Наследственная и приобретенная патология гемостаза в патогенезе хронической болезни почек

Сибирева, Ольга Филипповна

Диссертации по медицине → Патологическая физиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Наследственная и приобретенная патология гемостаза в патогенезе хронической болезни почек

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Сибирева, Ольга Филипповна Томск 2012 г.

Ученая степень: доктора медицинских наук

ВАК РФ: 14.03.03

Автореферат диссертации по медицине на тему Наследственная и приобретенная патология гемостаза в патогенезе хронической болезни почек

На правах рукописи

Сибирева Ольга Филипповна

Наследственная и приобретенная патология гемостаза в патогенезе хронической болезни почек

14.03.03 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

3 О АВГ ¿им

Томск-2012

005046748

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Уразова Ольга Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Калюжин Вадим Витальевич

Официальные оппоненты:

Агафонов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, лаборатория патологической физиологии и экспериментальной терапии, главный научный сотрудник

Кондакова Ирина Викторовна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, лаборатория биохимии опухолей, заведующая лабораторией

Зима Анастасия Павловна, доктор медицинских наук, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, кафедра фундаментальных основ клинической медицины, профессор кафедры

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский

государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится «_»_2012 г. в_ часов на

заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, (по адресу: 634028, г. Томск, проспект Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Автореферат разослан «_»_ 2012 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая болезнь почек (ХБП), которую эксперты Консультативного Совета Инициативы Качества Лечения Заболевания Почек (K/DOQI) Национального Почечного Фонда США определяют, как наличие почечного повреждения или сниженного уровня функции почек на протяжении не менее 3-х месяцев независимо от этиологии, является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения всех развитых стран мира, где в течение последних десятилетий наблюдается неуклонное увеличение распространенности хронической почечной недостаточности (ХПН), ассоциируемой с высокими расходами и летальностью. В связи с этим становится понятной высокая потребность в фундаментальных и прикладных исследованиях, направленных на разработку вопросов патогенеза, диагностики, профилактики и лечения ХБП [Appel G.B. et al„ 2003; Сократов H.B., 2004; Abrass C.K., 2004; Bakris G.L. et al., 2004; De Zeeuw D., 2004; Корякова H.H., 2005; Дати Ф., Метцманн Э., 2007; Мухин H.A., 2009, 2010; Шестакова М.В., 2009; Nagata М. et al., 2010; Wolfe M. et al., 2010; Varma P.P. et al., 2010; Zoccali C. et al., 2010].

Диагностика ХБП, хотя и не является «прикроватной», обычно не вызывает больших затруднений, тогда как определение ключевых механизмов про-грессирования заболевания почек и развития его осложнений, многие из которых генетически детерминированы, в конкретном клиническом случае представляет собой очень сложную задачу. Между тем, расширение существующих представлений о патофизиологии почек имеет не только академическое значение, но и открывает широкие перспективы точного прогнозирования исхода заболевания, а также разработки контролируемого применения методов направленной коррекции [Mogensen С.Е. et al., 1995, 2000; Дедов И.И., M.B. Шестакова М.В., 2000; Maxhimer J.B. et al., 2005; Шилова E.M., 2007, 2008; Fogari R. et al., 2007; Щербак A.B. и соавт., 2010; Kassimatis T.I., Goldsmith D.J.A., 2010; Lafrance J.P. et al., 2010].

имеют хронический гломерулонефрит, диабетическая нефропатия и алкогольное поражение почек (алкогольная нефропатия), патогенез которых в последнее время рассматривался практически исключительно с позиции иммуноком-плексных, метаболических и токсических сдвигов cooTBeTCTBeHHofAbrass С. К., 2004; Alcazar J.M., Rodicio J.L., 2000; Amann К. et al., 2000; Гринштейн Ю.И., Ивлиев C.B., 2001; Киреев P.A. и соавт., 2001; Горошко Н.М. и соавт., 2002; Adler S., 2004; Aso Y. et al., 2004; Чеботарева H.B. и соавт., 2006; Chonhol M., Linas S., 2006; Иванова B.M. и соавт., 2010]. Тем не менее, результаты последовательных и многосторонних научных исследований, выполненных в течение последних десятилетий, заставили внести изменения в доминирующую парадигму, в соответствии с которой порядок событий в ходе развития ХПН от начала и до конца патологического процесса детерминировался специфичными для конкретной нозологии механизмами.

В настоящее время не вызывает сомнения, что специфические механизмы, обусловленные непосредственно характером заболевания, целиком определяют течение ХБП лишь в начальной стадии, тогда как далее, при редукции числа интактных нефронов, инициируется каскад универсальных для всех нефропа-тий патологических процессов (таких как гиперфильтрация, гиперкоагуляция, нарушение почечного транспорта белка), завершающихся формированием неф-рофиброза, часто даже если причина, вызвавшая первоначальное повреждение нефронов, устранена [Anderson S., 1997; Добронравов В.А., 2000; Flyvbjerg A. et al., 2002; Felmeden D.C. et al., 2003; Tsai W.C. et al„ 2005; Ochodnicky P. et al., 2006; Добронравов В.А. и соавт., 2009; Hanratty R. et al., 2010; Murphree D.D, Thelen S.M., 2010]. Однако, несмотря на то, что общие факторы, участвующие в механизмах репарации почек (компенсации и mal-адаптации), активно изучаются, вопрос об относительной значимости какого-либо из них на различных стадиях ХБП пока остается открытым [Bruijin J.A., de Heer Е., 1995; Тареева И.Е., 2000; Dinda F. et al., 2001; Ware J.A., Heistad D.D., 2004; Шилов E.M., 2007; Добронравов В.А. и соавт., 2009; Мухин H.A., 2009; Hall Y.N. et al., 2010; Johansen K.L., 2010]. В частности, степень изученности роли генетически обусловленных и приобретенных форм патологии гемостаза в механизмах прогрес-сирования ХБП не может быть признана удовлетворительной и не позволяет выстроить исчерпывающую схему патогенеза нефропатий различного генеза, определить клиническое и прогностическое значение нарушений первичного и вторичного звеньев гемостаза, а также обосновать новые направления нефро-протективной стратегии ведения больных ХБП.

В свете изложенного представляется важным дальнейшее изучение роли генетически обусловленных и приобретенных форм патологии гемостаза в патогенезе хронической болезни почек (ХБП) различного генеза, так как расширение существующих представлений о патофизиологии почек имеет не только академическое значение, но и открывает ясные перспективы точного прогнозирования исхода заболевания, выявления групп риска по развитию быстропрогрессирующих форм болезни, а также может иметь существенное значение для разработки новых подходов к лечению этой патологии.

Цель исследования. Определить роль генетически детерминированных и приобретенных форм тромбофилии в патогенезе хронической болезни почек различного (иммунокомплексного, метаболического, токсического) генеза.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинико-лабораторных проявлений, отражающих ключевые механизмы развития и выраженность генетически детерминированных и приобретенных форм тромбофилии у пациентов с хронической болезнью почек иммунокомплексного, метаболического и токсического генеза.

2. Установить роль предтромботических состояний, ассоциированных с нарушениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, в патогенезе хронической болезни почек иммунокомплексного, метаболического и токсического генеза.

3. Оценить роль наследственных и приобретенных форм тромбофилии, обусловленных дефицитом физиологических антикоагулянтов, гиперпродукцией или аномалиями плазменных факторов свертывания крови, а также нарушениями фибринолиза, в снижении массы действующих нефронов у больных хронической болезнью почек.

4. Определить прогностическое значение маркеров предтромботических состояний и тромбофилии при хронической болезни почек.

Научная новизна. В работе впервые представлена сравнительная характеристика патологии основных компонентов системы гемостаза и установлены ее маркерные нарушения у больных ХБП иммунокомплексного (хронический гломерулонефрит), метаболического (диабетическая нефропатия) и токсического (алкогольная нефропатия) генеза. Выявлена однонаправленность изменений в системе гемостаза и роль первичных и вторичных предтромботических состояний в патогенезе ХБП вне зависимости от этиологии последней.

Показано, что патология гемостаза (предтромботические состояния) у пациентов с хроническим гломерулонефритом (ХГН) и диабетической нефропа-тией (ДН), отягощающей сахарный диабет (СД) типа 2, является иммуноопос-редованной и обусловленной повышением содержания IL-lß, IL-6, IL-8 и IL-12, TNF-a, IFN-y (при ХГН) в крови. У больных с ДН и алкогольной нефропатией (АН) установлена взаимосвязь гиперкоагуляционного синдрома (ГКС) с комплексом метаболических сдвигов (нарушения углеводного, липидного обмена, наследственная и приобретенная гипергомоцистеинемия, активация свободно-радикального окисления липидов, истощение потенциала систем, ограничивающих накопление образующихся продуктов окислительной деструкции ли-пидных гидропероксидов), выраженность которых, в свою очередь, связана со степенью депрессии скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эксплициро-ванностью протеинурии (ПУ).

Впервые одновременно определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов G20210A, G1691A и С677Т генов Prothrombin, LeidenV и MTHFR у больных ХБП различного (иммунокомплексного, метаболического и токсического) генеза и установлена сопряженность прогрессирования ХГН и ДН с изучаемыми однонуклеотидными полиморфизмами во взаимосвязи с их функциональной значимостью. Представлены оценки риска развития диабети-

ческой и алкогольной нефропатий при моно- и мультигенных формах наследственных тромбофилий, включающих три анализируемые миссенс-мутации.

С помощью дивизивного метода k-средних стандартизованные переменные, отражающие у пациентов с хронической болезнью почек состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной и фибринолитиче-ской систем, впервые разделены на два кластера. При этом их кластерная принадлежность позволила определить комплекс лабораторных маркеров патологии гемостаза, у больных ХБП с высокой скоростью депрессии почечного функционального резерва (ПФР).

Практическое и теоретическое значение работы.

Результаты работы вносят вклад в расшифровку универсального для ХБП различного генеза фактора развития и прогрессирования почечного повреждения и депрессии функции почек - наследственной и приобретенной патологии гемостаза.

Панель лабораторных маркеров патологии гемостаза, разработанная в соответствии с кластерной принадлежностью последних, может быть использована в клинической практике для прогнозирования прогредиентного течения патологического процесса при ХБП.

Сведения об ассоциации аллельных вариантов генов Prothrombin (полиморфизм G20210Ä), Leiden V (полиморфизм Gl691 А) и MTHFR (полиморфизм С677Т) с развитием ГКС и ХБП у больных СД могут быть учтены при формировании групп риска развития диабетической нефропатии и организации профилактических мероприятий.

Понимание роли иммунных механизмов в формировании предтромботи-ческих состояний при отдельных этиологических формах ХБП имеет существенное значение для разработки новых подходов к лечению этой патологии, а также расшифровки механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Патология гемостаза при хронической болезни почек иммунокомплекс-ного (хронической гломерулонефрит), метаболического (сахарный диабет с диабетической нефропатией) и токсического (хронический алкоголизм с алкогольной нефропатией) генеза может быть классифицирована как комбинированная форма предтромботического состояния, является облигатной и ассоциируется с акселерацией депрессии функции почек.

2. Полиморфные варианты генов Prothrombin (G20210A), LeidenV (Gl 691 А) и MTHFR (С677Т) сопряжены с прогрессированием хронической болезни почек иммунокомплексного (хронической гломерулонефрит) и метаболического (диабетическая нефропатия), но не токсического (алкогольная неф-ропатия) генеза.

вышением содержания в крови цитокинов с провоспалительной активностью (IL-ip, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-y).

4. Кластер лабораторных признаков патологии гемостаза, характеризующейся прокоагулянтным сдвигом, повышением секреторной активности эндотелия сосудов, а также внутрисосудистым свертыванием крови, у пациентов с хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией ассоциируется с высоким относительным риском депрессии почечного функционального резерва на 30% и более в течение ближайших 2-х лет и может рассматриваться в качестве панели предикторов прогредиентного течения ХБП.

Реализация и апробация материала работы. Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на международных, ежегодных региональных, городских и областных научно-практических конференциях: II Межрегиональная конференция «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии», г. Новосибирск 2005 г., VI Съезд научного общества нефрологов России, г. Москва 2005 г., Научно-практическая конференция «Актуальные проблемы анестезиологии и реаниматологии», г. Москва 2008 г., Всероссийский конгресс «Диабет и почки», г. Москва 2009 г., 1-й Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока, г. Новосибирск 2005 г., Нефрологический семинар г. Санкт-Петербург 2005 г., Ежегодная научно-практическая конференция (г. Томск, 1998-2009 гг.), XVI Научно-практическая конференция «Высокие технологии и модернизация в лабораторной диагностике», г. Москва 2011 г., П-й Украинско-Российский конгресс «Актуальные вопросы анестезиологии и интенсивной терапии», г. Одесса, 2012 г.

Внедрение. Результаты исследования внедрены в практику лечебной работы отделения нефрологии Томской областной клинической больницы. Полученные данные включены в материалы лекционного курса и практических занятий для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей, проходящих обучение на кафедрах патофизиологии и госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины лечебного факультета, кафедре терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. Материалы диссертации отражены в монографиях и патентах Российской Федерации на изобретение.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 36 научных статей, 2 монографии, 2 патента.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 372 страницах, состоит из введения, 7 глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 61 таблицей. Список литературы содержит 831 наименований, из них 494 отечественных и 337 иностранных источников.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика клинического материала.

Набор материала для настоящей работы осуществлялся в период с 1995 по 2009 гг. на кафедре госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ректор - академик РАМН, профессор, д-р мед. наук В.В. Новицкий), на базе отделений нефрологии (зав. отд. - канд. мед. наук Л.И. Зибницкая), хронического гемодиализа (зав. отд. - канд. мед. наук Л.М. Ткалич), эндокринологии (зав. отд. - канд. мед. наук Т.А. Милованова) и токсикологии (зав. отд. - А.Г. Журавлев) Областного государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Томская областная киническая больница».

Для решения задач, поставленных в работе, был обследован 481 больной ХБП, из них 213 пациентов с ХГН, 176 - с СД типа 1 и 2, 92 - с ХА и 50 практически здоровых лиц. Протокол исследования одобрен этическим комитетом Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (регистрационный № 2873). В обследование не вовлекались больные ХБП, которые не дали информированного согласия на участие, пациенты в возрасте более 60 лет и с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Диагноз ХБП (наднозологический диагноз) у всех больных был верифицирован в соответствии с критериями, сформулированными экспертами Консультативного Совета Инициативы Качества Лечения Заболеваний Почек [Kidney Disease Outcome Quality Initiative, 2002]: 1. Почечное повреждение на протяжении не менее 3-х месяцев, определяемое, как структурные или функциональные отклонения со стороны почек со снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или без него, как патологические отклонения или маркеры почечного повреждения, включая отклонения в составе крови или мочи, или отклонения при визуализирующих исследованиях; 2. СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 на протяжении не менее трёх месяцев с почечным повреждением или без него.

В группу ХГН с сохраненной функцией почек вошло 142 больных (средний возраст 38,50 (23,00; 51,00) лет) и 71 больной с азотемической стадией болезни, из них 30 больных (средний возраст 48,00 (40,00; 53,00) лет, длительность заболевания 7,50 (3,0.0; 18,00) лет) с консервативно-курабельной стадией (ККС) ХПН и 41 больной (средний возраст 47,00 (38,00; 56,00) лет, длительность заболевания 11,50 (6,00; 18,00) лет) с терминальной стадией (ТС) ХПН; последние получали терапию программным гемодиализом (бикарбонатный диализ) по 4 часа 3 раза в неделю на аппаратах «искусственная почка» «4008S» фирмы Fresenius (Германия) и «Multimat» фирмы Bélico (Италия). В группе больных с ТС ХПН концентрация креатинина в крови до введения в программный гемодиализ превышала 720 мкмоль/л, а в группе с

ККС ХПН колебалась от 180 до 720 мкмоль/л.

За начало ХГН принималась дата впервые выявленного мочевого синдрома с экстраренальными проявлениями или без них. Критериями обострения ХГН являлись: многократное нарастание протеинурии (ПУ) и эритроцитурии (ЭУ) в разовых анализах мочи, появление отеков, артериальной гипертензии (АГ) или регистрация более высоких значений артериального давления (АД) по сравнению с его предыдущим уровнем, формирование нефротического синдрома (НС), транзиторная азотемия.

У больных ХГН с сохраненной функцией почек определяли клинические варианты течения заболевания. Среди больных ХГН доминировали пациенты с гипертонической формой (ГФ) и изолированным мочевым синдромом (ИМС), реже - с НС и смешанной (СФ) формой ХГН. По данным нефробиопсии, доминировал мезангиопролиферативный вариант (МзПГН) нефрита (79,11%).

Всем больным ХГН проводилась базисная терапия антиагрегантами, гипотензивными препаратами (преимущественно ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в монотерапии или в комбинации с недигидропиридиновыми антагонистами кальция, салуретиками в дозах, необходимых для достижения «целевого уровня» АД (<130/80 мм рт.ст.).

Группа больных с СД состояла из 176 больных, средний возраст больных с СД1 34,50 (26,00; 45,00) года; с СД2 - 48,00 (43,50;55,50) лет. Длительность СД обоих типов в среднем составляла 13-14 лет. Диабетическая нефропатия (ДН) III-IV стадий по С.Е. Mogensen и соавт. (1995) верифицирована у 36 (55,39%) больных СД1 и 52 (46,85 %) больных СД2. Диагноз ДН устанавливался при наличии микроальбуминурии (МАУ) или ПУ. Начинающуюся нефропа-тию (стадия микроальбуминурии) диагностировали при уровне альбуминурии от 30 до 300 мг в сутки, выраженную нефропатию (стадия протеинурии) - более 300 мг в сутки. У всех больных с ДН азотовыделительная функция почек была сохранена.

Всем больным СД1 проводилась 'заместительная инсулинотерапия препаратами человеческого инсулина в индивидуально подобранной дозе. 78 (70,27%) больных СД2 получали пероральные сахароснижающие препараты в индивидуально подобранных дозах. Комбинированную терапию, т.е. инсулинотерапию и препараты сульфанилмочевины получали 36 (32,43%) больных СД2.

Группу больных ХА представляли 92 пациента, страдавших ХА в течение 8,50 (6,00; 12,50) лет, средний возраст пациентов с ХА составил 32,50 (26,00; 40,50) года. У всех пациентов согласно классификации И.Н. Пятницкой (1994), наркологом была установлена вторая стадия ХА. Доза потребления алкоголя в среднем составляла 34,0±6,1 мл этанола на 1 кг массы тела в неделю. В обследуемую группу не включались больные с сопутствующей патологией, а также перенесшие в состоянии абстиненции психоз. Клинические проявления абстинентного синдрома: значительный тремор рук, языка или век, анорексия, нарушение ритма сердца, повышение АД, одышка, тревога, бессонница и др. У 43 (46,74%) больных ХА патология почек не выявлялась, у 49 (53,26%) пациентов имелись признаки алкогольного поражения почек - (АН) (ХА с АН),

из них 12 (24,49%) больных были с микроальбуминурией (МАУ) и 37 (75,51%) больных с наличием протеинурии (ПУ). Микрогематурия, МАУ, ПУ, стойкость (не менее 3-х месяцев) мочевого синдрома, его определенная связь со злоупотреблением алкоголя, а также результаты выполненного в клинике обследования позволили диагностировать одну из наиболее часто встречающихся «почечных» форм алкогольной болезни - хронический алкогольный гломерулонефрит.

Материал исследования.

Материалом являлась периферическая кровь. Кровь забирали утром натощак из локтевой вены в количестве 10 мл. В качестве материала для генетических методов исследования использовали ДНК.

Методы исследования.

Программа исследования включала следующие методы:

- рутинные общеклинические и биохимические (общий анализ крови и мочи, анализ мочи по Нечипоренко, определение суточной протеинурии, общего белка, альбумина, мочевины, креатинина, трансаминаз, щелочной фосфата-зы, триацилглицеролов, холестерола, липопротеинов низкой и высокой плотности, калия, натрия, кальция, фосфора), методы определения гомоцистеина, гли-козилированного гемоглобина и показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы,

- гемостазиологические (показатель протромбина по Квику, тромбино-вое и каолиновое время, количество тромбоцитов, уровень эндотелина-1 (ЕТ-1), агрегация тромбоцитов с адреналином и ристомицином, скорость и время агрегации тромбоцитов, антитромбин III (AT III), протеин С (PC), фактор Виллеб-ранда (ФВ), уровень растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), активность факторов свертывания V, VII и VIII),

- определение цитокинового статуса: содержание интерлейкинов (IL) 1 ß, 6, 8, 4, 10, фактора некроза опухолей (TNF) а (хемолюминесцентным иммуно-ферментным методом), интерферона (IFN) у, С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови с помощью реактивов фирмы «Siemens Diagnostics» (Великобритания) производства компании Diagnostics Products Corporation (DPC),

- генетические: определение полиморфных вариантов генов Prothrombin (G20210A), Leiden V (G1691A) и MTHFR (С677Т) методом полимеразной цепной реакции с проведением рестрикционного анализа амплифицированных фрагментов ДНК;

- морфологические (световая микроскопия нефробиоптатов для оценки активности нефрита и выраженности нефросклероза).

Функция почек оценивалась по показателям удельного веса мочи, по величине скорости клубочковой фильтрации (СКФ), канальцевой реабсорбции (KP) (при относительной плотности мочи более 1,018-1,020 кг/м3 в однократном исследовании и значениях KP более 98% функциональное состояние почек (концентрационная способность) характеризовали как сохранное), уровню мочевины и креатинина, данным экскреторной урографии и динамической

нефросцинтиграфии (ДНСГ). Для выполнения ДНСГ использовалась гамма-камера OPEN DIACAM (фирма «Siemens», Германия) с введением радиофармпрепарата 13|йод-гиппурана. Количественная оценка кривых проводилась по показателям: 1) время максимального накопления радиофармпрепарата - Ттах в мин, 2) период полувыведения радиофармпрепарата - TYl в мин. Изучение структуры плечевой артерии (ПА) проводилось на ультразвуковом аппарате "Combison 530" (Cretz, Австрия). Состояние внутрипочечной гемодинамики исследовали методом определения почечного функционального резерва (ПФР) по J.P. Bosch (1983) (клиническим маркером внутригломерулярной гипертензии). Всем больным ХГН после исключения противопоказаний выполнялась чрескожная диагностическая биопсия почки по методу R.M. Кагк (1956). Для оценки активности нефрита использовали индекс активности (ИА), а для оценки нефрофиброза - индекс склероза (ИС). Морфологическими признаками активности нефрита считали: пролиферацию мезангиальных клеток, интракапиллярную пролиферацию, наличие полулуний, нейтрофильную инфильтрацию, кариорексис, наличие депозитов, воспаление интерстиция, васкулит, наличие тромбоцитов в клубочках. К морфологическим признакам нефрофиброза относили: сморщенные клубочки, сегментарный и перигломерулярный склероз и гиалиноз, синехии, склероз мезангиального матрикса, атрофию канальцев.

Статистический анализ полученных цифровых данных проводился при помощи пакетов статистических программ (STATISTICA 6.0; БИОСТАТИСТИКА 4.03). Проверку непрерывных переменных на нормальность распределения проводили с помощью графического представления выборок на фоне кривой Гаусса, а также критерия Шапиро-Уилка (Shapiro-Wilks). Проверку гипотезы о равенстве дисперсий осуществляли с помощью теста Левена (Levene). Количественные данные при распределении признака, близком к нормальному, представлялись в виде М±о (среднее ± стандартное отклонение), при ассимет-ричном распределении в виде Me (LQ;UQ) - медианы и процентилей (25-го и 75-го), качественные признаки - в виде п, % (число больных с данным признаком, процент от их количества в группе). Статистическую значимость различий между двумя независимыми количественными переменными при нормально распределенной совокупности оценивали, используя двусторонний вариант критерия Стьюдента (Student). Аналогичную задачу при распределении признака, отличающегося от нормального, решали, используя U-критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney). Анализ повторных измерений проводили (в зависимости от вида распределения) вычислением либо парного критерия Стьюдента, либо критерия Вилкоксона (Wilcoxon). Множественные сравнения при нормальном распределении признаков и равенстве дисперсий проводились с применением однофакторного дисперсионного анализа (для независимых переменных), а также дисперсионного анализа повторных измерений (для зависимых переменных). Аналогичную задачу при распределении признака, отличающегося от нормального, решали, используя статистику Краскела-Уоллиса (Kruskal-Wallis) и Фридмана (Friedman) ANOVA. При так называемом Post-hoc-анализе использовали тесты Манна-Уитни и Вилкоксона, применяя поправку Бонфер-

рони. Для выявления различий между группами по выделенным качественным градациям какого-либо признака использовались точный критерий Фишера (Fisher), критерий (с поправкой Yates на непрерывность для таблицы сопряженности 2x2 и абсолютных частотах в её клетках меньше 10) и критерий Z. Применяли также корреляционный, регрессионный и кластерный анализ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Патология гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом

При исследовании показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза было выявлено, что у больных ХГН с сохраненной функцией почек (при нефротическом синдроме (НС) изменение числа тромбоцитов достигало максимально низкой величины по сравнению со всеми другими клиническими группами) и больных с ТС (терминальной стадией) ХПН отмечалось уменьшение количества тромбоцитов по сравнению с группой здоровых доноров (рис. 1). Подобное снижение возможно либо за счет элиминации из кровообращения опустошенных тромбоцитов (при длительной стимуляции индукторами происходит полная дегрануляция тромбоцитов), либо за счет уменьшения их продукции. В случае массивного поступления в кровь необратимо активированных тромбоцитов вследствие постоянного воздействия стимуляторов содержание их в крови падает.

□ Количество тромбоцитов (Т/л)

□ Степень агрегации с ристомицином (%)

В Фактор Виллебранда (%) □ Степень агрегации с адреналином (%)

304,5

95,4

96,6

404,5*

90,1 85,9

269,5*

141,4*

112,2*

73,6*

Контроль

ХГН с сохраненной функцией

ККС

ТС

Рисунок 1. Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у здоровых доноров и больных хроническим гломерулонефритом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс -название обследуемых групп, ось ординат - количество тромбоцитов (х109/л), степень агрегации тромбоцитов с адреналином и ристомицином (%), активность фактора Виллебранда (%). Здесь и далее в рисунках: ХГН - хронический гломерулонефрит, ККС -консервативно-курабельная стадия, ТС - терминальная стадия.

Значительные нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с ТС могут быть связаны также с разрушением тромбоцитов во время диализной сессии, гепарин-индуцированными факторами (для профилактики тромбообразования во время диализа рутинно применяют нефракционированный гепарин [Неймарк М.И., 1984; Ваца Р., 2000; Михеева Ю.С., 2003]. У больных в группе с ККС (консервативно-курабельной стадией)

ХПН было зарегистрировано повышение числа тромбоцитов в крови, что может быть расценено как компенсаторная реакция в ответ на их потребление в ходе развития реакции острой фазы воспаления, либо, как указывается в литературе, постоянная стимуляция адренорецепторов опосредует выброс тромбоцитов в циркуляцию, что приводит к тромбоцитозу [Потапова И.В., 1980; Чарыев Б.П., 1988; Долгов В.В., Свирин П.В., 2005].

У большинства пациентов с ХГН изменение количества тромбоцитов ассоциировалось с нарушением их функции. Так, у больных с ТС ХПН, а также у больных во всех клинических группах ХГН степень агрегации тромбоцитов, индуцированной адреналином, скорость и время агрегации тромбоцитов были ниже по сравнению с группой здоровых доноров (р<0,05). На агрегацию тромбоцитов влияют различные стимуляторы и концентрация их в крови. Если стимуляция различными индукторами длительная и сильная, происходит необратимая активация тромбоцитов. В этом случае тромбоцит прочно фиксируется к другим клеткам или внеклеточным структурам, происходит их полная дегрануляция и секреция содержимого пулов хранения [Габбасов З.А. и соавт., 1997].

При определении активности фактора Виллебранда (ФВ) в крови для оценки состояния сосудистого компонента гемостаза установлено, что уровень активности ФВ у больных с ХПН, независимо от ее стадии, а также у больных с НС ХГН и СФ ХГН, был выше аналогичного показателя по сравнению группой контроля.

Усиленная продукция ФВ может быть индуцирована IL-ip. При инкубации с эндотелиальными клетками IL-ip способствует секреции ФВ и фактора активации тромбоцитов, что сопровождается резким усилением агрегации тромбоцитов [Кузник Б.И., 2000]. Как указывают W.J. Cao и соавт. (2008), под воздействием IL-ip и TNF-a эндотелиоциты продуцируют ФВ, что приводит к значительному усилению адгезии и агрегации тромбоцитов. Надо заметить, что, несмотря на высокую активность ФВ, у больных с ТС регистрировалась низкая агрегация тромбоцитов с ристомицином, вероятно, за счет гипоагрегации тромбоцитов в целом и пониженного их количества, в частности. Это несоответствие доказывает тот факт, что агрегация тромбоцитов с ристомицином не имела прямой зависимости от активности ФВ в крови и, соответственно, не может быть обусловлена только высокой его активностью. Статистически значимое повышение агрегации тромбоцитов с ристомицином и высокая активность ФВ в сравнении с нормой отмечались у больных ХГН с ИМС (изолированным мочевым синдромом), СФ (смешанной формой) и НС (нефротическим синдромом) и у больных в группе с ККС ХПН. Многие исследователи [Шилов Е.М., Лесков В.П., 1984; Remuzzi G., Bertani Т., 1998; Brunskill N.J., 2001; DindaF. et al., 2001; Rabelink T.J. et al., 2003] связывают механизм взаимосвязи реактивности тромбоцитов с концентрацией альбумина, объясняя это способностью альбумина связывать арахидоновую кислоту, уменьшая тем самым образование тромбок-сана А2 (ТхА2). У больных ХГН и ХПН отмечается усиление агрегационной способности тромбоцитов по мере снижения уровня альбумина в сыворотке крови. Таким образом, у больных ХГН с сохраненной функцией почек, а также

у больных с ХПН обнаружена патология первичного звена гемостаза, которая выражается в снижении количества тромбоцитов и нарушении их адгезивно-агрегационных свойств.

В группе больных ХГН с сохраненной функцией почек уровень эндотели-на-1 (ЕТ-1) превышал аналогичный показатель в группе контроля в 9,4 раза, в группе с ККС - в 5,5 раза, в группе с ТС - в 3,4 раза. Есть сведения [Sethi A.S. et al., 2005], что повышенная активность фактора VII (в настоящем исследовании активность фактора VII превышала контрольные значения во всех группах) значительно усиливает образование ЕТ-1. Повышение уровня ЕТ-1 может происходить и при участии провоспалительных цитокинов. Как указывается в литературе [Molet S. et al., 2000; Бова А.А., 2001; Кузник Б.И., 2010], под воздействием IL-ip выделение ЕТ-1 эндотелиальными клетками резко возрастает, что не только усиливает вазоспазм, но и способствует внутрисосудистому свертыванию крови (ВССК), вероятно, за счет торможения выделения из эндотелия тканевого активатора плазминогена (t-PA) и стимуляции ингибитора тканевого активатора плазминогена (PAI-1). После сеанса гемодиализа у больных с ТС ХПН концентрация ЕТ-1 снижалась и была сопоставимой с таковой в группе контроля, что указывает на способность этого полипептида проходить через диализный фильтр. Прохождение полипептидов через диализную мембрану определяется не только их молекулярной массой, но и способностью диссоциировать из комплексов с мембранно-связанными и растворимыми рецепторами или расщепляться на мономеры при контакте с полисульфоновой мембраной.

Обращало на себя внимание изменение показателей коагуляционного гемостаза. Так, активность фактора VII у всех больных с ХБП значительно превышала норму (р<0,001) (рис.2).

Фактор V фактор VIII фактор VII Тромбиновое время Каолиновое время АЧТВ фибриноген Покэаатель по Квику

В ХГН с сохраненной функцией почек

а ККС

90% 100%

Рисунок 2. Показатели коагуляционного гемостаза у здоровых доноров и больных хроническим гломерулонефритом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось ординат -название обследуемых групп, ось абсцисс - активность факторов V, VII и VIII (%), тромбиновое время (с), каолиновое время (с), АЧТВ (с), содержание фибриногена (г/л), показатель протромбина по Квику (%). Здесь и далее в рисунках: АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время.

Высокая активность фактора VIII является независимым фактором риска тромбообразования [Shepherd J., 2001; Вавилова Т.В., 2005; Долгов В.В., 2005]. При «переходе» больных в азотемическую стадию заболевания показатели коагуляционного гемостаза сдвигались в сторону гиперкоагуляции. Из скри-нинговых показателей: уровень фибриногена в группах больных с НС ХГН, СФ ХГН, ККС и ТС превышал аналогичный показатель по сравнению с группой контроля (р<0,001), тромбиновое время (ТВ) было достоверно укороченным у больных с обеими стадиями ХПН (р<0,05), АЧТВ было ускоренным и равнозначным во всех группах в сравнении со здоровыми донорами (р<0,05), исключая группу больных с ТС ХПН. Таким образом, наиболее значительные изменения в сторону гиперкоагуляции характерны для больных СФ ХГН и НС ХГН с сохраненной функцией почек, а также для больных ХПН независимо от стадии.

Следует отметить, что во всех 4-х клинических группах больных ХГН с сохраненной функцией почек и у больных ХПН прослеживался явный дефицит естественных антикоагулянтов: антитромбина (AT) III и протеина С (PC). Дефицит AT III может объясняться потерей его с мочой в виде комплексов с факторами свертывания крови, а снижение активности PC происходит вследствие ингибирующего воздействия провоспалительных цитокинов на тромбомодулин, что препятствует связыванию последнего с PC (рис. 3).

DAT III (%) 64.4* fin R* 75-8*

В PC (%)

здоровые ГФ ИМС

Рисунок 3. Показатели антисвертывающей системы у здоровых доноров и больных хроническим гломерулонефритом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс -название обследуемых групп, ось ординат - активность антитромбина III (AT III) и протеина С (PC). Здесь и далее в рисунках: ГФ - гипертоническая форма, ИМС - изолированный мочевой синдром, НС - нефротический синдром, СФ - смешанная форма.

Фибринолитическая активность крови у больных ХГН также претерпевала значительные изменения (рис. 4).

Так, уровень плазминогена во всех клинических группах больных ХГН был ниже по сравнению со значениями в группе здоровых доноров. Особенно значимое его снижение регистрировалось в обеих группах у пациентов ХПН и при СФ ХГН (р<0,05). Обнаруживалось резкое повышение содержания D-димера, установленное у больных всех групп (р<0,001), по сравнению с

группой здоровых доноров.

контроль ХГН с сохраненной ККС ТС

функцией

Рисунок 4. Показатели фибринолитической системы у здоровых доноров и больных хроническим гломерулонефритом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс -название обследуемых групп, ось ординат - содержание плазминогена (%), D-димера (нгФЭЕ/мл) и РФМК (мг%). Здесь в рисунке: РФМК - растворимые фибринмономерные комплексы.

Уровень РФМК у больных ХПН при обеих стадиях также оказался существенно выше, как по сравнению с контролем (в 6,2 и 7,1 раза соответственно; р<0,001), так и по сравнению с группой больных ХГН с сохраненной функцией почек (в 1,9 и 2,2 раза соответственно; р<0,001). В группах пациентов с НС и СФ ХГН уровень РФМК значительно превышал норму и аналогичный показатель при ИМС ХГН и ГФ ХГН.

Исходя из изложенного, можно думать, что при ИМС ХГН и ГФ ХГН фибринолиз еще достаточно сбалансирован, в отличие от НС ХГН и СФ ХГН, где отчетливо выражена активация фибринолитической системы. При активации свертывания крови (ДВС, тромбозы, тромбофилии) происходит постоянный процесс трансформации фибриногена в фибрин с появлением в крови фибринопептидов А и В, накоплением мономеров фибрина. Активация фибринолиза сопровождается повышенным образованием продуктов деградации фибриногена (ПДФ), которые взаимодействуют с мономерами фибрина, увеличивая количество РФМК [Баркаган З.С., Момот А.П., 2001; Гринштейн Ю.И., Ивлиев C.B., 2001].

Одной из задач исследования явилась оценка у больных ХГН с сохраненной функцией почек и на стадии азотемии цитокинового статуса, который оценивался по содержанию в крови IL-lp, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IFN-y и TNF-a (рис. 5). Содержание всех провоспалительных цитокинов и СРБ в крови у больных с ХГН значительно отличалось от аналогичных показателей по сравнению с группой контроля: у больных ГФ ХГН обнаруживалось статистически значимое повышение концентрации в крови ряда провоспалительных цитокинов (IL-1 р на 57,68%, IL-6 на 121,02%, IL-8 в 3 раза)

и СРБ (в 27 раз), при этом уровень 1Ь-10 и ЮТ-а у этих больных был меньше, чем у здоровых доноров (р<0,05).

СРБ —•—11.-1 —¡>-11_-6 —«—1Ы0 —•— Т^-а

Рисунок 5. Уровень С-реактивного белка и цитокинов в крови у здоровых доноров и больных хроническим гломерулонефритом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс -название обследуемых групп, ось ординат - уровень СРБ (мг/мл), интерлейкинов 1, 6, 8, 10 (пг/мл) и ТЫР-а (пг/мл). Здесь в рисунке: СРБ - С-реактивный белок, 1Ь - интерлейкин, ЮТ-а - фактор некроза опухолей.

В группе больных с ИМС достоверно повышенным (по сравнению со значениями у здоровых доноров) было содержание 1Ь-1р (в 4,6 раза), 1Ь-8 (на 128,50%), ТОТ-а (на 81,55%) и СРБ (в 43 раза) (р<0,001). Установлено также, что уровень ТЫР-а имел разнонаправленные изменения: при ГФ ХГН наблюдалась тенденция к снижению данного показателя, в то время как при ИМС ХГН, НС ХГН и СФ ХГН было зафиксировано его достоверное повышение (р<0,05) по сравнению с контролем.

По всей видимости, благодаря синтезу и секреции активного Т№-а, под воздействием урокиназы усиливаются воспалительные процессы в стенке сосуда [Кузник Б.И., 2010]. В литературе указывается, что сывороточный уровень ТЫР-а при различных вариантах ХГН, наряду с его повышением или снижением [\Уи Т.Н. е! а1., 1996], может иметь и нормальные значения [ВоГГа й.М. е1 а1., 2005]. Различия в концентрациях ТТЧ(Р-а могут зависеть от уровня его продукции Т-клетками, моноцитами/макрофагами и разной степени потери цитокина с мочой, которая зависит от объема ПУ (протеинурии). Р. Касрггук (1995) не выявил увеличения экскреции ТЫР-а, другие же авторы [1паЬа Б. е1 а1., 1996] нашли повышение концентрации ТОТ-а как в крови, так и в моче. При этом корреляций содержания ТЫР-а с уровнем сывороточного альбумина, креатинина, ПУ, наличием или отсутствием стероидной терапии не обнаружено [Цыгин А.Н. и соавт., 1997].

В группе больных СФ ХГН уровень 1Ь-8 повышался в 6,2 раза, а СРБ - в

44 раза по сравнению с контролем (р<0,001). В группе больных НС ХГН резко увеличенным (в 14,6 раза) оказался уровень IL-8, а уровень СРБ - в 26,2 раза. Достоверные различия по уровню СРБ обнаруживались между группами больных ГФ ХГН и СФ ХГН, по IL-8 - у пациентов с НС ХГН и ИМС ХГН.

С-реактивный белок можно считать маркером присутствия эндогенных токсинов при уремии [Burton С., Harris К.Р.С., 1996; Насонов Е.Л., 2002; Козловская Н.Л. и соавт., 2005; Pepys М., 2005]. На фоне подъема концентрации провоспалительных цитокинов в крови уровень противоспалительного IL-10 снижался во всех группах пациентов с ХГН и ХПН (р<0,05). Имеются противоречивые данные [Molet S. et al., 2001; Козлова В.А. и соавт., 2004; Батурина Т.В. и соавт., 2005] относительно IL-10: в одних случаях низкий уровень IL-10 позволяет прогнозировать неблагоприятное течение ХБП и летальный исход, по другим - высокие концентрации IL-10 связаны с неблагоприятным прогнозом ХГН.

У больных ККС ХПН уровень IL-ip и IL-8 оказался ниже (р<0,001 для всех сравнений), чем у больных ХГН с сохраненной функцией почек, но при этом превышал показатели в группе здоровых доноров. В группе больных с ТС ХПН в сравнении с нормой устанавливались статистически значимые различия по содержанию IL-8 и IL-10 в крови. Эти различия имели разнонаправленный характер - уровень IL-8 у пациентов с ТС ХПН был в 9,7 раза больше, a IL-10 -в 1,6 раза ниже контроля. В этой же группе уровень IL-12 достигал критических значений (р<0,001), т.е. при формировании ХПН у больных ХГН, по-видимому, имеется активация продукции IL-12. У больных ККС ХПН концентрация IL-12 в сыворотке крови составляла 268,01 (165,23; 309,42) пг/мл, что статистически значимо отличалось от аналогичных показателей в группе здоровых доноров -26,50 (17,00; 36,20) пг/мл и у больных ХГН с сохраненной функцией почек -75,77 (56,45; 84,22) пг/мл. Уровень IL-12 у больных с ТС был наиболее высоким перед сеансом гемодиализа и снижался в процессе диализа практически в 10 раз, т.е. IL-12 хорошо диффундировал через диализирующую мембрану в отличие от СРБ, который вообще не способен проходить сквозь диализный фильтр, поэтому уровень его после диализа не только не уменьшался, а у большинства пациентов даже увеличивался. Нами установлено, что у больных ХГН чем ниже СКФ, тем в большей степени увеличено в крови содержание IL-6 и СРБ. Также у пациентов с ХГН была выявлена прямая корреляция между уровнем креатинина, IL-6 и СРБ (rs=0,51; р<0,05 и rs=0,49; р<0,05).

При оценке содержания цитокинов в крови в период ремиссии и обострения нефрита было замечено, что в период ремиссии концентрация TNF-а в крови была ниже, чем в период обострения (р<0,05). Уровень IL-6 не изменялся в период ремиссии и оставался высоким по сравнению со здоровыми донорами во всех группах. В фазу ремиссии у всех больных ХГН и ХПН концентрация IL-4 превышала в различной степени аналогичный показатель как у здоровых доноров, так и у больных в фазе обострения нефрита (р<0,001). У больных ХГН концентрация IL-12 в крови достигала максимальной степени при обострении заболевания (р<0,05).

Для анализа сопряженности патологии гемостаза и активности воспали-

тельного процесса в почках у больных ХГН со структурными изменениями и вазомоторной дисфункцией эндотелия плечевой артерии (ПА) выполнено комплексное обследование 37 больных с МзПГН. У всех больных был выявлен ИМС. Вазомоторную функцию эндотелия ПА оценивали по степени потокза-висимой дилатации (ПЗД) в пробе с реактивной гиперемией. По этому показателю все больные были разделены на две группы: 1а - с величиной ПЗД (по-токзависимой дилатации) <10% от исходного уровня (24 человека - 64,86%) и 1Ь — с величиной ПЗД >10% (13 человек - 35,14%).

У большинства больных ХГН выявлена сосудодвигательная дисфункция эндотелия ПА, установлены статистически значимые различия между группами по диаметру ПА в покое (у больных с эндотелиальной дисфункцией диаметр ПА был больше). Индуцированная нитроглицерином дилатация ПА в группе 1а была больше (р<0,001), чем дилатация ПА, вызванная потоком крови. Нарушение дилатации ПА, вызванной потоком крови, при сохранении способности реагировать на нитроглицерин у больных 1 а группы подтверждает эндотелиальную дисфункцию.

Интенсификация ПОЛ и отсутствие адекватной защиты со стороны АОС (антиоксидантной системы) оказывают негативное влияние на функциональное состояние почек и провоцируют нарушения в свертывающей системе. Было выявлено, что у больных ХГН с сохраненной функцией почек в группах с ГФ, НС и СФ и больных с ХПН показатели активности ПОЛ были статистически значимо выше нормы (р<0,05). Значение индекса окисленности липидов (ИОЛ), зарегистрированное в группе больных СФ ХГН, превышало значения у пациентов с ИМС и в контроле (в среднем на 40%). Чрезмерное накопление в интер-стиции продуктов клеточного метаболизма усиливает мембранно-деструктивные процессы за счет активации фосфолипазы, что опосредует гидролиз фосфотидилхолина и этаноламинофосфатидов в мембране тромбоцитов [Оконенко Л.Б., 1987; Акалаев Р.Н., 1992; Терёхина H.A., 1992], это влияет на их количество и изменение адгезивно-агрегационных свойств. Под действием ПОЛ усугубляется окислительный стресс (ОС) эндотелиагтьных клеток, создавая дополнительные условия для развития тромбоза [Ванин А.Ф., 2000; Меле-хина В.А. и соавт., 2001; Мирсаева Г.Х., 2001; Мухин H.A. и соавт., 2003; Га-лиева А.Г., 2004].

Во всех клинических группах больных ХГН без депрессии СКФ оказалась сниженной активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, при этом самое большое ее снижение отмечалось в группе пациентов с СФ ХГН (р<0,05). Однако у 1/3 больных ХГН с сохраненной функцией почек имелось увеличение активности каталазы. Тенденция к снижению уровня а-токоферола выявлялась при всех клинических вариантах ХГН, но наиболее значимая была отмечена также в группе больных СФ ХГН (26,24%; р<0,05). Есть мнение [Федорук А.Ф. и соавт., 1998], что повышение концентрации в крови продуктов ПОЛ у больных, находящихся в критическом состоянии, сочетается со снижением в плазме содержания а-токоферола. В обеих группах больных ХПН было зарегистрировано падение активностей СОД и каталазы. В данном случае можно говорить о развитии ОС (окислительного стресса), когда активация

образования свободных радикалов или редуцированная способность АОС приводят к увеличению уровня радикальных соединений, что еще больше усугубляет ОС.

При исследовании содержания гомоцистеина в крови было замечено значительное его повышение по сравнению с контролем во всех группах больных ХГН (рис. 6).

Рисунок 6. Уровень гомоцистеина в сыворотке крови у здоровых доноров и больных хроническим гломерулонефритом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс -название обследуемых групп, ось ординат - уровень гомоцистеина (ммоль/л).

При ТС ХПН уровень гомоцистеина уменьшался во время гемодиализа почти в 2 раза. Вероятно, молекулы гомоцистеина проходят через гемодиализную мембрану, что благоприятно сказывается на самочувствии больных. Наличие взаимосвязи между уровнем гомоцистеина, ЛПНП и показателями первичного и коагуляционного гемостаза указывает на роль гомоцистеина в развитии ГКС у пациентов с ХГН.

Одной из задач исследования явилось изучение распространенности, клинического и прогностического значения протромботических генотипов, имеющих большое значение в развитии тромбозов у больных ХГН.

контроль ГФ ИМС НС СФ ХПН

Рисунок 7. Распределение частот генотипов полиморфизма G20210A гена Prothrombin у пациентов с различными клиническими вариантами хронического гломерулонефрита

Примечание. По оси ординат - доля (%) обследованных с изучаемым генотипом GA. Здесь и далее в рисунках: ХПН - хроническая почечная недостаточность.

Мутация, повлекшая замену нуклеотида гуанина на аденин в позиции 20210 гена Protrombin, ассоциировалась с показателями гемостаза (уровнем плазминогена, активностью фактора Виллебранда, АЧТВ, каолиновым временем, скоростью агрегации тромбоцитов) и высокой активностью воспаления. Наиболее часто данная мутация диагностировалась у пациентов ХГН с нефро-тическим синдромом (61%) и смешанной формой (80%). В группе больных с ХПН данная мутация встречалась в 17% случаев (рис. 7).

Мутация LeidenV была обнаружена у 49 (35%) пациентов с ХГН. Анализируя подгруппы больных ХГН с сохраненной функцией почек с различными клиническими вариантами, было выявлено, что 41% пациентов с ГФ ХГН имели мутацию Leiden V, что на 11 % больше, чем в группе больных ИМС ХГН, и в среднем на 20% больше, чем в группе больных с НС ХГН и СФ ХГН. В группе пациентов с ХПН частота генотипа GA составляла 17% (рис. 8).

ВЗдоровые

Рисунок 8. Распределение частот генотипов полиморфизма а691А LeidenV у пациентов с различными клиническими вариантами ХГН.

Примечание. По оси абцисс - доля (%) обследованных лиц с изучаемым генотипом.

На рис. 9 представлена частота встречаемости генотипов полиморфизма С677Т гена МТНРЯ. У больных с ГФ ХГН мутация выявлена в 53% случаев,

причем

100% 90% 80% 70% -60% 50% 40% 30% Н 20% 10% 0%

12%

из

них составляли

о ХПН 54%

ВСФ gseHgl

вне 39%

□ ИМС 52%

■ ГФ шш

■ ХГН

□ здоровые CT

гомозиготы

(TT).

Рисунок 9. Распределение частот генотипов полиморфизма С677Т гена МТНРЯ у пациентов с различными клиническими вариантами ХГН

Примечание. По оси ординат-доля (%) обследованных с изучаемым генотипом.

Среди гетерозигот, имеющих генотип СТ, было 52% пациентов с ИМС, 39% больных с НС и 40% больных со СФ ХГН. Наиболее часто (в 58%) данная мутация определялась в группе больных с ХПН. У больных ХПН с генотипом ТТ установлена связь мутации в гене MTHFR с высоким уровнем креатинина в крови, то есть с тяжестью поражения почек. Генотип СТ полиморфизма гена MTHFR имел множественную связь с показателями гемостаза и с высоким уровнем мочевины в крови, что также указывает на роль этого генотипа в про-грессировании почечной патологии.

По литературным данным, риск тромбофилии возрастает при сочетании нескольких мутаций (так называемая, мультигенная тромбофилия) [Kim R.J., Becker R.C., 2003]. Был рассчитан показатель отношения шансов (OR), указывающий на риск развития тромбозов и ТЭЛА (тромбоэмболии легочной артерии) при ГФ ХГН (за прогностический показатель был взят уровень D-димера более 990 нгФЭЕ/мл). Так, при наличии только одной мутации, например, в гене MTHFR, OR равнялся 1,66; 95% CI (1,09-2,91), в то время как при присоединении еще 2-х мутаций - в гене Prothrombin и мутации Leiden V, риск развития тромбозов увеличивался в 1,3 раза (OR=2,22; 95% CI (1,9-6,16)).

Таким образом, показано, что мультигенная тромбофилия является фактором риска развития тромбозов и ТЭЛА у больных с ГФ ХГН.

Критерий (OR), указывающий на риск развития НС у больных ГФ ХГН и ИМС ХГН при наличии только мутации в гене MTHFR составил 0,99; 95% CI (0,41-2,96), а при сочетании 3-х изучаемых мутаций OR=l,l; 95% CI (0,37-3,93), т.е. описанные мутации не оказывают влияния на развитие НС.

Методом Квази-Ньютона было установлено, что мутация в гене MTHFR у больных с ХПН ассоциирована со многими показателями свертывающей системы: активностью фактора VII (р<0,05), показателем протромбина по Квику (р<0,05), фибриногеном (р<0,05), KB (р<0,05), ТВ (р<0,05), аРС (р<0,05), РФМК (р<0,05), степенью агрегации тромбоцитов (р<0,05), ФВ (р<0,05). Методом многосторонней логистической регрессии выявлена связь мутации в гене Prothrombin с показателем KB (р<0,05), ФВ (р<0,05), а также связь мутации LeidenVс фактором VIII (р<0,05).

Показатель OR, указывающий на риск развития ХПН у больных в группе ХГН, при наличии только одной мутации в гене MTHFR был меньше единицы (OR=0,92; 95% CI (0,47-2,33)), а при имеющихся 3-х мутациях в генах Prothrombin, MTHFR и LeidenV риск увеличивался в 1,3 раза (OR=l,21; 95% CI (0,45-3,58)), но существенного значения не имел.

Таким образом, диагностика генотипов является целесообразной и необходимой для прогнозирования клинического течения заболевания и выявления групп риска больных, склонных к тромбозам, что является определяющим фактором эффективности лечения и профилактики опасных для жизни тромботических осложнений у больных ХБП.

Патология гемостаза у больных сахарным диабетом

При обследовании в крови у больных СД1 было выявлено повышение концентрации триацилглицеролов (ТАГ) (р<0,05), ЛПНП (р<0,001) холестеро-

ла (р<0,05). При СД2 уровень холестерола, ЛПНП и ТАГ в крови также достоверно превышал контрольные значения.

Увеличение содержания холестерола, возможно, обусловлено действием экзогенного инсулина, который активирует ключевой фермент синтеза холестерола - гидроксилметилглутарил-КоА-редуктазу [Волкова Т.Ю., 2003]. Результаты исследования согласуются с литературными данными, в которых указывается, что нарушения липидного обмена в виде повышения концентрации холестерола, ТАГ, ЛПНП и снижения концентрации ЛПВП усугубляются при развитии ДН и ее прогрессировании, особенно на стадии протеинурии (ПУ) [Лос-кутова С.А., Чупрова A.B., 2000; Fioretto Р. et al., 2008]. У обследованных больных СД1 и СД2 были выявлены протеинурия (р<0,001), глюкозурия (р<0,001), нарушение концентрационной способности почек, лейкоцитурия и эритроциту-рия (р<0,001). Уровень альбумина в сыворотке крови при обоих типах СД был сниженным по сравнению с контролем (р<0,05), преимущественно в группах с ДН.

У большинства больных СД 1 и СД2 на момент включения в исследование заболевание было в стадии субкомпенсации, что подтверждалось повышенным уровнем НЬА1С в крови по сравнению с группой здоровых лиц. Между уровнем НЬА1С и величиной СКФ у больных с ДН при обоих типах диабета была выявлена отрицательная корреляция (rs=-0,54; р<0,05), т.е. чем больше уровень глюкозы, тем более «страдает» функция почек. Концентрация глюкозы в сыворотке крови при обоих типах была в 1,5 раза выше, чем в группе контроля. Гипергликемия является пусковым фактором развития ДН, активирует действие факторов прогрессирования патологии почек: внутриклубочковую и системную ги-пертензию, гиперлипидемию и другие изменения [Дедов И.И., Шестакова М.И., 2000; Шестакова М.В., Мартынов С.А., 2006].

Исследования показали, что количество тромбоцитов при СД1 и СД2 статистически значимо (р<0,05) понижено по сравнению с контролем (на 26,61% и 30,81% соответственно). Считается, что гипергликемия вызывает гликолизиро-вание белковых компонентов клеточных мембран, в частности тромбоцитарных мембран, что приводит к снижению количества и продолжительности жизни тромбоцитов [Балаболкин М.И., Голега E.H., 1999; Нелаева Ю.В., 2003; Шилова Е.М., 2008].

Важное значение в агрегационной функции тромбоцитов имеют циклические эндоперекиси и ТхАг. При заболеваниях почек выработка простагланди-нов уменьшается, это может вести к снижению уровня ТхАг и цАМФ с последующим снижением адгезивной и агрегационной активности тромбоцитов [Савельев B.C. и соавт., 2002; Медведев Н.И. и соавт., 2004; Иванова В.М. и соавт., 2010]. Так, степень агрегации тромбоцитов при индукции адреналином была пониженной, как при СД1 (на 43,69%; р<0,05), так и при СД2 (на 66,77%; р<0,001) по сравнению с контролем. Кроме этого, у больных СД2, наряду с изменением агрегационной способности тромбоцитов, установлены изменения характера агрегатограммы: снижение скорости и времени агрегации тромбоцитов по сравнению с группой больных СД1 (р<0,05). Эти изменения прогрессировали при присоединении ДН. Напротив, агрегация тромбоцитов с

ристомицином при СД2 оказалась повышенной по сравнению с контролем и аналогичными показателями в группе больных СД1. В связи с этим представляет интерес изучение активности ФВ, которая при СД2 была соизмеримой с контролем (р>0,05), а у больных СД1 даже ниже нормы на 16,21% (р<0,05), т.е. в данном случае изменение ристомициновой агрегации и активности ФВ не являются однонаправленными.

Установлено [Сократов Н.В., 2004, 2005], что при заболеваниях почек на фоне воспалительной реакции возрастает активность факторов, участвующих в образовании протромбиназы по внутреннему и внешнему пути. Так, у больных СД наблюдалась активация свертывающей системы, о чем свидетельствуют: статистически значимое укорочение АЧТВ при обоих типах СД, укорочение ТВ, повышение активности факторов VII и VIII (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, особенно у больных в подгруппах с ДН. Активность фактора V была соизмеримой с показателями нормы у пациентов без признаков ДН при обоих типах СД (р>0,05). Уровень фибриногена при СД2 в подгруппе с ДН превышал аналогичный показатель в группе без ДН (р<0,05). Таким образом, активация ВССК вносит реальный вклад в формирование ДН.

Обращало внимание и то, что одновременно присутствовали и признаки нарушения противосвертывающих механизмов, проявляющиеся депрессией показателей системы естественных антикоагулянтов (рис. 10).

□ AT III

108,3

норма СД1 с ДН СД1 без ДН СД2 с ДН СД2 без ДН

Рисунок 10. Активность AT III и PC у здоровых доноров и больных СД типа 1 и 2 с наличием диабетической нефропатии и без диабетической нефропатии

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс -название обследуемых групп, ось ординат - активность антитромбина III (AT III) и протеина С (PC) (в %). Здесь и далее в рисунках: ДН - диабетическая нефропатия, СД1 - сахарный диабет типа 1, СД2 - сахарный диабет типа 2.

При анализе активности AT III при СД2 с ДН констатировано статистически значимое ее снижение по сравнению с нормой и группой больных СД2 без ДН (р<0,05), а также с группой больных СД1 с ДН. Имела место обратная взаимосвязь между активностью AT III и уровнем креатинина в крови (rs=-0,46; р<0,01) и прямая зависимость с величиной СКФ (rs=0,52; р<0,01), что подчеркивает роль снижения активности AT III в

прогрессировании ДН. Гликирование главного ингибитора тромбина - АТ III уменьшает его аффинитет к гепарину, способствуя гиперкоагуляции, связанной с СД, выраженность которой коррелирует с тяжестью диабетической микроангиопатии [Балуда В.П., 1995; Панченко Е.П., Добровольский А.Б., 1999; Фёдоров А.В., 2001; Папаян Л.Н., 2004]. Зарегистрировано снижение аРС при обоих типах СД по сравнению с группой здоровых доноров (р<0,001) (рис. 10).

Среди показателей фибринолитической системы наиболее доказательными были: уровень плазминогена, О-димера и РФМК. У пациентов с СД уровень плазминогена был статистически значимо выше, чем у здоровых лиц (р<0,05). Уровень О-димера у больных СД2 имел неадекватно большие значения (более, чем в 8 раз), в то время как при СД1 превышение контрольных показателей было лишь 2-кратным, что обусловило статистически значимую разницу между группами (р<0,001). Уровень РФМК в крови был рравнозначно высоким в обеих группах в сравнении с аналогичным показателем в группе здоровых лиц (р<0,001). При этом в подгруппах больных с ДН при обоих типах СД все эти показатели были значимо выше по сравнению с подгруппой без ДН (кроме уровня О-димера в группе с СД1, где различий в подгруппах не найдено). Нами было сделано заключение, что у пациентов с СД, независимо от его типа, имеет место активация фибринолитической системы на фоне ВССК. Однако некоторые авторы считают, что у больных СД наблюдается торможение фибринолитической активности крови из-за повышения содержания ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РА1-1) [РасЬег Р. е1 а1., 2007].

При исследовании цитокинового статуса было установлено, что у пациентов с СД1 и СД2 повышен уровень 1Ь-1р, 1Ь-6 по сравнению с контрольными показателями. В отличие от группы больных СД1, где уровень 1Ь-8 значимо снижался по отношению к контролю, у больных СД2 аналогичный показатель был повышен в 1,6 раза. Уровень ТЫР-а при обоих типах диабета был статистически значимо ниже, чем в контроле. Важно, что в подгруппе с ДН при СД2 повышение содержания 11,-6,1Ь-8 и ТЫР-а было более выраженным, чем в группе больных без ДН. Аналогичные результаты были отмечены в работе И.А. Бондарь (2005), где указано, что тяжелый диабет с прогрессированием микроангиопатий характеризуется высоким уровнем 1Ь-1|3 и низким ТКР-а в крови.

Содержание противовоспалительного 1Ь-10 у больных с СД1 и СД2 было сопоставимым, однако разница с контролем в обеих группах составляла больше 30%. Уровень СРБ у больных СД2 превышал почти в 2 раза аналогичный показатель в группе больных с СД1. Тем не менее, при сравнении групп пациентов с ДН при СД1 и СД2 отмечались различия по содержанию СРБ (р<0,001). Было замечено [Дедов И.И., 2000], что у больных с признаками нарушений микроциркуляции, в том числе при СД2, выявляются маркеры воспаления, такие как повышение содержания СРБ и цитокинов в крови. При формировании в организме субклинического воспаления всегда происходит нарушение толерантности к глюкозе и развивается резистентность миоцитов и адипоцитов к инсулину. Это происходит в результате воздействия СРБ, который является

белком-вектором направленного переноса субстрата энергии - насыщенных и ненасыщенных жирных кислот к клеткам рыхлой соединительной ткани, которые непосредственно реализуют воспаление [Шевченко О.П, 1996; Титов В.Н., 2004]. Можно предположить, что высокий уровень СРБ свидетельствует об иммунно-воспалительной природе СД2.

При корреляционном анализе у больных СД2 установлена статистически значимая (р<0,05) взаимосвязь между уровнями СРБ и IL-6 (rs=0,56; р<0,05), величиной СКФ (rs=-0,61; р<0,05), уровнем ЕТ-1 (rs=0,69; р<0,05), активностью фактора VIII (rs=0,71; р<0,05), а также уровнем IL-6 и активностью фактора VII (rs=0,62; р<0,05). Полученные данные подчеркивают наличие взаимосвязи воспаления с изменениями гемостазиологического статуса у больных СД2. Нарушения гемостаза могут вносить определенный вклад в формирование и прогрессирование ДН у больных СД2.

При СД1 и СД2 наблюдалось усиление процессов ПОЛ, объективным критерием которого считалось увеличение уровня ТБК-а и ИОЛ при обоих типах диабета с незначительной разницей между группами.

В основном, у больных СД обоих типов отмечалась общая тенденция: имело место снижение активности каталазы и СОД по сравнению с нормой, однако при СД2 оно было более выраженным. Что касается неферментативного звена АОС, то снижение содержания а-токоферола в крови по сравнению с контролем (р<0,05) также было большим у больных СД2. Ситуация еще более усугублялась при отягощении СД2 диабетической нефропатией, причем отличия были выявлены не только с контролем и подгруппой пациентов с ДН внутри группы больных СД2, но и между больными СД1 и СД2.

У пациентов, страдающих СД, гомоцистеин взаимодействует с недоокисленными продуктами гликолиза, что может наряду с ПОЛ приводить к повреждению эндотелиальных клеток и ускорению развития сосудистых осложнений [Визир В.А., 2003; Шестакова М.В., Дедов И.И., 2009]. Уровень гомоцистеина у больных СД обоих типов существенно превышал норму, но у больных СД2 с ДН его уровень был выше не только сравнительно с группой здоровых доноров (в 4,8 раза), но и с группой больных СД2 без ДН и больных СД1 с ДН (р<0,05). Этому не противоречат установленные корреляционные связи между содержанием гомоцистеина в крови, показателями гемостаза и величиной СКФ.

Таким образом, перечисленные выше показатели взаимосвязаны и взаимообусловлены, способствуют развитию ДН, утяжелению заболевания, повышая риск возникновения сосудистых осложнений.

В работе изучалась распространенность и полиморфизм генов, определяющих склонность к тромбофилии.

В группе больных СД частота встречаемости полиморфизма G1691A зарегистрирована чаще, чем в группе здоровых доноров. Так, обследуя больных СД обоих типов на наличие мутации LeidenV, было установлено, что 21 (32%) пациент с СД типа 1 имеют генотип GA. При СД типа 2 мутация LeidenV была выявлена у 9 (8%) больных (рис. 11).

Рисунок 11. Распределение частот генотипов полиморфизма Gl691А гена Lei-denVy здоровых доноров и больных СД типа 1 и 2

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось ординат -распределение частот генотипов полиморфизма Gl 691А гена Leiden У у здоровых доноров и больных СД типа 1 и 2 (%).

Частота встречаемости полиморфизма G20210A гена Prothrombin составляла 11 % у больных СД1 и 26% у больных СД2 (рис. 12).

СД2 здоровые

Рисунок 12. Распределение частот генотипов полиморфизма G202I0A гена Prothrombin у здоровых доноров и у больных СД типа 1 и 2

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось ординат -распределение частот генотипов полиморфизма G20210A гена Prothrombin у здоровых доноров и у больных СД типа 1 и 2 (%).

При оценке полиморфизма С677Т гена MTHFR среди 65 пациентов с СД1 в 40% случаев был выявлен генотип СТ, у 7 (11%) больных - генотип ТТ. У пациентов с СД2 в 52% случаев был обнаружен гетерозиготный генотип СТ, у 8% - гомозиготный генотип ТТ (рис. 13), т.е. мутация в гене MTHFR была зарегистрирована у больных СД 2 типа в 60%, что превышало частоту встречаемости этого полиморфизма С677Т гена MTHFR в группе здоровых лиц (гетерозиготный генотип СТ в 31% случаев, а гомозиготный генотип ТТ в 6% случаев) и в группе больных СД 1.

Рисунок 13. Распределение частот генотипов полиморфизма С677Т гена МТНРЯу здоровых доноров и у больных СД типа 1 и 2

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось ординат -распределение частот генотипов полиморфизма С677Т гена МТНРЯ у здоровых доноров и у больных СД типа 1 и 2 (%).

СЖ-критерий, указывающий на риск развития тромбозов и ТЭЛА при наличии мутации в гене МТНРЯ, был равен 1,54; 95% С1 (1,12-2,88)) у больных СД2, что подтверждается литературными данными [Капустин С.И. и соавт., 2003], в то время как при наличии 3-х мутаций (Ж у этих больных возрастал более чем в 2 раза (011=3,33; 95% С1 (1,92-11,78)). Таким образом, показано, что полиморфные варианты (С20210А, аб91А, С677Т) генов гемостаза способствуют заметному повышению риска развития тромбозов у больных СД2. Сочетанное носительство 3-х мутаций в большей степени увеличивает риск развития тромбозов, чем каждой из них в отдельности (рис.14).

три мутации

Рисунок 14. Отношение шансов, отражающее относительный риск развития тромбозов и ТЭЛА у больных сахарным диабетом

Примечание. Ось ординат - критерий отношения шансов (ОЯ)

У больных СД1 ОЯ, указывающий на риск развития тромбозов и ТЭЛА при наличии мутации в гене МТНРЯ, равнялся 0,68 (95% С1 (0,36-0,99)). Полученные данные не позволяют рассматривать гомо- и, тем более,

гетерозиготное носительство МТНРЯ как фактор риска развития тромбозов у больных СД1. При наличии 3-х мутаций (Ж был равным 1,05 (95% С1 (0,252,11)). В данном случае необходимо отметить, что даже сочетание нескольких протромботических генотипов (С20210А, аб91А, С677Т) не является причиной развития тромбоэмболизмау больных с СД1 (рис.14).

Рисунок 15. Отношение шансов, отражающее относительный риск развития ДН у больных сахарным диабетом

Примечание. Ось ординат - критерий отношения шансов (OR)

У больных с СД обоих типов также был рассчитан OR, отражающий относительный риск развития ДН в зависимости от наличия полиморфизма генов свертывания крови. У больных СД1 при наличии мутации в гене Prothrombin, OR равнялся 0,97 (95% CI (0,23-3,02)), при мутации LeidenV- 1,61 (95% CI (1,11-2,61)), а при наличии мутации в гене MTHFR - 0,91 (95% CI (0,67-4,57)). При сочетании 3-х мутаций OR оказался равным 1,35 (95% CI (0,74-2,31)). Вероятно, только мутация LeidenV вносит существенный вклад в развитие ДН при СД1 (рис. 15).

Таким образом, наличие мультигенной тромбофилии способствует быстрому развитию и прогрессированию ДН при СД2 (за счет комбинации генотипов в большей степени в гене MTHFR (OR=l,9) и в меньшей в гене Prothrombin (OR= 1,18)).

Патология гемостаза у больных хроническим алкоголизмом

Обследовано 92 больных ХА. Для оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза определялось количество тромбоцитов, которое, как выяснилось, не имеет различий с показателями контроля независимо от наличия нефропатии. Следующим этапом необходимо было оценить агрегационную функцию тромбоцитов. Было установлено усиление степени адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов в группе больных ХА с АН на 40,44%, а в группе пациентов с ХА без АН - на 32,18% в сравнении с контролем (р<0,05) без межгрупповых различий. Вероятно, увеличение степени агрегации тромбоцитов с адреналином является следствием приема алкоголя, который вызывает стимуляцию симпатоадреналовой системы. Наряду с усилением агрегации у больных ХА было выявлено изменение скоростных ее показателей: скорость агрегации тромбоцитов у больных с АН была значительно выше, чем в группе

сравнения (р<0,05), а время агрегации — ниже, чем в группе контроля (р<0,05).

Степень агрегации тромбоцитов с ристомицином у больных ХА с АН была незначительно выше по сравнению с группой здоровых доноров (р<0,05), как и активность ФВ (р<0,05). В группе больных ХА без АН имелась лишь тенденция к увеличению этих значений.

Примечательно то, что в отличие от предыдущих показателей концентрация ЕТ-1 превосходила таковую в обеих группах, но в группе ХА с АН имелась существенная разница с группой здоровых доноров и с группой сравнения (р<0,001). Известно, что ЕТ-1 увеличивает поступление Са2+ в кровяные пластинки, усиливая их агрегацию [Saez G., 2002; Кузник Б.И., 2010].

У больных ХА с АН прослеживалась склонность к гиперкоагуляции, которая проявлялась в повышении уровня фибриногена, активности фактора Villa, укорочении АЧТВ и ТВ по сравнению с контролем (р<0,05), что может быть расценено в качестве прогностически неблагоприятного фактора развития тромбозов у этих больных. Остальные показатели коагуляционного гемостаза в обеих группах от контрольных цифр не отличались.

В доказательство параллельной с нарастанием тяжести АН активации показателей коагуляционного гемостаза у больных ХА концентрация креатинина в крови коррелировала с содержанием фибриногена (rs=0,48; р<0,01), активностью фактора VIII (rs=0,51; р<0,01) и АЧТВ (rs=-0,62; р<0,01).

Выраженность изменений активности естественных антикоагулянтов у больных с АН и без нее была различной. Активность PC различалась с контролем только в группе больных ХА с АН (р<0,05) без межгрупповых различий (р>0,05). Активность AT III оказалась ниже контрольной в обеих группах, однако в группе сравнения ее снижение было менее выраженным. Была обнаружена положительная взаимосвязь между активностью AT III и содержанием альбумина в крови (rs=0,48; р<0,05) и отрицательная - между уровнем креатинина в крови и активностью AT III (rs=-0,52; р<0,05). Отрицательная корреляция обосновывает повышение риска образования тромбов в сосудистой системе у больных ХА с АН по мере нарушения суммарной азотовыделительной функции почек. Не противоречит этому и выявленная прямая связь между величиной СКФ в группе пациентов с АН и аРС (rs=0,54; р<0,05). Полученные данные позволяют сделать заключение о снижение антисвертывающего потенциала системы гемостаза у больных ХА при наличии АН.

Примечательно, что уровень плазминогена в обеих группах практически не отличался от контрольного (р>0,05), однако имелась разница между группами (р<0,05). Уровень РФМК и D-димера в обеих группах были гораздо выше нормы (р<0,001), но в группе пациентов с АН они превосходили значения в группе сравнения (р<0,05). Были обнаружены корреляционные связи между уровнями D-димера, креатинином (rs=0,50; р<0,05) и величиной СКФ (rs=0,51; р<0,05). Кроме того, выявлена прямая корреляция между уровнем протеинурии (ПУ) и содержанием плазминогена в крови у больных ХА с АН (rs=0,46; р<0,05). Можно предположить, что у больных ХА активация фибринолитической системы является компенсаторным ответом на развивающуюся гиперкоагуляцию.

Таким образом, у больных ХА выявляются признаки ВССК (внутрисосу-

дистого свертывания крови), обусловленные в большей степени активацией сосудисто-тромбоцитарного (особенно при АН) и в меньшей степени - плазменного звена гемостаза. При этом снижение антитромбиновой активности крови не связано с нарушением функции печени.

Что касается мутаций, связанных с системой гемостаза, то в данном исследовании не была установлена связь полиморфизма отдельных генов с развитием гиперкоагуляционного синдрома (ГКС) и формированием ХБП у больных ХА. Однако у 7 больных ХА с АН с наличием мультигенных мутаций наблюдалось снижение активности AT III и увеличение уровня РФМК в крови. Было отмечено отсутствие различий в распределении частот генотипов полиморфного локуса гена MTHFR (С677Т), гена LeidenV (G1691 А) и гена Prothrombin (G20210A) среди больных ХА и здоровых доноров.

Определение уровня гомоцистеина в крови выявило его повышение почти в 3 раза в группе пациентов ХА без АН в сравнении с контролем (р<0,001), но оно, как уже было указано выше, не было связано с наличием мутации в гене MTHFR, что можно объяснить ингибированием фермента метионин-синтетазы вследствие приема алкоголя. При вовлечении в патологический процесс почек состояние усугублялось, в результате этого у больных ХА с АН уровень гомоцистеина превышал аналогичный показатель в группе контроля в 5 раз (р<0,001) и в группе сравнения почти в 2 раза (р<0,001). Обнаруживалась прямая корреляция между уровнем гомоцистеина и ПУ (rs=0,46; р<0,05) и обратная зависимость - с величиной СКФ (г5=-0,63; р<0,05). Исходя из этого, можно утверждать, что гипергомоцистеинемия, способствующая формированию ГКС крови, прогрессирует по мере нарастания тяжести АН у больных ХА.

При исследовании цитокинового статуса в обеих группах больных ХА было выявлено незначительное увеличение содержания IL-6 и IL-8 в крови по сравнению с контролем (р<0,001). В группе больных ХА с АН оно было более выраженным, что и обусловило межгрупповые различия. Установлена отрицательная корреляционная зависимость между содержанием IL-6, IL-8 в крови и величиной СКФ (rs=-0,56; р<0,01; rs=-0,48; р<0,01 соответственно). Уровень TNF-a и IL-10 в обеих группах, напротив, проявлял тенденцию к снижению (р>0,05). Уровень IL-ip у больных ХА с АН значительно превышал аналогичный показатель как у здоровых доноров (р<0,001), так и в группе сравнения (р<0,05), в которой он был в пределах нормы. Следует подчеркнуть, что нормальный уровень IL-ip у пациентов с ХА может быть обусловлен наличием в циркуляции высокого уровня антагониста рецептора IL-ip, дефицит которого формируется при прогрессировании алкоголизма с вовлечением в патологический процесс почек [Ракитянская И.А., 1996; Stachowski J., Krynicki Т., 1996; Витковский, Ю.А., 2001; Вашурина Т.В., 2005]. Уровень СРБ имел лишь тенденцию к повышению (р>0,05). Полученные данные позволяют утверждать, что у больных ХА как с АН, так и без АН отсутствуют признаки бактериального воспаления, о чем свидетельствует нормальный уровень СРБ, однако значительное повышение концентрации провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-6, IL-8) в крови у пациентов ХА с АН, вероятно, вносит

определенный вклад в формирование нефропатий [Agrawal A. et. al., 2003; Козлова В.А., Сенникова C.B., 2004; Гусев Е.Ю. и соавт., 2008].

В ходе настоящей работы оценивались показатели перекисного окисления липидов (рис.16). Было выявлено, что у больных ХА в обеих группах по сравнению с контролем уровень ТБК-а и индекс окисленности липидов (ИОЛ) были повышенными, однако имелись различия между группами. Эти показатели в группе ХА с АН превосходили таковые в группе сравнения в среднем на 44% (рис. 16). Изменения антиоксидантного статуса у больных ХА с АН выражались в снижении активностей каталазы и СОД, содержания а-токоферола в крови в сравнении с контролем (р<0,05). Эндогенная антиокси-дантная система (АОС) не только не способна справиться с чрезмерным нарастанием продуктов ПОЛ, но и не способна увеличить свой резервный потенциал.

Известно, что повышение уровня метаболитов более чем в 1,5 раза приводит к дефициту антиоксидантов [Терёхина H.A., Петрович Ю.А., 1992; Меньшиков Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Вытрищак В.В. и соавт., 1997; Ставская В.В., 2000; Казиханова, С. А., 2003]. Существует мнение [Ахременко Ю.В. и соавт., 1988; Погосов A.B., 1991; Николаев А.Ю., 1995], что при накоплении перекисей в биологических системах уровень а-токоферола в плазме снижается вплоть до полного исчезновения. Отсутствие или большое снижение а-токоферола вызывает выраженную активацию лизосомальных ферментов, выход которых за пределы лизосом может стать причиной повреждения клеток и тканей [Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984; Федорук A.C. и соавт., 1998; Реброва Т.Ю.и соавт., 2007].

здоровые ХА без АН ХА с АН

Рисунок 16. Показатели антиокислительной активности крови у здоровых доноров и больных хроническим алкоголизмом

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось ординат -активность каталазы (мкат/г белка) и СОД (Е/г белка), содержание а-токоферола (мкмоль/г Нв). Здесь в рисунке: СОД - супероксиддисмутаза, ХА - хронический алкоголизм, АН - алкогольная нефропатия.

У больных ХА без АН, напротив, интенсификация СРО ассоциировалась с

мобилизацией механизмов АОЗ, что может быть объяснено компенсаторным усилением АОЗ в ответ на активацию ПОЛ. Известно [Тугушева Ф.А., Зубина И.М., 2009], что в условиях алкоголизации ускорены мобилизация и приток в печень жиров из тканей, наблюдается усиление их биосинтеза, что приводит к накоплению липидов [Яровая Г.А., 1986; Малышев В.Д., 1994; Пасечник И.Н. и соавт., 2001; Агбалян Е.В., 2004], а повышение последних влечет за собой увеличение концентрации а-токоферола в крови [Черняускене Р.Ч. и соавт., 1984; Belisario М., 1993; Федорук A.C. и соавт., 1998]. В группе больных ХА без АН была выявлена положительная взаимосвязь между уровнем а-токоферола, с одной стороны, и уровнем ТАГ и содержанием холестерола - с другой (rs=0,57 и rs=0,49; р<0,05 соответственно). Из взаимосвязей активации ПОЛ с системой гемостаза у больных ХА с АН представляет интерес положительная корреляция между концентрацией в крови ТБК-а и уровнем D-димера (rs=0,58; р<0,05), активностью фактора VIII (rs=0,49; р<0,05), уровнем фибриногена (rs=0,47; р<0,05) и отрицательная - между ИОЛ и активностью AT III (rs=-0,51; р<0,03), а также активностью каталазы и уровнем ЕТ-1 (rs=-0,69; р<0,05).

Таким образом, в результате проведенного исследования установлено, что у больных ХА наблюдаются признаки внутрисосудистого свертывания крови (ВССК) и эндотелиальной дисфункции.

Прогнозирование прогрессирования течения хронической болезни почек

При естественном течении ХБП ее исходом является ХПН, вызванная прогрессирующим нефросклерозом. Темп ухудшения почечной функции при ХБП очень вариабелен, зависит от нозологической формы, лежащей в ее основе, и морфологического варианта последней, с одной стороны, и от неспецифических механизмов формирования и прогрессирования нефрофиброза - с другой [Рябов С.И., 2000; Тареева И.Е., 2000; Шулутко Б.И., 2002; Шилов Е.М. 2008; Мухин H.A., 2009].

Для оценки прогностической значимости изменений показателей гемостаза в прогрессировании течения ХБП в 2-летнее когортное обсервационное исследование вошло 90 пациентов (от 18 до 55 лет) с ХБП: 50 больных с хроническим МзПГН (СКФ от 60 до 89 мл/мин/1,73 м2) и 40 больных с ДН, являющейся осложнением СД (с СД1-14 пациентов, с СД2 - 36).

Всем больным выполняли исследование состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза (количество тромбоцитов, индуцированная адреналином и ристомицином агрегация тромбоцитов, активность ФВ и ЕТ-1) и плазменного гемостаза (концентрация фибриногена, протромбиновое время, АЧТВ, ТВ, каолиновое время и МНО, активность факторов свертывания крови V, VII и VIII), а также активность AT III и PC, содержание плазминогена, РФМК, D-димера [Момот А.П., 2006]. Для оценки функции почек в начале и в конце исследования вычисляли СКФ и в нагрузочной пробе с белком определяли почечный функциональный резерв (ПФР).

С помощью дивизивного метода k-means (k-средних) стандартизованные переменные, отражающие состояние первичного и вторичного гемостаза, а

также антикоагулянтной и фибринолитической систем, были разделены на два кластера. В первый кластер вошли индикаторы состояния коагуляционного гемостаза, антикоагулянтной системы и секреторной активности эндотелия сосудов, во второй - число тромбоцитов и агрегационная функция последних, а также уровень плазминогена в сыворотке крови.

Резкое, выходящее за пределы верхней или нижней границы 95% CI для среднего значения в выборке, отклонение от нормы компонент первого кластера переменных, включающего АЧТВ, протромбиновое время, ТВ, а также активность AT III и ФВ, уровень ЕТ-1 и D-димера, рассматривали в качестве панели лабораторных маркеров прогрессирующего варианта ХБП, который диагностировали при депрессии ПФР на 30% и более в течение 2-х лет у 37 (41%) из 90 пациентов.

На втором этапе исследования анализировалось прогностическое значение панели лабораторных маркеров патологии гемостаза, вошедших в первый кластер переменных, границы которого были установлены с помощью иерархической итеративной дивизивной процедуры. При анализе точности рассматриваемого способа прогнозирования прогрессирующего варианта течения ХБП истинно положительный результат параллельного лабораторного тестирования (а) устанавливался в 31 случае, ложноположительный (Ь) - в 6 случаях, ложноот-рицательный (с) - в 6 случаях и истинно отрицательный (d) - в 47 случаях. При этом чувствительность [доля лиц с положительным результатом теста в популяции пациентов с прогрессирующим вариантом заболевания: а/(а+с)] лабораторного тестирования составила 83,8%, специфичность [доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без обсуждаемого варианта течения заболевания: d/(b+d)] - 88,7%, прогностическая ценность положительного результата [вероятность прогрессирующего варианта заболевания при положительном результате теста: а/(а+Ь)] - 83,8%, прогностическая ценность отрицательного результата [вероятность отсутствия прогрессирующего варианта заболевания при отрицательном результате теста: d/(c+d)] - 88,7%, индекс точности теста (прогноза) соответствовал доле правильных результатов прогнозирования к общему количеству результатов [(a+d)/(a+b+c+d)] - 86,7%.

Констелляция маркеров патологии гемостаза, соответствующих критериям обсуждаемого способа прогнозирования прогрессирующего варианта ХБП, позволяет предсказать прогредиентное течение патологического процесса при ХБП с большой точностью (в 83,8% случаев). Известно, что наследственные и приобретенные тромбофилии способствуют индукции нефросклероза, по-видимому, приводя к активации внутриклубочкового свертывания крови, что может вносить вклад в прогрессирование ХБП [Томилина H.A., 2005; Шестако-ваМ.В. и соавт., 2006].

Таким образом, иерархический итеративный дивизивный анализ показателей, характеризующих состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной и фибринолитической систем, позволил выделить два кластера переменных, с помощью которых можно успешно группировать пациентов с ХБП в зависимости от характера течения заболевания. Резкое, выходящее

за пределы верхней или нижней границы 95% С1 для среднего значения в выборке, отклонение от нормы компонент первого кластера переменных, рассматриваемых в качестве панели лабораторных маркеров прогрессирующего варианта ХБП, ассоциировалось у пациентов ХГН и ДН с высоким относительным риском (СЖ=7,4; 95% С1 (3,4-15,9)) депрессии ПФР на 30% и более в течение ближайших 2-х лет.

Таким образом, можно заключить, что в основе прогрессирования ХБП лежат нарушения системы гемостаза генетически детерминированные, а также обусловленные иммунными и метаболическими сдвигами, связанными с гене-зом нефропатии (рис. 17).

Рисунок 17. Факторы, участвующие в патогенезе хронической болезни почек

ВЫВОДЫ:

дов) и иммунных (профицит провоспалительных цитокинов) сдвигов, является облигатной для всех клинических, морфологических форм иммунокомлексного нефрита, стадий хронической болезни почек и ассоциируется с акселерацией депрессии функции почек.

2. Распространенность среди пациентов с ХГН однонуклеотидной замены С677Т в гене MTHFR (50%), точечной мутации G1691A LeidenV{35%), а также мутации G20210A в З'-нетранслируемой области rem Prothrombin (29%), достигающая максимума (61-80%) при активных (нефротической и смешанной) формах заболевания, значительно выше, чем среди здоровых лиц. Указанные генетически обусловленные формы тромбофилии, связанные с гиперпродукцией или аномалией плазменных факторов свертывания крови, ассоциируются с развитием гиперкоагуляционного синдрома и риском развития тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (особенно при мультигенной тромбофилии).

3. Патология гемостаза у больных ХГН является иммуноопосредованной, на что указывают взаимосвязи между индикаторами субклинического системного воспаления (содержание С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов IL-ip, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-y в крови) и морфологическими признаками активности иммунокомплексного воспаления в почках, с одной стороны, и лабораторными маркерами предтромботического сдвига в различных звеньях системы гемостаза - с другой.

4. Патогенез тромбофилии у пациентов с нефропатией, являющейся осложнением сахарного диабета типа 1 и 2, не может быть сведен лишь к метаболическим нарушениям, ассоциированным с данным заболеванием (нарушения углеводного, липидного обмена, наследственная и приобретенная гипергомоцистеинемия с протромботическими сдвигами, сопряженными с дисфункцией эндотелия сосудов), и включает механизмы, связанные с гиперпродукцией (проконвертин, антигемофильный глобулин А) и аномалией (мутация LeidenV, полиморфизм G20210A гена Prothrombin) плазменных факторов, а также дефицитом физиологических антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С).

5. У больных сахарным диабетом распространенность полиморфных вариантов генов Prothrombin (G20210A), LeidenV (G1691A ) и MTHFR (С677Т) выше, чем у здоровых доноров, и ассоциируется с развитием и прогрессированием хронической болезни почек. Мультигенная форма тромбофилии при сахарном диабете типа 2, опосредованная тремя миссенс-му-тациями, связана с риском развития диабетической нефропатии и тромбозов. При этом больные сахарным диабетом типа 2, носители полиморфизма С677Т гена MTHFR, более предрасположены к венозному тромбоэмболизму (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), чем больные сахарным диабетом типа 1.

6. Дисфункция эндотелия и гиперкоагуляционный синдром (гиперфибри-ногенемия, повышение активности проконвертина и антигемофильного глобулина А, дефицит ингибиторов свертывания крови) у пациентов с диабетической нефропатией взаимосвязаны с интенсификацией перекисного окисления липи-дов и депрессией показателей антиоксидантной защиты.

7. Наследственная (связанная с однонуклеотидной заменой С677Т в гене MTHFR) и приобретенная гипергомоцистеинемия у больных сахарным диабетом типа 1 и 2 сопряжены с эндотелиапьной дисфункцией (ЕТ-1), с активацией внутреннего механизма плазменного гемостаза, дефицитом первичных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С) и снижением скорости клубочковой фильтрации.

8. Субклиническое системное воспаление (профицит С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, IL-8) у больных сахарным диабетом типа 2, осложненным нефропатией, имеет существенное значение в механизмах патологии первичного (повышение содержания эндотелина-1, активация рис-томицин- и подавление адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов) и вторичного (активация факторов I, VII, VIII, укорочение АЧТВ и каолинового времени) гемостаза, ассоциируется с дефицитом физиологических антикоагулянтов с одновременной активацией фибринолиза и депрессией функции почек.

9. У больных алкоголизмом активация первичного (повышенная агреги-руемость тромбоцитов, профицит фактора Виллебранта и эндотелина-1) и вторичного (по внутреннему механизму) гемостаза на фоне дефицита факторов ан-тисвертывающей системы (антитромбин III, протеин С) и активацией фибринолиза связана с поражением почек и угнетением их суммарной азотовыдели-тельной функции.

10. Дисфункция эндотелия и гиперкоагуляционный синдром с признаками внутрисосудистого свертывания крови у больных алкоголизмом с поражением почек детерминируются комплексом метаболических нарушений (гипергомоцистеинемия, активация свободнорадикального окисления липидов в условиях дефицита антиоксидантных факторов), выраженность которых связана со степенью депрессии скорости клубочковой фильтрации и эксплицированностью протеинурии.

11. Аллельные варианты генов Prothrombin (полиморфизм G20210Ä), Leiden V (полиморфизм G1691A) и MTHFR (полиморфизм С677Т) у больных алкоголизмом не ассоциированы с развитием гиперкоагуляционного синдрома и относительным риском хронической болезни почек.

12. На основе иерархического итеративного дивизивного анализа показателей, характеризующих состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной и фибринолитической систем, выделены два кластера переменных, позволяющие прогнозировать у пациентов с хроническим гломеруло-нефритом и диабетической нефропатией прогрессирование хронической болезни почек.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССРЕТАЦИИ

Статьи:

1. Оценка перекисного окисления липидов у больных опийной наркоманией // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. - Томск, 1998. - Выпуск 5. - С. 133-136. (Соавторы : Серебров В. Ю., Сёмин И. Р., Татарников С. Н.)

2. Состояние антиоксидантной системы (альфа-токоферола) у больных опийной наркоманией // Российский психиатрический журнал. - 1998. - №2. -С. 41-43. (Соавторы : Семин И.Р., Серебров В.Ю., Татарников С.Н.)

3. Перекисное окисление липидов у больных опийной наркоманией в состоянии абстиненции и при различных методах ее лечения // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 8. - С. 15. (Соавторы: Чудакова О. М.)

4. Состояние системы естественной цитотоксичности у больных опийной наркоманией до и после деморфинизации // Клиническая лабораторная диагностика. - 1998. - № 8. - С. 47. (Соавторы : Серебров В. Ю., Петровский Ф. И., Че-ревко Н. А., Тимин О. А.)

5. Антиокислительная активность у больных наркоманией в состоянии абстиненции // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. - Томск, 1999. - Выпуск 6. - С. 31-32. (Соавторы : Серебров В. Ю., Сёмин И. Р., Чудакова О. М., Татарников С. Н.)

6. Оценка эндогенной интоксикации у больных в состоянии алкогольного абстинентного синдрома // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. - Томск, 1999. -Выпуск 6. - С. 33-35. (Соавторы : Серебров В. Ю., Сёмин И. Р., Чудакова О. М., Татарников С. Н.)

7. Сорбционная способность эритроцитов и проницаемость эритроцитар-ных мембран при экстракорпоральных методах лечения опийного абстинентного синдрома // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. - Томск, 2002. - Выпуск IX. - С. 89-92. (Соавторы : Чудакова О. М.)

8. Роль тромбоцитов в системе гемостаза // Сборник трудов Областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. -Томск, 2003. - Выпуск X. - С. 111-113. (Соавторы : Чудакова О. М.)

9. Гемостаз и эндотелиальная функция у больных с хроническим гломеру-лонефритом // VI съезд научного общества нефрологов России. Сборник тезисов. - М., 2005. - С. 56. (Соавторы : Зибницкая Л. И., Калюжина Е. В., Пак Ю. Д., Калюжин В. В., Яромская С. В., Соловцов М. А.)

10. Изменение состояния микроциркуляции и функции тромбоцитов у больных нефропатиями под влиянием терапии милдронатом // Сборник тезисов VI съезда научного общества нефрологов России. - М., 2005. - С. 131. (Соавторы : Калюжина М. И., Яромская С. В., Кондратьева Е. И.)

11. Коррекция тромбоцитарных и микроциркуляторных нарушений у

больных хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией // XIII ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. Сборник трудов. - СПб. : Фолиант, 2005. - С. 81-82. (Соавторы : Калюжина Е. В., Яром-ская С. В., Калюжин В. В., Зибницкая JI. И., Гранкина В. Ю.)

12. Лечение больных сахарным диабетом ассоциированного с описторхоз-ной инвазией с наличием поздних диабетических осложнений // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2005. - № 19. - С. 126. (Соавторы : Калюжина М. И., Яромская С. В., Гранкина В. Ю., Калюжина Е. В., Павленко О. А., Милованова Т. А.)

13. Милдронат в лечении больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2005. - № 19. - С. 93-94. (Соавторы : Калюжина Е. В., Зибницкая Л. И., Калюжин В. В, Гранкина В. Ю., Суркова Л. Г.)

14. Состояние кислородозависимого метаболизма нейтрофилов у больных в процессе прогрессирования хронического гломерулонефрита // I съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока. Сборник тезисов докладов. - Новосибирск, 2005. - С. 314-315. (Соавторы : Калюжина М. И., Гранкина В. Ю., Зибницкая Л. И., Калюжина Е. В., Гейниц О. С.)

15. Сравнительная оценка влияния эпросартана и лизиноприла на эндоте-лиальную функцию плечевой артерии у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский журнал гастроэнтерологии и гепатологии. - 2005. - № 19. - С. 148. (Соавторы : Калюжина Е. В., Зибницкая Л. И., Гранкина В. Ю., Калюжина М. И., Яромская С. В.)

16. Лечение больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2007. - № 21. - С. 140. (Соавторы : Калюжина Е. В., Зибницкая Л. И., Гранкина В. Ю., Калюжин В. В.)

17. Свободнорадикальное окисление липидов и состояние антиокислительной системы у больных хроническим алкоголизмом при поражении почек // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. - Томск, 2007. - Выпуск XIV. - С. 73-75. (Соавторы : Хитринская Е. Ю., Калюжина М. И.)

18. Частота встречаемости мутаций генов фактора свертываемости V, фактора свертываемости II и метилентетрагидрофолатредуктазы в популяции г. Томска // Сборник трудов Томской областной клинической больницы. Материалы научно-практической конференции. - Томск, 2007. - выпуск XIV. - С. 7579. (Соавторы : Калюжин В. В., Хитринская Е. Ю.)

19. Эффективность препарата стрикс у больных сахарным диабетом в сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2007. - № 21. - С. 141-142. (Соавторы : Яромская С. В., Калюжина М. И., Гранкина В. Ю.)

20. Генетическая детерминированность повышения тромбогенного потенциала у больных хронического гломерулонефрита // Нефрология. - 2008. - Т. 12, № 2. - С. 52-55. (Соавторы : Хитринская Е. Ю., Иванчук И. И., Калюжин В. В., Зибницкая Л. И., Ткалич Л. М., Калюжина Е. В.)

21. Распределение частот генотипов и аллелей в генах II, V факторов крови и метилентетрагидрофолатредуктазы среди населения г. Томска // Медицинская генетика. - 2008. - № 5. - С. 35-37. (Соавторы : Хитринская Е. Ю., Иванчук И. И., Сазонов А. Э., Калюжин В. В.)

22. Коррекция тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляторных нарушений у больных диабетической нефропатией // Всероссийский конгресс «Диабет и почки». Сборник тезисов. - М., 2009. - С. 34. (Соавторы : Калюжина Е. В., Зибницкая Л. И., Милованова Т. А., Латыпов В. В, Столярова В. А., Гранкина В. Ю., Калюжина М. И.)

23. Распространенность, клиническое и прогностическое значение полиморфизма генов II и V факторов свертывания крови и метилентетрагидрофо-латредуктазы у пациентов с хронической болезнью почек // Бюллетень сибирской медицины. - 2009. - Т. 2, № 4, С. 80-85. (Соавторы: Павленко О. А., Коло-совская Т. А., Хитринская Е. Ю., Гранкина В. Ю., Калюжин В. В.)

24. Соотношение интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-6) и интерферона-у у больных хроническим гломерулонефритом на фоне хронического описторхоза // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2009. - № 23. - С. 5153. (Соавторы : Калюжина Е. В., Калюжина М. И., Лившиц И. К.)

25. Состояние антиоксидантного потенциала крови и свободнорадикаль-ное окисление липидов у больных алкоголизмом, ассоциированным с поражением почек // Нефрология. - 2009. - Т. 13, № 1. - С. 78-81. (Соавторы: Хитринская Е. Ю., Калюжина Е. В., Зибницкая Л. И., Ткалич Л. М., Бухаров Е. О., Калюжин В. В.)

26. Состояние гемостаза у больных диабетической нефропатией, ассоциированной с полиморфизмом генов метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т), факторов II (G20210A), V (G1691 А) свертывания крови // Всероссийского конгресс «Диабет и почки». Сборник тезисов. - М., 2009. - С. 67. (Соавторы : Хитринская Е. Ю., Калюжин В. В., Сазонов А. Э.)

27. Влияние перекисного окисления липидов на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз больных ХА с поражением почек // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы организации лечебного питания в лечебно-профилактических учреждениях». - Северск, 2010. - С.-56-59. (Соавторы : ЩенниковаИ. А.)

28. Влияние свободнорадикального окисления липидов на функциональное состояние почек у больных алкоголизмом в состоянии абстиненции // Терапевтический архив. - 2010. - № 3. - С. 32-34. (Соавторы : Хитринская Е. Ю., Калюжин В. В., Калюжина Е. В.)

29. Гемореологический статус больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. - 2010. - № 24. - С. 42-43. (Соавторы : Калюжина Е. В., Гранкина В. Ю., Калюжин В. В., Суркова Л. Г.)

30. Лечение больных хронической болезнью почек при сочетании с хроническим описторхозом // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. -2010. - № 24. - С. 44-47. (Соавторы : Калюжина Е. В., Бухарова Е. О., Калюжин В. В., Милованова Т. А., Зибницкая Л. И., Гранкина В. Ю.)

31. Полиморфизм генов II и V факторов свертывания крови и метилентет-рагидрофолатредуктазы у больных с диабетической нефропатией: распространенность, клиническое и прогностическое значение // Сахарный диабет. - 2010. - № 1. - С. 6-9. (Соавторы : Хитринская Е. Ю., Калюжин В. В., Сазонов А. Э., Иванчук И. И., Гранкина В. Ю.)

32. Связь патологии гемостаза у больных сахарным диабетом с полиморфизмом генов метилентетрагидрофолатредуктазы (С677Т), факторов II (G20210A) и V (G1691A) свертывания крови // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №3. - С. 36-39.

