Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Хроническая сердечная недостаточность у больных ишемической болезнью сердца: состояние эндотелия и возможности медикаментозной коррекции

На правах рукописи

>1Р- <— -1

1 5 !,"„] т;;/

СИТНИКОВА Мария Юрьевна

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА: СОСТОЯНИЕ ЭНДОТЕЛИЯ И ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.00.06 - кардиология 14.00.16 - патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургском медицинском университете имени академика И.П.Павлова.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Е.В.Шляхто

доктор медицинских наук, профессор Н.Н.Петрищев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор С.А.Бойцов доктор медицинских наук, профессор Э.В.Земцовский доктор медицинских наук, профессор А.И.Тюкавин

Ведущее учреждение: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита состоится "¿7^' СЬ^-^сЛ^ 2002 г. в " часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.01. при Санкт-Петербургском университете имени академика И.П.Павлова (г. Санкт-Петербург, 197022, филиал 1, улица Льва Толстого, дом 6/8).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета.

Автореферат разослан " 2002 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Т.В.Антонова

Список сокращений

АД - артериальное давление

АД, -диастолическое АД

АДс - систолическое АД

Дзо -диаметр плечевой артерии на пике реактивной гиперемии

Диох -диаметр плечевой артерии, измеренный в покое

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ-8 - интерлейкин-8

ИМ - инфаркт миокарда

лж - левый желудочек

МДА - малоновый диальдегид

МК - мочевая кислота

опсс - общее периферическое сосудистое сопротивление

пол - перекисное окисление липидов

псс - почечное сосудистое сопротивление

си - сердечный индекс

сод - супероксидцисмутаза

ТАП - тканевой активатор плазминогена

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли-а

фВ - фактор Виллебранда

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

цэк - циркулирующие десквамированные эндотелиальные клетки

чсс - число сердечных сокращений

эзвд - эндотелийзависимая вазодилатация

эпк - эффективный почечный кровоток

ЭГТГ1 -эффективный почечный плазмоток

ЭТ-1 - эндотелии-1

ш - статистически недостоверно

(3-АБ - Р-адреноблокаторы

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно ю наиболее серьезных осложнений заболеваний сердца, смертность от которого остается высокой [Ланг Г.Ф., 1936, 1957; Кушаковский М.С., 1998; Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2000; Remme W.J., Swedberg К., 2001]. Важнейшей составляющей патогенеза хронической сердечной недостаточности является нейроэндокринная активация, в частности, активация симпатической нервной и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем [Кикнадае М.П., 1995; Хайдарова Т.Х.,1992; Anker S.D., Rauchhaus М, 1999]. Эти изменения первоначально носят компенсаторный характер, но длительное повышение активности этих систем ведет к увеличению сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце, усилению апоптоза кардиомиоцигов и эндотелиаль-ных клеток, способствует развитию гипертрофии, ремоделированию миокарда и периферических сосудов, что еще в большей степени усугубляет дисфункцию миокарда [Cohn J.N., Johnson G., 1990].

Состояние эндотелия при ХСН характеризуется как повреждение, дисфункция и активация, что приводит, в частности, к нарушению дилата-ции сосудов и нарастанию вазоконстрикции, активации системы цитоки-нов и нарушению тромборезистентности сосудистой стенки. В современной литературе широко освещены вопросы, касающиеся механизмов реализации вазоконстрикции при сердечной недостаточности, менее изучены последствия иммунологических сдвигов и степень снижения тромборезистентности сосудистой стенки. В то же время, активация прокоагулянтных свойств эндотелия приводит к развитию тромбоэмболических эпизодов, а нарастание иммунологических нарушений - к кахексии, что существенно ухудшает прогноз и качество жизни у пациентов. Вместе с тем, отсутствуют доступные в широкой практике диагностические подходы для определения степени повреждения эндотелия у подобных больных.

Коррекция состояния эндотелия у пациентов с ХСН возможна при воздействии на такие факторы, как хроническое воспаление и оксидатив-ный стресс, гемодинамическая сила напряжения сдвига [Мелькумянц А.М., Балашов С.А., 1985; Furchgott R.F., Zavadzski J.V., 1980; Hornig В. et al., 1998]; улучшение вазодилатирующей функции эндотелия показано при использовании единственной группы препаратов, применяющихся для патогенетической терапии ХСН - ингибиторов ангиотензинпревращающе-го фермента (ИАПФ) [Агеев Ф.Т. и др., 2001; Hornig В., 1998]. Предполагается также и наличие ограниченного воздействия на цитокиновую активацию при использовании препаратов этой группы [Liu L., Zhao S.P., 1997; Furuzawa М. et al., 1997].

Большое внимание исследователей привлекает возможность применения в терапии больных с ХСН препаратов, модулирующих активность симпатической нервной системы, в частности, ß-адреноблокаторов (ß-АБ) [Мареев В.Ю., 1998; CIBIS investigations and Committees, 1994; Packer M. et al., 1996; Fowler M.B. et al., 1997].

Широкое применение ß-адреноблокаторов у больных с ХСН имеет сравнительно короткую историю, однако в настоящее время доказана их высокая клиническая эффективность [Franciosa J., 1999; Heart Failure Society Guidelines, 2000]. Лишь в 2001 г. использование этой группы препаратов рекомендовано у больных с тяжелой ХСН [Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, 2001]. ß-АБ снижают частоту сердечных сокращений (ЧСС), уровень артериального давления (АД), уменьшают секрецию ренина, восстанавливают чувствительность ß-адренорецепторов к регуляторным влияниям. Воздействие ß-АБ на вазодилатируюшую функцию эндотелия и такие факторы активации эндотелия, как оксидативный стресс и хроническое воспаление, изучены недостаточно [Shusterman N.H. et al., 1995; Krum H. et al., 1996]. Не исследовано влияние терапии ИАПФ и ß-АБ на нарушения гемостаза, зависящие от эндотелия.

Все вышеперечисленное явилось основанием для изучения состояния эндотелия и возможности медикаментозной коррекции дисфункции, повреждения и активации эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Работа выполнена в рамках государственной отраслевой программы "Разработка и совершенствование методов диагностики и лечения ишеми-ческой болезни сердца" (тема договора №609/147/051 от 04.06.97).

Цель исследования. Оценить участие повреждения эндотелия в патогенезе хронической сердечной недостаточности у больных ИБС и на этой основе разработать рациональные схемы терапии больных с учетом коррекции нарушений со стороны эндотелия.

Задачи исследования:

1. Изучить показатели функции и повреждения эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца, осложненной развитием хронической сердечной недостаточности I-IV функциональных классов (NYHA, 1964) и сопоставить их с этиологическими особенностями и клиническими показателями.

2. Оценить характер взаимосвязи дисфункции, повреждения и активации эндотелия с состоянием кровотока в периферических магистральных и резистивных артериях, состоянием почечной гемодинамики и содержанием альдостерона в крови в исследуемых группах.

3. Изучить динамику функционального состояния эндотелия и факторов, ведущих к его повреждению, после длительной терапии больных с сердечной недостаточностью терапевтическими схемами, включающими различные препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращаю-щего фермента и р-адреноблокаторов.

4. Выработать оптимальную тактику терапии больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии с учетом коррекции нарушений со стороны эндотелия.

Научная новизна. На основании комплексного изучения больных ИБС, осложненной развитием хронической сердечной недостаточности, получены новые данные о состоянии эндотелия, провоспалительных цито-кинов, перекисного окисления липидов, центральной и почечной гемодинамики, что значительно расширяет представления о механизмах развития и прогрессирования сердечной недостаточности. В результате сопоставления состояния эндотелия и цитокиновой активации с этиологией сердечной недостаточности, различными факторами риска, особенностями клиники и фоновой терапии больных усовершенствовано и научно обосновано применение наиболее доступных и экономичных методов оценки повреждения и активации эндотелия: исследование содержания в крови циркулирующих эндотелиоцитов и интерлейкина-8 в крови. Результаты исследования демонстрируют более значимое влияние терапии ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, применяемых в т.н. "оптимальных" дозах, как на клиническое течение сердечной недостаточности, так и на активность маркеров хронического воспаления, а также выраженное воздействие терапии Р-адреноблокатором карведилолом в суточной дозе 2550 мг на состояние эндотелия. Эти научные данные обосновывают активную терапевтическую тактику при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью, в частости относительно выбора дозы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторов.

Положения, выносимые на защиту:

1. При хронической сердечной недостаточности, сформировавшейся на фоне ишемической болезни сердца, выявляются признаки повреждения и дисфункции эндотелия, развивающиеся на фоне активации провоспалительных цитокинов и усиления процесса перекисного окисления липидов.

2. Состояние центральной и почечной гемодинамики и повышение уровня альдостерона в крови не являются ведущим звеном в развитии дисфункции, повреждения и активации эндотелия при хронической сердечной недостаточности ишемической этиологии.

3. Проявления дисфункции и активации со стороны эндотелия, а также систем, приводящих к его повреждению, частично обратимы на фоне адекватной терапии хронической сердечной недостаточности, включающей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и Р-адреноблокаторы.

Практическая ценность работы. Установленные взаимосвязи между показателями повреждения эндотелия и активацией провоспалительных цитокинов с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности могут быть использованы для оценки тяжести сердечной недостаточности. Выявленные закономерности динамики дисфункции и активации эндотелия диктуют необходимость применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и (3-адреноблокаторов у больных с хронической сердечной недостаточностью в максимально переносимых дозировках, а также отражают безопасность применения сочетанной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и малыми дозами ацетилсалициловой кислоты.

Апробация работы. Результаты выполненных исследований были доложены на IV Всероссийском съезде кардиологов (М., октябрь 1999); региональной конференции для терапевтов и кардиологов Северо-Запада "Дисфункция эндотелия: гипотезы и факты" (СПб, март 2000); научло-практической конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской терапии и хирургии (СПб, май 2000); научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (май 2000); научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры факультетской терапии имени Г.ФЛанга (СПб, октябрь 2000); конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности (М., декабрь 2000); конференции, посвященной 70-лешю со дня рождения академика В.А.Алмазова (СПб, май 2001); научной конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (май 2001); заседании Санкт-Петербургского научного общества кардиологов (СПб, январь 2001); научной сессии НИИ кардиологии МЗ РФ и института сердечно-сосудистых заболеваний имени академика И.П.Павлова "Современные аспекты патогенеза и лечения артериальных гипертензий" (СПб, октябрь 2001); школе кардиологов с международным участием "Heart Failure: From Research To Everyday Practice (Education Program, ESC)" (StPetersburg, October 2001); Всероссийской научной конференции "Кардиология - XXI век", (СПб, ноябрь 2001); Всероссийской конференции "От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности" (М., декабрь 2001); заседании Санкт-Петербургского научного общества кардиологов (СПб, декабрь 2001).

Реализация результатов исследования. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре факультетской терапии и курсе клинической фармакологии СПбГМУ имени академика ИЛЛавлоза, в клинических подразделениях НИИ кардиологии МЗ РФ, на отделении кардиологии в Балтийской Клинической Центральной Бассейновой Больнице МЗ РФ.

Методики исследования состояния эндотелия и маркеров активации иммунной системы (определение эндотелийзависимой вазодилатации, количества циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, уровней фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-8 и мочевой кислоты) используются при обследовании больных с хронической сердечной недостаточностью в клинике факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова.

По теме диссертации опубликованы 44 научные работы.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 346 страницах машинописного текста и состоит из введения, 8 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 59 таблицы и 77 рисунков. Список литературы содержит наименование 668 источников, из них 550 зарубежных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика групп исследованных больных. В настоящей работе представлены результаты исследования 185 больных с ХСН (все мужчины), проведенного в клинике факультетской терапии Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И.П .Павлова. В исследование не включались больные, перенесшие в течение предыдущих 6 месяцев инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения либо тромбоэмболию легочной артерии, а также больные с пороками сердца, кардиомиопа-тиями и сахарным диабетом. Все пациенты были подвергнуты тщательному клиническому изучению. С целью оценки влияния различной лекарственной терапии на течение ХСН проведены 4 открытых контролируемых исследования препаратов из группы ИАПФ (периндоприл, фозиноприл, эналаприл) и из группы ß-адреноблокаторов (карведилол и метопролол).

Контроль состояния больных и переносимости терапии осуществляли в стационаре ежедневно, а после выписки больных - 1 раз в 2 недели в течение 2 месяцев, далее ежемесячно, вплоть до завершения терапии через 6 месяцев.

Для сравнения исследуемых показателей больных с ХСН обследована контрольная группа, которую составили 17 здоровых мужчин в возрасте 43-56 лет, и группа больных ИБС мужчин без проявлений ХСН в возрасте 44-68 лет из 30 человек. По возрасту группы исследованных были сопоставимы. Основные клинические особенности больных с ХСН и лиц из групп контроля представлены в табл. 1.

Таблица 1

Основные клинические показатели больных ХСН и контрольных групп

Показатель Здоровые ИБС ХСН I-IV ФК

(п=17) (п-30) (п=185)

ИМТ, кг/м2 25,6±0,8 26,6±0,4 26,1±0,5

Количество госпитализаций за 6 мес. 0 0,13±0,0б 0,8±0,06

Количество курильщиков,% 64,7 30 54,8

Давность ИБС, лет - 10,0±1,0*** 7,5±0,5

ФК стенокардии - 1,8±0,2*»* 2,9±0,1

Количество ИМ - 1,1±0,1*** 1,4±0,1

ЧСС, уд/мин 67,4±1,8*** 69,3±1,5*** 77,6±0,9

АДс, мм рт. ст. 130,0±10,0* 134,4±2,7* 137,1±1,7

АДц, мм рт. ст. 80,0±1,2 84,6±1,4 85,8±0,9

* - р<0,05 по сравнению с группой ХСН I—IV ФК *** - р<0,001 по сравнению с группой ХСН I—IV ФК

Основным этиологическим фактором ХСН являлась ИБС, длительность которой была от 0,5 до 27 лет (в среднем 7,4+0,6 года). 152 человека (82,1%) имели стенокардию напряжения I-IV ФК, 162 пациента (87,6%) перенесли ИМ, у 49 (26,5%) из них сформировалась аневризма левого желудочка. В качестве дополнительной причины развития ХСН у 109 (58,9%) больных была гипертоническая болезнь, у 30 (16,2%) - мерцательная аритмия, у 20 больных наблюдалось сочетание этих факторов. На момент скрининга 55,4% пациентов получали регулярную терапию ИАПФ, 37,8% - р-АБ, 64,4% - диуретиками, 28,8% - сердечными глико-зидами, 84,2% - моно- и динитратами, 16,3% - блокаторами медленных кальциевых каналов, 10,7% - верошпироном, 92,6% - антиагрегантами. Основные клинико-анамнестические показатели больных с ХСН представлены в табл. 2.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных различными ФК ХСН

Группа исследованных I ФК (п=17) II ФК (п=77) III ФК (п=63) IV ФК (п=25) (Группы сравнений); р

№ группы 1 2 3 4

Возраст, лет 47,9±2,7 5б,0±1,1 58,3±1,0 59,4±1,9 (1.2); <0,05 (1.3); <0,01 (1.4); <0,01

ФК стенокардии 1,1 ±0,2 2,0±0,1 1,9±0,2 2,3±0,2 (1,2); <0,001 (1.3); <0,001 (1.4); <0,001

Количество ИМ 1,1±0,1 1,5±0,1 1,4±0,1 1,4±0,2 (1,2); <0,05

Частота ГБ,% 70,5 59,7 53,9 68,0 ns

Количество курильщиков, % 82,3 66,2 76,2 72,0 ns

Длительность ХСН, лет 1,9±0,6 3,6±0,3 3,2±0,3 4,5±0,7 (1,4); <0,05 (1,2); <0,05

Примечание: сравниваемые группы по ХСН заключены в круглые скобки

СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Толерантность к физической нагрузке исследовали с помощью теста с 6-минутной ходьбой по прямому коридору [Guyatt G.H. et al., 1985]; исследование внутрисердечной гемодинамики проводили методом эхокар-диографии на ультразвуковом аппарате "Vingmed CFM 800"; эндотелийза-висимую вазодилатацию (ЭЗВД) плечевой артерии исследовали с помощью неинвазивной пробы с реактивной гиперемией [Иванова О.В. с соавт. 1998; Celermajer D.S. et al., 1992]; содержание циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов в крови (ЦЭК) определяли методом J.Hladovec (1978); содержание фактора Виллебранда (фВ) в плазме крови проводилось при помощи тест-системы ЗАО "Мицар" (СПб) методом им-муноферментного анализа [Торопова Б.Г. и соавт., 1990]; антиген тканевого активатора плазминогена (ТАП) определялся в плазме крови методом иммуноферментного анализа с применением системы "ASSERA-CHROM tPA DIAGNOSTICA STAGO" фирмы "ROCHE" (США) на автоматическом ридере Е1х 800 фирмы "ВЮ-ТЕК INSTRUMENTS" (США); концентрацию алъдостерона в плазме определяли с помощью набора pea-

гентики Aldo-Ct (France, CIS-bio international) радиоиммунологическим методом конкурентного анализа [Yalow R.S., 1960; Гринин A.C., 1984]; показатели центральной гемодинамики изучались с помощью радиокардиографии с 1311-альбумином [Боголюбов В.М., 1975; Сиваченко Т.П., Зозуля A.A., 1991]; для определения почечного кровотока применялся радиологический метод, основанный на клиренсе 1311-гиппурана [Крамер A.A. и со-авт., 1972; Рябов С.И., 1986]; определение уровней циркулирующих в крови фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкина-8 (ИЛ-8) и эндотелина-1 (ЭТ-1) проводили методом иммуноферментного анализа с использованием тест-систем: "DIACLONE", Франция (ФНО-а); НПО "Цитокин" СПб (ИЛ-8); "R&D" США (ЭТ-1); активность супероксиддисмутазы в крови (СОД) определяли спекгрофотометрическим методом В.А.Костюк с соавт., (1990); уровень малонового диалъдегида (МДА) в крови определяли методом С.Г.Конюхова с соавт. (1989); содержание мочевой кислоты в крови определялось стандартным ферментативным методом.

МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ

Полученные первичные данные подвергались математической обработке на компьютере IBM PC "Pentium-II" с использованием статистических пакетов Statistica version 5.5 и SPSS version 10.5. Для сравнения независимых переменных использовались тесты Wald-Wolfowitz runs test, Manna-Whitney U-test, а для зависимых случайных величин - Wilcoxon matched pairs test, sign test. Для категоризированных переменных использовался точный критерий Фишера. Связи случайных величин оценивались с помощью коэффициента корреляции Пирсона, Спирмена, коэффициентов гамма и тау Кендела. Проводился линейный регрессионный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Функциональное состояние эндотелия у больных сердечной недостаточностью. ЭЗВД исследована у 121 больного ХСН, 17 здоровых мужчин и 30 больных ИБС. Диаметр плечевой артерии на пике реактивной гиперемии (Дз0) был ниже у больных с ХСН по сравнению с группой здоровых (4,7±0,2 мм и 5,2±0,3 мм; р<0,05). ЭЗВД в группе больных с ХСН и ИБС была достоверно ниже, чем в контрольной группе (9,1 ±1,2%, 9,5±3,2% и 15,8±4,6%, соответственно; pi<0,05, р2<0,05), при этом как показатель Дзо, так и ЭЗВД, не зависели от ФК ХСН (табл. 3).

Таблица 3 Показатели состояния эндотелия и хронического воспаления в зависимости от выраженности ХСН

Группа больных ХСН ХСН ХСН ХСН (Группы

1ФК II ФК III ФК IV ФК по ХСН); р

№ группы 1 2 3 4'

ЭЗВД, % 11,4±4,1 8,5±1,9 9Д±2,3 8,9±3,3 пв

ЦЭК, кл/100 мкл 5,2±0,8 8,3±1,0 11,7±1,1 14,2±1,9 (1.2); <0,05 (1.3); <0,01 (1.4); <0,01 (2.3); <0,05 (2.4); <0,05

ЭТ-1, пг/мл 4,4±0,6 9,7±1,6 11,7±1,6 13,1±2,2 (1,2); <0,01 (1.3); <0,001 (1.4); <0,01

фВ, % 123,0±11,8 128,2±7,7 139,4±12,2 133,5±8,5 пв

ТАП, нг/мл 8,1±4,8 10,3±1,6 12,7±2,5 8,б±2,6 пв

ФНО-а, пг/мл 0 16,3±5,8 120,9±50,0 230,4±86,1 (1.2); <0,05 (1.3); <0,05 (1.4); <0,05 (2,4); <0,05

ИЛ-8, пг/мл 1,23±0,84 2,92±0,32 5,87±0,74 7,21±1,05 (1.3); <0,05 (1.4); <0,05 (2.3); <0,001 (2.4); <0,001

МК, ммоль/л 0,33±0,03 0,34±0,01 0,39±0,01 0,4б±0,03 (1,4); <0,05 (2.3); <0,05 (2.4); <0,01

Примечание: сравниваемые группы по ХСН заключены в круглые скобки

Наиболее часто нормальная ЭЗВД (более 10%) встречалась у больных ИБС, не осложненной ХСН (52,6%; р>0,05), в этой же подгруппе реже всего встречалась парадоксальная вазоконстрикция плечевой артерии (10,5%; р>0,05). Получены данные о зависимости ЭЗВД от толерантности к физической нагрузке: в подгруппе больных с ХСН, проходивших дистанцию более 425 м, ЭЗВД была выше, чем в подгруппах, где дистанция составила 151-300 и 301-425 м (13,5±2,2%; 7,8±4,2% и 6,3+2,5%, соответственно; р,<0,05, р2<0,05).

Проведение регрессионного анализа установило, что:

ЭЗВД (%) = 23,9 -1,4 ФК стенокардии - 4,3 Количество ИМ - 0,2 возраст первого ИМ

Следовательно, при ХСН ишемической этиологии дисфункция эндотелия связана в большей степени с проявлениями ИБС, чем с выраженностью ХСН.

Содержание ЦЭК в крови у больных с ХСН колебалось от 1 до 38 кл/100 мкл, средний показатель значительно превышал показатель в группе ИБС (10,1+0,7 и 5,2±0,7кл/100 мкл; р<0,05), в которой разброс составил от 1,5 до 12,5кл/100 мкл. В группе здоровых лиц содержание ЦЭК колебалось от 1 до 8 кл/100 мкл, среднее значение составило 3,4±0,5 кл/100 мкл, что было достоверно ниже, чем у больных ИБС, не осложненной ХСН (р<0,05), и у больных с ХСН (р<0,01). У больных с ХСН выявлено закономерное возрастание числа ЦЭК в зависимости от ФК сердечной недостаточности, при этом достоверность различия показателей отмечена между всеми сравниваемыми подгруппами (табл. 3). Проведение регрессионного анализа выявило, что:

ЦЭК = -6,3 + 2,6 ФК ХСН+ 0,9 ФК стенокардии + 1,9 Количество ИМ

+ 0,2 Возраст

Таким образом, основным клиническим фактором, определяющим уровень ЦЭК в крови у больных с ХСН ишемической этиологии, является ФК ХСН.

Содержание фактора Виллебранда у больных с ХСН колебалось от 56% до 372%; средний показатель находился в рамках нормы (55-161%), однако был достоверно выше, чем у больных ИБС (131,4±5,3% и 99,3±6,1%, соответственно; р<0,001). Содержание ТАП в крови у больных с ХСН колебалось от 3,2 нг/мл до 24,5 нг/мл и в среднем составило 9,9±0,7, т.е. находилось в рамках нормальной величины (1-12 нг/мл). Зависимость исследованных маркеров гемостаза от выраженности сердечной недостаточности представлена в табл. 3. Анализ показателей гемостаза в зависимости от этиологии ХСН, ФК стенокардии и количества перенесенных инфарктов миокарда, приверженности к табакокурению, возраста и толерантности к физической нагрузке различий в сравниваемых подгруппах не выявил. При проведении регрессионного анализа установлено, что:

фВ(%)= 143,4 + 9,9 ФК ХСН+ 6,5 Количество ИМ - 0,8 Возраст

Установлены взаимосвязи между содержанием фВ в крови и основными показателями центральной гемодинамики: с СИ (г=Ч),41; р<0,05) и с ОПСС (г=0,4; р<0,05). Таким образом, содержание фВ в крови у больных ХСН зависит от ФК ХСН, а также от выраженности гемодинамиче-ских расстройств, что позволяет объединить две концепции патогенеза ХСН - гемодинамическую и концепцию эндотелиальной дисфункции.

Содержание ЭТ-1 исследовано у 40 больных с ХСН и 10 больных, страдающих ИБС без сердечной недостаточности. Средний показатель в группе ИБС был в пределах нормы. У больных с ХСН среднее содержание ЭТ-1 было значительно выше нормального и достоверно превышало показатель в группе больных ИБС без ХСН (10,6±1,0 и 4,7±1,1 пг/мл, р<0,01). Выявлены достоверные различия уровня ЭТ-1 между показателем у больных I ФК с одной стороны и показателями у больных II, III и IV ФК ХСН (pi<0,01, р2<0,001, р3<0,01, соответственно). У больных II-IV ФК ХСН содержание ЭТ-1 закономерно повышалось, однако достоверных различий между этими подгруппами не выявлено. Выявлены различия содержания ЭТ-1 в зависимости от количества ЦЭК. У больных с повышенным уровнем эндотелиоцитемии (более 5 кл/100 мкл) содержание ЭТ-1 было выше, чем в подгруппе больных с нормальным содержанием ЦЭК (11,8±1,4 и 8,0±0,7, соответственно; р<0,05). Исследование влияния фоновой терапии на уровень ЭТ-1 у больных с ХСН не выявило статистически значимых различий. Регрессионный анализ установил, что:

ЭТ-1 = 7,2 + 2,5 ФК ХСН + 1,7 Количество ИМ - 0,12 Возраст + 0,6 Длительность ХСН

Следовательно, у больных ИБС, осложненной развитием ХСН, определяющим клиническим показателем уровня ЭТ-1 в крови является выраженность сердечной недостаточности.

Содержание в крови маркеров хронического воспаления. Результаты исследования содержания ФНО-а, ИЛ-8 и мочевой кислоты представлены в табл. 4. ФНО-а и ИЛ-8 в крови у здоровых людей не определяются. У больных с ХСН показатель ФНО-а колебался от 0 до 605 пг/мл, у больных ИБС от 0 до 44 пг/мл. Содержание ИЛ-8 в группе больных с ХСН колебалось от 0,002 до 32 пг/мл, у больных ИБС - от 0 до 2,8 пг/мл. У больных с ХСН средние уровни ФНО-а (р<0,05), ИЛ-8 (р<0,01) и МК (р<0,01) были достоверно выше, чем в группе ИБС без ХСН.

Содержание цитокинов и МК в крови было выше в подгруппах больных с более выраженной ХСН (табл. 3), при этом у больных с IV ФК ХСН содержание МК было выше нормы.

Таблица 4

Содержание маркеров хронического воспаления у больных ХСН и ИБС

Группа больных ИБС без ХСН ХСНЫУФК (Группа); р

№ группы 1 2

ФНО-а, пг/мл 11,4±5,4 119,0±34,8 (1,2); <0,05

ИЛ-8, пг/мл 0,9б±0,3 5,0б±0,44 (1,2); <0,01

МК, ммоль/л 0,35±0,04 0,38±0,01 (1,2); <0,001

При проведении регрессионного анализа установлено, что:

ИЛ-8 = 0,9 + 2,5 ФК ХСН-0,7 ФК стенокардии + 0,26 Длительность ХСН

Показатели цитокиновой активации у больных с ХСН не зависели от таких факторов, как возраст пациентов, тяжесть стенокардии, количество перенесенных ИМ, приверженность к табакокурению. Таким образом, ФК ХСН является основным клиническим фактором, определяющим содержание ИЛ-8 в крови у больных с ХСН ишемической этиологии. Выявлены взаимосвязи дисфункции эндотелия и исследованных показателей хронического воспаления: у больных с ХСН II ФК величина ЭЗВД коррелировала с содержанием МК в крови (г=-0,59; р<0,05), а у больных с ХСН III ФК - с содержанием ИЛ-8 (г=-0,44; р<0,05). Следовательно, активация провоспалительных цитокинов и дисфункция эндотелия являются взаимосвязанными механизмами прогрессирования ХСН.

Активность перекпсного окисления лнпидов у больных сердечной недостаточностью. Содержание МДА и СОД исследовано у 62 больных с ХСН и 10 больных ИБС. Содержание МДА в крови больных с ХСН значительно превышало показатель в группе здоровяк и было достоверно выше, чем в группе больных ИБС без ХСН (15,4+0,5 и 12,5±1,1 мкмоль/л, соответственно; р<0,01). Активность СОД в крови больных с ХСН была ниже, чем у здоровых лиц и недостоверно выше, чем у больных ИБС без ХСН (0,27+0,01 и 0,22+0,03 УЕ/мг белка, соответственно; р>0,05). Уровень МДА в крови не зависел от ФК ХСН, а содержание СОД достоверно повышалось у больных Ш-ГУ ФК (табл. 5).

В подгруппе больных с фракцией выброса ЛЖ менее 0,25 активность СОД была достоверно выше, чем у больных с ФВ левого желудочка более 0,40 (0,30+0,03 и 0,22±0,02 УЕ/мг белка, соответственно; р<0,05). Следовательно, снижение систолической функции левого желудочка при ХСН сопровождается повышением активности антиоксидантной системы.

Таблица 5

Содержание малонового диальдегида и супероксиддисмутазы в зависимости от ФК ХСН

Группа больных ХСН ХСН ХСН ХСН (Группа); р

I ФК II ФК III ФК IV ФК

№ группы 1 2 3 4

МДА, мкмоль/л 17,6±1,4 15,0±0,8 15,1±1,1 15,3±1,4 ns

СОД, УЕ/мг белка 0,21±0,02 0,25±0,03 0,30±0,03 0,30±0,03 (1,3); <0,05

(1,4); <0,05

Установлено наличие взаимосвязи между активностью СОД и ОПСС (г=0,44; р<0,05), отражающей адаптивное повышение антиоксидантных свойств крови по мере нарастания вазоконстрикции у больных ХСН. Выявлено наличие взаимосвязи между содержанием МДА и ЭТ-1 в крови (г=0,74; р<0,05) в крови. Таким образом, установлено, что перекисное окисление липидов при ХСН ишемической этиологии способствует активации эндотелия, приводящей к увеличению продукции ЭТ-1. При анализе показателей ПОЛ в зависимости от типа ЭЗВД и количества ЦЭК различий средних величин МДА и СОД не выявлено.

Показатели почечной, центральной гемодинамики и содержание альдостерона в крови у больных с ХСН. Изучены показатели гемодинамики почек у 87 больных с ХСН. Показатели ЭГПС и ЭПП у больных с ХСН были достоверно ниже, чем у здоровых лиц (pi<0,05, р2<0,05, соответственно). У больных с разными ФК ХСН эти показатели не отличались. Средние значения ПСС у больных с ХСН были выше, чем у здоровых лиц (р<0,05). Показатели ПСС достоверно возрастали у больных II, III и IV ФК ХСН по сравнению с подгруппой больных I ФК (рис. 1). Анализ показателей почечной гемодинамики в зависимости от наличия или отсутствия стенокардического синдрома, ФК стенокардии, количества перенесенных ИМ, уровня АДс и АДд, толерантности к физической нагрузке, различий не выявил.

Состояние центральной гемодинамики исследовано у 83 больных с ХСН I-IV ФК. У больных с ХСН основные показатели центральной гемодинамики достоверно отличались от показателей в группе здоровых лиц: СИ был снижен (2,2±0,7 и 3,8±0,2 л/мин/м2, соответственно; р<0,05), а ОПСС повышено (1968±67 и 986+69 дин с/см5, соответственно; р<0,05).

20000 -,

з 15000 -

и

и

§ 10000 -

р

Й 5000 -О -

IФК ПФК ШФК IV ФК

Рис. I. Зависимость показателей почечного сосудистого сопротивления от ФК

хсн.

Установлено, что по мере нарастания ФК ХСН у больных закономерно возрастали ОПСС и снижались показатели СИ. Анализ показателей центральной гемодинамики в зависимости от характера фоновой терапии у больных с ХСН различий не выявил. Среди маркеров состояния эндотелия при ХСН наиболее тесно связано с нарушениями гемодинамики было содержание фактора Виллебранда в крови, о чем указано выше. Взаимосвязей маркеров хронического воспаления с показателями центральной и почечной гемодинамики при ХСН ишемической этиологии не установлено.

Содержание альдостерона в крови у больных с ХСН было достоверно выше (71,7±б,4 пг/мл), чем у здоровых лиц и больных ИБС без ХСН (50,9±6,7 и 33,6+6,6 пг/мл, соответственно; р1<0,05, р2<0,001). Установлено наличие зависимости содержания альдостерона в крови от ФК ХСН (г=0,45; р<0,05). У больных с ХСН, терапия которых не включала верош-пирон, содержание альдостерона в крови было достоверно выше (73,7±6,8 пг/мл; ФК ХСН = 2,5±0,1) по сравнению с показателем в подгруппе, где проводилась терапия этим препаратом (40,0±5,6 пг/мл; р<0,01; ФК ХСН=2,9±0,1). Наличия корреляционных связей содержания альдостерона с показателями повреждения и дисфункции эндотелия не выявлено.

Результаты лечения больных хронической сердечной недостаточностью ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Исследовано 48 мужчин с ХСН; все перенесли в прошлом ИМ. В рамках открытых контролируемых исследований проведена 6-месячная терапия различными ИАПФ: фозиноприлом, периндоприлом и эналаприлом. По возрасту и основным клиническим показателям исследуемые группы больных были сопоставимыми.

р<0,05

р<0,05

Фозиноприл Псриндоприл Эналаприл

В Исходно □ 6 месяцев

Рис. 2. Динамика ФК ХСН на фоне терапии ИАПФ.

Своевременно терапию ИАПФ завершили 43 человека (16 больных в группе периндоприла, 15 - в группе фозиноприла и 13 - в группе энала-прила). В группе больных, получавших фозиноприл, умерло 2 больных. Различия по уровню смертности между группами не достоверны. На фоне терапии ИАПФ достоверно снизился ФК ХСН (рис. 2). Во всех подгруппах отмечено уменьшение ЧСС, снижение АД; и АД, и повышение ФВ ЛЖ. Показатели ЭЗВ Д в группах больных, получавших лечение фозиноприлом, периндоприлом и эналаприлом, не претерпели значимых изменений. Увеличение диаметра плечевой артерии отмечалось во всех группах, однако достоверные изменения ДнСХ (на 15,9%, р<0,01) и Дз0 (на 12,2%, р<0,05) зарегистрированы только в группе больных, получавших терапию эналаприлом. Количество пациентов, у которых до начала терапии ИАПФ определялась вазоконстрикция на фоне реактивной гиперемии, и уровень эндо-телиоцитемии снизились во всех группах больных. Не выявлено достоверной динамики показателей гемостаза - содержание в крови фВ и ТАП в крови не изменилось.

Показатели цитокиновой активации и содержание ЭТ-1 на фоне терапии различными ИАПФ снижались. Содержание МК в крови достоверно уменьшилось в группе периндоприла (на 17,1%, р<0,05), содержание ИЛ-8 - в группе эналаприла (на 56%, р4),001), содержание ЭТ-1 в группе фозиноприла (на 64%, р<0,05) и в группе эналаприла (на 33,7%, р<0,05).

В течение 6 месяцев проведено наблюдение за больными, которые по различным причинам не получали терапию ИАПФ. Эта группа состояла из 23 мужчин в возрасте 40-70 лет (в среднем 59,9±0,1 года).

а ИАПФ+ □ ИАПФ (-)

Рис. 3. Динамика основных клинико-инструментзльных показателей в зависимости от наличия терапии ИАПФ.

Все больные перенесли в прошлом ИМ. Выраженность ХСН была от II до IV ФК (в среднем ФК ХСН составил 2,4±0,2). По исходным показателям группа больных, не получавших терапию ИАПФ, не отличалась от группы больных, леченных ИАПФ. В группе больных, не получавших терапию ИАПФ, была достоверно выше летальность (13% против 4% в подгруппе леченных ИАПФ; р<0,05) и достоверно чаще встречалось нарастание ХСН (у 35% больных против 8,7%; р<0,05). Динамика основных клинических показателей в этих группах представлена на рис. 3. В группе ИАПФ снизился ФК ХСН (р<0,001) и возросла дистанция, проходимая за 6 минут, увеличилась фракция выброса ЛЖ (р<0,05). В группе пациентов, не получавших терапию ИАПФ, ФК ХСН возрос недостоверно, равно как дистанция, проходимая за 6 минут, и ФВ ЛЖ. ФК стенокардии уменьшился в группе ИАПФ (р<0,05) и практически не изменился в группе сравнения. ЭЗВД не претерпела значимых изменений в обеих группах больных. В группе ИАПФ достоверно возрос Д1СХ (на 9,5%, р<0,001) и Дзо (на 10,6%, р<0,01). В группе больных, не получавших лечение ИАПФ, диаметр плечевой артерии не изменился. Встречаемость вазоконстрикции на пике гиперемии плечевой артерии достоверно снизилась как на фоне терапии ИАПФ (с 18% до 2%; р<0,05), так и в группе сравнения (с 26% до 6%; р<0,05). В группе ИАПФ содержание ЦЭК в крови недостоверно снизилось (на 29,8%), в группе сравнения динамики этого показателя не выявлено.

И

I

о

г

ю

Я

§

&

м а

а о б

100 п 80 -60 -40 -20 -О -■20 --40 -•60 -

ИАПФ+

БсэИЛПФ

*** *•

Мочевая кислота □ ИЛ-8 О ЭТ-1 □ ЦЭК

Рис. 4. Динамика маркеров повреждения эндотелия и хронического воспаления в зависимости от наличия терапии ИАПФ.

Показатели цитокиновой активации в группе больных, леченных ИАПФ, имели однонаправленные и достоверные изменения (рис. 4): содержание МК в крови снизилось на 10,8% (р<0,05), ЭТ-1 - на 44,2% (р<0,01). В группе сравнения динамики со стороны содержания МК в крови не выявлено, а уровень ИЛ-8 достоверно возрос на 88,6% (р<0,001). Содержание альдостерона в крови у больных, получавших терапию ИАПФ, снизилось на 31,9% (р<0,05); в группе больных, не получавших ИАПФ - на 19,5% (р>0,05).

19 больных, проходивших терапию ИАПФ, получали препараты в т.н. "оптимальных" дозировках (периндоприл не менее 4 мг/сут, фозино-прил не менее 20 мг/сут, эналаприл не менее 20 мг/сут). Остальные 24 больных из этой группы получали терапию ИАПФ в меньших дозировках в связи с развитием симптомной гипотонии в ходе титрации дозы. Эти группы были сопоставимы по исходным клиническим показателям. В группе больных, находившихся на терапии "оптимальными" дозами ИАПФ, по сравнению с группой получавших малые дозы препаратов, в большей степени уменьшился ФК ХСН (на 29% и 8,3%, соответственно). Толерантность к физической нагрузке достоверно возросла в обеих группах. В группе больных, получавших "оптимальные" дозы ИАПФ, достоверно возрос диаметр плечевой артерии, измеренный в покое (на 4,8%, р<0,05); диаметр плечевой артерии на пике гиперемии увеличился недостоверно на 10,6% (р>0,05).

-21В группе больных, получавших малые дозы ИАПФ, также отмечено увеличение диаметра плечевой артерии в покое (на 12,2%, р<0,01) и на пике реактивной гиперемии (на 13%, р>0,05). Показатели ЭЗВД достоверно не изменились в обеих группах. ЦЭК недостоверно уменьшилось в обеих группах (рис. 5). Содержание МК в крови значимо уменьшилось в группе, получавшей "оптимальные" дозы ИАПФ (на 16,2%, р<0,01), и недостоверно - в группе сравнения (на 5,4%, р>0,05). Содержание ИЛ-8 уменьшилось в обеих подгруппах, при этом в группе "оптимальных" доз -достоверно (р<0,05), содержание ЭТ-1 снизилось также в обеих подгруппах. Содержание фВ снизилось недостоверно: в группе "оптимальных" доз на 17,5% (р>0,05), в группе малых доз на 4,8% (р>0,05), а содержание тканевого активатора плазминогена достоверных изменений в обеих подгруппах не претерпело. Содержание альдостерона в крови уменьшилось в группе "оптимальных" доз ИАПФ (на 31,8%, р<0,05) и недостоверно снизилось в группе сравнения (на 19,6%).

Среди пациентов, лечившихся ИАПФ, 30 больных в качестве анти-агреганта получали ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 0,125 г, у остальных имелись противопоказания для терапии аспирином. По количеству серьёзных нежелательных явлений (кардиоваскулярные события, нарастание ХСН) достоверных различий на фоне терапии не выявлено.

V»

1 0 -|

а

г -10 -

мэ

св

М -20 -

У -30 -

Я

и

§ -40 -

Г!

в -50 -

£3

я. -60 -1

Оптимальные дозы

ш

р=0,09

Малые дозы

р=0,09

□ Мочевая кислота □ Ш1-8 И ЭТ-1 а ЦЭК

*

Рис. 5. Динамика показателей активации хронического воспаления и ЦЭК у больных ХСН в зависимости от дозы ИАПФ.

Через 6 месяцев ФК ХСН достоверно снизился в обеих группах (на 15,8% в группе не получавших аспирин и на 31,8% в группе получавших терапию аспирином; р1<0,01, р2<0,01, соответственно). ФК стенокардии уменьшился в обеих группах, достоверно только в группе больных, получавших терапию аспирином. Толерантность к физической нагрузке возросла достоверно в группе больных, получавших терапию аспирином (на 9,1%, р<0,01; в группе сравнения - на 4,4%, р>0,05). Диаметр плечевой артерии в покое достоверно увеличился в обеих группах (на 14,6%, р<0,01 - в группе не получавших аспирин и на 9,5%, р<0,01 - в группе получавших этот препарат). Дз0 достоверно возрос в группе больных, получавших аспирин (на 13%, р<0,05), и недостоверно - в группе сравнения. В группе больных, получавших терапию аспирином, исходно вазоконстрикторная реакция плечевой артерии выявлялась у 6 (24%) больных; через 6 месяцев терапии - у 2 (8,7%) больных (р<0,05) (рис. 6). Показатели гемостаза в обеих группах значимо не изменились. Содержание ЦЭК в крови уменьшилось в обеих группах, но изменения были статистически недостоверны. Показатели хронического воспаления снизились в обеих группах. При этом содержание МК в крови достоверно снизилось в группе получавших аспирин (на 35,1%, р<0,05); в группе сравнения снижение было недостоверным (на 13,9%, р=0,07). Уровень ИЛ-8 в крови снизился в обеих группах (на 41,9%, р<0,05 и 43,6%, р>0,05, соответственно). Содержание ЭТ-1 и альдостерона в крови недостоверно уменьшилось в обеих группах.

Вахоконстрикция - 24% Вазоконстрикция - 8,7<И> *

До терапии После терапии

Рис. 6. Динамика встречаемости вазоконстрикторной реакции плечевой артерии на фоне терапии ХСН у больных, получавших терапию ИАПФ и аспирином.

Результаты изучения эффективности терапии р-адреноблокато-рами больных с хронической сердечной недостаточностью. В рамках открытого плацебо-контролируемого исследования исследовано 28 мужчин с ХСН П-ГУ ФК. 10 человек получали терапию метопрололом- СЯ/ХЬ, 18 - плацебо.

По исходным клиническим показателям группы были сопоставимы. В ходе титрации метопролола у больных была достигнута доза от 37,5 до 75 мг препарата в сутки. Средняя доза препарата составила 52,8 мг/сутки. Летальных исходов, нарастания ХСН в этой группе пациентов зарегистрировано не было. У 1 больного развился повторный ИМ. ФК ХСН в этой группе снизился на 16,7% (р=0,07), ФК стенокардии - на 31,1% (р<0,05), толерантность к физической нагрузке возросла на 9,8% (р<0,05). В группе плацебо 1 больной скончался (внезапная смерть). ФК ХСН в среднем увеличился на 4,5%. К завершению исследования в этой группе не было зарегистрировано достоверной динамики со стороны улучшения самочувствия, снижения потребности в нитратах и диуретиках. Средние показатели ФК стенокардии и толерантности к физической нагрузке существенно не изменились. ЧСС в группе метопролола снизилась на 16% (р<0,05), в группе плацебо - возросла на 9,9% (р=0,09). Уровень АД в группе метопролола снизился на 6,3% (р=0,08), в группе плацебо - достоверно возрос на 7,1% (р<0,05). Фракция выброса ЛЖ в группе метопролола достоверно возросла на 5,4% (р<0,05); в группе контроля - не изменилась. ЭЗВД и встречаемость вазоконстрикторной реакции в исследованных группах достоверно не изменились. Содержание в крови МК и ЦЭК в обеих подгруппах достоверно не изменилось, однако в группе метопролола количествао ЦЭК уменьшилось на 31,3%. Содержание фВ на фоне терапии метопрололом снизилось на 22,6% (р>0,05), в группе плацебо - возросло на 16,4% (р>0,05). Содержание в крови ТАП на фоне терапии метопрололом возросло на 28,7% (р<0,05), в группе контроля - практически не изменилось. Содержание МДА в крови у больных, получавших терапию метопрололом СЖ/ХЬ, имело отчетливую тенденцию к уменьшению на 26% (р=0,06), в группе контроля этот показатель возрос на 55,6% (р=0,07). Активность СОД в крови у больных из группы метопролола снизилась на 34% (р<0,05), в группе контроля существенно не изменилась. Таким образом, терапия метопрололом СК/ХЬ приводила к уменьшению активности перекисного окисления лшщцов и способствовала увеличению содержания антигена тканевого активатора плазминогена. Значимого влияния на показатели эндотелийзависимой вазоди-латации и маркеры повреждения эндотелия терапия метопрололом не оказала.

42 больным с ХСН 1П-1У ФК, была проведена 6-месячная терапия карведилолом; контрольную группу составили 18 больных с ХСН Ш-ГУ ФК, не получавших терапию Р-АБ.

По возрасту и основным клиническим показателям исследуемые группы больных были сопоставимыми. Терапию карведилолом завершили 38 человек. Эти больные отмечали хорошую переносимость препарата, назначаемого в дозе 12,5-50 мг/сутки. 4 пациента прекратили исследование раньше срока: двое умерло от повторного ИМ; у одного лечение прекратили вследствие нарастания бронхиальной обструкции; один прервал терапию и был госпитализирован в связи с нарастанием ХСН. В этой группе ФК ХСН снизился с 3,3±0,1 до 2,2±0,1 (р<0,001), ФК стенокардии -с 2,1+0,2 до 1,4±0,2 (р<0,05). Достоверно возросла дистанция, проходимая за 6 минут (на 23,6%; р<0,001).

Все больные из группы контроля получали терапию, включающую диуретики, ИАПФ, сердечные гликозиды и нитраты. В этой группе скончались 4 пациента (двое в следствие повторного ИМ, у двоих была внезапная смерть). У 6 больных (42,9%) к завершению исследования отмечено улучшение в течении ХСН, у 2 (14,2%) отмечено увеличение ФК ХСН, у 8 (57,1%) в течение периода наблюдения ХСН нарастала, что потребовало госпитализации. В среднем ФК ХСН в этой подгруппе снизился с 3,3±0,1 до 2,8±0,3 (р=0,09), ФК стенокардии - с 2,3±0,2 до 1,7±0,3 (р<0,05) при неизменившейся частоте приступов стенокардии. Симптомы ХСН и толерантность к физической нагрузке в группе контроля за 6 месяцев терапии изменялись недостоверно.

ЧСС после терапии карведилолом снизилось на 14,4% (р<0,001), при этом не отмечалась брадикардия. В группе контроля ЧСС увеличилось на 6,5% (р>0,05). В группе пациентов, получавших терапию карведилолом, снизились уровень АД; на 9,3% (р<0,001) и АД, на 9,6% (р<0,001); в группе контроля эти показатели недостоверно возросли. В группе пациентов, получавших терапию карведилолом, возросла фракция выброса ЛЖ (на 24,4%; р<0,001), в группе контроля ФВ ЛЖ возросла недостоверно. При исследовании показателей состояния эндотелия установлено, что в группе больных, получавших терапию карведилолом, ЭЗВД и частота вазоконстрикции на высоте гиперемии достоверно не изменшшсь. В группе контроля ЭЗВД увеличилась на 32,8% (р=0,07), частота вазоконстрикторной реакции не изменилась. Содержание ЦЭК в крови снизилось в группе карведилола на ¡20,8% (р>0,05), в контрольной группе - на 62,0% (р<0,05). Уровень МК в группе больных, получавших карведилол, достоверно уменьшился на 9,5% (р<0,05), в группе кошроля возрос на 2,7% (р>0,05). Содержание в крови ИЛ-8 в группе карведилола имело тенденцию к снижению (г=^-43,2%; р=0,09), в группе кошроля недостоверно возросло на 6,5% (р>0,05).

Содержание фВ в группе карведилола недостоверно уменьшилось на 7,5%; содержание ТАП возросло на 14,2% (р<0,05). Маркеры активности ПОЛ на фоне терапии карведилолом уменьшились: МДА на 13,9% (р<0,05), СОД на 9,4% (р>0,05).

Для анализа влияния дозы препарата на динамику исследованных показателей проведено сравнение результатов терапии больных, получавших карведилол в дозе менее 25 мг/сутки (малые дозы) и получавших его в больших дозировках (стандартные дозы). Первую группу составили 8 пациентов, 2 из которых скончались от повторного ИМ. Закончили исследование 6 больных из этой группы, конечная доза препарата составила 6,25-18,75 мг/сутки. Через 6 месяцев терапии ФК ХСН достоверно снизился в обеих группах: на 27% в группе малых доз (р<0,05) и на 21,2% (р<0,01) - в группе стандартных доз препарата. Толерантность к физической нагрузке возросла в группе малых доз недостоверно, в группе стандартных доз - на 21,7% (р<0,01). ЧСС снизилось в обеих группах: в группе малых доз - на 19,5% (р<0,05), в группе сравнения - на 19,7% (р<0,001). В табл. 6 представлена динамика исследованных показателей состояния эндотелия и перекисного окисления липидов в зависимости от дозы карведилола.

Таблица 6

Динамика состояния эндотелия и перекисного окисления липидов на фоне терапии карведилолом в зависимости от поддерживающей дозы препарата

Показатель Карведилол Карведилол

в дозе <25 мг/сутки_в дозе 25 мг/сутки

Исходно Через 6 мес. Исходно Через 6 мес.

Дисх, ММ 4,0±0,2 4,4±0,2 4,3+0,3 4,4±0,2

Дзо, мм 4,2±0,3 5,0±0,2 (р=0,1) 4,5+0,2 5,0±2,7*

ЭЗВД, % 5,5±0,17 18,4±2,6 6,8±3,5 14,5+2,7

МК, ммоль/л 0,56±0,02** 0,39±0,05 0,42+0,04 0,37±0,03 (р=0,07)

ЦЭК, кл/100 мкл 9,7+5,3 12,8±1,1 13,2+2,8 5,7+0,9 (р=0,07)

МДА, мкмоль/л 17,7±3,5** 15,7±3,5 14,4±0,7 12,3±1,1*

СОД, УЕ/мг белка 0,36±0,08 0,28+0,06 0,31±0,03 0,29±0,02

* - в динамике при р<0,05 ** - между исходными показателями при р<0,01

Дзо в группе малых доз возрос недостоверно на 19% (р=0,1), в группе стандартных доз увеличился на 11,5% (р<0,05). ЭЗВД недостоверно увеличилась в обеих подгруппах: в группе малых доз на 234% (р>0,05), в группе стандартных доз - на 111% (р>0,05). Содержание ЦЭК в группе малых доз возросло на 31,9% (р>0,05), в группе стандартных доз имело отчетливую тенденцию к уменьшению на 56,8% (р=0,07). Содержание МДА в крови в группе малых доз уменьшилось на 11,3% (р>0,05), в группе сравнения - на 14,6% (р<0,05); содержание СОД и МК недостоверно снизилось в обеих группах.

Таким образом, в результате настоящего исследования установлено, что при ХСН ишемической этиологии выявляются признаки повреждения, активации и дисфункции эндотелия, развивающиеся преимущественно на фоне активации провоспалительных цитокинов и усиления процесса пере-кисного окисления липидов; состояние центральной и почечной гемодинамики не является ведущим звеном повреждения эндотелия. Показано, что проявления дисфункции и активации эндотелия частично обратимы на фоне терапии сердечной недостаточности, включающей ИАПФ и Р-АБ.

выводы

1. У больных ИБС наличие хронической сердечной недостаточности не определяет выраженности нарушений эндотелийзависимой вазодилата-ции. При хронической сердечной недостаточности несколько чаще встречалась вазоконстрикторная реакция плечевой артерии на пике реактивной гиперемии, а эндотелийзависимая вазодилатация была снижена у пациентов с более тяжелой стенокардией и при наименьшей толерантности к физической нагрузке.

2. У больных с хронической сердечной недостаточностью, развившейся на фоне ИБС, выявлено повреждение эндотелия в виде возрастания эндотелиоцитемии. Количество десквамированных эндотелиоцитов в крови значимо нарастало при тяжелых проявлениях сердечной недостаточности, резко сниженной толерантности к физической нагрузке, более выраженной систолической дисфункции левого желудочка и значительной выраженности ангинозного синдрома.

3. Установлено повышение уровня эндотелина-1 в крови и нарастание его по мере увеличения тяжести хронической сердечной недостаточности. Содержание фактора Виллебранда в крови не являлось маркером сердечной недостаточности, но была установлена прямая зависимость этого показателя от функционального класса хронической сердечной недостаточности. Содержание тканевого активатора плаз-миногена в крови не зависело от клинических особенностей и маркеров повреждения, дисфункции и активации эндотелия у больных с сердечной недостаточностью.

4. Выявлены корреляционные связи между содержанием фактора Виллебранда в крови и основными показателями центральной гемодинамики. Связь других маркеров дисфункции, повреждения и активации эндотелия с показателями центральной и почечной гемодинамики не была обнаружена. Не установлено взаимосвязей между уровнем альдостерона в крови и исследованными маркерами состояния эндотелия.

5. У больных ИБС выявлена высокая активность фактора некроза опухоли-а и интерлейкина-8. Эти показатели, а также уровень мочевой кислоты в крови, возрастали по мере увеличения тяжести хронической сердечной недостаточности и были максимальными при резко сниженной толерантности к физической нагрузке, значительно нарушенной систолической функции левого желудочка и сниженных показателях эндотелийзависимой вазодилатации.

6. У больных ИБС с хронической сердечной недостаточностью длительная терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, независимо от препарата, способствовала увеличению диаметра плечевой артерии в покое и на пике гиперемии, снижению содержания эндотелина-1 и уровня провоспалительных цитокинов, содержания мочевой кислоты и альдостерона в крови. В то же время не установлено существенного влияния этой терапии на уровень эндотелиоцитемии, фактора Виллебранда и тканевого активатора плазминогена в крови, что свидетельствует о сохранении активации и повреждения эндотелия в условиях такой терапии.

7. При назначении ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента т.н. "оптимальных" дозах (периндопрл не менее 4 мг в сутки, фози-ноприл не менее 20 мг в сутки, эналаприл не менее 20 мг в сутки) достигнуто более значимое влияние на клинические показатели у больных с хронической сердечной недостаточностью, что сопровождалось снижением содержания мочевой кислоты, ИЛ-8 и альдостерона в крови. Динамика эндотелийзависимой вазодилатации и встречаемости вазоконстрик-торной реакции плечевой артерии, количества циркулирующих эндотели-альных клеток и содержания эндотелина-1 в крови от дозы препаратов из этой группы не зависела.

8. Терапия ацетилсалициловой кислотой в суточной дозе 125 мг не оказывала отрицательного влияния на основные клинические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (динамику функционального класса сердечной недостаточности и стенокардии, смертность и кардиоваскулярные события), динамику показателей ИЛ-8, эвдотелина-1, мочевой кислоты в крови и снижала частоту вазоконстрикторной реакции плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии.

9. Длительная терапия селективным Р-адреноблокатором пролонгированного действия метопрололом-СК/ХЬ в невысоких дозах стабилизировала течение ИБС и сердечной недостаточности, способствовала увеличению толерантности к физической нагрузке на фоне снижения числа сердечных сокращений, стабилизации уровня артериального давления и улуч-шения систолической функции левого желудочка. Терапия этим препаратом приводила к уменьшению активности перекисного окисления липидов, нарушенного у больных с сердечной недостаточностью и способствовала увеличению содержания антигена тканевого активатора плазминогена. Значимого влияния на показатели эндотелийзависимой вазодилатации и маркеры повреждения эндотелия терапия метопрололом не оказала.

10. Длительная терапия р-адреноблокатором карведилолом в суточной дозе 6,25-50 мг у больных с сердечной недостаточностью Ш-1У функционального класса приводила к уменьшению симптомов, снижению выраженности сердечной недостаточности и увеличению толерантности к физической нагрузке на фоне уменьшения числа сердечных сокращений, уровня артериального давления и улучшения структурно-функциональных показателей миокарда. Эти изменения сопровождались уменьшением уровня мочевой кислоты, содержания ИЛ-8 и возрастанием содержания антигена тканевого активатора плазминогена в крови. В подгруппе больных, получавших карведилол в суточной дозе 25-50 мг, отмечалось увеличение диаметра плечевой артерии на высоте реактивной гиперемии, снижение активности перекисного окисления липидов, отчетливая тенденция к уменьшению эндотелиоцитемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности терапии больных с хронической сердечной недостаточностью показано назначение ингибиторов ангиотен-зинпревращающего фермента - периндоприла в дозе не менее 4 мг в сутки, фозиноприла - не менее 20 мг в сутки, эналаприла - не менее 20 мг в сутки и назначение р-адреноблокатора - карведилола в дозах не менее 25 мг в сутки.

2. Для коррекции иммунологических нарушений у больных с хронической сердечной недостаточностью необходимо применять ИАПФ (периндоприл, фозиноприл, эналаприл) и Р-адреноблокаторы - карведилол и метопролол-СИ/ХЬ, поскольку эти препараты эффективно воздействуют на различные патогенетические механизмы хронической сердечной недостаточности.

3. Для диагностики степени повреждения эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью рекомендуется исследовать содержание десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов в крови методом 1Н1ас1оуес (1978) в модификации Н.Н.Петрищева и Л.П.Папаян (1999).

4. Определение уровня интерлейкина-8 в крови целесообразно использовать для ранней диагностики иммунных нарушений у больных с ХСН.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Effect of perindopril on the kidney in Congestive heart Failure / Heart Failure 97, Second Intern. Meeting of the working group on heart Failure, Cologne, Germany, May 1997,24-27, abstr. p.36, P. 135 (В соавт. с Schlachte E.V., Belaeva O.D.).

2. Роль почек в патогенезе сердечной недостаточности / Учебное пособие. - Под ред. проф. Е.В.Шляхго. - СПб, 1999, Изд-во СПбГМУ. - 15 с. (В соавт. с Бондаренко Б.Б.).

3. Толерантность к физической нагрузке и эффективность комплексной терапии больных ИБС с проявлениями сердечной недостаточности / Актуальные проблемы спортивной медицины, лечебной физкультуры и физической терапии, тез. докл., СПб, 1999, с. 19. (В соавт. с Заровкиной Л.А.).

4. Влияние терапии периндоприлом и лозартаном на состояние почечной гемодинамики, допаминергической и калликреин-кининовой систем почек у больных ИБС с ранними стадиями сердечной недостаточности // Российский кардиологический журнал. - 1999. - №4.

- С. 13-14. (В соавт. с Беляевой О.Д., Сычевой Ю.А.).

5. Активность калликреин-кининовой системы крови у больных сердечной недостаточностью при терапии периндоприлом и лозартаном // Ученые записки. - 1999. - №2. -С.7-10 (В соавт. с Беляевой О.Д., Шляхто Е.В.).

6. Гемодинамика и локальные нагрийуретические системы почек при начальных стадиях сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии периндоприлом // Кардиология. - 2000.

- №9. - С.64-68 (В соавт. с Беляевой О. Д, Сычевой Ю.А., Пушкаревым А А., Шляхто Е.В.).

7. Длительная терапия ингибиторами ангиотснзштревращающего фермента и изменения натрийуретической функции почек у больных с сердечной недостаточностью / Сб. науч. тр., посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2ООО. - С.211-213. (В соавт. с Беляевой О. Д, Сычевой Ю.А., Смирновой Е.В.).

8. Карведилол при тяжелой сердечной недостаточности: коррекция функции эндотелия и состояния системы окисления липидов // Сб. науч. тр., посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2000. -С.220-224 (В соавт. с Большаковой О.О., Бродской И.С., Вахрамеевой Н.В., Джахан А., Жлоба A.A., Кузьмичёвой П.И., Хмельницкой К.А., Пановым A.B.).

' 9. Некоторые маркеры эндотелиальной дисфункции у больных, перенесших инфаркт миокарда / Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова, тез. докл. -СПб: Изд-во СПбГМУ, 2000. - С.79-80. (В соавт. с Беркович O.A., Волковой Е.В.).

10. Некоторые маркеры повреждения эндотелия и иммунной активации у больных ИБС с сердечной недостаточностью // Сб. науч. тр., посвященный 100-летто кафедры факультетской терапии имени академика Г.Ф.Ланга. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2000. - С.241-246. (В соавт. с Беркович O.A., Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Хмельницкой К.А., Галкиной О.В., Тотоляном A.A., Шляхто Е.Е.).

11. Взаимосвязь клинико-гемодинаимческих параметров и показателей качества жизни у бальных хронической сердечной недостаточностью / Кардиология, основанная на доказательствах, тез. докл. - Российский национальный конгресс кардиологовю - М., 2000. - С. 142. (В соавт. с Козловой С.Н., Семерниным E.H., Джанелидзе Н.В., Заровкиной Л.А, Кузьмичёвой П.И.).

12. Влияние длительной терапии карведилолом на основные клинико-инструменталь-ные показатели и состояние эндотелия у больных тяжелой сердечной недостаточностью / Прогресс и проблемы в диагностике и лечении заболеваний сердца и сосудов. Материалы юбилейной конференции, посвященной 100-летию кафедр факультетской хирургии и факультетской терапии СПбГМУ имени академика И.П.Павлова, тез. докл. - СПб: Изд-во СПбГМУ, 2000. С.82-83. (В соавт. с Большаковой О.О., Козловой С.Н., Вахрамеевой Н.В.).

13. О модуляции систем, ответственных за натрийурез, на фоне длительной терапии периндоприлом у больных с ранними стадиями сердечной недостаточности / Актуальные проблемы практической медицины, Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию госпиталя ГУВД СПБ и ЛО. - СПб, 2000. - С.282-283 (В соавт. с Беляевой О.Д., Пушкаревым А.А., Смирновой Е.В.).

14. Влияние терапии фозиноприлом на состояние больных сердечной недостаточностью // VII Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", тез. докл. - М., 2000.

- С.47—48. (В соавт. с Козловой С.Н., Заровкиной Л.А., Белоцерковской Ю.Г.).

15. Определение маркеров иммунной активации у больных ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности / "Актуальные проблемы практической медицины" - Материалы научно-практической конференции, посвященной 15-летию госпиталя ГУВД СПБ и ЛО. - СПб, 2000. - С.287-288 (В соавт. с Максимовой ТА, Галкиной О.В, Крутиковым А.Н.).

16. Ингерлейкин-8 как возможный маркер иммунной активации у больных ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности // Медицинская иммунология. - 2000. - №2. -С.176 (В соавт. с Максимовой ТА, Галкиной О.В., Кузьмичевой П.И., Тотоляном А.А.).

17. Гемодинамика и локальные наггрийуретические системы почек при начальных стадиях сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии периндоприлом // Кардиология. - 2000.

- №9. - С.64-68 (В соавт. с Беляевой ОД Сычевой Ю.А., Пушкарёвым А.А., Шляхго Е.В.).

18. Влияние длительной терапии карведилолом на некоторые показатели эндотели-альной дисфункции и иммунной активации у больных тяжелой сердечной недостаточностью / Кардиология, основанная на доказательствах, тез. докл., Российский национальный конгресс кардиологов. - М., 2000. - С. 185 (В соавт. с Максимовой Т.А., Козловой С.Н., Хмельницкой К.А., Вахрамеевой Н.В., Пановым А.В.).

19. Показатели дисфункции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / Кардиология, основанная на доказательствах, тез. докл., Российский национальный конгресс кардиологов. - М., 2000. - С.272 (В соавт. с Максимовой ТА, Хмельницкой К.А., Вахрамеевой Н.В., Волковой Е.В., Алексеевой Г.В., Кузьмичевой П.И.).

20. Некоторые показатели состояния эндотелия у больных ИБС, осложненной сердечной недостаточностью / Сб. науч.тр., посвященный 100-летию кафедры факультетской терапии имени академика Г.ФЛанга. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2000. - С.241-246 (В соавт. с Максимовой ТА, Хмельницкой КА, Вахрамеевой Н.В., Волковой Е.В., Алексеевой Г.В., Кузьмичевой П.И.).

21. Некоторые показатели эндотелиалыюй дисфункции и иммунной активации у больных ишемической болезнью сердца, осложнённой сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии ингибиторами АПФ и карведилолом / Актуальные проблемы сердечной недостаточности, Первая ежегодная конференции общества специалистов по сердечной недостаточности, тез. докл. - М., 2000. - С.11. (В соавт. с Максимовой Т.А., Хмельницкой К.А., Вахрамеевой Н.В., Пановым А.В., Шляхто Е.В.).

22. Effects of losartan and perindopril therapy on the activity of renal hemodynamics, renal dopamine and kallikrein-kinin systems in patients with congestive heart failure / 7th World Congress on heart failure, 2001. - Mechanisms and management. Vancouver, Canada, abstr. №1160 (B соавт. с Almazov V.A., Beliaeva O.D., Shlyakhto E.V.).

23. Kallikrein-Kinin Blood System Activity in Patients with Congestive Heart Failure under Losartan and Perindopril Therapy/ 4th International Symposium on Angiotensin II Antagonism, London, 2001, abstr. No 031 (В соавт. с Shlyakhto E.V., Beliaeva O.D.).

24. Interleukin-8 as a marker of chronic inflammation in congestive heart failure // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2001. - Abstr. vol. - P.S.192 (В соавт. с Maximova T.A., Galkina O.V., Totolian A.A).

25. Effect of long-term Carvedilol treatment on endothelial dysfunction and lipid peroxidation in patient with severe heart failure / 7th World Congress on heart failure, 2001 - Mechanisms and management. Vancouver, Canada, abstr. No 1097 (В соавт. с Shlyakhto E.V., O.O.Bolshakova.).

26. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостатоностью: клинические и метаболические эффекты// Сердечная недостаточность. - 2001. - №2. - С.68-70. (В соавт. с Апмазовым В.А., Большаковой О.О., Ивановым С.Г., Максимовой Т.А., Вахра-меевой Н.В., Хмельницкой К.А., Джахан А., Пановым A.B.).

27. Эндотелиальная дисфункция и состояние перекисного окисления липидов у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом / Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения, Российский национальный конгресс кардиологов, тез. докл. - М., 2001. - С.32. (В соавт. с Большаковой О.О., Хмельницкой К.А., Вахрамеевой Н.В., Ивановым С.Г., Шляхто Е.В.).

28. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни сердца в разном возрасте// Кардиология - 2001. - №5. - С.26-29. (В соавт. с Беркович O.A., Волковой Е.В., Баженовой Е.А., Алугишвили М.З., Толстовой И.А., Хмельницкой К.А., Шляхто Е.В.).

29. Цигокиновая активация при хронической сердечной недостаточности. Влияние терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и карведилолом / Материалы IV научной сессии института фармакологии имени А.В.Вальдмана, тез. докл. - СПб, 2001. -С.28-30. (В соавт. с Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Галкиной О.В.).

30. Влияние длительной терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента на выраженность иммунной активации у больных хронической сердечной недостаточностью// Медицинская иммунология. - 2001. - №2. - С.207. (В соавт. с Максимовой Т.А., Галкиной О.В., Тотоляном A.A.).

31. Состояние перекисного окисления липидов и эндотелиальная дисфункция у больных ИБС, осложнённой хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом // Ученые записки. - 2001. - №2. - С.33-38. (В соавт. с Беркович O.A., Ивановым С.Г., Большаковой О.О., Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Хмельницкой К.А., Джахан А., Пановым A.B.).

32. Эндотелиальная дисфункция и некоторые маркеры иммунной активации при сердечной недостаточности. Влияние длительной терапии ИАПФ и карведилолом // Артериальная гипертензия. - 2001. - Т.7, №1. - С.52-56 (В соавт. с Беркович O.A., Козловой С.Н., Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Крутиковым А.Н., Хмельницкой К.А.).

33. Клиническая эффективность карведилола у больных с тяжелой сердечной недостаточностью // Терапевтический архив. - 2001. - №1. - С.46-49. (В соавт. с Большаковой О.О., Бродской И.С., Козловой С.Н., Крутиковым À.H., Шляхто Е.В.).

34. О взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и показателей почечной гемодинамики у больных хронической сердечной недостаточностью. Влияние терапии перин-доприлом // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - № 1. - С.49-52. (В соавт. с Максимовой Т.А., Козловой С.Н., Вахрамеевой Н.В., Пушкаревым A.A., Хмельницкой К.А., Заровкиной Л.А., Галкиной О.В., Тотоляном A.A., Игнатовым Ю.Д., Шляхто Е.В.).

35. Динамика маркеров эндотелиальной дисфункции и цитокиновой активации у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне длительной терапии препаратом эднит / Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения, Российский национальный конгресс кардиологов, тез. докл.. - М., 2001. - С.345-346. (В соавт. с Хмельницкой К.А., Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Заровкиной Л.А.).

36. Проблемы качества жизни в лечении больных сердечной недостаточностью с ишемической болезнью сердца // Артериальная гипертензия. - 2001. - №1. - С.61-66. (В соавт. с Шляхто Е.В., Семерниным E.H., Козловой С.Н., Заровкиной Л.А.).

37. Опыт преподавания современных аспектов патогенеза и терапии хронической сердечной недостаточности в рамках курса клинической фармакологии// Психофармакология и биологическая наркология. - 2001. - Xsl. - С.74—75. (В соавт. с Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Хмельницкой К.А.).

38. Применение теста с шестиминутной ходьбой в лечебной физкультуре у больных ишемической болезнью сердца // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2001. - №3. - С.22-24. (В соавт. с Кутузовой А.Э., Евдокимовой Т.А., Заровкиной Л.А., Недошивиным А.О., Перепеч Н.Б., Западаловой Ю.Е.).

40. Влияние ингибиторов АПФ на цитокиновую активацию и дисфункцию эндотелия у больных с хронической сердечной недостаточностью // Гедеон Рихтер в СНГ. - 2001. - №4 (8). - С.62-64. (В соавт. с Хмельницкой К.А., Максимовой Т.А.,. Бородзюлей М.Э, Вахра-меевой Н.В, Шляхто Е.В.).

41. Влияние терапии препаратом Беталок ЗОК на клинические показатели, маркеры эндотелиальной дисфункции и атеросклероза у пациентов ИБС с проявлениями хронической сердечной недостаточности / От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности. -Тез. ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2001. - С.20-21. (В соавт. с Шляхто Е.В., Хмельницкой К.А., Вахрамеевой Н.В., Ивановым С.Г., Заровкиной Л.А., Смирновым Б.И.)

42. Влияние сочетанной терапии аспирином и ИАПФ на течение хронической сердечной недостаточности и маркеры дисфункции эндотелия / От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности. - Тез. ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2001. - С.55. (В соавт. с Шляхто Е.В., Хмельницкой К.А., Максимовой Т.А., Вахрамеевой Н.В., Заровкиной Л.А., Смирновым Б.И.).

43. Динамика маркеров атеросклероза и эндотелиальной дисфункции при эволюции от артериальной гипертензии к сердечной недостаточности. / От артериальной гипертонии к сердечной недостаточности. - Тез. ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности. - М., 2001. - С.150. (В соавт. с Хмельницкой К.А., Вахрамеевой Н.В., Винник Т.А.).

44. Эндотелиальная дисфункция и состояние перекисного окисления липидов у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Влияние длительной терапии карведилолом // Российский кардиологический журнал. - 2001. - №6. - C.48-S4. (В соавт. с Большаковой О.О., Вахрамеевой Н.В., Беркович O.A., Ивановым С.Г., Пановым A.B., Хмельницкой К.А., Шляхто Е.В., Петрищевым H.H.).