Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста

Турти, Татьяна Владимировна

Диссертации по медицине → Педиатрия

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Турти, Татьяна Владимировна Москва 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.08

Автореферат диссертации по медицине на тему Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста

На правах рукописи

ТУРТИ ТАТЬЯНА ВЛАДИМИРОВНА

НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ПОДХОДОВ К ПРОФИЛАКТИКЕ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

14. 01. 08-ПЕДИАТРИЯ 14. 03. 09 - КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ, АЛЛЕРГОЛОГИЯ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

2 0ЕВ 2С12

Москва —2012

005010668

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный Центр здоровья детей»

Российской академии медицинских наук

Научные консультанты:

Доктор медицинских наук, профессор Яцык Галина Викторовна Доктор медицинских наук, профессор

член-корреспондент РАМН Намазова-Баранова Лейла Сеймуровна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Таточенко Владимир Кириллович Доктор медицинских наук, профессор Антонов Альберт Григорьевич Доктор медицинских наук Пампура Александр Николаевич

Ведущая организация:

ГБОУ РНИМУ им. Н И. Пирогова

Защита диссертации состоится «21» февраля____________2012 г. в__________часов

На заседании Диссертационного совета Д 001.023 01 при Федеральном

государственном бюджетном учреждении «Научный Центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук по адресу:

119296, Москва, Ломоносовский проспект, 2/62.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный Центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук

Автореферат разослан « » января______________________2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Тимофеева А.Г.

Актуальность проблемы

Актуальность научного поиска новых подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста обусловлена многими факторами: «омоложением» аллергических заболеваний, все более ранним дебютом, экстенсивным ростом числа пациентов первых лет жизни в мире (до 15-20%) и в России (до 34%) [Э.Э. Локшина, 2006; I'M Хаитов, 2002; Л.С. Намазова Баранова, 2010; S.G.O. Johansson et al., 2004; S. Halken, 2004], тяжестью течения болезней даже у самых маленьких пациентов. Учитывая глобальные техногенные изменения в окружающей среде, нарастание факторов, индуцирующих аллергию и изменяющих картину заболевания и тандемный рост распространенности аллергических заболеваний [Я. А. Красавина, 2005; Н.И. Панкина, 2006; J. Bartra et al., 2007], основной акцент должен сегодня быть сделан на первичную профилактику аллергии [Г. Haahtela, 2004; Prevention of Allergies and Allergic Asthma, 2005], к которой относятся меры, противостоящие становлению аллергического/атопического статуса [РААА, 2005]. Это требует углубления и расширения поиска возможных инструментов для воздействия на процесс формирования и/или переключения аллергического типа иммунного ответа в раннем онтогенезе ребенка, на этапе анте-, интра-, и, возможно, постнатального периода.

В существующей на сегодняшний день литературе обсуждение детей из групп риска по развитию аллергии касается детей вообще (любого возраста) [BjergA et al, 2007; Dunder T. et al, 2007]. Реже описываются пациенты первого года, практически никогда - новорожденные [Г.В.Яцык, 1987; ГА. Самсыгина, Ю.В. Прямкоса, 2001; Е.Е.Середина, S. Halken, 2004; К. Hansen, 2010].

При этом можно предположить, что формирование атопического статуса начинается уже в антенальном периоде развития - плод не может быть выношен, если преобладающим в этот момент не будет Th2 тип иммунного ответа («проаллергический»), В то же время, в доступной нам литературе не встретилось работ, определяющих наличие особенностей иммунного статуса новорожденного ребенка с наследственной предрасположенностью к аллергии и списка факторов, поддерживающих/переключающих «проаллергический» тип иммунного ответа в перинатальной жизни ребенка. Кроме того, остается недоучтенной неразрывность целого в системе мать-плод (холистический подход) и аспект временной смены одних воздействий другими. Поэтому, многие известные факторы риска, действующие антенатально, требуют дальнейшего изучения, причем не изолированно, а в совокупности с присоединяющимися позже интра- и постнатальными воздействиями.

На сегодняшний день общепризнанным фактором риска и предиктором аллергии называют отягощенный по аллергии семейный анамнез, а ее маркером -повышенный уровень IgE [S.L.Prescott et al., 2003; H.Tadaki et al., 2009]. Однако, сенсибилизация не всегда имеет клинические проявления аллергии. Более того, неотягощенный по аллергии анамнез или низкие уровни IgE не являются противоречием при установлении диагноза аллергической болезни. Описаны случаи, когда у родителей-аллергиков рождались здоровые дети, и в то же время аллергия отмечена в 5-16% случаев у детей, не имеющих отягощенного аллергоанамнеза [Т.Э. Боровик с соавторами, 2002; J. Centner el al, 2000; В. Bjorksten et al., 2005]. Этот феномен диктует необходимость проведения анализа множественного воздействия анте-, интра- и постнатальных факторов для определения наиболее значимых из них по развитию не только клинических проявлений аллергии, но и соответствующих изменений клеточно-гуморальных иммунных реакций. Однако до настоящего момента малоизученными остаются варианты иммунного ответа при формировании аллергического/атопического статуса в неонатальном периоде, когда потенциально обратимые сдвиги становятся необратимыми.

Фрагментарность охвата в публикациях проблемы раннего становления аллергического/атопического статуса или освещение её с позиций более позднего возраста ребенка оставляют малоизученным дебют и динамику атопии в неонатальном периоде, в связи с чем современные рекомендации по первичной профилактике аллергии мало конкретны. Недостаточно изучена динамика аллергических процессов на протяжении первого года жизни ребенка, что важно для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопии, препятствующей клинической реализации атопических процессов при произошедшей сенсибилизации. В настоящее время в отечественной педиатрии для детей первого года жизни, в том числе с кожными проявлениями аллергии, отсутствуют функциональные прогностические маркеры риска развития бронхиальной астмы.

Поиск решения проблем сохранения здоровья матери и плода, снижения риска реализации наследственной предрасположенности к аллергии у ребенка, защиты его жизни и здоровья уже с антенатального периода развития, отвечает современным инициативам нового направления в медицине - антенатальной педиатрии, у истоков которой стоят ведущие российские и зарубежные ученые-педиатры [А.А. Баранов из докладов 2006-2011 гг.; E.Olah, A. Rubino, 2007].

Исходя из постулата неразрывности системы мать-плод/мать-дитя, профилактика формирования атопического состояния у ребенка делает актуальным

холистическое, индивидуально-ориентированное исследование патоморфоза аллергии, начиная с периода раннего онтогенеза ребенка.

Цель работы-обосиоъатъ дифференцированный подход к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.

Задачи исследования

1. Провести экспертно-аналитическое исследование факторов риска сенсибилизации ребенка в антенатальном периоде онтогенеза и обосновать стартовые меры первичной профилактики аллергии.

2. Определить ранние клинические проявления аллергии в неонатальном периоде жизни, характеризующие формирование атопического статуса у новорожденного ребенка.

3. Изучить исходное состояние клеточного и гуморального иммунитета и иммунные реакции в ответ на мультифакторное воздействие и определить особенности формирования атопического статуса новорожденного ребенка.

4. Оценить по результатам катамнестического наблюдения прогностическую значимость выявленных в неонатальном периоде клинических и иммунологических предикторов аллергии.

5. Установить наиболее значимые клинические, иммунологические и флоуметрические маркеры аллергии для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопического заболевания у детей первого года жизни.

6. Обосновать дифференцированную поэтапную комплексную программу первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста и оценить эффективность одного из ее базовых модулей - образования родителей по вопросам развития аллергии.

Научная новизна

Впервые при учете взаимосвязи некоторых причинно-значимых факторов окружающей среды, организма матери, плода и ребенка изучены клиникоиммунологические параллели формирования атопического статуса у новорожденного ребенка с позиций целостного организма.

Впервые у новорожденных детей изучены и определены раниие проявления аллергии, позволяющие отнести ребенка к группе риска по развитию аллергического заболевания в дальнейшем. Установлено, что ранние проявления аллергии в неонатальном периоде характеризуются полиморфностью и в 75-79% носят сочетанный характер (кожная и гастроинтестинальная формы).

8, IL 10, IFN у) на поверхности лимфоцитов периферической крови с учетом влияния наследственного фактора и появления ранних симптомов аллергии. Выявлены особенности реакций клеточного иммунитета у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

С использованием экспертно-аналитических, иммунологических исследований выявлен комплекс факторов риска, действующих анте-, интра- и постнатально и доказано их потенцирующее влияние на формирование атопического статуса. Впервые с помощью комплексных исследований гуморального (IgG, IgM, IgA, IgE, IL 12, IFN у), клеточного иммунитета (CD3+, CD4 '■, CD8\-, C.D16\, CD56>, CD19 активированных В лимфоцитов, активированных BI лимфоцитов), экспрессии рецепторов к цитокинам (IL 2, IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, низкоаффинного рецептора к IgE, 1I<N у) получены данные, которые доказывают существование особенностей исходного состояния иммунной системы и особенностей реакций иммунной системы у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Показаны различия процесса активации клеточных иммунных реакций, динамики состава субпопуляций лимфоцитов крови и экспрессии цитокиновых рецепторов в раннем и позднем неонатальном периоде в зависимости от семейной отягощенности по аллергии и действия некоторых факторов риска.

Впервые с помощью метода флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни выявлен ранний маркер нарушений проходимости на уровне периферических бронхов - показатель времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха (lPTEI<%tE) с помощью которого стала возможной диагностика дебюта гиперреактивности бронхов на доклиническом уровне.

Впервые с помощью комплексных динамических исследований на протяжении первого года жизни ребенка получены данные, которые позволяют обосновать и рекомендовать с позиций целостного организма индивидуализированный подход к поэтапной комбинированной первичной и вторичной профилактике аллергии у детей раннего возраста.

Впервые оценен базовый уровень знаний родителей о факторах риска развития аллергии и возможностях её профилактики. Предложенная методика системного проведения образовательной программы «Аллергические болезни» для родителей детей первого года жизни показала эффективность, что существенно расширило возможности ранней профилактики (первичной и вторичной) аллергических заболеваний.

Практическая значимость

На основании комплекса проведенных исследований доказана обоснованность холистического подхода к профилактике атопических заболеваний в неразрывной связи мать-дитя. На базе этого подхода, а также с учетом наличия особенностей иммунного статуса и иммунных реакций в неонатальном периоде у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом уточнены исходные критерии включения детей в группы высокого, либо относительного риска развития атопии, начиная с антенатального периода онтогенеза ребенка, что позволит повысить эффективность первичной профилактики.

В качестве стартовых показателей при индивидуально-ориентированной профилактике атопии обоснована необходимость исследования методом проточной цитофлюорометрии, определения пробы Фадиотоп, общего и специфических /g/; методом ImnnmoCap, флоуметрии спокойного дыхания - Tidal breathing analyses для выявления в неонатальном периоде жизни изменений иммунологических показателей, характеризующих развитие атопического процесса; для выявления причинно-значимых аллергенов при уже развившихся атопических реакциях; для выявления субклинических прогностически-значимых нарушений проходимости на уровне периферических бронхов у детей l-1'O года жизни.

Обоснована эффективность использования разработанной методики флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни, которая позволяет выявить снижение lPTEF%tK в качестве прогностического маркера нарушений проходимости гга уровне периферических бронхов гг отнести ребенка к группе риска развития бронхиальной астмы в более старшем возрасте. Определены критические периоды развития атопического процесса - аггте-,иггтра-,неонатальный и постнатальный (с 4 по 9 месяцы жизни) - для оптимального профилактического вмешательства профильных специалистов.

Полученные данные положены в основу создания холистического динамического индивидуализированного алгоритма первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.

Внедрение полученных результатов в практику

Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения для недоношенных детей, отделения патологии раннего детского возраста НИИ педиатрии, Консультативно-диагностического центра НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Учреждения Российской Академии медицинских наук Научного Центра здоровья детей РАМИ, педиатрического отделения для детей первого года жизни ДГБ г. Череповца, отделения патологии новорожденных детей ДИКБ №6 г. Москвы. Результаты могут быть рекомендованы для широкого применения в работе отделений 1-го и П-го этапов выхаживания новорожденных детей, в педиатрических отделениях, в участковых поликлиниках, в акушерских подразделениях, в отделениях реабилитации детей раннего возраста с перинатальной патологией, для использования в практике профильных специалистов.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на X Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», (Москва, февраль 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, сентябрь 2007 г.), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2009 г.), Конференции Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Ханты-Мансийск, апрель 2010 г.), Научнопрактической Конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, сентябрь 2010 г.), XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2011 г.), Научно-практической Конференции Союза педиатров России для детских врачей Крайнего Севера (Якутск, март 2011г.), V Российском Форуме «Здоровье детей: Профилактика социально значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, май 2011 г), Научно-практической Конференции Союза педиатров России для Дальневосточного региона (Владивосток, сентябрь 2011 г.), Научнопрактической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Казань, сентябрь 2011 г.).

Структура диссертации

Диссертация изложена на 245 страницах машинописного текста. Работа включает разделы: введение, обзор литературы, методы и объем исследования, главу собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, состоящий из 60 отечественных и 151 зарубежных источников. Работа иллюстрирована __49 таблицами, 37 рисунками. 4 фотографиями.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа проводилась в период с 2005 но 2011 гг. в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный Центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук (директор - академик РАН и РАМН А.А. Баранов), в отделении для недоношенных детей НИИ педиатрии НЦЗД РАМН (главный врач - к.м.н. К. Н. Баранов), в отделении восстановительного лечения для дегей раннего возраста с перинатальной патологией НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН (главный врач-д.м.и. Краснов В.М.), в Консультативно-диагностическом Центре НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН (главный врач-к.м.н. А.К. Геворкян). Комплекс специальных лабораторных и инструментальных исследований проводился в лаборатории клинической иммунологии и вирусологии (руководитель

- д.м.н., профессор В.В. Ботвиньева), в клинико-гематологической лаборатории (руководитель-д. м. н. Е.Л. Семикина), в отделении инструментальной и лабораторной диагностики (руководитель - к.м.н. О.В. Кожевникова) НЦЗД РАМН. В работе представлены результаты проспективного клинического наблюдения за 567 детьми в возрасте от 5 дней до 1 года жизни, 92 из которых были обследованы в катамнезе в возрасте 3-5 лет жизни. Новорожденных дегей было 263, детей грудного возраста-304. Пар мать-дитя было 123. Дизайн исследования представлен на рис.1.

Рис. 1. Дизайн исследования

Включение в исследование происходило методом случайной выборки. В исследование были включены новорожденные дети в состоянии средней степени тяжести по основному заболеванию (церебральная ишемия І, II степени). Тяжелое состояние детей (тяжелые инфекционно-воспалительные заболевания, внутричерепное кровоизлияние, церебральная ишемия III степени) являлось критерием исключения.

Для выполнения поставленных задач были использованы методы: клинические, рутинные, иммунологические, функциональные, научно-просветительный, статистический (Рис. 1, Табл. 1).

Таблица 1 Методы исследования

Новорожденные дети (п~263) Дети пецвого года жизни (п~ 304)

Методы: 1. Клинический 2. Аллсргологичсский и иммунологический: • сбор аллергологического анамнеза • определение уровня общего /#А' • выявление специфических 1%Е в сыворотке крови • изучение иммунофенотипа лимфоцитов • определение уровня цитокинов (Я. 12,1т у) 3. Рутинные методы обследования 4. Статистический метод Методы: 1. Клинический 2. Аллсргологичсский и иммунологический: • сбор аллсргологического анамнеза • определение уровня общего IgE • качественная проба Фадиотоп • выявление специфических IgE в сыворотке крови 3. Флоумсгрия спокойного дыхания (Tidal Breathing Analyses) 4. Рутинные методы обследования 5. Статистический метод

Катамнестическое наблюдение в 3-5 лет (0^921 Пара: Мать- Дитя (n=J23)

Методы: 1. Клинический 2. Статистический Методы: 1. Клинический, аллсргологичсский 2.Научно-пр осветительный 3. Статистически/i

Клиническое обследование детей проводилось по общепринятому плану и включало тщательный анализ анамнестических данных, в том числе экологии среды обитания, экологии жилища, особенностей питания матери во время беременности и лактации, акушерско-гинекологического анамнеза, перинатальной патологии, характера вскармливания; оценку клинических симптомов состояния органов и систем.

Отдельно был проанализирован аллергологический анамнез семьи, который считался отягощенным при наличии аллергического заболевания у матери, отца, родственников первой степени родства (Рис. 2).

Ж матери с аллергией И отцы с аллергией Кй сибсы с аллергией

RSJ несколько родственников с аллергией

Рис. 2. Данные аллергологического анамнеза у наблюдаемых детей В качестве рутинных методов обследования использовались: общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, метод полимеразной цепной реакции, иммуноферментный анализ с определением специфических IgG, IgM, к некоторым возбудителям TORCH-инфекций (цитомегаловирусу, вирусу герпеса I, II типов), определение уровня иммуноглобулинов А, М, G, Е в сыворотке крови, микробиологическое исследование кала.

У детей первого месяца жизни было изучено влияние наследственного фактора и 100 предполагаемых действующих факторов риска (18 антенатальных, 3 интранатальных и 69 постнатальных), потенциально индуцирующих развитие проявлений аллергии в раннем и позднем неонатальном периоде.

Детям первого месяца жизни проводили специальные иммунологические исследования: определение методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) уровня общего IgE и специфических IgE АТ к а лактальбумину, /i лактоглобулину, казеину; уровня содержания интерлейкинов IL 12 и 1FN у в сыворотке крови, а также иммунофенотипа лимфоцитов и экспрессии рецепторов к цитокинам II. 2, IL 4, IL 5, IL 8, 11, 10, IFN у на мембране лимфоцитов периферической крови методом проточной цитофлюорометрии в реакции прямой иммунофлюоресценции на 3—7 и 25-28 дни жизни (коммерческими реактивами R1DASCREEN Specific IgE ELISA, Biosource International Inc.).

Для проведения исследования иммунофенотипа лимфоцитов венозной крови предварительно проводилось лизирование эритроцитов, флюоресцентное окрашивание клеток с помощью моноклональных антител и анализ 10 ООО клеток в каждой пробе. Проточная цитофлюорометрия проводилась на приборе ЕАССаНЪиг фирмы Beclon Dickinson (США), с использованием программ CcllQuest (Beclon Dickinson) и некоммерческой исследовательской прт-раммы Win.MDl.2.8. Определялись следующие кластеры дифференцировки: CD3-' , CD4+, CD8 > , CD 19+, CD 10+, CD22+, CD23>, CD25+, CD 122-I, CD124+, CD125 h, CD 128 I,

CDw2lOa+, CD! 19). Для изучения особенностей клеточных иммунных реакций в неонатальном периоде жизни были использованы различные сочетания моноклональных антител в реакции двойной метки: CD3+CD4!-, CD3+CD8+, CDI9+CDI0 К CDS \CD19', CD5+CD19+CD10), С04 t CD25 i, CD16+CD56 \.

Для проведения анализа клинико-иммунологических и функциональных параллелей дети первого года жизни (1-12 месяцев) были разделены на возрастные подгруппы: 1-3, 4-6, 7-9, 10-12 месяцев жизни. Были проанализированы клинические симптомы аллергии. При установленном диагнозе «Атопический дерматит», выраженность кожных проявлений аллергии оценивали по общепринятой шкале SCORAD.

Для выявления принадлежности аллергического заболевания к атопическому у детей первого года жизни первоначально проводился качественный тест Phadiatop Infant, который включает смесь 6 аллергенов пищи (яйцо, молоко, рыба, пшеница, соя, арахис) и определение концентрации общего IgE в сыворотке крови. Следующим этапом было выявление причинно-значимого аллергена с помощью определения концентрации специфических IgE AT (s IgE).

Для ранней диагностики нарушений дыхания у детей первого года жизни исследование функции внешнего дыхания проводилось методом флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна на младенческом пневмотахографе MaslerScreen (VIASYS Healthcare GmbH, Германия). Для построения усредненной кривой поток-объем отбирались не менее 8-10 дыхательных циклов на фоне наиболее спокойного сна. В исследование были включены 10 параметров ФВД: объем дыхания (ДО), частота дыхания (ЧД), минутная вентиляция легких (МВД), время вдоха (tl), время выдоха (tE), соотношение времени вдоха/выдоха (tl/tE), время пиковой скорости выдоха (1PTEF), время пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE), пиковый объем выдоха (VePTE’F) и пиковый объем выдоха в % от полного объема выдоха (VePTEF%Ve) (Рис.2).

Рис. 3. Усредненная кривая поюк-оГуьсм здорового ребенка

Научно-просветительный метод был использован как модуль программы вторичной профилактики аллергии и состоял из 3 этапов: тестирование, разработка и внедрение образовательной программы для родителей детей грудного возраста, повторное тестирование через 2 недели и в динамике через 24 недели. Тест был разработан в результате анализа наиболее часто задаваемых вопросов родителей на первичном приеме и при госпитализации. Семнадцать вопросов касались наиболее частых проявлений аллергии у детей раннего возраста, причинах и мерах ее профилакгики, лечебных и профилактических смесей, если ребенок находился на искусственном вскармливании. К вопросу были даны несколько вариантов ответов, из которых надо было выбрать один или несколько. По результатам ответов оценивался уровень знаний родителей по следующей шкале: 1 - все верно, 2 - верно более 50% ответов, 3 - верно менее 50% ответов или неверно вовсе. Образовательная программа состояла из лекционного курса (1 академический час) с последующим представлением печатного материала для закрепления знаний. В основной группе проводилось тестирование родителей для определения базового уровня знаний, затем повторно через 2 недели после проведения образовательных занятий с раздачей печатного материала и через 24 недели в динамике для оценки «выживаемости» знаний. В группе сравнения образовательные программы не проводились, соответственно тестирование родителей проводилось на 1 визите и в динамике через 24 недели.

Наблюдение детей в 3-5 лет проводилось с использованием клинических методов. Статистическая обработка полученных данных производилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов «ЙТ/1П5Т/С4 б.0». Применялся расчет средних величин, среднеквадратичного отклонения, стандартной ошибки среднего, медианы, интерквартильного размаха. Различия показателей определялись по критериям: 1-Стьюдента, и-Маин-Уитни. Анализ причинно-следственных связей базировался на определении ранговой корреляции Спирмена, Кенделл. Различия счит&тись достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Проведенное экспертно-аналитическое изучение медицинских акушерских документов, аллергологического семейного анамнеза 263 новорожденных детей позволило установить, что более чем у половины детей - 146 (54,6%)-имелся отягощенный семейный аллергологический анамнез. На основании этого дети были стратифицированы на 2 группы: I группа (основная) - дети с отягощенным аллергологическим анамнезом (146 пациентов); 11 группа (сравнения) - дети с неотягощенным аллергологическим анамнезом (117 пациентов).

Дальнейший экспертный анализ изучения факторов, действующих в периоде беременности и родов, проводился у детей с отягощенным (1 группа) и неотягощенным (П группа) анамнезом отдельно. Он позволил выявит!, те факторы риска, которые чаще вызывали ранние проявления аллергии (Табл.2). Их имели более 2/3 (70,5%) детей из семей с отягощенным аллергологическим анамнезом и почти половина из тех, чьи семьи не страдали аллергией (46,2%). При этом в первом случае достоверно чаще (р<0,05) отмечались такие факторы, действующие антенатально, как нарушенная

экология среды проживания, употребление матерью во время беременности продуктов с высокой сенсибилизирующей активностью, се вредные привычки, инфекционные и соматические заболевания и акушерская патология.

Таблица 2

Частота встречаемости факторов, действующих анте-,1штраиаталыш( у детей с ранними кожными проявлениями аллергии в группах с отягощенной (1 группа) II неотягощеннон (И группа) по аллергии наследственностью

Факторы риска I группа N=146 (I группа N417

Антенатальные: I А N=103 1В N--43 Р ИЛ N-54 ни N-63 Р

Гинсраллсргсннан среда жилища 78 (76%) 24 (56%) <0,05 39 (73%) 40 (64%) (1,05

Производственные вредност и у матери 7 (6,8%) 1 (2,3%) <0,05 9 (16/,%) 4 (6,3%) <0,05

Проживание к поблагоиргштшлх условиях города 21 (20%) 5(12%) 0,05 16 (29%) 13(20%) >0,05

Проживание рядом с крупными автограссами 45 (42%) 20 (46%) >0,05 32 (60%) 34 (54%) >0,05

Проживание п сельской местности 10(9,7%) 1» (23%) <0,05 6(11%) 11 (17%) >0,05

Курение до беременности 3(1 (29%) 6 (15%) <0,05 13(24%.) 13(21%) >0,05

Курение во время беременности Злоупотребление алкоголем по ьрсмя беременности 25 (24%) 2 (4%) ~ Г(2%) <0,(15 >(М)5~ 10(18%) Г (2%) 12(19%) 1(Т5%)”-'~ >0,05 >0,05

Избыточное употребление кофе 30 (29%) 6 (15%) <0,05 10(18%) | 8(12%) | 0.05

Избыточное употребление молока и ею продуктов 44 (43%) 10 (24%) <0,05 20 (37%) 18(29%) >0,05

Избыточное употребление 75 (73%) 21 (50%) <0ДЙГ" 33 (62%) 23 (36%) <0,05

Витаминотерапия 93 (90%> ■ 28 (Й5%) 1 <0,05 48(89%)__ ~~ 10780%) ">0,05""

Гормоиотераиия 1 65 (63%) 13 (30%) <0,05 16(30%) 28 (44%) >0,05

ОРВИ о периоде беременности 50 (49%) 13 (31%) <0,05 16(29%) 11 (17%) 0,1

ВУИ ЦМВ 8 (7,8%) 3 (7,5%) >о7^ 4 (6,7) 1 (1,!%1 <0,05

1~ВУИ виг 10(9,8%) 3 (7,5%) >0.05 0% 0(0%) -

У1роза прерывания беременности 77 (75%) 37(86%) >0,05 38 (70%) 43 (68%) >0,05

Обострение хронических чаболсватш 22 (21%) 11 (25%) >0,05 12(22%) 15(24%) >0,05

Интранатальные: Осложнения в родах 54 (52%) 12 (28%) <0,01 'То'р8%)~ ~ 23(36%) ”>0,0.5 "

Кесарево сечение Средний гсстациошгьш ВОЧрДСТ при рождении _44(42,%)__ 38 недель } 34-40| 22(5^2%) 35 недель [28-381 >0,05 17 (31, 5%) 39 недель [35-401 32(50^8%) 35 недель |28-38| <0.01

Примечании. А - наличие ранних симптомов аллергии; В - отсутствие ранних симптомов аллергии; НУИ I 1,4115 - внутриутробная инфекция, вызванная цигомегалоиирусом, БУИ 111II' - внутриутробная инфекция, вшватш вирусом простого герпеса

В то же время у детей из семей, где раньше аллергия не отмечалась, ранние ее проявления фиксировались в том случае, если у матерей во время беременности действовали производственные вредности, ее питание изобиловало облигатными аллергенами, беременность была осложнена присоединением цитомегаловирусной инфекции (р<0,05).

Клиническое наблюдение за 263 новорожденными детьми показало, что ранние проявления аллергии, прежде всего кожные, возникали уже в первые семь дней жизни. Традиционно в отечественной литературе к ним относят токсическую эритему новорожденных и аллергическую папулезную сыпь, В нашем исследовании к ранним проявлениям аллергии мы также относили сухость и локальную гиперемию кожи (преимущественно щек), стойкие явления опрелостей в естественных складках кожи (Фото 1, 2).

Фото 1, 2. Ранние кожные проявления аллергии

У детей с отягощенным аллергологическим анамнезом четыре из этих ранних проявлений кожной аллергии встречались достоверно чаще (р<0,05) (Рис.4).

В I группа ВII группа

Рис. 4. Частота возникновения (%) рашшх кожных проявлений аллергии в неонатальном периоде у детей с отягощенным (1 группа) и нео тягощенным (II группа) аллергоанамнезом

На сегодняшний /день, наиболее значимыми гастроинтестинальными симптомами аллергии в неонатальном возрасте считают упорные срыгивания и запоры (Рис.5). Однако статистически значимой разницы в частоте их появления в исследуемых группах нами выявлено не было. С нашей точки зрения, это объясняется наличием у новорожденных детей и других механизмов возникновения срыгиваний и запоров (незрелость желудочно-кишечного тракта, нарушения формирования микробяоценоза кишечника и т.д.).

И I группа В 11 группа

Рис. 5. Частота возникновения гастроинтестинальных проявлений аллергии в неонатальном периоде у

детей I и II групп

При дальнейшем анализе установлено, что дети с синдромом срыгиваний и запорами по сравнению с детьми с отсутствием этих проявлений в 1,5-2 раза чаще имели сухость кожи (57 и 37%, 56,5 и 39% соответственно), аллергическую папулёзную сыпь (71 и 44%, 67 и 48% соответственно). А вот стойкие опрелости в основном ассоциировались с синдромом срыгиваний (41 и 17%, р<0,05), в то время как гиперемия кожи - с запорами (29 и 15%, р<0,05). Особенно важно отметить, что в группе с отягощенным аллергологическим анамнезом дети достоверно чаше имели ранние сочетанные кожные и гастроинтестинальные (срыгивания. запоры} проявления аллергии (р<0,01, р<0,05 соответственно) (Рис. 6).

5, п=146

II, и = 1 1 7

О ©О ЮО -150

I СПЗ кожные проявления аллергии

I □ гастроинтестинальные проявления аллергии]

Рис. 6. Частота возникновения (абсолютные цифры) кожных и гастроинтестинальных проявлений аллергии в неонатальном периоде у детей с отягощенным (1 группа) и неогягощенным | И группа) аллер! оанампезом

С нашей точки зрения, ранние проявления кожной и гастроинтестинальной аллергии, выявляемые у детей в раннем неонатальном периоде, носят еще потенциально обратимый характер. Их появление является дополнительным основанием для отнесения ребенка к группе высокого риска по развитию манифестации аллергического заболевания, особенно при наличии отягощенного аллергоанамнеза. Это вносит существенные коррективы в существующее на сегодня мнение о включении детей в группу риска в более поздние периоды их жизни [Т.С. .Пушковой, 2005; КНппеП МЦ 2007]. Данное предположение было подтверждено обнаружением дополнительных особенностей иммунного ответа у детей 1 и Н групп.

Так, в раннем неонатальном периоде жизни у новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом отмечено преобладание относительного содержания лимфоцитов в периферической крови: 50,0% [41,0-58,0] и 46,0% [36,0-50,0], р<0,05. Соотношение Т хелперов/Т супрессоров (С04+/ €08 'г) у них составило 3,2 по сравнению с 2,5 у детей, аллергологический анамнез которых не был отягощен (за счет уменьшения 7' супрессоров, т.е. тех клеток, основное назначение которых сдерживать развитие аллергического типа иммунного ответа). При этом содержание зрелых 7’лимфоцитов (СПЗ+), 7’хелперов (СПЗ н СВ4+), 7'супрессоров (СВЗ+С1)8+), молодых 7' клеток (СВЗ+СВ4+С1)81 ), зрелых В-лимфоцитов (СО 19-Ь), молодых, активированных В лимфоцитов (СП10+С1)19 I), 1Н лимфоцитов

(CD 19 * CD5 +)t активированных HI лимфоцитов (CD5 \ CD10* CD19-+) в группах в раннем и позднем неонатальном периодах статистически значимо не различалось (Табл. 3).

Таблица 3

Показатели нммуиофенотнпа Т и Я клеток в группах в неонатальном периоде

I Рашшн неонатальный период п

Показа гели

Лейкоциты х 10 в 9/л

Лфх 10 в 9/л

СП рс/

" 'со "

CD3 CD41

lip

M±m

Медиана

[ИКР]

п=29 li.l ±0,37" 10,5(8,1-13Л1 _

47,8±1,6

50,0(41,0-

58.01

5,3±0,45

Г 57,67±"3.6б | 60,0| 51,571,0]

"43,35*2,87"" 46,5133,056,0)

Игр

Mini

Медиана

(ИКР(

_ П=2Л_

' 12 6 Ш,74 ‘ 12,5(10,0-_ 14,5]

' 42,5+2,2" 46,0(36,0-50,01

5,4±0,47

65,57±4,55

71,5(66,0-

73,01

45,32±4jT 51,1 [42,1 — 54, П

I-I1

>0,05

<0,05

неонатальный нериол

>0,05

>ао5*

1гр

M±m

Медиана

[ИКР]

_ п=25 _

" 12,1 ±0,7 ’

11,6(8,4-15,Ц

’ 50,Ш2~

53,0(43,0-62,01

6,1±0,34

64,9±2,5

67,0(60,0-72,5]

“ 41,1 ±2,9 "" 43,0(33,5-52,0!

Игр

M±m

Медиана

(ИКР]

__ 11= м_____

9,6±0,7 " 10,7(7,1-12,1]

" 54,8±3~6~ ~~ 59,0(43,0-64,01

5,3±.0,42

60,7±4,8

63,5(52,9-

72,0]

~40~2±3,5~

42.0(33,8-

46,5]

I- Л

<0,05

>0,05

12,9*

(11,5-

14,1)

" 46.0* " (43,051.0)

55-80*

31-51*

CDS t CUSr

~СШ+/СГ)8+

"""" сШУ "" си нет+

15,35±1,35

14,5(11,3-

_____19,61

3,2 " з”о2±о,зГ

2,8(2,0-4,0]

19,82+2,01

20,0(11,8-

__ 21’2L

” 2,5 ""

"з,74±0,7~ 4,0(1,7-5Д (

>0,05

<0,05

>0.05"

12,58±1,17 10,65[8,6-16,71

12,03±1,70

10,5(7,0-

19,01

>0,05

20,4+1,35

18,6(14,8-24,0]

" _ 2,3 '

" 2,7^Ю,4

2,6) 1,4-3,61

15,7±Г,4

14,3(8,6-20,6]

20,2+2,3

19,8(14,1-

25,6]

2,1

" " ‘2,&Ш,У ""

2,2(1,9-3,8]

' i 9,1 ±2’8' 17,5(10,7-

>0,05 ! 12-30*

[

_>0,05__

>0.05

>0,05

26,9

1-2,5

12—42*

CD 10+ CD

19\-_________

CD /У. CD Jl

"CD 5 + 'CD~~ U)vDl0\-

5,35±0,7

4,4[3,6^5^6] ”8.5*0,99 " 8,0(4,8-

_ J0,2L

" 6,1±0,89 4,8)2,8-7,8]

5,40±0,9 _4,13,3-8,0]_ 7,9±1,16 7,0(3,3-

- I2>°L

" 4,5±0,71 3,7(2,l-7,0]

>0,05 >0,05""

>0,05 ~

9,1 ±1,2 JS,‘7(4,6-14,0]_ " 10,9±1,4

10,1|5,0-15J|

''"''7,4±i;0

7,4(3,8-10,31

9,5±3,1

6,0(2,6-17,01

" ГЗ,6±2,6 "

12,9(6,5-20,0]

^7~99±23

5,4(3,0-13,5]

>0,05 To, 05“

">0~05~

Примечания адссъ и далее. «Ы» - Основные покачатели гомеостаза у здоровых новорожденных в раннем неонатальном периоде. - Методические рекомендации. Мшгистерстпо Здравоохранения

РСФСР, М, 1990. - 18 с.; *-данные клипико-дшгпосгической лаборатории НЦЗД РАМН (Маянскии И.А., Семикипа К.Л). I 1рунпа - дет с отягощенным аллсргоапамнс:юм, II - дети с неотягощенпым агяюр1'оанамне:юм;

[ИКР] - чдесь и даиее ингерквартильныи размах между 25 и 75 центидямн;

При дальнейшем анализе отмечены различия содержания субпопуляций Т лимфоцитов в группах новорожденных, имеющих и не имеющих кожлые ранние

проявления аллергии в раннем неонатальном периоде жизни. Нами выявлено, что содержание молодых 1' лимфоцитов (СПЗ ^СП4+ (Ю8+) у детей с ранними проявлениями аллергии в I группе ниже по сравнению со И группой - 2,9[1,6--4,0] и 4,5[2,5-5,7] соответственно, р<0,05. Возможно, более низкое содержание молодых Т лимфоцитов в I группе детей с ранними симптомами аллергии объясняется их более ранним вовлечением в процессы активации, созревания и иммунного ответа при раннем контакте с антигеном (например, уже в антенатальном периоде развития).

С другой стороны, в I группе в раннем неонатальном периоде при появлении ранних симптомов аллергии уровень В лимфоцитов, В1 лимфоцитов в периферической крови повышается по сравнению со 11 группой и детьми с отсутствием ранних симптомов аллергии: 11,5[9,5-18,0] и 8,5[6,4-10,3]; 8,3[5,7-10,5] и 3,1 [1,6-5,2] соответственно, р<0,05. В позднем неонатальном периоде у детей с гиперемией кожи содержание в крови В лимфоцитов, В1 лимфоцитов, активированных В и В1 лимфоцитов в I группе значительно повышается: 22,0[20,6-

28,0] и 12,1 [8,0-18,0]; 15,7[13,0-19,0] и 5,5[4,1-11,8]; 14,0[8,7-15,3] и 5,2[3,0-12,9]; 9,3 [7,4-14,0] и 4,2[2,1—10,0] соответственно, р<0,05. Эго указывает на более выраженные процессы активации при встрече с антигеном и на правомочность отнесения гиперемии кожи к ранним кожным проявлениям аллергии.

Однако рассматривать лишь количественное содержание клеточных элементов в периферической крови не имеет смысла без определения их функциональной активности. Изучив особенности экспрессии рецепторов к цитокинам на мембране лимфоцитов периферической крови в неонатальном периоде, мы выявили ряд существенных различий. В раннем неонатальном периоде в группе детей с отягощенным аллергологическим анамнезом суммарная экспрессия рецепторов к

II 5 (СП/25+), /I 10 (СП210) ниже, чем у детей с неотягощенным аллергоанамнезом: 2,35[2,00-3,3] и 3,9[3,0-6,0]; 3,5[1,4-7,0] и 10,0[2,8-19,0], р<0,01, р<0,05 соответственно.

В I группе отмечена более низкая суммарная экспрессия рецепторов к 11, 4 \iIL8 как в раннем, так и в позднем неонатальном периодах. В позднем неонатальном периоде выявлено статистически значимое более высокое содержание ЫК клеток в I группе (СП16+СП56+) - 8,0[6,6-9,8] и 5,0[4,1-6,5], р<0,01 (Табл.4). Возможно, уменьшение уровня суммарной экспрессии рецепторов к «проаллергическим» цитокинам 1Ь 4, 1Ь 8, //, 5, П, 10 у детей с отягощенной по аллергии наследственностью генетически детерминировано. Это приводит к повышенному содержанию и циркуляции не связанных с рецепторами цитокинов, что клинически проявляется кожными и гастроинтестинальными проявлениями аллергии.

Таблица 4

Показатели экспрессии рецепторов к шпокинам на мембране лимфоцитов периферической крови п группах в раннем и позднем неонатальном периодах

Ранний неонатальный период Поздний неонатальный период

СО 1 группа 11 группа Р 1 группа 11 группа Р

(%) Медиана Медиана 1-11 Медиана Медиана 1-11

|ИКР[ [ИКР] [ИКР| [ИКР]

п-29 п 20 п - 25 п-14

(1)22- " 10.5 ' " ... |(|9 >0.(15 ~ ...... ..._. . <0,05^

18,6—12,8] (8,0—15,Т| [6,6-13,0] 18,6-28,0|

С1122 ■ 54 5,2 >0.05 "4,6 11.1 >0.05

стз \ [3,4-6,9| 14,3-8,3] |3,3—6,4] |4,8-13,3|

с 04 5,58 - 0.05 1 1 1 V) ( 00 1 1 >И.05

ГОЛ' 14,5-6,8] [5,6-10,21 |4,5-6,8| [5,1—6,1]

С1>!22 ■ ~ 8,03±1,05 ~ ” 9.28:. 1.86 0.05 17,1±1,25 12.0:2.86 -0.05

ЯсИ 4 (- 2,0 3.8 0.1 3,9 4.8 ~о,У"

11,0-3,2] [ 1,3—5,9] [2,0-4,9] [3,0-8,4|

Я с/7.5+ 2,35 3,9 <0,01 3,5 4,6 >0,05

|2,0-3,31 {3,0-6,01 11,9-6,3] (4,2-6,1[

КсП. л ■ 5,3 " ' 7.2 0.1 6,2 8.7 0.1

(3,2-12,6] (1,4-25,0] [2.6-10,7] 17.0 11.4|

ЛсМ. 10+ 3,5 10,0 <0,01 11,0 10,1 >0,05

(1,4-7,01 (2,8-19,0] 12,6-18,0| |5,5-14,0]

С!) 16 6,85 " 6,3 0.05 8,0 5,0 <0,01

ГА56 + [4,0-7,6] |3.0 7.01 16.6 9.81 [4,1-6,5|

КсШР'у .... ,()(| — " 82,0 " ().(!(. 69,5 73,9 - 0.05

И'> 761 175 83| 145,5-5,5] (69,0-8.0|

Примечания 1 груши - дета с отягощенным аллергологическим анамнезом, 11 - дети к пеотаотцеиным -п.гер; 0.701 нческнм апамлеюм

В раннем неонатальном периоде выявлены статистически значимые положительные корреляции между уровнем содержания молодых/активированных В лимфоцитов, В1 лимфоцитов, молодых/активированных В1 лимфоцитов и уровнем экспрессии низкоаффинного рецептора к Zg.fi’ (СП23+): СВ231 &С1)10 + С019+ (К 0,5, р<0,01); (Л)19+С023-> &СОЮ \СО!9+ (И 0,9, р 0,001); €023 \ &СП5 \ CD19 ^ (К 0,66, р<0,001); С1)23\ &С05 \СШ9 \СП10 (/{ 0,66, р<0,05), что доказывает

существование процесса ранней ^gЕ опосредованной сенсибилизации уже у новорожденных детей. Это полностью согласуется с ранее полученными данными о том, что у детей с аллергией В лимфоциты имеют достоверно большее число рецепторов к 1%Е [И.А. Громов, Л.С. Намазова, ЕЛ. Семжина, 2007].

В группе детей с отягощенным аллергологическим анамнезом выявлено статистически значимое возрастание от раннего к позднему неонатальному периоду: уровня Т супрессоров в периферической крови от 14,5(11,3-19,6] до 18,6[14,8—24,0], р<0,01; активированных В лимфоцитов от 4,4[3,6-5,6] до 8,7[4,6-

14,0], р<0,05 (рис. 7).

В динамике от раннего к позднему неонатальному периоду в I группе у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом статистически значимо повышаются: уровень экспрессии рецептора к 1L 10 от 3,5(1,4-7,0] до 11,0(2,6-18,0]; уровень суммарной экспрессии молекулы CD16+CD56+ (NK, TNKклетки) от 6,4(4,1-7,8] до 8,7(7,3-12,0] на мембране лимфоцитов периферической крови (рис. 8). У детей с отягощенной по аллергии наследственностью, у которых первичные кожные проявления аллергии появились в позднем неонатальном периоде, отмечается значительное повышение уровня суммарной экспрессии молекулы CD16+ CD56-'. на мембране лимфоцитов периферической крови.

С одной стороны, возрастание уровня экспрессии рецептора к IL 10 можно объяснить его преобладающим ингибирующим влиянием на синтез провоспалительных цитокинов (IFN у), ведь тем самым иммунный ответ ориентируется на Th2 путь. С другой стороны, в отдельных работах показано, что II. 10 может активировать NK клетки, а также может ингибировать продукцию IFN у NK клетками /Tripp С et al., 1993; Cai G el al., 19991. Имеются работы, где выявлено, что активированные ThO, Thl, Th2 клоны CD4+ лимфоцитов, CD8+ Т лимфоциты, Т NK клетки (клетки врожденного иммунитета) продуцируют противовоспалительный цитокин II, 13 1Ъ2 профиля /Zurawsky G et а!., 1994; de Waal Malefyl R et al., 1995]. Таким образом, статистически значимое возрастание суммарной экспрессии CD16+56+,возможно, происходит за счет нарастания активности Т-NK клеток вследствие повышенной их антигенной стимуляции и является проявлением компенсаторного процесса, направленного на противостояние реализации аллергии.

КГ-

"-CD3+8+

30 Дни жизни

]

"e#*"'CD10+19+

дни

жизни

Рис. 7. Динамика содержания Т супрессоров и активированных/молодых лимфоцитов у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом в неонатальном периоде

Hi-

cRclul 0+

дни

жизни

гг,е-

" NK-клетки

ДНИ

жизни

Рис. 8. Динамика уровни экспрессии рецепторов к- II, 10 и на мембране

лимфоцитов крови у детей с отягощённым аллергологическим анамнезом в неонатальном периоде

Изучение показателей гуморального звена иммунитета в обеих группах показало, что у детей с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям в неонатальном периоде имеется статистически значимое более высокое содержание уровня IgG — 6,77±0,23 и 6,04±0,25 (g/l), р<0,05. Учитывая степень зрелости (доношенность/недоношенность), и тот факт, что IgG передаются плоду трансплацентарно, отмечено - это различие (7,29±0,34 и 6,35±0,30 (g/!), р<0,05) появляется у доношенных детей, а у недоношенных детей этот феномен запаздывает (Рис. 9, 10). Представляется вероятным, что матери, страдающие аллергическими заболеваниями и не соблюдающие злиминационные мероприятия, испытывают большую антигенную нагрузку в период беременности и, следовательно дети получают трансплацентарно иммунные комплексы, содержащие fgG, которые запускают сигнал представления 7' клеточного ответа на аллергены. Причем этот процесс наиболее интенсивно идет в последние недели беременности. Так, в работе R. Casas была показана зависимость уровня антител подклассов IgG (в большей степени IgG4) пуповинной крови от вдыхаемых аллергенов, провоцирующих развитие атопии у матери во время беременности [R. Casas el а!., 2000].

Рис. 9. Уровень IgG в сыворотке крови: Рис. 10. Уровень в сыворотке крови:

2 - недоношенный с отягощенным анамнезом 1-доношенный с отягощенным анамнезом 4 - недоношенный с неотягшденным анамнезом, 3 - доношенный с неотягощениым анамнезом, р>0,05 р<0,05

Уровень IL 12 в сыворотке крови в неонатальном периоде меньше у детей с наследственной предрасположенностью к аллергическим заболеваниям - 235 [66283] и 338 [275—454] (mg/m/), р<0,05, что, возможно, генетически детерминировано и способствует сохранению у них Th 2 ответа в постнатальном периоде (Рис. ! 1). Зависимости уровня содержания II'N у в сыворотке крови от наличия семейной отягощенности по аллергическим заболеваниям, от степени зрелости

новорожденного ребенка в нашей работе выявлено не было.

Вох & у|М$кег Р1о!: ИЯ-12: интерлейкин -12

Рис. 11 Уровень 1Ь 12 в сыворо гкс крови;

1-аллергоанамнез отягощен, 0-нс отягощен, р<0,05

Как было указано выше, дети с отягощенным аллергологическим анамнезом уже в антенатальном периоде своего развития испытывают повышенную антигенную нагрузку, доказательством чему является выявленный в раннем неонатальном периоде более высокий исходный уровень антител и повышенное содержание Т хелперов в периферической крови. То есть уже в периоде новорожденное™ имеются отличия в исходном состоянии иммунной системы с особенностями реактивности отдельных ее звеньев. Причем характер партикулярное™ состояния иммунных реакций в неонатальном периоде необходимо рассматривать с позиций неразрывности целого в системе мать-дитя.

Новорожденный появляется на свет с определенным функциональным резервом, заложенным на этапе его пренатального развития. У детей с отягощенным аллергологическим анамнезом уже антенатально присутствует напряжение в иммунной защите. Адаптивная перестройка в период новорожденное™ обеспечивается тем же антенатальным резервом, уже частично израсходованным внутриутробно. Поэтому антигенная адаптивная стимуляция подталкивает иммунные трансакции к критическому уровню напряжения и истощения функционального резерва. При синергизме продолжительной избыточной антигенной (аллергенной) стимуляции и дифференцировке лимфоцитов по ТЪ2 пути происходит формирование стойкого 1Ъ2 фенотипа, обусловливающего развитие аллергопатологии.

Этот фенотип, по данным МяШкотоп К. е1 а1. [2000!, не имеет инверсии и не может быть переориентирован в направлении ТЫ пути. Но до момента формирования стойкого П 2 фенотипа признаки атопии в перинатальном периоде развития ребенка носят потенциально обратимый характер, и адекватное профилактическое вмешательство может не только затормозить истощение функционального врожденного резерва, но и, возможно, вызвать саногенную инверсию реактивных процессов в направлении антигенной толерантности (так называемые «окна толерантности»).

Таким образом, обоснованным сроком начала первичной профилактики аллергии являются критические для развития атопии поздний антенатальный и неонатальный периоды онтогенеза ребенка

На следующем этапе нашего исследования были изучены клиникоиммунологические параллели между длительно действующими в анте-, интра- и неонатальном периодах предполагаемыми факторами риска развития атопического заболевания и реакциями иммунитета в неонатальном периоде для определения их роли в качестве мишени воздействия при проведении первичной профилактики. Сопоставив с помощью математического анализа влияние различных факторов, действующих в антенатальном и неонатальном периодах, по отдельным из них получены статистически значимые результаты.

Анализ влияния последействия некоторых антенатальных факторов выявил изменения иммунных реакций у детей в раннем неонатальном периоде. Так, проживание беременной женщины в условиях неблагоприятной экологии окружающей среды (рядом с крупным промышленным предприятием) сопровождалось достоверно более частой манифестацией ранних клинических проявлений аллергии и исходным изменением иммунного статуса. У детей этих матерей выявлено статистически значимое более низкое содержание активированных В, BI лимфоцитов, как в I-й (аллергоанамнез отягощен); 3,95[2,3-4,6] и 5,1[4,1-6,5]; 2,8[2,2-4,4] и 6,7[4,9-9,2], р<0,05, р<0,01, так и во П-й (аллергоанамнез не отягощен) группах. 3,4 [1,3-3,6] и 5,6 [4,1-8,0]; 2,6[1,3-3,3] и 6,2[3,7-7,0], р<0,05 соответственно. Вероятно, это связано с истощением их функционального резерва в антенатальном периоде развития.

При изучении с помощью корреляционного анализа (Kendall Гаи) динамики содержания субпопуляций В лимфоцитов с учетом действия фактора «неблагоприятная среда обитания» были сделаны следующие заключения. Этот фактор изменяет реактивность В клеточного звена иммунитета как у детей с отягощенным, так и с неотягощенным аллергологическим анамнезом. Дети, проживающие рядом с промышленным предприятием, имели в позднем неонатальном периоде низкий уровень В1, активированных 111 лимфоцитов, п - 38, К -0,48, R -0,45 соответственно, р<0,05 (Рис. 12). Но наиболее значительно к концу неонатального периода при действии данного фактора снижалась реактивность /?/, активированных BI субпопуляций лимфоцитов у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, п 26, В -0,47, 11 -0,57 соответственно, р<0,05 (Рис. 13). Этот феномен можно объяснить тем, что их первичная активация произошла уже внутриутробно, при действии выбросов промышленных предприятий на организм матери, а в поетнатальном периоде мы наблюдаем их следовые реакции (в органах-мишенях).

Correlations (наука 2rp 355v*i 000с)

CM KSt CM КГЙ m

<£0 00 00

Рис. 12. Низкое содержание В1 (С1)5+С])19+), активированных В! (С1)5+С1)М+С1)19+) лимфоцитов в крови детей в позднем неонатальном периоде при проживании рядом с промышленным

производством

Correlations (наука 2гр 355v*1000c)

о оаоосо о

і <а^о

Рис. 13. Низкое содержание В/ (С1)5+СП19+), активированных В1 (С1) 5+СО10+С1) 19+) лимфоцитов в крови детей с отягощенным аллергологическим анамнезом в позднем неонатальном периоде при проживании рядом с промышленным производством

Неудовлетворительная экологическая ситуация сопровождалась дополнительным снижением суммарной экспрессии рецептора II 5 (СО 125\) на мембране лимфоцитов крови в раннем неонатальном периоде (Рис. 14), что приводило к высоким концентрациям этого цитокина в крови и реализации соответствующих клинических проявлений.

Р:'.П загрялнениі окружающе N

Рис. 14. Экспрессия С1)125+ на мембране лимфоцитов крови в раннем неонатальном периоде при дейсгвии фактора «неблагоприятная экология»

Действие таких факторов, как фетоплацентарная недостаточность, обострение хронических заболеваний матери в период беременности (экстрагенитальные очаги хронической инфекции), также сопровождалось снижением экспрессии рецепторов к II, 5 в раннем неонатальном периоде как у детей с отягощенным, так и неотягощенным аллергологичееккм анамнезом.

Выявлены изменения звеньев клеточного иммунитета при длительном действии фактора - алиментарного предпочтения женщиной цельного коровьего молока

и его продуктов (более 1 литра в сутки) в период беременности и начала лактации: в раннем неонатальном периоде отмечается статистически значимое более низкое содержание активированных В, В1 лимфоцитов в группе детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом (II): 3,5 [3,3-3,6] и 6,7 [4,1-9,2]; 2,2 [2,0-3,0] и 6,5 [3,7-7,7] соответственно,р<0,05 (Рис. 15).

Рис. 15. Содержание активированных В, ВІ лимфоцитов в крови в группах в раннем неонатальном периоде при избыточном употреблении женщиной коровьего молока в период беременности;

Г- аллергологический анамнез отягощен, II-аллергологический анамнез не отягощен;

А - избы точное употребление белка коровьего молока; В - признак отсутствует

Корреляционный анализ (Kendall Таи) показал, что при алиментарном предпочтении цельного коровьего молока женщиной в период беременности и начала лактации содержание В, активированных В, BJ, активированных В1 лимфоцитов в крови у детей в позднем неонатальном периоде низкое: п 38, К -0,57, К -0,52, R -0,54, R -0,49 соответственно, р 0,01 у всех. При этом наиболее низкое содержание всех субпопуляций К лимфоцитов отмечено у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. ti=26, R -0,48, R -0,66, R -0,56, R -0,60, р 0,05, р 0,01, р- 0,05, р 0,05 соответственно (Рис. 16).

Correlations (наука 2rp 355v*1000c)

ах> о oooco'Vq

Рис. 16. Низкое содержание субнопуляций лимфоцитов (СП}9+, С010+С1)19, С05+С1)19+,

С1)5+С1)10+С1) 19+) в крови детей с отягощенным аллергологическим анамнезом в позднем неонатальном периоде при избыточном употреблении женщиной коровьего молока в период беременности и лактации

У детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом при алиментарном предпочтении коровьего молока в период беременности и лактации в конце неонатального периода отмечалось низкое содержание В лимфоцитов: К--0,7, р<0,05.

Указанные изменения напоминают реакции субпопуляций В лимфоцитов при действии фактора «неблагоприятная экология» и, вероятно, имеют сходные

механизмы развития.

При отягощенном аллергологическом анамнезе имеет место уменьшение концентрация В лимфоцитов в сыворотке крови (особенно при ранних кожных симптомах аллергии), связанное, вероятно, с избыточной трансформацией в плазматические клетки, синтезирующие }$Е.

Одновременно выявлено, что уровень суммарной экспрессии рецепторов к й, Н, II. 10 на мембране лимфоцитов периферической крови детей с неотягощенным аллергологическим анамнезом (11 группы), матери которых избыточно употребляли цельное коровье молоко и его продукты в периоде беременности и лактации, значительно повышен уже в раннем неонатальном периоде, что возможно, отражает процессы формирования толерантности у этих детей (Табл.5).

Таблица 5

Суммарная экспрессия рецепторов Я, 8, II. 10 на мембране лимфоцитов крови детей в раннем неонатальном периоде при действии фактора «алиментарное предпочтение коровьего молока беременной, кормящей женщиной»

СО (%) ІА Медиана |ИКР] ІВ Медиана [ИКР] Р ПА Медиана [ИКР] ИВ Медиана [ИКР] Р

сНсИ.-в ^ 7,4 4.5 >0,05 23,5 1,6 <0,01

13,6-10,2| [3,0-11,0] 118,6-27,5) ['.,2-5,51

сНсіі-ІОї 3,7 3,1 >0,05 25,0 4,6 <0,01 1

]1,4-10,2| І.1-5-7.01 114.0 27.01 [0,7-10,0] ..

У детей, матери которых страдают хроническими заболеваниями, выявлено более низкое содержание активированных Т лимфоцитов - Сй4 \CD251- в раннем неонатальном периоде: 4,9[3,9-5,6] и 6,3 [5,7-10,3], р<0,01, что, вероятно, затрудняет ориентацию иммунного ответа в сторону Тії/. Гестоз второй половины беременности сопровождается достоверно более высоким содержанием В2 лимфоцитов, экспрессирующих низкоафиннып рецептор 1%Е - С1)23і в периферической крови детей в раннем неонатальном периоде: 6,8[4,8-8,7] и 4,6[3,5-5,4], р<0,05. С нашей точки зрения, это связано с неадекватным

функционированием плацентарного барьера, и соответственно, поступлением эндотоксинов/антигенов плоду трансплацентарно. У детей первой группы низкий уровень содержания 1ТЪТ у в сыворотке крови отмечался при перенесенной ОРВИ у матери в 3-м триместре беременности: 0,031± 0,02 и 0,41± 0,08, р<0,05. При обострении очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит и др.) у матери в период беременности выявлен статистически значимо более низкий уровень [ТУ у у детей второй группы: 0,04±0,02 и 0,32±0,07, р<0,05. Несомненно, низкие уровни содержания И'Ы у в крови при этом

способствуют сохранению и/или ориентации в направлении 7й 2 ответа у этих детей.

В раннем неонатальном периоде выявлены отрицательные связи между курением матери, проживанием в экологически неблагоприятном районе и уровнем Т-ИК клеток (СОЗ+СВ1б*/56\) в периферической крови: Я -0,42, р<0,05; 1{ -0,46; р<0,05 соответственно. Обнаружены отрицательные корреляции между числом членов семьи, страдающих аллергическим заболеванием, и частотой экспрессии рецепторов к //.. 4, П. 5 на мембране лимфоцитов периферической крови: К -0,49, р<0,01; 1{ -0,44, р<0,05 соответственно.

Таким образом, антенатальные пролонгированно действующие факторы риска, такие как неблагоприятная экология окружающей среды, фегоплацентарная недостаточность, хронические заболевания матери, гестозы, избыточное употребление коровьего молока приводят к изменению иммунного ответа, затруднению его ориентации по ТЫ пути и повышению экспрессию низкоаффинного рецептора к 1%Е - С023+ на мембране Я лимфоцитов периферической крови.

Имеются сообщения о взаимосвязи гестационного возраста при рождении и развития в дальнейшем атопического дерматита и бронхиальной астмы [}. Реккапеп сI а1., 2001; М. ЯШапеп е1а1., 2001). Это полностью согласуется с нашими данными

- у недоношенных детей клинические проявления аллергии развиваются позже, чем у доношенных детей. ■ При иммунологическом исследовании выявлены статистически значимые различия уровня молодых Т лимфоцитов (СПЗ^ СП4+С08+) в группе детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Их уровень зависел от степени зрелости и был достоверно ниже у доношенных детей, что можно объяснить ускоренным созреванием этих субпопуляций при повышенной внутриутробной антигенной стимуляции (Табл. 6).

Таблица 6

Содержание наивных Глимфоцитов в крови новорожденных детей в зависимости от

срока гестации

1А 1В Р НА ~ (1В Р

С03+С04+СЭ8+ Медиана Медиана Медиана Медиана

(%) ГИКР] |ИКР] [ИКР| [ИКР]

п-17 п=12 п=10 п=10

Ранний неонатальный 2,3 4.5 <0,05 4.2 >0,05

период 11,6^-3,31 12.5 5.61 И,7-5,71 11,6—4,5]

Поздний неонатальный 2,0 2,8 <0,05 2,63 2,31 >0,05

период 11,2-3.1] 12,6-4,3] [ 1,9-4,!] П-' .'.*1

Где: А - доношенный ребенок; В-недоношенный ребенок

Выявлены различия уровня суммарной экспрессии рецептора к II, 10 у доношенных детей в раннем неонатальном периоде: его уровень у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом (1 группа) ниже по сравнению с уровнем у детей с неотягощенным анамнезом (II группа): 2,5 [1,4-5,0] и 10,0 [3,8-11,6], р<0,05. Низкая экспрессия рецепторов к 11, 10, вероятно генетически обусловленная, может привести к повышению синтеза//, 4 и активации направленности по Th2 пути.

При проведении корреляционного анализа по Спирмену выявлена прямая зависимость уровня содержания провоспалительного цитокина IL 12 в сыворотке крови от гестационного возраста II 0,38,/><0,05, /1=36. Это подтверждает тот факт, что на ThI опосредованный иммунный ответ при антигенной нагрузке способны более зрелые дети [Н.А.Торубарова, Г.В.Яцык, 1993, А. Ройт и др., 2000]. У доношенных детей продукция IL 12 была более интенсивной.

При запорах у новорожденных детей I группы уровень экспрессии II, 10 на мембране лимфоцитов крови в раннем неонатальном периоде ниже по сравнению с детьми без запоров: 1,4[1,4—1,6] и 5,0[2,7-8,0], р<0,05. Сходные данные относительно уровня II, 10 были отмечены ранее лишь в эксперименте на knockout мышах, искусственно лишенных гена II, 10, у которых отмечались симптомы выраженного энтероколита /Kuhn R. et al., 1993]. Возможно, вновь выявленный феномен объясняет многие важные звенья патогенеза аллергии,

В лостнатальном периоде при контаминации толстой кишки ребенка Staphylococcus aureus отмечено повышение уровня экспрессии рецептора к 1L 10 в раннем неонатальном периоде: 21,8[15,5—26,7] и 4,3[2,2—13,7], р<0,01, и к II, 4 на мембране лимфоцитов периферической крови в конце неонатального периода: 5,5[4,9-22,0] и 2,4[0,9~3,9],р<0,01. Эго несомненно облегчает сохранение уже сформировавшегося Th2 типа иммунного ответа у этих детей.

