Автореферат и диссертация по медицине (14.03.02) на тему:Морфологические изменения в миокарде, легких, печени в условиях катехоламинового воздействия и ишемического повреждения сердца при введении производных 3-оксипиридина

На правах рукописи

ДРОЗДОВ ИЛЬЯ АЛЕКСАНДРОВИЧ

МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В МИОКАРДЕ, ЛЕГКИХ, ПЕЧЕНИ В УСЛОВИЯХ КАТЕХОЛАМИНОВОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ И ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ СЕРДЦА ПРИ ВВЕДЕНИИ ПРОИЗВОДНЫХ 3-ОКСИПИРИДИНА

14.03.02 - патологическая анатомия

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата медицинских паук

31 ИЮЛ 2014

005551390

Ульяновск 2014

005551390

Работа выполнена на кафедре нормальной анатомии с курсами судебной медицины, топографической анатомии и оперативной хирургии медицинского института ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Чапркпп Иван Николаевич

Официальные оппоненты:

Туманова Елена Леонидовна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения РФ, кафедра патологической анатомии и клинической патологической анатомии №2, заведующая кафедрой;

Фсдорина Татьяна Александровна, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, кафедра общей и клинической патологии: патологической анатомии и патологической физиологии, заведующая кафедрой.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения РФ

Защита состоится «2» октября 2014 года п 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.06 при ФГБОУ ВПО «Ульяновский государственный университет» по адресу: г.Ульяновск, Набережная реки Свияги, 106, корпус 1, ауд. 703.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УлГУ, с авторефератом - на сайте ВУЗа - http://www.ulsu.ru и на сайте ВАК: http://vak.ed.gov.ru.

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 432017, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, Управление научных исследований УлГУ.

Автореферат разослан «/5"» ЬСС^ХЛИ 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного сов кандидат медицинских наук, доцент

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания продолжают сохранять первенство в статистике инвалидизации и трудопотерь и занимают ведущее место среди причин смертности населения экономически развитых стран [Васкж Ю.А. соавт., 2011; Сидоренко Г.И. с соавт., 2011]. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы в значительной степени определяется нейроэндокринной регуляцией, в частности симпатико-адреналовой системой [Репникова Р.В. с соавт., 2010].

Как известно, гиперкатехоламинемия является одним из центральных патогенетических факторов развития прямого повреждения миокарда, прямого и опосредованного повреждения легких и печени при ИБС [Удвал Ханджав, 2006; .Панкин В.З. с соавт., 2010; Richard С., 2011]. Гиперкатехоламинемия (в основном за счет содержания адреналина) вызывает сужение артериол и венул и приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления, усиливая при этом недостаточность кровообращения [Кириллова В.В., 2009]. Наиболее ярко данный эффект прослеживается в патогенезе ХСН, сопровождающейся нарастанием фиброза и склероза в ткани печени и легких [Фролова Э.Б. с соавт., 2013; Luz Cde С. et al., 2010].

Гиперкатехоламинемия играет ключевую роль в развитии острого инфаркта миокарда (ИМ), провоцируя повреждение эндотелия коронарных сосудов, активируя тромбообразоваиие и увеличивая потребность сердца в кислороде [Максимов А.И., 2011; Кучменко Е.Б., 2013; David S. et ai., 2013].

Ведущая роль в повреждающем действии клеток при ишемии и гиперка-техоламинемии принадлежит активным формам кислорода (АФК), образующимся в процессе перекисного окисления липидов (ПОЛ) и оказывающих токсичное воздействие на ткань [Лакомкин В.Л.с соавт., 2009]. Активация ПОЛ и несостоятельность системы антиоксидантной защиты ткани является начальной и постоянной составной частью основных звеньев патогенеза катехоламинового и ишемического повреждения миокарда [Павленко А.П. с соавт., 2013].

Стремление к сохранению равновесия в системе ПОЛ и антиоксидантной защиты ткани в развитии различных патологических состояний ставит вопрос о возможности профилактики и коррекции нарушений, обусловленных свобод-норадикальным повреждением ткани, фармакологическими средствами с ци-топртективной активностью, что и предопределило развитие нового направления в лечении ИБС- миокардиалыюй цитопротекции [Васюк 10.А., 2007; Ти-бирькова Е.В. с соавт., 2009; Essop M. et al., 2004].

Перспективность данного исследования заключается в проведении морфологического анализа возможности коррекции и профилактики изменений, возникающих в миокарде, печени и легких под влиянием гиперкатехоламине-мии и ишемическом повреждении миокарда, производными 3-оксипиридина.

Цель исследования: Изучить морфологические изменения в миокарде, легких, печени при катехоламиновом воздействии и окклюзии коронарной артерии на фоне введения производных 3-оксипиридина.

Задачи исследования:

1. Изучить морфологические изменения в миокарде, легких и печени при катехоламиновом воздействии.

2. Провести сравнительный морфологический анализ изменений в миокарде, легких и печени при катехоламиновом воздействии на фоне введения 3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина адипината, 3-оксипиридина аце-тилцистеината.

3. Исследовать морфологические изменения в миокарде при окклюзии коронарной артерии на фоне введения 3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина адипината, 3-оксипиридина ацетилцистеината.

Научная новизна: По данным морфометрии дана характеристика тканей легких и печени при катехоламиновом повреждении.

Исследована морфологическая картина и проведена микроморфометрия миокарда, легких и печени при катехоламиновом воздействии и при ишемическом повреждении сердца на модели окклюзии коронарной артерии на фоне введения 3-оксипиридина адипината и 3-оксипиридина ацетилцистеината.

В выполненном исследовании доказана кардиопротекторная и гепатопротекторная активность 3-оксипиридина ацетилцистеината в дозе 25мг/кг при катехоламиновом повреждении. Выявлена способность 3-оксипиридина сукцината в дозе 25мг/кг к предупреждению морфологических изменений легочной ткани на фоне катехоламинового повреждения. Отмечен наибольший кардиопротекторный эффект 3-оксипиридина сукцината в дозе 50мг/кг при окклюзии коронарной артерии.

Практическая значимость: Результаты настоящего исследования расширяют, углубляют и дополняют имеющиеся представления о морфологических изменениях в сердце, легких и печени при катехоламиновом воздействии и при ишемическом повреждении сердца на модели окклюзии коронарной артерии. Данная работа доказывает цитопротекторную активность производных 3-оксипиридина при катехоламиновом воздействии и при ишемическом повреждении сердца на модели окклюзии коронарной артерии. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием для дальнейшего изучения возможности применения соединений из группы 3-оксипиридина при сердечно-сосудистой патологии.

Результаты исследования внедрены в научно-исследовательскую работу и учебный процесс кафедры патологии с курсом патологической физиологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева» г.Саранск, кафедры анатомии человека ФГБОУ ВПО «Пензенский государственный университет» г.Пенза.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. 3-оксипиридина ацетилцистеинат в дозе 25мг/кг предупреждает развитие морфологических изменений в миокарде и печени при катехоламиновом воздействии.

2. Морфологические изменения легочной ткани при катехоламиновом повреждении наиболее эффективно предупреждает 3-оксипиридина сукци-нат в дозе 25мг/кг.

3. Наиболее выраженную кардиопротекторную активность при окклюзии коронарной артерии проявляет 3-оксипиридина сукцинат в дозе 50мг/кг Апробация работы: Результаты работы и основные положения, представленные в диссертации, были доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «46-е Евсеевские чтения» (г.Саранск, 2010г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (г.Москва, 2011г.), XI Конгрессе международной ассоциации морфологов (г.Самара, 2012г.), Открытом конкурсе молодых ученых «Инновационные технологии в кардиологии» (г.Москва, 2012г.), XVI Всероссийской медико-биологической научной конференции молодых ученых с международным участием (г.Санкт-Петербург, 2013г.), XXXIX, ХЬ, ХЫ Огаревских чтениях (научной конференции Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева) (Саранск 2010, 2011, 2012гг.), XVII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (г.Санкт-Петербург, 2014г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 24 работы, в том числе 8 работ в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура н объем работы: Диссертация изложена на 156 страницах, документирована 5 таблицами и иллюстрирована 58 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов исследования (глава 2), изложения собственных результатов (главы 3, 4), обсуждения полученных результатов (глава 5), выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 239 источников, в том числе 187 отечественных и 52 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эксперименты проводились на 87 лабораторных, нелинейных крысах массой тела 200-350гр., содержащихся в стандартных условиях вивария. Все животные были разделены на 8 групп. Эксперименты проводились в соответствии с «Общими принципами экспериментов над животными» и «Европейской Конвенции о защите позвоночных животных, которые используются для экспериментальных и других научных целей» (Страсбург, 1986г.). Характеристика групп приведена в таблице 1.

В нашей работе моделировалось катехоламиновое воздействие и окклюзия коронарной артерии.

Катехоламиновое повреждение моделировалось путем введения адреналина гидрохлорида 0,1мг/кг в сочетании с окситоцином 5ЕД/кг внутрибрю-шинно трехкратно через каждые 48 часов, затем в течение 10 суток вводился 0,9% раствор №С1 в эквиобъемной дозе. Дозы адреналина гидрохлорида и ок-ситоцина были подобраны путем титрования. При этом варианте модели клиника (снижение физической активности, изменения в структуре индивидуального поведения, увеличение частоты дыхания) развивалась уже после второго введения препаратов. Третье же введение было направлено на кумуляцию данных препаратов в организме животных и усиление выраженности клинических проявлений (Контроль 1).

Т а б л и ц а 1.

Структура экспериментального исследования_

№ Серия Количество животных в группе Модель

Интактные 7

Катехоламиновое воздействие

1 Контроль 1 12 Адреналина гидрохлорид 0,1мг/кг + окситацин 5ЕД/кг внутрибрюшинно трехкратно через 48 часов

2 +3-оксипиридина сукцинат И +3- оксипиридина сукцинат 25мг/кг ежедневно в течение 10 дней внутрибрюшинно, после катехолам и нового воздействия

3 +3-оксипиридина адипинат 11 +3- оксипиридина адипинат 40мг/кг ежедневно в течение 10 дней внутрибрюшинно, после катехоламинового воздействия

4 +3- оксипиридина ацетилцистеинат И +3- оксипиридина ацетилцистеинат 25мг/кг ежедневно в течение 10 дней внутрибрюшинно, после катехоламинового воздействия

Окклюзия коронарном артерии

5 Контроль 2 12 Перевязка нисходящей ветви левой коронарной артерии

6 +3-оксипиридина сукцинат 10 +3- оксипиридина сукцинат 50мг/кг внутрибрюшинно, за 30 минут до формирования модели

7 +3-оксипиридина адипинат 10 +3- оксипиридина адипинат 80мг/кг внутрибрюшинно, за 30 минут до формирования модели

8 +3-оксипиридина ацетилцистеинат 10 +3- оксипиридина ацетилцистеинат 50мг/кг внутрибрюшинно, за 30 минут до формирования модели

Во 2-й серии животных после катехоламинового повреждения внутри-брюшинно вводился 3-оксипиридина сукцинат в дозе 25мг/кг в течение 10 суток.

В 3-й группе после катехоламинового повреждения внутрибрюшинно вводился 3-оксипиридина адипинат в дозе 40мг/кг в течение 10 суток.

В 4-й партии животных после катехоламинового повреждения внутрибрюшинно вводился 3-оксипиридина ацетилцистеинат в дозе 25мг/кг в течение 10 суток.

3-оксипиридина сукцинат и 3-оксипиридина адипинат вводились в дозировке соответствующей 5% от LD50 [Зорькина A.B., 1997; Семенова Е.В., 2009]. Для 3-оксипиридина ацетилцистеината эквимолярная доза не изучена, и при подборе его дозы исходили из принципа изоэффективности [Рогожин А.10., 2005; Замотаева М.Н., 2006; Елизарова Ю.Н., 2008; Сипров A.B., 2009].

Моделирование окклюзии коронарной артерии

Предварительно наркотизированным уретаном (800мг/кг внутрибрюшинно) животным проводилась трахеостомия и протезирование самостоятельного дыхания аппаратом искусственной вентиляции легких «Вита-1». После левосторонней торакотомии в четвертом межреберье слева рассекали перикард и обнажали сердце. Ориентируясь на медиальный край ушка левого предсердия и конус легочной артерии, определяли локализацию общего ствола левой коронарной артерии и отходящую от нее в сторону верхушки сердца — нисходящую ветвь левой коронарной артерии, под которую при помощи атравматической иглы подводили лигатуру и перевязывали сосуд. Продолжительность окклюзии сосуда составляла 40 мин. [Джиджихия K.M. с соавт., 2012]. Моделирование проводилось в 5-й серии животных (Контроль 2).

В 6-й серии животных внутрибрюшинно вводился 3-оксипиридина сукцинат в дозе 50мг/кг за 30 мин. до перевязки сосуда.

В 7-й группе за 30 мин. до окклюзии сосуда внутрибрюшинно вводился 3-оксипиридина адипинат в дозе 80мг/кг.

В 8-й партии животных за 30 мин. до перевязки коронарной артерии, внутрибрюшинно вводился 3-оксипиридина ацетилцистеинат в дозе 50мг/кг.

3-оксипиридина сукцинат и 3-оксипиридина адипинат при моделировании окклюзии коронарной артерии и окклюзии-реперфузии вводились в дозировке, соответствующей 10% от LD50. Для 3-оксипиридина ацетилцистеината исходили из принципа изоэффективности.

По окончании эксперимента извлекались сердце, легкие, печень. Оценивалось их макроскопическое состояние, кусочки органов фиксировали в 10 % растворе нейтрального формалина для гистологического и иммуногистохими-ческого исследования: окраска гемотаксилином и эозином, окраска по Ван-Гизон, иммуногистохимическая окраска на нитротирозин, с последующей мор-фометрической оценкой полученных микропрепаратов. С помощью программы ToupView 3.2. исследовалась микроморфометрия срезов миокарда, измерялся поперечный размер кардиомиоцитов, их длина, поперечный и продольный размеры их ядер, толщина межклеточных промежутков. Площадь ядер кардио-

миоцитов вычислялась по формуле: = к ■ х/2 -у/2, где S„,, - площадь ядра кардиомиоцита, я - 3,14, х - продольный размер ядра, у - поперечный размер ядра. Площадь кардиомиоцита вычисляли по формуле: SKM = х • у, где SKM -площадь кардиомиоцита, х - длина кардиомиоцита, у - ширина кардиомиоцита. Ядерно-цитоплазматическое отношение (ЯЦО) вычисляли по формуле: ЯЦО = (SKM - S„) / 8ЯЛ [Автандилов Г.Г., 1980]. С помощью программы JrnageJ 1.45s. высчитывалась площадь участков кардиосклероза. При микроморфометрии легочной ткани исследовались толщина межальвеолярных перегородок (программа ToupView 3.2.), площадь среза альвеолярных мешочков при помощи программы JrnageJ 1.45s. Выраженность пневмосклероза оценивалась по балльной системе: 0 баллов — отсутствие пневмосклероза; 1 балл — выраженный пе-рибронхиальный и/или периваскулярный фиброз; 2 балла - очаговый фиброз стромы легочной ткани; 3 балла - диффузный пневмосклероз. При микроморфометрии печени, с помощью программы JrnageJ 1.45s. проводилась оценка площади гепатоцитов и их ядер, а также ЯЦО, оценивалась площадь просвета центральных вен, ширина синусоидальных капилляров. Выраженность гепато-склероза оценивалась по балльной системе: 0 баллов - отсутствие фиброза; 1 балл - фиброз единичных портальных трактов; 2 балла - фиброз многих портальных трактов + фиброзные септы; 3 балла - фиброз большинства портальных трактов + межпортальные фиброзные септы; 4 балла - дальнейшее нарастание фиброза с появлением порто-центральных септ [Standish R. et al., 2006]. Все измерения при морфометрии выражались в пикселях (рх).

При моделировании окклюзии коронарной артерии проводили окраску гемотаксилином и эозином, иммуногистохимическую окраску на десмин а также оценку размеров анатомической зоны ишемии и зоны инфаркта с помощью методики «двойного окрашивания» синим Эванса и трифенилтетразолием хлоридом (TTC). После окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии в воротную вену вводилось 0,5 мл 5%-го раствора синего Эванса. После визуализации границы между кровоснабжаемыми и ишемизированными отделами сердце быстро удаляли и разрезали в поперечном направлении на пять фрагментов одинаковой толщины (2мм). Изображения базальных поверхностей пяти фрагментов фотографировали цифровой камерой. Расчет площадей осуществляли на компьютере с помощью программы JrnageJ 1.45s. Общий объем зоны ишемии для данного сердца вычисляли по формуле: V^/Vof,,,, = (S,,,1 t / S0g,u-О+П2+ПЭ+П4+П5 где V,„- объем зоны ишемии для данного сердца; Vo6,„- общий объем данного сердца; S3„- площадь зоны ишемии на поперечном срезе кусочка миокарда; Бо6щ - общая площадь миокарда на поперечном срезе кусочка; t-толщина кусочка; п2, п3, п4, п5- рассчитанное значение (S,„-1 / S„6w" t) соответственно для 2, 3,4, и 5 фрагментов миокарда [Шляхто Е.В. с соавт., 2007].

Затем срезы сердца на 15 минут помещали в 1% раствор TTC при температуре инкубации 37°С. Далее повторно фотографировали и на компьютере рассчитывали площади зоны инфаркта. Затем таким же способом вычисляли общий объем зоны инфаркта для данного сердца.

Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью компьютерной программы «Statistica 12.0.1133.2». Оценка количественных показате-

!

! лей проводилась с вычислением М - средней арифметической и m - стандарт-j ной ошибкой средней. Для сравнения контрольных и исследуемых групп определяли коэффицент достоверности Стыодента - t по формуле: I-| Jmf+ml

где М|, М2 - средние величины показателей, mj, m2 - ошибки средних ве-I личин. Изменения считали достоверными, если р<0,05. Полученные данные , представлены в виде М±т, рк, где рк - достоверность отличий к данным контрольных животиых.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При моделировании катехоламинового повреждения в гистологической картине миокарда обнаружены во всех отделах в межмышечиой строме и пери-васкулярных пространствах явления очагово-диффузной пролиферации. Количество ядер кардиомиоцитов в поле зрения составило 25,87±6,99, что меньше интактной группы на 45,38%, ядер клеток стромы - 119,22±17,64, что на 51,39% больше интактных животных. Обнаружено значительное увеличение скоплений данных ядер, выраженное увеличение площади Ван-Гизон положительных участков до 315872,9±4292,30рх в исследуемых полях зрения, свидетельствует о значительном кардиосклерозе (рис. 1.).

Р и с. 1 Величина площади участков кардиосклероза при катехоламиновом воздействии в эксперименте и па фоне коррекции исследуемыми соединениями.

Примечание: 1 - контроль; 2 - 3-оксипиридина сукципат 25мг/кг; 3 - 3-оксипиридипа адипи-иат 40мг/кг; 4 - 3-оксипиридина ацетицистеипат 25мг/кг л - достоверно к контролю

Отмечались неравномерно выраженные участки компенсаторной гипертрофии кардиомиоцитов, что подтверждалось морфометрически увеличением длины до 466,74±64,21рх., ширины до 126,43±37,0рх., что на 24,42% и 13,9% соответственно больше интактных животных. Площадь данных клеток соста-

вила 59427,63±2062,9рх., на 33% превышая показатели интактной группы. В субэндокардиальных отделах встречались мышечные волокна с признаками ко-агуляционного некроза, с отсутствием в кардиомиоцитах ядер. В гистологической картине миокарда при катехоламиновом повреждении прослеживаются явления выраженного межуточного отека, что подтверждалось морфометриче-ски увеличением межклеточных пространств кардиомиоцитов до 103,18±38,33рх., что в 2 раза больше интактной группы. Наблюдался рост относительной массы сердца до 0,54±0,05% (рис. 2.) превышая показатели интакт-ных животных на 22,7%. В строме отмечалось полнокровие сосудов, особенно в микроциркуляторном звене. В результате катехоламииового повреждения, между мышечными волокнами в миокарде обнаруживались массивные скопления эритроцитов, которые были сосредоточены преимущественно вокруг артериальных сосудов и, вероятнее всего, связаны с возникновением асептического воспаления, что согласуется с результатами других исследователей [Шканд Т.В., 2013].

12 3 4

Р и с. 2 Динамика относительной массы сердца, легких и печени у крыс при катехоламиновом воздействии в эксперименте и на фоне коррекции исследуемыми соединениями. Примечание: 1 - контроль; 2 - 3-оксипиридина сукцинат 25мг/кг; 3 - 3-оксипиридипа адипи-нат 40мг/кг; 4 - 3-оксипиридипа ацетицистеипат 25мг/кг л - достоверно к контролю

Также одной из важных черт в гистологии миокарда при катехоламиновом повреждении было значительное и достоверное увеличение нитротирозин-позитивных кардиомиоцитов до 14,57±3,35 в поле зрения (рис. 3.). Нитротиро-зин считается маркером МО-зависимого оксидативного стресса, являясь стабильным эндопродуктом окисления пероксинитрита. Последний, в свою очередь, предиктор уменьшения содержания N0 в результате биологической деградации, происходящей при взаимодействии оксида азота с реактивными формами кислорода [Гоншвилин Н.З. с соавт., 2005].

Все исследованиые нами соединения 3-оксипиридина предупреждали выраженность морфологических изменений в сердце, вызванные катехоламино-вым повреждением.

I Наиболее эффективным оказался 3-оксипиридина ацетилцистеинат в до-

1 зе 25мг/кг. На его фоне уменьшалась относительная масса сердца на 35,18% I (рис. 2.). Значительно снижалась выраженность межуточного отека, что отра-] жалось в достоверном и выраженном уменьшении ширины межклеточного I пространства - на 47,26%. При морфометрическом анализе отмечалось умерен-I ное снижение длины на 16,35%, ширины на 7,03% и площади кардиомиоцитов | на 16,65%, что связано с умеренным снижением гипертрофии волокон миокарда. При гистологическом исследовании количество ядер кардиомиоцитов в по-| ле зрения оказалось на 22,22% больше относительно контроля, что, вероятно, ! указывает на умеренное снижение процессов кариолизиса. Несмотря на поло! жительную динамику в морфологической картине сердца при катехоламиновом I повреждении на фоне 3-оксипиридина ацетилцистеината в дозе 25мг/кг, в ткани миокарда сохранялись эритроцитарные экстравазаты между мышечными волокнами что, скорее всего, связано с недостаточной коррекцией асептического воспаления на фоне катехоламинового повреждения. Наблюдалось уменьшение площади Ван-Гизон положительных участков - на 57,95%, что говорит о выраженном снижении явлений кардиосклероза (рис. 1).

Отмечалось также снижение процессов перекисного окисления в миокар-I де, что подтверждалось уменьшением количества нитротирозинпозитивных клеток в поле зрения - на 57,1% (рис. 3), указывающее на низкое содержание пероксинитрита, а следовательно, на повышенное содержание свободного N0 в тканях организма, тем самым уменьшая выраженность эндотелиальной дис-

Р и с. 3 Количество нитротирозинпозитивных кардиомиоцитов (КМЦ) и гепатоцитов (ГЦ) в поле зрения при катехоламиновом воздействии в эксперименте и на фоне коррекции исследуемыми соединениями.

Примечание: 1 - контроль; 2 - 3-оксипиридина сукцинат 25мг/кг; 3 - 3-оксипиридина адипи-нат 40мг/кг; 4 - 3-оксипиридипа ацетицистсинат 25мг/кг л - достоверно к контролю

18 16 14 12

Клеток в

ю

поле

8

зрения

б 4 2 0

В КМЦ □ ГЦ

функции, одного из начальных звеньев сердечнососудистого континуума [Баженова J1.H. с соавт., 2006].

При катехоламиновом воздействии, в гистологической картине легочной ткани контрольных животных наблюдались явления венозного полнокровия в сосудах среднего и крупного калибра, а также в микроциркуляторном русле. Отмечается интерстициальный и периваскулярный отек, утолщение плевры, вызванное полнокровием прилежащих сосудов. Межальвеолярные перегородки повсеместно резко утолщены до 169,07±42,6рх, (рис. 4) что в 3 раза больше относительно интактных животных, иногда они полностью облитерируют просвет альвеол. Часть альвеол находилась в спавшем состоянии. В сосудах разного калибра наблюдалась гипертрофия гладкомышечных элементов и эндотели-альных клеток, отечность и разрыхление волокнистых структур. Значительно увеличилась относительная масса легких до 0,99±0,61% от массы тела (рис. 2.) превышая показатели интактных животных на 50%. Все вышеперечисленное связано с застоем крови по малому кругу кровообращения вследствие сердечной недостаточности. Отмечались отдельные диапедезные экстравазаты. В межальвеолярных перегородках обнаруживались лимфогистоцитарные инфильтраты, все это свидетельствует о воспалительном процессе в легочной ткани на фоне катехоламинового воздействия. Встречались довольно крупные фокусы ателектазов, а по периферии легких - участки эмфизематозного расширения альвеол, возможно, компенсаторного характера, с деструкцией межальвеолярных перегородок. Морфометрически продемонстрировано уменьшение площади среза альвеол до 39405,58±254,81рх, что меньше интактных животных на 55,76%. Данные процессы, вероятно, связаны с разрушением сурфактанта за счет усиления процессов свободнорадикального окисления в легочной ткани [Нечаева Г.И. с соавт., 2004]. При окраске по Ван-Гизон отмечались диффузные склеротические процессы, как в перибронхиальном и периваскулярном пространствах, так и в межальвеолярных перегородках, что свидетельствует о значительных процессах фиброза легких в контрольной группе животных, возможно за счет явления гипоксии, активирующей процесс коллагенообразования фибробластами [Попова E.H., 2007].

Все исследованные нами соединения 3-оксипиридина уменьшали выраженность морфологических изменений в легких на фоне катехоламинового повреждения.

Наиболее эффективным оказался 3-оксипиридина сукцинат в дозе 25мг/кг. На фоне введения данного соединения снижалась относительная масса легких на 10,1% (рис. 2.), снижались явления венозного полнокровия, интер-стициального и периваскулярного отека, подтвержденные морфометрически в виде достоверного уменьшения толщины межальвеолярных перегородок на 70,8% (рис. 4.). Отмечалась умеренная гипертрофия гладкомышечной оболочки и отечность средней и адвентициальной оболочек сосудов. Вышеописанная положительная динамика в морфологической картине легких, вероятно, связана со снижением явления застоя по малому кругу кровообращения. В легочной ткани сохранялись явления дистелектаза, но морфометрический анализ показал достоверное увеличение площади среза альвеол в данной группе животных на

10,03%, что, вероятно, связано с усилением антиоксидантной защиты легочной ткани данным соединением и сохранением сурфактанта. Воспалительные процессы в легочной ткани были значительно нивелированы, что проявляется в отсутствии лимфогистоцитарных инфильтратов и эритроцитарных экстравазатов и объясняется мембранопротекторным свойством 3-оксипиридина сукцината [Воронина Т.А., 2009]. При окраске по Ван-Гизон склеротические процессы в легочной ткани были не выражены, что, возможно, связано с антигипоксант-ным действием 3-оксипиридина сукцината в дозе 25мг/кг на легочную ткань при катехоламиновом повреждении.

12 3 4

Р и с. 4 Толщина межапьвеоляриых перегородок при катехоламиновом повреждении в эксперименте и на фоне коррекции исследуемыми соединениями.

Примечание: I - контроль; 2 - 3-оксипиридина сукцинат 25мг/кг; 3 - 3-оксипиридина адипи-нат 40мг/кг; 4 - 3-оксипиридина ацетицистеинат 25мг/кг

л - достоверно к контролю

При морфологическом анализе печеночной ткани на фоне катехоламино-вого повреждения в эксперименте наблюдались явления застоя по большому кругу кровообращения, выражающиеся в полнокровии портальных вен и артерий, центральных вен с увеличением площади просвета до 609870,37±2669,41рх., превышая показатели интактных животных на 84,79%, синусоидных капилляров ширина которых составила 70,96±18,49рх., что на 65,71% больше интактной группы, а также расширением перисипусоидальных пространств Диссе и достоверным увеличением относительной массы печени до 4,73±0,63% от массы тела животного (рис. 2.), превышая показатели интактных животных на 46,43%.

Наблюдались воспалительные процессы в строме печени, выражающиеся в периваскулярных очагах воспаления в виде отечности адвентициальной оболочки сосудов, лимфогистоцитарных инфильтратов области триад и вокруг центральных вен.

При морфологическом анализе печеночной ткани прослеживается токсическое действие гиперкатехоламинемии. Процессы альтерации выражаются в центролобулярном некрозе, зернистой дистрофии в большинстве

клеток и крупнокапельной жировой дистрофией гепатоцитов, наблюдаемых у данной группы крыс. Гистоархитектоника печеночной ткани нарушена. Данные процессы, возможно, усугубляются за счет застойных явлений в печени, что приводит к нарушению питания гепатоцитов [Удвал Ханджав 2006].

На фоне деструктивных изменений печеночных клеток наблюдаются и регенераторные процессы, проявляющиеся увеличением площади гепатоцитов на периферии долек на 58,77% от интактных животных составляя 37761,09±8185,51 рх, их ядер до 6900,31±1108,75рх„ что на 55,3% больше относительно интактной группы, ядерно-цитоплазматического отношения до 0,211 ±0,04%, что больше относительно интактных животных на 11,34%, что, вероятно, связано с развитием компенсаторно-приспособительных реакций печени.

Также одной из важных черт в гистологии печени в данной группе животных было значительное и достоверное увеличение нитротирозинпозитивных гепатоцитов в поле зрения - до 17,6±5,64, что говорит о выраженных процессах образования в них активных форм кислорода в процессе ПОЛ, оказывающие цитотоксическое действие на фоне гиперкатехоламинемии [Кузнецов В.И. с соавт., 2006] (рис. 3.). Мембранодеструкция гепатоцитов в результате интенсификации процессов лйпопероксидации и накопления высокоцитотоксичных продуктов перекисного окисления липидов предшествует развитию фиброза печеночной ткани, что и наблюдается в морфологической картине данной группы животных при окраске по Ван-Гизон в виде развития фиброза вокруг центральных вен и триад, а также развитием порто-центральных септ [Рагулина В.А. с соавт., 2012].

Все исследованные соединения 3- оксипиридина уменьшали выраженность морфологических изменений в печени при катехоламиновом повреждении.

Наиболее эффективным оказался 3-оксипиридина ацетилцистеинат в дозе 25мг/кг. При его введении достоверно уменьшалась относительная масса печени - на 24,73% (рис. 2), снижалось полнокровие портальных вен и артерий, центральных вен, площадь просвета которых уменьшилась на 30, 82%, уменьшалось кровенаполнение синусоидных капилляров - на 26,39%. Эти процессы свидетельствуют о снижении застоя крови по большому кругу кровообращения.

Воспаление печеночной ткани в виде лимфогистоцитарных инфильтратов в области триад и в строме печени уменьшалось незначительно, как и в других группах животных.

Токсическое действие гиперкатехоламинемии было не выражено, что подтверждается отсутствием центролобулярных некрозов, сохранением гисто-архитектоники печени, а так же наличием зернистой дистрофии в небольшом количестве клеток и отсутствием жировой дистрофии гепатоцитов.

При морфометрическом анализе отмечается снижение площади гепатоцитов - на 20,69% и их ядер - на 20,22%, значительное уменьшение ядерно-

цитоплазматического отношения на 9,7%, что, вероятно, говорит о не напряженности компенсаторно-приспособительных реакций печени.

Выраженность процессов образования активных форм кислорода в гепа-тоцитах на фоне введения 3-оксипиридина ацетилцистеината в дозе 25мг/кг несущественна, что отражалось в достоверном снижении количества нитротиро-зинпозитивных клеток в поле зрения на 42,61%. Фиброз печеночной ткани был также не выражен и локализовался вокруг единичных портальных трактов.

Таким образом, нами выявлена большая кардио- и гепатопротекторная активность 3-оксипиридина ацетилцистеината в дозе 25мг/кг при катехолами-новом повреждении. Такой результат связан с особенностью структуры данного соединения. Ацетилцистеин, входящий в его молекулу, способен значимо снижать интенсивность окислительных процессов в митохондриях [Евсеев A.B. с соавт., 2006]. Он обладает прямой и непрямой антиоксидантной активностью. Прямая антиоксидантная активность обусловлена способностью свободных тиоловых групп ацетилцистеина взаимодействовать с активными формами кислорода и инакгивировать их, в том числе наиболее токсичные формы - перок-синитрит, гипохлорит и гидроксильные радикалы [Вознесенский H.A., 2004; Соодаева С.К. с соавт., 2009]. Непрямая антиоксидантная активность связана с тем, что ацетилцистеин играет роль предшественника глутатиона, который является ключевым фактором защиты от эндогенных и экзогенных токсических веществ, нейтрализует эти агенты за счет сульфгидрилыюй группы цистеина. Синтез глутатиона происходит в сердце, печени и определяется доступностью цистеина. При уменьшении концентрации или возросшей потребности в глута-тионе, что, вероятно, и происходит на фоне катехоламинового повреждения, его уровень может быть повышен за счет доставки цистеина из экзогенного ацетилцистеина, т.е. за счет исследуемого соединения - 3-оксипиридина ацетилцистеината [Вознесенский H.A., 2004; Швец В.Н. с соавт., 2008].

Морфологические изменения в легочной ткани на фоне катехоламинового повреждения наиболее эффективно предупреждал 3-оксипиридина сукцинат в дозе 25мг/кг, что объяснимо строением данного вещества. Выраженный анти-гипоксантный эффект сукцината, входящего в состав данного соединения, способствует значительному уменьшению фиброза легких, за счет подавления процессов коллагенообразования фибробластами в условиях гипоксии [Попова E.H., 2007; Лукьянова Л.Д., 2008]. Тем самым опосредованно уменьшая легоч-но-сердечную недостаточность, что, возможно, приводит к снижению застоя по малому кругу кровообращения.

Поскольку гиперкатехоламинемия может спровоцировать инфаркт миокарда, занимающий печально лидирующее положение среди всех летальных исходов, обусловленных кардиологической патологией, или кратковременно быть следствием данного заболевания, нами была проведена морфологическая оценка кардиопротекторных свойств исследуемых соединений [Резник А.Г., 2010; Кучменко Е.Б., 2013; Adnet F. et al., 2010].

Морфологическая картина миокарда при экспериментальной окклюзии нисходящей ветви левой коронарной артерии представлена изменениями преимущественно дисциркуляторного характера в виде неравномерного кровена-

полнения интрамуральных сосудистых ветвей. Наблюдался выраженный межуточный отек сердечной мышцы, выражающийся в увеличении межклеточных пространств кардиомиоцитов до 40,10±9,07рх. Поперечная исчерченность мышечных волокон была нечеткой, а местами и вовсе исчезала, обнаруживались участки контрактурного повреждения кардиомиоцитов, что может быть следствием нарушения энергетического обмена в клетках и дисфункцией актин-миозинового комплекса. Отмечалось набухание кардиомиоцитов с выраженной гомогенной эозинофилией цитоплазмы за счет явлений внутриклеточного отека. Наблюдались участки миофибриллярной дегенерации и участки волокнистых, извилистых волокон с фрагментами миоцитолиза, глыбчатого распада миофибрилл кардиомиоцитов, что, вероятно, связано с метаболическими нарушениями в кардиомиоцитах. Отмечались обширные участки кровоизлияний.

В тканях миокарда, прилегающих к сосудистой стенке, наблюдалась умеренная лейкоцитарная инфильтрация, что говорит о происходящих процессах воспалительной реакции.

Количество ядер кардиомиоцитов в поле зрения зоны повреждения насчитывалось значительно и достоверно меньше, чем в неповрежденных зонах, и составляло 27,85±4,63, что свидетельствует о начинающихся процессах кариопикноза и кариолизиса.

Выявлены обширные участки отсутствия десмина. Учитывая, что десмин - цигоскелетный белок, связывающий миофибриллы друг с другом, с ядерной и наружной мембраной, и участвует в сохранении клеточной целостности, его отсутствие говорит о выраженном повреждении кардиомиоцитов [Шляхто Е.В. с соавт., 2003]. При «двойном окрашивании» синим Эванса и TTC обнаруживались значительные зоны ишемии и некроза миокарда, составляющие 54,9±0,19% и 37,59±0,9% по отношению к объему сердца соответственно (рис. 5).

12 3 4

Р и с. 5 Объем ишемизированиого миокарда и некроза от общего объема сердца у крыс при окклюзии коронарной артерии в эксперименте и па фоне исследуемых соединений. Примечание: I - контроль; 2 - 3-оксипиридина сукцинат 50мг/кг; 3 - 3-оксипиридина адипи-пат 80мг/кг; 4 - 3-оксипиридина ацстицистсинат 50мг/кг; л - достоверно к контролю

Все исследованные нами соединения уменьшали выраженность морфологических изменений в сердце при экспериментальной окклюзии коронарной артерии.

Наиболее эффективным оказался 3-оксипиридина сукцинат в дозе 50мг/кг. На фоне данного соединения значительно и достоверно уменьшалась площадь ишемии - на 33% и некроза - на 36,95%, определяемая путем «двойного окрашивания» синим Эванса и TTC (рис. 5).

Снижались процессы межуточного отека сердечной ткани, подтвержденные морфометрически уменьшением ширины межклеточных промежутков на 24,21%. Однако сохранялись явления ишемического повреждения кардиомно-цитов, в виде их внутриклеточного отека, нечеткости поперечной исчерченно-сти мышечных волокон. Выраженность ишемического повреждения кардио-миоцитов уменьшалась, что проявлялось отсутствием глыбчатого распада мио-фибрилл, меньшей миофибриллярной дегенерацией и уменьшением десминот-рицательных кардиомиоцитов.

На фоне введения 3-оксипиридина сукцината в дозе 50мг/кг в морфологической картине миокарда отсутствовали кровоизлияния, но прослеживались эритроцитарные экстравазаты. Количество ядер кардиомиоцитов в поле зрения зоны повреждения насчитывалось достоверно больше относительно контрольных животных на 36,94%, что, вероятно, свидетельствует о меньшей активности процессов кариопикпоза и кариолизиса.

Воспалительные процессы при экспериментальном инфаркте миокарда на фоне введения 3-оксипиридина сукцината в дозе 50мг/кг снижалась, что проявлялось в незначительной лейкоцитарной инфильтрации в тканях миокарда, прилегающих к сосудистой сети.

Таким образом, нами выявлена большая эффективность 3-оксипиридипа сукцината в дозе 50мг/кг при коррекции ишемического повреждения миокарда. Такой результат связан с особенностями структуры данного соединения. При остром повреждении миокарда на первый план выходит антигипоксантное и нейромедиаторное действие сукцината [Лукьянова Л.Д., 2008].

В отличие от большинства окисляющихся в митохондриях субстратов, сукцинат поставляет свои восстановительные эквиваленты по более быстрому пути. Окисление сукцината идет с большей скоростью, благодаря чему мощность процесса ресинтеза АТФ выше, чем у других субстратов. Появление сукцината в кровотоке является для всех систем организма естественным сигналом дефицита кислорода. И этот сигнал запускает каскад адаптивных реакций как в районе собственно ишемического очага, так и на уровне нейроэндокринной системы целостного организма [Маевский Е.И. с соавт., 2010]. Тем самым, сукцинат участвует в формировании срочных защитных механизмов от кислородной недостаточности [Лукьянова Л.Д., 2008].

выводы

1. Катехоламиновое воздействие, повышая активность перекиспого окисления липидов, достоверно приводит к развитию пекробиотических изменений в кардиомиоцитах, гепатоцитах и паренхиме легких с развитием в последующем фиброза в органах.

2. Морфоколичественный анализ показал высокую кардио- и гепатопрогек-тивную активность 3-оксипиридина ацетилцистеината, а также 3-оксипиридина сукцината в отношении легких в условиях катехоламинового воздействия.

3. При катехоламиновом воздействии кардио- и гепатопротекторная активность 3-оксипиридина ацетилцистеината в дозе 25мг/кг морфологически выражалась отсутствием очагов некроза, уменьшением кардиосклероза на 58% и гепатофиброза в 4 раза, снижением числа нитротирозинпозитивных клеток в миокарде и печени па 43% и 57% соответственно.

4. Морфологическое обоснование цитопротективной активности 3-оксипиридина сукцината в дозе 25мг/кг в отношении легких при катехоламиновом воздействии выражалось уменьшением толщины межальвеолярных перегородок на 71%, увеличением площади альвеол па 10% и уменьшением степени пневмосклероза в 3 раза.

5. При ишемическом повреждении миокарда вследствие окклюзии коронарной артерии показана высокая кардиопротекторная активность 3-оксипиридина сукцината в дозе 50мг/кг в виде уменьшения объема зон ишемии на 33% и некроза на 37% и уменьшения дегенеративных изменений в кардиомиоцитах.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные являются экспериментальным обоснованием для проведения дальнейшего исследования аптиоксидантных и антигипоксантных свойств 3-оксипиридина сукцината, 3-оксипиридина адипината и 3-оксипиридина ацетилцистеината при сердечно-сосудистой патологии.

2. Результаты проведенной работы открывают перспективу для инициации клинических исследований названных соединений с целью возможности включения их в схемы лечения ИБС.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Чаиркнп И.Н. Морфологические изменения миокарда при катехо-ламиповом повреждении и воздействии физической нагрузки и их коррекции антнокендантамн различной структуры / И.Н. Чапркип, Н.В. Чаиркн-на, В.И. Инчнпа, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Морфологические ведомости - Москва-Берлин. - 2011. -№3.- С. 116-118.

2. Чаиркнн И.Н. Возможности коррекции морфологических изменений при хронической сердечной недостаточности у крыс с помощью производных З-окспннрпднна п бензнмндазола / И.Н. Чаиркнн, Н.В. Чаиркн-на, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмичев, Ю.В. Кузнецов // Морфологические ведомости. - Москва-Берлин. - 2012. - №2. - С. 82-87.

3. Замотаева М.Н. Комплексная оценка эффективности 3-оксипнрндина гсмисукципата при хронической сердечной недостаточности у крыс / М.Н. Замотева, В.И. Инчпна, И.Н. Чаиркнн, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмнчсв, Ю.В. Кузнецов // Известия высших учебных заведении. Поволжский регион.- 2012.-№3 (23)-С. 16-24.

4. Замотаева М.Н. Экспериментальное обоснование применения мск-ендола и 3-оксипнрнднна фумарата при хроническом повреждении миокарда / М.Н. Замотева, В.И. Инчина, И.Н. Чаиркнн, И.А. Дроздов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. -№2(155) - С. 176179.

5. Замотаева М.Н. Исследование карднопротскторных свойств 3-окенпнриднна аднпината при хронической сердечной недостаточности в эксперименте / М.Н. Замотева, В.И. Инчина, И.Н. Чаиркнп, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмнчсв, Ю.В. Кузнецов // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 3. - С. 62-66.

6. Замотаева М.Н. Сравнительный анализ карднопротскторных свойств З-оксипнриднпа сукцнната и З-оксипирнднна ацетнлцнетенната при остром инфаркте миокарда в эксперименте / М.Н. Замотева, В.И. Инчина, И.Н. Чанркин, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмнчсв, Ю.В. Кузнецов // Фундаментальные исследования. - 2013. - № 12(3). - С. 479-482.

7. Замотаева М.Н. Сравнение карднопротскторных свойств 3-окенпириднпа сукцнната н З-окснппрпднпа ацетнлцнетенната при хронической сердечной недостаточности в эксперименте / М.Н. Замотева, В.И. Инчина, И.Н. Чаиркнн, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмнчсв, Ю.В. Кузнецов // Современные проблемы науки п образования. - 2013. - № 4; URL: http://www.sciencc-cducation.ru/110-9888.

8. Замотаева М.Н. Карднопротскторная эффективность 3-окенпнрнднна сукцнната н З-оксипнрнднна аднпината при острой сердечной недостаточности в эксперименте / М.Н. Замотева, В.И. Инчина, И.Н. Чанркин, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмнчсв, Ю.В. Кузнецов, И.С. Рагннов //

Современные проблемы науки и образования. - 2014. - № 2; URL: http://www.scicnce-cducation.ru/116-12838.

9. Чаиркин И.Н. Профилактика структурных изменений в миокарде при воздействии экзогенных катехоламинов и физической нагрузки с помощью ан-тиоксидантов в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация. - 2009. -№8. - С. 6.

10. Чаиркин И.Н. Повышение адаптации к физическим нагрузкам с помощью производного бензимидазола на фоне катехоламинового повреждения миокарда в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - №8. - С. 141.

11. Чаиркин И.Н. Исследование эффективности 3-оксипиридина гемисук-цината и 3-оксипиридина фумарата при хроническом повреждении миокарда в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов //

XVII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -М. - 2010. - С. 617.

12. Кузьмичев Н.Д. Оценка сократительной способности сердечной мышцы при хроническом повреждении миокарда в эксперименте / Н.Д. Кузьмичев, И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Машиностроение: наука, техника, образование. - 2010. - С. 167-169.

13. Чаиркин И.Н. Сравнение эффективности мексидола и 3-оксипиридина гемисукцината при хроническом повреждении миокарда в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, Н.Д. Кузьмичев, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Человек-общество-культура (по материалам 46-х Евсевьевских чтений). - 2010. -Выпуск 3. - С. 26-29.

14. Чаиркин И.Н. Влияние производных 3-оксипиридина на некоторые биохимические показатели при хроническом повреждении миокарда у крыс / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии, эксперименте. / Морд. гос. ун-т им. Н.П. Огарева. - Саранск: тип. «Прогресс». - 2010. - С. 1719.

15. Инчина В.И. Оценка эффективности мексидола и 3-оксипиридина гемисукцината при инфаркте миокарда у крыс / В.И. Инчина, И.Н. Чаиркин, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов, Ю.В. Кузнецов // XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. - 2010. - С. 440.

16. Инчина В.И. Влияние производных 3-оксипи-ридина на процессы пе-рекисного окисления липидов при хроническом повреждении миокарда у крыс / В.И. Инчина, И.Н. Чаиркин, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов, Ю.В. Кузнецов //

XVIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тез. докл. -2010.-С. 439-440.

17. Чаиркин И.Н. Влияние производных 3-оксипи-ридина на макро- и микроскопическую картину органов мишеней при хроническом повреждении миокарда в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Технические и естественные науки: проблемы, теория, практика: Межвузовский сборник научных трудов. - 2011- Вып. XIII. - С. 130-132.

18. Чаиркин H.H. Влияние миокардиапьных цитопротекторов антиокси-дантного типа действия на инотропную функцию миокарда при его хроническом повреждении в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотае-ва, И.А. Дроздов // Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика».-2011.-№ 10.-С. 124.

19. Чаиркин И.Н. Комплексная оценка эффективности сукцинатсодержа-щих производных 3-оксипиридина при хроническом повреждении миокарда в эксперименте / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии, эксперименте. - 2011-С. 18-21.

20. Кузьмичев Н.Д. Результаты сравнения производных бензотиазола и 3-оксипиридиана при хроническом повреждении миокарда в эксперименте / Н.Д. Кузьмичев, М.Н. Замотаева, В.И. Инчина, И.Н. Чаиркин, И.А. Дроздов, Ю.В. Кузнецов // Железнодорожный транспорт: наука, техника, образование. Всероссийская научно -практическая конференция - Рузаевка. -2011. - С. 15-17.

21. Замотаева М.Н. Исследование эффективности миокардиапьных цитопротекторов антиоксидантного типа действия при экспериментальном инфаркте миокарда с помощью ЭПР-спектроскопии / М.Н. Замотаева, Н.Д. Кузьмичев, В.И. Инчина, И.А. Дроздов, А.М. Зюзин, В.В. Радайкин // XXXIX Огаревские чтения: материалы науч. конф. :в 3 ч. Ч. 2 : Естественные науки / сост. JI. И. Ва-танина ; отв. За вып. П. В. Сенин. - Саранск : Изд-во Мордов. ун-та.-2011. - С. 250-253.

22. Чаиркин И.Н. Морфология органов-мишеней при хроническом катехо-ламиновом воздействии на миокард в эксперименте / И.Н. Чаиркин, Н.В. Чаир-кина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов // Научно-теоретический медицинский журнал Морфология. - 2012. -№3. - С. 168.

23. Чаиркин И.Н. Морфологические исследование эффективности влияния цитопротекторов антиоксидантного типа действия при хронической сердечной недостаточности / И.Н. Чаиркин, В.И. Инчина, М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов, Н.Д. Кузьмичев // XL Огаревские чтения: материалы науч. конф. :в 3 ч. Ч. 2 : Естественные науки / сост. Л. И. Ватанина, Г.В. Терехина ; отв. За вып. П. В. Сенин. - Саранск : Изд-во Мордов. ун-та. - 2012. - С. 306-309.

24. Замотаева М.Н. Морфометрический анализ структуры миокарда при экспериментальной хронической сердечной недостаточности и на фоне коррекции 3-оксипиридина сукцинатом / М.Н. Замотаева, И.А. Дроздов, В.В. Конорев, В.В. Петров // Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье: Тезисы XVII Всероссийская медикобиологической конференции молодых исследователей (с международным участием). - СПб.: Изд-во СПбГУ. -2014.-С. 162-163.

Список принятых сокращений:

АТФ - аденозинтрифосфат

АФК - активные формы кислорода

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ПОЛ - перекисное окисление липидов

TTC -трифинлтетразолия хлорид

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЯЦО - ядерно-цитоплазматическое отношение

N0 - оксид азота

Подписано в печать 11.07.14. Объем 1,25 п. л. Тираж 100 экз. Заказ № 971. Типография Издательства Мордовского университета 430005. Саранск, ул. Советская, 24