Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Влияние атенолола и нифедипина на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью

Р Г 5 ОД 2 2 ДПР 1996

На правах рукописи.

ЧУМАКОВ Сергей Николаевич

Влияние атенолола и нифедипина на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью

14.00.42 —клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

ВОЛГОГРАД ■ 1996

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии.

Научный руководитель : академик МАН ВШ. доктор медицинских

наук, профессор В.И.Петров. Научный консультант : доктор медицинских наук. доцент

С.В.Недогода.

Официальные оппоненты:

.доктор медицинских наук, профессор С.И.Богословская; доктор медицинских наук, профессор А. Н.Цой. Ведущая организация: Научно-исследовательский институт фармакологии РАМН (г. Москва),

Защита состоится • ß •• ¿шл _1996г. в .часов на заседании специализированного совета д 084.54.01 при Волгоградской медицинской академии по адресу: 400066, г.Волгоград, площадь Павших Борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградской медицинской академии Автореферат разослан " ^^ " fi/fl^C/CsC- 1996г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук, доцент

Ю.К.Филимонова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

До настоящего времени болезни сердца и сосудов, в частности. гипертоническая болезнь (ГБ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), - продолжают оставаться наиболее распространенными в структуре заболеваемости и смертности населения (Ку-шаковский U.C., 1983: Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф., 1986; Метелица В.Я.. 1995).Согласно статистическим данным в России, среди умерших в трудоспособном возрасте (20-64 года) - 34% мужчин и 39% женщин погибают от болезней сердца и сосудов, т.е. больше, чем от любых других причин ( Юренев А.П., 1983; Люсов В.А. 1988; Оганов Р.Г.. 1994г.).

В разных странах проводятся многоплановые фармакологические и клинические исследования по изучению и апробации лекарственных препаратов, предназначенных для лечения гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности.Развитие клинической фармакологии привело к. появлению эффективных кардиоваскулярных средств с различным механизмом действия, основными из которых являются бета-адреноблокаторы, антагонисты ионов кальция и бло-каторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы ( РААС).Однако до настоящего времени назначение этих групп препаратов больным с заболеванием сердечно-сосудистой системы происходит эмпирически ( Петров З.И., Недогода C.B., .1990). Нередко, на фоне улучшения гемодинамических параметров, у больных отмечается ухудшение самочувствия, снижение физической активности, что приводит к вынужденному прерыванию терапии (Козловский В.П.. 1995; Williams G. et al.. 1987).

Реализацией наиболее важных результатов фундаментальных исследований в клинике стали разработка и создание принципиально новых подходов к терапии ГБ и.ХСН (Беленков Ю.Н.. 1994; Мареев В.Ю., 1995; Петров В.П.. Недогода С.В.. 1995;).Неотъемлемыми условиями успешного лечения гипертонической болезни и сердечной недостаточности' являются патогенетическая направленность и своевременность лечебных мероприятий, учет изменений гемодинамики и особенно регулирующих её нейрогуморальных систем ( Кушаковский М.С., 1983; Алмазов В. А., 1992).Свои первичные гемодинамические эффекты кардиоваскулярные препараты реализуют через рецепторный

аппарат ( МсСга№ а.С.. 1989; ИиГШо Л.. 1992). но основной механизм их действия заключается во влиянии на систему нейрогумо-ральной регуляции кровообращения (Малая Л.Т. и соавт. 1994; Ьага§Ь .КН., 1986).В этой связи актуальной задачей клинической фармакологии является дальнейшее углубленное изучение действия кардиоваскулярных средств на систему нейрогуморальной регуляции кровообращения, обусловливающей нарушение центральной и регионарной гемодинамики у больных гипертонической болезнью и больных с сердечной недостаточностью.Актуальной задачей является также изучение возможностей прогнозирования эффективности бета-адре-ноблокаторов и антагонистов кальция на основе их влияния на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения ( Мареев В.Ю., 1993).

Таким образом, изучение влияния бета-адреноблокаторов. антагонистов ионов кальция и блокаторов РААС на систему нейрогуморальной регуляции кровообращения имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение, необходимое для разработки критериев дифференцированной терапии и повышения эффективности применения лекарственных средств у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обосновать критерии дифференцированного применения и повысить эффективность лечения кардиоселективным бета-адреноблокато-ром атенололои и антагонистом ионов кальция нифедипином больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью. предварительно изучив гемодинамические и нейро-гуморальние механизмы реализации их фармакодинашческих эффектов.

ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1) Внедрить в клиническую практику методику определения плазменной концентрации эндотелина и предсердного натрийурети-ческого пептида у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.

2) Изучить компенсаторные механизмы нейрогуморальной регу-

- Б -

ляции кровообращения у больных гипертонической болезнью н больных с хронической сердечной недостаточностью.

3) Выявить критерии ранней диагностики хронической сердечной недостаточности на основе изучения изменений газодинамических параметров и системы нейрогуморальной регуляции кровообращения .

4) Определить роль нейрогуморальной системы регуляции кровообращения в реализации фармакодинамических эффектов бета-адре-ноблокаторов и антагонистов ионов кальция у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.

5) Оценить эффективность кардиоселективного бета-адренобло-катора атенолола и антагониста кальция нифедипина у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью; на основе изучения изменений гемоданамических параметров и системы нейрогуморальной регуляции кровообращения определить прогноз и перспективность их использования для длительной курсовой терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1) Впервые изучена роль эндотелина и предсердного натрийу-ретического пептида в формировании адаптационно-компенсаторных реакций у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.

2) Впервые в клинической практике изучено влияние атенолола и нифедипина на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.

3) Впервые доказана важная роль эндотелина и предсердного натрийуретического пептида в реализации геиодинамических эффектов бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция и установлены критерии прогнозирования их эффективности у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ И РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертация выполнена на кафедре клинической фармакологии Волгоградской медицинской академии ( ректор - д.м.н., академик В.И.Петров) и является составной частью плана научно-исследовательских работ, тема утверждена на заседании Уче[шго Совета ВНА (протокол Н 2 от 10 февраля 1993г.).

1. Доказана принципиальная возможность и внедрена методика определения плазменных концентраций эндотелина и предсердного натрийуретического пептида в г.Волгограде.

2. Установлены критерии диагностики начальных стадий хронической сердечной недостаточности на основе определения плазменных концентраций эндотелина и предсердного натрийуретического пептида.

3. Разработана система оценки и прогнозирования эффективности кардиоваскулярных препаратов у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью.Лекарственный препарат, используемый для монотерапии гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности, должен обладать следующими фармакодинамическими эффектами:

- снижать удельное периферическое сопротивление:

- урежать сердечный ритм;

- снижать плазменную концентрацию эндотелина;

- оказывать минимальное влияние на уровень предсердного натрийуретического пептида.

Результаты исследования включены в материалы лекций и практических занятий на кафедре патологической физиологии Кубанской медицинской академии, кафедре фармакологии Волгоградской медицинской академии, а также используются при лечении больных в областной клинической больнице, клинической железнодорожной больнице и клинической больнице N 7 г.Волгограда.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ РАБОТЫ.^

Диссертация изложена настраницах машинописного текста и включает следующие разделы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования. 3 главы собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, научно-практиче-

ские рекомендации и список литературы, включающий 92 отечественных и 123 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 11 таблицами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1) Оценка эффективности бета-адреноблокаторов и антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью должна производиться комплексно, с учетом не только их влияния на гемодинамические показатели, но и на систему нейрогуморальной регуляции кровообращения.

2) Критерием эффективности кардиоваскулярных препаратов у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью является их модулирующее влияние на плазменные концентрации эндотелина и предсердного натрийуретического пептида.

3) Монотерапия атенололом в дозе 57,3 + 1,28 мг/сутки в течение 14,27 + 1,12 дней у больных с хронической сердечной недостаточностью 1-11 функционального класса оказывает оптимизирующее действие на нейрогуморальную систему регуляции кровообращения. способствуя улучшению гемодинамических параметров и снижению функционального класса сердечной недостаточности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование является клинико-инструменгальным и проводилось на базе кардиологического отделения Волгоградской клинической железнодорожной больницы.

В состав контрольной группы вошли 20 здоровых добровольцев ( 11 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 23 до 35 лет ( средний возраст - 29,5 + 1,13).

Лица, включенные в контрольную группу, соответствовали стандартным международным критериям отбора ( М.Б1Ъе11е, 1990).

В своих исследованиях мы использовали классификацию гипертонической болезни, предложенную в 1993 году Национальным институтом здоровья США, принципиальной основой которой является уровень артериального давления пациента.

Предварительно, в процессе клинического и лабораторного обследования, у лиц с артериальной гипертонией были исключены возможные причины симптоматического повышения артериального давления. После этого исследуемые больные гипертонической болезнью были разделены на две группы.В первую группу вошли 28 пациентов ( 15 женщин и 13 мужчин, средний возраст - 43,41 + 2,96 лет) с мягкой артериальной гипертонией.Уровень систолического АД у этих больных находился в пределах 140-159 мм рт.ст., а диастолическо-го - 90-99 мм рт.ст. Вторую составили 26 пациентов ( 12 женщин и 14 мужчин, средний возраст - 46,4 + 2,68 лет) с колебаниями показателей систолического АД от 160 до 179 мм рт. ст., и ди-астолического от 90 до 99 мм рт.ст. Данная группа классифицирована как больные с умеренной артериальной гипертонией.Здесь и далее будут использованы термины вышеописанной классификации гипертонической болезни.

Для оценки эффективности проводимой монотерапии у больных с хронической сердечной недостаточностью мы использовали классификацию ХСН,принятую Нью-Йоркской ассоциацией кардиологов (ПУНА) в 1956 году. В её основу положен принцип деления больных с сердечной недостаточностью по функциональным классам ( ФК), в зависимости от переносимости физической нагрузки.

В наше исследование вошли больные только с 1-П ФК сердечной недостаточности, причиной развития которой являлась ИБС.Количество обследованных больных составляло 50 человек, из них 27 мужчин и 23 женщины.Средний возраст - 52,41 ± 2.97 года, давность заболевания от 3 до 12 лет.

Из исследования были исключены лица с тяжелой сопутствующей патологией других органов и систем, а также пациенты, состояние которых не позволяло проводить монотерапию ни одним из исследуемых препаратов.

Обязательным условием включения больных и здоровых лиц в обследование являлось их добровольное согласие.

Всем пациентам выполнялись необходимые лабораторные исследования. эхокардиографически оценивалось состояние гемодинамики, радиоиммунным методом определялись концентрации в плазме крови эндотелина и предеердного натрийуретического пептида исходно и

после курсовой терапии вазоактивными препаратами.Монотерапия ни-федипином проводилась у больных с мягкой и умеренной формами ГБ в дозе 30,3 + 1.1 мг/сутки в течение 15,1 + 0,67 дней у больных с ХСН J-II функционального класса, в дозе 32,1 + 1.4 мг/сутки в течение 14,8 + 1.16 дней. Монотерапия атенололом проводилась у больных ГБ в дозе 68,4 ± 2.3 мг/сутки в течение 15,1 + -1,31 дней у больных с сердечной недостаточностью I-II ФК. в дозе 57,3 + 1,28 мг/сутки s течение 14,27 ¿1,12 дней. Количественное определение концентраций эндотелина и предсердного натри-йуретического пептида в исследуемой плазме крови производилось на гамма-счетчике RIA 1217 ( ЖБ. Швеция).

У больных гипертонической болезнью эффективность гипотензивного действия препарата оценивалась по общепринятым критериям (Кушаковский М. С.. 1988: Метелица В.И., 1995).

Эффективность действия лекарственного препарата у больных с сердечной недостаточностью оценивалась по снижению функционального класса заболевания.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась на ЭВМ IBM PC/AT с использованием пакетов программ "BMDP" и "SOLO".

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исследуемые параметры системной и внутрисердечной гемодинамики, а так же показатели плазменных концентраций эндотелина и ПНУЛ у здоровых лиц, больных ГБ и больных с ХСН представлены в табл.1.

При изучении исходных гемодинамических параметров больных с мягкой артериальной гипертензией максимальную степень различия, в сравнении со здоровыми пациентами, имели показатели системного артериального давления.Повышение системного АД было обусловлено высоким периферическим сосудистым сопротивлением, на фоне незначительного изменения параметров центральной и внутрисердечной гемодинамики. Так. УПС на 30% было выше у больных с мягкой ГБ. в сравнении с контрольной группой, в то время как МОК и СИ практически не изменялись.Тенденцию к снижению имели показатели ударного объема, фракции выброса и скорости сокращения циркулярных волокон миокарда.

Таблица 1

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГЕМОДИНАМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ, ПЛАЗМЕННЫХ КОНЦЕНТРАЦИИ ЭНДОТЕЛИНА И ПРЕДСЕРДНОГО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКОГО ПЕПТИДА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОМ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ В СРАВНЕНИИ СО ЗДОРОВЫМ ПАЦИЕНТАМИ (%)

1 больные 1 мягкой ГБ 1 больные умеренной ГБ больные ХСН I $К бальные ХСН XI ФК

АДс | + 31,7 ± 0,03**| + 51,3 + 0,11*** + 13,8 4- 0,3* + 20,0 * 0,16*

АДД 1 + 33,6 + о,11**1 4> 43,8 4- 0,15** + 29,4 + 0,32** + 30,8 + 0,24**

АДср ! . о*э пп ± 0,07**! + 46,9 + 0,13** + 24,9 + 0,29** + 26,2 + 0,34**

ЧСС | + 3,88 + 0,01 | 3,1 Г П I1" + 12,3 + 0,04 + 18,6 + 0,09*

КДО | + 1,31 + 0,2 | + 7,26 + 0,31 + 20,3 + 0,12* +30,27 + 0,17*

КСО | + 16,5 4- 0,07 | 44 О ох, и ± 0,11 + 93,2 4. 0,3*** +122,5 + 0,52***

УО I - 6,19 4- 0,12 | - 5,1 ± 0,28 - 20,6 4- 0,1В* -19,01 + 0,09*

®В | - 8,7 + 0,2 | - 11,9 ± 0,04* - 34,1 + 0,15*** -36,78 + 0,09***

чат ! - 13,3 + 0,01 | -22,04 + 0,1* - 52,8 + 0,02*** -56,68 + 0,08***

СИ | - 1,9 1- 0,08 | - 1,39 + 0,14 - 9,3 + 0,21 - 1,86 + 0,43

УИ I - 9,06 + 0,1 I - 6,87 + 0,23 - 21,2 + 0,07** - 20,6 + 0,17**

МОК | - 0,24 0,23 | 4- 1,98 г 0,14 - 7,94 4- .0,2 - 0,99 + 0,21

УПС | + 29,3 + 0,06 | +42,12 ± 0,03* + 31,6 0,04** + 23,4 + 0,03*

Эндотелии| ■с 55,0 + 0,28**| +82,71 Г 0,32*** +110,9 + 0,91*** +116,2 + 0,78***

п : г-- гт 1 11Н>11 | +31,23 + 0,19 *| 1 +45,18 ; 0,25** + 38,8 4. 0,68*** +160,7 4* 0,9&***

* - р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 , в сравнении о контролен.

/

С большей степенью достоверности в отличие от гемодинами-ческих параметров различались по исследуемым группам уровни плазменных концентраций эндотелина и предсердного натрийурети-ческого пептида.У больных с мягкой формой гипертонической болезни концентрация в крови эндотелина была на 55.6% выше,чем у здоровых пациентов (р < 0,01), и на 31.23% (р < 0,05) увеличивалось содержание в крови натрийуретического гормона.Эти факты свидетельствуют о включении адаптационно-компенсаторных реакций ней-рогуиоральной системы у больных гипертонической болезнью уже на ранних этапах заболевания.

У больных умеренной гипертонической болезнью так же,как и у больных с мягкой ГБ. системное артериальное давление было повышено в основном за счет высокого периферического сосудистого сопротивления. Удельное периферическое сопротивление у больных с умеренной гипертонической болезнью на 42,12% было выше, чем у здоровых пациентов, и на 9.92% превышало этот показатель у больных с мягкой артериальной гипертензией.По мере возрастания уровня системного АД у больных гипертонической болезнью прослеживалась тенденция к снижению показателей инотропной функции сердца.

Исследование плазменных концентраций факторов нейрогумо-ральной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнь» показало, что уровень содержания в крови эндотелина был на 17,43л (р < 0,05) выше в группе больных с умеренной ГБ, а количество циркулирующего в крови предсердного натрийуретического пептида достоверно по обеим группам больных гипертонической болезнью не различалось, хотя и имело тенденцию к возрастанию у больных с умеренной формой гипертонической болезни.

Проведенный корреляционный анализ между факторами нейрогу-моральной регуляции кровообращения и параметрами гемодинамики позволил выявить ряд моментов,Так. у здоровых лиц достоверно высокая положительная корреляционная связь выявлялась между концентрацией ПНУП и скоростью сокращения циркулярных волокон миокарда (УсГ) (г = + 0.883; р < 0,001) и прослеживалась тенденция к положительной корреляции с УПС (г = + 0,478; р > 0,05).Плазменный уровень эндотелина отрицательно коррелировал только с по-

гемодинамика и концентрация гормонов у 6-х Г Б не фоне терапии нифелипином

ДДер ЧСО КДО КСО 1'0 <РВ У ПС Эна. ПКУП

Рис. 1

гемодинамика и концентрация гормонов у б-к ХСН на фоне терапии ниф«липином

АД,ср ЧСО КДО КСО У О ФВ УПС Энл. ПН1-П

Рис. 2

гемодинамика и концентрация гормонов у б-х ГБ на фоне терапии аггенололом

АДер ЧСС КДО КСОУО ФВ УПС Эйд ПНУП

Рис. 3

гемодинамика и концентрация гормоно» у 6-хХСН на фоне терапии этенолопом

АДер ЧСО КДО КСО УО «В УПСЭнд.ПЮТ

Рис. 4

казателями внутрисердечной гемодинамики - ударным объемом (г = :-0,726; р < 0,05) и ударным индексом (г = - 0,816; р < 0.01).В отличие от здоровых лиц у больных мягкой гипертонической болезнью исчезала положительная зависипсть между плазменной концентрацией ПНУП и показателем УсГ, но вновь обнаруживалась у больных с умеренной формой ГБ.Однако следует отметить изменение характера этой корреляционной связи: если у здоровых лиц она была положительной, то у больных умеренной гипертонической болезнью становилась отрицательной (г = - 0.681; р < 0.05).У пациентов с ГБ обнаруживалась слабая корреляционная связь уровня натрийуретического пептида от систолического АД (г = + 0.422; р> > 0,05). ив то же время наблюдалась статистически достоверная корреляция между плазменной концентрацией ПНУП и степенью повышения диастолического АД (г = + 0,712; р < 0.05).Содержание эн-дотелина в плазме крови больных мягкой и умеренной формами гипертонической болезни в отличие от здоровых лиц не коррелировало с параметрами внутрисердечной гемодинамики.Выявлена положительная корреляция плазменного уровня эндотелина с систолическим АД (г = + 0.732; р < 0,05), прослеживалась тенденция и к корре-. ляционной зависимости с диастолическим и среднединамическим АД (г = +• 0,423; р > 0.05).

При оценке гемодинамических параметров больных с хронической сердечной недостаточностью I ФК отмечается заметное снижение показателей, характеризующих сократительную способность миокарда. Снижение насосной функции сердца способствовало увеличению конечного диастолического и конечного систолического объема, что вызвало падение УИ на 21% и рост УПС на 32% (р < 0,01).

У больных с I функциональным классом сердечной недостаточности отмечалось значительное повышение в плазме крови концентраций исследуемых нами факторов нейрогуморальной регуляции кровообращения. Уровень эндотелина возрастал на 110,87% (р < <.0,001), а предсердного натрийуретического пептида на 86,8% (р < <0.01).

Очевидна склонность к тахикардии у больных с ХСН II функционального класса, ЧСС у них возрастала на 18,6% (р < 0,05) в сравнении со здоровыми пациентами и на 5,6% в сравнении с боль-

тми 1 ФК.Показатели УО, МОК и УПС у больнык с ХСН I н II Ф1 достоверного различия не имели.

Достоверно не изменялась концентрация эндотелина в плазме крови у больных с I и II функциональными классами хронической сердечной недостаточности.Единственным отличием больных 1 и И функционального класса ХСН был плазменный уровень предсердногс натрийуретического пептида, который на 39.5% (р < 0.01) оказалс; выше в группе больных со II функциональным классом хроническо; сердечной недостаточности.

В результате корреляционного анализа у больных с сердечно! недостаточностью I и II функционального класса, удалось выявит! положительную зависимость плазменной концентрации ПНУП с показателями диастолического (г = + 0.891; р < 0.01) и среднего АД О = + 0,812; р < 0,01).Плазменный уровень эндотелина кoppeлиpoвaJ только с изменением систолического АД.

Важно отметить, что у больных с ХСН I ФК появлялась тенденция к отрицательной корреляции между плазменными концентрациям! предсердного натрийуретического пептида и эндотелина (г = »-0,451; р > 0,05). а у больных с ХСН II ФК эта корреляционная зависимость становилась уже статистически достоверной (г = »-0. 721; р < 0,05). В группе здоровых пациентов и .больных гипертонической болезнью без клинических признаков недостаточности кровообращения плазменные концентрации этих гормонов не зависел! друг от друга.

***

Всем больным после обследования для коррекции выявленны; таюдинамических нарушений проводилась монотерапия нифедипино! или атенололом.

При курсовой терапии нифедипином у больных ГБ наблюдалс; отчетливый гипотензивный эффект.Основной механизм гипотензивноп действия препарата был связан с его влиянием на общее сосудистое сопротивление (рис.1). УПС после 2-х недель лечения нифе дипином уменьшалось на 30% ( р < 0,01) по сравнению с исходным! величинами.Нифедипин способствовал развитию тахикардии у больны: гипертонической болезнью, что в свою очередь приводило к воз растанию МОК и СИ .Остальные параметры центральной и внутрисер

ценной гемодинамики на фоне лечения препаратом достоверно не изменялись.

У больных ГБ после 2- недельной монотерапии нифедипином на 19.2% ( р < 0.05) снижалось содержание в плазме эндотелина и наблюдалась выраженная тенденция к снижению уровня предсердного натрийуретического пептида ( - 15,0%; р > 0.05 ).

Проведенный нами корреляционный анализ не выявил статистически достоверной зависимости изменения уровня системного артериального давления от плазменной концентрации эндотелина и ПНУП у больных ГБ и больных с ХСН на фоне курсовой терапии нифедипином.

У больных с ХСН под действием препарата на 24,1% ( р < 0,01) снижалось удельное периферическое сопротивление (рис.£).

