Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние 3-оксипиридина малата и производных таурина ЛХТК 655 и ЛХТК 656 на показатели электрической нестабильности миокарда в условиях метаболических нарушений (экспериментальное исследование)

На правах рукописи

Тужилкина Светлана Валентиновна

влияние з-окснпиридинл млллтл и производных тлуринл лхтк 655 и лхтк 656 на показатели электрической нестабильности миокарда в условиях метаболических нарушений (экспериментальное исследование)

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

г о к:он 2013

Саранск 2013

005062116

Работа выполнена в центральной научной исследовательской лаборатории Медицинского института Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. П.П. Огарёва», г. Саранск

Научный руководитель:

Усанова Анна Александровна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Официальные оппоненты:

Моисеева Инесса Яковлевна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой «Общая и клиническая фармакология» ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет»

Блинов Дмитрий Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общественного здоровья и здравоохранения с курсом гигиены ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева»

Ведущая организация: ОАО «Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ» (г. Старая Купавна)

Защита диссертации состоится «29» июня 2013 г. в 16.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» по адресу 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке имени М.М. Бахтина ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68). Автореферат размещен на сайте Министерства образования и науки РФ.

Ученый секретарь диссертационного сове! кандидат медицинских наук доцент

Автореферат разослан «

»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. К известным факторам риска развития жизнеуг-рожающих аритмий и внезапной сердечной смерти, кроме нарушений функции левого желудочка, сердечной недостаточности, ишемии и гипертрофии миокарда [Бокерия JI.A., 2000; Цфасман А.З., 2002], относят также и электрическую нестабильность миокарда, в качестве маркеров которой расценивают снижение вариабельности синусового ритма, увеличение продолжительности и дисперсии интервала QT [Шурыгина И.Д., Шубик Ю.В., 2008].

Нарушения липидного и углеводного обмена являются основополагающими причинами развития сердечно-сосудистых заболеваний и приводят к развитию электрической нестабильности миокарда. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, наблюдается резкое увеличение частоты внезапной смерти; у мужчин - на 50%, у женщин - на 300% чаще, чем у лиц без диабета, а также высокая частота аритмий [Сусеков A.B., 2005]. Электрическая нестабильность миокарда при сахарном диабете обусловливается развитием нейропатии и, в частности, вегетативной нейропатии сердца и сосудов [Редькин Ю.А., 2003], характеризующейся диффузным поражением вегетативной нервной системы, нарушениями ритма и проводимости, развитием кардиалыюй автономной нейропатии [Дорофеева Г.В., 2012], а также нарушением метаболизма кардиомиоци-тов [Глинка И.В., 2006].

Метаболический синдром расценивается как неоспоримая причина роста частоты внезапной сердечной смерти, взаимосвязанной с изменениями вариабельности ритма сердца [Шляревский С.Р. и соавт., 2008]. Кроме того, наблюдающееся увеличение длительности интервала QT, а также QTc и дисперсии QT у больных с метаболическим синдромом также связано с риском развития жиз-неопасных желудочковых аритмий [Рябыкина Г.В., 2010].

Роль дислипидемии как отдельного самостоятельного фактора риска увеличения аритмогенного потенциала сердца не признана. Однако данные об относительном преобладании симпатикотонии вследствие угнетения парасимпатического компонента вегетативной регуляции сердечного ритма при наличии ожирения [Кратнов А.Е. с соавт., 2011], а также рост риска внезапной смерти у больных с острым коронарным синдромом или ишемическим инсультом при внезапном прекращении приема статинов [Бугаенко В.В., Товстуха В.В., 2010], указывают на недостаточно изученную роль дислипидемии в развитии электрической нестабильности сердца.

Кроме того, остается недостаточно изученной и возможность фармакологической коррекции предикторов нарушений ритма сердца.

Работа выполнена в соответствии с тематикой научных исследований Мордовского государственного университета «Фармакологическая коррекция повреждающих воздействий при гипоксическом, токсическом и радиационном воздействии» и «Фармакологическая коррекция ритма сердечной деятельности» (номера государственной регистрации 0120000410303 и 01860049307).

Цель исследования: исследование влияния 3-оксипиридина малата и новых производных таурина на вариабельность сердечного ритма и показатели

продолжительности интервала <ЗТ в условиях моделирования дислипидемии, гипергликемии и сочетанных метаболических нарушений.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг) и соединений ЛХТК 655 (5,51 мг/кг) и ЛХТК 656 (5,83 мг/кг) на вариабельность ритма сердца и показатели интервала <ЗТ на фоне моделирования гипергликемии в эксперименте.

2. Исследовать влияние 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг; 10,6 мг/кг) на вариабельность ритма сердца, продолжительность и расчетные показатели интервала (}Т на фоне моделирования дислипидемии в условиях отмены ловаста-тина.

3. Изучить влияние 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг) и производных таурина ЛХТК 655 (5,51 мг/кг) и ЛХТК 656 (5,83 мг/кг) на некоторые показатели электрической нестабильности миокарда на фоне отмены ловастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений.

Научная новизна: Показано повышение вариабельности сердечного ритма, тонуса парасимпатического и ограничение активности симпатического компонентов вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне введения 3-оксипиридина малата в условиях моделирования гипергликемии в эксперименте, более выраженное, чем при использовании 3-оксипиридина сукцината в изученных дозах. На фоне применения 3-оксипиридина малата доказано уменьшение величины расчетных показателей интервала (^Т (<ЗТс1 и С?Тс1с), предотвращение снижения результирующих показателей вариабельности сердечного ритма, угнетения парасимпатической активности и смещения вегетативного баланса в сторону преобладания симпатикотонии, наблюдающихся при отмене ловастатина в условиях моделирования дислипидемии. Отмечено, что 3-оксипиридина малат в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений предотвращает активацию симпатической регуляции, нормализует вегетативный баланс, повышая вариабельность ритма сердца и активность парасимпатического компонента вегетативной регуляции, снижая величину С?Тс1 в большей степени, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах.

Отмечено ограничение снижения результирующих показателей вариабельности сердечного ритма и вегетативного дисбаланса, предотвращение активации симпатической составляющей вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне введения производных таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 655 и ЛХТК 656 в условиях моделирования гипергликемии в эксперименте. Показано, что производное таурина ЛХТК 655 предотвращало снижение вариабельности ритма сердца, наблюдающееся в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений на фоне отмены ловастатина, за счет сохранения активности парасимпатического компонента и баланса парасимпатической и симпатической регуляции сердечной деятельности, а также ограничивало рост <ЗТ(1. Продемонстрировано, что производное таурина ЛХТК-656 на фоне отмены ловастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений ограничивало снижение вариабельности ритма сердца, но не предотвращало смещения вегета-

тивного баланса в сторону симпатикотонии из-за сохраняющейся активации симпатической и некоторого угнетения парасимпатической нервной системы.

Практическая значимость:

Результаты исследований являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейших клинических исследований эффективности применения 3-оксипиридина малата с целью профилактики развития электрической нестабильности миокарда на фоне гипергликемии, а также при сочетанных метаболических нарушениях и при дислипидемии в ситуациях с вынужденной отменой статинов.

Полученные результаты обосновывают перспективность дальнейших доклинических исследований эффективности соединений ЛХТК 655 и ЛХТК 656 для профилактики повышения аритмогенной готовности миокарда.

Положения, выносимые на защиту:

1. Моделирование нарушений углеводного и липидного обмена в эксперименте, в том числе, на фоне отмены ловастатина, сопровождается снижением вариабельности сердечного ритма со смещением баланса вегетативной регуляции в сторону симпатикотонии, а также ростом величины расчетных показателей интервала ОТ.

2. Применение 3-оксипиридина малата способствует повышению вариабельности сердечного ритма в условиях моделирования метаболических нарушений в большей степени, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах, снижая активность симпатического и повышая тонус парасимпатического отдела вегетативной нервной системы.

3. Из изученных соединений производные таурина ЛХТК-655 и ЛХТК-656 увеличивают вариабельность ритма сердца, ограничивают дисфункцию вегетативной нервной системы, снижая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, но, в отличие от 3-оксипиридина сукцината, не влияя на тонус парасимпатического компонента вегетативной регуляции.

Апробация работы:

Результаты работы доложены на: 10-м и 12-м Конгрессах российского общества Холтеровского мониторирования и неинвазивной элекрофизиологии (ЯОНМ1ЫЕ) (С.-Петербург, 2009; Москва, 2011); на 3-м Всероссийском Конгрессе «Клиническая электрокардиология» (С.-Петербург, 2009); на Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на X Международном славянском Конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАР-ДИОСТИМ» и XII Всероссийской конференции по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Москва, 2012); на научной конференции XXXVII Огаревские чтения и конференциях молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета (Саранск, 2008-2013).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, из них 2 - в электронных изданиях.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 170 страницах

машинописного текста, иллюстрирован рисунками (22) и таблицами (13). Список использованной литературы включает 304 источника, из них 196 отечественных и 108 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Объектом исследования явились следующие препараты и соединения: З-Оксипиридина малат (3-ОПМ) - 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина гидроксибутандиоат - ингибитор свободнорадикальных процессов, проявляет мембранопротекторное, антигипоксическое, анксиолитическое и ноотропнос действие. Препарат оказывает противоишемическое, гиполипидемическое действие, антиаритмическое действие и повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов [Серпов Л.Н. с соавт., 2009; Березовская И.В. с соавт., 2010; Волкова Л.И. с соавт., 2010; Блинов Д.С. с соавт., 2011], зарегистрирован под названием «этоксидол». В работе использовалась субстанция препарата, синтезированная во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ).

В работе также исследовались соединения, синтезированные во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ под руководством профессора Митрохина Н.М.: ЛХТК 655-соль таурина с янтарной кислотой (молекулярная масса - 281,3; используемая доза в эксперименте -5,51 мг/кг), ЛХТК 656 - соль таурина с яблочной кислотой (молекулярная мас-са-297,3; используемая доза в эксперименте - 5,83 мг/кг).

В качестве препарата сравнения использовался З-оксиниридина сукци-нат (3-окси-6-метил-2-этил-пиридина сукцинат), разработанный в НИИ Фармакологии РАМН в сотрудничестве с институтом химической физики и Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ проф. K.M. Дюмаевым, проф. В.А. Ворониной и проф. Л.Д. Смирновым. В работе использовался препарат мексидол 5 % раствор в ампулах по 2 мл. Производитель: ООО МЦ «Эллара».

Эксперименты проводились на 202 нелинейных белых половозрелых крысах обоего пола весом 200-250 г (п = 186), содержащихся в стандартных условиях вивария ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» с соблюдением Правил проведения работ на экспериментальных животных (Приложение к приказу Министерства здравоохранения СССР №755 от 12.08.1977 г.). Выведение животных из опыта осуществляли гильотинным способом после введения тиопентала-натрия в дозе 50мг/кг внутрибрюшинно.

В эксперименте использовались три модели метаболических нарушений. Модель 1. Аллоксановая гипергликемия (АГ) (табл.1) воспроизводилась путём однократного внутрибрюшинного введения аллоксана в дозе 135 мг/кг после предварительной 24-часовой депривации пищи при сохранном доступе к воде [Мадянов И.В., 1997; Волчегорский И.А., 1997]. Оценка результатов проводилась через 20 суток.

Таблица 1.

Структура экспериментального исследования_

Аллоксановаи гннсрглнкемнн

№ п/п 1-10 сутки 11-20 сутки п

1 АГ контроль 10

2 3-ОПС 5 мг/кг 8

3 3-ОИМ 5,31 мг/кг 8

4 ЛХ'ГК - 655 5,51 мг/кг 8

5 ЛХТК-656 5,83 мг/кг 8

Холестериновая дислипидемия

1-20 сутки 21-30 сутки 31-40 сутки п

6 хд ХД ХД- контроль 12

7 ХД; Ловастатин 3,5 мг/кг ХД 12

8 ХД; Ловастатин 3,5 мг/ кг + 3-ОПС 5 мг/кг ХД 12

9 ХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+ 3-ОПМ 5,31 мг/кг ХД 12

10 ХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+3-ОПМ 10,6 мг/кг ХД 12

Аллоксан-холсстерннован дислипидемия

1-20 сутки 21-30 сутки 31-40 сутки п

11 АХД АХД 30 суток - 10

12 АХД 30 суток; Ловастатин 3,5 мг/кг - 10

13 АХД АХД-контроль 12

14 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг АХД 12

15 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг + 3-ОПС 5 мг/кг АХД 12

16 АХД;Ловастатнн 3,5 мг/кг+З-ОПМ 5,31 мг/кг АХД 12

17 АХД; Ловастатин 3,5мг/кг+ЛХТК-655 5,51 мг/кг АХД 10

18 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+ЛХТК-656 5,83 мг/кг АХД 10

19 Пнтактные - 12

Модель 2. Холестериновая дислипидемия (табл.1) воспроизводилась путем внутрижелудочного зондового введения масляной суспензии холестерина в дозе 40 мг/кг в объеме 0,5мл и эргокальциферола в дозе 25000 ЕД/кг (в качестве прооксиданта), в течение 40 суток [Jowsufzai S.Y.K, et al., 1976].

Модель 3. Аллоксан-холестериновая дислипидемия (табл.1) воспроизводилась путем однократного внутрибрюшинного введения аллоксана в дозе 135 мг/кг, и внутрижелудочного введения зондовым способом масляной суспензии холестерина в дозе 40 мг/кг [Артемьева О.В., Зорькина A.B., 2005].

Дозу ловастатина рассчитывали с учётом межвидового переноса средней терапевтической дозы 40 мг/кг. Ловастатин вводился внутрижелудочно зондовым способом один раз в день, исследуемые препараты и соединения вводились в/м один раз в день. Животные выводились из эксперимента в модели АГ на 21 сутки, в модели ХД и АХД (серии 13-18) на 41 сутки, в серии 11 и 12 модели

АХД-на31 сутки.

По окончании эксперимента осуществлялась регистрация ЭКГ на однока-нальном электрокардиографе ЭК 1Т-03М2. Во II стандартном отведении проводилась запись 100 кардиоциклов, на основании которых проводилось изучение ВСР. Оценивалась частота сердечных сокращений (ЧСС), продолжительность RR, QT. Для коррекции интервала QT по ЧСС использовали формулу Н. Bazett [1920], преобразованную L. Тагап и N. Szilagyi [1947]: QTC=QTA/RR. Для характеристики временной реполяризационной гетерогенности миокарда оценивали дисперсию интервала QT (AQT=QTmax-QTmin) и корригированную по ЧСС дисперсию интервала QT (AQTc=QTma.x/V RR - QTmin/V RR) [Савельева И.В., 1997; Coutel P. et al., 1985].

Оценивали динамику ВСР по следующим показателям: Mean - среднее значение всех RR интервалов в выборке; SDNN - стандартное отклонение всех анализируемых RR интервалов; SDSD - стандартное отклонение разностей соседних RR интервалов; RMSSD - квадратный корень средних квадратов разницы между смежными интервалами - показатель активности парасимпатического отдела ВНС; Мо - мода - наиболее часто встречающееся значение RR интервала, указывающее на доминирующий уровень функционирования синусового узла; АМо - амплитуда моды - процентное содержание кардиоинтервалов в максимальном разряде гистограммы по отношению ко всей выборке; ДХ - вариационный размах - разница между максимальным и минимальным значениями интервала RR в гистограмме — отражает активность парасимпатического отдела ВНС; ИВР - индекс вегетативного равновесия ИВР=АМо/ДХ - указывает на соотношение между активностью симпатического и парасимпатического отделов; ИН, мс — индекс напряжения рассчитывается по формуле ИН = Ато/2(Мо-ДХ) - отражает степень централизации управления сердечным ритмом [Михайлов В.М., 2002]; ВПР - вегетативный показатель ритма (ВПР=1/(Мо-ДХ)) позволяет судить о парасимпатических сдвигах вегетативного баланса. Показатель адекватности процессов регуляции ПАПР=АМо/Мо отражает соответствие между активностью парасимпатического отдела вегетативной нервной системы и ведущим уровнем функционирования синусового узла.

По окончании эксперимента в сыворотке крови определяли содержание глюкозы на глюкометре Accensia Entrust (Фирма «Bayer corporation», США) -глюкозооксидазным методом. Исследование липидного спектра сыворотки крови проводили на полуавтоматическом анализаторе фирмы «Hospitex Screen master plus» Швейцария». Определяли уровень общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП), холестерина липопротеи-дов низкой плотности (ХсЛПНП), рассчитывали содержание холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХсЛПОНП=ТГ/2,2), индекс атерогенности (ИА=(ОХ-ХсЛПВП)/ ХсЛПВП)).

Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программы Ехе! путем расчёта средних арифметических (М) и ошибок средних (±ш). Достоверность различий (р) между сравниваемыми вариационными рядами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. В качестве границы статистической значимости

принимали р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исследование влияния З-оксипиридина малата и производных таурина на показатели электрической нестабильности миокарда в условиях

моделирования гипергликемии На фоне моделирования аллоксановой гипергликемии достигался рост содержания глюкозы в сыворотке крови подопытных животных в 3,8 раза (с 6,74±0,22 до 26,00±0,70 ммоль/л, р<0,001). В контрольной группе животных регистрировался рост электрокардиографических маркеров электрической нестабильности миокарда QTd и QTdc. Исследование ВСР также показало достоверное влияние гипергликемии на показатели вегетативного баланса: наблюдалось угнетение влияния ПНС и отклонение в симпатическую сторону регуляции (табл.2).

Курсовое введение 3-ОПС и 3-ОПМ на фоне моделирования АГ не оказало достоверного влияния на показатели ЭНМ QTd и QTdc. На фоне применения 3-ОПС регистрировался рост Rmssd, SDNN, SDSD (табл.2). О повышении тонуса ПНС свидетельствовал рост дельта X и уменьшение ВПР. О снижении тонуса СНС свидетельствовало уменьшение ИН, AMO, ИВР. Mean восстанавливалась до уровня интактных животных.

На фоне применения 3-ОПМ наблюдалась более выраженная позитивная динамика показателей ВСР (табл.2). Так, Rmssd возрос на 99%, SDNN в 2,3 раза, SDSD в 2,4 раза. Рост парасимпатической составляющей дельта X составил 1,8 раза. Mean возросла в большей степени, чем на фоне введения 3-ОПС -на 22%, ВПР понизился на 40%. О снижении тонуса СНС свидетельствовало понижение ИН на 67%, AMO на 45%. В отличие от 3-ОПС наблюдалось снижение ПАПР на 50%.

Соединение с лабораторным шифром ЛХТК-655 также оказало позитивное влияние на ВСР в условиях моделирования АГ, предотвратив снижение Rmssd: показатель повысился на 33% (табл.2). Однако снижение SDNN и SDSD предупредить не удалось. При этом AMO, характеризующий симпатическую активность ВНС, снижался на 32%. Снижение Mean свидетельствовало о сохраняющейся тахикардии. Угнеталась активность ПНС: дельта X снижалась на 30%. Снижался показатель Мода. Сохранялся вегетативный дисбаланс регуляции сердечного ритма. ИВР сохранялся на высоком уровне, ИН превышал данные интактных животных в три раза, ПАПР не менялся.

Введение соединения с лабораторным шифром ЛХТК-656 в условиях моделирования АГ также предотвратило снижение Rmssd: показатель превышал данные контроля на 33% (табл.2). Предотвращалось снижение SDSD. Но величина SDNN была меньше, чем в интактной группе на 23%. Предотвращался рост активности СНС: AMO была меньше на 37%, хотя при этом Mean снижалась на 10%. Активность парасимпатического компонента, как и в контроле, снижалась: дельта X была меньше, чем в интактной группе на 24%, ВПР превышал данные интактных животных в 2,25 раза. Мода снижалась. ИН превышал данные интактных животных в 2,6 раза, что свидетельствовало о сохраняющемся смещении баланса регуляции сердечного ритма в сторону симпатикотонии.

Таблица 2.

Влияние производных 3-оксипиридина малага и производных таурмпа на некоторые показатели вариабельности сердечного ритма в условиях аллоксановой гнперглпкемнн (М±ш)

Показатель Интактные АГ АГ+ 3-ОПС АГ+ 3-ОПМ АГ+ ЛХТК-655 АГ+ ЛХТК-656

Mean, мс 171,8±7,3 149,0±4,2* 166,2±8,4 182,1±14,8# 133,0±5,2*# 135,0±5,0*#

Rmssd,MC 17,5±0,4 12,9±1,5* 20,0±2,0# 2S,7±2¿*# 17,2±2,0 17,1±2,3

SDNN,мс 3,0±0,1 1,8±0,2* 3,0±0,4# 4,1±0,6*# 2,3±0,3* 2,3±0,3*

ИВР 3,63±0,79 8,25±],71* 2,79±0,75# 2,27±0,56# 7,12±2,62 6,76±1,69

SDSD,MC 2,6±0,1 1,7±0,3 * 2,4±0,4 4,0±0,4*# 2,0±0,2* 2,1±0,3

AMO% 50,1±2,27 81,5±9,6* 48,0±5,4# 45,2±9,1 # 55,6±7,3# 51,2±5,2#

Дельта X, мс 14,8±0,7 11,2±0,4* 28,0±3,4*# 20,2±0,8 *# 10,4±1,8* 11,2±0,8*

ИН, мс 10,2±1,7 23,0±5,9 * 9,1±1,3# 7,7±1,9# 30Д±10,4* 27,2±11,8*

ВИР, мс 0,4±0,0 0,7±0,1 * 0,3±0,0tf 0,3:10,0// 0,9±0,3* 0,9±0,3*

Мода, мс 153,7¿2,5 161,7±1,4* 166,0±8,3 181,0±15,5* 132,0±5,5*# 134,8±5,2*#

ПАПР 0,41±0,08 0,52±0,10 0,31±0,0б 0,26l.í),0S*// 0,43±0,06 0,38.У),03

* - достоверность различия р<0,05, по отношению к данным интактпой серии, П - по отношению к показателям контрольной серии.

Таким образом, применение 3-ОПС и 3-ОПМ позволило повысить ВСР на фоне моделирования гипергликемии. При этом введение 3-ОПС привело к сохранению активности ПНС, а применение 3-ОПМ обеспечило ее более выраженную активацию. Активность СНС снижалась в обеих опытных сериях. Соединения JIXTK 655 и JIXTK-656 ограничивали снижение ВРС и дисбаланс компонентов ВНС, наблюдающиеся на фоне гипергликемии, предотвращая нарастание активности симпатического компонента.

Исследование влияния З-оксипиридина малата и производных гаури-на на показатели элеетрической нестабильности миокарда в условиях моделирования дислинидсмии

На фоне моделирования ХД воспроизводился рост содержания общего холестерина на 24%, снижение холестерина липопротеидов высокой плотности на 46% (р<0,001) и рост индекса атерогенности в 6,6 раза (р<0,001). В контрольной группе животных наблюдался рост показателей ЭНМ QTd и QTdc, сходный с динамикой при моделировании АГ (рис.1). При этом наблюдалось изменение вегетативного баланса в регуляции сердечного ритма. По сравнению с АГ отмечено менее выраженное угнетение активности ПНС. Но в отличие от АГ, где наблюдалась активация симпатического отдела, в условиях ХД активность СНС угнеталась. Понижение Amo привело к снижению расчетных индексов: ИН, ИВР, и ПАПР (табл.3). Из результирующих показателей вариабельности сердечного ритма наблюдалось достоверное снижение SDNN. Снижение величины Mean согласовывалось с ростом ЧСС.

На фоне отмены ловастатина в условиях моделирования ХД не наблюдалось существенной динамики показателей интервала QT по сравнению с данны-

ми группы контроля (рис.1). Через 10 суток после прекращения введения лова-статина в условиях ХД результирующие показатели вариабельности сердечного ритма (SDNN, SDSD, Rmssd) не носили достоверного отличия от соответствующих данных контрольной группы. Однако показатель парасимпатической активности дельта X имел тенденцию к снижению, вследствие чего наблюдалось смещение вегетативного баланса в сторону симпатикотонии, о чем свидетельствовал рост расчетных показателей по сравнению с контролем: ИВР - в 4,7 раза, ИН - в 3,4 раза. Наблюдалось снижение показателя Moda на 10% (табл.3).

Применение комбинации ловастатина и 3-ОПМ в дозе 5,31 мг/кг в условиях ХД позволило предотвратить роет QTd (снизилась на 27%) и QTdc (снизилась на 30%.) (рис.1). При увеличении изученной дозы 3-ОПМ до 10,6 мг/кг QTd была ниже данных контроля на 25% , a QTdc на 29%.

Рис.1. Влияние 3-оксипиридина малата на некоторые показатели электрической нестабильности миокарда в условиях отмены ловасгатина на фоне холестериновой дислипидемии (в % к данным интактных животных).

Примечание: * - достоверность различия р<0,05 по отношению к данным интактных животных, # - по сравнению с данными контроля, ° - по отношению к данным серии с отменой ловастатина.

Применение 3-ОПМ в дозе 5,31 мг/кг предотвращало снижение 80№1(табл.З). Величина дельта X была на 28% больше данных серии сравнения. При этом Amo сохранялась на уровне интактных животных, что позволило предотвратить рост показателей вегетативного баланса: ИВР снижался на 51%, ПАПР на 33%, ИН на 20%. ВПР сохранялся на уровне группы сравнения.

Применение 3-ОПМ в дозе 10,6 мг/кг также предотвращало снижение ВРС, наблюдающееся через 10 суток после отмены ловастатина в условиях ХД: SDNN был выше данных группы сравнения на 58%, SDSD и Rmssd также не отличались от данных интактных животных (табл.3). Наблюдался достоверный рост дельта X на 22% по сравнению с интактными животными. ИВР снижался на 47% по сравнению с данными группы, где ловастатин вводился в виде монотерапии. ПАПР снижался на 30%, ИН на 47%. Amo сохранялся на уровне ин-тактной группы.

Таким образом, комбинированное применение ловастатина и 3-ОПМ позволило предотвратить угнетение парасимпатической активности и смещение вегетативного баланса в сторону преобладания симпатикотонии, наблюдающееся на фоне прекращения введения ловастатина в условиях дислипидемии.

Таблица 3.

Показатели вариабельности сердечного ритма на фоне отмены ловастатина и

коррекции этокендолом в условиях холестериновой дислипидемии (М±ш).

Показатель Интактныс ХД ХД; 10 суток отмены Ловастатина ХД;10 суток отмены комб. Ловастатин +3-ОПМ 5,3 мг/кг ХД; 10 суток отмены комб. Ловастатин +3-ОПМ 10,6 мг/кг

Mean, мс 171,8±7,3 131,7±0,6* 139,8±1,0*# 138,6±8,9* 142,8±5,8*

Rmssd,mc 17,5±0,4 19,5±0,8 18,7±3,1 19,1±1,6 22,7±2,5*

SDNN,mc 3,0±0,1 2,3±0,3* 2,4±0,3* 3,5±0,6 3,8±0,5л

ИВР 3,63±0,79 1,1±0,16* 5,18±1,41*# 2,55±0,54л 2,75±0,75л

SDSD,mc 2,6±0,1 2,7±0,3 2,6±0,6 2,8±0,3 3,4±0,4

АМО% 50,1±2,27 41,0±4,4 52,0±5,0 46,7±5,1 40,5±4,8

Дельта X, мс 14,8±0,7 16,0±1,7 13,3±3,7 17,0±1,7 18,0±1,1*#

ИН, мс 10,2±1,7 3,9±0,5 * 13,4±0,1# 10,7±1,7#л 7,1±1,1#л

ВПР, мс 0,4±0,0 0,4±0,0 0,5±0,1 0,5±0,0 0,4±0,0

Мода, мс 153,7*2,5 156,0±7,7 140,0±0,7*# 135,0±6,8* 143,0±5,6

ПАПР 0,41±0,08 0,17±0,02* 0,42±0,04# 0,28±0,05л 0,29±0,05л

Примечание: * - достоверность различия р<0,05, по отношению к данным интактной серии, # - по отношению к данным контрольной серии; л - по отношению к данным серии с отменой ловастатина на фоне холестериновой дислипидемии.

Исследование влияния производных З-оксипиридина и производных таурина на некоторые показатели электрической нестабильности миокарда в условиях сочетанных метаболических нарушений Аллоксан-холестериновая дислипидемия характеризовалась ростом содержания ОХ на 20%, снижением Хс-ЛПВП на 52% (р<0,001), ростом Хс-ЛПНП в 2,2 раза (р<0,001), ростом индекса атерогенности - в 7,1 раза (р<0,001), ростом содержания глюкозы в 3,86 раза. В условиях моделирования сочстанных метаболических нарушений к 30-м суткам эксперимента наблюдалось более выраженное увеличение показателей ЭНМ, чем в группах с ХД и АГ. Наблюдалось снижение ВРС: снижались ЗБЫИ, БОБО, Ятввс! (табл.4). При этом об угнетении парасимпатической активности свидетельствовало снижение дельта X.

К 40-м суткам эксперимента низкие показатели ВСР сохранялись на уровне данных на 30-е сутки эксперимента. Но при этом, в отличие от предыдущего срока исследования, наблюдалась активация симпатической регуляции: рост Ашо, и смещение равновесия в симпатическую сторону (рост ИВР ПАПР, ИН).

Введение ловастатина привело к уменьшению показателей ЭНМ на 30-е сутки эксперимента: величина QTd и QTdc снижалась на 24% и 27% соответственно. При этом наблюдался рост Rmssd на 30%, SDNN - на 37%. SDSD не отличалась от данных интактной группы (табл.4). Не наблюдалось роста Mean. Однако дисбаланс вегетативной регуляции сохранялся: дельта X по сравнению с данными интактной группы сохранялась на более низком уровне. ВПР, ИН возрастали по сравнению с контролем. Показатели Мода и ПАПР не отличались отданных интактной группы.

На фоне отмены ловастатина в условиях продолжения моделирования АХД к 40 суткам эксперимента QTd и QTdc вновь возрастали по сравнению с показателями интактной группы (рис.2). Если сравнивать динамику показателей по сравнению с предыдущим сроком исследования, то в сериях с введением и отменой ловастатина она оказалась гораздо более выраженной, чем в контрольной группе. Так, по сравнению с данными на 30 сутки АХД и введением ловастатина после отмены препарата QTd возрос в 2,4 раза, a QTdc - в 2,3 раза, в то время как в контроле эта динамика по сравнению с данными на 30-е сутки эксперимента составила только 91% и 84% соответственно. Через 10 суток после отмены ловастатина дельта X составила 83% от интактной группы (табл.4). Регистрировался рост ИН по сравнению с данными интактных животных на 54%, ПАПР - на 17%. При этом результирующие показатели ВСР вновь снизились по сравнению с данными интактной группы: SDNN на 30%, SDSD на 16%, a Rmssd уменьшился по сравнению с данными предыдущего срока исследования на фоне курсового введения ловастатина на 11%.

Таким образом, через 10 суток после отмены ловастатина, вводимого в условиях АХД, практически нивелировалось его позитивное влияние, оказываемое на ВСР, что сопровождалось достоверным снижением результирующих данных, отражающих угнетение парасимпатического компонента, и ростом расчетных показателей, свидетельствующих о преобладании симпатикотонии в вегетативном балансе.

Применение 3-ОПС в дозе 5 мг/кг позволило ограничить рост QTd и QTdc, наблюдающийся через 10 суток после отмены ловастатина (рис.2). Наблюдался рост Rmssd, SDNN и SDSD по сравнению с данными контрольной группы (табл.4). Предотвращалось снижение дельта X, наблюдающееся после отмены ловастатина. О повышении активности парасимпатического компонента регуляции сердечного ритма свидетельствовало и снижение ВПР по отношению к данным группы сравнения. В то же время, величина AMO, также, как и в группе сравнения, была меньше данных контроля. ИН, ИВР были меньше группы сравнения, что свидетельствовало о сдвиге баланса в сторону преобладания парасимпатических влияний. ПАПР был меньше данных контроля.

Таблица 4.

Влияние 3-оксипиридина малата и производных таурина на вариабельность сердечного ритма на фоне отмены ловастатина ___ в условиях сочетанных метаболических нарушений (М±т)___

Показатель ВСР Интакт-ные АХД 30 суток АХД 30 суток + ло-вастатин АХД 40 суток АХД 40 сут.; отмена ловастатина АХД 40 сут.; отм. комб. ловаста-тин+З-ОПС 5 мг/кг АХД 40 сут.; отм. комб. ло-вастатин + 3-ОПМ 5,31 мг/кг АХД 40 сут.; отм. комб. ло-вастатин+ ЛХТК-655 5,51 мг/кг АХД 40 сут.; отм. комб. ло-вастатин + ЛХТК-656 5,83 мг/кг

Mean, мс 166,0±5,0 183,4±6,3* 164,9±10,5 143,1±9,0* 184,6±18,0# 174,4±11,5# 180,3±6,8# 153,5±6,2 168,7±5,3#

Rmssd, мс 17,8±0,5 14,4±0,9* 18,79±0,54# 16,1±0,2* 16,67±0,75 " 19,4±0,6# 23,6±1г3*#л 15,8±2,9 18,1±2,6

SDNN,mc 3,42±0,25 2,0±0,1* 2,77±0,16# !,04±0,06* 2,40±0,28* 3,3±0,2#л 4,3±0Г3*#Л 2,91±0,20 3,08±0,13#л

ИВР 3,11±0,30 3,24±0,31 3,85±0,54 4,78±0,23* 3,28±0,25 2,43±0,24#А 2,3±0,2*#л 3,70±0,43# 4,77±0,38*л

SDSD,mc 2,73±0,18 2,17±0,11* 2,31±0,16 2,1±0,1* 2,30±0,14* 2,66±0,20# 3,6±0,2*#л 2,40±0,51 2,46±0,27

АМО% 45,9±1,7 40,6±3,1 38,9±5,0 60,6±2,9* 46,8±5,5# 34,4±4,2# 41,3±3,0# 50,3±5,8 63,2±2,7*ол

Д X, мс 14,8±0,7 12,9±0,7* 12,0±1,3* 12,8±0,6** 12,3±0,9* 15,4±0,8# 20,5±1,0*#л 14,2±0,47# 12,0±0,73*

НН, мс 9,03±0,78 7,7±0,8 12,3±1,4# 14,1±0,4* 14,0±1,8* 7,4±0,5#л 7,9±1,0#л 10,4±1,2# 13,3±1,2*

ВПР, мс 0,47±0,04 В,42±0,03 0,60±0,07# 0,49±0,04 0,51±0,09 0,39±0,01# 0,50±0,124 0,47±0,05 0,47±0,04

Мода, мс 157,2±3,7 184,5±5,4* 165,7±6,0 170,0±7,7* 168,6=7,7 166,2±8,1 180,9±7,4* 164,8±5,2 172,2±4,4*

ПАПР 0,24±0,02 0,22±0,02 0,24±0,04 0,29±0,01* 0,28±0,02* 0,22±0,03# 0,27±0,03 0,31±0,04 0,33±0,02*л

Примечание: *- р<0,05, по отношению к данным интактной серии. #- р<0.05 по отношению к соответствующей контрольной серии. ° - р<0,05 по сравнению с данными на фоне введения ловастатина; л- р<0,05, по отношению к серии с отменой ловастатина

В серии с использованием комбинации ловастатина и 3-ОПМ в дозе 5,3 мг/кг через 10 суток после отмены препаратов величина С>Тс1, в отличие от таковой в группе сравнения и от данных в серии с использованием комбинации ловастатина и 3-ОПС, была достоверно меньше показателя контроля (рис.2). С>Тс1с, в отличие от группы сравнения, была также меньше соответствующего показателя контроля.

ОТй

□ Интактные

Р АХД; отмена ловастатина

□ АХД; отмена комб. ловастатин+З-ОПМ 5,3 мг/кг

ОТ<1с

■ Контроль АХД 40 суток

ЕЗ АХД; отмена комб. ловастатин+З-ОПС 5 мг/кг

□ АХД; отмена комб. ловастатин+З-ОПМ 10,6 мг/кг

220 200 180 160 ¡5140 120 100 80 60

-га-г

ОТс!

ПИнтактные

0 АХД 40 суток; отмена ловастатина □ АХД; отмена комб. ловастатнн+ЛХТК-656 5,83 мг/кг

ОТс!с

■ Контроль АХД 40 суток

И АХД; отмена комб. ловастатин+ЛХТК-655 5,51 мг/кг

Рис. 2. Влияние 3-ОПМ и соединений ЛХТК-655 и ЛХТК-656 на некоторые показатели электрической нестабильности миокарда в условиях отмены ловастатина на фоне ал-локсан-холестериновой дислинидемии (в % к данным интактных животных).

Примечание: *- достоверность различия р<0,05 по отношению к данным интактных животных, # - по сравнению с данными контроля, ° - по отношению к данным серии с отменой ловастатина.

Использование комбинации ловастатина и 3-ОПМ на фоне моделирования сочетанных метаболических нарушений не только предотвратило снижение результирующих показателей вариабельности сердечного ритма, но и привело к их увеличению: Ятввс! был больше данных серии сравнения на 41% и данных контроля на 46%. БОШ возрастал на 80%, БОвП на 56% (табл.4). Следует отметить, что в основе повышения ВСР в данной серии находилось повышение активности ПНС. Об этом свидетельствует рост дельта X на 67%.Меап также, как и в серии сравнения, была больше данных контроля. ИВР снижался на 31% относительно данных группы сравнения. ВПР не менялся. О нормализации вегетативного баланса свидетельствовало снижение ИН на 44%. Повышение Моды на

15% относительно интактной группы свидетельствовало о некоторой ваготонии. ПАПР в отличие от серии сравнения, не отличался от данных интактной группы.

По сравнению с данными, где вводилась комбинация ловастатина и 3-ОПС, динамика показателей ВРС имела сходную направленность. Достоверное различие данных наблюдалось только по отдельным показателям. Так, величина Rmssd на фоне применения комбинации ловастатина с 3-ОПМ была больше на 21 %, SDNN на 31%, SDSD на 34%. Величина дельта X также была выше на 33%, чем в серии с использованием комбинации ловастатина и 3-ОПС.

Применение соединения J1XTK-655 не оказало существенного влияния на динамику величин QTd и QTdc после отмены статина в условиях сочстанных метаболических нарушений (рис.2).

Применение производного таурина JIXTK-655 оказало благоприятное влияние на баланс вегетативной регуляции сердечного ритма на фоне отмены ловастатина в условиях АХД (табл.4). Предотвращалось снижение общей вариабельности SDNN, величины SDSD, в отличие от данных на фоне отмены ловастатина. Показатель дельта X, в отличие от группы сравнения, также не отличался от данных интактных животных и на 11% превышал показатель контроля. Величина Мода, ВПР, Mean, AMO не отличались от данных интактной группы. Показатели, отражающие соотношение симпатической и парасимпатической нервной системы в регуляции сердечной деятельности также сохранялись на уровне интактных животных.

Применение комбинации ловастатина с соединением JIXTK-656 снижало QTd и QTdc (рис.2)., а также позволило после отмены ловастатина предотвратить снижение результирующих показателей ВРС: Rmssd, SDNN и SDSD (табл.4). При этом SDNN превышал данные группы сравнения и контроля на 51%. При этом сохранялась активация СНС: AMO превышала данные группы сравнения на 35%. Не предотвращалось полностью угнетения парасимпатической активности. Показатель дельта X, как и в группе сравнения, был меньше данных интактных животных на 19%. Но при этом ВПР не отличался от данных интактной группы, а величина Моды превышала эти показатели. Mean, обратная ЧСС также не отличалась от соответствующего показателя интактной группы и группы сравнения с отменой ловастатина, достоверно превышая контрольный уровень.

Не удалось полностью устранить дисбаланс вегетативной регуляции сердечным ритмом: ИВР повышался по сравнению с данными интактной группы. В контроле и в группе сравнения не ограничивался рост ИН, что свидетельствовало о сохраняющемся смещении регуляции сердечного ритма в сторону симпати-котонии. ПАПР превышал на 17% данные группы сравнения и не отличался от контроля.

Таким образом, применение соединения ЛХТК-655 в условиях отмены ловастатина на фоне сочетанных метаболических нарушений в эксперименте позволяет предотвратить снижение результирующих показателей ВСР, развивающееся после отмены гиполипидемического препарата, за счет сохранения активности парасимпатического компонента и сохранения баланса парасимпатиче-

ской и симпатической регуляции сердечной деятельности. Соединение ЛХТК-656 предупреждает снижение ЗБЫИ и БОБО, наблюдающиеся при отмене лова-статина на фоне сочетанных метаболических нарушений, по сравнению с данными интактной группы, но не предотвращает полностью смещение вегетативного баланса в сторону симпатикотонии из-за сохраняющейся активации симпатической и некоторого угнетения ПНС.

ВЫВОДЫ:

1. Курсовое введение 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг) на фоне моделирования гипергликемии не влияет на продолжительность и величину расчетных показателей интервала <ЗТ, но в большей степени, чем 3-оксипиридина сукцинат (5 мг/кг), повышает вариабельность сердечного ритма, снижая тонус симпатической нервной системы и повышая активность парасимпатической регуляции.

2. Соединения ЛХТК-655 (5,51 мг/кг) и ЛХТК-656 (5,83 мг/кг) в условиях гипергликемии, в отличие от препарата сравнения, не влияют на тонус парасимпатического, но предотвращают активацию симпатического компонента и ограничивают дисбаланс вегетативной регуляции сердечной деятельности, способствуют ограничению снижения результирующих показателей вариабельности сердечного ритма.

3. Введение 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг; 10,6 мг/кг) способствует снижению ОТс! и (5Тс1с, предотвращает снижение результирующих показателей ВРС, угнетение парасимпатической активности и смещение вегетативного баланса в сторону преобладания симпатикотонии, наблюдающиеся при отмене ловастатина в условиях моделирования дислипидемии.

4. Применение 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг) в условиях сочетанных метаболических нарушений и отмены ловастатина предотвращает активацию симпатической регуляции, нормализует вегетативный баланс, повышая вариабельность ритма сердца и активность парасимпатической нервной системы в большей степени, чем 3-оксипиридина сукцинат (5 мг/кг), а также, в отличие от препарата сравнения, снижает О'Гс!.

5. Применение соединения ЛХТК-655 (5,51 мг/кг) уменьшает <ЗТ<1 по сравнению с данными контрольной группы в меньшей степени, чем препарат сравнения 3-ОПС (5 мг/кг), в той же степени предотвращает снижение результирующих показателей вариабельности ритма сердца, наблюдающееся в условиях моделирования сочетанных метаболических нарушений и отмены ловастатина, за счет сохранения активности парасимпатического компонента и сохранения баланса парасимпатической и симпатической регуляции сердечной деятельности.

6. Соединение ЛХТК-656 (5,83 мг/кг) в условиях отмены ловастатина на фоне сочетанных метаболических нарушений уменьшает <ЗТ(1 и (ЗТс1с в той же степени, что и 3-оксипиридина сукцинат (5 мг/кг), ограничивает снижение вариабельности ритма сердца, но, в отличие от препарата сравнения, не предотвращает смещения вегетативного баланса в сторону симпатикотонии.

Практические рекомендации:

Целесообразно дальнейшее клиническое исследование эффективности 3-оксипиридина малата и доклиническое исследование производных таурина ЛХТК 655 и ЛХТК 656 для профилактики роста аритмогенной готовности миокарда в условиях нарушений липидного и углеводного обмена.

Список работ но теме диссертации:

1. Усанова A.A. Влияние аллоксанового диабета и нагрузки экзогенным холестерином на некоторые биохимические показатели и структуру внутренних органов в эксперименте / A.A. Усанова, O.E. Зауралов, C.B. Тужилкина // Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сб. науч. работ.- Саранск: ООО «Референт». -2008. - С. 33-35.

2. Тужилкина C.B. Влияние милдроната и мексидола на некоторые показатели электрокардиограммы белых крыс при сочетанных метаболических нарушениях/ C.B. Тужилкина, О.Г. Самолькина, A.B. Зорькина, В.В. Столярова //Материалы 10-й Конгр. Росс. Общ-ва Холтеровского Мониторирования и Не-инвазивной Электрофизиологии (РОХМИНЭ) 3-й Росс. Конгр. «Клиническая электрокардиология».-Санкт-Петербург, 2009.- Вестник аритмологии. Спец. выпуск, 2009. Приложение А. -С. 567.

3. Зорькина A.B. Исследование влияния ловастатина на электрическую нестабильность миокарда и вариабельность сердечного ритма на фоне моделирования метаболических нарушений / A.B. Зорькина, A.A. Усанова, В.В. Столярова, C.B. Тужилкина // Материалы Конгресса «Человек и лекарство» -Москва, 2011.-С. 442.

4. Ysanova A.A. Influence of mctabolic disorders on electrical instability and heart rate variability in experiment / A.A.Ysanova, A.V.Zorkina, S.V.Toozhilkina, N.V.Malkina, N.M.Zayralova //Book of abstracts 14th Congress of the International Society fo Holter and Noninvasive Electrocardiology (ISHNE2011); 12th Congress of Russian Society for Holter monitoring and Noninvasive Electrophysiology (ROHMINE) - 26-28 April, Moscow, Russia -M.: PH «MEDPRACTIKA-M», 2011. - P. 35.

5. Зорькина A.B. Влияние ловастатина на показатели электрической нестабильности миокарда в условиях сочетанных метаболическизх нарушений / A.B. Зорькина, A.A. Усанова, C.B. Тужилкина// Материалы конгр. X Международ. славянский конгр. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ». XII Всеросс. конф. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. Кардиостим -2012 - Вестник аритмологии. Приложение А-2012,- С. 120.

6. Зорькина A.B. Влияние производных 3-оксипиридина на электрическую нестабильность миокарда при отмене ловастатина в условиях сочетанных метаболических нарушений / A.B. Зорькина, A.A. Усанова, C.B. Тужилкина // Материалы конгр. X Международ, славянский конгр. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца «КАРДИОСТИМ». XII Всеросс. конф. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - Вестник аритмологии. Приложение А-2012. -С. 120.

7. Усанова A.A. Влияние ловастатина и производных 3-оксипиридина на вариабельность сердечного ритма в условиях сочетанных метаболических нарушений / A.A. Усанова, A.B. Зорькина, C.B. Тужнлкина, O.E. За-уралов // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина Фармация. №16 (135) 2012. Выпуск 19.-С. 112-118.

8. Зорькина A.B. Сравнительные аспекты некоторых фармакологических эффектов этоксидола в условиях различных м одслей метаболических нарушений / A.B. Зорькина, A.A. Усанова, C.B. Тужнлкина, O.E. За-уралов // Современные проблемы науки и образования. -2013.-№ 3; URL: http://www.scicnce-cducation.ru/109-9154 (дата обращения: 15.05.2013).

9. Тужнлкина C.B. Влияние некоторых производных таурина на показатели электрической нестабильности миокарда в условиях оделирова-ния гинергликемии / C.B. Тужнлкина, A.A. Усанова // Современные проблемы науки и образовашш.-2013.-№ 3; URL: http://www.science-education.ru/109-9186 (дата обращения: 21.05.2013).

Список сокращений

АГ - аллоксановая гипергликемия

АХД - аллоксан-холестериновая дислипидемия

вне -вегетативная нервная система

ВПР - вегетативный показатель ритма

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ИВР -индекс вегетативного равновесия

ИН -индекс напряжения

тг - триглицериды

опм - оксипиридина малат

опс -оксипиридина сукцинат

ОХ - общий холестерин

ПАПР - показатель адекватности процессов регуляции

пне - парасимпатическая нервная система

снс - симпатическая нервная система

хд - холестериновая дислипидемия

Хс-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности Хс ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности Хс-ЛПОНП- холестерин липопротеидов очень низкой плотности ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭНМ - электрическая нестабильность миокарда

Подписано в печать 28.05.13. Объем 1,0 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 808. Типография Издательства Мордовского университета 430005, г. Саранск, ул. Советская, 24