Первичное инфицирование матери с развитием внутриутробной вирусной инфекции и реактивация латентно протекающей инфекции у матери во время беременности служат антенатальным фактором риска ранней сенсибилизации новорожденного ребенка. Так, при внутриутробной инфекции, вызванной вирусом Herpes simplex (ВПГ)., частота экспрессии рецепторов к II, 4 и 1L 5 на мембране лимфоцитов крови к концу неонатального периода достоверно повышается: 3,9[2,0-4,9] и 12,5[7,2—

22,0]; 3,6[!,8-4,8] и 8,1 [6,4—21,0] соответственно, /><0,05. Корреляционный анализ (Kendall Таи) показал, что у новорожденных детей при течении внутриутробной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, уровень общего IgE к концу неонатального периода жизни значимо повышается, что указывает на развитие или

поддержание атонического процесса у этих детей: п=73, Л 0,94, р<0,05. Объяснение этому явлению, вероятно, лежит в возможности синтеза возбудителем герпеса вирусного 1Ь 10, который ингибирует 1ЕЫ у, активирует Т клеточную пролиферацию и продукцию В клетками.

В неонатальном периоде проанализировано влияние такого фактора риска ранней Е опосредованной сенсибилизации, как искусственное вскармливание новорожденных детей. Выявлено, что при вскармливании смесями на основе цельного белка коровьего молока к концу неонатального периода статистически значимо повышается уровень специфического Е к /? лактоглобулину по сравнению с детьми, находящимися на естественном вскармливании: 0,47[0,33~ 1,11] и 0,26(0,2-0,33], р<0,05.

При корреляционном анализе выявлено, что чем позже ребенок был приложен к груди, тем выше у него был индекс по шкале 8СОНАГ) при атопическом дерматите на первом году жизни (п=75), 11 0,38, /КО,01. Данный факт является не только дополнительным аргументом в пользу раннего прикладывания к груди, но и расширяет реестр риск-факторов утяжеления атопии.

По мере роста ребенка происходит дальнейшее развитие реакций приспособления, в том числе иммунных, так как присоединяется множество других потенциальных факторов риска развития атопии. Реакции адаптации имеют как общие филогенетически выработанные механизмы (в том числе генетические), так и индивидуальные, являющиеся следствием комплекса взаимодействующих факторов (эпигенетические воздействия) и бурно развивающегося организма ребенка. Поэтому дальнейшее изучение клинико-иммунологических параллелей проводилось у детей первого года жизни.

Дети первого года жизни (п = 304) также были стратифицированы на 2 группы:

1 группа (п = 94) - дети с отягощенным аллергологическим анамнезом;

П группа (п = 210) - дети с неотягощенным аллергологическим анамнезом.

Анализ распространенности кожных симптомов аллергии (гиперемия кожи, аллергическая папулезная сыпь) среди детей первого года жизни в подгруппах (1 -3, 4-6, 7 -9, 10-12 месяцев жизни) показал, что статистически значимо чаще эти аллергические симптомы появляются у детей с отягощенным аллергоанамнезом (по сравнению с неотягощенным) в 4-6 месяцев жизни: 39,4% и 22,1%, р<0,05; 42,4% и 16,9%, р<0,01 соответственно. Всего на протяжении первого года жизни диагноз

«Атопический дерматит» был поставлен 82 (27,1%) детям, примерно поровну в каждом из кварталов первого года жизни (18, 24,5, 25,8, 27,8%). При оценке тяжести атопического дерматита по шкале SC.ORAD: легкое течение отмечалось у 45 (54,9%), среднетяжелое у 28 (34,1%), тяжелое у 9 (11%) детей. Запоры на протяжении первого года жизни отмечались у 66 (23,2%) детей. Клинические симптомы респираторной аллергии, выражающиеся в затрудненном, «хрипящем» дыхании и/или одышке, имели 12 (4%) обследованных пациентов. Из них диагноз «Бронхиальная астма» к концу первого года жизни был поставлен 4 детям (1,3%). Этот факт подтверждает статистику омоложения аллергии /I..M. Borrego el al, 2009].

На протяжении первого года жизни детей процессы формирования атопических заболеваний могут продолжаться. Эго подтверждено выявленной положительной корреляцией между возрастом ребенка и уровнем общего IgE в сыворотке крови у детей первого года жизни R 0,25, р<0,001, (и-189). Дети грудного возраста знакомятся с большим спектром различных антигенов и значительную роль в процессе сенсибилизации играют пищевые антигены. Особый интерес представляет период введения продуктов прикорма детям. В соответствии с Национальной программой оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации, он начинается с 4-6 месяца жизни с учетом индивидуальных особенностей развития ребенка.

При анализе уровня общего IgE в группах детей с отягощенным и неотягощенным аллергологическим анамнезом с учетом возраста ребенка статистически значимой разницы в 1-3, 4-6, 10-12 месяцев жизни выявлено не было. Но в 7-9 месяцев жизни уровень общего IgE статистически значимо был выше у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом: 20,5 [6,0-103,0] и 6,0[1,0-17,5] (кЕ/л), р<0,05. Статистически значимые различия в этом возрастном периоде жизни, вероятно, можно объяснить повышенной нагрузкой пищевыми антигенами в связи с введением продуктов прикорма.

Проведение качественного теста Phadiatop Infant у детей с клиническими проявлениями поливалентной аллергии (кожные аллергические реакции, пищевая аллергия, атопический дерматит) на протяжении 1-го года жизни показало наличие атопии в обеих группах - с отягощенным (I) и с неотягощенным (II) аллергологическим анамнезом. Тест был положителен в 36 и 30% случаев соответственно, различия между группами статистически не значимы. При этом

уровень общего IgE у детей первого года жизни с отягощенным аллергологическим анамнезом в целом был выше: 35,0[8,9-220,0] и 14.6(4,3-60,6], р<0,05.

При анализе концентрации специфических IgE (slgE) в сыворотке крови детей с клиническими проявлениями аллергии с учетом рациона ребенка выявлено, что повышенные уровни slgE к белку коровьего молока и его белковым фракциям, к белку куриного яйца, козьего молока отмечаются в обеих группах. Так, среди обследованных детей повышенные уровни slgE отмечены: к коровьему молоку у 40 детей (39,6 %), п=101 - 2,98 [0,66-104,5], к белку козьего молока у 13 детей (25,6%), п =49 - 15,7 [2,27-87,8]. В 65% случаев отмечена перекрестная реакция на оба вида молока.

Анализ показал, что более высокие цифры содержания slgE к пищевым антигенам в сыворотке крови выявлены в I группе, при этом статистически значимо более высокие концентрации IgE отмечены к антигенам пшеницы, белокочанной капусты, картофеля (Табл.7). В исследовании выявлены продукты с высоким сенсибилизирующим потенциалом. К ним можно отнести: коровье молоко и его белковые фракции, козье молоко, говядину, а также овес и куриное яйцо (желток и белок). Определены продукты с низким сенсибилизирующим потенциалом: кролик, индейка, яблоко, рис, кукуруза. Вместе с тем следует отметить, что белокочанная капуста может вызывать аллергические реакции у детей с отягощенным аллергоанамнезом. Гречиху можно отнести к продуктам со средним сенсибилизирующим потенциалом. Среди обследованных детей с кожными симптомами аллергии повышение уровня slgE к гречихе отмечено у 18 детей (33,3 %), и=54, Медиана - 1,19 [0,75—9,31 ].

Таблица 7 демонстративна не только в плане оценки сенсибилизирующего потенциала продуктов по уровню slgE опосредованных реакций в обеих группах. Из таблицы видно, что некоторые продукты (белок и желток куриного яйца, глютен) вызывают более выраженную аллергическую реакцию у детей с неотягощенным аллергоанамнезом. Полученные данные интересны тем, что подтверждают гипотезу влияния некоторых факторов риска на формирование атопии у детей без наследственной отягощенности. И демонстрируют факт нарастания частоты распространенности аллергической патологии у этих детей /J. Centner ei al., 2000]. Вполне вероятно, это связано с нарушением формирования пищевой толерантности при иммунном тренинге в антенатальном периоде развития ребенка.

Таблица 7

Уровень специфических ГдЕ в сыворотке крови у детей 1 года жизни с кожными проявлениями аллергии с отягощенной (I) и неотягощеиной (II) по аллергии

наследственностью

Пищевые аллергены (кЁ/л)_ ___ Казеин I группа Медиана ]ИКР| 0,09 ГГ),03-2,]] П группа Медиана _1ИКР] .... 0,02 |0,01-0,1) Р " о',05' М - N Дбс.

аЛА рлГ Коровье молоко 0,01(0-0,37] 0,0310-0,29( 0,310,1-2,8] 0,01 [0-0,02 ] 0,01(0-0,03] 0,1(0,04-0,47] > 0,05 0,05 0,06 10 ' 9~'~ 33 7 7 25

Козье молоко Говядина Кролик Индейка Гречиха Яблоко Пшеница 0,16(0,09-5,71 ' “ 0, О^Г[0,014] " “ 0,02 (0,Ш5-0,045] 0,03 [0,015-0,061 0,14^0,02-1,2] _ 0,02[0—0,17] 0,64(0,05-1,641 0,1[0,06—0,3] 0,02 (0,01-41,05] _ 0(0-0,01] _ 0,02 [04),02 ] 0,06 [0,03-0,36] 0,01(0-0,05] 0,0-1[0”02-0,23| 0,05 ' > 0,05’ > 0,05 1 ' > 0~05 " >0',05 ” 0,1 <0,05 13 -'Т7~_ ”” 8 "" 12 ~ 19 ~23““ ~2"~ 13 ~'"п~ Й) 15 17 —— "Тз

Кукуруза Рис Свинина Овес Яйцо белок 0,05(0,03-0,39] 0,04 [0,01—0,15] " 0,07 [0,035-0,1] ' _ .0,01(0-0,15] 0,01(0-0,15 ] 0,02 ”[()-(),03]" ’ _ 0,1 > 0,05 >0,05 12 ~"~20~~ 8 (3 _ _ -15 п

0,27 [0.1-1,58] ___ 0,34 (0,03-1,3] 0,04 [0,01-0,49] 0,93 [0,36-5,4] > 0,05 "" Т0Д5" 9 13

Яйцо желток Банан Глютен Курица 0,06(0,02-1,0] _ 0,13(0,03-0,038 ] __ 0,06)0,04-0,7] _ 0,015(0,01-0,04] 0,25(0,06~1,1( . ^6[0^Ч),23]_ .. 0,04(0,02-0,15] 0,1 (0-0,061 > 0,05 '"~‘>0",05~“^ "~>0£5'””“ 12 15 ~То“ 10 . __2_...

Баранина 0,1 [0,04-3,1] 0,02 [0-0,25] > 0,05 1 7 8

Белокочанная капуста Картофель 0,07(0,01-1,38] 0,16(0,04-0,48] 0(0-0,005] 0,01(0-0,18] <0,05 0,08 ~ 9 _ ----- 9 15 ”

Морковь 0,01(0-0.66] 0,035(0-0,1] 0,07 8 7

Соя 0,085(0,04-0,14] 0,03(0-0,2] [ > 0,05 7 8

Связь между перенесенным в раннем детском возрасте бронхиолитом, вызванным респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией (РСВ), и развитием астмы в дальнейшем была доказана значительным количеством исследований [Налшзоса-ЕараповаЛ.С., 2010; СИап-Уешщ, М., 2005].

При этом особенно тяжелое течение РСВ-инфекции отмечается у недоношенных детей, с бронхолегочной дисплазией, гемодинамически значимым пороком сердца. Нами были изучены возможности профилактики тяжелого течения РСВ-инфекции. В группу высокого риска были включены девятнадцать детей: страдавшие бронхолегочной дисплазией и требовавшие лечения в связи с обострением

заболевания на протяжении последних 6 месяцев жизни, недоношенные дети, родившиеся в 35 и менее недель гестации. На момент начала пассивной иммунизации средний возраст пациентов с бронхолегочной дисплазией составил 9,9 ± 4,2 мес., недоношенных детей - 2 месяца. Среди пациентов преобладали мальчики, что связано с преимущественным формированием бронхолегочной дисплазии у лиц мужского пола. Семнадцать детей родились недоношенными с гестационным возрастом от 25 до 36 недель, массой тела при рождении от 890 до 2350 граммов. Два доношенных ребенка сформировали бронхолегочную дисплазию после аспирации мекониальных вод в родах. В связи с развитием после рождения тяжелого респираторного дистресс-синдрома 18 пациентам проводились искусственная вентиляция легких и/или метод спонтанного дыхания с постоянным положительным давлением в конце выдоха. Кислородозависимость в 28 суток жизни и старше отмечалась у 16 детей.

Девятнадцати детям из групп высокого риска на протяжении двух эпидемических сезонов РСВ-инфекции (ноябрь 2009 - апрель 2010 г. и ноябрь 2010 - апрель 2011 г.) была проведена пассивная иммунизация с помощью парентерального введения гуманизированных моноклональных антител (паливизумаб) из расчета 15 мг/кг 1 раз в месяц, 4-5 доз. На фоне проведения пассивной иммунизации тяжелых обострений бронхолегочного процесса не зарегистрировано. Отмечено отсутствие тяжелых обострений бронхолегочной дисплазии и во второй эпидемический сезон. При лабораторном контроле с помощью иммунохроматографического экспресс-метода QuickSiripe RSV (Savyon Diagnostics Ltd, Ashdod, Израиль) не было выявлено ни одного случая РСВ-инфекции.

Таким образом, можно говорить об эффективном предотвращении развития РСВ-инфекции, ее тяжелого течения, развития обструктивного синдрома у детей, получавших пассивную иммунизацию с помощью моноклональных антител против РСВ.

Пассивная иммунизация гуманизированными моноклональными антителами против РСВ-инфекции может уменьшить риск возникновения астмы в раннем детском возрасте и, следовательно, должна быть отнесена к методам ее профилактики.

Проведено изучение клинико-иммунологических и функциональных параллелей у детей первого года жизни, так как сроки появления гиперреактивности бронхов, формирования респираторной аллергии у детей являются принципиальными для

определения стратегии и тактики вторичной профилактики аллергии и особенно бронхиальной астмы, а также третичной профилактики аллергии. В этой связи большой интерес представляет использование метода флоуметрни спокойного дыхания в состоянии естественного сна (l'idal breathing analyses) для определения параметров функции внешнего дыхания у детей первого года жизни. Анализ показал отсутствие статистически значимой разницы между детьми с отягощенным (I группа) и неотягощенным (II группа) аллергологическим анамнезом практически по всем изучаемым показателям. То есть, на первый взгляд, не было обнаружено влияния наследственного фактора на исследуемые показатели флоуметрни у детей первого года жизни. При этом в группе детей первого года жизни с отягощенным аллергологическим анамнезом уровень общего lgl<' в сыворотке крови был выше, что указывало на активный процесс сенсибилизации.

Проведенный далее корреляционный анализ по Спирмену между наличием кожных симптомов аллергии и показателями флоуметрни (временем пиковой скорости в % от полного времени выдоха tPTEF%tE, пиковым объемом выдоха в % от полного объема выдоха VPEE%VE, п= 89) ожидаемо выявил отрицательные достоверные связи: R - 0,32, р<0,01; И - 0,25, р<0,05 соответственно. Статистически значимых корреляций между содержанием общего IgE в сыворотке крови и показателями флоуметрни в 1-3, 4-6 и 10-12 месяцах жизни выявлено не было. Однако для третьего триместра первого года жизни были получены такие связи. У детей 7- 9 месяцев жизни мы выявили отрицательные корреляции между уровнем общего IgE в сыворотке крови и временем вдоха, временем выдоха, временем пиковой скорости выдоха (tPTEb), пиковым объемом выдоха (VePTEF), R -0,56, R - 0,60, R -0,53, R - 0,57, р<~ 0,05, р < 0,05, р< 0,01, р < 0,05 соответственно; положительную -между уровнем общего IgE в сыворотке крови и частотой дыхания, R 0,70, /к 0,01. Более того, детальный анализ показал, что у детей 7-9 месяцев жизни с кожными симптомами аллергии при атоническом дерматите и/или пищевой аллергии различной степени тяжести выявлено снижение показателей флоуметрни спокойного дыхания: времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE менее 20), а также времени пиковой скорости выдоха (tPTEF) и пикового объема выдоха в % от полного объема выдоха (VPEI''%VE) (Табл. 8).

Таблица 8

Показатели функции внешнего дыхания у детей 7-9 месяцев жизни с кожными симптомами аллергии

Деш 7—9 месяцев жизни Деш, страдающие атопическим дерматитом, нищеиой аллергией Медиана |ИКР) п-15 Здоровые дети Медиана [ИКР] п=10 Р

Гестациониый 40,0(40,0-40,0] 40,0[39,0-40,0] >0,05

Возраст (мес) isec 7,50(6,0-9,0] 8,3(7,4-8,7] 8,0(7,0-8,01 8,3|7,2-9,4] >0,05 -- --- -

имт . 16.9[16,3-18.4] 17,3(16,0-17,7] >0,05

S2 0,4(0,38—0,41] 0,4)0,36-0,43] >0,05

Tid.vol Ж 85;5|70,8-94,31 28,9)25,4-38,51 69,8(63,2-90,4 J 33,7 (30,2-40,5] >0,05

tins. i.exp. ME 0,7710,67-0,811 1,31[0,92-1,54J j 0,59(0,52-0,70] 0,75(0,64-0,79] 1,05(0,84-1,221 _ 0,72(0,06-0,77] >0,05 >(>,05

tPTEF 0,21 [0,19-0,231 0,25(0,2-0,34] <0,05

tPTEF%tE ~VeFTEF 17,6(13,2-20,01 18,15(14,4-19,9] 24,4(20,2-29,0] 18,9(18,1-23,3] <0,01 >0,05

VPEF%IE 22,7(19,9-23,91 27,1(24,2-30,01 <0,01

Примечание. ИМТ- индекс массы тела (ИМТ~кг/м2); S2 - площадьтела; Tid.vol- объем дыхания (мл); НК - частота дыхания (в мин.): t.ins. - время вдоха (сек.); i.ex. - время выдоха (сек.); tJ/lB - индекс дыхания; //7/:'/' - время пиковой скорости выдоха; ГРТШ''%1Е - время ииковой скорости В % СП' полного времени выдоха; VePTHF - яиковый объем выдоха; VPFFXVF ~ пиковый объем выдоха в % от полного объема выдоха; М [ ИКР] - медиана, шггеркваршльный размах.

Рисунок кривой «поток-объем» значительно различался в изучаемых группах (Рис. 17, где ЧД - частота дыхания, ДО - дыхательный объем).

А. Ребенок С.. 8 мес. Здоровый ребенок

200 Ночу {гої^З

100 ігпіі

< Г 1юТ~ ЮО 150 ?<Ю

5 СО 4 •-'

2ГМ>

В. Ребенок Е.. 8 мес. Диагноз; Атопический дерматит

Рис. 17. А. ЧД-31>9/лши., относительный ДО-8,4 мл/кг, <//г/?=0,72, гР7’ЯР%г/Г=31,4%. Показатели в пределах рекомендуемой нормы. Кривая «поток-объем» по форме близка к правильному эллипсу.

В. ЧД=25,4/мин., относительный ДО-9,7мл/кг. {////1=0,52, (РТЕРУогЕ^ 13,3%- Объем дыхания в норме, брадшшоэ, снижение индекса дыхания за счет удлинения времени выдоха. Изменение формы экспираторного потока за счет увеличения угла наклона кривой (к оси х) и сдвига точки пикового потока влево, к началу выдоха {1РТЕ/'%1Е <20). Кривая «поток-объем» по форме представляет собой усеченный эллипс.

В зарубежной литературе вопрос об информативности кривых «поток-объем», полученных при спокойном дыхании у новорожденных детей, продолжает дискутироваться. Имеются лишь единичные исследования, которые показывают взаимосвязь между снижением показателя 1РТЕР'%лЕ в раннем возрасте и риском развития бронхиальной астмы или других респираторных заболеваний у детей в старшем возрасте [На1апс1О е/ а!., 2006/.

Таким образом, время пиковой скорости в % от полного времени выдоха (1РТЕРУо1Е), время пиковой скорости выдоха (сРТЕЕ), пиковый объем выдоха в % от полного объема выдоха (УРЕЕ%УЕ), можно рассматривать в качестве маркеров нарушения проходимости на уровне периферических бронхов. При этом изменения не сопровождаются клиническими проявлениями обструкции и по времени совпадают с введением прикорма, что подтверждено иммунологическими изменениями: повышением общего 1%Е и специфических !%Е к пищевым

аллергенам. С нашей точки зрения, выявленное снижение показателей флоуметрии спокойного дыхания является критерием для отнесения детей первого года жизни к группе риска по развитию обетруктивных аллергических заболеваний в дальнейшем.

Таким образом, вторым критическим периодом по дальнейшему развитию атопического процесса с возможным формированием респираторной аллергии у детей грудного возраста можно считать 4-9 месяцев жизни. Критическим - по нескольким причинам: позади сложнейший период адаптивной неонатальной перестройки, органы и системы достигли определенного уровня созревания, определилось направление развития иммунной системы по пути толерантности или по пути формирования П2-фенотипа, то есть, вероятно, закончен переход от функциональной сенсибилизации (потенциально обратимой) к становлению атопического статуса. И введение многих продуктов прикорма является толчком к бурной клинической манифестации аллергического атонического заболевания («Атопический дерматит»), началу формирования респираторной аллергии. Выявление клинико-иммунологических и функциональных параллелей на протяжении первого года жизни сводит воедино особенности иммунного статуса новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом, оценку характера последействия анте-, интра- и постнатально действующих значимых факторов риска, изменения клинико-иммунологической картины и показателей функции внешнего дыхания. Важно, что уровень сенсибилизации может существенно возрастать при введении в рацион ребенка новых пищевых антигенов прикорма.

Таким образом, ключевым для стратегии вторичной профилактики является подход с позиций целостного организма с разработкой на принципе преемственности индивидуально-ориентированного алгоритма профилактики становления и развития атопического статуса у ребенка.

Для обоснования возможности эффективного предотвращения развития

атопического процесса у детей первого года жизни была разработана и

апробирована образовательная программа для семьи «Повышение

информированности родителей о факторах риска развития аллергии», которая может использоваться как один из модулей программы вторичной профилактики аллергии.

Результаты исследования показали низкую информированность родителей по

вопросам причин развития, характера течения, возможностей профилактики аллергических заболеваний. Правильно в группах ответили на вопросы лишь 38,3%-34,4% родителей соответственно. Выполненная информационнообразовательная программа (беседы врача, лекции, печатный материал) показала хорошую «выживаемость» знаний и приверженность родителей рекомендациям. У

матерей из группы сравнения, не посещавших образовательные занятия, уровень знаний остался прежним (Рис. 1В, 19).

74,4

-38^-

-£йМг-

0 нед 2 нед 24 нед

□ Правильные ответы

Рис. 18. 1-я-осиовная группа (образовательная программа)

1 1

Онед 24 нед

□ Правильные ответы

Рис. 19. 2-я-группа сравнения (занятия не проводились)

На старте исследования эффективности данного инструмента, распространенность заболевания «Атопический дерматит» (АтД) в первой группе составила 49,1%, во второй - 40,3%. В основной группе полученные родителями специализированные знания и следование рекомендациям позволили достичь стойкой ремиссии болезни среди детей в 60% случаев. Снизилась также частота тяжелого течения дерматита с 16,7 до 8,3%, среднетяжелого течения - с 60 до 25%, увеличилась частота легкого течения с 23,3 до 66,7% болезни. В группе сравнения, не прошедшей курса специализированной образовательной программы, стойкая ремиссия была достигнута лишь у 28% детей с АтД. Частота тяжелого течения АтД увеличилась с

12 до 22,3%, среднетяжелого уменьшилась с 76 до 33,3%, частота легкого течения возросла с 12 до 44,4% среди детей с АтД (Рис. 20,21). Таким образом, выявленный низкий уровень знаний родителей является дополнительным фактором риска формирования и более тяжелого течения атопического заболевания.

[й легкое течение т- среднетяжелое течение В тяжелое течение! (га легкое течение гЧсреднетяжепое течение В тяжелое течение]

Рис. 20. Структура тяжести агонического дерматита у детей I группы до и после проведения образовательной программы для родителей, п=61

[я легкое -течение И среднетяжелое течение ИПяжелое течение 1 ’ К легкое течение П среднетяжелое течение Я тяжелое течение I

Рис. 21. Структура тяжести а топического дерматита у детей II группы (родителям, которых не проводилась образовательная программа) в начален конце исследования,

«=62

Таким образом, программа «Повышение информированности родителей о факторах риска развития аллергии» явилась эффективным инструментом для предотвращения развития и усугубления тяжести атопического процесса у детей первого года жизни с аллергическим заболеванием.

Для дальнейшего подтверждения клинико-иммунологических параллелей было проведено катамнестическое наблюдение детей в 3-5 лет жизни. При проведении корреляционного анализа выявлены статистически значимые положительные связи: между временем первого прикладывания к груди и наличием ранних симптомов аллергии (аллергической папулезной сыпи, экссудации в неонатальном периоде) и

оценкой по шкале SCORAD при АтД на 1 году жизни (ir-75, R 0,38, R 0,45; R 0,54 соответственно, р<0,01).

При изучении клинико-иммунологических параллелей непараметрическим методом по Spearman были выявлены следующие статистически значимые корреляции:

- отрицательные - между уровнем содержания активированных HJ лимфоцитов (CDWi CDIO i CD5-I) в раннем неонатальном периоде жизни ребенка и частотой появлением АтД, оценкой по шкале SCOliAD при АтД на первом году жизни (п -22), R -0,49, R -0,47 соответственно, р<0,05;

- отрицательные — между уровнем экспрессии lie IL 5-\- на CD3— лимфоцитах, суммарной экспрессии Не 1221 на лимфоцитах крови в раннем неонатальном периоде жизни ребенка и появлением АтД на первом году жизни детей (и=9, 20), R -0,79, R -0,67,р<0,05, р<0,0\ соответственно;

- положительные-между уровнем суммарной экспрессии RclL 10'; CD3+CD4-i CDS <- на лимфоцитах крови в позднем неонатальном периоде жизни ребенка и оценкой по шкале SCOliAD при АтД на первом году жизни (п-14; 12), R

0,63; R 0,67;р<0,05;р<0,05 соответственно.

Таким образом, полученные при катамнестическом наблюдении клиникоиммунологические параллели полностью подтвердили данные, полученные ранее. На основании проведенного исследования были сформированы алгоритмы дифференцированной поэтапной профилактики аллергии.

Стратегия поэтапной комбинированной профилактики аллергии

Выводы

1. По результатам экснертно-аналитического исследования документов и анализа аллергологического анамнеза семьи составлен реестр риск-факторов, действующих внутриутробно, который позволяет отнести детей к группе высокого риска развития аллергического заболевания уже в антенатальном периоде развития и прогнозировать в периоде новорожденное™ дебют формирования атопического статуса. Реестр факторов риска должен быть использован как модуль первичной профилактики аллергии при подготовке к беременности и на этапе антенатального развития ребенка.

2. Клинически манифестная картина аллергического заболевания в

неонатальном периоде жизни ребенка характеризуется сочетанностью и

протекает в виде кожных (сухость кожи, токсическая эритема

новорожденных, аллергическая папулезная сыпь, гиперемия кожи, стойкие опрелости) и гастроинтестинальных (срыгивания, запоры) ранних проявлений, которые имеют до момента формирования стойкого 7Ъ2

фенотипа потенциально обратимый характер.

3. Исходное состояние клеточного и гуморального иммунитета у

новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом имеет отличия от детей из семей без аллергии. В раннем неонатальном периоде у них зарегистрировано более высокое относительное содержание Т хелперов (CD4\/CDH \)\ более высокий уровень содержания IgG в сыворотке крови, особенно у доношенных детей; низкая суммарная экспрессия рецепторов к И, .5 (CD125+) и II, 10 (CD210+) на мембране лимфоцитов периферической крови. К концу позднего неонатального периода выявлено статистически значимое возрастание содержания Т супрессоров, активированных Я лимфоцитов, NK клеток в периферической крови, уровня экспрессии рецептора к II, 10 на мембране лимфоцитов крови. Уровень содержания IL 12 в сыворотке крови в неонатальном периоде остается низким.

4. Индивидуальный комплекс факторов риска, действующий перинатально (в позднем антенатальном и неонатальном периоде), потенцирует раннее формирование атопического статуса у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом (проявляющееся в расходовании резерва активации субпопуляций В лимфоцитов антенатально и в дополнительном снижении суммарной экспрессии рецепторов к 11, 5) и приводит к отклонению ориентации иммунного ответа по Thl пути у детей с неотягощенным анамнезом (реализующееся так же в уменьшении суммарной экспрессии рецепторов к 1L 5, резком возрастании доли активированных В,

В1 лимфоцитов). Обоснованным сроком начала первичной профилактики аллергии является анте-,неонатальный период развитая ребенка, так называемый, «критический период развития атопии».

5. По результатам катамнестического обследования детей в возрасте 3-5 лет

подтверждена прогностическая значимость показателей, выявленных у них в раннем неонатальном периоде жизни, которые можно считать предикторами развития аллергии: отягощенный аллергологический анамнез, ранние

сочетанные (кожные, гастроинтестинальные) симптомы аллергии; изменения иммунологических показателей - низкое содержание В], активированных В1 лимфоцитов, низкий уровень экспрессии рецептора к 1Ь 5 (С1)125±) на В лимфоцитах, суммарной экспрессии СП1221; высокий уровень суммарной экспрессии рецептора к 11. 10 на мембране лимфоцитов периферической крови в позднем неонатальном периоде.

6. Вторым критическим периодом по развитию аллергического заболевания (пищевой аллергии, атопического дерматита, респираторной аллергии) является возраст4-9 месяцев жизни ребенка. Доказательством тому служит максимальная частота развития кожных симптомов аллергии (гиперемия, сухость, аллергическая папулезная сыпь, экссудация) с одновременным повышением уровня общего 1%К, $1%Е к пищевым антигенам (белкам коровьего, козьего молока, куриного яйца, глютена) и снижением показателя флоуметрии спокойного дыхания - времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха.

7. Предиктором обструктивных аллергических заболеваний и критерием для отнесения ребенка к группе высокого риска по развитию бронхиальной астмы можно считать стойкое снижение 1РТЕ1<'%1Е менее 20 при флоуметрии спокойного дыхания.

8. Результаты комплексного динамического исследования являются основанием для создания поэтапной программы профилактики аллергии для детей раннего возраста с разработкой модулей: первичной профилактики аллергии (реализовать который следует при планировании беременности, в течение всего антенатального и неонатального периода жизни ребенка) и вторичной профилактики (периодами приложения которою является время введения прикорма - в настоящее время 4-9 месяцев жизни ребенка).

9. Использование одного из модулей программы вторичной профилактики аллергии «Повышение информированности родителей о факторах риска развития аллергии» доказало свою эффективность и может быть интегрировано в программу первичной профилактики.

Практические рекомендации

1. Рекомендовано внедрение в практику здравоохранения холистического (с позиций целостности мать - плод - ребенок), индивидуализированного подхода к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии на принципе преемственности между этапами.

2. Для эффективной первичной и вторичной профилактики развития аллергического заболевания необходимо включение ребенка в группу высокого риска в антенатальном периоде его развития при выявлении отягощенного семейного аллергологического анамнеза, комплекса действующих факторов риска (неблагоприятная экология среды проживания, алиментарные предпочтения беременной/кормящей женщины продуктов с высоким сенсибилизирующим потенциалом, очаги хронической инфекции, фетоплацентарная недостаточность, позднее прикладывание к груди, внутриутробная герпетическая инфекция, другие).

3. Рекомендовано клиническое наблюдение и аллерголошческий контроль над детьми из группы высокого риска, начиная с неонатального периода жизни с проведением информационно-саногенного алгоритма профилактических мероприятий.

4. Рекомендовано применение протокола иммунофенотапирования лимфоцитов крови с учетом экспрессии цитокиновых рецепторов для контроля иммунных реакций у новорожденных детей из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний, получающих лечение в отделениях I, II этапов выхаживания.

5. Оптимальным временем приложения диагностических, лечебно-профилактических, образовательных мероприятий следует считать критические периоды развития атопического процесса - антенатальный, ранний неонатальный, 4-9 месяцев первого года жизни.

6. Следует ускорить внедрение в практику здравоохранения алгоритмов поэтапной комбинированной первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста; алгоритма иммунологического обследования ребенка первого года жизни для выявления атопического процесса, причинно-значимых пищевых аллергенов, соответственно разработанному реестру продуктов с высоким, средним сенсибилизирующим потенциалом, проведения эффективной элиминационной диеты и контроля.

7. Детям первого года жизни из группы высокого риска, детям с симптомами аллергии рекомендовано изучение функции внешнего дыхания методом флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна. Снижение времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха (11’ТЕ1<%1Е менее 20), времени пиковой скорости выдоха (11Г1ЕГ), пикового объема выдоха в % от полного объема выдоха (М’ЕЬУоУЕ) можно рассматривать как маркеры нарушения проходимости на уровне периферических бронхов даже при отсутствии клинических проявлений обструкции. Снижение данных показателей является критерием для отнесения детей первого года жизни к группе риска по развитию обструктивных аллергических заболеваний в дальнейшем.

8. Образовательные программы следует рекомендовать как информационно-саногенные модули на каждом этапе проведения профилактической программы (минимум 3 раза: в период беременности, в раннем неонатальном периоде и в 4 - 6 месяцев первого года жизни ребенка).

Приложение 1

Бланк анализа (для детей первого года жизни)

Дата взятия крови___________________

ФИО ребенка__________________________________________Дата рождения, возраст________________

1. Аллергологический анамнез: огяющеи/нет

Степень родства Мать Родственники: Заболевание

Отец

Родственники:

Сибсы 2. Алиментарные предчочтени коровье молоко, яйцо куриное, другие: я матери в период беременности, лактации (подчеркнуть): орехи, глюгенсодержащие продукты, соя, рыба, морепродукты,

3. Вскармливание: грудное/иск^ Название смеси сстеенное Тип смеси (указать) Возраст начала использования

3. Продукты прикорма (перечислить):

4. ImmunoCap:

Показатели Результат

nadiatop infant (дтя детей 0-1 лет)

Общин IgE Специфические IgE к Белки коровьего молока: пищевым аллергенам:

Молоко коровье

Казеин и-ЛА |i-;ir J Гопадшп

Молоко козье

Яйцо куриное: белок Яйцо желток Орехи (указать):

Рыба:

Морепродукты: Картофель* Банан* Гречиха*

Белокочанная капуста*

Примечание.* - обичагелыю л детей с шягаценным аллергаюгичесюїм анамнезом

Заключение врача:

Врач

Дата выдачи результата

Материалы диссертации достаточно полно представлены в следующих публикациях:

1. Турти Т.В. К вопросу о патогенезе дисбиоза кишечника у грудных детей / Т.В. Турти, Т.Э. Боровик, И.А. Беляева // Материалы IX Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М. - 2004 г. - С.421.

2. Турти Т.В. Смешанные врожденные вирусные инфекции у новорожденных детей с патологией ЦНС / Т.В. Турти, Е.А. Бакович, И.В. Зубкова // Материалы IX Кошрееса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М. - 2004 г. -С.421.

3. Турти Т.В. Диагностические возможности исследования гуморального иммунитета

в неонатологии / Т.В. Турти, И.В. Зубкова, Е.П. Королькова // Третий Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». - М. - 2004 г., С.173. "

4 Турти Т.В. Содержание IgE у новорожденных детей с ранними проявлениями аллергии / Т.В., В.В. Ботвиньева, Е.П. Зимина // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» - «ГЭОТАР - Медиа»

- 2006 - том 5. - №1. - С.588.

5. Турти Т.В. Особенности экспрессии цитокиновых рецепторов на мембране лимфоцитов у новорожденных детей / Т.В. Турти, ЕЛ. Семикина, J1.C. Намазова // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» - «ГЭОТАР - Медиа» - 2006 - том 5 — J4b 1 — С.523.

6. Турти Т.В. Особенности экспрессии рецептора к IgE на лимфоцитах крови детей / Т.В. Турти, Е.Л. Семикина, JI.C. Намазова // Научно-практический журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» - «ГЭОТАР - Медиа» - 2006

- том 5 - №1 - С.523.

7. Турти Т.В. К вопросу о присутствии малодифференцированных популяций лимфоцитов у новорожденных детей / Е.Л. Семикина, Т.В. Турти, Г. В Яцык // Научно-практпчсский журнал Союза педиатров России «Вопросы современной педиатрии» - «ГЭОТАР - Медиа»- 2006- том 5 - №1 - С.385.

8. Турти Т.В. Особенности атопического и иммунологического статуса новорожденных детей различного гестационного возраста / Е.П. Зимина, Т.В. Турти, В.В. Ботвиньева, Е.Г. Филянская // Российский педиатрический журнал. - 2007 - № 4. - С.7 - 10.

9. Турти Т.В. Случаи ультразвуковой диагностики грибкового поражения почек у ребенка грудного возраста / И.В. Дворяковкий, Г.В. Яцык, А.Н. Цыгин, Г.М. Дворяковская, Л.Е. Скутина, С.П. Яцык, С.М. Шарков, Т.В. Турти, Е.Н. Цыгмна // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2008 - № 3 - С. 52-57.

10. Turti Т. Influence anthropometric rate on tidal breathing in healthy infants during the first year of life/ Altunin V., Turti Т., Namazova-Baranova L.// 4-th Europaediatrics - Moscow -2009 - P.26.

11. Turti T. Organisation of complex medical-psychological- pedagogical treatment aimed at recovery of in-patients with perinatal CNS damage in (lie first 6 months of their life / Lazurenko S., Percderij E., Turti// 4-th Europacdiatrics - Moscow - 2009 - P.355.

12. Turti T. Peculiarities in the formation of initial orientation reactions in children with perinatal pathologies / Lazurenko S., Pavlova N., Tuiti T.// 4-th Europacdiatrics -Moscow - 2009 - P.356.

13. Turti T. Features of the early lactation of women giving birth children with cerebral ischemia / Lukojanova O., Skvortsova V., Turti T, // 4-th Europaediatrics - Moscow -

2009 - P.371.

14. Turti T. The influence of infectious diseases on the expression of cetokine receptors of newborn's blood lymphocytes /Semikina E., Khodunova Т., Turti T.// 4-th Europaediatries - Moscow - 2009 - P. 738.

15. Zynovyeva Т., Semikina E., Turti T. The influence of gestational age on change of the phenotype of B-cclls of newborn children with infectious diseases - 4-th Europaediatries -Moscow-2009-P. 738.

16. Turti T. Development of sensitization in prematurely bom children with sustained neonatal intra- uteral infections / Turti Т., Namazova-Baranova L., Yatsyk G.// - 4-th Europaediatries - Moscow - 2009 - P.445

17. Турти T.B. Изменению микрофлоры кишечника у детей с последствиями перинатальной патологии и их коррекция. / JI.K. Катосова, Т.В. Турти, В.В. Волкова // Материалы XIII Конгресса педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» - М. - 2009 - С.588.

18. Турти Т.В. Коррекция микробиоценоза у детей раннего возраста с последствиями перинатальной патологии / Т.В. Турти, Л.К. Катосова, Л.С. Намазова-Баранова, В.В. Волкова, Ф.Ч. Шахтахтинская // Педиатрическая фармакология.- М. -2009-Т.6- №5-С.61-64.

19. Турти Т.В. Роль внутриутробных вирусных инфекций в формировании атопического статуса у новорожденных детей / Т.В. Турти, Г.В. Яцык, Л.С. Намазова-Баранова II Педиатрическая фармакология. - М. - 2009 - Т.6 - №6 -С.52-55.

20. Педиатрия. Клинические рекомендации. Под ред. А.А. Баранова, (коллектив авторов) - Второе издание - М. «ГЭОТАР - Медиа» - 2009 С.33-58.

21. Turti Т. The effectiveness of the probiotic drugs in premature ifants/ Belyaeva I., Yatsyk G., Mitish М., Turti T. // Child: care, health and development the multidisciplinary joumal-Abstracts from the first Excellence in Paediatrics confcrencc - Florence - 2009 -P.91.

22. Турти Т.В. Новые подходы к профилактике аллергических заболеваний / М.И. Ивардава, Т.В Турти, Л.С. Намазова-Баранова II Медицинский вестник Северного Кавказа. - Ставрополь- 2010 - №3(19) - С.27-28.

23. Турти Т.В. Факторы риска раннего формирования атопического статуса у детей / Т.В. Турти// Медицинский вестник Северного Кавказа. - Ставрополь -

2010 - №3(19) - С.67-68.

24. Турти Т.В. Сравнительная оценка показателей внешнего дыхания у доношенных и недоношенных детей 1-го года жизни с перинатальной патологией, по данным методики анализа спокойного дыхания / В.В. Алтунин, Т.В. Турти, Л.С. Намазова - Баранова, О.В. Кожевникова, А.Е. Пальцева, О.С. Логачева II Медицинский вестник Северного Кавказа — Ставрополь — 2010 — №3(19) - С.6-7.

25. Турти Т.В. Особенности субпопуляционного состава В-лимфоцитов крови при формировании атопического статуса у новорожденных детей / Т.В. Турти, Л.С. Намазова-Баранова, Г.В. Яцык, Е.Л. Семикина, Е.А. Копыльцова, Т.Е. Зиновьева // Вопросы диагностики в педиатрии. - М. - 2011 - №1(3) С.33-39.

26. Турти Т.В. Оценка показателей функции внешнего дыхания в дебюте аллергических заболеваний у детей первого года жизни / Т.В. Турти, В.В. Алтунин, Л.С. Намазова-Баранова, О.В.Кожевникова// Российский педиатрический журнал. - М. - 2011 - №11 - С.31-35.

27. Турти Т.В. Особенности экспрессии рецепторов к ИЛ-4, ИЛ-5 при формировании атопического статуса у новорожденных детей /Т.В. Турти, Е.Л. Семикина, Л.С. Намазова-Баранова II Педиатрическая фармакология. - М. -2011-Т.8- №2 - С.64-70.

28. Турти Т.В. Некоторые иммунологические показатели у детей с задержкой психомоторного развития вследствие перинатального поражения центральной нервной системы гипокснчески-ншемнческого генсза / Х.М. Каримова, Л.С. Намазова-Баранова, А.М. Мамедъяров, Т.В. 'Гурти, Т.П. Клюшник II Педиатрическая фармакология. - М. - 2011 - Т.8 - №2 - С.57-64.

29. Аллергия у детей: от теории к практике (Избранные главы) Под редакцией Л.С. Намазовой-Барановой- 2010 - С.200-267,475-496, 628-637.

30. Турти Т.В. Роль пищевой гиперчувствительности в раннем формировании атопического статуса у новорожденных детей / Т.В. Турти, Л.С. Намазова-Баранова, Г.В. Яцык, Е.П. Зимина II Вопросы современной педиатрии. - М. -

2011 - № 4. - С.10-15.

31. Турти Т.В. Современные возможности иммунопрофилактики тяжелого течения респираторно-синтициальной вирусной инфекции у детей с последствиями перинатальной патологии / Л.С. Намазова-Баранова, И.В. Давыдова, Т.В. Турти, И.А. Беляева, В.В. Алтунин // Педиатрическая фармакология. — 2011. — т. 8 — №4. — С.92-100.

32. Турти Т.В. Паливизумаб: Новые возможности профилактики астмы? /Е.А. Вишнева, Л.С. Намазова-Баранова, P.M. Торшхоева, Т.В. Кулнченко, АЛО. Томилова, А.А. Алексеева, Т.В. Турти // Педиатрическая фармакология. - 2011.

- т. 8 - №3. - С.24-30.

33. Турти Т.В. Современный алгоритм диагностики атопии у детей первого года жизни. / Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Турти, М.А. Сновская, О.В. Кожевникова // Педиатрическая фармакология. - 2011. - т. 8 - №6. - С.46-49.

34. Tatyana V. Turti «Safety and Efficacy of Palivizumab Prophylaxis in Infants at High Risk of Serious Respiratory Syncytial Virus Infection in the Russian Federation» Tatyana V. Turti, MD, PhD,1 Elena N. Baiba rina, MD, PhD,2 Elena A. Degtiareva, MD, PhD,3 Elena S. Keshishvan, MD, PhD,4 Yurii V. Lobzin, MD, PhD,3 Leyla S. Namazova-Baranova, MD, PhD,1 Andrcy P. Prodeus, MD, PhD,6 Konstantin M. Gudkov, MD, PhD,7 Anna I. Kruglova, PhD,7 Gregory' A. Schulz, MS,8 and Gerard F. Notario, MD - Accepted

Подписано в печать 16 января 2012 г. Формат 60x90/16 Объем 2,5 п.л.

Тираж 100 экз.

Заказ № 160112411

Оттиражировано на ризографе в ООО «УниверПрннт» ИНН/КПП 7728572912У772801001 Адрес: г. Москва, улица Ивана Бабушкина, д. 19/1. Тел. 740-76-47,989-15-83. '

Ьир://т\'\¥. univerprinl.ru

Оглавление диссертации Турти, Татьяна Владимировна :: 2012 :: Москва

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Современное состояние вопроса о дифференцированных подходах к профилактике аллергии у детей раннего возраста

Обзор литературы)

1.1. К вопросу о проблеме распространенности аллергических заболеваний.

1.2. Факторы риска ранней сенсибилизации ребенка.

1.3. Клеточно-гуморальные реакции, характеризующие атопические процессы.

1.4. Маркеры атопических процессов и их прогностическая валидность у детей раннего возраста.

1.5.Современный взгляд на первичную и вторичную профилактику аллергии у детей раннего возраста.

Глава 2. Материалы и методы проведенных исследований.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Ранние клинические проявления аллергии у новорожденных детей.

3.2. Особенности иммунитета новорожденных детей при формировании атопического статуса.

3.2.1. Особенности клеточного иммунитета новорожденных детей при формировании атопического статуса.

3.2.2. Особенности экспрессии рецепторов к цитокинам на мембране лимфоцитов в периферической крови новорожденных детей при формировании атопического статуса.

3.2.3. Особенности гуморального иммунитета новорожденных детей при формировании атопического статуса.

3.3. Клинико-иммунологические параллели при действии факторов риска в анте-, интра- и неонатальном периодах.

З.ЗЛ.Факторы риска сенсибилизации ребенка, действующие в антенатальном периоде развития.

3.3.2.Факторы риска сенсибилизации ребенка, действующие в неонатальном периоде развития.

3.3.3. Внутриутробные вирусные инфекции как антенатальный фактор риска формирования атопического статуса у новорождённых.

3.4. Формирование атопического статуса у детей первого года жизни.

3.4.1. Особенности функции внешнего дыхания у детей первого года жизни в дебюте аллергических заболеваний.

3.5. Пассивная иммунизация против респираторно-синцитиального вируса как профилактика развития бронхиальной астмы.

3.6. Оценка по данным катамнеза прогностической значимости выявленных факторов риска и ранних клинических, иммунологических маркёров развития аллергии.

3.7. Профилактика аллергии у детей раннего возраста через повышение целенаправленной информированности родителей.

Глава 4. Обсуждение результатов исследований.

Выводы.

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Турти, Татьяна Владимировна, автореферат

Актуальность научного поиска новых подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста обусловлена многими факторами: «омоложением» аллергических заболеваний, все более ранним дебютом, экстенсивным ростом числа пациентов первых лет жизни в мире (до 15-20%) и в России (до 34%) [1, 29, 55, 105, 116], тяжестью течения болезней даже у самых маленьких пациентов. Учитывая глобальные техногенные изменения в окружающей среде, нарастание факторов, индуцирующих аллергию и изменяющих картину заболевания и тандемный рост распространенности аллергических заболеваний [40], основной акцент должен сегодня быть сделан на первичную профилактику аллергии, к которой относятся меры, противостоящие становлению аллергического/атопического статуса [116]. Это требует углубления и расширения поиска возможных инструментов для воздействия на процесс формирования и/или переключения аллергического типа иммунного ответа в раннем онтогенезе ребенка, на этапе анте-, интра- и, возможно, постнатального периода.

В существующей на сегодняшний день литературе обсуждение детей из групп риска по развитию аллергии касается детей вообще (любого возраста) [73, 92]. Реже описываются пациенты первого года, практически никогда -новорожденные [40, 104, 105]. При этом можно предположить, что формирование атопического статуса начинается уже в антенальном периоде развития - плод не может быть выношен, если преобладающим в этот момент не будет Th2 тип иммунного ответа («проаллергический»). В то же время в доступной нам литературе не встретилось работ, определяющих наличие особенностей иммунного статуса новорожденного ребенка с наследственной предрасположенностью к аллергии и списка факторов, поддерживающих/переключающих «проаллергический» тип иммунного ответа в перинатальной жизни ребенка. Кроме того, остается недоучтенной неразрывность целого в системе мать-плод (холистический подход) и аспект временной смены одних воздействий другими. Поэтому многие известные факторы риска, действующие антенатально, требуют дальнейшего изучения, причем не изолированно, а в совокупности с присоединяющимися позже интра- и постнатальными воздействиями.

На сегодняшний день общепризнанным фактором риска и предиктором аллергии называют отягощенный по аллергии семейный анамнез, а ее маркером - повышенный уровень ^Е [169, 171, 190]. Однако, сенсибилизация не всегда имеет клинические проявления аллергии. Более того, неотягощенный по аллергии анамнез или низкие уровни не являются противоречием при установлении диагноза аллергической болезни. Описаны случаи, когда у родителей-аллергиков рождались здоровые дети, и в то же время аллергия отмечена-В-5-1-60/о-Случаев.удетей, не имеющих отягощенного аллергоанамнеза [11, 81]. Этот феномен диктует необходимость проведения анализа множественного воздействия анте-, интра- и постнатальных факторов для определения наиболее значимых из них по развитию не только клинических проявлений аллергии, но и соответствующих изменений клеточно-гуморальных иммунных реакций. Однако, до настоящего момента малоизученными остаются варианты иммунного ответа при формировании аллергического/атопического статуса в неонатальном периоде, когда потенциально обратимые сдвиги становятся необратимыми. Фрагментарность охвата в публикациях проблемы раннего становления аллергического/атопического статуса или освещение её с позиций более позднего возраста ребенка оставляют малоизученным дебют и динамику атопии в неонатальном периоде, в связи с чем современные рекомендации по первичной профилактике аллергии мало конкретны. Недостаточно изучена динамика аллергических процессов на протяжении первого года жизни ребенка, что важно для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопии, препятствующей клинической реализации атопических процессов при произошедшей сенсибилизации. В настоящее время в отечественной педиатрии для детей первого года жизни, в том числе с кожными проявлениями аллергии, отсутствуют функциональные прогностические маркеры риска развития бронхиальной астмы. Поиск решения проблем сохранения здоровья матери и нерожденного ребенка, снижения риска реализации наследственной предрасположенности к аллергии у ребенка, защиты его жизни и здоровья уже с антенатального периода развития, отвечают современным инициативам нового направления в медицине - антенатальной педиатрии, у истоков которой стоят ведущие российские и зарубежные ученые-педиатры [A.A. Баранов, Е. Olah, А. Rubino из докладов 2006-2011 гг].

Исходя из постулата неразрывности системы мать-плод/мать-дитя, профилактика формирования атопического состояния у ребенка делает актуальным холистическое, индивидуально-ориентированное исследование патоморфоза аллергии, начиная с периода раннего онтогенеза ребенка. Цель работы - обосновать дифференцированный подход к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.

Задачи исследования

6. Обосновать дифференцированную поэтапную комплексную программу первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста и оценить эффективность одного из ее базовых модулей -образования родителей по вопросам развития аллергии.

Научная новизна

Впервые при учете взаимосвязи некоторых причинно-значимых факторов окружающей среды, организма матери, плода и ребенка изучены клинико-иммунологические параллели формирования атопического статуса у новорожденного ребенка с позиций целостного организма. Впервые у новорожденных детей изучены и определены ранние проявления аллергии, позволяющие отнести ребенка к группе риска по развитию аллергического заболевания в дальнейшем. Установлено, что ранние проявления аллергии в неонатальном периоде характеризуются полиморфностью и в 75-79% носят сочетанный характер (кожная и гастроинтестинальная формы).

Впервые в неонатальном периоде онтогенеза детей комплексно изучены реакции звеньев клеточного и гуморального иммунитета с учетом отягощенности семейного аллергологического анамнеза. Выявлены отклонения показателей гуморального иммунитета и цитокинового статуса (уровень общего IgG, IgE, IL 12 в сыворотке крови) у новорожденных детей с отягощенным семейным алл ер го логическим анамнезом. Комплексно в динамике изучены показатели клеточного иммунитета: субпопуляции лимфоцитов периферической крови (CDS, CD4, CD8, CD 19, CD 16/56) и экспрессия рецепторов к цитокинам (IL 2, IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, IFN у) на поверхности лимфоцитов периферической крови с учетом влияния наследственного фактора и появления ранних симптомов аллергии. Выявлены особенности реакций клеточного иммунитета у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.

Впервые с помощью комплексных исследований гуморального ^М,

А, 1Ь 12, ШИу), клеточного иммунитета (СОЗ+, Сй4+, СП8+, Сй16+, СИ56+, С019+, активированных В лимфоцитов, активированных В1 лимфоцитов), экспрессии рецепторов к цитокинам (1Ь 2,1Ь 4,1Ь 5,1Ь 8,1Ь 10, низкоаффинного рецептора к /£Е, 1ЕИ у) получены данные, которые доказывают существование особенностей исходного состояния иммунной системы и особенностей реакций иммунной системы у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Показаны различия процесса активации клеточных иммунных реакций, динамики состава субпопуляций лимфоцитов крови и экспрессии цитокиновых рецепторов в раннем и позднем неонатальном периоде в зависимости от семейной отягощенности по аллергии и действия некоторых факторов риска.

Впервые с помощью метода флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни выявлен ранний маркер нарушений проходимости на уровне периферических бронхов - показатель времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха ^РТЕЕ%1Е) , с помощью которого стала возможной диагностика дебюта гиперреактивности бронхов на доклиническом уровне.

Практическая значимость

Данные, полученные при экспертно-аналитических, клинико-иммунологических исследованиях, позволяют составить дифференцированные реестры риск-факторов аллергии с учетом возрастных групп в анте-, интра-, нео- и постнатальном периодах развития ребенка для создания индивидуально-ориентированной программы профилактики. В качестве стартовых показателей при индивидуально-ориентированной профилактике атопии обоснована необходимость исследования методом проточной цитофлюорометрии, определения пробы Fadiatop infant, общего и специфических IgE методом ImmunoCap, флоуметрии спокойного дыхания -Tidal breathing analyses для выявления в неонатальном периоде жизни изменений иммунологических показателей, характеризующих развитие атопического процесса; для выявления причинно-значимых аллергенов при уже развившихся атопических реакциях; для выявления субклинических прогностически-значимых нарушений проходимости на уровне периферических бронхов у детей 1-го года жизни.

Определены критические периоды развития атопического процесса - анте-интра-, неонатальный и постнатальный (с 4 по 9 месяцы жизни) - для оптимального профилактического вмешательства профильных специалистов. Полученные данные положены в основу создания холистического поэтапного индивидуализированного подхода к профилактике аллергии у детей раннего возраста. С разработкой модулей первичной и вторичной профилактики аллергии на каждом этапе.

Заключение диссертационного исследования на тему "Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста"

Выводы

1. По результатам экспертно-аналитического исследования документов и анализа аллергологического анамнеза семьи составлен реестр риск-факторов, действующих внутриутробно, который позволяет отнести детей к группе высокого риска развития аллергического заболевания уже в антенатальном периоде развития и прогнозировать в периоде новорожденности дебют формирования атопического статуса. Реестр факторов риска должен быть использован как модуль первичной профилактики аллергии при подготовке к беременности и на этапе антенатального развития ребенка.

2. Клинически манифестная картина аллергического заболевания в неонатальном периоде жизни ребенка характеризуется сочетанностью и протекает в виде кожных (сухость кожи, токсическая эритема новорожденных, аллергическая папулезная сыпь, гиперемия кожи, стойкие опрелости) и гастроинтестинальных (срыгивания, запоры) ранних проявлений, которые имеют до момента формирования стойкого 7Ъ2 фенотипа потенциально обратимый характер.

3. Исходное состояние клеточного и гуморального иммунитета у новорожденных детей с отягощенным аллергологическим анамнезом имеет отличия от детей из семей без аллергии. В раннем неонатальном периоде у них зарегистрировано более высокое относительное содержание Т хелперов (Сй4+/С08+); более высокий уровень содержания ^О в сыворотке крови, особенно у доношенных детей; низкая суммарная экспрессия рецепторов к 1Ь 5 (СИ!25+) и 1Ь 10 (СВ210+) на мембране лимфоцитов периферической крови. К концу позднего неонатального периода выявлено статистически значимое возрастание содержания Т супрессоров, активированных В лимфоцитов, ЫК клеток в периферической крови, уровня экспрессии рецептора к 1Ь 10 на мембране лимфоцитов крови. Уровень содержания 1Ь 12 в сыворотке крови в неонатальном периоде остается низким.

4. Индивидуальный комплекс факторов риска, действующий перинатально (в позднем антенатальном и неонатальном периоде), потенцирует раннее формирование атопического статуса у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом (проявляющееся в расходовании резерва активации субпопуляций В лимфоцитов антенатально и в дополнительном снижении суммарной экспрессии рецепторов к £ 5) и приводит к отклонению ориентации иммунного ответа по Тк1 пути у детей с неотягощенным анамнезом (реализующееся так же в уменьшении суммарной экспрессии рецепторов к 1Ь 5, снижении доли активированных В, В1 лимфоцитов). Обоснованным сроком начала первичной профилактики аллергии является анте-,неонатальный период развития ребенка, так называемый, «первый критический период развития атопии».

5. По результатам катамнестического обследования детей в возрасте 3-5 лет подтверждена прогностическая значимость показателей, выявленных у них в раннем неонатальном периоде жизни, которые можно считать предикторами развития аллергии: отягощенный аллергологический анамнез, ранние сочетанные (кожные, гастроинтестинальные) симптомы аллергии; изменения иммунологических показателей - низкое содержание В1, активированных В1 лимфоцитов, низкий уровень экспрессии рецептора к 1Ь 5 (С0125+) на В лимфоцитах, суммарной экспрессии С0122+; высокий уровень суммарной экспрессии рецептора к 1Ь 10 на мембране лимфоцитов периферической крови в позднем неонатальном периоде.

6. Вторым критическим периодом по развитию аллергического заболевания (пищевой аллергии, атопического дерматита, респираторной аллергии) является возраст 4-9 месяцев жизни ребенка. Доказательством тому служит максимальная частота развития кожных симптомов аллергии (гиперемия, сухость, аллергическая папулезная сыпь, экссудация) с одновременным повышением уровня общего ^Е, б^Е к пищевым антигенам (белкам коровьего, козьего молока, куриного яйца, глютена) и снижением показателя флоуметрии спокойного дыхания - времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха.

7. Предиктором обструктивных аллергических заболеваний и критерием для отнесения ребенка к группе высокого риска по развитию бронхиальной астмы можно считать стойкое снижение 1РТЕЕ0МЕ менее 20 при флоуметрии спокойного дыхания.

8. Результаты комплексного динамического исследования являются основанием для создания поэтапной программы профилактики аллергии для детей раннего возраста с разработкой модулей: первичной профилактики аллергии (реализовать который следует при планировании беременности, в течение всего антенатального и неонатального периода жизни ребенка) и вторичной профилактики (периодами приложения которого является время введения прикорма -в настоящее время 4-9 месяцев жизни ребенка).

Практические рекомендации

1. Рекомендовано внедрение в практику здравоохранения холистического (с позиций целостности мать — плод — ребенок), индивидуализированного подхода к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии на принципе преемственности между этапами.

3. Рекомендовано клиническое наблюдение и аллергологический контроль над детьми из группы высокого риска, начиная с неонатального периода жизни с проведением информационно-саногенного алгоритма профилактических мероприятий.

4. Рекомендовано применение протокола иммунофенотипирования лимфоцитов крови с учетом экспрессии цитокиновых рецепторов для контроля иммунных реакций у новорожденных детей из группы высокого риска по развитию аллергических заболеваний, получающих лечение в отделениях I, П этапов выхаживания.

7. Детям первого года жизни из группы высокого риска, детям с симптомами аллергии рекомендовано изучение функции внешнего дыхания методом флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна. Снижение времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха $РТЕЕ%1Е менее 20), времени пиковой скорости выдоха ^РТЕЕ), пикового объема выдоха в % от полного объема выдоха (УРЕЕ%УЕ) можно рассматривать как маркеры нарушения проходимости на уровне периферических бронхов даже при отсутствии клинических проявлений обструкции. Снижение данных показателей является критерием для отнесения детей первого года жизни к группе риска по развитию обструктивных аллергических заболеваний в дальнейшем.

Бланк анализа (для детей первого года жизни)

Дата взятия крови

ФИО ребенкаДата рождения, возраст

1. Аллергологический анамнез: отягощен/нет

Степень родства Заболевание

Мать

Родственники:

Отец

Родственники:

Сибсы

2. Алиментарные предпочтения матери в период беременности, лактации (подчеркнуть): коровье молоко, яйцо куриное, орехи, глютенсодержащие продукты, соя, рыба, морепродукты, другие:

3. Вскармливание: грудное/искусственное

Название смеси Тип смеси (указать) Возраст начала использования

ЗЛродукты прикорма (перечислить):

4. ImmunoCap:

Показатели Результат

Phadiatop Infant (для детей 0-4 лет)

Общий IgE

Специфические к пищевым аллергенам:

Белки коровьего молока:

Молоко коровье

Казеин а-ЛА р-лг

Говядина

Молоко козье

Яйцо куриное: белок

Яйцо желток

Орехи (указать):

Рыба:

Морепродукты:

Картофель*

Банан*

Гречиха*

Белокочанная капуста*

Пшеница*

Примечание.* - обязательно для детей с отягощенным аллергология ее ким анамнезом

Заключение врача:

Врач

Дата выдачи результата

Рекомендуемый среднесуточный набор продуктов питания для беременных и кормящих женщин из группы риска развития аллергического заболевания у ребенка (г, брутто)*

Продукты Количество

Хлеб пшеничный 150

Хлеб ржаной 100

Мука пшеничная 20

Крупы, макаронные изделия 70

Картофель 200

Овощи с негрубой клетчаткой 500

Фрукты свежие 300

Соки 150

Фрукты сухие 20

Сахар 60

Кондитерские изделия 20

Мясо, птица 170

Рыба 70

Молоко коровье 100-200

Кефир и др. кисломолочные продукты 2,5% 200-300 жирности

Творог 9% жирности 50

Сметана 10% жирности 15

Масло сливочное 25

Масло растительное 15

Яйцо 1/2 un

Сыр твердый lS

Чай 1

Соль 5

Химический состав рационов:

Белки, г 98

В т.ч. животные

Жиры, г 95

В т.ч. растительные, г

Углеводы, г 354

Энергетическая ценность, ккал 2675 Разработан на основе рекомендуемого среднесуточного набора продуктов питания д ля беременных женщин Национальной программы оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации

Важно!

Исключаются Разрешаются

Высокоаллергенные продукты - икра, морепродукты (раки, крабы, креветки, крабовые палочки, консервы), грибы, орехи, мед, шоколад, кофе, какао *Сливки, кисломолочные продукты с ароматизаторами и фруктовыми наполнителями, глазированные сырки *Тропические плоды, клубника, малина ^Продукты, содержащие искусственные ароматизаторы, красители, улучшители вкуса ^Кисломолочные продукты (Био Баланс, кефир, бифидок, ацидофилин, йогурты без фруктовых добавок, простокваша, ряженка) * Крупы (гречневая, кукурузная, рисовая, овсяная и др.) *Овощи и фрукты (яблоки, груши, кабачки, патиссоны, цветная, брюссельская, белокочанная капуста, брокколи, картофель и др.) * Супы вегетарианские *Мясо - нежирные сорта говядины, свинины, филе индейки, цыплят в отварном, тушеном виде, в виде паровых котлет * Хлеб пшеничный, ржаной, пшенично-ржаной * Напитки - чай, компоты

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Турти, Татьяна Владимировна

1. Аллергия у детей: от теории к практике. // Под ред. JI.C. Намазовой-Барановой- М.: Союз педиатров России. 2010. -С.166-199.

2. Архипова Т.У., Хаитов P.M., Лусс Л.В. и др. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериями ISAAC. // Аллергия, астма и клиническая иммунология. 1998 - 9. - С.58 - 69.

3. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей.1. М. 1999. -258 с.

4. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., Денисова С.Н. и др. Атопический дерматит у детей. Пособие для врачей. М. - 2006. -54 с.

5. Баранов A.A., Балаболкин И.И., Субботина O.A. Гастроинтестинальная пищевая аллергия у детей. М.: Издательский дом «Династия». 2002. - 38-43, 172 с.

6. Барышников А.Ю., Торубарова H.A., Алымкулова Э.Д. Иммунологическая характеристика ранних предшественников лимфоидных клеток человека.// Гематология и трансфузиология. -1985. №11. - С.45- 49.

7. Бате Н., Кобб К., Двайер Дж. Рекомендации по питанию детей грудного и раннего возраста (программа Start Healthy расти здоровым с первых дней). // Вопросы детской диетологии. - 2006. -Т. 4. - №3. - С.61 - 74.

8. Ю.Борисова И. В., Смирнова С. В. Структура пищевой сенсибилизации и особенности гуморального звена иммунитета удетей, страдающих аллергическими заболеваниями. // Вопросы детской диетологии. 2006. - Т. 4. - № 2. - С.34 - 37.

9. Боровик Т.Э., Гамалеева A.B., Ладодо К.С. и др. Лечебное питание детей с атопическим дерматитом. / Под ред. Ревякинй В.А., Боровик Т.Э. М.: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка. 2002. - 36 с.

10. Боровик Т.Э., Гмошинский И.В., Мазо В.К. и др. Оценка проницаемости кишечного барьера у детей первого года жизни с нарушениями функции кишечника. // Российский педиатрический журнал. 2002. - № 4. С. 7-10.

11. Бурместер Г.-Р., Пецутто А. и др. Наглядная иммунология. М.: БИНОМ.-2009.-224 с.

12. Галанина A.B. Иммунологические параметры, изменения клинико-лабораторных показателей и их коррекция при атопическом дерматите у детей раннего возраста: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Пермь. - 2008. - 34 с.

13. Гмошинская М.В., Фатеева Е.М., Гмошинский И.И. Некоторые факторы, приводящие к развитию аллергических реакций пищевого генеза на грудном вскармливании. // Вопр. Охр. Материнства и детства. -1991.-Т. 4 -С. 10-15.

14. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: ООО «Медицинское информационное агенство». 2003. - 604 с.

15. Ильина Н.И. Эпидемия аллергии в чем причины? // Российский иммунологический журнал. - 2004. - №31. - С.37 - 41.

16. Киселева Е.С., Чебуркин A.A. Применение специальных смесей на основе гидролизованного белка у детей раннего возраста, страдающих аллергией к белкам коровьего молока. // Аллергология. 2001. - № 3. - С.34 - 37.

17. Ковальчук Л.В. Антигенные маркеры клеток иммунной системы человека. М. - 2005.- С. 7- 13

18. Козлов В.К. Дисфункция иммунной системы в патогенезе сепсиса: Возможности диагностики. // Цитокины и воспаление. 2006. - Т. 5.- №2.

19. Кондюрина Е.Г., Зеленская В.В., Елкина Т.Н и др. Роль терапии атопического дерматита в профилактике атопического марша. // Вопросы современной педиатрии. 2005. - Том 4. - № 1. - С.26 -31.

20. Конь И .Я. Современные представления об оптимальных сроках введения прикорма в питание детей первого года жизни. // Вопросы детской диетологии. 2006. - Том 4. - № 3. - С.78 - 80.1. Ь).

21. Конь И.Я., Сафронова А.И. Заболеваемость детей первого года жизни в Российской Федерации: значение алиментарно-зависимой патологии. // Вопросы детской диетологии. 2006. - Том 4. - № 2. - С.77 - 79.

22. Коростовцев Д.С., Макарова И.В., Ревякина В.А., Горланов И.А. Индекс 8ССЖА1) объективный и стандартизованный метод оценки поражения кожи при атопическом дерматите. // Аллергология. - 2000. - №3.

23. Короткова Т.Н. Селектины и молекулы адгезии в патогенезе атопического дерматита у детей: Автореф. дис. . к.м.н. М. -2006.-26 с.

24. Лаврова Т.Е., Ревякина В.А., Боровик Т.Э., Рославцева Е.А. Современный взгляд на проблему пищевой непереносимости. // Вопросы современной педиатрии. 2004. - т. 3. - № 6. - С.40 - 49.

25. Локшина Э.Э. Клинико-иммунологические особенности и состояние здоровья детей, рожденных от матерей с бронхиальной астмой: Автореф. дис. . к.м.н. М. - 2007. - 31 с.

26. Лусс Л. В., Сидорович О. И., Успенская К. С. Пищевая аллергия и пищевая непереносимость: принципы диагностики и терапии. // Лечащий Врач. 2007. - № 4.

27. Лусс Л.В. Проблемы пищевой аллергии в гастроэнтерологии. // Лечащий врач. 2004. - №4. - С.68 - 72.

28. Луткова Т.С. Клинико-эпидемиологические аспекты атопического дерматита у школьников города Чебоксары: Автореф. дис. канд. мед. наук. Чебоксары. 2005. - 23 с.

29. Намазова Л.С., Вознесенская Н.И., Сурков А.Г. Атопический дерматит. // Лечащий Врач. 2006. - № 4. - С.72-78.

30. Нароган М.В. Особенности вегетативной регуляции и энергетического обмена у новорожденных детей: Автореф. дис. . д.м.н. М. - 2007. - 44 с.

31. Национальная программа оптимизации вскармливания детей первого года жизни в Российской Федерации. // Союз педиатров России, Национальная ассоциация диетологов и нутрициологов. -М-2010.-С. 34-38.

32. Национальные институты здоровья США. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002. -С.22-24.

33. Нетребенко O.K. Гипоаллергенное питание у детей первого года жизни. // Вестнтик педиатрической фармакологии и нутрициологии.- 2004. Т. 1. - №1. - С.64 - 66.

34. Орехов К.В., Барычева Л.Ю. Формирование системы иммунитета у детей с врожденными инфекциями. Ставрополь.: Изд. Сигма. -2006,- 130 с.

35. Паттерсон Р., Грэммер Л.К., Гринберг П.А. Аллергические болезни: диагностика и лечение. // М.: ГЭОТАР МЕД. 2000. - 768 с.

36. Пенкина М.И. Распространенность, факторы риска и течение атопического дерматита у детей: Автореф. дис. . докт. мед наук. -М.- 2006. -44 с.

37. Прямкова Ю.В. Пренатальное становление бронхиальной астмы. Аллергология 2001. - №4. - С.23 - 29.

38. Ревякина В.А. Роль этиологически значимых аллергенов в развитии атопического дерматита у детей. // Аллергология. 1998. - № 4. - С.25 - 28.

39. Ревякина В.А., Боровик Т.Э. Лечебное питание детей с пищевой аллергией (пособие для врачей). М. - 2005. - 38с.

40. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М.: Мир. - 2000.-234 с.

41. Самохвалова A.B. Становление Т-лимфоидной системы у новорожденных детей в ранний неонатальный период: Автореф. дис. . к.м.н. М. - 1987. - 22 с.

42. Скворцова В.А., Яцык Г.В., Боровик Т.Э и др. К вопросу об аллергии у недоношенных детей. // Вопросы детской диетологии. -2003. Т. 1.- №2.-С.70-72.

43. Смирнова Г.И. Аллергодерматозы у детей. // М.: «БУК, Лтд». -1998. -С.114- 121.

44. Смоленов И.В., Машукова Н.Г. Первичная профилактика бронхиальной астмы у детей. // Consillium medicum. 2001. - Том 3. - №9.

45. Смолкин Ю.С., Балаболкин И.И., Маркова Т.П. Первичная профилактика аллергии у детей//Согласительный документ ассоциации детских аллергологов и иммунологов России. М. -2010.-72 с.

46. Союз педиатров России. Научно-практическая программа «Атопический дерматит и инфекции кожи у детей: диагностика, лечение и профилактика». М. 2004. - 47 с.

47. Степанова А.Н. Клинико-эпидемиологические особенности и напряженность антиэндотоксинового иммунитета при кожных формах аллергии у новорожденных детей: Дис. . канд. мед. наук 2000.

48. Тутельян В.А., Конь И.Я., Фатеева Е.М. и др. Алиментарная профилактика пищевой непереносимости у новорожденных и детей первого года жизни, находящихся на грудном вскармливании. // Информационное письмо №1 М.- 2005. - 13 с.

49. Урсова Н.И. Современные технологии в коррекции дисбактериозов у детей. М. -2003. -83 с.

50. Фатеева Е.М., Гмошинская М. В. Естественное вскармливание и кишечные инфекции: концепция протекторных эффектов женского молока. // Вопросы детской диетологии. 2003. - Т. 1. - № 2. -С.60-63.

51. Хаитов P.M. (ред.) Клиническая аллергология. М.: «МЕДпресс-информ». 2002. - 623 с.

52. Хаитов P.M. Препараты микробного происхождения в модуляции иммунного ответа при аллергических заболеваниях. // Вопросы современной педиатрии. 2005. - Том 4. - № 1. - С.76 - 80.

53. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. М.: Медицина. - 2010. - 752 с.

54. Хромова С.С., Шкопоров А.Н., Ефимов Б.А и др. Микрофлора кишечника и механизмы иммунорегуляции. // Вопросы детской диетологии. 2005. Т.З. - № 1. - С.92-96.

55. Шамов А.Г., Шамов Б.А., Денисова С.Н., Гомзина Е.Г. Пищевая аллергия у детей (новые технологии профилактики и лечения). // Методические рекомендации для врачей. Казань. - 2005. - 19 с.

56. Ярилин А.А. Основы иммунологии. // М.: Медицина. 2002. -С.301 -303.

57. Abe К., Shapiro-Mendoza С.К., Hall L.R., Satten G.A. Late preterm birth and risk of developing asthma. // J. Pediatr. 2010. - Jul; 157(1) -P.74-8.

58. Almqvist C., Worm M., Leynaert B. Working group of GALEN WP 2.5 Gender. Impact of gender on asthma in childhood and adolescence: a GALEN review // Allergy. 2008; 63 (1) - P.47-57.

59. Aluvihare V., Kallikourdis M., Betz A. Regulatory T-cells mediate maternal tolerance to the fetus // Nat. Immunol. 2004. - V.5 - P. 266271.

60. Antunez C., Torres M.J., Corzo J.L. et al. Different lymphocyte markers and cytokine expression in peripheral blood mononuclear cells in children with acute atopic dermatitis. // Allergol. Immunopathol. (Madr).- 2004. Sep-Oct;32(5) -P.252-8.

61. Antunez C., Torres M.J., Mayorga C. et al. Cytokine production, activation marker, and skin homing receptor in children with atopic dermatitis and bronchial asthma. // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. -May; 17(3) - P. 166-74.

62. Becker A.B., Kozyrskyj A.L., 2010 Commentary on "Asthma and the Environment: Can Asthma Be Prevented?" // EVIDENCE-BASED

63. CHILD HEALTH: A COCHRANE REVIEW JOURNAL / Evid.-Based Child Health 2010 - 5 - P. 1453-1455.

64. Bener A., Ehlayel M.S., Alsowaidi S., Sabbah A. Role of breast feeding in primary prevention of asthma and allergic diseases in a traditional society. // Eur. Ann. Allergy Clin. Immunol. 2007. - Dec;39(10) -P.337-43.

65. Bergmann K.E., Bergmann R.L., Schulz J. et al. Prediction of atopic disease in the newborn: methodological aspects. // Clin. Exp. Allergy. -1990.-Sep; 20(3)-P. 21-6.

66. Bergmann R.L., Edenharter G., Bergmann K.E. et al. Predictability of early atopy by cord blood-IgE and parental history. // Clin. Exp. Allergy. 1997. - Jul;27(7) - P. 752-60.

67. Birch E.E., Khoury J.C., Berseth C.L. et al. The impact of early nutrition on incidence of allergic manifestations and common respiratory illnesses in children. // J. Pediatr. 2010. - Jun; 156(6) - P. 902-6, 906.el.

68. Black CP.,// Respir Care 2003 - 48 - P. 209-231

69. Bjerg A., Hedman L., Perzanowski M.S. et al. Family history of asthma and atopy: in-depth analyses of the impact on asthma and wheeze in 7-to 8-year-old children. // Pediatrics. 2007. - 0ct;120 (4) - P. 741-8.

70. Borrego L.M., Arroz M.J., Videira P. et al. Regulatory cells, cytokine pattern and clinical risk factors for asthma in infants and young children with recurrent wheeze. // Clin Exp Allergy. 2009. - Aug; 39(8) -P.l 160-9.

71. Buckley C., Rustin M.H., Ivison C., Poulter L.W. Differentiation and CD23 expression of peripheral blood monocytes in patients with atopic dermatitis. // Br J Dermatol. 1995. - Nov;33(5) - P. 757-63.

72. Cai G., Kastelein R.A., Hunter C.A. IL 10 enhances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN y when combined with IL 18 // European Journal of Immunology. 1999. - Volume 29(9) -P.2658-2665.

73. Cantani A., Gagliesi D. Prediction and prevention of allergic disease in at risk children. // European review for medical and pharmacological sciences. 1998 - 2 (3-4) - P. 115-25.

74. Cantorna M.T. et al. Vitamin D status , 1,25 dihydroxyvitamin D3, and immune system. // Am J Clin Nutr. 2004. - 80(suppl) - P. 1717-20.

75. Casas R., Böttcher M.F., Duchen K. et al. Detection of Fei d 1immunoglobulin G immune complexes in cord blood and sera from allergic and nob-allergic mothers. // Pediatr Allergy Immunol. 2001 -12(2)-P. 59-64.

76. Castro M., Schweiger T., Yin-Declue H. et al. Cytokine response after severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in early life. // J Allergy Clin Immunol. 2008. - Oct; 122(4) - P.726-733.

77. Centner J., de Weck A.L. Atlas of immuno-allergology. Seattle, Toronto, Bern, Gottingen: Hogrefe& Huber Publishers, 2000. - P.98.

78. Chan-Yeung M., Becker A. Primary prevention of childhood asthma and allergic disorders P. 146-51.

79. Chan-Yeung M., Ferguson A., Watson W. et al. The Canadian Childhood Asthma Primary Prevention Study: outcomes at 7 years of age. // J Allergy Clin Immunol. 2005. - Jul; 116(1) - P.49-55.

80. Chen C.M., Rzehak P., Zutavern A et al. LISA Study Group. Longitudinal study on cat allergen exposure and the development of allergy in young children. // J Allergy Clin Immunol. 2007. -May;l 19(5)-P. 1148-55.

81. Croner S., Kjellman N-I.M., Eriksson B., Roht A. IgE screening in 1701 newborn infants and the development of atopic disease during infancy. // Arch Dis Child. 1982. - V.57- P. 364-368.

82. Custovic A, Woodcock A. Exposure and sensitization in infants and children. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2001. - Apr; 1(2) -P.133-8.

83. Delfino R.J., Chang J., Wu J. et al. Repeated hospital encounters for asthma in children and exposure to traffic-related air pollution near the home. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009 - Feb; 102(2) - P. 13844.

84. Delves P., Martin S., Burton D., Roitt I. Roitt s Essential Immunology, 11th Edition. Wiley-Liss, 2007. - 581 p.

85. Diaz V., Pinto R.A., Arredondo S.M. et al. Infection Is Associated With Increased Endogenous Plasma Cortisol T Helper 1/T Helper 2 Cytokine Imbalance in Respiratory Syncytial Virus. // Pediatrics. 2006. - V. 17. -P.878-886.

86. Dietert R.R., Zelikoff J.T. Early-life environment, developmental immunotoxicology, and the risk of pediatric allergic disease including asthma.// Birth Defects Res B Dev Reprod Toxicol. 2008. -83(6) - P. 547-60.

87. Furuhjelm C., Warstedt K., Larsson J. et al. Fish oil supplementation in pregnancy and lactation may decrease the risk of infant allergy. // Acta Paediatr. -2009. Sep;98(9)-P. 1461-7.

88. Garn H., Renz H. Epidemiological and immunological evidence for the hygiene hypothesis.// Immunobiology. 2007. - V. 212(6). - P. 441-52.

89. Gerasimov SV, Vasjuta VV, Myhovych OO, Bondarchuk LI. Probiotic supplement reduces atopic dermatitis in preschool children: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. // Am J Clin Dermatol. 2010. V.l 1(5). - P.351-61.

90. Gern J.E., Brooks G.D., Meyer P. et al. Bidirectional interactions between viral respiratory illnesses and cytokine responses in the first year of life. // J Allergy Clin Immunol. 2006. - Jan; 117(1) - P.72-8.

91. Gibson G. R., Roberfroid M. B. dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of probiotics. // J. Nutr. -1995. V.125. -P.1401-1412.

92. Giwercman C., Halkjaer L.B., Jensen S.M. et al. Increased risk of eczema but reduced risk of early wheezy disorder from exclusive breast-feeding in high-risk infants. // J Allergy Clin Immunol. 2010. -Apr; 125(4) P.866-71.

93. Gomella A.S., Ganningam M.D. Neonatology basic management, on call problems, diseases, drugs. Appleton & Lange. California, 1998. -450 pp.

94. Grammatikos A.P. The genetic and environmental basis of atopic disease.// Ann Med. 2008. - 40 (7) - P. 482-95.

95. Haland G., Lodrup Carlson K.S. et al. // N Engl J Med. 2006. - Vol. 355, №16 -P. 1682-89.

96. Halken S. Prevention of allergic disease in childhood: clinical and epidemiological aspects of primary and secondary allergy prevention. // Pediatr Allergy Immunol. 2004. - Jun;15(16) -P.4-5, 9-32.

97. Hansen K., Mangrio E., Lindstrom M., Rosvall M. Early exposure to secondhand tobacco smoke and the development of allergic diseases in 4 year old children in Malmo, Sweden. // BMC Pediatr. 2010. -Aug;23(10) -P.61.

98. Hansen L.G., Halken S., Host A. et al. Prediction of allergy from family history and cord blood IgE levels. A followupat the age of 5 years. Cord blood IgE. IV. // Pediatr Allergy Immunol. 1993. - V. 4. -P.34-40.

99. Hartl D., Koller B., Mehlhorn A.T. et al. Quantitative and functional impairment of pulmonary CD4+CD25hi regulatory T cells in pediatric asthma. // J Allergy Clin Immunol. 2007. - May;l 19(5) - P.1258-66.

100. Hassan J., Irwin F., Dooley S., Connell J. Mycoplasma pneumoniae infection in a pediatric population: analysis of soluble immune markers as risk factors for asthma. // Hum Immunol. 2008. - Dec;69(12) -P.851-5.

101. Henderson J., Hilliard T.N., Sherriff A. et al. Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: A longitudinal birth cohort study. // Pediatr Allergy Immunol. -2005.- 16.-P. 386-392.

102. Hng T.M., Cheung N.W., McLean M. Growth Hormone and Cortisol Dynamic Function in Relation to Birth Weight: A Study in Adult Twins. // J Clin Endocrinol Metab. -2005. V.90. - P.2781-2786.

103. Holgate S.T., Arshad S.H. The year in allergy 2003. Oxford. 2003. -320 pp.

104. Hopkins J. Host defense genes in asthma and sepsis and the role of the environment. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2007. - Dec;7(6) -P.459-67.

105. Host A. Frequency of cow's milk allergy in childhood. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. - V. 89. - N.6 (1) - P.33 - 37.

106. Isolauri E., Arvola T., Sutas Y. et al. Probiotocs in the management of atopic aczema // Clin. Exp. Allergy. 2000. - V.30. - P.1605-1610.

107. Jartti T., Burmeister K.A., Seroogy C.M. et al. Association between CD4(+)CD25(high) T cells and atopy in children. // J Allergy Clin Immunol. 2007. - Jul; 120(1) - P. 177-83.

108. Johansson S.G.O., Haahtela T. E. World Allergy Organization. World Allergy Organization guidelines for prevention of allergy and allergic asthma. // Int Arch Allergy Immunol. 2004. - Sep;135(l) - P.83-92.

109. Johansson S.G., Bieber T., Dahl R. et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. // J Allergy Clin Immunol. 2004. - V.l 13. - P.832-6.

110. Johnson C.C., Ownby D.R., Peterson E.L. Parental history of atopic disease and concentration of cord blood IgE. // Clin Exp Allergy. -1996.-Jun; 26(6)-P. 624-9.

111. Kalliomäki M., Salminen S., Arvilommi H. et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. // Lancet. 2001. - Apr;357(9262) - P. 1076-9.

112. Karmaus W., Dobai AL., Ogbuanu I. et al. Long-term effects of breastfeeding, maternal smoking during pregnancy, and recurrent lower respiratory tract infections on asthma in children. // J Asthma. 2008. -Oct;45 (8)-P. 688-95.

113. Kjellman N.I. Atopic disease in seven-year-old children. Incidence in relation to family history. // Acta Paediatr Scand. 1977. - V.66. -P.465-71.

114. Kjellman N.I., Croner S. Cord blood IgE determination for allergy prediction a follow-up to seven years of age in 1651 children. // Ann Allergy. - 1984. - V.53. - P.167-171.

115. Klinnert M.D., Nelson H.S., Price M.R. et al. Onset and persistence of childhood asthma: predictors from infancy. // Pediatrics. 2001. -Oct; 108(4) - P.69.

116. Knapp W., Dorken B., Gilks WR., et al. Eds. Leukocyte typing IY: White Cell Differentiation Antigens. // Oxford University press. 1989. -P.818- 825.

117. Kozyrskyj A.L., Mai X.M., McGrath P. et al. Continued exposure tomaternal distress in early life is associated with an increased risk of childhood asthma. // Am J Respir Crit Care Med. 2008. - Jan; 177(2) -P. 142-7.

118. Kramer M.S., Kakuma R. Maternal dietary antigen avoidance during pregnancy and lactation for preventing or treating atopic disease in the child. // Cochrane Database Syst Rev 2003 - 4: CD000133.

119. Kramer M.S. Maternal antigen avoidance during lactation for preventing atopic disease in infants of women at high risk. // Cochrane Database Syst Rev 2000 - 2.

120. Kiihn R., Lohler J., Rennick D. et al. Interleukin-10-deficient mice develop chronic enterocolitis // Cell. 1993 - vol. 75. - P. 263-274.

121. Kull I., Melen E., Aim J. et al. Breast-feeding in relation to asthma, lung function, and sensitization in young schoolchildren. // J Allergy Clin Immunol. 2010. - May; 125(5) - P. 1013-9.

122. Kull I., Almqvist C., Lilja G. et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. // J. Allergy Clin. Immunol. -2005.-V. 115.-N.6.-P.1324.

123. Kull I., Bohme M. M., Walgren C. F. et al. Breast-feeding reduces the risk for childhood exema. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. - V. 116. -N. 3. -P.657 - 661.

124. Laubereau B., Brockow I., Zirngibl A. et al. Effect of breast-feeding on the development of the atopic dermatitis during the first years of life result from the GINI-birth cohort study. // J. Pediatr. - 2005. - V.147. -N.l. -P.128 - 129.

125. Leonardi S., Rotolo N., Vitaliti G. et al. IgE values and T-lymphocyte subsets in children with atopic eczema/dermatitis syndrome. // Allergy Asthma Proc. -2007 Sep-Oct;28(5) - P. 529-34.

126. Leung D. Superantigens, steroid insensitivity and innate immunity in atopic eczema. // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 2005. -Nov;(215)-P.ll-5.

127. Lilja G., Magnusson C.G.M., Johansson S.G.O. et al. Neonatal IgE levels and three different blood samling techniques. // Allergy. 1992. - V.47. - P.552-526.

128. Litonjua A.A. Childhood asthma may be a consequence of vitamin D deficiency. // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009. - Jun;9(3) -202-7.

129. Lodinova-Zadnikova R., Prokesova L., Kocourkova I. et al. Prevention of allergy in infants of allergic mothers by probiotic Escherichia coli. // Int Arch Allergy Immunol. 2010. - V.153(2). -P.201-6.

130. Lodrup Carlsen K.C., Lovik M., Granum B. et al. Soluble CD14 at 2 yr of age: gender-related effects of tobacco smoke exposure, reccurrent infections and atopic diseases. // Pediatr Allergy Immunol. 2006. -Jun;17(4) -P.304-12.

131. Lubs M.L. Empiric risk for genetic counseling in families with allergy. // J pediatr. 1972. - V.80. - P.26-31.

132. Machura E., Mazur B., Pieniazek W., Karczewska K. Expression of naive/memory (CD45RA/CD45RO) markers by peripheral blood CD4+ and CD 8 + T cells in children with asthma. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2008. - Jan-Feb;56(l) - P.55-62.

133. Magnusson C.G.M. Cord serum IgE in relation to family history and as predictor of atopic disease in early infancy. // Allergy. 1988. -V.43.-P. 241-251.

134. Mai X.M., Becker A.B., Sellers E.A. et al. The relationship of breastfeeding, overweight, and asthma in preadolescents. // J Allergy Clin Immunol. 2007. - Sep; 120(3)-P.551-6.

135. Mallia P., Johnston S.L. Respiratory viruses: do they protect from or induce asthma? // Allergy. 2002. - Dec;57(12) - P. 1118-29.

136. Marini A., Agosti M., Motta G., Mosca F. Effects of a dietary and environmental prevention programme on the incidence of allergic symptoms in high atopic risk infants: three years' follow-up. // Acta Paediatr Suppl. 1996. - May;414 - P. 1-21.

137. Marks G.B., Zhou J., Yang H.S. et al. Cord blood mononuclear cell cytokine responses in relation to maternal house dust mite allergen exposure. // Clin Exp Allergy. 2002. - Mar;32(3) - P.355-60.

138. Martinez F.D., Morgan W.J., Wright A.L. et al. Diminished lung function as a predisposing factor for wheezing respiratory illness in infants. // N Engl J Med. 1988. - V.319. - P.l 112-1117.

139. Martinez F.D. The coming-of-age of the hygiene hypothesis.// Respir Res. -2001. -V.2. P. 129-32.

140. Mastrandrea F., Coradduzza G., Resta F. et al. Increased CD34+ cell peripheral traffic appears to be an unique feature of the allergic inflammation. // Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2005. - Jan;37(l) -P. 30-3.

141. Matricardi P.M., Bjorksten B., Bonini S. et al. Microbial products in allergy prevention and therapy. // Allergy. 2003. - Jun;58(6) - P.461-71.

142. Metsälä J., Kilkkinen A., Kaila M. et al. Perinatal factors and the risk of asthma in childhood-a population-based register study in Finland. // Am J Epidemiol. -2008. 15; V.168(2)-P.170-8.

143. Mihrshahi S., Webb K., Almqvist C., Kemp A.S.; CAPS Team. Adherence to allergy prevention recommendations in children with a family history of asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2008. - Jun;19(4) - P.355-62.

144. Nakamura K., Okubo Y., Minami M et al. Phenotypic analysis of CD23+ peripheral blood mononuclear cells in atopic dermatitis. // Br J Dermatol. 1991. - Dec;125(6) - P.543-7.

145. Nakao A. The role and potential use of oral transforming growth factor-beta in the prevention of infant allergy. // Clin Exp Allergy. -2010.- May;40(5) P.725-30.

146. Neuber K., Stephan U., Franken J., König W. Staphylococcus aureus modifies the cytokine-induced immunoglobulin synthesis and CD23 expression in patients with atopic dermatitis. // Immunology. 1991. -Jun; 73(2)-P. 197-204.

147. Nishikomori R., Ehrhardt R.O., Strober W. T helper 2 type cell differentiation occurs in the presence of interleukin 12 receptor beta2 chain expression and signaling.// J Exp Med 2000 - Mar 6; 191(5) -P. 847-58.

148. Nwaru B.I., Erkkola M., Ahonen S. et al. Age at the introduction ofsolid foods during the first year and allergic sensitization at age 5 years. // Pediatrics. 2010. - Jan;125(l) - P.50-9.

149. Obihara C.C., Marais B.J., Gie R.P. et al. The association of prolonged breastfeeding and allergic disease in pour urban children. // Eur. Respire. J. 2005. - V.25. - N.6. - P.970-977.

150. Ono E, Taniguchi M, Higashi N. et al. CD203c expression on human basophils is associated with asthma exacerbation. // J Allergy Clin Immunol. 2010. - Feb;125(2) - P.483-489.

151. Osborn D., Sinn J. The Cochrane Library and dietary prevention of allergic disease and food hypersensitivity in children: an umbrella. // A Cochraine Review Journl, Evid.-Based Child Health 2. 2007. - P. 541-552.

152. Paul I.M., Camera L., Zeiger R.S. et al.; Childhood Asthma Research and Education (CARE) Network. Relationship between infant weight gain and later asthma. // Pediatr Allergy Immunol. 2010. - Feb;21(l, Pt.l) -P.82-9.

153. Pekkanen J., Xu B., Jarvelin M.R. Gestational age and occurrence of atopy at age 31-a prospective birth cohort study in Finland. //Clin Exp Allergy.-2001.- V.31(l). P.95-102.

154. Pene J. Regulatory role of cytokines and CD23 in the human IgE antibody synthesis. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1989. - V.90 (1). - P.32-40.

155. Persky V., Piorkowski J., Hernandez E. et al. The effect of low-cost modification of the home environment on the development of respiratory symptoms in the first year of life. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009. - Dec; 103(6) - P.480-7.

156. Phillips D.I., Barker D.J., Fall C.H. et al. Elevated plasma Cortisol concentrations: a link between low birth weight and the insulin resistance syndrome? // J Clin Endocrinol Metab. 1998. - V.83. -P.757-760.

157. Pistiner M., Gold D.R., Abdulkerim H. et al. Birth by cesarean section, allergic rhinitis, and allergic sensitization among children with a parental history of atopy. // J. Allergy Clin Immunol. 2008. - Aug ; 122(2) - P. 274-9.

158. Pole J.D., Mustard C.A., To T., Beyene J., Allen A.C.//J Asthma. Antenatal steroid therapy for fetal lung maturation: is there an association with childhood asthma? 2009 - 46(1) - P.47-52.

159. Prescott S.L., Taylor A., King B et al. Neonatal interleukin-12 capacity is associated with variations in allergen-specific immune responses in the neonatal and postnatal periods. // Clin Exp Allergy. -2003. V. 33. - N. 5. - P.566-72.

160. Prescott S.L., Dunstan J.A., Hale J. et al. Clinical effects of probiotics are associated with increased interferon-gamma responses in very young children with atopic dermatitis. // Clin Exp Allergy. 2005. -Dec;35(12) - P.1557-64.

161. Prescott S.L., King B., Strong T.L., Holt P.G. The value of perinatal immune responses in predicting allergic disease at 6 years of age. // Allergy. 2003. - Nov; 58(11) - P. 1187-94.

162. Ranganathan S.C., Stocks J., Dezateux C. et al. The evolution of airway function in early childhood following clinical diagnosis of cystic fibrosis. // Am J Respir Crit Care Med. 2004. - V.169. - P.928-933.

163. Rautava S., Kalliomaki M., Isolauri E. Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. // J. Allergy. Clin. Immunol. 2002. -V. 109(1). - P. 119-121.

164. Reynolds R.M., Walker B.R., Syddall H.E. et al. Altered control of Cortisol secretion in adult men with low birth weight and cardiovascular risk factors. // J Clin Endocrinol Metab. 2001. - V.86. - P.245-250.

165. Rivero-Uregell M., Santamaria-Orleans A. Oligosaccharides: application in Infant food // Early Human Dev. 2001. - Suppl. - P.43.

166. Rojas-Ramos E Garfias Y., Jiménez-Martínez M.C. et al. Increased expression of CD30 and CD57 molecules on CD4(+) T cells from children with atopic asthma: a preliminary report. // Allergy Asthma Proc. 2007. - Nov-Dec;28(6) - P.659-66.

167. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the TH1/TH2 balance. // J Allergy Clin Immunol. 2004. - Mar; 113(3) - P.395-400.

168. Ruiz R.G., Kemeny D.M., Price J.F. Higher risk of infantile atopic dermatitis from maternal atopy than from paternal atopy.// Clin Exp Allergy. 1992. - V. 22(8). - P.762-6.

169. Saarinen K.M., Juntunen-Backman K., Jarvenpaa A.L. et al. Supplementary feeding in maternity hospitals and the risk of cow's milk allergy: A prospective study of 6209 infants. // J. Allergy Clin. Immunol. 1999.-V. 104. - P.457 - 461.

170. Sabra A., Bellanti J.A., Rais JM. et al. IgE and non-IgE food allergy. // Ann Allergy Asthma Immunol. 2003. - Jun;90(6. Suppl.3) - P.71-6.

171. Saito S. Cytokine network at the feto-maternal interface // J. Reprod. Immunol. 2000. - V. 47. - P.87-103

172. Sampson H.A. Update on food allergy. // J. Allergy Clin. Immunol. -2004. V. 114. - N. 1. - P. 127 - 130.

173. Schaub B., Liu J., Hoppler S. et al. Maternal farm exposure modulates neonatal immune mechanisms through regulatory T cells. // J Allergy Clin Immunol. 2009. - Apr;123(4) - P.774-82.

174. Semic-Jusufagic A., Gevaert P., Bachert C. et al. Increased serum-soluble interleukin-5 receptor alpha level precedes the development of eczema in children. // Pediatr Allergy Immunol. 2010. - Nov;21(7) -P.1052-8.

175. Settipane R.J., Settipane G. A. IgE and the allergy-asthma connection in 23-year follow up of Brown Univercity students. // Allergy Asthma Proc. 2000. - V.21. - P.221-225.

176. Siltanen M., Kajosaari M., Pohjavuori M. et al. Prematurity at birth reduces the long-term risk of atopy. // J Allergy Clin Immunol. 2001. -V. 107(2).-P.229-234.

177. Stocks J., Lum S. Applications and future directions of infant pulmonary function testing. // In: Hammer J, Eber E, eds. Paediatric Pulmonary Function Testing. Basle, Karger. - 2005. - P.78-93.

178. Sybilski A.J., Doboszynska A., Samolinski B. Prediction of atopy in the first year of life using cord blood IgE levels and family history. // Eur J Med Res. 2009. - Dec;7(14) - P.227-32.

179. Tadaki H., Arakawa H., Sugiyama M. et al. Association of cord blood cytokine levels with wheezy infants in the first year of life. // Pediatr Allergy Immunol. 2009. - May;20(3) - P.227-33.

180. Tamburlini G. et al., eds. Children's health and environment: a review of evidence. Copenhagen, European Environment Agency. // Environmental issue report. 2002. - N. 29. - P.44-57.

181. Tenhola S., Martikainen A., Rahiala E. et al. Increased adrenocortical and adrenomedullary hormonal activity in 12-year-old children born small for gestational age. // J Pediatr. 2002. - V. 141. - P.477- 482.

182. Thomsen S.F., van der Sluis S., Stensballe L.G. et al. Exploring the association between severe respiratory syncytial virus infection and asthma: a registry -based twin study. // Am J Respir Crit Care Med. -2009. Jun 15;179(12) -P.1091-7.

183. Tollenes M.C., Moster D., Daltveit A.K., Irgens L.M. Cesarean section and risk of severe childhood asthma: a population-based cohort study. //J Pediatr. -2008. V. 153 (10). - P. 112-6.

184. Trinchiery G. Interleukin-12 and the regilation of innate resistance and adaptive immunity. // Nature Rev Immunol. 2003. - V.19. - P.133-148

185. Upham J.W., Hayes L.M., Lundahl J. et al. Reduced expression of hemopoietic cytokine receptors on cord blood progenitor cells in neonates at risk for atopy. // J Allergy Clin Immunol. 1999. - V.104 (2 Pt 1). - P.370-5.

186. Vael C., Nelen V., Verhulst S.L. et al. Early intestinal Bacteroides fragilis colonisation and development of asthma. // BMC Pulm Med. -2008. Sep;26 - P.8-19.

187. Von Berg A. Allimentare Allergieprevention. Aktueller Stand des Wissens. // Kinderarztl Praxis. 2000. - V.17(Suppl. Sauglingsernahrung). - P.37^41.

188. Wang L.H., Lin Y.H., Yang J., Guo W. Insufficient increment of CD4+CD25+ regulatory T cells after stimulation in vitro with allergen in allergic asthma. // Int Arch Allergy Immunol. 2009. - V. 148(3). -P.199-210.

189. Wang I.J., Hsieh W.S., Wu K.Y., Guo Y.L., Hwang Y.H, Jee S.H., Chen P.C. Effect of gestational smoke exposure on atopic dermatitis in the offspring.//Pediatr Allergy Immunol. 2008 - 19(7) - P.580-6.

190. Warner J.A., Jones A.C., Miles E.A. et al. Maternofetal interaction and allergy. // Allergy. 1996. - Jul; 15(7) - P.447-51.

191. Warner J.O., Jones C.A., Kilburn S.A. et al. Pre-natal sensitisation in humans. // Pediatr Allergy Immunol. 2000. - V. 13(suppl). - P.6-8.

192. Woodcock A., Lowe L. A., Murray C. S. et al. Early Life Environmental Control. Effect on Symptoms, Sensitization, and Lung Function at Age 3 Years. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med . 2004. -V.170. -P.433-439.

193. Xu G., Mou Z., Jiang H., Cheng L. et al. A possible role of CD4+CD25+ T cells as well as transcription factor Foxp3 in the dysregulation of allergic rhinitis. // Laryngoscope. 2007. - May; 117(5) - P.876-80.

194. Xu X., Dailey A.B., Freeman NC. Et al. The effects of birthweight and breastfeeding on asthma among children aged 1-5 years. // J Paediatr Child Health. 2009. - V.45 (11). - P.646-51.

195. Yang K.D., Chang J.C., Chuang H. et al. Gene-gene and geneenvironment interactions on IgE production in prenatal stage. // Allergy. -2010. Jun 1;65(6) - P.731-9.

196. Yang Y., Wilson J.M. "CD40 ligand-dependent T cell activation: requirement of B7-CD28 signalling through CD40." // Science. 1996. -V.273. - P.1862-1864.

197. Zeiger RS. Prevention of allergic disease in infancy. // Asthma and Immunologic Diseases in Pregnancy and Early Infancy, Lung Biology in Health and Disease, vol 110. - New York, Marcel Dekker - 1998. -P. 761-811.

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста

Автореферат диссертации по медицине на тему Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста

Оглавление диссертации Турти, Татьяна Владимировна :: 2012 :: Москва

Введение диссертации по теме "Педиатрия", Турти, Татьяна Владимировна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Научное обоснование дифференцированных подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Турти, Татьяна Владимировна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций