Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования и особенности защитных систем организма у больных ишемической болезнью сердца

Шевченко, Алексей Олегович

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования и особенности защитных систем организма у больных ишемической болезнью сердца

ДИССЕРТАЦИЯ

Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования и особенности защитных систем организма у больных ишемической болезнью сердца - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Шевченко, Алексей Олегович Москва 2002 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования и особенности защитных систем организма у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

ШЕВЧЕНКО АЛЕКСЕЙ ОЛЕГОВИЧ

РГБ од

ФЕЗШ2

Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования и особенности защитных систем организма у больных ишемической болезнью сердца.

14.00.06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002 г.

Работа выполнена в Государственном научно-исследовательском Центре профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор В.П. Мазаев Научный консультант:

Доктор медицинских наук, профессор В.В. Долгов Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Д-М. Аронов

Доктор медицинских наук, профессор Б. А. Сидоренко

Ведущая организация: Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится » ^ 002 г. в_часов на заседании

Диссертационного совета Д.208.016.01. Государственного научно-исследовательского Центра профилактической медицины МЗ РФ (101953, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГНИД ПМ МЗ РФ. Автореферат разослан «_»_2002 г.

Ученый секретарь , ) (_/

П / / /./ А

ци

Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук Киселева Н.В.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

АД - артериальное давление

AJIT - фермент аланинаминотрансфераза

Апо-А1 - аполипопротеин Al

Ало-В - аполипопротеин В

ACT - фермент аспартатаминотрансфераза

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ГБ - гипертоническая болезнь

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарные артерии

КАТ - коронароангиографическое исследование

КШ - коронарное шунтирование

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

МТГФР - метилентетрагидрофолатредукгаза

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СРБ - С-реактивный белок

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

Ф.к. - функциональный класс

ФР - фактор риска

ЭКГ - электрокардиографическое исследование Эхо КГ - эхокардиографическое исследование АСС (англ.)- Американская Коллегия Кардиологов AHA (англ.) - Американская Ассоциация Сердца IgG, IgA, IgM, IgE - иммуноглобулины G, A, M, E LL% (lumen loss - англ.), LLmm - относительная и абсолютная величины уменьшения внутреннего диаметра стентированного сегмента

MLDacute (acute minimal lumen diameter - англ.) - минимальный

внутренний диаметр стентированного сегмента, измеренный сразу после имплантации стента MLDContr (control minimal lumen diameter - англ.) - минимальный

внутренний диаметр стентированного сегмента, измеренный при повторном коронароангиографическом исследовании MLDmitiai (initial minimal lumen diameter - англ.) - минимальный диаметр

просвета сосуда до имплантации стента Dref (reference diameter - англ.) - референсный диаметр пораженного

сегмента коронарной артерии sVCAM (soluble vascular cell adhesion molecule) - растворимая форма сосудистой молекулы адгезии

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность темы. ИБС остается наиболее частой причиной смерти и потери трудоспособности (Д.М. Аронов, 2000). Интервенционная пластика КА является радикальным методом лечения атеросклероза КА и связана с низким риском осложнений и хорошими отдаленными результатами (В.П. Мазаев, 2000). У больных с соответствующими показаниями данный метод лечения имеет преимущества перед консервативным лечением и операцией КШ (Д.Г. Иоселиани, 2000; Serrus P.W., 2000). Применение стентов при ангиопластике КА позволило расширить показания для этого метода лечения ИБС, существенным образом снизить риск, уменьшить количество осложнений и улучшить отдаленные результаты процедуры и, в конечном итоге, изменило стратегию лечения больных ИБС (А.М. Бабунашвили, В.А. Иванов, 2000; Colombo А., 2000). К началу 2001 года в мире выполнялось 1 млн. процедур ангиопластики КА в год, при этом не менее, чем в 80% случаев, имплантировались стенты (American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, TX; American Heart Association, 2001). По данным разных авторов, рестеноз в стенте развивается у 17-32% больных (АСС/АНА Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. 2001). На фоне широкого применения стентов проблема рестенозов после их имплантации стала серьезной клинической проблемой. Мировая статистика свидетельствует о том, что по всему миру в 1999 году рестеноз после агентирования К А развился у 250000 больных (Hoffmann R., Mintz G.S., 2000).

Для обозначения сужения внутреннего просвета сегмента коронарной артерии используют термин «негативное ремоделирование» (Ward M.R., 2000). Негативное ремоделирование после стентирования отражает процесс репарации. В основе репарации лежит гиперплазия внутренней оболочки сосуда, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток из поврежденной адвентшщи и изменение свойств межклеточного матрикса (Mintz G.S., 1996; Färb А, 1999). Рестеноз является крайним, патологическим проявлением

негативного ремоделирования, а его ангиографическим критерием является сужение внутреннего просвета стентированного сегмента более чем на 50%.

Согласно общепринятой точке зрения, рестеноз в стенте - не осложнение процедуры, а результат ответной реакции организма на травму сосудистой стенки и имплантацию чужеродного тела (American Heart Association/American College of Cardiology, 2001). Многие авторы склоняются к тому, что рестеноз после стентирования КА можно рассматривать как отдельную форму заболевания, в основе которого лежит патологическая реакция организма у части больных в ответ на травму артерии и имплантацию чужеродного тела (Braunwald Е., 2001; Hurst J.W., 2001).

В процессе негативного ремоделирования КА принимают участие клетки эндотелия, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и компоненты свертывающей системы крови, а также, возможно, продукты перекисного окисления липидов. Патогенез негативного ремоделирования после стентирования КА в настоящее время до конца не изучен. Имеются доказательства того, что этот процесс отличается от атерогенеза и рестеноза после баллонной ангиопластики: развивается независимо, имеет свои ФР и требует других подходов к лечению.

Состояние системы гемостаза в значительной степени определяет ближайшие и отдаленные результаты ангиопластики и стентирования КА. В настоящее время доказана целесообразность назначения всем больным после ангиопластики и стентирования КА антитромботических препаратов. Повышение активности свертывающей системы крови может ухудшать прогноз у больных после ангиопластики и стентирования КА. Самыми распространенными наследственно обусловленными ФР развития тромбозов являются мутации С677Т, G1691A и G20210A в генах МТГФР, фактора V свертывания и протромбина: частота встречаемости в общей популяции европейцев до 40%, 2-15%, 0.7-4% соответственно; носительство этих мутаций повышает риск развития тромбозов в 2-4, 4-7, 2-6 раз соответственно. Имеются данные о связи полиморфизма гена МТГФР с выраженностью негативного

ремоделирования и риском развития рестеноза после баллонной ангиопластики (Morita Н., 2000) и стентирования (Kosokabe Т., 2001).

В течение последних лет в мировой литературе были опубликованы данные о связи содержания в крови СРБ и рестенозов после ангиопластики и стентирования (Buffon А., 1999; Versad F., 2000; Gottsauner-Wolf М., 2000). Однако, до сих пор неизвестно, какова в действительности роль СРБ и других острофазных белков, и являются ли они свидетельством важной роли воспаления.

Цель исследования. Выявить клинические и ангиографические признаки негативного ремоделирования КА у больных ИБС после ангиопластики и стентирования; оценить их связь с наиболее распространенными в общей популяции генетическими аномалиями, приводящими к повышению активности свертывающей системы крови, и с лабораторными маркерами, отражающими функциональную активность защитных систем организма.

Задачи исследования.

1. Провести анализ изменений клинического статуса и данных КАГ у больных ИБС спустя 0.5-4 года после успешного стентирования КА и оценить отдаленные результаты ангиопластики КА.

2. Изучить полиморфизм генов фактора V свертывания (проакцелерина), МТГФР и протромбина у больных ИБС.

3. Изучить связь носительства мутантных аллелей С677Т гена МТГФР и G1691A гена фактора V с негативным ремоделированием стентированных сегментов.

4. Определить содержание в плазме крови маркеров острофазного ответа (СРБ, церулоплазмина, гаптоглобина), маркеров гуморального иммунитета (IgG, IgA, IgM, Ig E, легкие цепи иммуноглобулинов каппа и лямбда), а так же Апо-В и Апо-А1 у больных ИБС и оценить их связь с негативным ремоделированием стентированных сегментов КА.

5. Определить содержание в плазме крови маркера активации клеточного иммунитета - неоптерина, маркера повреждения и активации клеток эндотелия зУСАМ-1 у больных ИБС и оценить связь этих показателей с негативным ремоделированием стентированных сегментов КА.

6. На основании проведенных клинических, ангиографических и лабораторных исследований разработать рекомендации для оценки риска и методов профилактики развития рестеноза у больных после ангиопластики и стентирования КА.

Научная новизна. В результате проведенного исследования впервые показано, что наличие мутантных аллелей гена МГГФР не влияет на негативное ремоделирование стентированных сегментов КА и риск развития рестеноза после ангиопластики и стентирования КА у больных, получающих адекватную антиагрегантную и антитромбоцитарную терапию. Впервые изучена связь негативного ремоделирования КА после стентирования с наличием мутации 01691А в гене фактора V.

Впервые исследована связь негативного ремоделирования КА после стентирования и параметра, отражающего активацию клеточного иммунитета -неоптерина, показателей гуморального иммунитета - иммуноглобулинов ^О, ^А, 1&Е и легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда.

Получены данные об отсутствии влияния курения и содержания в плазме крови Апо-В и Апо-А1 на процессы негативного ремоделирования и риск развития рестенозов после стентирования КА.

Впервые обнаружено наличие обратной связи между содержанием церулоплазмина в плазме крови и риском развития рестеноза после стентирования КА. Предложены «уровни риска» содержания в крови СРБ и церулоплазмина для оценки риска развития рестеноза у больных после имплантации стентов.

Практическая значимость. Разработан и успешно применен оригинальный метод компьютерного анализа коронароангиограмм

(количественная КАГ). На основании определения в плазме крови больных содержания СРБ и церулоплазмина получены диагностические критерии для выявления больных с высоким и низким риском развития рестенозов после стентировашя КА.

Внедрение. Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела рентгенорадиологических методов обследования с кабинетом рентгенохирургических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний ГНИЦПМ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы диссертации доложены на Научно-Практической Конференции, посвященной 55-летию Поликлиники N1 РАН в Москве в апреле 2001г., и на IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний» в Новосибирске в мае 2001.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 17 октября 2001 года.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих в себя обзор литературы, характеристику больных и методов исследования, 3 главы с результатами исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы, содержащего 13 отечественных и 356 зарубежных источников. Работа изложена на 153 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 33 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Клиническая характеристика больных.

В исследование были включены 98 больных ИБС и 20 практически здоровых лиц. Основную группу составили 51 больной ИБС после процедуры ангиопластики и стентирования КА. Критериями включения в основную группу являлись:

- наличие до процедуры ангиопластики КА объективных признаков ишемии миокарда и требующих лечения стенозов в КА, которые развились de novo или были обусловлены рестенозом после баллонной ангиопластики;

- выполненная успешная неосложненная процедура ангиопластики и стентирования КА;

- стент имплантирован при давлении раздувания баллончика >10 атм; диаметр стентированного сегмента после имплантации стента >2.99 мм и <4.01 мм и не превышает референсный диаметр КА более чем на 10%; степень остаточного стеноза после имплантации стента не более 20%, отсутствие существенного (>50%) неоперированного стеноза проксимальнее или дистальнее оперированного сегмента;

- период времени, прошедший после процедуры ангиопластики и стентирования КА, более 6 месяцев или ухудшение клинического состояния, связанное со стенозированием стентированного сегмента, развившееся после выписки больного из стационара и требующее проведения повторного КАГ;

- постоянный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 80-160 мг в сутки после процедуры ангиопластики коронарных артерий и прием Плавикса (Клопидогрела) в дозе 75 мг в сутки или Тиклопидина в дозе 500 мг в сутки в течение 4 недель после процедуры стентирования коронарных артерий;

- согласие больного на проведение повторного КАГ.

В группу сравнения вошли 47 больных ИБС, у которых имелись объективные признаки ишемии миокарда, при КАГ выявлены гемодинамически значимые стенозы в КА и были показания для реваскуляризации миокарда. В эту группу не включались больные со стентами в коронарных или периферических артериях. Основные характеристики больных группы сравнения не отличались от таковых у больных основной группы до проведения процедуры ангиопластики и стентирования.

Группу практически здоровых лиц составили 20 добровольных доноров крови, 18 мужчин и 2 женщины в возрасте от 21 до 49 лет, у которых

отсутствовали инфекционные, воспалительные или хронические заболевания (таблица 1).

Таблица 1. Характеристика лиц, включенных в исследование.

Оцениваемый признак Больные ИБС Практически здоровые лица

Основная группа Группа сравнения

Общее количество больных 51 49 20

Средний возраст 53.3±8.7 53.5±8.7 38.7±12.3

Пол (мужчины/женщины) 49/2 46/3 18/2

Перенесенный ИМ 9 10 0

Курильщики 16 15 7

ГБ 21 23 0

Ф.к. стенокардии напряжения 2.8±0.7 3.1±0.8

Количество пораженных КА 2.110.7 2.3±0.5 0

Количество стентированных сегментов КА 56 0 0

В исследование не включались лица с выраженной сердечной (ФВЛЖ <30%), почечной (содержание креатинина в крови >3 мг/дл) и печеночной недостаточностью, сахарным диабетом, неконтролируемой артериальной гипертензией (АД>140/90 мм рт.ст.), выраженной гиперхолестеринемией (содержание общего холестерина в крови >240 мг/дл) и гипертриглицеридемией (содержание триглицеридов в крови >190 мг/дл).

Методы исследования.

• Обшее клиническое обследование больного включало клиническую оценку состояния (стандартный опрос, осмотр, консультации специалистов), общий и биохимический анализы крови (глюкоза натощак, креатинин, печеночные ферменты ACT, AJ1T), анализ крови на липиды (общий холестерин, ЛПВП, триглицериды); анализ крови на резус-антиген, группу крови, вирусы ВИЧ, гепатита и реакцию Вассермана, ЭКГ в 12 отведениях, пробу с физической нагрузкой, Эхо КГ.

• КАГ выполнялось по стандартной общепринятой методике (Kern M.J., 1998) с использованием трансфеморального (Judkins, 1967) или трансрадиального (Campeau, 1989) доступов. Первичный полуколичественный анализ коронароангиограмм выполнялся на основании визуальной оценки, по крайней мере, двух сертифицированных специалистов. Количественный анализ коронароангиограмм выполнялся на основании компьютерной обработки изображений. Изображения записывались в цифровом формате .T1F (Tagged Image File Format) и обрабатывались при помощи графического пакета программ Adobe Photoshop (Adobe Systems Incorporated, 1989-1999). Разрешающая способность метода 0.4 мм.

• Измерения, производимые на коронароангиограммах, калибровались относительно кончика катетера, расположенного в центральном секторе экрана. На исходной коронароангиограмме определялись локализация, тип, протяженность стеноза, измерялись диаметр проксимального непораженного участка, диаметр дистального непораженного участка, МЫЭшш» определялся Dref (внутренний диаметр, который должен был бы иметь данный сегмент в случае отсутствия атеросклеротического поражения). Степень стеноза вычислялась по формуле:

Стеноз0/» = [(DrerMLD;ili.ial) / Drcf] х 100% .

На коронароангиограмме, выполненной сразу же после процедуры ангиопластики и стентирования определялись место имплантации стента, ангаографический результат стентирования, измерялся MLDBCUte.

На повторной коронароангиограмме определялись состояние стентированного сегмента, тип рестеноза в стенте, измерялся MLDcontr. На основании полученных данных расчитывались LLmm и LL% по формулам: LLmm = MLDa(;utó - MLDC0№ (мм) LL% = [(MLDacutí - MLDcontr) / MLDacute] x 100% .

• Лабораторные исследования. Все образцы крови для лабораторных анализов брались у больных утром натощак после 12-часового голодания. Обязательными условиями для забора всех образцов являлись отсутствие обострения хронических или острых инфекционных заболеваний, травм в течение, по крайней мере, 4 предыдущих недель.

Для анализа ДНК больных на наличие генетических мутаций был использован метод ПЦР с использованием специфических рестриктаз. С целью выявления мутации С677Т в гене МТГФР использовалась рестриктаза Hinf I и оригинальные праймеры, разработанные в Институте Биоорганической Химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН группой под руководством проф. Патрушева Л.И. Для выявления мутаций в генах фактора V свертывания и протромбина использовались коммерчески доступные наборы фирменных реагентов.

Уровни иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM определяли, используя иммунодиффузионные планшеты «Реафарм» (Россия). Концентрации СРБ, церулоплазмина, гаптоглобина, Апо-В, Апо-А1 и свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда определяли методом иммунотурбидиметрии в микропланшетном формате с использованием наборов реагентов "Sclavo Diagnostics" (Италия). Методом иммуноферментяого анализа определяли концентрацию неоптерина (регенты фирмы IBL, Германия), sVCAM-1 (реагенты производства R&D, США) и IgE (набор реагентов «Хема-Медика», Россия). Все измерения производили на спектрофлюориметре "FL-600" ("Bio-Tek", США). Для обсчета результатов использовали прграмное обеспечение "Kinetcalc 4.0" той же фирмы.

Статистическая обработка результатов.

Результаты исследований обрабатывались на компьютере с использованием пакета прикладных программ для научно-технических расчетов StatView 5.0 (SAS Institute). Для каждого количественного показателя определяли среднее значение, стандартную ошибку, стандартное отклонение, интервал вариации (минимум и максимум). Достоверность различий параметров количественных переменных определялась по t-критерию Стьюдента. Достоверность различий качественных признаков в группах вычислялась при помощи критерия хи-квадрат. Для оценки связи количественных признаков использовались методы линейной регрессии и корреляции.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика клинического статуса у больных ИБС после

ангиопластики и стентирования.

Больные основной группы находились под наблюдением в течение 12-48 (в среднем 23.2±10.7) месяцев. В целом по группе отмечался положительный клинический эффект от проведенной процедуры ангиопластики и стентирования (рис. 1).

Рисунок 1. Ф.к. стенокардии у больных до процедуры ангиопластики и стентирования коронарных артерий и при повторном исследовании.

К моменту проведения повторного КАГ у 27 больных клинические признаки стенокардии отсутствовали, эти больные не принимали антиангиналные препараты. У 24 больных приступы стенокардии возобновились через 5.9±4.7 месяцев, 10 из этих больных назначение антиангинальных препаратов (бета-адреноблокаторов, антагонитов кальция) привело к длительной ремиссии. У 12 больных возобновившиеся приступы стенокардии субъективно воспринимались как менее интенсивные по сравнению с приступами, которые имели место до проведения процедуры ангиопластики и стентирования. У одной больной через 2 месяца после ангиопластики и стентирования развился тромбоз в стенте и острый инфаркт миокарда, в связи с чем ей была выполнена повторная процедура баллонной ангиопластики через 120 минут после развития болевого приступа, сопровождавшаяся улучшением клинического состояния. Среди 24 больных, у которых было отмечено возобновление приступов стенокардии и снижение толерантности к физическим нагрузкам, у 10 больных при повторном КАГ не было выявлено каких-либо значимых изменений в стентированных сегментах, но были признаки прогрессирования атеросклероза в других сегментах коронарных артерий. У 10 больных отмечалось ухудшение клинического состояния, развившееся по причине значительного сужения просвета или окклюзии стентированного сегмента. Последним больным была выполнена повторная процедура баллонной ангиопластики стентированного сегмента. 4 больным была выполнена операция КШ в связи с сужением просвета стентированного сегмента и прогрессированием атеросклероза в других сегментах коронарных артерий. У одного больного во время проведения повторной баллонной ангиопластики по поводу рестеноза в стентированном сегменте произошла диссекция коронарной артерии, развился острый ИМ, впоследствии выполнена операция КШ.

Анализ динамики коронароангиограмм.

Проанализировано 56 сегментов КА после имплантации стентов. На основании данных, полученных при повторном КАГ, определялись ЬЬшт и

ЬЬ% соответственно. Средняя ЬЬ% составила 38.5+30.1% (от 0 до 100%), медиана распределения - 31.9%, 25-й перцентиль - 8.4%, 75-й перцентиль -66.0% (рис. 2).

100 *

8« 60 -^ 40 -20 0

♦♦♦

1 11 21 31 41 51

Сегменты артерий (порядковый номер)

Рисунок 2. Распределение степени сужения (11%) внутреннего просвета стентированных сегментов.

Общепринятым критерием рестеноза является степень сужения внутреннего просвета стентированного сегмента более чем на 50%. В настоящем исследовании рестенозы, соответствующие данному критерию, наблюдались у 21 больного (41%). Среди них у большинства (52%) был диффузный пролиферативный рестеноз, у 38% больных были выявлены фокальные рестенозы, и у 5% отмечались полная окклюзия и диффузный рестеноз в стенте.

Выявлена статистически достоверная (р<0.01) зависимость между отдаленными клиническими результатами и 1Х%. Однако, среди тех больных, у которых при повторном КАГ обнаружены признаки рестеноза, у 3 больных с ЬЬ%, равными 64.7%, 61.3% и 78.1% соответственно, приступы стенокардии на фоне повседневной физической нагрузки отсутствовали. Они были уверены, что выполненная процедура ангиопластики и стентирования существенно улучшила их состояние. Из 30 больных без ангиографических признаков рестеноза в стентированных сегментах, у 5 имело место ухудшение состояния, что выражалось в появлении приступов стенокардии и снижении переносимости физических нагрузок(рис. 3). Сделать вывод о том, являлось ли

ухудшение состояния больных следствием негативного ремоделирования стентированнош сегмента, закрытия стентом боковых ветвей, персистирующей дисфункции эндотелия в стентированной артерии или прогрессированием атеросклероза в других сегментах коронарного дерева, не представлялось возможным на основании только КАГ.

35 п

X 30

X л 25

о ю 20

ш и 1Ь и

а 10 -I

с о 5 -

ЬЙ 0 -

Ухудшение состояния

Ремиссия

И.>50% И.<50%

Рисунок 3. Рестеноз в стенте и отдаленный клинический результат

Повторные КАГ выполнялись у больных через 8 недель - 48 месяцев после процедуры ангиопластики и стентирования (в среднем через 17.6±11.9 месяцев, медиана распределения 13.5 месяцев, 25-й перцентиль - 9 месяцев, 75-й перцентиль - 25.25 месяцев). Сравнительный анализ показал, что выраженность негативного ремоделирования стентированных сегментов, выявляемая при повторном КАГ, не зависело от сроков его проведения (рис.4).

О-----Я---^-1--1

О 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Время, мое

Рисунок 4. Выраженность негативного ремоделирования стентированных сегментов и период времени до повторного КАГ.

Анализ показал, что такие ФР ИБС, как курение и ГБ, не влияют на негативное ремоделирование стентированных сегментов КА (рис. 5).

60% 45% 40% 35%

S! 30%

J 25% J 20% 15% 10% 5% 0%

Курение ГБ

Рисунок 5. Негативное ремоделирование стентированных сегментов коройарных артерий и ФР ИБС.

Изучение полиморфизма генов МТГФР, фактора V свертывания и протромбина.

Анализ полиморфизма генов МТГФР, фактора V свертывания и протромбина с целью обнаружения мутаций С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, Gl691А (Leiden) в гене фактора V (проакцелерина) и G20210 в гене протромбина был выполнен у 46 последовательно включаемых в исследование больных из основной группы. Результаты показали, что у 25 больных не было обнаружено ни одной из исследуемых мутаций. У 20 больных выявлена по крайней мере одна аллель мутантного гена МТГФР. У 3 больных обнаружено гомозиготное носительство мутации С677Т в гене МТГФР. У 3 больных была гетерозиготная мутация G1691A (Leiden) в гене фактора V, при этом у 2 из них носительство этой мутации сопровождалось носительством мутантного аллеля С677Т гена МТГФР. Мутация G20210A в гене фактора II не выявлена ни у одного из больных (рис.6).

4% 2%

а Нет мутаций SC677T+/-54% □ С677Т+/+

а С677Т+/- & Leiden +/-в Leiden

Рисунок 6. Распространенность исследуемых мутаций у больных ИБС.

Анализ полученных результатов показал, что частота встречаемости исследуемых мутации в группе больных ИБС после ангиопластики и стентирования коронарных артерий практически не отличается от таковой в общей популяции европейцев.

Выявление связи между наличием мутаций С677Т в гене МТГФР и G1691A (Leiden) в гене фактора V и негативным ремоделированием в стентированных сегментах.

Сравнительный анализ показал отсутствие достоверных различий в выраженности негативного ремоделирования стентированных сегментов КА у больных с наличием мутаций С677Т и Gl691А в генах МТГФР и V фактора свертывания и без таковых (рис. 7).

50% 45% -

46%

| 1 20% -° ° 15% -§ 10% -1:1 5% -

i 40% -л „ 35% -

Q О

о О 30% -

£ в 25%-

о- 5

22% 21% 22%

25%

П Мутации И Нет мутаций

0-25% 25.1 %-50% 50.1-75% 75.1-100% LL%

Рисунок 7. Генетические ФР и негативное ремоделирование в стентированных сегментах КА.

Сравнительный анализ содержания в плазме крови лабораторных маркеров, отражающих функциональную активность защитных систем организма у больных основной группы, группы сравнения и здоровых лиц

показал, что в отсутствие острых воспалительных заболеваний и вне обострения хронических заболеваний:

содержание острофазных белков СРВ, дерулоплазмина и гаптоглобина у больных основной группы и группы сравнения достоверно не различается, в то же время, содержание СРВ у больных ИБС из основной группы и группы сравнения выше, чем у практически здоровых лиц. Содержание дерулоплазмина и гаптоглобина у больных ИБС достоверно ниже, чем у практически здоровых лиц;

содержание Апо-А1 и Апо-В и соотношение Апо-В/Апо-А1 у больных из основной группы и группы сравнения достоверно не различаются, в то же время у больных ИБС содержание Апо-А1 достоверно ниже, а соотношение Апо-В/Апо-А1 достоверно выше, чем у практически здоровых лиц;

статистически достоверных различий в содержании

иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM и IgE и свободных легких цепей каппа и лямбда между исследуемыми группами нет;

содержание неоптерина в сыворотке крови у больных основной группы достоверно выше, чем у больных группы сравнения, содержание неоптерина у больных ИБС выше, чем в группе здоровых лиц; содержание в сыворотке крови sVCAM-1 у больных из основной группы не отличается от такового у здоровых лиц (рис. 8).

