Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Натрийурез у больных с гипертонической болезнью I – II стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

ДРАГУНОВ ДМИТРИЙ ОЛЕГОВИЧ

Натрийурез у больных с гипертонической болезнью I - II стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью

14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 4 АВГ 2014

Москва-2014г

005551727

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

профессор Арутюнов Григорий Павлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской терапии и профессиональных болезней ГЪОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова»

Минздрава России Остроумова Ольга Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

Котовская Юлия Викторовна

Ведущая организация: ФГЪУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «29» сентября 2014г. в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 на базе ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте http://rsmu.ru/ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1.

Автореферат разослан «.....»..............20_года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Рылова Анна Константиновна

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Значение почечной функции для оценки риска сердечно - сосудистых и почечных осложнений, а также неблагоприятного клинического прогноза у больных ХСН не вызывает сомнения. В мире изучается связь натрийуреза с показателями центральной гемодинамики, однако не уделяется должного внимания пациентам с уже развившейся ХСН на фоне АГ. Как известно, уже с первых этапов развития ХСН начинается повышение реабсорбции натрия и воды, что приводит к повышению осмолярности плазмы и перегрузке объемом [Burnett J.C.,2004], и только затем снижаются почечный кровоток и СКФ [Ruilope L.M.,2001], Следовательно, задержка натрия является главным патологическим процессом, т.к. развивается задолго до значимого снижения СКФ [Rodriguez-Iturbe В.,2009]. Это важно, т.к. больным ХСН наиболее часто назначается комбинированная терапия, включающая диуретики. И, как известно, диуретики оказывают свое негативное воздействие на почки, в которых уже произошли изменения, связанные с ХСН, а их эффект уменьшается со временем из-за ретенции натрия [Khawaja Z,2011], которая связана с их коротким периодом полувыведения. Это явление - результат адаптационных изменений в дистальных отделах нефрона, которые связаны с хронической перегрузкой натрием этого сегмента нефрона [Dussol В.,2012]. Известно, что, чем меньше период полувыведения петлевого диуретика, тем более негативное влияние оказывается на натрийурез и неблагоприятный прогноз пациентов с ХСН. Это связано с тем, что увеличенная концентрация ATII в почках приводит к изменению местной гемодинамики, ухудшению функций нефронов и, в дальнейшем, к структурным изменениям [Paul М.,2006; Kobori Н.,2007]. AT II является одним из самым мощных факторов, способствующих задержке натрия в организме. Это происходит как за счет прямых механизмов сужения почечных артериол, изменения прстубуляриого кровотока, прямого воздействия на эпителиальные транспортные клетки, так и за счёт активации синтеза альдостерона, что приводит к усилению реабсорбции натрия [Kobori Н.,2007]: активность AT II растет пропорционально снижению натрийуреза. Мониторирование изменений натрийуреза особенно важно у соль-чувствительных пациентов, поскольку для них характерно более тяжелое течение АГ и неблагоприятный профиль ночного АД (нон-дипперы), высокое центральное АД, а также развитие наиболее раннего и тяжелого поражения ТИТ с прогрессирующим снижением почечной функции. Вышеизложенные факты свидетельствуют о том, что изучение натрийуреза и его влияния на прогноз пациентов с АГ является актуальным направлением.

Цели исследования:

Изучить состояние натрийуреза у больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью и определить его прогностическую значимость.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Произвести скрининг и определить распространенность соль - чувствительности у амбулаторных больных с гипертонической болезнью в московской популяции (европеоидной расы).

2. Разработать метод определения натрийуреза.

3. Определить взаимосвязь натрийуреза и маркеров поражения тубулоинтерстициальной ткани почек у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

4. Определить взаимосвязь натрийуреза и показателей центральной гемодинамики (индекс аугментации, скорость пульсовой волны, центральное артериальное давление) у соль — чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

5. Изучить взаимосвязь натрийуреза и активности ангиотензина II у больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

6. Изучить влияние диуретиков с различной скоростью высвобождения активного вещества на натрийурез у соль — чувствительных больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

7. Определить прогностическую роль натрийуреза у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Научная новизна

Впервые определена распространенность соль - чувствительности в московской популяции, в возрастной группе от 18 лет и старше, имеющих гипертоническую болезнь 1-2 стадии, осложненную хронической сердечной недостаточностью. Впервые разработан метод диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек, основанный на определении уровня натрия в восьми порциях мочи, собранных в течение суток.

Впервые описано влияние изменений натрийуреза на показатели центральной гемодинамики и на уровень активности ангиотензина II у соль - чувствительных и соль -резистентных больных с гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

Впервые определено, что белок Tamm - Horsfall является самостоятельным маркером поражения тубулоинтерстициальной ткани почек.

Впервые показано, что применение торасемида с замедленным высвобождением улучшает суточный натрийурез у соль - чувствительных больных гипертонической болезнью 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Практическая значимость

1. Более половины амбулаторных больных с артериальной гипертензией 1-2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью, соль - чувствительны и, как следствие, потребляют большое количество соли, в связи с чем, необходим более активный скрининг, и лечение именно в этой группы пациентов.

2. Медикаментозная коррекция натрийуреза у больных артериальной гипертензией 1 -2 стадии, осложненной хронической сердечной недостаточностью, с помощью торасемида с замедленным высвобождением позволяет замедлить развитие хронической почечной недостаточности.

3. Доступный неинвазивный метод измерения центрального артериального давления, индекса аугментации и скорости пульсовой волны позволяет оценить выраженность эндотелиальной дисфункции у больных с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью и ее динамику на фоне лечения, а, значит, тяжесть течения заболевания и эффективность проводимой терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Изменение натрийуреза за счет снижения пикообразного натрийуреза обладает благоприятной прогностической ролью, коррелирует с маркерами повреждения тубулоинтерстициальной ткани почек. Обнаружена связь натрийуреза с белком ТНР: чем выше натрийурез, тем выше экскреция белка ТНР, а также с активностью ангиотензина II, носит тесный, обратно пропорциональный характер: чем ниже натрийурез, тем выше активность АГ II.

2. Связь натрийуреза и индекса аугментации имеет тесный прямо пропорциональный характер: чем выше натрийурез, тем выше индекс аугментации.

3. Сравнительный анализ торасемида SR и IR показал, что натрийурез зависит от продолжительности высвобождения молекул препарата в системный кровоток -

чем быстрее высвобождается препарат, тем более вероятен пикообразный натрийурез, что ухудшает прогноз.

Внедрение результатов работы

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений ГКБ№4 ДЗ г. Москвы, а также применяются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и общей физиотерапии Российского Национального Исследовательского Медицинского Университета им. Н.И. Пирогова.

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы были доложены на совместном заседании кафедры внутренних болезней и общей физиотерапии и кафедра пропедевтики внутренних болезней и лучевой диагностики Педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава РФ, сотрудников терапевтических отделений ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 4» ДЗМ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 162 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав с изложением результатов собственных исследований, клинических примеров, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Диссертация содержит 31 таблицу и 32 рисунка. Библиографический указатель включает 209 источников, из них - 192 зарубежных авторов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 статей, из них в центральной печати - 4, получен 1 патент на изобретение.

Результаты работы были доложены на VIII Национальном конгрессе терапевтов, 2013г. Доклад «Натрийурез: клинические особенности и прогностическая роль у больных артериальной гипертензией».

Личный вклад Автор самостоятельно проводил отбор пациентов в соответствии с

задачами исследования, проводил обследования, осуществлял наблюдение тематических

больных в контрольные сроки. Весь материал, представленный в диссертации,

статистически обработан, проанализирован и описан лично автором.

6

Материалы и методы Настоящая работа включала два этапа:

Этап 1. Эпидемиологическая часть. Цель - оценить уровень потребления соли в течение суток и наличие соль - чувствительности у пациентов с артериальной гипертонией. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте ог 18 лет и старше; наличие одного из факторов риска: ИСАГ или абдоминальное ожирение, или профиль суточного АД - «поп-dippers», или СД неосложненного течения, неинсулинопотребный.

Эпидемиологическая часть исследования включала период скрининга (D-1), на котором оценивались критерии включения; период рандомизации (DO) и визит 1 (D42 ± 10), на которых были оценены уровень потребления соли по «Charlton: Salt Screener» и порог солевой чувствительности методом «R.J. Henkin»; также была проведена артериография. В DO со всеми пациентами была проведена беседа об ограничении потребления соли. На визите 1 был определен натрийурез, с целью контроля уровня потребления соли.

Всего было скринировано 1872 пациента, из них в исследование был включен 351 пациент. Пациенты были распределены по когортам в зависимости от доминирующего фактора риска: с ИСАГ - 30 пациентов, с абдоминальным ожирением - 185 пациент, по профилю суточного АД — «поп-dippers» - 83 пациента, с СД - 38 пациентов и группа контроля - 15 пациентов. В связи с невозможностью получения абсолютно

«чистых» групп, допускалось незначительное пересечение факторов риска. Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, полу и возрасту (табл. 1).

Таблиц! 1. Х^актеряспкарапиентов зпваг-чнолоточрсьсА частн (N ■ 351)

V а ■ ■ * ! « а ■ Я А П ¡П « г*1 \i л £ U £ * i = 4 £ if Г £. * Г 11 £ и -о е ah« 5 * 9 ее * я и — ? I с. " J£ i е С < SZ с ■ ё с. ; 2 V я т: S * ,а

Мужчины 142 (40%) 15 (3914) 33 (40%) 74 (40%) 13 (43%) (1714)

Женщины :о9 (60%) 23 (61!'.) 50 (601-1) 111 (60%) 17 (57%) 8 (53%)

Длительность АГ до5лет in (3214) . 13 (34%) 29 (3514) 64 (35%) 5 (17%) 0

Длительность А Г от?до10лет 96 (27?1) И (29%) 23 (28%) 52 (28%) 10 (3314) п

Длительность А Г болре1Олет 130 (37%) 14 (37%) 31 (37%) 69 (37%) 16 (53%) 0

Гиперх олестерине ми* 214 Г6114) 24 (63%) 53 (6414) 118 (6414) 18 (60%) 1 (614)

Соль- чм ста отельность 207 (59%) 23 (6014) 51 (61%) 112 (60»'.) 17 (5714) 4 (26%)

Потребление домашней едм 167 (47%) 18 (47%) 39 (47%) 90 (49%) 14 (47%) 5 (33%)

Потребление полу фабрикатов 208 (5*4) 23 (60» 4) 50 (6014) 110 (60%) 15 (50%) 10 (67%)

Потребление "фастфула" 192 (55%) 21 (55%) 61 (7314) 104 (56%) 10 (33%) 10 (67%)

Этап 2. Клиническая часть. Проводилось открытое рандомизированное сравнительное клиническое исследование в параллельных группах у пациентов с эссенциальной АГ 1-И стадии, осложненной ХСН. Критерии включения: мужчины и женщины в возрасте от 40 до 70 лет; установленный диагноз - гипертоническая болезнь III стадии; наличие ХСН; установленная соль-чувствительность; стабильная терапия в течение 3 месяцев до включения в исследование, включающая иАПФ, АРА, бета-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, антиагреганты; регулярный прием в течение последнего месяца диуретиков.

Исследование включало следующие периоды (рис.1): скрининг - определение соль - чувствительности, оценка соответствия критериям включения; период рандомизации -пациенты были рандомизированы по принципу чётных и нечётных чисел на две группы: получавшие торасемид БЯ = 28) и торасемид 1Я (И = 28), и период открытого лечения, который длился 30 дней, после чего пациентам было рекомендовано продолжать лечение. Всем включенным в исследование пациентам был определен натрийурез, профиль АД, активность АТ II и маркеры поражения ТИТ почек (альфа-1 микроглобулин, бета-2 микроглобулин, белок ТНР в моче), После окончания исследования за пациентами было продолжено наблюдение, учитывая возможность изменения уровня экскреции белка ТНР, активности АТ II, профиля натрийуретической кривой и АД с течением времени. Медиана наблюдения за пациентами составила 29 месяцев (мин. 27 / макс. 38). рандомизация

ДИИ исспвдованя(медиаиа29

Рисунок 1 Дизайн клинической части исследования »от»)

Всего было скринировано 107 пациента, из них соль - резистентными оказалось 47 человек, 4 пациента отказались от дальнейшего участия в исследовании в связи с необходимостью 24-часового сбора мочи. После периода «отмывки» в течение 48 часов (3 периода полувыведения ГХТ колеблются в пределах от 5 до 15 часов, в среднем 10 часов, а индапамида - от 14 до 18 часов, в среднем, 16 часов), оставшихся соль-чувствительных 56 пациентов были рандомизированы в 2 группы лечения. В группу лечения торасемидом

8

ЭЯ (доза 10 мг) включено 28 пациентов, в группу лечения торасемидом 1Я (10 мг) - 28 пациентов. Группы были сопоставимы по основным клиническим характеристикам (табл. 2).

Из пациентов,

учувствовавших в первой части клинического

исследования, путем

статистического анализа была отобрана группа пациентов для изучения феномена усиленного возврата натрия. Из отобранных 28 человек 9 (32 %) мужчин и 19 (68 %) женщин, средний возраст которых составлял 47 ± 7,5 лет, индекс массы тела составлял 29,1± 2,5 кг/м2. Пациенты были рандомизированы на две группы, получавшие торасемид БЯ (Ы = 14) и торасемид (Ы = 14). Для достижения статистической мощности исследования был проведен дополнительный набор пациентов, в количестве 14 человек, т.к. по результатам изучения натрийуретических кривых в основной группе было только 14 человек с 1-м типом натрийуретической кривой. Все пациенты строго соблюдали водный режим во время проведения натрийуретической пробы — 1500 мл воды, равномерно распределенной в течение суток (в часы бодрствования пациента). Также пациенты получали обычную для себя диету, в день проведения пробы не разрешалась пить

минеральную воду. Исходные показатели центральной гемодинамики представлены в табл. 3.

Таблица 2 Характеристика паснеятов алинической части (N = 56)

IIО КП1Т РЛ ь/Гр уття Торассмщ SR. 11-28 ToptfniRi IR.0'28

Пол (мУж) 11/17 12/16

Возраст, годы 67.4±6.4 66.7±б.1

Длительность АГ, годы 8,2 ± 1,55 7,9 ± 1.75

Стаям ГБ111.11 12/10 9/12

ХСН 1Л1 ФК по ЫУНА, п 19.3 12/9

Индекс массы тела, кг 'м 29,2± 2.1 29,3± 2.7

Курильщики (активные/отказавшиеся), п 9/13 11/10

САД. мм рт.ст. 141,2±15,3 143,J±16.3

ДАД мм рт.ст. 82,3 ±62 82,4±S.S

ЧСС, уд/мии 79.8±9.6 73.5±9.4

Холестерин, ммоль/л 5,34 ±2,8 4,68 ±3.9

Гликемия, ммоль/л 5,2 ±1,4 5,3±1.9

СКФ, мл/мин 67,7±10,6 66,2 ±11,2

МАУ (п) 8 9

Таблппа 3. Характеристика исходных показателей центральной гемодинамики (N = 28)

Показатель М ±S

IIA Брахп, % -9.1ftt35.81

НА аорта, % 31.8±15.7

СПВ, м'с 13.56i3.81

САД мм рт ст 14(Ь28.1

ДАД мм рт сг 77±15

СрАД мм рт сг 98±18

Пульсовое АД мм рт ст 63±19

ЦАДмм ртст 13&28

DRA 34.29±19

SAI % 45.43±б.3

DAI % 54.5б±б.З

Методы исследования

Уровень потребляемой соли определяли с помощью опросника «Charlton: Salt

Screener». В качестве контроля уровня потребления соли пациентами в визит 1 (D42 ± 10) в утренней порции мочи определялся уровень натрия и креатинина. Далее производили расчет суточного потребления натрия по формуле предложенной Т Tanaka и соавт.: XNa = SUNa/SUCr xPRCr, где SUNa - натрий в утренней порции мочи, SUCr -креатинин в утренней порции мочи, РЯСг- прогнозируемый креатинин. PRCr- вычислялась по формуле:

PRCr (мг/день) = -2.04 х возраст + 14.89 хвес (кг) + 16.14 х рост (см) - 2244.45.

Количество соли рассчитывалось по уравнению:

2300мг натрия (Na) = 100 ммоль натрия (Na)= 5,8 г соли (NaCl)

В качестве скринингового метода определяли порог солевой чувствительности классическим методом R.J. Henkin. Пациенту, после промывания полости рта дистиллированной водой, с помощью пипетки на переднюю треть языка наносилась капля 0,2 % раствора NaCl и две капли контрольного раствора (дистиллированной воды) в произвольном порядке, после этого у пациента спрашивали, какой из 3-х растворов отличается. Если все три раствора для пациента были одинаковыми или отличался контрольный раствор, то пациент считался соль-чувствительным, в случае если он определял 0,2 % раствор NaCl - соль-резистентным. Артериография методом аппланационной тонометрии выполнялась с помощью артериографа TensioClinic. Измерения основываются на том факте, что при сокращении сердца первая пульсовая волна отражается от бифуркации аорты, что приводит к появлению вторичной волны, которая может быть зарегистрирована на кривой систолического АД (поздний систолический пик). Вторичная (отраженная) волна накладывается на первичную волну за время, зависящее от ригидности (жесткости) аорты и амплитуды (ИА), отражающей тонус периферических артерий (общая артериальная ригидность).

Натрийурез - определяли содержание натрия в разовых порциях мочи как однократно, так и в течение суток, собранных в интервалы времени, равные трем часам, с помощью спекгрофотометрического анализа. Использовались тест-системы МЭТ-С1 -PC и МЭТ-Креатинин-РС. Соль-чувствительность в клинической части определялась по методу Weinberger М.Н. Пациенты находились 5 дней на низкосолевой диете (до 50 ммоль/д ~ 2 г), 5 дней - на высокосолевой диете (249 ммоль/д ~ 15 г). При приросте

среднего АД на 10% устанавливалась соль-чувствительность. Прием соли контролировался по разработанным пищевым дневникам и по уровню натрийуреза. Контроль потребления натрия проводился по уровню экскреции натрия в утренней порции мочи по истечении высоко- и низкосолевой диеты.

С целью определения поражения тубулоинтерстициальной ткани почек применялся иммуноферментный анализ: альфа-1 микроглобулин (Human alpha- 1-microglobulin/bikunin precursor, AMBP ELISA Kit) и бета-2 микроглобулин (ИФА набор human ß2-microglobulin,BMG/ß2-MG ELISA Kit, 96). Концентрация AT II (набор ELISA) определялась в плазме. В качестве метода определения использовался ИФА. Белок ТНР определялся с помощью ИФА анализа (набор Human Т-Н glycoprotein, ТНР ELISA).

С целью определения реабсорбции натрия проводился забор венозной крови, определялся уровень натрия в трехчасовой порции мочи, определялся минутный диурез. Дальнейшие расчеты проводились по формуле: TN, = V (UN, - Pn«), где Tn„ - реабсорбция натрия, V - минутный диурез, Uns - натрий мочи, Рка - натрий плазмы.

Суточное мониторирование АД проводилось с помощью монитора МнСДП-2. Результаты анализировались с помощью программного обеспечения BPLab®. Анализ внутренних сред организма (процентное соотношение воды, мышечной и жировой ткани) проводился с помощью биоимпедансметрии (программное обеспечение ABC - 01 «Медасс»)

Методы статистической обработки материала

Для статистической обработки полученных данных использовали программное обеспечение Statistica 6.1; 10.0 и SPSS 20.0. Нормальность распределения определялась с помощью критерия Шапиро-Уилка и Критерий Колмогорова-Смирнова. При изложении результатов пользовались методами непараметрической и параметрической статистики. Количественные показатели представлены в форме: среднее значение (M) ± стандартное отклонение (S) или медиана, 25 и 75 процентиль. Для сравнения групп применялся t-критерий Стьюдента при правильном распределении, критерий Вилкоксона при неправильном. Чистота воздействия факторов риска определялось с помощью критерия отношения шансов((Ж). С целью выявления связи факторов между собой были использованы многомерная и логит регрессионная модель, непараметрический метод ранговой корреляции Спирмена. Для выделения типов натрийуреза был использован кластерный анализ методом к-средних. Для изучения влияния одного или нескольких факторов на рассматриваемый признак применялся однофакторный и многофакторный дисперсионный анализ. Для описания времени перехода из одного события в другое был

использован метод Каплана - Мейера. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергали при уровне значимости менее 0,05.

Основные результаты работы Результаты эпидемиологической части исследования

Распространённость соль-чувствительности в группах с факторами риска составила 59%-60%, и 26% у практически здоровых людей (рис 4). Определена тесная взаимосвязь между длительностью гипертонического анамнеза и наличием соль-чувствительности: чем длительней гипертония, тем больше вероятность того, что пациент соль -чувствителен. Потребление соли во всех группах было одинаково высокое, в среднем пациенты потребляли 14±2,5 г/сут (тах 20 г/сут, min 6 г/сут).

Таблица 4. Исходные значения гемодинамики и уровня потребления соли (N = 351)

Группа "non-dipers" (N=83) Групп» Ожирения (N=185) Группа ИСАГ (N=30) Группа СД (N=38) Групп» Контроля (N=15)

САД, мм рт сг 154±11,67 152±12,37 155=10,26 151±12,52 117±5,88

ДАД, мм рт ст 87±б,78 86±6,б8 79=2,60 86±б,86 69±8,63

ЦАД, мм рт сг 151±12,78 148±14.61 152=11,94 147±14,76 110=7,19

IIA, •'• -0.51±12,57 -3,57±14.89 -2,43±12,15 -3,76±14.99 -2б.27±1038

Потреб. соль,г 14,&Ь2,30 14,7±2,35 14,5=2,42 14,8±2,35 10,5=3,66

В исследуемых группах, исключая группу контроля, цифры АД соответствовали АГ 1 степени, ЦАД было повышено, значения ИА были патологические (таб.4). Корреляционный анализ показал четкую взаимосвязь параметров гемодинамики (САД; ДАД; ЦАД; ИА) и уровня потребления соли (р<0,05): на каждые 5 грамм соли отмечается рост АД в среднем на 5-8 мм рт ст (САД и ЦАД) и, чем больше потребление соли, тем выше значения ИА (рис 2). Наибольшая корреляция

отмечается между ЦАД и уровнем потребления соли (Ы = 0,3 - 0,6): медиана ЦАД возрастает в зависимости от увеличения потребляемой соли, особенно четко это

прослеживается в группе больных с сахарным диабетом (рис 3).

Изыегегые ИА в зависимости от потребле««<я сопи (хО.ОЗ

Верти* столб!** равны 0.95 доверит ея*»«ах *лереапо«

Распространённость соль — чувствительности в группах с факторами риска составляла 59% - 60% и 26% у практически здоровых людей (рис 4). С пациентами была проведена беседа, им была рекомендована диета с низким содержанием соли (менее 6 г/сут). Пациенты вели пищевые дневники, по

Зависимость ЦАЦ от лотреОпещя соли в rp^inaf

'»а

с

1 '-о ; «в ? 1-е я- tie

12 1« 1«

Зияете^» ЦДЛ -- щтс^п

в 1» 12

которым В дальнейшем р^цок з Зависимость пеятральногоАДот уровня потребления оценивался

соли в группах

Распросгроненность соль-чувствительности средп рахшчных групп населения.

-НСАГ-

1 60%

"h»n -<ip*rs' да а6*т'

, V-

Т бо4'.

'Артгри&ъкая ГЯЛфТ#ШВЯ*

уровень

потребления соли. Через 6 недель соблюдения диеты было отмечено снижение потребления соли во всех группах в среднем на 2 г/сут, а также наблюдалась динамика к снижению таких показателей как 1ДАД И ИА в группах С Рн(таок 4 Распгространеяиога соль-чувствительности в группах факторами риска. В группе «поп-dippers» после проведения повторного СМАД было выявлено, что у 20% (р<0,05) из них изменился профиль суточного АД и стал соответствовать «dippers». Через 6 месяцев с пациентами, с наилучшими результатами по уровню снижения соли, был установлен телефонный контакт и установлено, что менее 5% пациентов продолжало придерживаться ранее назначенной диеты.

Результаты клинической части исследования Всем пациентам на этапе скрининга были определены уровень AT И, натрийуреза и общей жидкости на день -5 и 0, результаты представлены в виде медианы 25 и 75 перцентиля в табл. 5. Как можно видеть из таблицы, уровень активности РААС, натрийуреза и задержки жидкости различаются после низкосолевой и высокосолевой диеты. После низкосолевой недели фактически отсутствует задержка жидкости - медиана 0,1 л и достаточно низкий уровень активации РААС. Тогда как после высокосолевой недели, наблюдается противоположная картина: увеличена активность РААС и медиана задержки жидкости составляет 1 литр. Корреляционный анализ показал, что активность

13

РААС растет пропорционально увеличению натрийуреза

(р<0,05), а также, чем больше задержка жидкости, тем меньше натрийурез(р<0,05).

При сравнении

параметров центральной

гемодинамики на день -5 и день 0 (табл. 6) достоверно различались только уровни ИА (р<0,05). Имелась тесная связь между ИА и натрийурезом (р<0,05): ИА увеличивается по мере увеличения натрийуреза (рис 5).

Сравнительный анализ показал (рис 6), что активность РААС достоверно выше у соль — чувствительных (на рис. 6 отмечены закрашенными

кружочками, р<0,05), и, что у

большинства соль — чувствительных отмечаются высокие значения уровня экскреции натрия.

В дальнейшем в исследовании принимали

участие только соль — чувствительные пациенты (Ы = 56). В табл. 7. представлены показатели центральной

гемодинамики, измеренные на визите О-Ю и Б 30 в группах, получавших торасемид БЯ и

Таблица 5. Медиана значений параметров на день -5 н 0

Показат&ть день -5 день 0 Р

Анпютензнн 2 (нг/мл) 10^8,9; 11,7] 18,9[1б,8; 20,6] р<0.05

Нитрий}рез (ммоль/л) 76,8 [56,8; 96,3] 436,5 [326,8; 609,4]

Жидкость (л) 0,1 [0; 0,3] 0,9 [0,6; 1Д

Таблица б. Параметры центральной гемодинамики

Показатель день -3 день 0 Р

!1А(%) 1,41 [-31,28; 20,77] 15,35 [-17,56; 33,04] р<0.05

ЦАД (мм рг ст) 137(129; 114] 140 [131; 145] р>0.05

СПВ (м/с) 12,69 [11,52; 14,69] 13,54(11,76; 16,33] р>0.05

Диаграмма расседаия: зазисимость индекса аугментами от уровня напимщеза

натрийуреэ (ьыолыл) Рисунок 5 Зависимость индекса аугментации от уровня ватрмйуреза

— 100 200 300 400 500

натрийуреэ (мшпыл)

Рисунок б Зависимость актива сети РААС от натркйуре^а у соль - чуастьмтельиьа и сонь - резистентны! пациентов

т. При сравнении исходных значений (визит Б -10)

показателей центральной гемодинамики: ИА, ЦАД и СПВ достоверных статистических различий между группами не было получено (р>0,05).

Таблица 7. Показатели центральной гемодинамики после лечения

Группы торасемид БЛ, в = 28 | торасемнд III, п = 28

Показатель

П-10 ИЗО О -10 озо

11А, V. -4,8±31,0б -20,4±24.02 3,9±31,05 -6,&± 25,45

СПВ. чс 14 1*3 69 12.312.54 13,5±3,71 12,7±3,21

ЦАД, мм ртст 144±16 129421 142±17 1Э9±13

Медиана натрийуреза в грушах до. после печения д типами « Сеэ влияжя диуретиы» (N=56 до лечения; N»28 группы Торасеыида 1Я и БГ* соответственно)

марки я «три»

■а

На фоне лечения торасемидом БЯ и тораеемидом Ш.

показатели центральной гемодинамики

улучшились в обеих группах, однако только в группе, получавшей торасемид БЯ эти изменения были статистически значимыми (р<0,05).

Пациентам после отмены диуретической терапии (О -10) на фоне обычного уровня

потребления соли

измерялся уровень натрия в моче в течение суток. Полученные

натрийуритические кривые представлены на рис. 7 (нижняя кривая) в виде медианы колебаний

натрийуреза. Кривая имеет достаточно плавный вид, значения уровня натрия не выходят за пределы верхних нормальных

значений.

При построении натрийуритических кривых для каждого из этих пациентов и проведении кластерного анализа были выделены три типа кривых экскреции натрия в течение суток (рис. 8):

06б1-Мвв 12.M-1S.0O

| 09 00 -12 ЭО 1*00.1« 00

-О- Допачеиая оовееькд 5Я о Томсмид 1Й Часы Рнсувсж 7 Двнэшиа колебания суточного вприйурега

Три типа натрийурепнескис кривых. (№56. результаты представлена вводе медиэты зипам«*)

06 0 0 - 09 0 0 1100-15 00 18 00 -21 00 24 00 -03 09

09 00 -12 0 0 1 5 00 - 1в 00 21.00-24 00 03 00 - 06.00

-0-14тм .«г-апм -дМтяп Час

Рисунок 8 Вяды натри йуретичгскнх кривых

1-й Крайне низкие концентрации натрия во всех порциях мочи 0-50 ммоль/л и отсутствие колебаний концентрации натрия более 50 ммоль/л при сравнении проб (изогипонатрийурия) (п=14; 25%);

2-й Концентрации натрия, равные 50-100 ммоль/л (гипонатрийурия), и умеренные колебания натрия в моче в течение суток, равные 100 ммоль/л и отсутствие колебаний натрия в течение суток при сравнении проб (п=16; 29%);

3-й Умеренное снижение концентрации натрия от 100-200 ммоль/л, и отсутствие колебаний натрия в пробах мочи более 100 ммоль/л (изонатрийурия) (п=26; 46%).

Также до назначения диуретической терапии был определен уровень маркеров поражения ТИТ почек. С целью проверки связи между экскрецией маркеров поражения ТИТ почек и типом натрийуретической кривой был проведен корреляционный анализ: кривой 1-го типа соответствовал наибольший уровень корреляции и с альфа-1 микроглобулином 11=0,62 (р<0.05) и с бета-2 микроглобулином 11=0,41 (р<0.05); кривой 2-го типа соответствовал уровень корреляции с альфа-1 микроглобулином 11=0,35 (р<0.05) и бета-2 микроглобулином Я=-0,69 (р<0.05);

кривой 3-го типа соответствует уровень корреляции с альфа-1 микроглобулином Я=-0,86 (р<0.05), бета-2 микроглобулином 11=0,27 (р<0.05).

Наибольшая положительная корреляция с 2-мя маркерами поражения ТИТ почек наблюдается при I типе натрийуреза, тогда как натрийурез II и III типов коррелирует только с одним маркером поражения ТИТ почек.

На фоне лечения торасемидом ЭЯ и Ш. наблюдалось достоверное снижение маркеров поражения ТИТ (табл. 8) в группе торасемида ЭЯ: альфа-1 микроглобулин - 1= 2,81 (р<0,05), бета-2 микроглобулин 1= 3,63 (р<0,05); в группе торасемида Ж - альфа-1 микроглобулин 1= 6,45 (р>0,05), бета-2 микроглобулин 1= 1,26 (р>0,05).

На рис. 7 показано, что на фоне приема торасемида Ж отмечается пик экскреции натрия, который приходится на порцию мочи, собранной с 09:00ч до 12:00ч, далее наблюдается резкое снижение натрийуреза, границу нормальных значений кривая пересекает в интервале времени 18:00ч-21:00ч. При приеме торасемида ЭЯ наблюдается плавный натрийурез, его увеличение отмечено в порциях, собранных в интервале времени 09:00ч-12:00ч и 12:00ч-15:00ч, а затем натрийурез снижается, пересекая границы

Таблица 8. Маркеры поражения тубулоинтесгипнальной ткани почек

Групп торасемкла БН, п = 28 торасемида 115, ■ = 28

О 0 О 30 БО Б 30

альфа-1 мпкроглобулин, мг/л 7,42±1,47 6,48±0,9Э 7,61±М8 6,9841,23

бета-2 микроглобулян, мг/л 0,58±0,061 0,52±0,06 0,58±0,059 0,57±0,0б2

нормальных значений в интервале времени 21:00ч-24:00ч. Следует отметить отсутствие «пиков» натрийуреза с крайне высокими значениями экскреции натрия.

Несмотря на различные формы натрийуретических кривых, площади под кривыми в группах торасемида IR и SR (Sir = 13603,8 см2 и SSR = 13741,2 см2) статистически не различимы (р > 0,05).

На рис 9 представлены колебания значений ретенции натрия в течение суток

(соответствующих восьми порциям мочи, собранных в интервалы времени, равные трем часам) в день приема диуретика.

Реабсорбция натрия в группах в интервале 06:00ч-09:00ч не

различалась, в интервале 09:00ч-12:00ч соответствует пику действия диуретиков, в интервале 12:00ч-15:00ч наблюдается ускорение реабсорбции натрия в группе, получавшей торасемид IR. Окончательное восстановление реабсорбции происходит в интервал времени

24:00ч-03:00ч.

При изучении влияния ретенции

натрия на показатели центральной

гемодинамики было показано, что значительных статистических различии между группами не было, р>0,05 (табл. 9).

Анализ суточной экскреции ТНР (рис. 10) показал, что пик концентрации ТНР соответствует временному промежутку, в котором наблюдалась максимальная ретенция натрия. Следует отметить, что в группе, получавшей торасемид IR, экскреция белка ТНР наиболее выражена в интервале времени 12:00ч - 15:00ч и статистически значимо различалась с группой, получавшей торасемид SR (р<0,05).

17

(N>28, значе»*« пределаалениы • мое медианы)

Рисунок 9 Реабсорбция натрия на протяжении суток в группах торасемида Ж в БЯСкрасной линией показана верхняя граница нормальных значений реабсорбции натрия)

Таблица 9. Показатели центральной гемодинамики в группах п осле лечения

Показатель/группа Торасемпд SR Торасемид IR

ЦАД, мм рт.сг. 134±13 135±27

ИА,П -11,1±24,7 -9.2±34.7

СП В, м/с 10,£fcl,8 13.46±3.3

Учитывая возможность видоизменения нат-рийуретической кривой с течением времени, за пациентами, имеющими кривые гипонатрийуре-тического и изонатрий-уреческого типа, было продолжено наблюдение в течение 36 месяцев. В группе пациентов,

получавших торасемид Б Я, тип кривой у 23 пациентов не изменился, 2 пациента изменили тип кривой на 2-й, 3 пациента - на 1-ый; в группе пациентов, получавших торасемид Ж - 11 пациентов изменило тип кривой на 1-ый, 8 пациентов - на 2-й тип, у 9 пациентов тип кривой не изменился, 3 пациента, имевших изначальный 3-й тип кривой, изменили его на 1-ый. На рис. 11 и 12 показано, что ухудшение натрийуреза чаше и значительно раньше по времени наступает в группе, получавшей

торасемид Ж, по сравнению с группой,

Экафеция белка ТИРа группах Тарасамида Я и БЯ (№2В, значения представлении а виде медианы)

Рисунок 10 Экскреция белка ТНР

Время преяздя к фивой 1-го типа (Каллям-Мвйер) о Перешедшие *■ Не перешедим.

28 30 32 Месяцы

Рисунок 11 График перехода к кривой первого тала

Время переяооа в фивую 2-то типа (Каллеи-Мейер) □ Перешедшие <-

Маеяцы

Рисунок 12 Гряфик перехода к кривой |щми -пта

получавшей торасемид БИ.. Изменение типа кривых наступало через 23 месяца при изначальном 2-ом типе кривой, и через 26 месяцев при изначальном 3-м типе кривой у пациентов, получавших торасемид Ж; у пациентов, получавших торасемид БЯ, переход происходил на 26 и 27 месяце наблюдения соответственно. Различия в группах были достоверны р<0.05. Вероятность изменения 3-ого типа кривой на 2-ой составляет 83,93% (ОЯ: 11,667); вероятность изменения 2-ого типа кривой на 1-ый - 92,86% ((Ж: 120,00).

Был проведен анализ типа кривых у пациентов в зависимости от длительности гипертонии на момент начала исследования. Пациенты были

разделены на группы, в зависимости от длительности гипертонии: < 5 лет (17 человек), от 5 до 10 лет (24 человека), > 10 (15 человек). На рис. 13 показано, чем длительней анамнез гипертонии, тем более часто происходили ухудшения натрийуретической кривой. Пациенты, получающие торасемид Ж, имели более раннее начало перехода из одного типа кривой в другой. Аналогичный график для пациентов, получавших торасемид БЯ, технически невозможно построить, так как ухудшение типа кривых происходило только у пациентов с гипертоническим анамнезом 10 и более лег и от 5 до 10 лет.

Для установления взаимосвязи влияния изначального типа натрийуретической кривой и первоначального уровня АТ II на следующие факторы: уровень АТ II после лечения, уровень белка ТНР, длительность течения ГБ, переход из одного типа в другой тип, был проведен многофакторный анализ и построены карты Парето. Выявлено, что наибольшим образом тип кривой связан с повышением уровня белка ТНР, переходом из одного в другой тип кривой и длительностью ГБ. Уровень АТ II до лечения влиял на уровень АТ II после лечения и был связан с длительностью ГБ: чем дольше ГБ, тем выше уровень влияния АТ И. Также была выявлена статистически значимая связь факторов длительность ГБ и переход из одного типа кривой в другой (р<0,05). Также

19

Зииомость переходе от однсго типе кривой к другому от ■ [»«мим гммртонж (Кеплеи-Майер) в 3«»«рш ♦ Цвмзудо.

Змиочост» парвходш от адного типчрмчэ* »другому от »реичи гшмркхч группе Я (Каплей-Мейер) о Зм«рш » Цвюурир.

ч.. 1 . - н

1.................. I

20 22 24 26 28 303234

- Д05 • 10 и болм

от 5 до 10

Рисунок 13 Типы кривых в зависимости от длительности гипертонии

диаграмм» рассеяния: Зависимость уроаия жскреции белка Тда от потребления ооли.

многофакторный анализ показал, что для кривой изогипонатрийуретического типа характерна максимальная активность AT II и экскреция белка ТНР, по сравнению с кривой гипонатрийуретического типа.

Показано, что в группе, получавшей торасемид SR, не зависимо от типа кривой, наблюдается меньшая экскреция белка ТНР и уровень активности AT II по сравнению с группой, получавшей торасемид IR. И это наиболее характерно для пациентов с длительностью ГБ от 5 до 10 лет и > 10 лет. Анализ также показал, что с течением времени растет активность AT II и увеличивается уровень белка ТНР.

На рис. 14 показан уровень корреляции (г=0,87 р<0,001) и линейная зависимость уровня

экскреции белка ТНР от количества потребляемой соли: чем больше потребление соли, тем выше уровень экскреции белка ТНР. Для наглядности была

построена трехмерная модель, показавшая четкую связь между уровнем потребления соли,

экскрецией белка ТНР и риском ухудшения типа натрийуретической кривой (рис. 15):, чем выше потребление соли, тем выше экскреция белка ТНР. Как видно, чем выше показатели уровня ТНР и потребления соли, тем хуже тип

Рисунок 15 Зависимость изменения типа натрийуретической кривой натрийуретической кривой, от уровм потреблени« соли н белка ТНР

|Соль:Т№ ^-0.75; г - 0.Й7; р<0.001; | Соль (г) Рисунок 14 Зависимость экскрепяи белка ТНР от уровня потребления соли Диафамиа рассеяния: м виси« ость переюда вдруойтил кривой ст уровня потребления ооли и ТНР.

самые высокие значения ТНР и потребляемой соли соответствуют первому типу натрийуритической кривой.

Всем пациентам был определен суточный профиль АД. В группе пациентов, получавших торасемид SR, профиль АД «dipper» имели 26 человек, «поп - dipper» - 2 человека, профиль АД «night - peaker» в этой группе не был зафиксирован; в группе пациентов, находившихся на лечении торасемидом IR, профиль АД «dipper» имели 18 человек, «поп - dipper» - 6 человек, «night - peaker» 4 человек. Среди пациентов, изменивших тип натрийуретической кривой:

- на изогипонатрийуретический тип - профиль АД «dipper» имели 5 человек, «поп -dipper» - 7 человек, «night - peaker» 2 человек;

- на гипонатрийуретический тип - профиль АД «dipper» имели 8 человек, «поп - dipper» -1 человек, «night - peaker» 1 человек;

- на изонатрийуретический тип - профиль АД «dipper» имели 31 человек, «night - peaker» 1 человек, профиль «поп - dipper» зафиксирован не был.

Выявлено, что основными предикторами, изменяющими профиль АД в худшую сторону, являются: чрезмерное употребление соли (OR: 1,4), длительность гипертонического анамнеза (OR: 3,5), тип натрийуретической кривой (OR: 3,4). Вероятность изменения суточного профиля АД на «поп — dipper» или «night — peaker» составляет 83,3% (OR: 21,00).

Показано, что у пациентов с наихудшим (изогипонатрийуретическим) типом кривой чаще возникали неблагоприятные сердечно - сосудистые события: ОИМ (OR: 0.333[0.016; 7.140]), ОНМК (OR: 0.750 [0.426; 1.321]), гипертонические кризы (OR:1.333 [0.086; 20.707]), обострение ХСН (OR: 1.500 [0.025; 4.401]). Результаты в группе, получавшей торасемид SR, наименьшим образом влияли на риск возникновения неблагоприятных событий.

Выводы

1. Распространенность соль — чувствительности среди амбулаторных пациентов европеоидной расы в Москве составляет 59%. В подгруппе поп-Шреге процент соль -чувствительных наибольший (61%).

2. Разработан метод, который позволяет определить натрийурез и осуществить суточный мониторинг натрийуреза у соль - чувственных больных. Метод позволил описать три типа натрийуреза. Монотонный тип натрийуреза, развивающийся у больных с многолетним повышенным потреблением соли, свидетельствовал о выраженных воспалительных и склеротических процессах в почках. Натрийурез с более выраженными колебаниями значений характеризует менее выраженные воспалительные процессы в тубулоинтерстициальной ткани почек.

3. Определена прямая взаимосвязь величины суточного натрийуреза с уровнем экспрессии маркеров поражения тубулоинтерстициальной ткани почек. Наибольшая положительная корреляция с 2-мя маркерами поражения тубулоинтерстициальной ткани почек наблюдалась при первом типе кривой (с А-1 микроглобулином 11=0,62 (р<0.05) и с В-2 микроглобулином 11=0,41 (р<0.05)), тогда как положительная корреляция с кривыми 2-го и 3-го типа проявлялась только с одним из маркеров поражения ТИТ почек. Установлено, что экскреция белка ТНР у пациентов с первым типом натрийуреза, получавших торасемид была значимо выше и составляла 65,8 [65,2; 66,3] мг, тогда как экскреция белка ТНР у пациентов, получавших торасемид ЭЯ, составляла 45,2 [41,5; 45,4] мг, р<0,05.

4. Установлена взаимосвязь уровня натрийуреза с индексом аугментации и ангиотензином II: чем выше натрийурез, тем выше индекс аугментации и ангиотензин II. При суточной экскреции натрия менее 50 ммоль/л индекс аугментации равен 1,41 [31,28; 20,77] %, при экскреции натрия более 249 ммоль/л индекс аугментации равен 15,35 [-17,56; 33,04] %, р<0.05. При суточной экскреции натрия менее 50 ммоль/л активность ангиотензина II составляла 10,2[8,9; 11,7], а при экскреции натрия более 249 ммоль/л - 18,9[16,8; 20,6], р<0.05.

5. Установлено влияние скорости высвобождения торасемида 1Я и торасемида БЯ на параметры натрийуреза и индекс аугментации. Применение торасемида БЯ по сравнению с торасемидом Ж позволяет избежать пика натрийуреза при том, что площади под кривыми статистически не различаются (Эк = 13603,8 и Бзя = 13741,2). Применение пролонгированной формы торасемида 5Я позволяет избежать избыточной ретенции натрия: уже через 3 часа после введения диуретика ретенция натрия не

превышает нормальных значений, тогда как при применении торасемида 1Я ретенция натрия достигает нормальных значений только через 12 часов. Применение торасемида с замедленным высвобождением приводило к улучшению индекса аугментации (при применении торасемида Ж через 30 суток индекс аугментации -6,8±25,45%, р>0,05, при применении торасемида БЛ через 30 суток индекс аугментации -20,4±24,02%, р<0,05). 6. Установлена прогностическая роль характера суточного натрийуреза. Применение торасемида БЯ позволило снизить риск видоизменения натрийуреза: у 82% пациентов тип натрийуреза не изменился, тогда как в группе пациентов, получавших торасемид Ж только у 32% пациентов тип натрийуреза не изменился, следовательно, торасемид БЯ замедляет ухудшение функции почек.

Практические рекомендации

Определение натрийуреза и показателей центральной гемодинамики являются не инвазивными, простыми методами диагностики, что позволяет их рекомендовать для диагностики поражения тубулоинтерстициальной ткани почек у соль - чувствительных больных с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Драгунов Д.О. Взаимосвязь периода полувыведения петлевого диуретика, выраженности натрийуреза и показателей центральной гемодинамики у больных ХСН (пилотное исследование) / Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Драгунов Д.О. //Журнал Сердечная Недостаточность. - 2012. - №13(4-72) - С. 222 - 227.

2. Драгунов Д.О. Оценка влияния петлевых диуретиков с разными периодами полувыведения на ретенцию натрия / Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова A.B. // Клиническая нефрология. - 2013. - №5. - С. 8-12.

3. Драгунов Д.О. Взаимосвязь между натрийурезом, показателями центральной гемодинамики и плазменной концентрацией ангиотензина II / Арутюнов Г.П., Драгунов Д.О., Соколова A.B. // Клиническая нефрология. - 2013. - № 6. - С. 2428.

4. Драгунов Д.О. Эпидемиология артериальной гипертензии: ее взаимосвязь с поражением почек и феноменом соль - чувствительности / Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Драгунов Д.О., Соколова A.B. // Клиническая нефрология. -2013.-№2.-С. 67-72.

5. Драгунов Д.О. Патент на изобретение X: 2490636. Способ диагностики степени поражения тубулоинтерстициальной ткани почек у больных с хронической сердечной недостаточностью / Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Драгунов Д.О. // Электронные бюллетени - изобретения и полезные модели.— 2013. - №23.

6. Драгунов Д.О. Заявка № 2012118258. Метод коррекции диуретической терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью с поражением тубулоинтерстициальной ткани почек / Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Драгунов Д.О. // Электронные бюллетени - изобретения и полезные модели. -2013. — №31.

7. Драгунов Д.О. Заявка № 2012118256. Способ лечения больных с хронической сердечной недостаточностью с поражением тубулоинтерстициальной ткани почек. / Арутюнов Г.П., Оганезова Л.Г., Драгунов Д.О. // Электронные бюллетени -изобретения и полезные модели. -2013. -№31.

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

OR - отношение шансов

АГ- артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АРА — антагонисты рецепторов ангиотензина II

AT II - ангиотензин II

ГХТ - гидрохлортиазид

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА - индекс аугментации

иАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИСАГ - изолированная систолическая гипертония ИФА — иммунофлюоресцентный анализ МАУ - микроальбуминурия ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

РААС — ренин-ангиотензин-альдестероновая система

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СПВ - скорость пульсовой волны

Ср. АД - среднее артериальное давление

ТИТ — тубулоинтерстициальная ткань

ТНР - белок Tamm - Horsfall

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЦАД - центральное артериальное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений