Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Научное обоснование и эффективность новых технологий прогнозирования течения псориаза у детей

На правах рукописи

Хотко Алкее Аслаочериевич

Научное обоснование и эффективность новых технологий прогнозирования течения псориаза у детей

14.01.08 - педиатрия

14.01.10 - кожные и венерические болезни

Автореферат диссертации на соискании ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2015

1 о

005570003

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздрава России. Научные руководители:

Доктор медицинских наук Николай Николаевич Мурашкин

Доктор медицинских наук, профессор Андрей Леонидович Бакулев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Профессор кафедры педиатрии и детских инфекций ГБОУ ВПО «Первый МГМУ

им. Сеченова» Минздрава России Галина Ивановна Смирнова

Доктор медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии факультета повышения квалификации медицинских работников

ФГАОУ ВО РУДН Ольга Борисовна Тамразова

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Защита диссертации состоится «07» июля 2015 года в « » часов на заседании диссертационного совета Д 001.023.01 при ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект 2, стр. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБНУ «Научный центр здоровья детей» по адресу: 119991, г. Москва, Ломоносовский проспект 2, стр. 1 и на сайте http://www.nczd.ru

Автореферат разослан « » _

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

.2015г.

Ирина Валериевна Винярская

Общая характеристика работы Актуальность исследования

Псориаз представляет собой одно из наиболее распространенных кожных заболеваний, которым в среднем страдают от 2 до 7% жителей Земного шара (Кубанова A.A., и соавт., 2007). В России распространенность псориаза составляет около 1%, ежегодно регистрируется около 100 ООО новых случаев заболевания (Кубанов A.A. и соавт., 2014). Несмотря на то, что это заболевание известно с древних времен и за годы его изучения накоплено большое количество сведений по этиологии и патогенезу данного дерматоза, причины возникновения псориаза остаются точно не установленными, а механизмы его формирования и течения изучены недостаточно (Перламутров Ю.Н. и соавт., 2008).

Псориаз - аутоиммунный генетически детерминированный дерматоз мультифакторной природы, характеризующийся повышенной пролиферативной активностью кератиноцитов, нарушением их дифференцировки, воспалительной инфильтрацией и избыточным ангиогенезом в дерме (Намазова JI.C. и соавт., 2006).

Течение псориаза в последнее время характеризуется не только неуклонным ростом числа заболевших, но и снижением эффективности лечения, отмечаемой многими исследователями (Brown D.L., 2004, Потекаев H.H. и соавт., 2012), уменьшением сроков ремиссии, затяжными обострениями. Многие авторы связывают этот факт с участившимися в последнее время коморбндными ассоциациями болезни (Молочков В.А. и соавт., 2007). Зачастую псориаз ассоциируется с такими состояниями как метаболический синдром, кардиоваскулярные осложнения, сахарный диабет (Henseler Т., et al., 1997, 2007). Так, по данным исследователей (Kvvon Н. Н. et al., 2012) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости метаболического синдрома среди подростков, больных псориазом, возросла с 4,2 до 6,4 %. В целом, распространенность метаболического синдрома среди детей подросткового возраста превышает в два раза распространённость сахарного диабета (Zimmet Р., 2003). В ближайшие 25 лет прогнозируется увеличение темпов роста заболеваемости метаболическим синдромом у детей на 50% (Zimmet Р., 2003).

Учитывая высокую заболеваемость населения псориазом, агрессивность его течения, неясность этиологии и сложность патогенеза, дальнейшее изучение различных клинико-патогенетических аспектов данного дерматоза, инициация которого возникает в детском и подростковом возрасте, остается одной из самых актуальных проблем современной дерматологии и педиатрии.

В последнее время внимание исследователей уделяется изучению роли матриксных металлопротеиназ (ММП) и факторов ангиогенеза при различных патологических процессах, в том числе в коже (Хайрутдинов В.Р., Самцов A.B. и соавт., 2007). Роль ММП и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в патогенезе псориаза у подростков освещена лишь в единичных работах, а их патогенетическая значимость требует дальнейшего изучения и научного осмысления.

ММП — семейство внеклеточных цинк-зависимых эндопептидаз, способных разрушать все типы белков внеклеточного матрикса. Деятельность металлопротеиназ при псориазе связана с ремоделированием эпидермиса (повышенной пролиферацией, измененной дифференцировкой кератиноцитов, ускоренным ангиогенезом, привлечением макрофагов и лейкоцитов в зону псориатической бляшки). В связи с вышеизложенным, определение активности ММП, VEGF у подростков является ценным для уточнения их роли в инициации активности псориатического процесса; колебания их концентрации (в зависимости от конституциональных особенностей, возраста, тяжести и распространенности псориаза, наличия коморбидных состояний), могут быть использованы в качестве маркеров эффективности и подбора патогенетической терапии.

Цель исследования.

Изучить у подростков, больных псориазом, особенности ангиогенеза и интерстициального обмена, в зависимости от наличия коморбидных состояний, и на основании полученных данных, обосновать тактику ведения пациентов.

Задачи исследования.

1. Изучить состояние интерстициального обмена у подростков, больных псориазом на основании исследования уровня экспрессии ММП, подсемейства желатиназ (ММП -2, 9).

2. Выявить корреляцию показателей интерстициального обмена и ангиогенеза при псориазе в подростковом возрасте на основании изучения уровня экспрессии ММП и сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР).

3. Установить взаимосвязь выявленных нарушений ангиогенеза и интерстициального обмена с активностью псориатического процесса и тяжестью течения заболевания.

4. Выявить взаимосвязь обнаруженных нарушений обмена ММП и ангиогенеза у подростков, больных псориазом, с сопутствующим метаболическим синдромом и сахарным диабетом.

5. Определить наиболее информативные биомаркеры прогноза течения заболевания.

6. С учетом полученных данных о нарушениях ангиогенеза и интерстициального обмена, разработать алгоритм ведения подростков, больных псориазом.

Научная новизна исследования

Научная новизна исследования заключается в том, что в нем впервые: Изучено состояние интерстициального обмена у подростков, больных псориазом, на основании исследования уровня экспрессии уровня ММП -подсемейства желатиназ (ММП -2, 9). Изучено влияние ММП (подсемейства желатиназ) на процессы ангиогенеза при псориазе у пациентов подросткового возраста. Изучена взаимосвязь выявленных нарушений обмена желатиназ и маркеров ангиогенеза с тяжестью и активностью заболевания.

Выявлена взаимосвязь нарушений обмена ММП - 2, 9, сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕОР) и сопутствующих заболеваний: метаболического синдрома и сахарного диабета у подростков, больных псориазом. Установлено, что метаболический синдром является важным отягчающим фактором в развитии псориаза и его тяжелого течения, сопоставимым с наследственной отягощенностью.

На основании изучения уровня экспрессии ММП и УЕОР выявлены предикторы прогноза течения заболевания. Дано научное обоснование тактике ведения подростков, больных псориазом, с учетом выявленных нарушений в обмене ММП и УЕОР.

Практическая значимость работы.

Разработана и внедрена в практическую деятельность учреждений здравоохранения статистически значимая (р<0,001) и информационно способная (не менее 76,7%) модель прогноза вариантов течения псориаза у подростков в дебюте болезни при первичном обращении. Использование модели позволило прогнозировать варианты течения болезни и разработать тактику ведения пациентов, предупреждающую развитие неблагоприятных форм псориаза в молодом возрасте и избегающую необоснованного раннего назначения иммуносупрессивной терапии.

Данная методика используется в ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» министерства здравоохранения Краснодарского края, ГБУЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» министерства здравоохранения Краснодарского края, государственном бюджетном учреждении здравоохранения Астраханской области «Областной кожно-венерологический диспансер»; клинике кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Государственном автономном учреждении здравоохранения «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер» (г.Казань).

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе студентов 4 курса лечебного, педиатрического и медико-профилактического факультетов кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.ММП и УЕОР являются важными патогенетическими факторами развития псориаза и ассоциированных с ним коморбидных состояний у подростков.

2.ММП-2 и УЕСР представляются достоверными предикторами течения псориаза.

3. Определение ММП-2 и УЕОР в дебюте псориаза в подростковом возрасте позволяет оптимизировать тактику терапии заболевания и профилактировать последствия неблагоприятного течения болезни.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XVIII Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2014, 2015гг.), заседании проблемной комиссии "Новые технологии в педиатрии" ФГБНУ НЦЗД (Москва, 2015г.), заседании проблемной комиссии по проблемам материнства и детства ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, заседаниях Краснодарского краевого филиала Общероссийской общественной организации «Российское общество дерматовенерологов и косметологов», конференциях дерматовенерологов Южного (Краснодар — 2011, 2012, 2013 гг.), СевероКавказского (Ставрополь - 2013 г.), Приволжского (Казань 2013г.) Федеральных округов, конференции дерматовенерологов Саратовской области - «Григорьевские чтения» (Саратов 2014 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ в ведущих рецензируемых журналах из списка ВАК при Минобрнауки России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 99 страницах и состоит из введения, обзора литературы, характеристики обследуемых больных и описания методов исследования, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, иллюстрирована 18 таблицами, 16 рисунками, указатель литературы содержит 160 источников, из которых 15 на русском и 145 на иностранных языках.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

На базе ГБУЗ «Клинический кожно-венерологический диспансер» министерства здравоохранения Краснодарского края и клиники кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И.Разумовского» Минздрава России проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 118 пациентов: 98 пациентов, в возрасте 15-17 лет, больных вульгарным псориазом и 20 их здоровых сверстников. В процессе обследования пациенты были распределены в группы следующим образом:

1. Пациенты, больные псориазом, без сопутствующей патологии (30 человек).

2. Больные псориазом и сопутствующим метаболическим синдромом (37 человек).

3. Больные псориазом и сопутствующим сахарным диабетом (11 человек).

4. Больные псориазом, взятые под наблюдение в подростковом возрасте, подвергнутые ретроспективному анализу в разрезе 10 -летнего наблюдения (20 человек).

Тяжесть течения псориаза оценивалась по индексу PASI (Psoriasis Area and Severity Index) - инструменту измерения тяжести и активности псориатического процесса; распространенность - по индексу BSA (Body Surface Area).

Диагностика метаболического синдрома (MC) и сахарного диабета, осуществлялась профильными специалистами в соответствии с действующими стандартами диагностики данных заболеваний.

Всем пациентам вышеуказанных групп было проведено исследование уровня экспрессии ММП-2, ММП-9 и VEGF в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа на автоматическом анализаторе Freedom EVO Clinical/EVOlyzer, производства TECAN, Швейцария, с использованием стандартных диагностических наборов компании R&D Systems, Inc.,USA. В диссертации использованы две группы математико-статистических методов -описательные (descriptive) и доказательные (inferential). Для изучения различий между группами, связей между переменными, оценки перспективности использования признаков в диагностических системах применялись одномерные и многомерные методы.

Математико-статистическая обработка данных исследования осуществлена с помощью табличного редактора Excel, в частности, его модулей "Анализ данных" и "Мастер диаграмм" и пакета программ по статистической обработке данных Statistica for Windows.

Дизайн исследования наглядно представлен на схеме 1 :

Практическая значимость работы.

Разработана и внедрена в практическую деятельность учреждений здравоохранения статистически значимая (р<0,001) и информационно способная (не менее 16,1%) модель прогноза вариантов течения псориаза у подростков в дебюте болезни при первичном обращении. Использование модели позволило прогнозировать варианты течения болезни и разработать тактику ведения пациентов, предупреждающую развитие неблагоприятных форм псориаза в молодом возрасте и избегающую необоснованного раннего назначения иммуносупрессивной терапии.

Данная методика используется в ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» министерства здравоохранения Краснодарского края, ГБУЗ «Краевой клинический кожно-венерологический диспансер» министерства здравоохранения Краснодарского края, государственном бюджетном учреждении здравоохранения Астраханской области «Областной кожно-венерологический диспансер»; клинике кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Государственном автономном учреждении здравоохранения «Республиканский клинический кожно-венерологический диспансер» (г.Казань).

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе студентов 4 курса лечебного, педиатрического и медико-профилактического факультетов кафедры кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.ММП и УЕОБ являются важными патогенетическими факторами развития псориаза и ассоциированных с ним коморбидных состояний у подростков.

2.ММП-2 и УЕйР представляются достоверными предикторами течения псориаза.

3. Определение ММП-2 и УЕвР в дебюте псориаза в подростковом возрасте позволяет оптимизировать тактику терапии заболевания и профилактировать последствия неблагоприятного течения болезни.

III паи

Схема I. Дизайн исследования Результаты собственных исследований и их обсуждение. 1 этап. Клинические особенности течения псориаза были изучены у 98 подростков в возрасте от 15 до 17 лет, взятых под наблюдение в дебюте псориаза, средний возраст дебюта болезни составил 15,6±1,3 года, из них девочек 57% (п = 56), мальчиков - 43% (п = 42).

Наследственная отягощенность по псориазу была отмечена у 34 пациентов (34,7%). При этом отягощенность по линии отца прослеживалась несколько чаще, чем по линии матери - 61,7% (п = 21) и 38,3% (п = 13). Родственники первой линии родства (мать или отец) были больны псориазом в 23,5% случаев, родственники второй линии (бабушки, дедушки, тёти, дяди и т.д.) - 35,2%. При анализе анамнестических данных в 55% случаев начало болезни было связано со стрессом, психоэмоциональными нагрузками, в 10% случаев после перенесенной острой инфекции ЛОР - органов, после полученной травмы дебют заболевания возник в 6,5% случаев, после активной инсоляции - в 2% наблюдений. У 25% пациентов не удалось установить причинно-следственной связи возникновения заболевания с каким — либо триггерным фактором.

Пациенты, вошедшие в группу наблюдения имели проявления бляшечной формы вульгарного псориаза. Дебют заболевания у подростков в подавляющем большинстве случаев (п = 85; 86,9%) характеризовался генерализованным процессом, случаи ограниченного псориаза, как правило, характеризовались поражением кожи волосистой части головы. Поражение ногтевых пластин в дебюте болезни было отмечено у 16,6% пациентов (п = 14), случаев псориатического артрита в дебюте болезни не было зарегистрировано ни у одного подростка.

Группа пациентов с псориазом, страдающих метаболическим синдромом, составила 37 человек, из них юношей - 26 человек, девушек -11, что наглядно демонстрирует большую подверженность юношей-подростков развитию метаболического синдрома, чем девушек.

Также обращает на себя внимание тот факт, что наследственная отягощенность по псориазу в группе подростков с метаболическим синдромом была достоверно меньше (р<0,05), чем в группе детей с псориазом без сопутствующей патологии, и составила 24,3% (п = 9) и 36,7% (п = 11) -соответственно. Все подростки указанной группы имели абдоминальный тип ожирения. У 22 пациентов (59,5%) имела место вегетососудистая дистония и синдром артериальной гипертензии. Дислипидемия наблюдалась у 26 подростков (70%), гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак > 6,1 ммоль/л) - у 1 человека, нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л) - у 4 пациентов. При анализе средних арифметических показателей липидограммы пациентов была выявлена достоверная (р<0,05) тенденция к повышению уровня холестерина, липопротеинов низкой плотности, липопротеинов очень низкой плотности и индекса атерогенности. Также установлено, что в группе пациентов с метаболическим синдромом достоверно (р<0,05) преобладали подростки, которые в более ранних периодах детства относились к «часто болеющим» - 70, 3% (26 человек).

Характерной особенностью пациентов данной группы является, тот факт, что ожирение у них в подавляющем большинстве случаев - 75,7% (28 человек) началось в период пубертата. При этом у всех пациентов исследуемой группы ожирение предшествовало появлению псориаза. Именно в этой группе больных подросткового возраста преобладали пациенты с внесезонным течением псориаза - 72,9% (п = 27), наличием экссудативных форм процесса, сопровождающихся достоверно большей тяжестью течения заболевания.

Анализ терапии, проводимой пациентам групп наблюдения, показал, что эффективность терапевтических возможностей в лечении псориаза у

подростков с сопутствующим ожирением и метаболическим синдром значительно сужается.

Сахарный диабет, как частое коморбидное состояние псориаза был зарегистрирован у 11 детей, взятых под наблюдение. При этом все пациенты указанной группы имели 1 тип сахарного диабета и стаж болезни 5,3±3,6 года до момента взятия под наблюдение. Псориатический процесс у указанной категории пациентов протекал достаточно агрессивно, характеризовался преобладанием экссудативных проявлений.

Анализ тяжести и распространенности течения кожного патологического процесса оценивался по данным индекса PAS1 и BSA в указанных группах наблюдения. Минимальное значение оказалось в группе больных, страдающих только псориазом (8,05±0,15), что оказалось достоверно (р<0,001) ниже, чем в других группах. В группах больных с коморбидными состояниями значения этого показателя оказались в пределах от 14,15±0,52 до 17,10±0,62 (рис.1). При этом различия между средними значениями в группах больных псориазом + метаболический синдром (14,15±0,52) и псориазом + сахарный диабет (17,10±0,62) оказались статистически значимыми (р<0,001).

Рис. 1 Средние арифметические значения индекса РА81 у больных псориазом и различными вариантами коморбидности.

С целью изучения состояние интерстициального обмена у пациентов были подвергнуты анализу результаты исследования уровня экспрессии ММП, подсемейства желатиназ (ММП - 2, 9) в сыворотке крови больных псориазом, а также псориазом в сочетании с другими коморбидностями.

Было установлено, что в группе больных псориазом уровень экспрессии ММП — 2 в 3,5 раза выше в сравнении со здоровыми подростками (рис.2).

1

500 400 300 200 100

л? о*- «г-

у /

У / 'РМ) <0,001

^ с? ^

Ж "р(2-4)< 0,001

<гР о-»" сЯ

х^ ***р(3-4) <0,001

«Я

■ ММП-2, нг/мл

Рис. 2. Средние арифметические значения показателя ММП-2 у больных псориазом, различными вариантами коморбидности псориаза и в группе сравнения.

В группе больных псориазом + метаболический синдром, псориазом + сахарный диабет средние значения изучаемого показателя более чем в 4 раза превышают его значения в группе сравнения (рис.2). Конкретные значения уровней значимости различия (р) средних значений показателя ММП-2 в исследуемых группах, демонстрируют существенные (р<0,001) его различия в группе здоровых по сравнению с больными.

При анализе данных статистического описания показателя ММП-9 также выявились определенные закономерности. У больных изолированным псориазом, как в случае только псориаза, так и в случае его сочетания с другими патологическими состояниями наблюдался более высокий уровень содержания ММП-9, чем в контрольной группе (50,2±4,58 нг/мл). У больных только с

псориазом показатели ММП-9 оказались значимо (р<0,001) выше, чем у здоровых, и ниже, чем у больных других групп и составили 83,4±2,9 нг/мл. Группы больных с диагнозом псориаз + метаболический синдром, псориаз + сахарный диабет по уровню показателя ММП-9 оказались практически однородными, его средние арифметические значения оказались 110,6±4,4 и 105,1±4,8 нг/мл - соответственно (рис.3).

1.1?,ь,_

м

ЖИж

50,2

/

^ Ч?* *р(1-2)<0,05

У

«р,2.3, <0,00!

^ *«р(1-2-3-4) <0,001

Л5

* ммп-э

Рис. 3. Средние арифметические значения показателя ММП-9 у больных

псориазом, различными вариантами коморбидности псориаза и в группе сравнения.

Вместе с тем, следует отметить, что показатели уровня экспрессии ММП-9 в группе пациентов, больных псориазом и сахарным диабетом достоверно ниже (р<0,001) в сравнении с аналогичными показателями группы пациентов с метаболическим синдромом. Этот факт, возможно, объясняется тем, что высокие концентрации глюкозы снижают секрецию ММП-9 и подавляют её протеолитическую активность при диабете.

По результатам дисперсионного анализа доказано, что дисперсия показателя ММП-9, обусловленная псориатическим процессом, составила 77,2%.

Для решения задачи оценки влияния ММП на процессы ангиогенеза проанализированы показатели уровня экспрессии показателя УЕвР в

исследованных группах. Установлено, что средний уровень УЕОР у больных во всех группах наблюдения достоверно (р<0,001) в 3-5 раз превышает уровень УЕвР у здоровых, у которых этот показатель составил 93,9±6,2 пг/мл. У больных его среднее арифметическое значение составило: 310,3±4,9 пг/мл при псориазе; 358,5±5,8 пг/мл при псориазе + метаболический синдром и 490,8±6,7 пг/мл при псориазе + сахарный диабет.

Рис. 4. Средние арифметические значения показателя УЕвР у больных псориазом, различными вариантами коморбидности псориаза и в контрольной группе сравнения.

При этом среднее значение показателя УЕСР в группе больных с сахарным диабетом оказалось достоверно (р<0,001) выше, чем в группах больных с псориазом и с псориазом + метаболический синдром. Значимыми (р<0,001) оказались также различия средних значений показателя для групп больных с псориазом и с псориазом + метаболический синдром. Наглядным подтверждением сказанному является рисунок 4.

Доля дисперсии показателя УЕСР, обусловленная патологическим процессом и рассчитанная с помощью дисперсионного анализа, составила 97,0%.

Следующей задачей, решаемой в исследовании, стало изучение связи между признаками при псориазе и различных формах коморбидных с псориазом патологий. Из таблицы 1 следует, что у больных псориазом показатель ММП-2 тесно (г>0,7) статистически значимо (р<0,001) связан с показателями ММП-9, VEGF и PASI, а также умеренно (0,7<г>0,3) и статистически значимо (р=0,001) с показателем BSA. ММП-9 тесно (г>0,7) и статистически значимо (р<0,001) связан с VEGF, PASI, BSA.

Таблица 1

Характеристика связи клинико-лабораторных показателей в группе ___больных псориазом

Показатели ММП-9 VEGF PASI BSA

ММП-2 коэффициент корреляции 0,97 0,84 0,87 0,67

уровень значимости, р р=,000 р=,000 р=,000 р= 001

ММП-9 коэффициент корреляции 0,86 0,87 0,79

уровень значимости, р р=,000 р=,000 р=,000

VEGF коэффициент корреляции 0,75 0,69

уровень значимости, р р=,000 р=,001

PASI коэффициент корреляции 0,76

уровень значимости, р р=,000

Показатель VEGF тесно (г=0,75) связан с PASI и умеренно (г=0,69) — с BSA. PASI в свою очередь демонстрирует сильную (г=0,76) связь с BSA. При этом связь статистически значимая, что отображает важную патогенетическую роль ММП, VEGF и взаимосвязь интерстициальных матриксных обменных нарушений и нарушений ангиогенеза при псориазе. Вместе с тем, эти изменения имеют ряд особенностей при различной коморбидной патологии.

Количественная оценка связи исследованных показателей в группе больных псориазом + метаболический синдром (табл. 2) показывает, что все признаки демонстрируют сильную, на уровне г>0,9, статистически значимую (р<0,001) связь друг с другом.

Таблица 2

Характеристика связи клинико-лабораторных показателей в группе больных псориазом + метаболический синдром

Показатели ММП-9 VEGF PAS1 BSA

ММП-2 коэффициент корреляции 0,99 0,98 0,95 0,93

уровень значимости, р р=,000 р=,000 р=,000 р=,000

ММП-9 коэффициент корреляции 0,98 0,92 0,92

уровень значимости, р р=,000 р=,000 р=,000

VEGF коэффициент корреляции 0,94 0.93

уровень значимости, р р=,000 р=,000

PAS1 коэффициент корреляции 0,94

уровень значимости, р р=,000

В таблице 3 приведены значения коэффициентов корреляции и уровня их статистической значимости между клинико-лабораторными показателями в группе больных псориазом + сахарный диабет. Данные, представленные в этой таблице, выявили сильную (г>0,78) и статистически значимую (р<0,001) связь показателей ММП-2, ММП-9, PASI, BSA между собой. В то же время, связь этих показателей с показателями VEGF оказалась слабой (г<0,3) и статистически незначимой (р>0,05). Отсутствие корреляции показателя VEGF с другими исследуемыми данными в этой группе объясняется, по всей видимости, происходящими в организме данной категории пациентов, процессами диабетической микроангиопатии и, имеющимися в связи с этим, нарушениями регуляции ангиогенеза, важное значение при этом отводится роли VEGF.

Таблица 3

Характеристика связи клинико-лабораторных показателей в группе

бальных псориазом + сахарный диабет

Показатели ММП-9 VEGF PAS1 BSA

ММП-2 коэффициент корреляции 0,99 0,22 0,91 0.78

уровень значимости, р р=,000 р=,356 р=,000 р=,000

ММП-9 коэффициент корреляции 0,23 0,90 0,80

уровень значимости, р р=,337 р=,000 р=,000

VEGF коэффициент корреляции 0,08 0,04

Показатели ММП-9 VEGF PASI BSA

уровень значимости, р р=,726 р=,875

PASI коэффициент корреляции 0,88

уровень значимости, р р=,000

В группе сравнения исследовались только три показателя (ММП-2, ММП-9, VEGF), которые продемонстрировали сильную, близкую к функциональной, связь друг с другом (г>0,97). Естественно, что при таком значении коэффициента корреляции связь оказалась и статистически значимой (р<0,001). Результаты расчетов приведены в таблице 4.

Результат изучения связи показателей МПП-2, МПП-9, VEGF, PASI и BSA при изучаемых патологических состояниях и в группе сравнения показал, что во всех группах патологических состояний, как и в группе сравнения, связь оказалась сильной или близкой к сильной (г>0,67) и статистически значимой (р<0,05).

Таблица 4

Характеристика связи клинико-лабораторных показателей в

группе сравнения (здоровые)

Показатели ММП-9 VEGF

ММП-2 коэффициент корреляции 0,98 0,99

уровень значимости, р р=,000 р=,000

ММП-9 коэффициент корреляции 0,97

уровень значимости, р р=,000

Таким образом, все вышеизложенное демонстрирует важность патогенетических процессов, связанных с обменом ММП и VEGF при псориазе и связанной с ним коморбидностью, имеющих ряд особенностей, отображающихся в специфичности клинических характеристик групп наблюдения, математически описываемых клиническими индексами PASI и BSA.

II этап. С целью выработки модели прогноза характера течения псориаза в течение десятилетнего наблюдения произведено выборочное проспективное исследование. При первичном обследовании в период 2000 - 2003 гг., когда исследовательские группы только начинали формироваться, у подростков в

возрасте от 15 до 17 лет с первичным эпизодом псориаза были изучены количественные показатели уровня экспрессии ММП-2, ММП-9, VEGF в сыворотке крови, а также индексы PASI и BSA, характеризующие распространенность и тяжесть дебюта болезни и в период 10 летнего наблюдения, а также качественные признаки: пол, наличие сопутствующей патологии, наличие псориатического артрита, время сезонных обострений, наличие экссудативных проявлений, учитывался также характер проводимой терапии. Принимался во внимание характер лечебных мероприятий с использованием методик супрессивного и несупрессивного воздействия на псориатический процесс в подростковом периоде. Критерием ведения пациента с использованием супрессивной терапии в частности являлось применение метотрексата.

Дети наблюдались в течение 10 лет и по характеру течения заболевания были разделены на две группы - с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания.

На первом этапе нами изучен характер связи между количественными показателями. Исследование показало, что у подростков с первичным эпизодом псориаза между показателями уровня экспрессии в сыворотке крови ММП - 2, VEGF и индексом тяжести течения псориаза, а в данном случае - индекса, демонстрирующего тяжесть дебюта болезни - PAS1, существует значимая корреляция.

Между VEGF и PASI - связь сильная (r>0,89), а между другими показателями умеренная (г>0,89), статистически значимая (р<0,05). Анализируя средние значения количественных признаков и уровень значимости их различия в группах больных с благоприятным и неблагоприятным течением заболевания, оказалось, что значения всех изученных показателей оказались значимо (р<0,05) большими в группе больных с неблагоприятным течением. Приведенные данные демонстрируют тот факт, что уже при первичном обследовании подростка с диагнозом псориаз есть реальная возможность прогнозировать характер течения заболевания в последующем.

При рассмотрении связи характера течения заболевания с различными предикторами, сопровождающими псориаз, нами установлено, что связь характера течения статистически не значима (р>0,05) с полом ребенка,

наличием сопутствующей патологии и наличием псориатического артрита. Статистически значимая (р<0,001) связь характера течения установлена с сезонностью обострения заболевания, наличием экссудативной формы течения заболевания, наличием у подростка метаболического синдрома.

Вместе с тем, при решении вопроса разработки модели прогноза характера течения заболевания на основе количественных предикторов, мы столкнулись с проблемой, обусловленной сильной или умеренно близкой к сильной корреляции между этими показателями. Математический анализ клинико-лабораторных данных позволил выявить ряд показателей, которые в состоянии обеспечить статистически значимую и в достаточной степени классификационно-способную модель прогноза.

Представим к рассмотрению модель, полученную на основе матрицы обучающей информации с использованием дискриминантного анализа (где ЛДФ - это линейная дискриминантная функция), построенную с использованием данных уровня экспрессии ММП-2 в сыворотке крови, решающие правила которой имеют вид: ЛДФ1 (благоприятное течение) = - 45,0 + 0,23 х ММП-2, ЛДФ1 (неблагоприятное течение) = -64,5 + 0,28 х ММП-2.

При этом следует заметить достаточную чувствительность модели и в отношении прогнозируемых групп: 76,5% для благоприятного течения и 76,9% для неблагоприятного течения.

Для решения задачи прогноза в уравнения подставляются конкретные значения показателя ММП-2, полученные у конкретного больного и производится расчет. Больного следует отнести в ту группу, для которой получено большее значение - с учетом знака. Например, у больного К. в подростковом возрасте при дебюте псориаза было определено значение ММП-2 равное 356 нг/мл. Подставим это значение в формулу и решим ее. ЛДФ1 (благополучное течение) = -45,0 + 0,23 * 356 = 36,9 ЛДФ1 (неблагополучное течение) = -64,5 + 0,28 х 356 = 35,2.

По результатам решения у больного К. следует ожидать благоприятное течение псориаза.

Большую классификационную способность и статистическую значимость дискриминантной модели обеспечил показатель УБОР. Модель, разработанная на его основе, имеет вид:

ЛДФ1 (благоприятное течение) = - 40,4 + 0,21 хУЕвР, ЛДФ1 (неблагоприятное течение) = -63,4 + 0,26 хУЕОР.

При этом следует заметить еще большую, по сравнению с ММП - 2 чувствительность модели и в отношении прогнозируемых групп: 88,2% для благоприятного течения и 84,6% для неблагоприятного течения.

Клинический пример - пациент Р., 1986 г.р., в 2002 году, в возрасте 16 лет впервые диагностирован псориаз (Фото 1,2).

Фото 1. Пациент Р., 16 лет Фото 2. Пациент Р., 26 лет

(фото через 10 лет) При обращении индекс РА81 составил - 17, ВБА-бО, показатели уровня экспрессии ММП-2-461нг/мл и УЕСР-396нг/мл.

Подставив значения ММП-2 данного пациента в формулы прогнозирующие

дальнейшее течение заболевания получаем:

ЛДФ1 (благоприятное течение) =-45,0 + 0,23 х461=61,03,

ЛДФ1 (неблагоприятное течение) = -64,5 + 0,28 х 461=64,28,

Далее подставляем значения УЕвР:

ЛДФ1 (благоприятное течение) = - 40,4 + 0,21 * 480=60,4, ЛДФ1 (неблагоприятное течение) = -63,4 + 0,26 х 480=61,4

Учитывая показатели больного можно сделать вывод, что у пациента прогнозируется неблагоприятное течением псориаза, требующее проведение супрессивной терапии. Что и было подтверждено в процессе 10 летнего наблюдения за больным - течение заболевания проходило агрессивно, с захватом больших очагов поражения кожного покрова, внесезонным течением, торпидностью к проводимой терапии, необходимостью частой ротации супрессивных препаратов и средств биологической терапии.

III этап. Использование терапевтической модели прогноза развития псориаза в выборе тактике ведения пациентов с псориазом в течение 3-х летнего последующего наблюдения показало ее эффективность. Персонифицированный подход к ведению пациентов позволил избежать необоснованного раннего назначения супрессивной терапии у пациентов с благоприятным прогнозом течения заболевания, добиваться стойкой клинической ремиссии, результатом этого явилось отсутствие развития неблагоприятных форм псориаза у подростков наблюдаемой группы.

ВЫВОДЫ

1. У подростков, страдающих псориазом и сопутствующими коморбидностями, установлено статистически достоверное (р<0,05) повышение уровня экспрессии ММП-2, МПП-9 в сыворотке крови, свидетельствующее о нарушениях интерстициального обмена в организме.

2. Выявленна достоверная (р<0,001) корреляция (г>0,7) уровня экспрессии показателей интерстициального обмена ММП-2 и ММП-9 с показателями ангиогенеза (VEGF), что отображает важную патогенетическую роль ММП, VEGF и взаимосвязь нарушений ангиогенеза и интерстициального матриксного обмена при псориазе.

3. У подростков, больных псориазом и ассоциированными коморбидными состояниями, по мере повышения уровней экспрессии ММП и VEGF в сыворотке крови, констатировали статистически значимое увеличение распространенности и тяжести псориатического процесса на коже, что

подтверждалось выявленными корреляциями между показателями индексов BSA, PASI и абсолютными значениями ММП и VEGF.

4. Связь показателей ММП-2, ММП-9, VEGF, PASI и BSA во всех группах коморбидных состояний, как и в контрольной группе, оказалась сильной, или близкой к сильной (г>0,67) и статистически значимой (р<0,05), что демонстрирует нарушения близких по природе патологических процессов в интерстициальном обмене и ангиогенезе, сопровождающие псориаз у подростков. Таким образом установлено, что метаболический синдром является важным отягчающим фактором в развитии псориаза и его тяжелого течения, сопоставимым с наследственной отягощенностью.

5. В качестве предикторов прогноза течения заболевания верифицированы биомаркеры: количественные показатели определения уровня экспрессии ММП-2, VEGF в сыворотке крови подростков, больных псориазом, определяемые при первичной манифестации дерматоза.

6. Разработаны статистически значимые (р<0,001) и в достаточной степени информационно способные (не менее 76,7%) модели прогноза вариантов течения псориаза у подростков в дебюте псориаза при первичном обращении, что позволило индивидуализировать лечебные программы (супрессивная/несупрессивная терапия) с учетом прогнозируемого благоприятного или неблагоприятного характера течения заболевания.

Практические рекомендации 1. Определение уровня экспресси ММП-2, VEGF в сыворотке крови подростков, при первичном эпизоде псориаза являются интегративными и высокочувствительными предикторами благоприятного либо неблагоприятного прогноза течения псориаза у детей подросткового возраста с сопутствующими коморбидными состояниями. При использовании квалификационно-способные моделей прогноза у конкретного пациента, построенных с использованием абсолютных значений уровней экспрессии ММП - 2 и VEGF, математическим путем можно получить достоверное заключение о характере дальнейшего течения дерматоза (благопрятное / неблагопрятное).

2. В случае прогнозируемого неблагоприятного течения псориаза рекомендуется раннее активное использование супрессивных методов терапии с целью предупреждения раннего развития инвалидизирующих форм заболевания.

3. В случае прогнозируемого благоприятного течения заболевания рекомендуется использовать средства наружной и симптоматической терапии.

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Хотко A.A. Барьерные свойства кожи. Способы коррекции нарушений при пролиферативно-воспалительных и десквамативных дерматозах в детском возрасте / H.H. Мурашкин, М.М. Глузмина, А.И. Материкин, A.C. Князев // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. - №6. - С. 14-19.

2. Хотко A.A. Факторы риска возникновения псориаза у детей, возрастные особенности клиники и течения заболевания. / H.H. Мурашкин, М.И. Глузмин, А.И. Материкин, М.М. Глузмина // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2010. -№5. - С. 30-35.

3. Хотко A.A. Инсоляция как фактор инициации псориаза в детском возрасте / H.H. Мурашкин, М.И.Глузмин, А.И.Материкин, А.С.Князев // Современные проблемы дерматовенерологии иммунологии и врачебной косметологии. -2011. - №2. - С. 15-18.

4. Хотко A.A. Особенности течения псориаза у подростков: результаты проспективного наблюдения / Н.Н.Мурашкин, А.И.Материкин // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - №6. - С. 82-85

5. Хотко A.A. Роль матриксных металлопротеиназ в развитии псориаза и ассоциированной с ним коморбидностью // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2013. - Т. - 9. - №3. - С.582-584.

Подписано в печать:

25.05.2015

Заказ № 10780 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru