Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-иммунологические особенности патологии жедудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей.

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НИЖЕГОРОДСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ДЕТСКОЙ ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

На правах рукописи

04201364279

БОРИСОВА Елена Юрьевна

КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научный руководитель: доктор медицинских наук Лаврова Алла Евгеньевна

Нижний Новгород - 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...................................................................4

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................6

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКУ И ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ СЕМИ ЛЕТ ЖИЗНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).........................................................12

1.1 Клинико-эпидемиологические особенности патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей младших возрастных групп.......................................................................................12

1.2 Возрастные особенности показателей клеточного, гуморального иммунитета и цитокинового профиля у детей с патологией желудочно-кишечного при пищевой аллергии..................................................19

1.3 Актуальные вопросы диагностики и терапии патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей...............................31

Глава 2.0БЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................................38

Глава 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАЕМЫХ

БОЛЬНЫХ......................................................................................49

Глава 4.ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ С ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ В РАЗНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ ПЕРИОДЫ....................................................83

4.1. Состояние клеточного иммунитета у обследованных детей..................83

4.2. Особенности гуморального иммунитета у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии.........................................93

4.3. Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии в разные возрастные периоды.................................................................................104

4.4. Роль нарушений микробиоценоза кишечника в развитии патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у обследованных

детей......................................................................................114

Глава 5. ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ЭОЗИНОФИЛЬНОГО НЕЙРОТОКСИНА У ДЕТЕЙ С ПАТОЛОГИЕЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ В РАЗНЫЕ ВОЗРАСТНЫЕ

ПЕРИОДЫ....................................................................................122

Глава 6. ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО-

КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ..............136

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..............................................................................170

ВЫВОДЫ.....................................................................................193

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................195

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................196

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД атопический дерматит

БКМ белки коровьего молока

ВОПТ верхний отдел пищеварительного тракта

ГИА гастроинтестинальная аллергия

ДИ доверительный интервал

Д11К двенадцатиперстная кишка

жкт желудочно-кишечный тракт

ИРИ иммунорегуляторный индекс

ИФА иммуноферментный анализ

ОРВИ острая респираторная вирусная инфекция

ош отношение шансов

ПА пищевая аллергия

ПЦР полимеразная цепная реакция

САР снижение абсолютного риска

СО слизистая оболочка

СОЖ слизистая оболочка желудка

СОР снижение относительного риска

УПМ условно-патогенная микрофлора

ФР факторы риска

хгд хронический гастродуоденит

цмв цитомегаловирус

цмви цитомегаловирусная инфекция

чик частота исходов в группе сравнения

чил частота исходов в основной группе

ЭФГДС эзофагогастродуоденоскопия

БС дендритные клетки

ЕБК эозинофильный нейротоксин

НР/Н.Ру1оп НеНсоЬас1егру1оп

18 иммуноглобулин

1Ь-4 интерлейкин - 4

интерферон гамма

Ме медиана

ЫК естественные (натуральные) киллеры

025 - 075 интерквартильный размах

ТЬО Т хелперы 0-го типа

ТЫ Т-хелперы 1 типа

ТЬ2 Т-хелперы 2 типа

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечается неуклонный рост хронической соматической патологии у детей, среди которой одно из первых мест занимают болезни органов пищеварения [18, 36, 60, 108, 147, 180, 193, 194].

Неблагоприятная тенденция, связана не только с ростом числа гастроэнтерологических заболеваний, но и с «омоложением», более ранним дебютом, утяжелением течения болезней у детей [18, 37, 50, 60, 125, 180]. На современном этапе морфогенез и характер патологического процесса в гастродуоденальной области у пациентов в младшем возрасте, проявляется отсутствием типичной клинической картины, нередко - стертым, малосимптомным течением заболевания, увеличением частоты выявления распространенных и выраженных морфологических изменений слизистой оболочки [141, 147].

Характер формирующейся в младшем возрасте патологии желудочно-кишечного тракта во многом отражает возрастные особенности органов пищеварения и иммунитета у детей. Их морфофункциональная незрелость, несовершенство местной специфической и неспецифической защиты, незавершенность развития клеточного, гуморального иммунитета и регулирующих их механизмов способствуют поступлению в организм чужеродных белков с последующим формированием сенсибилизации [34, 43, 84, 114, 241]. Обсуждение механизмов развития патологии желудочно-кишечного тракта у пациентов первых семи лет жизни встречается редко, и не учитываются функциональные возможности иммунной системы на этапах ее становления. Наличие «критических» периодов развития, когда диапазон адаптационных возможностей ограничивается, повышает чувствительность организма к экзогенным воздействиям, усугубляет течение гастроэнтерологической патологии у детей первых семи лет жизни [22, 190].

В настоящее время доказано, что у детей первых семи лет жизни основное место в генезе заболеваний органов пищеварения занимает аллергический фактор [12, 38, 46, 140]. В последние десятилетия сохраняется рост распространенности аллергических заболеваний в детском возрасте - в мире до 15-20%, в России до 34% [4, 91, 117, 136, 160, 209, 229, 235, 270]. Частота пищевой аллергии среди детей первых лет жизни достигает 6-8% [12, 94, 113, 128, 271]. Сегодня пищевая аллергия рассматривается как многофакторная патология, в возникновении и развитии которой играет роль целый ряд как генетических, так и средовых факторов, что является причиной многообразия клинических форм пищевой аллергии [13, 95, 209, 263]. Однако в целом непосредственные причины роста распространенности пищевой аллергии остаются недостаточно ясными.

Поскольку развитие гастроэнтерологических заболеваний при пищевой аллергии обусловлено влиянием иммунной системы, актуальным является исследование взаимосвязей между иммунологическими нарушениями и особенностями течения патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей, с учетом функциональных возможностей иммунитета растущего организма, на этапах его становления. Известно, что в иммунопатогенезе как гастроэнтерологических, так и аллергических болезней важная роль принадлежит цитокинам, участвующим в инициации и регуляции воспалительных и иммунных реакций [41, 72]. Однако, литературные данные, посвященные значению ТЫ и ТЬ2-цитокинов у детей в разные возрастные периоды с гастроэнтерологическими заболеваниями при пищевой аллергии, отсутствуют. Поэтому актуальным является изучение клинико-иммунологических особенностей патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей, с целью выработки индивидуальной программы профилактики и оптимизации терапии данной категории больных.

В настоящее время приходится сталкиваться с трудностями ранней диагностики заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей с ПА, так как

отсутствуют единые методические подходы, позволяющие выявить все многообразие механизмов, принимающих участие в реализации реакций гиперчувствительности к пищевым продуктам [15, 16, 136, 188]. Поэтому, в педиатрии актуален поиск максимально щадящих и информативных скрининговых методов исследования, особенно у детей первых лет жизни.

Наличие разнонаправленных иммунных нарушений у детей младшего возраста с гастроэнтерологической патологией при пищевой аллергии обуславливают объективные трудности не только в диагностике, но и в терапии, что является причиной постоянного поиска лекарственных препаратов, обладающих полимодальным действием.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: Совершенствование диагностики и терапии патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей на основании выявленных возрастных клинико-иммунологических особенностей. Задачи

1. Определить клинические, иммунологические особенности патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей грудного, раннего и дошкольного возраста.

2. Оценить профиль ТЬ1/ТЬ2-зависимых цитокинов, их взаимосвязь с гастроэнтерологической патологией, показателями иммунитета, микробиоценоза кишечника у детей с пищевой аллергией в различные возрастные периоды.

3. Определить изменения содержания эозинофильного нейротоксина в биосредах (кровь, моча, кал) и диагностическую значимость данного теста у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии.

4. Научно обосновать целесообразность и оценить клинико-иммунологическую эффективность применения комбинированного

иммунотропного препарата Кипферон® в лечении заболеваний

желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей.

Научная новизна работы

Впервые определены клинические, иммунологические особенности у детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии в различные возрастные периоды.

Установлены антенатальные факторы риска, влияющие на раннее формирование заболеваний органов пищеварения у детей с пищевой аллергией, ассоциированные с изменениями иммунологических показателей.

Впервые у данного контингента больных выявлены возрастные особенности профиля ТЬ1/ТЬ2-зависимых цитокинов, их взаимосвязь с гастроэнтерологической патологией при пищевой аллергии, иммунологическими показателями и нарушениями биоценоза кишечника.

Получены новые данные об изменениях содержания эозинофильного нейротоксина в биосредах, ассоциированные с клинико-лабораторными показателями у детей грудного, раннего и дошкольного возраста с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии.

Впервые патогенетически обоснована и оценена эффективность комплексной терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии с включением комбинированного иммунотропного препарата Кипферон® у детей первых семи лет жизни.

Практическая значимость работы

Доказана роль неблагоприятных антенатальных факторов в раннем формировании патологии желудочно-кишечного тракта у детей с пищевой аллергией, что позволит прогнозировать её ранний дебют, тяжелое течение и разработать этапы первичной профилактики.

Для практического здравоохранения предложен неинвазивный способ диагностики пищевой аллергии у детей с гастроинтестинальными

проявлениями в виде синдрома диареи путем определения эозинофильного нейротоксина в моче.

Доказано, что включение препарата Кипферон® в комплексную терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей повышает эффективность терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Особенности течения гастроэнтерологической патологии при пищевой аллергии у детей первых семи лет жизни ассоциированы с возрастными различиями со стороны клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля.

2. У детей с патологией желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии высокий уровень эозинофильного нейротоксина в биосредах взаимосвязан с возрастом, клинико-иммунологическими изменениями.

3. Включение препарата Кипферон® в комплексную терапию заболеваний желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей первых семи лет жизни способствует повышению клинической эффективности лечения, восстановлению показателей иммунитета и микробиоценоза кишечника.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 11-м Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (г. Н. Новгород, 2010), научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (г. Казань, 2011), 16-ой Нижегородской сессии молодых ученых (естественнонаучные дисциплины) (г. Н. Новгород, 2011), 12-м Международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения -основа повышения качества и доступности медицинской помощи» (г. Н. Новгород, 2011), Региональной научно-практической конференции педиатров «Здоровые дети - здоровое будущее» Медицинского форума

«Неделя детского здоровья-2011» (г. Н. Новгород, 2011), Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (г. Москва, 2012).

Внедрение результатов работы

Результаты диссертации внедрены в клиниках ФГБУ «ННИИДГ» Минздрава России, ГБУЗ Нижегородской области «Вознесенская ЦРБ», ГБУЗ Свердловской области «Областная детская клиническая больница №1», ГБУЗ Владимирской области «Детская больница округа Муром».

Основные положения работы используются при проведении обучения ординаторов, аспирантов на Республиканских курсах усовершенствования врачей на базе ФГБУ «ННИИДГ» Минздрава России.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций»; результаты исследования вошли в практическое руководство для врачей (г. Н.Новгород, 2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, 4 глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 286 источника (200 отечественных и 86 зарубежных). Работа изложена на 228 страницах печатного текста, содержит 37 таблиц и 38 рисунков.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ЭТИОЛОГИЮ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКУ И ЛЕЧЕНИЕ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ПРИ ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ ПЕРВЫХ СЕМИ ЛЕТ ЖИЗНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Клинико-эпидемиологические особенности патологии желудочно-кишечного тракта при пищевой аллергии у детей младших возрастных групп

Болезни органов пищеварения у детей относятся к наиболее важным и актуальным вопросам здравоохранения [23, 54, 73, 127, 181]. Это объясняется неуклонным ростом числа гастроэнтерологических заболеваний в детском возрасте, «омоложением» патологии, началом ее формирования в первые годы жизни ребенка [18, 37, 50, 60, 180]. Изучение распространенности заболеваний органов пищеварения у детей в различные возрастные периоды показало, что первый пик заболеваемости приходится на ранний возраст, когда преимущественно определяются функциональные и дисбиотические расстройства желудочно-кишечного тракта, второй пик регистрируется в 5-6 лет и в большей степени обусловлен хроническим воспалительным процессом в гастродуоденальной области [2, 18, 60, 122, 132].

Основной механизм формирования патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей - это нарушение соотношения между факторами защиты и агрессии с ослаблением протективных свойств организма, среди которых особую роль играет специфический и неспецифический иммунитет [1, 33, 36, 58, 84, 165].

Характер формирующейся в младшем возрасте патологии желудочно-кишечного тракта во многом отражает возрастные особенности органов пищеварения и иммунитета у детей первых семи лет жизни:

морфофункциональная незрелость, несовершенство местной специфической и неспецифической защиты, незавершенность развития гуморального, клеточного иммунитета и регулирующих их механизмов, что способствует поступлению в организм чужеродных белков [34, 43, 114, 241]. У детей этого возраста особая значимость придается алиментарному фактору: нарушению режима питания, искусственному вскармливанию, а также аллергическому компоненту, прежде всего - пищевой аллергии (ПА), которая занимает одно из ведущих мест среди факторов риска формирования функциональных нарушений и хронических заболеваний органов пищеварения у детей, особенно в первые семь лет жизни [12, 13, 15, 136, 140, 262, 269].

За последние два десятилетия сохраняется тенденция к росту распространенности ПА в детском возрасте. В ее развитии важная роль принадлежит взаимодействию генетических и средовых факторов с последующим развитием сенсибилизации организма, но в целом непосредственные причины роста распространенности ПА остаются недостаточно ясными [12, 265]. По �