Курсовая терапия нифедипином способствовала значительному снижению конечного систолического и конечного диастолического объема.Под действием препарата возрастали ФВ, Vcf и УИ (р < О,05).Результаты, аналогичные нашим, наблюдали в своих исследованиях С.Н.Орлов с соавт. (19В4). O.A.Голощапов с соавт. (1992), Л.Т.Малая с соавт. (1994).Двухнедельная монотерапия нифедипином вызывала у больных с сердечной недостаточностью на фоне уже имеющейся относительной тахикардии дальнейший прирост ЧСС, следствием чего являлось выраженное увеличение МОК.

После курса лечения нифедипином у больных с ХСН происходило одновременное понижение на 23,3% уровня эндотелина ( р < 0,05) и

на 20.1% уровня ПНУП ( р < 0,05).

***

Традиционно считается, что бета-адреноблокаторы способствуют увеличению периферического сосудистого сопротивления (Валь-дман A.B., 1978; Метелица В.И., 1995).Однако в наших исследованиях двухнедельная монотерапия бета-адреноблокатором атенололом у больных ГБ приводила к снижению УПС на 9.2% (рис. 3), одно -ременно с этим уменьшались ЧСС и УО ( р > 0,05), что обеспечивало выраженный гипотензивный эффект препарата. Аналогичные результаты были получены и в исследованиях Недогоды С.В.(1995). Дегтяренко М.В. (1995).У больных ГБ препарат практически не оказывал влияния на параметры внутрисердечной гемодинамики и не вызывал угнетения сократительной способности сердечной мышцы.

Плазменные концентрации эндотелина и ПНУП достоверно снижались к14-лудню ионотерапии атенололом у больных ГБ соответственно на 14,1% ( р < 0.05) и 15.8% ( р < 0.05).

При проведении корреляционного анализа только у больных ГБ определялась положительная корреляционная зависимость снижения уровня систолического АД от степени снижения плазменной концентрации эндотелина под действием атенолола ( г = 0,531; р < 0.01).Какой-либо корреляции между изменением показателей системного АД и изменением уровня ПНУП у больных с ХСН и ГБ на фоне терапии атенололом выявлено не было.

У больных с ХСН в результате лечения атенололом происходило урежение ЧСС, снижение УО, МОК, СИ ( р < 0,05) ( рис. 4). Важно отметать, что у больных с сердечной недостаточностью, как и у больных ГБ. атенолол не вызывал дальнейшего ухудшения инот-ропной функции миокарда.Так, фракция выброса левого желудочка уменьшалась всего лишь на 3,5% ( р > 0.05), а скорость сокращения циркулярных волокон миокарда на 5.3% ( р > 0.05).Препарат практически не оказывал отрицательного влияния на УПС .

На фоне терапии атенололом происходило на 14,6% понижение уровня плазменной концентрации эндотелина ( р < 0,05), и на 11,9% понижалось содержание 'в плазме ПНУП ( р > 0,05).

Как видно из табл.1 ,с ростом функционального класса хронической сердечной недостаточности большинство представленных показателей кардио- и гемодинамики имеют тенденцию к ухудшению, что соответствует общепринятым представлениям о динамике этих величин при прогрессировании заболевания.Однако достоверные изменения этих параметров не всегда наблюдаются между контрольной группой и больными I функционального класса.При исследовании плазменных концентраций факторов нейрогуиоральной регуляции кровообращения уровень как эндотелина, так и ПНУП был выше у больных с ХСН I ФК, чем у больных ГБ без клинических симптомов сердечной недостаточности.Именно поэтому повышение уровней плазменных концентраций эндотелина н ПНУП можно рассматривать как маркёр диагностики ранних стадий ХСН, а дальнейшее увеличение -как симптом прогрессировать болезни.

Важным моментом является антагонистическое взаимодействие

этих гормонов.Обращает внимание, что у больных гипертонической болезнью по мере прогрессирования заболевания рост плазменной концентрации вазоконстриктора эндотелина опережает рост предсердного натрийуретического пептида, чем,вероятно, и объясняется более высокий уровень УПС у больных с умеренной формой гипертонической болезни, и как следствие этого - более высокий уровень артериального давления.

При ХСН отмечается интенсивное нарастание плазменной концентрации ПНУП по сравнению с эндотелином . Это ^объясняется тем, что по мере прогрессирования заболевания нарастает перегрузка сердечно-сосудистой системы возросшим ОЦК.В ответ на это и происходит активация синтеза и поступления в кровь предсердного гормона, обладающего мощным натрийуретическим эффектом.Преобладание активности ПНУП над эндотелином приводит к некоторому снижению сосудистого сопротивления у больных ХСН. по сравнению с больными ГБ.Всё это свидетельствует об адекватности адаптационно компенсаторных реакций на данном этапе заболевания.

Наличие отрицательной корреляционной связи плазменной концентрации эндотелина с ударным объемом у здоровых лиц, возможно, проясняет его физиологическую роль в регуляции кровообращения. Вероятно, в норме, именно через барорецепгоры дуги аорты, которые реагируют на изменение ударного выброса, регулируется поступление этого гуморального фактора в кровь.Этот механизм, осуществляемый по принципу обратной связи, и поддерживает необходимый уровень кровотока в сосудах .

Исследуемые нами кардиоселективный бета-адреноблокатор ате-нолол и антагонист кальция нифедипин у больных • гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью оказывали в целом благоприятное гемодинамическое действие.Однако более глубокое изучение их фармакодинамических эффектов с учетом влияния на систему нейрогуноральной регуляции кровообращения позволило более достоверно оценить их эффективность при этих заболеваниях.Несмотря на снижение показателей системного артериального давления, улучшение показателей центральной и регионарной гемодинамики на фоне курсовой монотерапии как атеноло-лом, так и нифедипином, фармакологическое действие бета-адрено -

¿локатора в большей степени отвечает требованиям, предъявляемым к "идеальному" кардиоваскулярному препаратустабл.2).

Таблица 2

1 "Идеальный" 1 препарат .1______________ АТЕНОЛОЛ I НИФЕДИПИН |

1 чсс 1 1 .1____________ _ \ 1 t 1

1 УПС 1 i 1 1 \ 1

1 Эндотелии 1 [ 1 1 1

1 ПНУП 1 t 1 \ 1 J 1

В нашем исследовании нифедипин вызывал значительное понижение плазменной концентрации эндотелина, но,наряду с этим положительным эффектом влияния на гуморальную систему регуляции кровообращения, он вызывал также значительное снижение плазменного уровня ПНУП и провоцировал развитие тахикардии, что,несомненно является результатом его стимулирующего влияния на симпато-адре-наловую систему (Малая Л.Т. и соавт., 1994; Метелица В.И., 1995; Петров В.И., Недогода C.B., 1995).Ранее уже были предположения, что периферические вазодилататоры, помимо положительного гемоди-намического действия, оказывают неблагоприятное нейрогуморальное воздействие (Мареев В.Ю., 1993).Наши исследования подтвердили относительно неблагоприятное действие нифедипина на нейрогумо-ральную систему кровообращения.Клиническое улучшение, наблюдаемое у больных, объясняется тем, что за двухнедельный курс монотерапии адаптационные нейрогуморальные реакции не успевают развиться, и нифедипин реализует свои основные гемодинамические эффекты, действуя через рецепторные механизмы.

На фоне же монотерапии атенололом снижение плазменных концентраций эндотелина и предеердного натрийуретического пептиде происходит при одновременном снижении общей активности симпа-

то-адреналовой системы ( Cohn J., 1990: Manda G. et al., 1992).Концентрация предсердного натрийуретического пептида положительно коррелирует с плазменными концентрациями норадреналина, ренина и альдостерона (Hirsch А.Т., 1989).Таким образом, понижение активности симпато-адреналовой и отчасти ренин-ангиотен-зин-альдостероновой систем под действием атенолола вызывает адекватное снижение уровня плазменной концентрации натрийуретического пептида.На наш взгляд, снижение натрийуретического пептида в этом случае носит не патологический характер и не способствует дальнейшей декомпенсации патологического процесса, а,скорее,является следствием положительного комплексного воздействия бета-адреноблокаторов на всю систему нейрогуморальной регуляции кровообращения.Отчетливый гипотензивный эффект атенолола, улучшение клинического состояния больных ГБ и больных с ХСН I-II функционального класса подтверждает правильность наших выводов.

Таким образом, понятна необходимость комплексной оценки эффективности кардиоваскулярных препаратов у больных с патологией сердечно-сосудистой системы с учетом их влияния .не только на ге-модинамические параметры, но и на систему нейрогуморальной регуляции кровообращения.

ВЫВОДЫ:

1.У больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни происходит опережающее увеличение плазменной концентрации эндотелина по сравнению с повышением уровня предсердного натрийуретического пептида.

2.Одним из механизмов повышения системного артериального давления у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни является преобладающее влияние вазоконстрикторного действия эндотелина над вазодилатирующим эффектом предсердного натрийуретического пептида.

3.Повышение плазменной концентрации эндотелина до 14,15 + ±0.28 пг/мл и предсердного натрийуретического пептида до 54,67 + ¿2.73 пг/мл может служить диагностическим критерием начальной стадии хронической сердечной недостаточности.Дальнейшее повыше-

ние уровня предсердного гормона свидетельствует о прогрессировали заболевания.

4.Монотерапия атенололом в дозе 68,4 ±2,3 мг/сутки в течение 15,1 + 1.31 дней и нифедипином - в дозе 30,3 +1,1 мг/сутки в течение 15,1 + 0,67 дней способствует улучшению исходно нарушенных показателей гемодинамики у больных с мягкой и умеренной формами гипертонической болезни.

5.Монотерапия атенололом в дозе 57,3 + 1.28 мг/сутки в течение 14.27 + 1,28 дней и нифедипином - в дозе 32,1 + 1,4 мг/сутки в течение 14,8 ± 1,16 дней способствует улучшению исходно нарушенных показателей гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью 1-11 функционального класса.

6.Снижение уровня предсердного натрийуретического пептида под влиянием курсового лечения нифедипином ( 32,1 + 1,4 мг/сутки у больных с хронической сердечной недостаточностью 1-1I функционального класса является прогностически неблагоприятным фактором для длительной монотерапии.

7.Атенолол в дозе 57,3 + 1,28 мг/сутки с учетом влияния на систему нейрогуморальной регуляции кровообращения может быть рекомендован в качестве препарата выбора для длительной монотерапии у больных с сердечной недостаточностью 1-П функционального класса.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Оценка эффективности курсовой терапии кардиоваскулярными препаратами должна проводиться с учетом их влияния на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения.Для длительной монотерапии у больных гипертонической болезнью и больных с хронической сердечной недостаточностью необходимо использовать препараты, обладающие оптимизирующим действием на систему нейрогуморальной регуляции кровообращения.

2.Считать целесообразным применение атенолола для длительной монотерапии в дозе 70 мг/сутки у больных мягкой и умеренной формами гипертонической болезни и в дозе 60 мг/сутки у больных хронической сердечной недостаточностью 1-11 функциональной: класса.

3.Считать нецелесообразным применение нифедипина для длительной монотерапии у больных с хронической сердечной недостаточностью вследствие отрицательного влияния препарата на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Системная, внутрипеченочная гемодинамика, адаптивные реакции гемодинамики и функция печени у больных циррозом печени// Кроволимфообращение и иммунокомпетентные. органы: Сб. Волгоград, 1993. - с.24-25 ( соавт. С. В.Недогода. 0. Н. Ахмедова. Т.Н.Санина, М.В.Дегтяренко, М.Ю.Фролов, Д.Н.Емельянов ).

2.Нейрогенные механизмы формирования сердечной недостаточности у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени и возможности фармакологической коррекции // I Конгресс кардиологов Центральной Азии,-Бишкек, • 1993. - С. 129 ( соавт. С.В.Недогода, В.И.Петров, 0.Н.Ахмедова. М.В.Дегтяренко. м.Ю.Фролов).

3.Прогнозирование курсовой эффективности терапии вазоактив-1ыми препаратами у больных гипертонической болезнью при использовании функциональных проб // Тез. докл. XIII конференции молодых ученых "Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной 1 клинической медицины'.1 —Волгоград, 1993. - С.25 ( соавт. Дегтяренко М.В.).

4. Влияние нифедипина и атенолола на нейро'генные механизмы эегуляции кровообращения при сердечной недостаточности //Тез. декл. 1-го Всероссийского съезда фармакологов, - Волгоград. 1995. - С. 86 (соавт. Дегтяренко М.В.. Вознесенский А.Г.).

5.Прогнозирование эффективности курсовой терапии нифедипи-юм по результатам острой фармакологической пробы //Тез. докл. 1-й межвузовской конференции "Медицина, охрана здоровья, физ-сультура и спорт",-Волгоград. 1995. - С. 36 ( соавт. Дегтяренко 1В.. Фролов М.Ю.).

6.Влияние нифедипина и атенолола на гуморальную регуляцию и гемодинамические показатели у больных с хронической сердечной ^достаточностью 1-1I функционального класса // Сб. науч . статей 2-й межвузовской конференции "Медицина, охрана здоровья, ризкуль тура и спорт". -Волгоград, 1995. -С. 83-86 ( соавт.

Г. Вознесенский. П. А. Бакумов, Н. Г. Чепурина).

Научное издание

Чумаков Сергей Николаевич

Влияние атенолола и нифедипина на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью

Автореф ер ат

ЛР № 020048 от 20.09.91 г. Подписано к печати 5.04.96. Формат 60x84/16. Печать офс. Бум. офс. Усл. печ. л. 0,93. Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 97.

Издательство -«Перемена» Типография издательства «Перемена» 400013, Волгоград, пр. им. В. И. Ленина, 27