. Процессы перекисного окисления липидов у больных гипер-гаеской болезнью при монотерапии бета-адреноблокаторами.- Деп. ШИИМИ 04.07.89, N 18013.- 9с. (В соавт. с Г.С. Потупиной, Поветкиным).

18. Изменение параметров центральной гемодинамики у больных ^тонической болезнью при лечении ацебутололом.- Деп. во ВНИИ-:3.08.89, N Д 18393.- 5с. (В соавт. с C.B. Поветкиным).

19. Изменение работоспособности больных гипертонической бо-:ью при лечении ацебутололом.- Деп. во ВНИИМИ 25.08.89, N Д 4.- 6с.(В соавт. с C.B. Поветкиным).

20. Использование иммунохимических методов в оценке метабо-ских эффектов некоторых бета-адреноблокаторов. Применение им-ферментного анализа в медицине// Тез. докл. Республ. науч. . 28-29 нояб. 1989г. - Харьков, 1989.- С.42. (В соавт. с Г.С.

Потупиной, C.B. Поветкиным).

21. Cooperative Study on Now Drugs in Prevetion of Arterial Hypertension. Final Results of 1-Year Drug Prevention (n=512 hypertensives) // CVD Epidemiology Newsletters. - 1989. - N 45. -P. 61-62. (В соавт. с R. Oganov, V. Metelisa).

22. Некоторые метаболические эффекты ацебутолола. - Деп. во ВНИИМИ 12.01.90, N Д-16152.- 4с. (В соавт. с Г.С. Потупиной, С.В. Поветкиным, И.Л. Назаренко, Ю.В. Самофаловой).

23. Прогностическое значение определения фенотипов окисления и ацетилирования для вторичной профилактики артериальной гипер-тензии. // Актуальные вопр. клинич. фармакологии: Тез. докл. 15 конф. по клинич. фармакологии с международным участием 26-28 июня 1990. -Волгоград, 1990,- С.123. (В соавт. со И.Ю. Смирновой, Н.Г. Дементьевой, В.Т. Бредихиным, С.В. Поветкиным).

24. Системный подход в изучении антигипертензивных препаратов // Актуальные вопр. клинич. фармакологии: Тез. докл. 15 конф. по клинич. фармакологии с международным участием 26-28 июня 1990.

- Волгоград, 1990.- С.107-108. (В соавт. с Р.Г. Огановым, В.И. Метелицей и др.).

25. То the correlation between drug oxydation and acetylati-on indexes in arterial hupertension ratients. // 64h Symposium on biopharmaceutics and pharmacokinetics with international participation 28-30 may 1990. - Bratislava, Czechslovakia, 1990.- P.107. (В соавт. с В.Т. Бредихиным, И.Ю. Смирновой, Н.Г. Дементьевой, С.В. Поветкиным).

26. Место бета-адреноблокатора надолола (коргарда) в медикаментозной профилактике артериальной гипертензии. // Кардиология.

- 1990. - N 5. - С.8-13. (В соавт. с В.И. Метелицей и др.).

27. Фармакокинетические подходы к оптимизации индивидуального дозирования лекарственных препаратов. // Пробл. клинич. и экс-перим. фармакологии: Мат. международной конф. - 1990.- С. 170-171. (В соавт. с Л.Е. Холодовым, Р.В. Махарадзе, Ю.Б. Белоу-совым, И.Ю. Смирновой и др.).

28. Всесоюзное рабочее совещание участников кооперативных программ по изучению эффективности антиангинальных и антигипертензивных средств //Кардиология.-1990.-N З.-С. 122-123 (Рабочая группа КИППАГ).

29. Approach to evaluating antihypertensive drugs in the

JSSR. Report of a cooperative study. // Cardiovascular Risk Fac-:or - 1990. - Vol. 1, N 2. - P.92-100 (Working Group)

30. Сравнительная характеристика современных методов прогнозирования эффективности вторичной медикаментозной профилактики артериальной гипертензии.// Пробл. диагностики, лечения и профи-1актики артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца. Гез. докл. Всесоюз. конф.- Иваново, 1991.- С.26-27 (В соавт. с ].В.Поветкиным, Н.Р.Дементьевой, И.Ю.Смирновой)

31. Результаты сравнительного изучения надолола, пропраноло-ia, празосина и гидрохлоротиазида у больных артериальной гиперто-шей при 12-месячном лечении по ступенчатой схеме. Протокол исс-1едования, результаты монотерапии. // Терапевт, арх.- 1991.- N 8. • С. 30-34. (Рабочая группа КМШАР)

32. Результаты сравнительного изучения надолола, пропраноло-ia, празосина и гидрохлоротиазида у больных артериальной гиперто-шей при 12-месячном лечении по ступенчатой схеме. Результаты комбинированной терапии.Побочные действия. Заключение // Тера-ювт. арх. - 1991. -N 8. - С. 35-41. (Рабочая группа КИППАГ)

33. Comparative trial of nadolol, propranolol, prazosin and îydrochlorothiazide in patients with arterial hypertension after .2 months of treatment using the stepwise protocol. Cooperative ;tudy in the USSR: I. Protocol and therapiutic efficacy of mono-;erapy. // J. Drug. Dev. - 1991. - Vol 4. - N 1. - P. 5-13. (Wor-;ing Group).

34. Comparative trial of nadolol, propranolol,prazosin and îydrochlorothiazide in patients with arterial hypertension after 2 months of treatment using the stepwise protocol. Cooperative ¡tudy in the USSR: 11.Results of the combined treatment, side ef-'ects, factors affecting drop-out and conclusion efficacy of mo-ioterapy./7J.Drug. Dev. - 1991. - Vol 4, N 1. - P.15-23. (Working ¡roup).

35. Фармакокинетический подход к оптимизации лечения больных ипертонической болезнью. // Современное состояние и перспективы 1азвития фармакокинетики:. Тез. докл. третьей Всесоюз. конф. по »армакокинетике 18-19 декабря 1991г.-М., 1991.- С. 123. (В соавт.

! И.Ю.Смирновой, Н.Г.Дементьевой, С.В.Поветкиным, В.Т.Бредихиным, ¡.Е.Холодовым)

36. Влияние кетансерина на центральную гемодинамику и сокра-

тительную функцию миокарда // Сов. медицина.- 1991.-N 9.-С.88-89.(В соавт. с Н.Г.Дементьевой, С.В.Поветкиным)

37. Перекрестное исследование кетансерина в сравнении с плацебо, бета-адреноблокатором, диуретиком и альфа-адреноблокаторо! Кооперативное исследование в СССР (КИППАГ-4)// Терапевт.арх.-1991.-N9.-С.91. (Рабочая группа КИППАГ)

38. Influence of Some Hypotensive Drugs on the Lipid Exchan ge // CVD Epidemiology Newsletter.-Winter, 1991/1992.-N 47.-P.56 (В соавт. с Г.С.Потупиной, С.В.Поветкиным, Н.Г.Дементьевой Е.В.Мишиной)

39. Способ определения индивидуальной чувствительности к бе таадреноблокаторам у больных гипертонией / Патент N 1798690 от 28.04.93г. (В соавт. с В.Т. Бредихиным, И.Ю.Смирновой, С.В.Поветкиным, Н.Г.Дементьевой)

40. Способ определения пармидина в биологических жидкостях , Заявка на изобретение N5008700/25 (058656) СССР с положительны: решением ВНИИГПЭ от 29.09.92г. (В соавт. с В.Т. Бредихиным И.Ю.Смирновой, А.Ю.Малыхиным)

41. Применение надолола при артериальной гипертензии (по ре зультатам кооперативного исследования) // Новые лекарственны средства.-1992.-N 2.-С. 5-9. (Рабочая группа КИППАГ)

42. A crossover study of ketanserin in comparison with beta adrenoblocker, diuretic and alfal-adrenobloker. A cooperativ Study in the USSR // Soviet Archives of internal medici ne.-1991.-Vol.63, N5.-P.188-193.(Working Group of CSDPAH-4)

43. Comparative one-year trial of nadolol, propranolol, pra 2osin and diuretic in patients with arterial hypertension .Coope rative Study. //V-th Wordl Conference on Clinical Pharmacolog and Therapeutics.- 26-31 Juli, 1992.- Yokogama, Japan, 1992. P. 103.(Working Group of the Cooperative Study)

44. Ketanserin in the treatment of the arterial hypertensio in middle-aged patients.Cooperative Study. // 2nd Intern Symposi urn on serotonin.- 18-25 Sept, 1992.- Houston, USA, 1992.- P.73 (Working Group of the Cooperative Study)

45. Фармакогенетический подход к оптимизации терапии гипер тонической болезни бета-адреноблокаторами.// Кардиология. 1993.-N 5.- С. 30-32. ( В соавт. с С.В. Поветкиным, И.Ю. Смирно вой, Н.Г. Дементьевой, В.Т. Бредихиным)

46. Новые возможности оценки гипотензивного действия резер-ща по показателям фармакокинетики препарата-маркера // Науч. 1бота на кафедре - как основа творческого роста преподавателя: ;з. докл. Всерос. конф. 30 июня-2июля 1993г. - Волгоград, 1993.-

26.(В соавт. с Н.Г.Дементьевой)

47. Некоторые особенности фармакометаболического действия ¡та-адреноблокаторов различных классов // Науч. работа на кафед-! - как основа творческого роста преподавателя: Тез. докл. Все-)с. конф. 30 июня-2июля 1993г. - Волгоград, 1993.- С. 62.(В co-it. с С.В.Поветкиным, Г.С. Потупиной)

48. Фармакокинетические аспекты увеличения эффективности ле-;ния АГ бета-адреноблокаторами//Науч. работа на кафедре - как ;нова творческого роста преподавателя: Тез. докл. Всерос. конф.

I июня-2июля 1993г. - Волгоград, 1993.- С. 84-85.

49. Сравнительная эффективность и безопасность длительного 1рмакологического контроля артериальной гипертензии препаратами 1увольфии и бета-адреноблокаторами // Науч. работа на кафедре -lk основа творческого роста преподавателя: Тез. докл. Всерос. «ф. 30 июня-2июля 1993г. - Волгоград, 1993.- С.85 .(В соавт. с Г.Дементьевой)

50. The main groups of antihypertensive drugs and quality of fe.Study 1: realiability of questionnaire "General Well- Begin"

long-term multicenter controlled trial.// 3rd International nference on preventive cardiology.-27 June-1 July, 1993.- Oslo, rway, 1993.-P. 437. (Working Group of the Cooperative Study)

51. К вопросу об оценке антигипертензивной активности спеси-ра по показателям окислительного метаболизма.// 1 конгресс кар-ологов Центральной Азии.- 16-18 сент., 1993.-Бишкек, Кыргызс-н, 1993.- С.111-112.( В соавт. с C.B. Поветкиным, И.Ю. Смирной, Н.Г. Дементьевой, Д.Г. Лисовым)

52. Основные антигипертензивные лекарственные средства для ительной вторичной профилактики.// Актуальные вопр. профилакти-

неинфекционных заболеваний: Тез. докл. научно-практич. конф. с ждународным участием 14-16 декабря 1993. - Москва, 1993.1/1. (Рабочая группа многоцентрового исследования).