Примечание: Среднее значение, полученное у больных из основной группы принято за 100%. * - достоверность раачичий с группой практически здоровых лиц р<0.01 ** - достоверность различий с группой сравнения р<0.01

Рисунок 8. Сравнительный анализ содержания некоторых изучаемых параметров у исследуемых больных.

Изучение связи между маркерами активации защитных систем организма и негативным ремоделированием КА.

Обнаружена положительная статистически достоверная связь между концентрацией СРВ в плазме крови и степенью сужения внутреннего просвета стентированных сегментов коронарных артерий (линейный коэффициент корреляции г=0.49, р= 0.002). Между концентрацией в крови церулоплазмина и 1Х% выявлена отрицательная корреляционная зависимость с величиной линейного коэффициента корреляции г=-0.2486. Однако в этом случае связь исследуемых параметров не достигла статистической значимости и носила характер тенденции (р=0.07). Для уровней гаптоглобина статистически достоверной связи с ЬЬ% не выявлено. Статистически достоверная связь отмечалась между концентрацией растворимой формы молекулы адгезии бУСАМ-! в плазме крови и 1Х% (р<0.05) (рис. 9)

1 2 3

Гаптоглобин, г/л

100

60 í J

40 J|AJ> ♦.

20 0

0 500 1000

sVCAM-1, нмоль/л

150C

Рисунок 9. Выраженность негативного ремоделирования

стентированных сегментов КА и концентрации в плазме крови СРВ, церулоплазмина, гаптоглобина и sVCAM-1.

Для концентрации неоптерина, IgG, IgA, IgM, IgE, легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда, Апо-В и Апо-А1 связи с негативным ремоделированием стентированных сегментов коронарных артерий не выявлено.

Изучение связи содержания СРБ, церулоплазмина, гаптоглобина,

sVCAM-1 и неоптерина и риска развития рестеноза.

Выявлены статистически достоверные различия в содержании СРБ, церулоплазмина, и sVCAM-1 (р<0.01) в плазме крови у больных с ангиографическими признаками рестеноза в стентах и без такового. В то же время, уровни гаптоглобина и неоптерина у больных ИБС с рестенозом и без рестеноза практически не различаются (рис. 10).

Статистически достоверных различий в содержании в плазме крови гаптоглобина, неоптерина, Апо-В и Ano-Al, иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM и IgE, легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда у больных с ангиографическими признаками рестеноза стентированных сегментов КА и без таковых не выявлено.

1000

800

600 в а <50%

400 * ; г— И И > 50%

200 0

э\/САМ, нмоль/л Неопт, нмоль/л

Примечание: * - достоверность различий р<0.01

Рисунок 10. Сравнительный анализ концентрации СРВ, церулоплазмина (Цер), гаптоглобина (Гапт), э\/САМ-1 и неоптерина (Неопт) у больных с ангиографическими признаками рестеноза (И_>50%) и без него.

Эффективность лабораторных исследований для оценки риска развития рестеноза после ангиопластики и стентирования КЛ.

У больных ИБС после ангиопластики и стентирования КА, 3 из 16 исследуемых параметров - СРБ, церулоплазмин, бУСАМ-1 - имеют статистически достоверную связь с негативным ремоделированием стентированных сегментов и риском развития рестеноза.

СРБ и церулоплазмин, в отличие от зУСАМ-], являются рутинными лабораторными маркерами, имеющими большое клинико-лабораторное значение и широко используемыми в клинической практике. Мы изучили значимость комплексного определения этих параметров для прогнозирования степени выраженности негативного ремоделирования стентированных сегментов КА и риска развития рестеноза после успешной ангиопластики и :тентирования. В качестве «уровней риска» концентраций в плазме крови были выбраны 9 мг/л для СРБ (граница верхнего терциля распределения этого тараметра у больных ИБС) и 0.2 г/л для церулоплазмина (медиана распределения значений этого параметра у больных ИБС).

Среди больных с содержанием СРБ>9 мг/л ангиографические признаки эестеноза в стентах были выявлены у 69%, а у больных с содержанием СРБ<9 иг/л рестеноз отмечался у 28% (р=0.016). Оценка содержания в плазме крови збоих маркеров - СРБ и церулоплазмина позволяет более специфично

стратифицировать больных. У больных с уровнями СРБ<9 мг/л и церулоплазмина >0.2 г/л ангиографические признаки рестеноза выявлены у 12%, в то время как у всех больных с концентрациями в плазме крови СРБ>9 мг/л и церулоплазмина < 0.2 г/л был выявлен рестеноз в стентах. Среди остальных больных рестеноз выявлен у 41%. Различия между подгруппами статистически достоверно (р<0.001) (рис. 11).

Рисунок 11. Содержание СРБ и церулоплазмина (Цер) в плазме крови и риск развития рестеноза у больных ИБС.

Исследование содержания в плазме крови СРБ, как и одновременное определение СРБ и церулоплазмина у больных ИБС после процедуры ангиопластики и стентирования КА, может быть использовано в клинической практике для оценки риска развития рестеноза у больных ИБС после успешной процедуры ангиопластики и стентирования КА.

ВЫВОДЫ.

1. Отдаленные клинические результаты у больных ишемической болезнью сердца после ангиопластики и стентирования коронарных артерий определяются выраженностью негативного ремоделирования в стентироваяных сегментах.

2. Частота встречаемости мутаций С677Т в гене мегилентетрагидрофолатредуктазы, G1691A (Leiden) в гене фактора V

свертывания и G20210A в гене протромбина у больных ишемической болезнью сердца такая же, как и в общей популяции европейцев и составляет 7% и 37% соответственно для гомозиготного и гетерозиготного носительства мутантных аллелей С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы, 7% для гетерозиготного носительства мутации G1691А в гене фактора V свертывания и менее 2% для мутации G20210A в гене протромбина.

3. Выраженность негативного ремоделирования стентированных сегментов и риск развития рестенозов после ангиопластики и стентирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца, получающих адекватную антиагрегантную и антитромбоцитарную терапию, не связаны с носительством мутантных аллелей С677Т и G1691A (Leiden) генов метилентетрагидрофолатредуктазы и фактора V свертывания.

4. Повышенный уровень С-реактивного белка и пониженный уровень церулоплазмина в плазме крови связаны с более выраженным негативным ремоделированием стентированных сегментов коронарных артерий после ангиопластики и стентирования. Содержание в плазме крови гаптоглобина, аполипопротеинов Апо-А1 и Апо-В, иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, IgE, ггегких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда не связаны со степенью -:ужения внутреннего просвета стентированных сегментов коронарных артерий.

5. Повышенный уровень sVCAM-1 в плазме крови коррелирует с эолее выраженным негативным ремоделированием стентированных сегментов шронарных артерий после ангиопластики и стентирования. Для уровня геоптерина в крови такой связи не выявлено.

6. Содержание в плазме крови С-реактивного белка более 9 мг/л и крулоштазмина менее 0.2 г/л связано с максимальным риском рестеноза в ;тентированном сегменте. У больных с содержанием С-реактивного белка денее 9 мг/л и церулоплазмина менее 0.2 г/л риск развития рестеноза шнимальный.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Чрезкожная внутрисосудистая ангиопластика и стентирование КА является эффективным методом лечения ИБС.

2. Для выявления негативного ремоделирования КА и рестеноза после ангиопластики и стентирования КА целесообразно проведение повторного КАГ.

3. Клиническое обследование больных ИБС после ангиопластики и стентирования, включающее оценку толерантности к физическим нагрузкам, позволяет выявить больных с недостаточностью коронарного кровоснабжения, однако нет абсолютного соответствия между клиническими проявлениями стенокардии и состоянием стентированного сегмента.

4. Определение содержания в плазме крови СРБ, церулоплазмина и sVCAM-1 после ангиопластики и стентирования КА у больных ИБС позволяет оценить риск развития рестеноза в стенте.

5. У больных с содержанием СРБ более 9 мг/л и церулоплазмина менее 0.2 г/л риск развития рестеноза максимальный, и всем таким больным показано проведение повторного КАГ через 6 месяцев после имплантации стентов с целью выявления возможного рестеноза и его устранение.

6. Выявление уровней СРБ менее 9 мг/л и церулоплазмина более 0.2 г/л свидетельствует о низком риске развития рестеноза в стенте.

7. Информация о связи концентрации в крови СРБ, церулоплазмина и sVCAM-1 и риском развития рестенозов может быть полезной для дальнейших исследований, методов профилактики рестенозов после стентирования КА.

СПИСОК ПЕ ЧА ТНЫХ РАБ О Т

1. Neutrophil activation during cardiopulmonary bypass: the influence oi intraoperative infusion with methylprednizolone. O.Shevchenko, I. Kozlov, A Chernova, A.Shevchenko. Proceedings of the XVI International Congress of Clinica Chemistry, London, UK, 1996, p 236.

2. Acute phase response and individual deference in neutrophil elastase activity in patients underwent cardiac surgery. Shevchenko, O. P., Shumakov, D. V., Chilikina, G. V., Shevchenko, A.O. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2001; Vol. 39. Spec. Suppl. p. S 348

3. Plasma levels of ceruloplasmin (CP), haptoglobin (HPT) and C-reactive protein (CRP) in patients after cardiopulmonary bypass (СРВ). Shevchenko, O. P., Shumakov, D. V., Ckiladze, E. S., Chilikina, G. V, Shevchenko, A. 0., Chervyakova, N. V.// Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2001; Vol. 39. Spec. Suppl. p. S 348

4. Рестеноз коронарных артерий после стентирования и наследственные факторы риска тромбоза. Шевченко А.О., Мазаев В.П. // Материалы Научно-Практической Конференции, посвященной 55-летию Поликлиники N1 РАН. М.: «Наука».-стр.160-161

5. Маркеры острофазного ответа после успешного стентирования КА у больных ИБС. Шевченко А.О., Чиликина Г.В., Мазаев В.П. Материалы IV Всеросийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний». Новосибирск, май 2001. Опубликовано в Интернет: http://ricp.sibmed.ru/conf04/thesis/diag27.htm

6. Функциональная активность защитных систем организма и риск развития рестеноза после стентирования КА. Мазаев В.П., Шумаков Д.В., Шевченко А.О., Киладзе Е.А. //Российский национальный конгресс кардиологов 2001 г. «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». Тезисы докладов. Москва, 2001., стр. 433.

7. N-ацетилцистеин (N-ACC) уменьшает системный воспалительный ответ (СВО) после операции коронарного шунтирования у больных ИБС". Шумаков Д.В., Киладзе Е.А., Шевченко А.О., Червякова Н.В., Шевченко О.П. //Клинические испытания лекарственных средств в России. Приложение к журналу. Москва, 2001., стр. 312-315.

8. Белки острой фазы и риск рестеноза коронарных артерий у больных ИБС. Мазаев В.П., Шевченко А.О. //Лаборатория №4, 2001, стр. 3-5.

Оглавление диссертации Шевченко, Алексей Олегович :: 2002 :: Москва

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования. (Обзор литературы).

1.1 Эффективность чрезкожной баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий при лечении больных ИБС.

1.2 Патогенез негативного ремоделирования и рестеноза коронарных артерий после ангиопластики и стентирования.

1.3 Генетические факторы, обуславливающие повышенную активность свертывающей системы крови и риск развития рестеноза после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

1.4 Клиническое значение маркеров активации защитных систем организма у больных ИБС, которым выполнены ангиопластика и стентирование коронарных артерий.

Глава 2. Характеристика пациентов и методы исследований.

2.1 Клиническая характеристика больных.

2.2 Методика проведения коронароангиографического исследования.

2.3 Анализ коронароангиограмм.

2.4 Генетический анализ.

2.5 Лабораторные исследования.

2.6 Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Отдаленные клинические и ангиографические результаты ангиопластики и стентирования коронарных артерий у больных ИБС.

3.1 Клиническая характеристика больных после процедуры ангиопластики и стентирования.

3.2 Анализ динамики коронароангиограмм.

Глава 4. Анализ мутаций С677Т в гене МТГФР, G1691A (Leiden) в гене фактора V (проакцелерина) и G20210 в гене протромбина у больных ИБС

4.1 Выявление частоты встречаемости мутантных аллелей С677Т,

G1691А (Leiden) G20210 у больных ИБС.

4.2 Выявление связи между наличием мутаций С677Т в гене МТГФР и Gl691А (Leiden) в гене фактора V и риском развития рестеноза после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

Гпава 5. Лабораторные параметры активации защитных систем организма у больных ИБС после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

5.1.1 Содержание острофазных белков и аполипопротеинов у больных ИБС после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

5.1.2 Содержание иммуноглобулинов

§А, ^М и и свободных легких цепей иммуноглобулинов у больных ИБС после ангиопластики и стентирования.

5.1.3 Неоптерин и бУСАМ- 1 у больных ИБС после ангиопластики и стентирования.

5.2 Анализ взаимосвязи между лабораторными параметрами (маркерами) активации защитных систем организма и негативным ремоделированием коронарных артерий.

5.3. Эффективность лабораторных исследований для оценки риска развития рестеноза после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Шевченко, Алексей Олегович, автореферат

ИБС остается наиболее частой причиной смерти и потери трудоспособности (Д.М. Аронов, 2000). Интервенционная пластика КА является радикальным методом лечения атеросклероза КА и связана с низким риском осложнений и хорошими отдаленными результатами (В .П. Мазаев, 2000). У больных с соответствующими показаниями данный метод лечения имеет преимущества перед консервативным лечением и операцией КШ (Д.Г. Иоселиани, 2000; Serrus P.W., 2000). Применение стентов при ангиопластике КА позволило расширить показания для этого метода лечения ИБС, существенным образом снизить риск, уменьшить количество осложнений и улучшить отдаленные результаты процедуры и, в конечном итоге, изменило стратегию лечения больных ИБС (А.М. Бабунашвили, В.А. Иванов, 2000; Colombo А., 2000). К началу 2001 года в мире выполнялось 1 млн. процедур ангиопластики КА в год, при этом не менее, чем в 80% случаев, имплантировались стенты (American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, TX; American Heart Association, 2001). По данным разных авторов, рестеноз в стенте развивается у 17-32% больных (АСС/АНА Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. 2001). На фоне широкого применения стентов проблема рестенозов после их имплантации стала серьезной клинической проблемой. Мировая статистика свидетельствует о том, что по всему миру в 1999 году рестеноз после стентирования КА развился у 250000 больных (Hoffmann R., Mintz G.S., 2000).

Для обозначения сужения внутреннего просвета сегмента коронарной артерии используют термин «негативное ремоделирование» (Ward M.R., 2000). Негативное ремоделирование после стентирования отражает процесс репарации. В основе репарации лежит гиперплазия внутренней оболочки сосуда, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток из поврежденной адвентиции и изменение свойств межклеточного матрикса (Mintz G.S., 1996; Färb А, 1999). Реиеноз является крайним, патологическим проявлением негативного ремоде,! ирования, а его ангиографическим критерием является сужение внутреннего просвета стентированного сегмента более чем на 50%.

Согласно общепринятой точке зрения, рестеноз в стенте - не осложнение процедуры, а результат ответной реакции организма на травму сосудистой стенки и имплантацию чужеродного тела (American Heart Association/American College of Cardiology, 2001). Многие авторы склоняются к тому, что рестеноз после стентирования КА можно рассматривать как отдельную форму заболевания, в основе которого лежит патологическая реакция организма у ч^сти больных в ответ на травму артерии и имплантацию чужеродного тела (Braunwald Е., 2001; Hurst J.W., 2001).

В процессе негативного ремоделирования КА принимают участие клетки эндотелия, нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты, тромбоциты и компоненты свертывающей системы крови, а также, возможно, продукты перекисного окисления липидов. Патогенез негативного ремоделирования после стентирования К А в настоящее время до конца не изучен. Имеются доказательства того, что этот процесс отличается от атерогенеза и рестеноза после баллонной ангиопластики: развивается независимо, имеет свои ФР и требует других подходов к лечению.

Состояние системы гемостаза в значительной степени определяет ближайшие и отдаленные результаты ангиопластики и стентирования КА. В настоящее время доказана целесообразность назначения всем больным после ангиопластики и стентирования КА антитромботических препаратов. Повышение активности свертывающей системы крови может ухудшать прогноз у больных после ангиопластики и стентирования КА. Самыми распространенными наследственно обусловленными ФР развития тромбозов являются мутации С677Т, G1691А и G20210A в генах МТГФР, фактора V свертывания и протромбина: частота встречаемости в общей популяции европейцев до 40%, 2-15%, 0.7-4% соответственно; носительство этих мутаций повышает риск развития тромбозов в 2-4, 4-7, 2-6 раз соответственно. Имеются данные о связи полиморфизма гена МТГФР с выраженностью негативного ремоделирования и риском развития рестеноза после баллонной ангиопластики (Monta H., 2000) и стентирования (Kosokabe Т., 2001).

В течение последних лет в мировой литературе были опубликованы данные о связи содержания в крови СРБ и рестенозов после ангиопластики и стентирования (Вийоп А., 1999; Уегааи Б., 2000; ОоКваипег^оК М., 2000). Однако, до сих пор неизвестно, какова в действительности роль СРБ и других острофазных белков, и являются ли они свидетельством важной роли воспаления.

Цель исследования.

Выявить клинические и ангиографические признаки негативного ремоделирования КА у больных ИБС после ангиопластики и стентирования; оценить их связь с наиболее распространенными в общей популяции генетическими аномалиями, приводящими к повышению активности свертывающей системы крови, и с лабораторными маркерами, отражающими функциональную активность защитных систем организма.

Задачи исследования:

2. Изучить полиморфизм генов фактора V свертывания (проакцелерина), МТГФР и протромбина у больных ИБС.

3. Изучить связь носительства мутантных аллелей С677Т гена МТГФР и в 1691А гена фактора V с негативным ремоделированием стентированных сегментов.

4. Определить содержание в плазме крови маркеров острофазного ответа (СРБ, церулоплазмина, гаптоглобина), маркеров гуморального иммунитета (^О, ^А, ^М, ^ Е, легкие цепи иммуноглобулинов каппа и лямбда), а так же Апо-В и Апо-А1 у больных ИБС и оценить их связь с негативным ремоделированием стентированных сегментов КА.

5. Определить содержание в плазме крови маркера активации клеточного иммунитета - неоптерина, маркера повреждения и активации клеток эндотелия бУСАМ-1 у больных ИБС и оценить связь этих показателей с негативным ремоделированием стентированных сегментов КА.

Научная новизна исследования.

В результате проведенного исследования впервые показано, что наличие мутантных аллелей гена МТГФР не влияет на негативное ремоделирование стентированных сегментов КА и риск развития рестеноза после ангиопластики и стентирования КА у больных, получающих адекватную антиагрегантную и антитромбоцитарную терапию. Впервые изучена связь негативного ремоделирования КА после стентирования с наличием мутации 01691А в гене фактора V.

Впервые исследована связь негативного ремоделирования КА после стентирования и параметра, отражающего активацию клеточного иммунитета - неоптерина, показателей гуморального иммунитета - иммуноглобулинов ^А, ^М, 1§Е и легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда.

Практическая значимость.

Разработан и успешно применен оригинальный метод компьютерного анализа коронароангиограмм (количественная КАГ). На основании определения в плазме крови больных содержания СРБ и церулоплазмина получены диагностические критерии для выявления больных с высоким и низким риском развития рестенозов после стентирования КА.

Реализация результатов исследования.

Результаты исследований внедрены в клиническую практику отдела рентгенорадиологических методов обследования с кабинетом рентгенохирургических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний ГНИЦ ПМ.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межотделенческой конференции ГНИЦ ПМ по апробациям кандидатских диссертаций 17 октября 2001 года.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Материалы диссертации доложены на Научно-Практической Конференции, посвященной 55-летию Поликлиники N1 РАН в Москве в апреле 2001г., и на IV Всероссийской научно-практической конференции «Современные методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний» в Новосибирске в мае 2001.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 5 глав, включающих в себя обзор литературы, характеристику больных и методов исследования, 3 главы с результатами исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, указателя литературы, содержащего 10 отечественных и 305 зарубежных источников. Работа изложена на 148 страницах, иллюстрирована 13 таблицами и 33 рисунками.

Заключение диссертационного исследования на тему "Негативное ремоделирование коронарных артерий после ангиопластики и стентирования и особенности защитных систем организма у больных ишемической болезнью сердца"

120 ВЫВОДЫ.

2. Частота встречаемости мутаций С677Т в гене метилентетрагидрофолатредуктазы, Gl691A (Leiden) в гене фактора V свертывания и G20210A в гене протромбина у больных ишемической болезнью сердца такая же, как и в общей популяции европейцев и составляет 7% и 37% соответственно для гомозиготного и гетерозиготного носительства мутантных аллелей С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы, 7% для гетерозиготного носительства мутации Gl691А в гене фактора V свертывания и менее 2% для мутации G20210A в гене протромбина.

3. Выраженность негативного ремоделирования стентированных сегментов и риск развития рестенозов после ангиопластики и стентирования коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца, получающих адекватную антиагрегантную и антитромбоцитарную терапию, не связаны с носительством мутантных аллелей С677Т и Gl 691A (Leiden) генов метил ентетрагидрофолатредуктазы и фактора V свертывания.

4. Повышенный уровень С-реактивного белка и пониженный уровень церулоплазмина в плазме крови связаны с более выраженным негативным ремоделированием стентированных сегментов коронарных артерий после ангиопластики и стентирования. Содержание в плазме крови гаптоглобина, аполипопротеинов Ano-Al и Апо-В, иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM, IgE, легких цепей иммуноглобулинов каппа и лямбда не связаны со степенью сужения внутреннего просвета стентированных сегментов коронарных артерий.

5. Повышенный уровень sVCAM-1 в плазме крови коррелирует с более выраженным негативным ремоделированием стентированных сегментов коронарных артерий после ангиопластики и стентирования. Для уровня неоптерина в крови такой связи не выявлено.

6. Содержание в плазме крови С-реактивного белка более 9 мг/л и церулоплазмина менее 0.2 г/л связано с максимальным риском рестеноза в стентированном сегменте. У больных с содержанием С-реактивного белка менее 9 мг/л и церулоплазмина менее 0.2 г/л риск развития рестеноза минимальный.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Чрезкожная внутрисосудистая ангиопластика и стентирование КА является эффективным методом лечения ИБС.

2. Для выявления негативного ремоделирования К А и рестеноза после ангиопластики и стентирования КА целесообразно проведение повторного КАГ.

4. Определение содержания в плазме крови СРБ, церулоплазмина и бУСАМ-1 после ангиопластики и стентирования КА у больных ИБС позволяет оценить риск развития рестеноза в стенте.

7. Информация о связи концентрации в крови СРБ, церулоплазмина и бУСАМ- 1 и риском развития рестенозов может быть полезной для дальнейших исследований, методов профилактики рестенозов после стентирования КА.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ В ИССЛЕДОВАНИЕ.

В исследование последовательно включались больные, которым было выполнено стентирование коронарных артерий в период с 01.01.1996 по 01.01.2001, выбранных случайно из списка. Кроме этого, включались все последовательные больные, госпитализированные в период с 01.10.2000 по 30.04.2001 и удовлетворяющие условиям включения в исследование.

Критерии включения в основную группу:

- Возраст больного от 18 до 85 лет

- У больного до процедуры ангиопластики коронарных артерий имелись объективные признаки ишемии миокарда при неоперированных коронарных артериях.

- У больного до процедуры ангиопластики коронарных артерий имелись требующие лечения единичные или множественные стенозы коронарных артерий, которые развились de novo или рестенозы после баллонной ангиопластики.

- Выполненная успешная, неосложненная процедура ангиопластики коронарных артерий.

- Диаметр стентированного сегмента после имплантации стента >2.99 мм и <4.00 мм.

- Диаметр стентированного сегмента не должен превышать референсный диаметр артерии более, чем на 10%.

- Степень остаточного стеноза не более 20%, отсутствие существенного (>50%) неоперированного стеноза, проксимальнее или дистальнее оперированного сегмента.

- Период времени, прошедший после процедуры ангиопластики и стентирования коронарных артерий более 6 месяцев.

- Ухудшение клинического состояния, связанное с повторным стенозированием стентированного сегмента, развившееся менее чем через 6 месяцев после процедуры ангиопластики и стентирования и требующее проведения повторного коронароангиографического исследования.

- Постоянный прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 80-160 мг в сутки после процедуры ангиопластики коронарных артерий.

- Прием Плавикса (Клопидогрела) в дозе 75 мг в сутки или Тиклопидина в дозе 500 мг в сутки в течение 3-4 недель после процедуры стентирования коронарных артерий.

- Стабильное клиническое состояние при взятии анализов крови: отсутствие обострения хронических воспалительных и невоспалительных заболеваний, острых инфекционных заболеваний, травм в течение, по крайней мере, 4 предыдущих недель.

- АД<140/90 мм рт.ст., в том числе и на фоне приема антигипертензивных препаратов.

- Отсутствие выраженной гиперлипидемии (содержание общего холестерина крови < 240 мг/дл), отсутствие гипетриглицеридемии (содержание триглицеридов < 200 мг/дл).

- Отсутствие сахарного диабета.

- Отсутствие признаков почечной недостаточности (содержание креатинина в крови не выше 2 мг/дл).

- ФВЛЖ >30%.

- Согласие больного для проведения повторного КАГ исследования и взятия образцов крови для проведения лабораторных анализов.

Критерии включения в группу сравнения:

- Возраст от 18 до 85 лет.

- Атеросклероз коронарных артерий, подтвержденный на основании коронароангиографического исследования.

- Единичные или множественные стенозы коронарных артерий, развившиеся de novo или рестеноз после баллонной ангиопластики по данным КАГ исследования. Наличие показаний к оперативному лечению ИБС [12].

- Постоянный прием препаратов ацетилсалициловой кислоты в дозе 80160 мг/дл.

- АД<140/90 мм рт.ст., в том числе и на фоне приема антигипертензивных препаратов.

- Отсутствие сахарного диабета.

- Отсутствие признаков почечной недостаточности (содержание креатинина в крови не выше 2 мг/дл).

- ФВЛЖ >30%.

Критерии включения в группу практически здоровых лиц:

- Возраст от 18 до 85 лет.

- Доноры крови без признаков обострения хронических воспалительных и невоспалительных заболеваний, острых инфекционных заболеваний, травм в течение, по крайней мере, 4 предыдущих недель.

- Отсутствие признаков острых или хронических заболеваний внутренних органов, в особенности заболеваний сердечно-сосудистой системы, печени, почек.

ОБРАЗЕЦ ИНФОРИРОВАННОГО СОГЛАСИЯ БОЛЬНОГО ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ КОРОНАРОАНГИОГРАФИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.

Ваша подпись на этом документе не подразумевает какой-либо потери Ваших прав, гарантируемых Законом. Данное информированное согласие не освобождает медицинский персонал от ответственности.

Вам предлагается проведение повторного коронароангиографического исследования с целью определения состояния коронарных артерий после процедуры ангиопластики и стентирования. На сегодняшний день не доказана целесообразность рутинного проведения повторного коронароангиографического исследования после ангиопластики и стентирования коронарных артерий, однако учитывая достаточно высокую частоту развития рестенозов после ангиопластики и стентирования коронарных артерий (17-23%) и возможность их устранения при помощи чрезкожной ангиопластики, мы рекомендуем Вам данное исследование.

Коронароангиография - наиболее точный метод, позволяющий не только установить особенности анатомии сосудов сердца, но и локализацию и степень их сужения, если такая имеется. Это имеет важное значение для выбора адекватной тактики лечения Вашего заболевания (медикаментозная терапия, баллонная ангиопластика или операция аортокоронарного шунтирования). В неясных случаях проведение коронароангиографии назначается для точного установления диагноза.

Исследование обычно проводится через бедренную или плечевую артерии под местной анестезией новокаином или лидокаином. Пункционным методом в аорту последовательно вводятся специальные катетеры, которые устанавливаются в устье артерий и в различные отделы сердца. Через катетер водится рентгеноконтрастное вещество, заполняющее просвет артерии или полость левого желудочка и позволяющее увидеть их с помощью специальной кинокамеры. Как правило, контраст вводится несколько раз для визуализации артерии в разных проекциях. Во время исследования регистрируется электрокардиограмма и давление в аорте и полостях сердца.

Исследование проходит безболезненно, однако при подкожном введении раствора анестетика, Вы почувствуете легкую боль от укола, кроме этого, во время введения контрастного вещества возможно легкое чувство "жара".

Коронаровентрикулография является относительно безопасным методом-так, по данным литературы, риск серьезных осложнений небольшой: смертельные случаи встречаются у 0.1% больных, инфаркт миокарда у 0.060.09%, 0.07-0.2% случаев- острое или преходящее нарушение мозгового кровообращения. Примерно у 1.6% пациентов могут возникнуть осложнения со стороны места пункции (кровотечение в месте пункции, тромбоз артерий ног, аневризмы), что в ряде случаев может потребовать хирургического лечения или переливания крови. Очень редко возможны такие осложнения, как повреждение стенки сосуда, аллергическая реакция на контрастное вещество.

Любая информация, полученная в ходе проведения данной процедуры, рассматривается как конфиденциальная. Вся информация и медицинские документы анализируются квалифицированным медицинским персоналом.

Все документы Вашей истории болезни представляют профессиональную медицинскую тайну и являются строго конфиденциальными.

Данные, полученные при проведении данной процедурой могут быть использованы в научных целях, представлены на конференциях или опубликованы в печатных изданиях, при этом Ваше участие не будет оглашено и останется строго конфиденциальным.

ФИО и подпись больного дата

ФИО и подпись врача дата

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ ПАЦИЕНТА НА СДАЧУ АНАЛИЗОВ КРОВИ ДЛЯ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ СЫВОРОТОЧНЫХ БЕЛКОВ.

Ваша подпись на данном документе не подразумевает какой-либо потери Ваших прав, гарантируемых Законом. Это не освобождает организаторов научного исследования от их ответственности.

Я, нижеподписавшийся(Ф.И.О.) добровольно соглашаюсь на сдачу анализов крови для определения мутаций в генах метилентетрагидрофолатредуктазы, V фактора свертываемости крови, протромбина, а также острофазных белков, иммуноглобулинов, маркеров активации клеточного иммунитета и повреждения эндотелия сосудов.

Я был проинформирован доктором Шевченко Алексеем Олеговичем о том, что цель данного обследования состоит в выявлении врожденной недостаточности противосвертывающей системы крови, а также особенностей функционального состояния защитных систем организма. Мне гарантировано получение полной информации о результатах анализов, на основании которых я получу рекомендации о снижении риска осложнений и прогрессирования моего заболевания. Полученная информация представляет профессиональную медицинскую тайну и является строго конфиденциальной.

В любое время я могу попросить врача предоставить дополнительную информацию относительно полученных данных.

Дата:

Подпись:

Настоящим я заявляю, что я проинформировал пациента относительно цели, потенциальных рисков и последствий забора венозной крови у пациентов с вышеуказанной целью.

Врач Шевченко Алексей Олегович

Дата:

Подпись:

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Шевченко, Алексей Олегович

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М. Изд. «Триада-Х», 2000. с. 10-17.

2. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Здоровье Населения Российской Федерации и Хирургическое Лечение Болезней Сердца и Сосудов в 1999 году. Москва. НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН. 2000. стр 9-12.

3. Камаева О.И., Резников Ю.П. Клиническое значение свободных легких цепей иммуноглобулинов. Тер Архив. 1996, 2: 78-81

4. Козлов К.Л. Интервенционная пластика венечных артерий. ЭЛБИ. Ст,-Петербург. 2000.

5. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Доклады: Раздел 1. Медико-демографические показатели здоровья населения. w\m.minzdrav-rf.ru/in.htm?rabr=100^doc=623.

6. Панченко Л.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии: механизмы развития и возможности терапии. М : Изд. «Спорт и культура», 1999. стр 397414.

7. Патрушев Л.И. и соавт. Материалы поданы в печать (по сост. на апрель 2001). Информация получена при персональном общении и воспроизводится с разрешения авторов.

8. Abdalla DSP, Campa A, Monteiro HP. Low density lipoprotein oxidation by stimulated neutrophils and ferritin. Atherosclerosis. 1992;97:149-159.

9. ACC/AHA/ASR-ASIM Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina. A Report of the American College of Cardiology/American Hear: Association Task Force on Practical Guidelines. JACC 1999:33; 2092-97.

10. Adams D.H., Mainolfi E., Elias E., et al. Detection of circulating intercellular adhesion molecule-1 after liver transplciritation: evidence of local release within the liver during graft rejection. Transplantation 1993; 55:83-87.

11. Akira S, Taga T, Kishimoto T. Interleukin-6 in biology and medicine. Adv Immunol. 1993;54:1-78.

12. Ameri A, Bousser MG. Cerebral venous thrombosis. Neurol Clin. 1992;10:87-111.

13. American Heart Association. 2001 Heart and Stroke Statistical Update. Dallas, TX; American Heart Association, 2001

14. Arruda V, Siqueira L, Goncalves M, von Zuben P, Soares M, Menezes R, Annichino-Bizzacchi J, Costa F. Prevalence of the mutation C677T in the methylene tetrahydrofolate reductase gene among distinct ethnic groups in Brazil.

15. Am J Med Gen. 1998;78:332-5.

16. Avogaro B., Cazzolato G., Bittolo B.G., Quinci G.B. Are apolipoproteins better discriminators than lipids for atherosclerosis? Lancet, I: 901-903, 1979

17. ACC/AHA Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention (Revision of the 1993 PTCA Guidelines). A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JACC Vol. 37, No. 8, 2001:1-66.

18. ACC/AHA Task Force Report. Guidelines for Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty. J Am Coll Cardiol 1988; 12:529-545.

19. Bacquer D., Backer G., Michel Langlois, Joris Delanghe, Hugo Kesteloot, Marcel Kornitzer. Haptoglobin polymorphism as a risk factor for coronary heart disease mortality. Atherosclerosis, 157:1:161 166

20. Batuman V., Dreisbach A., Cyran J. Light chain binding cites on human renal brush border membranes. Kidn Int 1989:35; 150

21. Braeckman L., D De Bacquer, J Delanghe, L Claeys, G De Backer. Associations between haptoglobin polymorphism, lipids, lipoproteins and inflammatory variables. Atherosclerosis, 143:2:383 388

22. Bagley PJ, Selhub J. A common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is associated with an accumulation of formylated tetrahydrofolates in red blood cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1998;95:13217-13220.

23. Banks RE, Gearing AJH, Hemingway IK, Norfolk DR, Perren TJ, Selby PJ. Circulating intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in human malignancies. Br J Cancer. 1993;68:122-124.

24. Bertina R.M., Koeleman B.P.C., Koster T„ et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature. 1994: 64-67

25. Bertina RM, Rosendaal FR. Venous thrombosis~The interaction of genes and environment. New Eng J Med. 1998; 338:1840-41.

26. Bhakdi S., Tarzewski M., Klouche M., et al. Comlement and atherogenesis: binding of CRP to degraded nonoxidized LDL enhances complement activation. Atheroscler hromb Vase Biol 1999; 19:2348-54

27. Blann AD, Tse W, Maxwell SJR, Waite MA. Increased levels of the soluble adhesion molecule E-selectin in essential hypertension. J Hypertens. 1994;12:925-928.

28. Bloemenkamp K.W.M, MD; Rosendaal F.R, Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. Higher Risk of Venous Thrombosis During Early Use of Oral Contraceptives in Women With Inherited Clotting Defects. Arch Intern Med. 2000;160:49-52

29. Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing third-generation progestagen. Lancet. 1995;346:1593-96.

30. Bossi I., Klersy C., Black A.J., et al. In-stent restenosis: long-term outcome and predictors of subsequent target lesion revascularization after repeat balloon angioplasty. JACC. 2000;35:1569-1576

31. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995;274:1049-1057.

32. Bousser MG, Chiras J, Bories J, Castaigne P. Cerebral venous thrombosis—a review of 38 cases. Stroke. 1985;16:199-213.

33. Brattstrim L, Wilcken DEL, Ihrvik J, Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation. 1998;98:2520-2526.

34. Baier-Bitterlich G, Fuchs D, Murr D, et al. Effect of neopterin and 7,8-dihydroneopterin on tumor necrosis factor- a induced programmed cell death. FEBSLett 1995;364:234-8.

35. Balla G, Jacob HS, Balla J, Rosenberg M, Nath K, Apple F, Eaton JW, Vercellotti GM. Ferritin: a cytoprotective antioxidant stratagem of endothelium. J Biol Chem. 1992;267:18148-18153.

36. Bauriedel G., Schluckebier S. and Hutter R. et al. Apoptosis in restenosis versus stable-angina atherosclerosis. Art Thromb 1998, 18:1132-1139.

37. Berge LN, Bonaa KH, Nordoy A. Serum ferritin, sex hormones, and cardiovascular risk factors in healthy women. Arterioscler Thromb. 1994; 14:857861.

38. Bharadwaj D, Stein MP, Volzer M, et al. The major receptor for C-reactive protein on leukocytes is fcgamma receptor II. J Exp Med. 1999;190:585-590.

39. Boyle J., Bennett M., Proudfoot D., Bowyer D. and Weissberg P. Human monocyte/macrophages induce human vascular smooth muscle cell apoptosis in culture. J Pathol 1998, 184:A13-A13.

40. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M., et al. Peripocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol. 1999; 34: 1512-21.

41. Castronuovo J.J. Jr, Guss S.B., Mysh D., Sawhney A., Wolff M. and Gown A.M. Cytokine therapy for arterial restenosis: inhibition of neointimal hyperplasia by gamma-interferon. Cardiovasc Surg 1995, 3:463-468.

42. Crane FL; Sun IL; Crowe RA; Alcain FJ; Low H. Coenzyme Q10, plasma membrane oxidase and growth control. Mol Aspects Med. 1994; 15 Suppl: sl-11

43. Crutchley D.J.; Que B.G. Copper-Induced Tissue Factor Expression in Human Monocytic THP-1 Cells and Its Inhibition by Antioxidants. Circulation. 1995;92:238-243.

44. Chiu B, Viira E, Tucker W, Fong IW. Chlamydia pneumoniae, cytomegalovirus, and herpes simplex virus in atherosclerosis of the carotid artery. Circulation. 1997;96:2144-2148.

45. Clarke R, Daly L, Robinson K. Hyperhomocysteinemia: An independent risk factor for vascular disease. N Eng J Med. 1991 ;324:1149-55.

46. Cohen D.J., Doucet M., Cutlip D.E., et al. Impact of Smoking on Clinical and Angiographic Restenosis After Percutaneous Coronary Intervention. Circulation. 2001;104:773.

47. Colombo A., Hall P. and Nakamura S. et al. Intracoronary stenting without anticoagulation accomplished with intravascular ultrasound guidance. Circulation 1995,91:1676-1688.

48. Coronary Artery Surgery Study (CASS): a randomized trial of coronary artery bypass surgery: quality of life in patients randomly assigned to treatment groups. Circulation 1983;68:951-60.

49. Coull BM, Malinow MR, Beamer N, Sexton G, Nordt F, de Garmo P. Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke. Stroke 1990; 21: 572-6.

50. Craig W.Y; Poulin S.E.; Palomaki G.E, et al. Oxidation-Related Analytes and Lipid and Lipoprotein Concentrations in Healthy Subjects. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1995;15:733-739.

51. Cushman M, Bhushan F, Bovill E, Tracy R. Plasma resistance to activated protein C in venous and arterial thrombosis Letter. Thromb Haemost. 1994;72:647.

52. Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Endothelial expression of a mononuclear leukocyte adhesion molecule during atherogenesis. Science. 1991;251:788-791.

53. Clowes AW, Reidy MA, Clowes MM. Kinetics of cellular proliferation after arterial injury, I: smooth muscle growth in the absence of endothelium. Lab Invest. 1983;49:327-333.

54. Densem C.G., J. Wassel, N.H. Brooks, N. Yonan, B. Keevil. Haptoglobin polymorphism influences the development of cardiac transplant vasculopathy. The Journal of Heart and Lung Transplantation, 20:2:151

55. Dahlback B. Physiological anticoagulation: resistance to activated protein C and venous thromboembolism. J Clin Invest. 1994; 94:923-7.

56. Dahlback, B. (1995) Resistance to activated protein C, the Arg-506 to Gin mutation in the Factor V gene, and venous thrombosis. Thromb. and Haemos. 73:739-42.

57. Dakik HA, Kleiman NS, Farmer JA, et al. Intensive medical therapy versus coronary angioplasty for suppression of myocardial ischemia in survivors of acute myocardial infarction: a prospective, randomized pilot study, Circulation 1998;98:2017-23.

58. Davies MJ, Gordon JL, Gearing AJH, Pigott R, Woolf N, Katz D, Kyriaopoulos A. The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E-selectin in human atherosclerosis. J Pathol. 1993;171:223-229.

59. Davies RF, Goldberg AD, Forman S, et al. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study two-year follow-up: outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization. Circulation 1997;95:2037-43.

60. DeBruijn SFTM, Stam J, Koopman MMW, Vandenbroucke JP. Case-control study of risk of cerebral sinus thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of hereditary prothrombotic conditions. Brit Med J. 1998;316:589-592.

61. Dirk H. Walter, Marc Sellwig, Wolfgang Auch-Schwelk, Volker Sch?chinger, Andreas M. Zeiher. Preprocedural C-reactive protein levels and cardiovascular events after coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 2001, 37:839-846.

62. Dudman NP, Hicks C, Lynci- i Wilcken DE, Wang J. Homocysteine thiolactone disposal by human arter uiothelial cells and serum in vitro. Arterioscler Thromb 1991; 11:663-7«

63. Danesh J, Whincup P. W.ilkrr VI, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospect' u\ and updated meta-analyses. BMJ. 2000; 321: 199-204.

64. De Servi S, Mazzone A, Ricevuti G, Fioravanti A, Bramucci E, Angoli L, Stefano G, Specchia G. Granulocyte activation after coronary angioplasty in humans. Circulation. 1990;82:140-146.

65. Denz H, Fuchs D, Hausen A, Huber H, Nachbaur D, Reibnegger G, Thaler J, Werner ER, Wächter H. Value of urinary neopterin in the differential diagnosis of bacterial and viral infections. Klin Wochenschr. 1990;68:218-222.

66. Detre KM, Holubkov R, Kelsey S, et al. Percutaneous transluminal coronary angioplasty in 1985-1986 and 1977-1981: the National Heart, Lung, and Blood Institute Registry. N Engl J Med 1988;318:265-70.

67. Ehrenwald E, Chisolm GM, Fox PL. Intact human ceruloplasmin oxidatively modifies low density lipoprotein. J Clin Invest. 1994;93:1493-1501.

68. Ehrenwald E; Fox PL. Ceruloplasmin role in LDL oxidation by human monocytic cells. J Clin Invest 97: 884-90

69. EPIC Investigators, Use of a monoclonal antibody directed against the platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptor in high-risk coronary angioplasty. N Engl J Med 1994,330:956-961.

70. Evans PJ, Smith C, Mitchinson MJ, Halliwell B. Metal ion release from mechanical-disrupted human arterial wall: implications for the development of atherosclerosis. Free Radic Res Commun. 1995;23:465-469.

71. Ehrenwald E, Fox PL. Role of endogenous ceruloplasmin in low density lipoprotein oxidation by human U937 monocytic cells. J Clin Invest. 1996;97:884-890.

72. Emmerich J, Poirier O, Evans A, Marques-Vidal P, Arveiler D, Luc G, et al. Myocardial infarction, Arg 506 to Gin factor V mutation, and activated protein C resistance Letter . Lancet. 1995;345:321.

73. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease: Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med 1994;331:496 -501.

74. Freedman AS, Munro JM, Rice GE, Bevilacqua MP, Morimoto C, Mclntyre BW, Rhynhart K, Pober JS, Nadler LM. Adhesion of human B cells to germinal centers in vitro involves VLA-4 and INC AM-110. Science. 1990;249:1030-1033.

75. Frosst P, Blom HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet. 1995;10:111-113.

76. Furchgott R.F. and Zawadzki J.V. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980, 288:373-376.

77. Farb A., Sangiorgi G., Carter A.J., et al. Pathology of acute and chronic coronary stenting in humans. Circulation. 1999; 99:44-52

78. Fox PL, Mukhopadhyay C, Ehrenwald E. Structure, oxidant activity, and cardiovascular mechanisms of human ceruloplasmin. Life Sei. 1995;56:1749-1758.

79. Freedman D.S. et al. The relation of apolipoproteins A-l and B in children to parental myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 315: 721-726, 1986.

80. Gruntzig AR, Senning A, Siegenthaler WE. Nonoperative dilation of coronary artery stenosis: percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979;301:61-8.

81. Garcia-Moll X, Cole D, Zouridakis E, Kaski J C. Increased serum neopterin: a marker of coronary artery disease activity in women. Heart 2000;83:346-350.

82. Gaspardone A., Crea F. and Versaci F. et al. Predictive value of C-reactive protein after successful coronary-artery stenting in patients with stable angina. Am J Cardiol 1998, 82:515-518.

83. Geng Y., Wu Q., Muszynski M., Hansson G. and Libby P. Apoptosis of vascular smooth-muscle cells induced by in vitro stimulation with interferon-gamma, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-l-beta. Art Thromb Vascul Biol 1996, 16:19-27.

84. Gieseg SP, Reibnegger G, Wachter H, Esterbauer H. 7,8-Dihydroneopterin inhibits low-density-lipoprotein oxidation in-vitro— evidence that this macrophage secreted pteridine is an antioxidant. Free Radic Res 1995;23:123- 6.

85. Giner, V., Poch, E., Bragulat, E., Oriola, J., Gonzalez, D., Coca, A., Alejandro de la Sierra, (2000). Renin-Angiotensin System Genetic Polymorphisms and Salt Sensitivity in Essential Hypertension. Hypertension 35: 512-517

86. Gordon D., Reidy M.A., Benditt E.P. and Schwartz S.M. Cell proliferation in human coronary arteries. Proc Natl Acad Sci USA 1990, 87:4600-4604.

87. Gottsauner-Wolf M, Zasmeta G, Hornykewycz M, et al. Plasma levels of C-reactive protein after coronary stent implantation. Eur Heart J. 2000; 21: 11521158.

88. Grewe P.H, Deneke T., Machraoui A. et al. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. JACC 1999, 35:1, 157-163

89. Gupta S, Fredericks S, Schwartzman RA, Holt DW, Kaski JC. Serum neopterin in acute coronary syndromes. Lancet 1997;349:1252.

90. Gutteridge JM, Quinlan GJ. Antioxidant protection against organic and inorganic oxygen radicals by normal human plasma: the important primary role for iron-binding and iron-oxidising proteins. Biochim Biophys Acta. 1993;1156:144-150.

91. Gutteridge JMC, et al. Ceruloplasmin: Physiological and pathological perspectives. CRC Crit Rev Clin Lab Sci 1981; 14:257-329.

92. Galan KM, Deligonul U, Kern MJ, et al. Increased frequency of restenosis in patients continuing to smoke cigarettes after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Am J Cardiol. 1988; 61: 260-263.

93. Gallagher PM, Meleady R, Shields DC, Tan KS, McMaster D, Rozen R, Evans A, Graham IM, Whitehead AS. Homocysteine and risk of premature coronary heart disease: Evidence for a common gene mutation. Circulation 1996; 94: 2154-8.

94. Gaspardone A., Versaci F., Tomai F., et al. Immunosuppressive therapy for the prevention of restenosis after coronary stent implantation (IMPRESS-Study) an interim analysis. Eur H Journ. Vol 22, Abstr. Suppl. Sep 2001, p.466.

95. Gearing A.J.H., Newmann W. Circulating adhesion molecules in disease. Immunol today. 1993; 55:83-87

96. Gearing AJH, Hemingway I, Pigott R, et al. Soluble forms of vascular adhesion molecules, E-selectin, ICAM-1, and VCAM-1: pathological significance. Ann N YAcad Sei. 1992;667:324-331.

97. Gimbrone MA Jr, Cybulsky MI, Kume N, Collins T, Resnick N. Vascular endothelium. An integrator of pathophysiological stimuli in atherogenesis. Ann NY Acad Sei. 1995;748:122-131.

98. Glueck, C.J., Brandt, G. Gruppo, R. (1997) Resistance to activated protein C and Legg-Perthis Disease. Clinical Orthopedic and Related Research, 338:139-152.

99. Hackmann A., Abe Y., Insull W Jr., et al. Levels of soluble cell adhesion molecules in patients with dyslipidemia. Circulation. 1996; 93:1344-1338.

100. Hajjar KA. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor. J Clin Investl993; 91: 2873-9.

101. Hasdai D, Garratt KN, Grill DE, et al. Effect of smoking status on the long-term outcome after successful percutaneous coronary revascularization. N Engl J Med. . 1997:336: 755-761.

102. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SDM, Gallimore JR, Pepys MB. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. Lancet 1997;349:462-66.

103. Horlitz M., Sigwart U., Niebauer J. Statins do not prevent restenosis after coronary angioplasty: where to go from here? Herz 2001 Mar 26:119-28

104. Hanke H., Kamenz J. and Hassenstein S. et al. Prolonged proliferative response of smooth muscle cells after experimental intravascular stenting. Eur Heart J 1995, 16:785-793.

105. Hansson G.K. and Holm J. Interferon-gamma inhibits arterial stenosis after injury. Circulation 1991, 84:1266-1272.

106. Hoffmann G., Kenn S. and Wirleitner B. et al. Neopterin induces nitric oxide-dependent apoptosis in rat vascular smooth muscle cells. Immunobiology 1998, 199:63-73.

107. Hoffmann R., Mintz G.S. Coronary in-stent restenosis predictors, treatment and prevention. European Heart Journal 2000; 21: 1739-1749.

108. Inoue T., Hoshi K., Yaguchi I., Iwasaki Y., Takayanagi K. and Morooka S. Serum levels of circulating adhesion molecules after coronary angioplasty. Cardiology 1999,91:236-242.

109. Isner J., Kearney M., Bortman S. and Passeri J. Apoptosis in human atherosclerosis and restenosis. Circulation 1995, 91:2703-2711.

110. Jayakumari N, Ambikakumari V, Balakrishnan KG, Subramonia Iyer K. Antioxidant status in relation to free radical production during stable and unstable anginal syndromes. Atherosclerosis. 1992;94:1 ^-190.

111. Kane WH; Davie EW. Human blood coagulation factor V is homologous to factor VIII and ceruloplasmin.

112. Kearney M., Pieczek A. and Haley L. et al. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation 1997,95:1998-2002.

113. Komatsu R., Ueda M. and Naruko T. et al. Neointimal tissue response at sites of coronary stenting in humans: marcroscopic, histological, and immunohistochemical analyses. Circulation 1998, 98:224-233.

114. Kornowski R., Hong M.K., Tio F.O., Bramwell O., Wu H. and Leon M.B. In-stent restenosis: contributions of inflammatory responses and arterial injury to neointimal hyperplasia. J Am Coll Cardiol 1998, 31:224-230.

115. Kuller LH, Tracy RP, Shaten J, et al. Relation of C-reactive protein and coronary heart disease in the MRFIT nested case-control study: Multiple Risk Factor Intervention Trial. Am J Epidemiol. 1996; 144: 537-547.

116. Kaplan M.H., Valanakis J.E. Interaction of C-reactive protein complexes with complement system. J Immunol 1974; 112:2135.

117. Kearney M., Pieczek A. and Haley L. et al. Histopathology of in-stent restenosis in patients with peripheral artery disease. Circulation 1997, 95:1998-2002.

118. King SB III. Angioplasty from bench to bedside to bench. Circulation. 1996;93:1621-1629.

119. Koch A.E., Halloran M.M., Haskel C.J. Angiogenesis mediated by soluble forms of E-selectin and vascular cell adhesion molecule-1 . Nature. 1995; 376:517-519.

120. Kojima S, Icho T, Kajiwara Y, Kubota K. Neopterin as an endogenous antioxidant. FEBS Lett 1992;304:163- 6.

121. Kojima S, Inenaga T, Matsuoka H, Kuramochi M, Omae T, Nara Y, Yamori Y. The association between salt sensitivity of blood pressure and some polymorphic factors. J Hypertens. 1994;12:797-801.

122. Kuntz RE, Bairn DS. Defining coronary restenosis: newer clinical and angiographic paradigms. Circulation 1993;88:1310 -23.

123. Kosokabe T., Okumura K., Sone T., et al. Relation of a Common Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutation and Plasma Homocysteine With Intimal Hyperplasia After Coronary Stenting. Circulation. 2001;103:2048-2054.

124. Kume N, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr. Lysophosphatidyl-choline, a component of atherogenic lipoproteins, induces mononuclear leukocyte adhesion molecules in cultured endothelial cells. J Clin Invest. 1992;90:1138-1144.

125. Kunitake ST; Jarvis MR; Hamilton RL; Kane JP. Binding of transition metals by apolipoprotein A-I-containing plasma lipoproteins: inhibition of oxidation of low density lipoproteins. 1992; Proc Natl Acad Sei U S A 89: 6993-7

126. Lagrand W.K., Visser C.A. and Hermens W.T. et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 1999, 100:96-102.

127. Leblhuber F, Walli J, Tiltz GP, Jellinger K, Wächter H, Fuchs D. Increased serum neopterin concentrations in a patient with Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol Neurosurg Psych 1996; 10: 138-39.

128. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr, Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium. Arterioscler Thromb. 1993;13:197-204.

129. Lucio Amitrano L., Brancaccio V., Guardascione M.A., et al. Inherited Coagulation Disorders in Cirrhotic Patients With Portal Vein Thrombosis. Hepatology, 2000; 31: 345-348

130. Lalouschek, W., Suess, E„ Aull, S„ et al., Clinical and laboratory data in heterozygous Factor V Leiden mutation positive versus negative patients with TIA and minor stroke. Stroke 26:19634.

131. Lang Y, Lincoff M, Plow EF, et al. Cell adhesion molecules in coronary heart disease. J Am Coll Cardiol. 1994;24:1591-1601.

132. Leblhuber F, Walli J, Jellinger K, et al. Activated immune system in patients with Huntington's disease. Clin Chem Lab Med 1998; 36: 747-50.

133. Leeuwenberg JFM, Smeets EF, Neeijes JJ, Shaffer MA, Cinek T, Jeunhomme TMAA, Ahern TJ, Buurman WA. E-selectin and intercellular adhesion molecule-1 are released by activated human endothelial cells in vitro. Immunology. 1992;77:543-549.

134. Lentz SR, Sadler JE. Inhibition of thrombomodulin surface expression and protein C activation by the thrombogenic agent homocysteine. J Clin Invest 1991; 88: 1906-14.

135. Li FI, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr, Libby P. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine-regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit aortic endothelium. Arterioscler Thromb. 1993;13:197-204.

136. Larsen T.B., et al. Prevalence of the factor V Leiden mutation and the MTHFR C677T mutation in thrombophilic and in healthy persons Blood Coagulation and Fibrinolysis, 7, 1996: 391

137. Libby P. and Ridker P.M. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice. Circulation 1999, 100:1148-1150.

138. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995, 91:2844-2850.

139. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina. N Engl J Med. 1994; 331:417-424.

140. Liuzzo G., Buffon A. and Biasucci L.M. et al. Enhanced inflammatory response to coronary angioplasty in patients with severe unstable angina. Circulation 1998, 98:2370-2376.

141. Malik N., Francis S.E. and Holt C.M. et al. Apoptosis and cell proliferation after porcine coronary angioplasty. Circulation 1998,98:1657-1665.

142. Mallat Z., besnard S., Duriez M., et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. Circ Res 1999; 85:17-24.

143. Medeiros DM, Milton A, Brunett E, Stacy L. Copper supplementation effects on indicators of copper status and serum cholesterol in adult males. Biol Trace Elem Res. 1991;30:19-35.

144. Melichar B, Gregor J, Solochova D, Lukes J, Tichy M, Pidrman V. Increased urinary neopterin in acute myocardial infarction. Clin Chem 1994;40:338 -9.

145. Meyer M, Pahl HL, Baeuerle PA. Regulation of the transcription factors NF-B and AP-1 by redox changes. Chem Biol Interact. 1994;91:91-100.

146. Mezzetti A.; Guglielmi M.D.; Pierdomenico S.D. et al. Increased Systemic Oxidative Stress After Elective Endarterectomy: Relation to Vascular Healing and Remodeling. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999; 19:2659.

147. Mintz G., Popma J. and Pichard A. et al. Arterial remodeling after coronary angioplasty. A serial intravascular ultrasound study. Circulation 1996, 94:35-43.

148. Montgomery KF, Osborn L, Hession C, et al. Activation of endothelial-leukocyte adhesion molecule-1 (ELAM-1) gene transcription. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:6523-6527.

149. Moreno P.R., Bernardi V.H., Lopez-Cuellar J. et al. Macrophage infiltration predicts restenosis after coronary intervention in patients with unstable angina. Circulation 1996, 94:3098-3102.

150. Mori T, Sasaki J, Kawaguchi H, Handa K, Takada Y, Matsunaga A, Kono S, Arakawa K. Serum glycoproteins and severity of coronary atherosclerosis. Am Heart J. 1995;129:234-238.

151. Mortensen RF, Osmand AP, Lint TF, et al. Interaction of C-reactive protein with lymphocytes and monocytes: complement-dependent adherence and phagocytosis. J Immunol. 1976;117:774-778.

152. Macdonald RG, Henderson MA, Hirshfeld JW Jr, et al. Patient-related variables and restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty : a report from the M-HEART Group. Am J Cardiol. 1990; 66: 926-931.

153. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM, Wong PWK, Coull B, Inahara T, Mukerjee D, Sexton G, Upson B. Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation 1989; 79: 1180-8.

154. Marliijtelli I, Sacchi E, Landi G, Taioli E, Duca F, Mannucci P. High risk of cerebral-vein thrombosis in carriers of a prothrombin-gene mutation and in users of oril contraceptives. New Eng J Med. 1998;338:1793-97.

155. McQuillan B.V; Beilby J.P.; Nidorf M., et al. Hyperhomocysteinemia but Not the C677T Mutation of Methylenetetrahydrofolate Reductase Is an Independent Risk Determinant of Carotid Wall Thickening. Circulation. 1999;99:2383-2388.

156. Mehran R., Dangas G., Abizaid A.S, et al. Angiographic Patterns of In-Stent Restenosis. Circulation. 1999;100:1872-1878.

157. Morita H, Kurihara H, Taguchi J, Ohno M, Yazaki Y. ACE and MTHFR gene polymorphisms: genetic coronary risk factors relating to different aspects of pathophysiology. Thromb Haemost 1998; 80: 200-1.

158. Morita H, Kurihara H, Tsubaki S, Sugiyama T, Hamada C, Kurihara Y, Shindo T, Oh-hashi Y, Kitamura K, Yazaki Y. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemic stroke in Japanese. Arterioscler Thromb Vase Biol 1998; 18: 1465-9.

159. Morita H, Taguchi J, Kurihara H, et al. Genetic polymorphism of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. Circulation. 1997;95:2032-2036.

160. Morita H., Kurihara H., Kuwaki T., et al. Homocysteine as a Risk Factor for Restenosis after Coronary Angioplasty. Thromb Haemost 2000; 84: 27-31

161. Moussa I., Oetgen M. and Roubin G. et al. Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation. Circulation 1999, 99:2364-2366.

162. Meyer M., Kutscher G., Vogel G. Simultaneous genotyping for factor V Leiden and prothrombin G20210A variant by a multiplex PCR-SSCP assay on whole blood Thromb Haemost. 1999. 81(1): 162-163

163. Miyajima, H., Nishimura, Y., Mizoguchi, K., Sakamoto, M., Shimizu, T., and Honda, N. (1987) Neurology 37, 761-767

164. Neish AS, Williams AJ, Palmer HJ, et al. Functional analysis of the human vascular cell adhesion molecule-1 promotor. J Exp Med. 1992;176:1583-1593.

165. Neumann F.J., Kastrati A., Miethke T., Pogatsa-Murray G., Seyfarth M. and Mig A. Previous cytomegalovirus infection and risk of coronary thrombotic events after stent placement. Circulation 2000, 101:11-13.

166. Nishinaga M, Ozawa T, Shimada K. Homocysteine, a thrombogenic agent, suppresses anticoagulant heparan sulfate expression in cultured porcine aortic endothelial cells. J Clin Invest 1993; 92: 1381-6.

167. Oltrona L., Eisenberg P.R., Lasala J.M., Sewall D.J., Shelton M.E. and Winters K.J. Association of heparin-resistant thrombin activity with acute ischemic complications of coronary interventions. Circulation 1996,94:2064-2071.

168. Osborn L. Leukocyte adhesion to endothelium in inflammation. Cell. 1990; 62: 36.

169. Ott I., Neumann F.J., Kenngott S., Gawaz M. and Schomig A. Procoagulant inflammatory responses of monocytes after direct balloon angioplasty in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998, 82:938-942.

170. Osborn L, Hession C, Tizard R, Vassalio C, Luhowsky S, ChiRosso G, Lobb R. Direct expression of vascular cell adhesion molecule 1: a cytokine-induced endothelial protein that bind lymphocytes. Cell. 1989;59:1203-1211.

171. Palmaz-Schatz Stent Study Group, Savage M.P., Fischman D.L. and Schatz R.A. et al. Long-term angiographic and clinical outcome after implantation of a balloon-expandable stent in the native coronary circulation. J Am Coll Cardiol 1994, 24:1207-1212.

172. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ETH. Direct proinflammatory effects of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation. 2000;102:2165-2168.

173. Perlman H., Maillard L., Krasinski K. and Walsh K. Evidence for the rapid onset of apoptosis in medial smooth muscle cells after balloon injury. Circulation 1997, 95:981-987.

174. Pietersma A., Kofflard M. and de Wit L.E. et al. Late lumen loss after coronary angioplasty is associated with the activation status of circulating phagocytes before treatment. Circulation 1995,91:1320-1325.

175. Pollman M.J., Hall J.L. and Gibbons G.H. Determinants of vascular smooth muscle cell apoptosis after balloon angioplasty injury Influence of redox state and cell phenotype. Circ. Res. 1999, 84:113-121.

176. Pollman M.J., Hall J.L., Mann M.J., Zhang L.N. and Gibbons G.H. Inhibition of neointimal cell bcl-x expression induces apoptosis and regression of vascular disease. Nature Med. 1998,4:222-227.

177. Post MJ, de Smet BJ, van der Helm Y, et al. Arterial remodeling after balloon angioplasty or stenting in an atherosclerotic experimental model. Circulation. 1997;96:996-1003.

178. Poston RN, Haskard DO, Coucher JR, et al. Expression of intercellular adhesion molecule-1 in atherosclerotic plaques. Am J Pathol. 1992;140:665-673.

179. Reif DW. Ferritin as a source of iron for oxidative damage. Free Radic Biol Med. 1992;12:417-427.

180. Reunanen A, Knekt P, Aaran R-K. Serum ceruloplasmin level and the risk of myocardial infarction and stroke. Am J Epidemiol. 1992;136:1082-1090.

181. Ridker P.M., Glynn R.J. and Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction. Circulation 1998, 97:2007-2011.

182. Ridker PM, Buring JE, Shih J, et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation. 1998; 98: 731-733.

183. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997; 336: 973979.

184. Rosenson RS. Myocardial injury: the acute phase response and lipoprotein metabolism. J Am Coll Cardiol. 1993;22:933-940.

185. Ross R. Atherosclerosis—an inflammatory disease. N Engl J Med 1999, 340:115126

186. Ross R., Raines E.W. and Bowen-Pope D.F. The biology of platelet-derived growth factor. Cell 1986, 46:155-169.

187. Roumen RM, Hendriks T, de Man BM, Geris RJ. Serum lipofuscin as a prognostic indicator of adult respiratory distress syndrome and multiple organ failure. Br J Surg. 1994;81:1300-1305.

188. Rydin, L. (1984) Copper Proteins and Copper Enzymes (Lontie, R., eds), Vol III, p. 37, CRC Press Inc., Boca Raton, FL

189. Ridker PM. Long-term, low-dose warfarin among venous thrombosis patients with and without factor V Leiden mutation: rationale and design for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism (PREVENT) trial.

190. Rosendaal FR, Koster J, Vandenbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood. 1995;85:1504-8.

191. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature. 1993;362:801-809.

192. Rylkov VV; Tarasiev MYu; Moshkov KA.Eur J Biochem. 1991;197:185-9

193. Scott NA, Cipolla GD, Ross CE, et al. Identification of a potential role for the adventitia in vascular lesion formation after balloon overstretch injury of porcine coronary arteries. Circulation. 1996;93:2178-2187.

194. Springer TA. Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell. 1994;76:301-314.

195. Samokyszyn VM, Reif DW, Miller DM, Aust SD. Effects of ceruloplasmin on superoxide-dependent iron release from ferritin and lipid peroxidation. Free Radic Res Commun. 1991 ;12/13:153-159.

196. Sang QA. Specific proteolysis of ceruloplasmin by leukocyte elastase. Biochem Mol Biol Int. 1995; 37: 573-81

197. Schatz R.A., Palmaz J.C. and Tio F.O. et al. Balloon-expandable intracoronary stents in the adult dog. Circulation 1987, 76:450-457.

198. Schaub F., Coats S. and Seifert R. et al. Regulated overexpression of the Fas-associated Death Domain (FADD) protein in seeded vascular smooth muscle cells causes apoptosis followed by recruitment of macrophages. Circulation 1998, 98:1597.

199. Schreck R, Meier B, Mannel DN, Droge W, Baeuerle PA. Dithiocarbamates as potent inhibitors of nuclear factor B activation in intact cells. T Exp Med. 1992;175:1181-1194.

200. Schumacher M, Eber B, Tatzber F, et al. Neopterin levels in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis 1992;94:87- 8.

201. Schumacher M, Haiwachs G, Tatzber F, et al. Increased neopterin in patients with chronic and acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 1997;30:703-7.

202. Shi Y, O'Brien JE, Fard A, et al. Adventitial myofibroblasts contribute to neointimal formation in injured porcine coronary arteries. Circulation. 1996;94:1655-1664.

203. Soong CV, Young IS, Hood JM, Rowlands BJ, Trimble ER, Barros D'Sa AA. The generation of byproducts of lipid peroxidation following carotid endarterectomy. Eur J Vase Endovasc Surg. 1996;12:455-458.

204. Starkebaum G, Harlan JM. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide from homocysteine. J Clin Invest. 1986;77:1370-1376.

205. Stein MP, Edberg JC, Kimberly RP, et al. C-reactive protein binding to FcgammaRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific. J Clin Invest. 2000;105:369-376.

206. Thompson D, Pepys MB, Wood SP. The physiological structure of human C-reactive protein and its complex with phosphocholine. Structure Fold Des. 1999;15:169-177.

207. Tommasi S, Carluccio E, Bentivoglio M, et al. C-reactive protein as a marker for cardiac ischemic events in the year after a first, uncomplicated myocardial infarction. Am J Cardiol. 1999; 83: 1595-1599.

208. Van Lenten B.J; Wagner A.C.; Nayak D.P.; Hama S.; Navab M; Fogelman A.M. High-Density Lipoprotein Loses Its Anti-Inflammatory Properties During Acute Influenza A Infection. Circulation. 2001; 103:2283.

209. Versaci F, Gaspardone A, Tomai F, et al. Predictive value of C-reactive protein in patients with unstable angina pectoris undergoing coronary stent implantation. Am J Cardiol. 2000; 85: 92-95.

210. Wächter H, Fuchs D, Hausen A, et al. Neopterin: Biochemistry-Methods— Clinical Application. Berlin: DeGruyter, 1992.

211. Weinberger MH, Miller JZ, Fineberg NS, Luft FC, Grim CE, Christian JC.Association of haptoglobin with sodium sensitivity and resistance of blood pressure. Hypertension, 1987:10; 443-446.

212. Weiss G, Willeit J, Kiechl S, Fuchs D, Jarosch E, Oberhollenzer F, Reibnegger G, Tilz GP, Gerstenbrand F, Wächter H. Increased concentrations of neopterin in carotid atherosclerosis. Atherosclerosis. 1994;106:263-271.

213. Witztum JL, Steinberg D. Role of oxidized low density lipoprotein in atherogenesis. J Clin Invest. 1991;88:1785-1792.

214. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-Reactive Protein-Mediated Low Density Lipoprotein Uptake by Macrophages. Circulation. 2001; 103:1194.

215. Silverman LM and Christenson RH. Amino acids and proteins. In Tietz textbook of clinical chemistry, 2d ed. CA Burtis and ER Ashwood, eds. 1994; Philadelphia: W.B. Saunders, 710-711.

216. M.R.Ward, G.Pasterkamp, A.S.Yeung, C.Borst. Arterial remodeling: mechanisms and clinical implications. Circulation. 2000; 102:1186-1191.

217. O'Keefe JH, Jr., Rutherford BD, McConahay DR, et al. Multivessel coronary angioplasty from 1980 to 1989: procedural results and long-term outcome. J Am Coll Cardiol 1990;16:1097-102.

218. Painter J.A., Mintz G.S. and Wong S.C. et al. Serial intravascular ultrasound studies fail to show evidence of chronic Palmaz-Schatz recoil. Am J Cardiol 1995, 75:398-400.,

219. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middleaged British men. Lancet 1995; 346: 1395-8.

220. Peter H. Grewe, Thomas Deneke, Abderrahman Machraoui, J?rgen Barmeyer,Klaus-Michael M?ller. Acute and chronic tissue response to coronary stent implantation: pathologic findings in human specimen. J Am Coll Cardiol 2000,35: 157-163

221. Pigott R, Dillon LP, Hemingway IH, Gearing AJ. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants of cytokine activated cultured endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1992;187:584-589.

222. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common variation in the 3'untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasmaprothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood 88:3698-3703, 1998.

223. Poston RN, Haskard DO, Coucher JR, Gall NP, Johnson-Tidey RR. Expression of intercellular adhesion molecule-1 in atherosclerotic plaques. Am J Pathol. 1992;140:665-673.

224. Poulik MD and Weiss ML. Ceruloplasmin. In The plasma proteins, 2d ed, vol. 2. F Putman, ed. 1975; New York: Academic Press, 52-109.

225. Press RD, Liu XY, Beamer N, Coull BM. Ischemic stroke in the elderly. Role of common factor V mutation causing resistance to activated protein C. Stroke. 1996;27:44-8.

226. Preter MP, Tzourio C, Ameri A, Bousser MG. Long-term prognosis in cerebral venous thrombosis: follow-up of 77 patients. Stroke. 1996;27:243-6.

227. Price D.T, Ridker P.M. Factor V Leiden Mutation and the Risks for Thromboembolic Disease: A Clinical Perspective Annals of Internal Medicine 15 November 1997. 127:895-903.

228. Quinn MT, Parthasarathy S, Fong LG, et al. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis. Proc Natl Acad Sei USA. 1987; 84: 2995-2998.

229. Rees D et al. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995;346:1133-4

230. Ridker PM, Hennekens CH, Roitman-Johnson B, Stampfer MJ Allen J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule-1 and risks of future myocardial infarction in apparently healthy men. Lancet. 1998;351:88-92.

231. Rodgers GM, Conn MT. Homocysteine, an atherogenic stimulus, reduces protein C activation by arterial and venous endothelial cells. Blood 1990; 75: 895-901.

232. Rodgers GM, Kane WH. Activation of endogenous factor V by a homocysteine induced vascular endothelial cell activator. J Clin Invest 1986; 77: 1909-16.

233. Rogers C., Edelman E.R. Endovascular stent design dictates experimental restenosis and thrombosis. Circulation. 1995;91:2995-3001

234. Rogers C., Welt F.G.P., Karnovsky M.J., Edelman E.R. Monocite recruitment and neointimal hyperplasia in rabbits: coupled inhibitory effects of heparin. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996;16:1312-1318.

235. Rosendaal FR, Doggen CJM, Zivelin A, et al. Geographical distribution of the 20210 G to a prothrombin variant. Thromb Haemost. 1998; 79:706-8.

236. Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. Blood 90:1747-1750,1997.

237. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease. N Engl J Med. 1999; 340: 115126.

238. Samani NJ, Lodwick D, Martin D, Kimber P. Resistance to activated protein C and risk of premature myocardial infarction Letter. Lancet. 1995;344:1709-10.

239. Samokyszyn VM, Reif DW, Miller DM, Aust SD. Effects of ceruloplasmin on superoxide-dependent iron release from ferritin and lipid peroxidation. Free Radic Res Commun. 1991;12/13:153-159.

240. Sata M., Perlman H.R. and Muruve D.A. et al. Fas ligand gene transfer to the vessel wall inhibits neointima formation and overrides the adenovirus-mediated T cell response. ProcNatl Acad Sei USA 1998, 95:1213-1217.

241. Schmitz C., Lindpaintner K., Verhoef P., et al. Genetic Polymorphism of Methylenetetrahydrofolate Reductase and Myocardial Infarction: A Case-Control Study. Circulation 94: 1812-1814.

242. Sch?mig A., Neumann F.J. and Kastrati A. et al. Randomized comparison of antiplatelet and anticoagulant therapy after the placement of coronary-artery stents. N Engl J Med 1996, 334:1084-1089.

243. Schumacher M, Eber B, Tatzber F, Kaufmann P, Esterbauer H, Klein W. Neopterin levels in patients with coronary artery disease. Atherosclerosis. 1992;94:87-88.

244. Seihub J, Jacques PF, Bostom AG, D'Agostino RB, Wilson PW, Belanger AJ, O'Leary DH. Wolf PA, Schaefer EJ, Rosenberg IH. Association between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis. N Engl J Med 1995;332:286-91.

245. Serrus P.W., Unger F., Sousa J.E., et al. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001; 344:1117-1124.

246. Serruys PW, de Jaegere P, Kiemeneij F, et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with balloon angioplasty in patients with coronary artery disease: Benestent Study Group. N Engl J Med 1994;331:489 -95.

247. Serruys PW, Emanuelsson H, van der Giessen W, et al. Heparin-coated Palmaz-Schatz stents in human coronary arteries: early outcome of the Benestent-II Pilot Study. Circulation 1996;93:412-22.

248. Shalit F, Sredni B, Brodie C, Koh E, Huberman MT. Lymphocyte subpopulations and activation markers correlate with severity of Alzheimer's disease. Clin Immunol Immunopathol 1995; 75: 246-50.

249. Sigwart U.,Puel J., Mirkovitch V., et al. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1987; 316:701-6.

250. Spencer B. King III, Meier B. Interventional Treatment of Coronary Heart Disease and Peripheral Vascular Disease. Circulation. 2000;102:IV-81.

251. Springer T.A. Traffic signals for lymphocyte recruitment leukocyte emigration: the multistep paradigm. Cell 1994; 76: 301-14.

252. Stampfer MJ, Malinow MR, Willett WC, Newcomer LM, Upson B, Ulimann D, Tishler PV, Hennekens CH. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA1992; 268: 877-81.

253. Starkebaum G, Harlan JM. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J Clin Invest. 1986; 77:1370-6.

254. Tatzber F, Rabl H, Koriska K, Erhart U, Puhl H, Waeg G, Krebs A, Esterbauer H. Elevated serum neopterin levels in atherosclerosis. Atherosclerosis. 1991 ;89:203— 208.

255. The American Heart Association. Biostatistical Fact Sheets. 1997; Dallas, TX: American Heart Association, 1-29.

256. Tonstad S., Refsum H., Ueland M. Association Between Plasma Total Homocysteine and Parental History of Cardiovascular Disease in Children With Familial Hypercholesterolemia. Circulation 96: 1803-1808.

257. Topol E.J. Text Book of Interventional Cardiology. 2nd ed. W.B. Caunders Co. Vol I. 171-185.

258. Tsai J-C, Perrella MA, Yoshizumi M, Hsieh CM, Haber E, Schlegel R, Lee ME. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 636°-73.

259. Tsai J-C, Wang H, Perrella MA, Yoshizumi M, Sibinga ES, Tan LC, Haber E, Chang TH-T, Schlegel R, Lee ME. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1996; 97: 146-53.

260. United States Public Health Service. Recommendation for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. MMWR. 1992;41:1-7.

261. Van der Put NM, Steegers-Theunissen RP, Frosst P, Trijbels FJ, Eskes TK, Van den Heuvel LP, Mariman EC, Den Heyer M, Rozen R, Blom HJ. Mutated methylenetetrahydrofolate reductase as a risk factor for spina bifida. Lancet. 1995;346:1070-1071.

262. Van der Put NMJ, Eskes TKAB, Blom HJ. Is the common C667T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects? A meta-analysis. Q J Med. 1997;90:111-5.

263. Van Lenten BJ, Hama SY, de Beer FC, et al. Anti-inflammatory HDL becomes pro-inflammatory during the acute phase response: loss of protective effect of HDL against LDL oxidation in aortic wall cell cocultures. J Clin Invest. 1995;96:2758-2767.

264. Vandenbroucke J et al. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453-57

265. Violaris AG, Thury A, Regar E, et al. Influence of a history of smoking on short term (six month) clinical and angiographic outcome after successful coronary angioplasty. Heart. 2000; 84: 299-306.

266. Voorberg, J. Roelse, J. Koopman R, et al., (1994) Association of idiopathic venous thromboembolism with single point-mutation at Arg-506 of Factor V. The Lancet 343:1535

267. Walbink G.J., Bronwer M.C., Buysmann S., et al. CRP-mediated activation of complement in vitro. J Immunol 1996; 157:470-473

268. Wall RT, Harlan JM, Harker LA, Striker G£. Hfomocysteine-induced endothelial cell injury in vitro: a model for the study of vascular injury. Thromb Res 1980; 18: 113-21.

269. Wang H, Yoshizumi M, Lai K, Tsai JC, Perrella MA, Haber E, Lee ME. Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine. J Biol Chem 1997; 272: 25380-5.

270. Xu Q.; Schett G.; Perschinka H., et al. Serum Soluble Heat Shock Protein 60 Is Elevated in Subjects With Atherosclerosis in a General Population. Circulation. 2000;102:14.

271. Yang F; Friedrichs WE; deGraffenried L; Herbert DC; Weaker FJ; Bowman BH; Coalson JJ. Cellular expression of ceruloplasmin in lung: anti-oxidant role. Am J Respir Cell Mol Biol. 1996;14:161-9

272. Zuber M, Toulon P, Mas JL. Resistance to activated protein C in cerebral thromboembolism: a case control study. Cerebrovascular Disease. 1995;5:189.

Оглавление диссертации Шевченко, Алексей Олегович :: 2002 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кардиология", Шевченко, Алексей Олегович, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2002 года, Шевченко, Алексей Олегович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций