Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Исследование некоторых фармакологических эффектов производных 3-оксипиридина и таурина в условиях отмены ловастина на фоне дислипидемии

На правах ткрписи

ЗАУРАЛОВ ОЛЕГ ЕВГЕНЬЕВИЧ

ИССЛЕДОВАНИЕ НЕКОТОРЫХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРОИЗВОДНЫХ З-ОКСИПИРИДИНА И ТАУРИНА В УСЛОВИЯХ ОТМЕНЫ ЛОВАСТАТИНА НА ФОНЕ ДИСЛИПИДЕМИИ

14.03.06. - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 8 МАР 2015

005560622

Саранск, 2015

005560622

Работа выполнена в центральной научной исследовательской лаборатории Медицинского института Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва», г. Саранск-

Научный руководитель:

Усанова Анна Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии с курсами физиотерапии, лечебной физкультуры ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», г. Саранск.

Официальные оппоненты:

Новиков Василий Егорович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии с курсом фармации ФПК и ГТПС ГБОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Смоленск

Рахматуллов Фагнм Касымовнч, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» Министерства образования и науки Российской Федерации, г.Пенза

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г.Нижний Новгород

Защита состоится 29 апреля 2015 года в 1600 на заседании Д 212.117.08 при ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» (430032, г. Саранск, ул. Ульянова, 26а).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П.Огарева» (430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат размещен на официальном сайте ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» vwvw.irirsu.ru и сайте ВАК Минобрнауки России

Автореферат разослан « » 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нарушение липидного обмена является одной из патогенетических основ сердечно-сосудистой патологии, занимающей лидирующие позиции по заболеваемости и смертности населения (Губарь Е.Н., Мрочек А .Г. 2010; Tunstall-Pedoe Н. et al., 2008). Стандарты фармакологической коррекции метаболических нарушений предусматривают постоянное проведение гиполипидемической терапии. Наиболее часто применяемыми препаратами являются статины, которые помимо их липидмодифицирующего действия оказывают так называемые «плейотропные эффекты» (Аронов Д.М., 2002; Атрощенко Е.С., 2004, 2005,), включающие способность восстанавливать функцию эндотелия, влиять на продукцию NO и его биодоступность, оказывать ан-тиишемическое действие, снижать активность воспалительного процесса, влиять на фибринолитический баланс сосудистой стенки, ингибировать агрегацию тромбоцитов, уменьшать пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию (Balk Е.М., Lau J„ Goudas L.G. et al, 2003), (Alegret M., Silvestre J.S., 2006).

Однако известно, что при внезапной отмене статинов их благоприятное действие быстро исчезает (Cubeddu L.X., Seamon M.J., 2006), возрастает риск внезапной смерти у больных с ишемическим инсультом или острым коронарным синдромом (Бугаенко В.В., Товстуха В.В., 2010), наблюдается рост содержания в плазме крови С-реактивного белка (Атрощенко Е.С., Атрощенко И.Е., 2009; Lee К.Т. et al., 2004). У больных, прервавших терапию статинами, риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в долговременной перспективе выше, чем у пациентов, вообще их не получавших (Dasralopoulou S.S. et al.,

2008). Недостаточно высокая приверженность к лечению и возможность усугубления метаболического дисбаланса в условиях отмены гиполипидемической терапии требует продолжения поиска методов профилактики этих изменений.

Важную роль в комбинированном лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями отводят метаболической терапии и, в частности, препаратам с антиоксидантной фармакологической направленностью (Федоров В.Д., 2002; Кухарчук В.И. с соавт., 2007; Асташкин Е.И., 2008; Белардинелли Р.,

2009), что предопределяет актуальность выполненной работы и открывает возможные перспективы для оптимизации гиполипидемической терапии.

Цель исследования: оценка влияния 3-оксипиридина сукцината, 3-окси-пиридина маната, соединений ЛХТК 578, ЛХТК601, ЛХТК 655 и ЛХТК 656 на некоторые метаболические показатели в условиях дислипидемии в эксперименте.

Задами исследования:

1. Исследовать особенности влияния 3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина малата и производных таурина с лабораторными шифрами JIXTK 548, ЛХТК 601, ЛХТК 655, ЛХТК 656 на некоторые показатели липидного, углеводного и белкового обмена на фоне аллоксановой дислипидемии.

2. Исследовать влияние отмены ловастатина в условиях моделирования дислипидемии на некоторые метаболические показатели и структуру печени.

3. Провести сравнительное исследование некоторых фармакологических эффектов 3-оксипиридина сукцината (5 мг/кг) и 3-оксипидина маната (5,31 мг/кг и 10,6 мг/кг) на фоне отмены ловастатина в условиях моделирования холестериновой дислипидемии и аллоксан -холестериновой дислипидемии.

4. Изучить некоторые фармакологические эффекты производных таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 655 и ЛХТК 656 в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования аллоксан - холестериновой дислипидемии.

Научная новизна. Впервые проведено сравнительное исследование ли-пидмоделиругощего эффекта производных 3-оксипиридина сукцината (5 мг/кг), 3-оксипиридина малата (5,31 мг/кг), новых организческих соединений ЛХТК 655 (5,63мг/кг), ЛХТК 656 (5,95 мг/кг), ЛХТК 578 (5,54 мг/кг), ЛХТК 601 (4,62 мг/кг) в условиях аллоксановой дислипидемии. Показано, что 3-оксипиридина малат проявляет более широкий спектр гиполипидемического действия, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах, и также снижает уровень глюкозы в сыворотке крови и активность щелочной фосфатазы. Производные таурина с лабораторными шифрами ЛХТК 655 и ЛХТК 656 снижают содержание мочевины и активность трансамин, соединение ЛХТК 656 проявляет гиполипидемиче-ское действие в условиях аллоксановой дислипидемии.

На спектре моделей дислипидемии показано, что отмена ловастатина в условиях нарушения липидного обмена способствует усугублению некоторых проатерогенных сдвигов липидного спектра сыворотки крови, в частности, прогрессирующему снижению содержания холестерина липопротеидов высокой плотности и росту индекса атерогенности, а также снижению скорости падения свободно-радикальных процессов в тканях печени и миокарда и нарастанию изменений структуры печени.

Продемонстрирована возможность предупреждения развивающегося липидного дисбаланса при отмене ловастатина в условиях моделирования дислипидемии путем применения комбинации гиполипидемического препарата с 3-оксипиридина сукцинатом, 3-оксипиридина манатом или соединением ЛХТК 656, что способствует пролонгированию гиполипидемического эффекта ловастатина после его отмены, снижая содержание общего холестерина (ЛХТК 656), повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, снижая индекс атерогенности по сравнению с данными серии с отменой ловастатина, применявшегося в виде монотерапии.

Практическая значимость. Полученные результаты демонстрируют некоторые особенности влияния отмены ловастатина в условиях дислипидемии, открывая перспективы для разработки методов профилактики метаболического дисбаланса при отмене гиполипидемической терапии. Результаты исследований подтверждают перспективность дальнейшего клинического изучения 3-оксипиридина малата, как средства, пролонгирующего гиполипидемический эффект ловастатина и предупреждающего развитие метаболического дисбаланса при его отмене в условиях нарушения липидного обмена. Полученные результаты обосновывают - необходимость дальнейших доклинических исследований соединения ЛХТК 656, как перспективного гиполипидемического средства.

Внедрение результатов работы. Материалы исследования внедрены в учебную и научно-исследовательскую работу кафедры фармакологии, кафедры поликлинической терапии и функциональной диагностики, кафедры факультетской терапии Медицинского института ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева». По данным исследования получен Патент РФ №2423123 «Способ профилактики нарушений липидного обмена».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 3-оксипиридина сукцинат, 3-оксипиридина малат и соединения ЛХТК 655 и ЛХТК 656 оказывают позитивное влияние на некоторые метаболические показатели в условиях моделирования аллоксановой дислипидемии.

2. Применение 3-оксипиридина малата и 3-оксипиридна сукцината предупреждает прогрессирование проатерогенных сдвигов липидного обмена, наблюдающихся при отмене ловастатина, способствует пролонгированию его гиполи-пидемического эффекта и ограничивают изменение структуры печени в условиях моделирования дислипидемии, причем 3-оксипиридина малат корригирует более широкий спектр показателей, чем 3-оксипиридина сукцинат в изученных дозах.

3. Производное таурина с лабораторным шифром ЛХТК 656 в большей степени пролонгирует гиполипидемический эффект ловастатина при его отмене на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии, чем соединение ЛХТК 655.

Личный вклад автора. Автор участвовал в выборе научного направления, формулировании целей и задач, лично проводил анализ научных источников по теме работы, разрабатывал дизайн работы, осуществлял экспериментальное исследование, проводил анализ полученных данных и их статистическую обработку, непосредственно участвовал в проведении гистологического исследования, формулировал выводы, готовил публикации. При выполнении диссертационного исследования соискателем были освоены: три экспериментальные модели дислипидемий, унифицированные лабораторные методики, методики количественного изучения показателей хемилюминисценции, гистологические методы исследования, методы вариационной статистики.

Апробация работы: Результаты работы и основные положения диссертации доложены на XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011); на научных конференциях ХХХУП-ХЬП «Огарев-ские чтения» (Саранск, 2008-2014); на молодежной научной конференции с элементами научной школы «Здравоохранение XXI века: проблемы и пути решения» (Саранск, 2012), на конференциях молодых ученых медицинского института Мордовского государственного университета (Саранск, 2008-2014).

Публикации: По результатам диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 2 статьи изданиях, рекомендованных ВАК РФ, кроме того, получен 1 патент РФ.

Структура и объем работы: Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», 3 глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст изложен на 164 страницах компьютерного текста, иллюстрирован 81 рисунками и 36 таблицами. Список

использованной литературы включает 253 источника (159 отечественных и 94 иностранных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объектом исследования явились следующие лекарственные препараты и соединения: 3-оксипиридина сукцинат - (3-окси-6-метил-2-этил-пиридина сукцинат) - разработан в НИИ Фармакологии РАМН в сотрудничестве с институтом химической физики и Всероссийским научным центром по безопасности биологически активных веществ (ВНЦБАВ) (рис.1). Действие препарата связано с его антиоксидантными и мембранопротективными свойствами, модулирующим влиянием на рецепторы, ионные каналы, мембраносвязанные ферменты, влиянием на энергетический обмен, липидмоделирующим действием (Смирнов A.B., Криворучко Б.И., 1998; Смирнов Л.Д., 2001; Зорькина A.B., 2001; Воронина Т.А., 2004; Аметов A.C. с соавт., 2005; Волчегорский И.А. с соавт., 2005, 2007). В работе использовался 5% раствор препарата мексидол в ампулах по 2 мл. Производитель: ООО МЦ «Эллара».

'ОН

сн,—с.

^он

, /он

Н3С' ™ С2н5 сн2-с

0

Рис. 1. Структура З-оксипиридина сукцината

З-оксипиридина малат - (яблочнокислая соль 3-гидрокси-6-метил-2-этилпиридина) - синтезирован на базе ВНЦ БАВ, запатентован под названием «этоксидол» (рис.2). Проявляет мембранопротекторное, антигипоксическое, анксиолитическое, ноотропное, антиаритмическое и противоишемическое действие (Маркелова И.А. с соавт., 2007; Сернов Л.Н.с соавт., 2009).

о

II

/с\ но-СН он

1

Н2С^ ^он

Рнс.2. Структура З-окснпиридина малата

Препарат оказывает гиполипидемическое действие и повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов (Сернов Л.Н. с соавт., 2009; Березовская И.В. с соавт., 2010; Блинов Д.С. с соавт., 2011). В работе использовалась субстанция препарата, синтезированная в ВНЦ БАВ (директор Н.М. Митрохин).

В работе также исследовались производные таурина (В-аминоэтансуль-фоновой кислоты) с лабораторными шифрами JIXTK 655 (используемая доза в эксперименте - 5,63 мг\кг), ЛХТК 656 (5,95 мг\кг); ЛХТК 578 (5,54 мг\кг); ЛХТК 601 (4,62 мг/кг), синтезированные в ВНЦ БАВ под руководством профессоров Н.М.Митрохина Н.М. и СЛ.Скачиловой, (рис.3).

О II

НО —S - СН2- СН2 - NH II I

О R

Рис.З. Общая структура производных таурнна

Также в работе использовался ловастатин производства фирмы Medochemie (Медостатин). Препарат тормозит начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина в печени. В организме образует свободную В-гидроксикислоту, которая конкурентно ингибирует З-гидрокси-З-метилглута-рил-коэнзим А-редуктазу и нарушает превращение ГМГ-КоА в мевалонат. Доза ловастатина рассчитывалась исходя из среднетерапевтической (40 мг) с учетом межвидового переноса доз (Freireich E.J., Lehan Е., Rail D. et al, 1966).

Эксперименты проводились на 229 нелинейных белых половозрелых крысах обоего пола весом 200-250 г, содержащихся в стандартных условиях вивария ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарева» в соответствии с «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985г.) и «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (приказ МЗ и CP РФ № 708н от 23.08.2010 г.). Все эксперименты выполнялись в дневное время. В работе использованы три модели нарушений липидного обмена. Модель №1-аллоксановая дислипидемия (АД): воспроизводилась путем однократного в/б введения аллоксана (135мг/кг) (Ма-дянов И.В., 1997; Волчегорский И.А., 1997). Оценка результатов проводилась через 20 суток. Поставлено 7 серий опытов (табл.1).

Таблица 1.

Условия проведения эксперимента при моделировании _аллоксановой днслнпидемии (Модель 1)_

JV® п/п 1-10 сутки 11-20 сутки п

1 - (контроль) 10

2 3-ОПС 5 мг/кг в/м 8

3 АД З-ОПМ 5,31 мг/кг в/м 8

4 ЛХТК 578 5,54 мг/кг в/м 8

5 ЛХТК 601 4,62 мг/кг в/м 8

6 ЛХТК - 655 5,51 мг/кг в/м 8

7 ЛХТК - 656 5,83 мг/кг в/м 8

Питактиые 10

Модель №2 - холестериновая дислипидемия (ХД): ежедневно внутриже-лудочно зондовым способом вводился масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг и витамин Т>2 в дозе 25 ООО МЕ/кг в течение 40 сут (.Гоуузи£га1 Я.У.К. с1 а1., 1976) в модификации (Есина М.В., Хоронеко С.Е., 2002). Проведено 5 серий опытов (табл.2). Первую серию составили животные, не получавшие фармакологическую коррекцию. Во 2-5 сериях изучалось влияние отмены либо ловаста-тина, вводимого в виде монотерапии, либо его комбинаций с 3-ОПС или 3-ОПМ на ряд показателей гомеостаза.

Таблица 2.

Условия проведения эксперимента при моделировании

холестериновой днслнпидемни (Модель 2). ___

1-20 сутки 21-30 сутки 31-40 сутки и

1 ХД (кон 1 роль 40 сут ок) 10

2 §11®!! ХД; Ловастатин 3,5 мг/кг ...... 10

3 ХД; Ловастатин 3,5 мг/ кг + З-ОПС 5 мг/кг ter^.................... 10

4 ХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+ 3-ОПМ 5,31 мг/кг ............ядае^ 10

5 ХД; Ловастатин 3,5 мг/кт+З-ОПМ 10,6 мг/кг | ХД 10

Интактные 13

Модель №3 - аллоксан-холестериновая дислипидемия (АХД). Воспроизводилась путем однократного введения аллоксана 135 мг/кг в/б и ежедневного введения холестерина (40 мг/кг/сут.) внутрижелудочно зондовым способом (Артемьева О.В., Зорькина A.B., 2005). Проведено 8 серий опытов (табл.З). Контрольную группу на 30 суток АХД составили 10 животных, не получавших фармакологическую коррекцию. Во 2-ой опытной группе с 21-х по 30-е сутки эксперимента вводили ловастатин (3,5 мг/кг) в/ж ежедневно 1 раз в сутки. В 3-ей группе моделирование АХД воспроизводилось в течение 40 суток (АХД контроль 40 суток). В 4-9 опытных сериях через 40 суток моделирования АХД исследовалось влияние на показатели гомеостаза отмены ловастатина либо отмены комбинации ловастатина с исследуемыми препаратами и соединениями, вводимыми с 21 по 30-е сутки эксперимента в/м ежедневно.

Таблица 3.

Условия проведения эксперимента при моделировании аллоксан-холестериновои днслнппдемии (Модель 3).___

№ п/п 1-20 сутки 21-30 сутки 31-40 CVTKI1 п

1 АХД (контроль 30 с\ток) 10

2 АХД 30 суток; Ловастатин 3,5 мг/кгс 20-х по 30-е сутки 10

3 ....... АХД (контроль 40 суток) \\д 10

4 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг • АХД 12

5 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+З-ОПС 5мг/кг в/м АХД 10

6 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+З-ОПМ 531 мг/кг в/м АХД 10

7 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг+З-ОПМ 10,6 мг/кг в/м \\Д 10

8 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг + ЛХТК - 655 5,51 мг/кг в/м \ХД 8

9 АХД; Ловастатин 3,5 мг/кг + ЛХТК - 656 5,83 мг/кг в/м АХД 8

Интактные 10

Выведение животных из опыта осуществляли гильотинным способом после предварительного в/б введения уретана в дозе 50мг/кг.

По окончании эксперимента в сыворотке крови определяли концентрацию общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХсЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХсЛПНП). Исследование выполнялось с использованием полуавтоматического анализатора фирмы «Hospitex Screen master plus» (Швейцария) с набором реактивов «Hospitex Diagnostic»: CHOLESTEROL «E-D», TRIGLYCERIDES «ED»; HDL-CHOLESTEROL «FL-E». Рассчитывали величину индекс атерогенно-сти (ИА) - по формуле А.Н.Климова (1980) ИА=(ОХС-ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП. Рассчитывали концентрацию холестерина липопротеидов очень низкой плотности по формуле Фридвалда ХсЛПОНП=ТГ/2,2.

Определяли содержание глюкозы на глюкометре Accensia Entrust (Фирма «Bayer corporation», США) - глюкозооксидазным методом. Концентрацию мочевины определяли уреазным/фенолгипо-хлоритным методом; концентрацию креатинина - методом, основанным на реакции Яффе с депротеинизацией; активность аспарагиновой (АСТ) и аланиновой (АЛТ) аминотрансфераз - методом Райтмана-Френкеля.

Активность липопероксидации и антиоксидантной защиты изучали с помощью метода индуцированной железом и перекисью водорода хемилюминес-ценции тканей печени, миокарда, желудка, мышц бедра и спины, а также поджелудочной железы на приборе БХЛ-07 (НИИ «Биоавтоматика», г.Нижний Новгород). Результат представляли в виде хемилюминограммы с расчетом показателей: Imax - значение максимальной интенсивности свечения за время опыта, мВ; S-площадь под кривой интенсивности, или полная светосумма хе-милюминесценции за 30 секунд, обратно пропорциональная активности АОС, tg а - тангенс угла максимального наклона кривой к оси времени, отражающий скорость спада окислительных реакций (Конторщикова К.Н., 2000).

Гистологические изменения в ткани печени оценивали методом световой микроскопии. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и заключали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином1.

Результаты экспериментов обрабатывали методами вариационной статистики на персональном компьютере с использованием программ «Statistica 6.0». Результаты представлены в виде М±т, где M - средняя арифметическая, m -стандартная ошибка средней арифметической. Уровень статистической значимости различий между выборками, имеющими распределение, не отличающееся от нормального, определяли с помощью t-критерия Стьюдента; между парными выборками, имеющими распределение, отличное от нормального - с помощью критериев Вилкоксона и знаков (Кулаичев А.П., 2006).

1 Диссертант приносит благодарность зав. кафедрой общей патологии д.м.н. профессору Н.А.Плотниковой за консультативную помощь в оценке изменений структуры печени.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В условиях аллоксановой дислипидемии (модель№1) воспроизводился рост содержания ОХ на 30%, ХсЛПНП - в 2,4 раза, ИА - в 2,1 раза. Мы считали эти изменения условно сопоставимыми с наблюдающимися при дислипидемиях с высоким содержанием ЛПНП (тип На). В условиях модели №1 отмечался рост содержания глюкозы в сыворотке крови в 3,9 раза; щелочной фосфатазы - на 48%.

3-ОПС (5 мг/кг) снижал содержание ОХ на 36% (с 1,35±0,05 ммоль/л до 0,864±0,041 ммоль/л, р<0,05), ХсЛПВП - на 24% (с 0,707±0,043 до 0,540±0,026 ммоль/л, р<0,05), ХсЛПНП - на 66% (с 0,948±0,059 в контрольной группе до 0,630±0,037ммоль/л, р<0,05), ИА - на 25% (с 0,804±0,079 ммоль/л до 0,601±0,036 усл.ед., р<0,05) в условиях АД по сравнению с показателями контроля.

На фоне введения 3-ОПМ (5,31 мг/кг) в условиях АД содержание ОХ снижалось на 38% (до 0,841±0,047ммоль/л, р<0,05), ХсЛПВП - на 26% (до 0,525±0,037ммоль/л, р<0,05), ХсЛПНП - на 66% (до 0,628±0,058ммоль/л, р<0,05), ИА - на 24% (до 0,615±0,046 усл.ед., р<0,05) по сравнению с контролем. 3-ОПМ достоверно снижал содержание ТГ на 30% (с 0,640±0,043 до 0,453±0,041 ммоль/л, р<0,05), ХсЛПОНП - на 29% (с 0,291 ±0,020 до 0,206±0,019 ммоль/л, р<0,05), в то время, как на фоне введения 3-ОПС показатели достоверно не менялись, составив соответственно 0,549±0,018 и 0,249±0,008 ммоль/л (р>0,05).

В опытных сериях с введением 3-ОПС (5 мг/кг) и 3-ОПМ (5,31 мг/кг) уровень глюкозы снижался на 10% и 12% соответственно (с 26,00±0,64 ммоль/л до 23,36±0,61 и 22,93±0,64 ммоль/л, р<0,05) по сравнению с данными контроля. Содержание мочевины, креатинина, общего билирубина и общего белка достоверно не отличалось от соответствующих показателей контрольной и интактной групп. На фоне введения 3-ОПС активность ACT, АЛТ и щелочной фосфатазы снижалась на 25%, 16% и 53% соответственно от данных контроля (р<0,05). На фоне введения 3-ОПМ (5,31 мг/кг) также снижалась активность ACT, активность ЩФ была достоверно ниже контрольных данных на 22% (р<0,05).

Изученные соединения также оказали достоверное влияние на липидный спектр сыворотки крови в условиях модели №1. На фоне введения ЛХТК 578 (5,54 мг\кг) регистрировался рост ОХ на 11% по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Повышалось содержание ХсЛПВП на 23,5% (р<0,05), ХсЛПНП - на 19% (р<0,05), мочевины в сыворотке крови -на 89% (р<0,05), креатинина - на 38,5% (р<0,05), активность АЛТ снижалась на 43%, а щелочной фосфатазы - на 47% по сравнению с показателями контроля (р<0,05).

Применение соединения ЛХТК 601 (4,62 мг/кг) привело к росту содержания ОХ на 11% и ХсЛПВП - на 29% по сравнению с данными контроля (р<0,05), ХсЛПНП - на 21% (р<0,05), ТГ- на 73% (р<0,05), ХсЛПОНП - на 74% (р<0,05). Содержание мочевины возросло на 35%, креатинина - на 23% (р<0,05). Активность АЛТ снизилась на 49% (р<0,05), ЩФ - на 59% (р<0,05).

На фоне введения соединения ЛХТК 655 (5,63 мг\кг) изученные показатели липидного спектра сыворотки крови статистически достоверно не отличались от данных контроля, но наблюдалось снижение содержания мочевины на 26% (р<0,05), активности ACT - на 67% (р<0,05), АЛТ - на 14% (р<0,05).

Соединение JIXTK 656 (5,95 мг\кг) не влияло на уровень ОХ в условиях АД, но обеспечило рост ХсЛПВП на 25% (до 0,876=0,020 ммоль/л, р<0,05) по сравнению с данными контроля, что привело к снижению ИА на 29% (до 0,575±0,034 усл.ед, р<0,05). Содержание ХсЛПНП, ТГ и ХсЛПОНП не носило достоверного отличия от данных контроля, а уровень мочевины снижалось на 24%, ACT - на 60%. Уровень глюкозы сыворотки крови в опытных группах на фоне введения соединений не отличался от контрольного показателя.

Таким образом, учитывая выявленный на фоне применения соединений ЛХТК 578 и ЛХТК 601 рост содержания ОХ, ХсЛПНП, ТГ и ХсЛПОНП (ЛХТК 601), содержания мочевины, креатинина по сравнению с данными контрольной группы, соединения ЛХТК 578 и ЛХТК 601 были исключены из дальнейших исследований в условиях моделей дислипидемии №2 и №3.

При моделировании холестериновой дислипидемии (модель№2) снижение ХсЛПВП составило 43% (р<0,05), что привело к росту ИА в 3,6 раза (р<0,001). При этом изменения, воспроизводимые в модели №2, условно могли быть отнесены к дислипидемии IV типа, характеризующейся возможным отсутствием роста содержания ОХ. Наблюдался рост ЩФ почти в 2 раза. Дополнительным повреждающим фактором, использованным в данной работе, явилось влияние отмены ловастатина после его курсового введения на фоне уже сформированных в эксперименте проатерогенных сдвигов липидного спектра крови. Отмена ловастатина была использована нами в условиях модели №2 (ХД) и модели №3 (АХД).

Через 10 суток после отмены ловастатина в условиях моделирования ХД наблюдалось дальнейшее снижение содержания ХсЛПВП на 73% по сравнению с данными контрольной группы (с 0,498=0,038 ммоль/л до 0,132±0,013 ммоль/л, р<0,001). Это привело к увеличению ИА в 4,9 раза по сравнению с контролем (с 1,481±0,087 до 7,24±0,38, р<0,001) (рис.4).

ОХС ХсЛПВП ХсЛПНП ТГ ХсЛПОНП ИА

Рис.4. Влияние отмены ловастатина на некоторые показатели липидного епе1стра сыворотки крови в условиях моделирования дислипидемии (в % к данным соответствующей контрольной группы). Примечание'. ХД — холестериновая дислипидемия. АХД - аллоксан-холесгериновая дислипидемия; *- достоверность различия р<0,05 по отношению к данным соответствующей контрольной группы.

На фоне моделирования ХД в тканях печени наблюдался рост скорости падения свободно-радикального окисления ^ а растет на 76%, р<0,05), в тканях сердца снижалась величина 8 на 8% (р<0,05), что свидетельствует о напря-

жении антиоксидантной защиты организма. Сходные изменения наблюдались в тканях желудка (снижение ¡шах на 21%, р<0,001, Б - на 25%, р<0,05), в мышцах бедра (Б - на 15%, р<0,05, 1тах- на 14%, р<0,01), в мышцах спины (Б - на 19%, р<0,05). В тканях поджелудочной железы, напротив, отмечался рост 1тах на 18% (р<0,05) и рост скорости спада свободно-радикальных реакций в 4,6 раза (р<0,001). На фоне отмены ловастатина наблюдалось определенное уменьшение адаптационно-приспособительных реакций, характеризующееся снижением скорости спада окислительных процессов в тканях печени, поджелудочной железы и мышцах спины на 30% (р<0,05), 65% (р<0,05) и 30% (р<0,05) соответственно по сравнению с контролем.

По сравнению с контролем, на фоне отмены ловастатина в условиях ХД, наблюдалось усиление повреждения структуры ткани печени в виде нарастания признаков полнокровия: выявлялось значительное расширение центральных вен и переполнение их форменными элементами, регистрировались периваску-лярные кровоизлияния и кровоизлияния в плазмоцитарных зонах.

Таким образом, через 10 суток после отмены ловастатина в условиях продолжающейся нагрузки экзогенным холестерином и стимуляции окислительных процессов витамином Д (модель №2) регистрировалось угасание ги-полипидемического эффекта ловастатина и прогрессирование дисбаланса ли-пидного спектра сыворотки крови в виде падения содержания ХсЛПВП, что привело к дальнейшему росту И А в 4,9 раза по сравнению с контролем. Кроме того, снижалась активность антиоксидантной защиты, а в ткани печени нарастали структурные нарушения. Все вышесказанное свидетельствует о том, что совокупность изменений, наблюдаемых при отмене ловастатина, в условиях моделирования ХД, может характеризоваться, как синдром отмены.

По сравнению с группой, где в условиях ХД исследовалось влияние отмены ловастатина, применявшегося в виде монотерапии, через 10 суток после отмены комбинации ловастатина и 3-ОПС (5 мг/кг) содержание ХсЛПВП было выше в 7,2 раза (р<0,001) и сохранялось на уровне интактной группы (рис.5). При этом предотвращался рост ИА, регистрирующийся через 10 суток после отмены ловастатина. Показатель составил 0,319±0,055 усл.ед. и был в 22,7 раза меньше, чем в серии сравнения (р<0,001). Содержание мочевины снижалось на 16% (с 4,68±0,25 ммоль/л до 3,92±0,08 ммоль/л, р<0,05). активность щелочной фосфатазы повышалась на 75% (с 341,6±32,86 ммоль/л до 595,7±41,1 ммоль/л, р<0,05) от данных серии сравнения. Содержание креатинина (42,33±1,39 ммоль/л) было достоверно ниже данных контрольной группы (46,7±1,21 ммоль/л, р<0,05), в отличие от серии сравнения с отменой ловастатина (44,1±1,15 ммоль/л, р<0,05).

Во второй опытной серии через 10 суток после отмены комбинации ловастатина и 3-ОПМ (5,31 мг/кг) уровень ХсЛПВП был выше, чем в серии сравнения, в 4,86 раза (р<0,001). Это позволило снизить величину ИА в 11,8 раза (р<0,001) по сравнению с серией, где исследовалась отмена ловастатина, и сохранить его на уровне интактной группы. Содержание ХсЛПНП было меньше на 22% (р<0,05), содержание мочевины на 27%(р<0,05), креатинина - на 19%

(р<0,05), активность ACT повышалась в три раза (р<0,05)(до уровня интакт-ной группы), активности АЛТ - на 68% от данных группы с отменой ловаста-тина. При этом содержание глюкозы в сыворотке крови было меньше, чем в интактной группе, на 22% (р<0,05) и не отличалось от данных контроля.

Отличием от опытной серии, где исследовалась отмена комбинация лова-статина и 3-ОПС, явился более низкий уровень ХсЛПВП - на 34% (р<0,05). ИА, в свою очередь, также был несколько выше - на 92% (р<0,05) (рис.2). Содержание мочевины сохранялось на более низком уровне - на 16% (р<0,05), активность ACT не снижалась, а сохранялась на уровне показателей интактной группы, а активность АЛТ возрастала на 26%. Активность же ЩФ, напротив, не возрастала и не отличалась от соответствующих данных интактных животных.

500 400 300 200 100 О

600 500 400 300 200 100 0

700 800 500 400 300 200 100 о

1--—--——.......■гТтт'- ® Серия сравнения □ ХД 40 суток; отмена комбинации ловастатин+ 3-ОПС 5 мг/кг И АХД 40 суток; отмена комбинации ловастатин+З-ОПС 5 мг/кг

Ул п,

329"

■ .

inn ^^ 103 -inn ВЯ

1UU IUU кя

шй^&и ш К' ■КЧВЩ бшк-^Я и»мБ53 И"

охс

ХсЛПВП

ХсЛПНП

ХсЛПОНП

ИА

ШСерия сравнения ОХД 40 суток; отмена комбинации ловастатина и 3-ОПМ 5,31 мг/кг ИАХД 40 суток; отмена комбинации ловастатина и 3-ОПМ 5.31 мг/кг

486*

% оУ4

>уС 1

100 93 1U0 100 4 V 100 78* 100 8 5 95 100 78 95 100

шш , т й т.тяа штш ш fl 9

ОХС

ХсЛПВП

ХсЛПНП

тг

ХсЛПОНП

ИА

Н Серия сравнения ИХД 40 суток; отмена комбинации ловастатина и 3-ОПМ 10,6 мг/кг

&

§

235-1

■tOT ... 110 ..„,.

1uulul 102 IUU

ннян ж ишеятш miZtev rn&z-m ...

ОХС

ХсЛПВП

ХсЛПНП

тг

ХсЛПОНП

ИА

Рис.5. Сравнительные особенности влияния 3-ОПМ на липидный спектр крови в условиях отмены ловастатина на фоне моделирования дислипидемии (в % к данным соответствующей серии сравнения с отменой ловастатина). Примечание: ХД - холестериновая дислипидемия. АХД - аллоксан-холестериновая дислипидемия; *- достоверность различия р<0,05 по отношению к данным соответствующей серии сравнения.

При увеличении дозы 3-ОГТМ до 10 мг/кг по сравнению с опытной серией, где исследовалась отмена ловастатина, применявшегося в виде монотерапии, содержание ОХ не менялось, уровень ХсЛПВП возрастал в 6,7 раза (р<0,001), ИА снижался в 16,6 раза (р<0,001). Содержание глюкозы, мочевины, креатини-на, общего белка и активность трансаминаз сохранялось на уровне интактной группы. При этом уровень глюкозы был выше, чем в серии сравнения с отменой ловастатина на 18%, содержание общего белка - ниже на 11%, активность

АЛТ -больше на 49% (р<0,05). Предотвращался рост активности ЩФ.

В условиях модели №3 (АХД) в серии животных, где в течение 10 суток вводился ловастатин, препарат проявил выраженный гиполипидемический эффект: предотвращался рост содержания ОХ, ХсЛПВП, ХсЛПНП, ХсЛПОНП и величины ИА к 30 суткам эксперимента. Однако на 40 сутки эксперимента (через десять суток после отмены ловастатина) уровень ОХ уже превышал достоверно данные интактной группы, наблюдался рост ХсЛПНП в 2,5 раза (р<0,001), триглицеридов - в 2,3 раза (р<0,005), ХсЛПОНП - в 2,25 раза (р<0,05). Антиатерогенная фракция ХсЛПВП уменьшалась в три раза (до 0,268±0,026ммоль/л, р<0,05), что привело к резкому росту индекса атерогенно-сти в 16,5 раз (от 0,398±0,066 до 3,893±0,440 усл.ед., р<0,001) (рис.4).

Ухудшение показателей липидного обмена через 10 суток после отмены ловастатина по сравнению с данными серии, где он вводился, ожидаемо и прогнозируемо. Ведь в период после прекращения введения гиполипидемического препарата по условиям модели продолжалась нагрузка экзогенным холестерином. Однако сравнение полученных данных при отмене ловастатина с показателями контрольной группы соответствующего срока наблюдения показало, что хотя содержание ОХ и ХсЛПНП было ниже соответствующих показателей на 27% и 47%, но снижение ХсЛПВП на 37% (р<0,05) привело к росту величины ИА на 35% (р<0,05). При этом через 10 суток после отмены ловастатина, применявшегося в виде монотерапии в условиях модели №3, по всем отделам печени регистрировалось нарастание гемодинамических нарушений в виде кровенаполнения и усиление дистрофических изменений гепатоцигов.

Таким образом, в группе животных, где исследовалась отмена ловастатина, через !0 суток после прекращения введения препарата в условиях продолжающейся нагрузки экзогенным холестерином наблюдалось не только нивелирование гиполипидемического эффекта ловастатина, но и нарастание дисбаланса липидного спектра по сравнению с контрольными данными.

Через 10 суток после отмены ловастатина и 3-ОПС (5 мг/кг) содержание ХсЛПВП превышало показатель серии с отменой ловастатина в 3,3 раза (р<0,001), а ИА снижался в 6,5 раз (р<0,001), креатинин - на 29% (р<0,05) (рис.5). Активность трансаминаз и щелочной фосфатазы, содержание общего белка и общего билирубина в плазме крови не отличались от соответствующих показателей интактных животных, как и в группе сравнения. При гистологическом исследовании печени наблюдалось уменьшение клеточной инфильтрации, кровенаполнения, отека ткани и дистрофических изменений гепатоцитов по сравнению с группой, где исследовалась отмена ловастатина.

Через 10 суток после отмены комбинации ловастатина и 3-ОПМ в дозе 5 мг/кг в условиях АХД уровень ХсЛПВП в сыворотке крови был выше в 3,4 раза (р<0,001), а величина ИА - меньше в 11 раз (р<0,001), чем в серии с отменой ловастатина. По сравнению с данными группы, где исследовалась комбинация ловастатина и 3-ОПС, индекс атерогенности был меньше на 40% (р<0,05). Отличием явилось и достоверное снижение уровня ТГ и ХсЛПОНП по сравнению с контролем (р<0,05) (рис.5). В структуре печени по сравнению с

группой, где исследовалась отмена ловастатина, наблюдалось ограничение ге-модинамических нарушений: синусоиды и центральные вены были менее полнокровными, уменьшались явления отека, ограничивались кровоизлияния.

При увеличении дозы 3-ОГТМ до 10 мг/кг также, как и при использовании меньшей из изученных доз, содержание ХсЛПВП было больше, чем в группе с отменой ловастатина, в 2,3 раза (р<0,001), ИА - меньше в 4,1 раза (р<0,001). Регистрировалось достоверное снижение ХсЛПНП на 38% (р<0,05), чего не наблюдалось в опытной серии с меньшей из изученных доз 3-ОПМ (рис.2). Содержание мочевины и креатинина было меньше на 38% (р<0,05)и 32% (р<0,05) соответственно, чем в группе сравнения (рис.7). При гистологическом исследовании кровоизлияний в ткани печени не обнаруживалось. Синусы долек и центральные вены не были расширены.

Применение комбинации ловастатина и производного таурина J1XT 655 (5,63 мг\кг) позволило в определенной степени ограничить дисбаланс липидного спектра сыворотки крови, наблюдающийся в условиях модели АХД после отмены статина (рис.6): уровень ОХ не превышал показатель серии сравнения, уровень ХсЛПВП был выше в 2,43 раза (р<0,001), ИА снижался на 77% (р<0,01), содержание ХсЛПНП - на 23% (р<0,05), хотя содержание ТГ и ХсЛПОНП было выше на 62,3% и 61,5% (р<0,05). Содержание глюкозы не превышало уровень показателя серии с отменой ловастатина, а уровень мочевины и креатинина был меньше на 33% (р<0,05) (рис.7), а активность АЛТ -на 27% (р<0,05). Активность ACT была выше серии с отменой ловастатина, но не превышала показатель интактной группы.

® АХД 40 суток, отмена ловастатина

□ АХД 40 суток; отмена комбинации ловастатина и ЛХТК 655 5,63 мг/кг Я АХД 40 суток; отмена комбинации ловастатина и ЛХТК 656 5,95 мг/кг

243*

ХсЛПВП

ХсЛПОНП

Рис. 6. Сравнительные особенности влияния производных таурина на липндный спектр сыворотки крови в условиях отмены ловастатина на фоне модели дислипиде-мни №3 (аллоксан-холестериновой дислипидемин) (в % к данным серии сравнения с отменой ловастатина). Примечание: *- достоверность различия р<0,05 по отношению к данным серии сравнения с отменой ловастатина.

Применение комбинации ловастатина с соединением ЛХТК 656 (5,95 мг\кг) оказало выраженное позитивное влияние на липидный спектр сыворотки крови после отмены гиполипидемического препарата: содержание ТГ и ХсЛПОНП не отличалось, уровень ОХ был ниже на 15%, ХсЛПНП - на 17%, содержание ХсЛПВП было больше в 2,2 раза, а индекс атерогенности - меньше на 81%, чем в серии сравнения с отменой ловастатина, вводившегося в виде монотерапии (рис.6). Содержание мочевины снижалось на 36% (р<0,05),

креатинина - на 29% (р<0,05) (рис.7). Уровень глюкозы, активность трансаминаз и щелочной фосфатазы, содержание общего белка и билирубина в сыворотке крови не отличались от данных группы сравнения (рис.4).

Производные таурина ЛХТК 655 и ЛХТ 656 в изученных дозах не оказали существенного влияния на структуру печени в условиях отмены ловастати-на при моделировании аллоксан-холестериновой дислипидемии.

150 100

pte*......... .......................... " 1

141*# 152*# □ Мочевина i

100 88#л 95#л 90#л |

'I m П i

175 150 125 100 75 50

гЩ 170*-" 16 Г*-] у------- □ Креатинин 107#л тчя* 104#л

110#л

п'п —ï—I

—

S

F О

та

I О го со

го

¡1 ПЗ СО ÇÛ s

oSx

ГО Ь£

Рис.7. Влияние отмены комбинации ловастатина, производных З-оксипиридина и таурина на содержание мочевины и креатинина в сыворотке крови в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии (в % к данным интактной группы). Примечание: контроль - АХД 40 суток, *- достоверность различия р<0,05 по отношению к данным интактной группы, # -к данным контроля, :А - к данным группы с отменой ловастатина.

ВЫВОДЫ:

1. З-Оксипиридина малат в дозе 5,31 мг/кг в условиях аллоксановой дислипидемии проявляет более широкий спектр гиполипидемического действия, чем З-оксипиридина сукцинат в дозе 5 мг/кг, а также снижает уровень глюкозы в сыворотке крови на 12%, активность щелочной фосфатазы - на 22%.

2. Введение соединений с лабораторными шифрами ЛХТК 578 и ЛХТК 601 в изученных дозах приводит к усугублениию липидного дисбаланса в условиях моделирования аллоксановой дислипидемии. Соединения ЛХТК 655 (5,63 мг\кг) и ЛХТК 656 (5,95 мг/кг) снижают содержание мочевины и активность трансаминаз; ЛХТК 656 проявляет гиполипидемическое действие в условиях аллоксановой дислипидемии.

3. Отмена ловастатина в условиях моделирования холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемий приводит к снижению содержания холестерина липопротеидов высокой плотности и увеличению индекса атероген-ности по сравнению с данными контрольных групп соответствующего срока наблюдения.

4. Применение комбинации ловастатина и З-оксипиридина сукцината (5 мг/кг) в условиях моделирования холестериновой и аллоксан-холестериновой

дислипидемии увеличивает содержание холестерина липопротеидов высокой плотности, снижает индекс атерогенности, снижает содержание креатинина, ограничивает изменения структуры печени через 10 суток после отмены препаратов по сравнению с данными серии с отменой ловастатина, применявшегося в виде монотерапии.

5. Применение комбинации ловастатина и 3-оксипиридина малата (5,31 и 10,6 мг/кг) в условиях моделирования дислипидемий пролонгирует гиполипи-демическое действие ловастатина после его отмены, в отличие от комбинации ловастатина и 3-оксипиридина сукцината (5 мг/кг) позволяет корригировать более широкий спектр показателей липидного спектра сыворотки крови, а также полностью предупредить рост активности щелочной фосфатазы, в меньшей степени ограничивая изменение структуры печени.

6. Применение комбинации ловастатина с производным таурина JIXTK 656 (5,95 мг/кг) в большуй степени пролонгирует гиполипидемический эффект ловастатина после его отмены в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии, чем комбинация ловастатина и соединения JIXTK 655 (5,63 мг/кг), снижая уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, повышая содержание холестерина липопротеидов высокой плотности, снижая индекс атерогенности, а также снижая содержание мочевины и креатинина по сравнению с данными серии с отменой ловастатина, применявшегося в виде монотерапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Целесообразно дальнейшее доклиническое и клиническое исследование эффективности профилактики возможных метаболических нарушений, развивающихся при отмене гиполипидемических препаратов, путем их комбинации с 3-оксипиридина малатом, а также доклиническое исследование гиполипидеми-ческой активности производного таурина с лабораторным шифром JIXTK 656.

Список работ по теме диссертации:

1. Зауралов O.E. Влияние аллоксанового диабета и нагрузки экзогенным холестерином на некоторые биохимические показатели / Зауралов O.E., Тужил-кина C.B.// Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XXXVII науч. конф. «Огаревские чтения» мед. инст-та. Мордов. гос. ун-та. Вып. 9. - Саранск: Референт, 2008.С.21-22.

2. Дригина Н.М. Исследование изменения показателей липидного обмена при отмене ловастатина в эксперименте / Дригина Н.М., Тужилкина C.B., Зауралов O.E. // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XXXVII науч. конф. «Огаревские чтения» мед. инст-та. Мордов. гос. ун-та. Вып. 9. - Саранск:Референт, 2008.-С.21-22.

3. Усанова A.A. Влияние аллоксанового диабета и нагрузки экзогенным холестерином на некоторые биохимические показатели и структуру внутренних органов в эксперименте / Усанова A.A., Зауралов O.E., Тужилкина C.B. // Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сб. науч. работ,- Саранск: ООО «Референт». -2008. - С.33-35.

4. Усанова A.A. Коррекция проатерогенных нарушений обмена веществ оригинальными химическими соединениями с антиоксидантным типом действия / Усанова A.A., Ивлиева E.H., Зауралов O.E., Тужилкина C.B. // Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сборник научных работ,- Саранск: ООО «Референт». 2008. С.44-46.

5. Усанова A.A. Исследование влияния отмены ловастатина на липидный спектр сыворотки крови в условиях моделирования дислипидемии в эксперименте / Усанова A.A., Зауралов O.E., Тужилкина C.B. // Применение цитопротекторов метаболического действия в лечении соматических заболеваний: сборник научных работ. - Саранск: ООО «Референт». - 2008. С.67-68.

6. Зауралов O.E. Особенности липидного обмена на фоне отмены ловастатина в условиях индуцированной дислипидемии. XXXVII Огаревские чтения: материалы науч. конф.: 0-362 в Зч. 4.2: Естественные науки. - Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2009. С.136-138.

7. Усанова A.A. Исследование влияния некоторых производных 3-оксипи-ридина на показатели липидного обмена в условиях отмены гиполипидемической терапии в эксперименте / А.А.Усанова, О.Е.Зауралов// Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: межвузовский сборник научных трудов-Выпуск IX.-Саранск: ОАО «Ковылкинская типография», 2009. С.166-169.

8. Усанова A.A. Влияние новых соединений с антиоксидантным типом действия на уровень гликемии при моделировании аллоксанового диабета / Усанова A.A., Зауралов О.Е // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте: материалы XXXVIII научной конференции «Огаревские чтения» мед. инст-та Мордов.гос.ун-та. Вып.П.- Саранск: Референт,2009.-С.67-69.

9. Зауралов O.E. Профилактика атерогенных сдвигов сыворотки крови на фоне прекращения гиполипидемической терапии в эксперименте / Зауралов O.E.. Дригина Н.М. // Естественно-научные исследования: теория, методы, практика: межвузовский сборник научных трудов - Выпуск VII. - Саранск: ОАО «Ковылкинская типография», 2009. С.129-132.

10. Зорькина A.B. Влияние отмены гиполипидемической терапии на некоторые биохимические показатели в условиях моделирования метаболических нарушений / Зорькина A.B., Усанова A.A., Зауралов O.E., Тужилкина C.B.// Материалы Конгресса «Человек и лекарство» - Москва, 2011. - С.441-442.

11. Усанова A.A. Влияние ловастатина и производных 3-оксипиридина на вариабельность сердечного ритма в условиях сочетанных метаболических нарушений /A.A. Усанова, A.B. Зорькина, C.B. Тужилкина, O.E. Зауралов // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина Фармация. №16 (135) 2012. Выпуск 19. -С.112-118. http://unid.bsu.edu.ru/upload/iblock/6dd/ml6 135 vipl9.pdf

12. Усанова A.A. Некоторые фармакологические эффекты комбинированного применения ловастатина и этоксидола / А.А.Усанова, А.В.Зорькина,

О.Е.Зауралов, С.В.Тужилкина // Здравоохранение XXI века: проблемы и пути решения: материалы молодеж. науч. конф. с элементами науч. шк..- Саранск: Изд-во Мордов. ун-та, 2012. - С.45-50.

13. Зорькина A.B. Сравнительные аспекты некоторых фармакологических эффектов этоксидола в условиях различных моделей метаболических нарушений / A.B. Зорькина, A.A. Усанова, C.B. Тужилкина, O.E. Зауралов // Современные проблемы науки и образования.-2013.-№ 3; URL: http://www.science-education.ru/109-9154 (дата обращения: 15.05.2013).

14. Усанова A.A. Некоторые фармакологические эффекты комбинированного применения ловастатина и этоксидола / Усанова A.A., Зорькина A.B., Зауралов O.E., Тужилкина C.B. // Вестник Мордовского университета», 2013 г., № 1-2.-С.12-14.

15. Усанова A.A. Влияние оригинальных отечественных химических соединений антиоксидантного действия на сочетанные метаболические нарушения в эксперименте / Усанова АА, Ивлиева E.H., Зауралов O.E., Хо-ронеко С. Е. // Вестник Мордовского университета», 2013 г., № 1-2.-С.29-33.

Патенты и рационализаторские предложения:

1. Патент на изобретение РФ №2423123 Способ профилактики нарушений липидного обмена /Усанова A.A., Зорькина A.B., Зауралов O.E., Тужилкина C.B. Зарегистрировано 10 июля 2011 г.

По заявке на изобретение №2009 139 611/14 приоритет от 26.10.2009.

Список сокращений

АД - аллоксановая дислипидемия

АХД — аллоксан-холестериновая дислипидемия

тг - триглицериды

з-опм - 3-оксипиридина малат

з-опс - 3-оксипиридина сукцинат

ох - общий холестерин

ХД - холестериновая дислипидемия

ХсЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХсЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХсЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ИА — индекс атерогенности

Подписано в печать 27.02.15. Бумага офсетная. Формат 60x84 1/16. Гарнитура Тайме. Печать способом ризографии. Усл. печ. л. 1,0. Усл. изд. л. 1,12. Тираж 100 экз. Заказ № 894.

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

в типографии ООО «ЭМ-ПРИНТ». 430032, Россия, Республика Мордовия, г. Саранск, ул. Димитрова, 35/1 тел.: (8342) 22-31-31, 22-31-50