33. Распределение частот генотипов и аллелей в генах II,V факторов свертывания крови и метилентетрагидрофолатредуктазы среди пациентов с хронической болезнью почек // Медицинская генетика. - 2011. - Т. 10, №11. - С. 3033. (Соавторы: Уразова О. И., Калюжин В. В., Сазонов А. Э., Ткалич JI. М., Ка-люжина Е. В., Зибницкая Л. И.)

34. Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом // Изобретения. Полезные модели. Бюллетень ФГУ ФИПС. - 2011. - № 12. (Соавторы : Суркова Л. Г., Лившиц И. К., Гранкина В. Ю., Калюжин В. В., Калюжина Е. В.)

35. Соотносимость полиморфизма генов метилентетрагидрофолатредукта-зы (С677Т), факторов II (G20210A) и V (Gl 691 А) свертывания крови с изменениями показателей свертывающей системы крови при сахарном диабете 1 и 2 типа // Досягнення бюлогп та медицини. - 2012. - № 1 (19). - С. 67-70. (Соавторы : Уразова О. И., Калюжин В. В., Калюжина М. И.)

36. Показатели тромбоцитарного гемостаза и дисфункции эндотелия у пациентов сахарным диабетом с диабетической нефропатией // Украшський журнал екстремально'1 медицини ¡меш Г. О. Можаева. - 2012. - Т. 13, № 1. - С. 3943. (Соавторы : Уразова О. И., Калюжин В. В.)

Монографии:

1. Патология гемостаза у больных хронической болезнью почек / О. Ф. Си-бирева, А. Э. Сазонов, В. Ю. Гранкина, В. В. Калюжин. - Томск : СибГМУ, 2010.-206 с.

2. Калюжин, В. Хроническая болезнь почек и наследственные тромбофи-лии / В. Калюжин, О. Сибирева, Е. Калюжина. - Saarbrücken : LAP, 2011. - 60 с.

Патенты на изобретения:

1. Патент на изобретение 1Ш 2417081 от 07.05.2010 «Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом» (Соавторы: Суркова Л. Г., Лившиц И. К., Гранкина В. Ю., Калюжин В. В., Калюжина Е. В.). Опубликовано: 27.04.2011 Бюл. № 12

2. Патент на изобретение 1Ш 2430364 от 07.05.2010 «Способ прогнозирования характера прогрессирующего течения хронической болезни почек» (Соавторы: Бухарова Е. О., Зибницкая Л. И., Гранкина В. Ю., Калюжин В. В., Калюжина Е. В.). Опубликовано: 27.09.2011 Бюл. № 27

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АН - алкогольная нефропатия А 03 - антиоксидантная защита АОС-антиоксидантная система ГГЦ - гипергомоцистеинемия ГКС -гиперкоагуляционный синдром

ГФ - гипертоническая форма ДН —диабетическая нефропатия ДНСГ- динамическая нефро-сцинтиграфия

ИА - индекс активности нефрита ИОЛ - индекс окисленности липи-дов

И С- индекс склероза КР- канальцевая реабсорбция ЛПВП - липопротеины высокой плотности

МАУ- микроальбуминурия МзПГН - мезангиопролифератив-ный гломерулонефрит ОС-окислительный стресс ПА -плечевая артерия ПДФ- продукты деградации фибриногена

ПЗД - потокзависимая дилатация ПУ - протеинурия СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ТАГ - триацилглицеролы ТБК-а - ТБК-активные продукты ТВ — тромбиновое время ТС- терминальная стадия ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФВ - фактор Виллебранда ХА -хронический алкоголизм ХБП- хроническая болезнь почек ХПН- хроническая почечная недостаточность

ХГН - хронический гломерулонефрит

ЭУ — эритроцитурия аРС— активированный протеин С НЬА1с-гликозилированный гемоглобин

IL- интерлейкины N0 - окись азота PAI-1-ингибитор активатора плазминогена 1 типа PgE2 - простагландин Th2 - Т-хелперы 2-го типа TNF - фактор некроза опухолей а ТхА2 - тромбоксан А2

Тираж 100 экз. Заказ 750. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники. 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40. Тел. (3822) 533018.

Оглавление диссертации Сибирева, Ольга Филипповна :: 2012 :: Томск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Хроническая болезнь почек - медико-социальное значение и механизмы прогрессирования.

1.2. Роль патологии гемостаза в механизмах прогрессирования хронической болезни почек.

1.2.1. Осложнения хронической болезни почек, ассоциированные с патологией гемостаза.

1.3. Роль медиаторов воспаления в развитии нефросклероза и патологии гемостаза.

1.4. Роль нарушений обмена липидов в прогрессировании хронической болезни почек и патологии гемостаза.

1.5. Наиболее распространенные наследственные гематогенные тромбофилии и генетическая детерминированность патологии гемостаза у больных хронической болезнью почек.

Глава 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика клинического материала.

2.1.1. Клиническая характеристика больных хроническим гломеру-лонефритом.

2.1.2. Клиническая характеристика больных сахарным диабетом.

2.1.3. Клиническая характеристика больных хроническим алкоголизмом

2.2. Материал исследования.

2.3 Методы исследования.

2.3.1. Общеклинические и биохимические методы исследования.

2.3.2. Гемостазиологические методы исследования.

2.3.3. Генетические методы исследования.

2.3.4. Морфологические методы исследования.

2.3.5. Определение уровня цитокинового статуса и С-реактивного белка в крови.

2.3.6. Исследование структуры и сосудодвигательной функции эндотелия плечевой артерии.

2.4. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФ-РИТОМ (результаты и обсуждение).

3.1. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом.

3.2. Состояние коагуляционного гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом.

3.3. Состояние антисвертывающей и фибринолитической систем у больных хроническим гломерулонефритом.

3.4. Сопряженность патологии гемостаза и активности нефрита со структурными изменениями и дисфункцией эндотелия плечевой артерии.

3.5. Цитокиновый статус у больных хроническим гломерулонефритом и его роль в реализации процессов гиперкоагуляции.

3.6. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы крови у больных хроническим гломерулонефритом: взаимосвязь между окислительным стрессом и гиперкоагуля-ционным синдромом.

3.7. Роль гипергомоцистеинемии в патологии гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом.

3.8. Генетические мутации, ассоциированные с системой гемостаза

Глава 4. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 1 И 2 (результаты и обсуждение)

4.1. Клинико-функциональная характеристика больных сахарным диабетом.

4.2. Состояние системы гемостаза у больных сахарным диабетом.

4.2.1. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных сахарным диабетом.

4.2.2. Состояние коагуляционного гемостаза у больных сахарным диабетом.

4.2.3. Состояние антисвертывающей и фибринолитической систем у больных сахарным диабетом.

4.3. Состояние цитокинового статуса у больных сахарным диабетом

4.4. Состояние перекисного окисления липидов и антиокислительной системы крови у больных сахарным диабетом.

4.5. Содержание гомоцистеина в крови у больных сахарным диабетом

4.6. Генетически детерминированные нарушения гемостаза и про-грессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом.

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Сибирева, Ольга Филипповна, автореферат

Актуальность проблемы. Хроническая болезнь почек (ХБП), которую эксперты Консультативного Совета Инициативы Качества Лечения Заболевания Почек (K/DOQI) Национального Почечного Фонда США определяют, как наличие почечного повреждения или сниженного уровня функции почек на протяжении не менее 3-х месяцев независимо от этиологии, является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения всех развитых стран мира, где в течение последних десятилетий наблюдается неуклонное увеличение распространенности хронической почечной недостаточности (ХПН), ассоциируемой с высокими расходами и летальностью. В связи с этим становится понятной высокая потребность в фундаментальных и прикладных исследованиях, направленных на разработку вопросов патогенеза, диагностики, профилактики и лечения ХБП [110, 205, 266, 267, 388, 471, 495, 505, 539, 563, 567, 723, 804, 829].

В последние годы достигнуты внушительные успехи при изучении так называемых иммунных и неиммунных механизмов прогрессирования различных заболеваний почек, однако от полного понимания патогенеза ХБП, которое является важнейшим условием для оптимизации подходов к нефропротективной терапии, способной замедлить наступление конечной стадии болезни и, следовательно, снизить потребность в дорогостоящей заместительной почечной терапии (диализ и трансплантация), мы еще далеки. Объяснение этому кроется в удивительном разнообразии частных механизмов поражения почек (гемодина-мических, метаболических, клеточных, молекулярных), с одной стороны, и этиологической неоднородности ХБП (от врожденных или наследственных дефектов до аутоиммунных заболеваний и ятрогенных воздействий) - с другой [47, 63, 215, 333, 509, 679, 700, 805, 813]. В этиологической структуре ХБП наибольшую медико-социальную значимость имеют хронический гломерулонеф-рит, диабетическая нефропатия и алкогольное поражение почек (алкогольная нефропатия), патогенез которых в последнее время рассматривался практически исключительно с позиции иммунокомплексных, метаболических и токсических сдвигов соответственно[13, 106, 181, 196, 453, 495, 497, 501, 502, 531, 544]. Тем не менее, результаты последовательных и многосторонних научных исследований, выполненных в течение последних десятилетий, заставили внести изменения в доминирующую парадигму, в соответствии с которой порядок событий в ходе развития ХПН от начала и до конца патологического процесса детерминировался специфичными для конкретной нозологии механизмами.

В настоящее время не вызывает сомнения, что специфические механизмы, обусловленные непосредственно характером заболевания, целиком определяют течение ХБП лишь в начальной стадии, тогда как далее, при редукции числа интактных нефронов, инициируется каскад универсальных для всех нефропа-тий патологических процессов (таких как гиперфильтрация, гиперкоагуляция, нарушение почечного транспорта белка), завершающихся формированием неф-рофиброза, часто даже если причина, вызвавшая первоначальное повреждение нефронов, уже устранена [131, 132, 503, 507, 580, 583, 630, 690, 714]. Однако, несмотря на то, что общие факторы, участвующие в механизмах репарации почек (компенсации и та1-адаптации), активно изучаются, вопрос об относительной значимости какого-либо из них на различных стадиях ХБП пока остается открытым [132, 284, 285, 522, 537, 569, 648, 816]. В частности, степень изученности роли генетически обусловленных и приобретенных форм патологии гемостаза в механизмах прогрессировать ХБП не может быть признана удовлетворительной и не позволяет выстроить исчерпывающую схему патогенеза нефропатий различного генеза, определить клиническое и прогностическое значение нарушений первичного и вторичного звеньев гемостаза, а также обосновать новые направления нефропротективной стратегии ведения больных ХБП.

Цель исследования: определить роль генетически детерминированных и приобретенных форм тромбофилии в патогенезе хронической болезни почек различного (иммунокомплексного, метаболического, токсического) генеза.

Задачи исследования:

Показано, что патология гемостаза (предтромботические состояния) у пациентов с хроническим гломерулонефритом (ХГН) и диабетической нефропа-тией (ДН), отягощающей сахарный диабет (СД) типа 2, является иммуноопос-редованной и обусловленной повышением содержания IL-ip, IL-6, IL-8 и IL-12, TNF-a, IFN-y (при ХГН) в крови. У больных с ДН и алкогольной нефропатией (АН) установлена взаимосвязь гиперкоагуляционного синдрома (ГКС) с комплексом метаболических сдвигов (нарушения углеводного, липидного обмена, наследственная и приобретенная гипергомоцистеинемия, активация свободно-радикального окисления липидов, истощение потенциала систем, ограничивающих накопление образующихся продуктов окислительной деструкции ли-пидных гидропероксидов), выраженность которых, в свою очередь, связана со степенью депрессии скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и эксплициро-ванностью протеинурии (ПУ).

Впервые одновременно определены частоты аллелей и генотипов полиморфных локусов G20210A, G1691А и С677Т генов Prothrombin, LeidenV и MTHFR у больных ХБП различного (иммунокомплексного, метаболического и токсического) генеза и установлена сопряженность прогрессирования ХГН и ДН с изучаемыми однонуклеотидными полиморфизмами во взаимосвязи с их функциональной значимостью. Представлены оценки риска развития диабетической и алкогольной нефропатий при моно- и мультигенных формах наследственных тромбофилий, включающих три анализируемые миссенс-мутации.

С помощью дивизивного метода k-средних стандартизованные переменные, отражающие у пациентов с хронической болезнью почек состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной и фибринолитиче-ской систем, впервые разделены на два кластера. При этом их кластерная принадлежность позволила определить комплекс лабораторных маркеров патологии гемостаза у больных ХБП с высокой скоростью депрессии почечного функционального резерва (ПФР).

Практическое и теоретическое значение работы. Результаты работы вносят вклад в расшифровку универсального для ХБП различного генеза фактора развития и прогрессирования почечного повреждения и депрессии функции почек - наследственной и приобретенной патологии гемостаза.

Сведения об ассоциации аллельных вариантов генов Prothrombin (полиморфизм G20210Ä), LeidenV (полиморфизм G1691A) и MTHFR (полиморфизм С677Т) с развитием ГКС и ХБП у больных СД могут быть учтены при формировании групп риска развития диабетической нефропатии и организации профилактических мероприятий.

Понимание роли иммунных механизмов в формировании предтромботиче-ских состояний при отдельных этиологических формах ХБП имеет существенное значение для разработки новых подходов к лечению этой патологии, а также расшифровки механизмов действия уже применяемых фармакологических препаратов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Патология гемостаза при хронической болезни почек иммунокомплексного (хронической гломерулонефрит), метаболического (сахарный диабет с диабетической нефропатией) и токсического (хронический алкоголизм с алкогольной нефропатией) генеза может быть классифицирована как комбинированная форма предтромботического состояния, является облигатной и ассоциируется с акселерацией депрессии функции почек.

2. Полиморфные варианты генов Prothrombin (G20210A), LeidenV (G1691A) и MTHFR (С677Т) сопряжены с прогрессированием хронической болезни почек иммунокомплексного (хронической гломерулонефрит) и метаболического (диабетическая нефропатия), но не токсического (алкогольная нефропатия) генеза.

3. Патология гемостаза (предтромботические состояния) у пациентов с хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией, отягощающей сахарный диабет типа 2, является иммуноопосредованной, обусловленной повышением содержания в крови цитокинов с провоспалительной активностью (IL-1 р, IL-6, IL-8, IL-12, TNF-a, IFN-y).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 36 научных статей, 2 монографии, 2 патента.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 372 страницах, состоит из введения, 7 глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 61 таблицей. Список литературы содержит 831 источник, из них 494 отечественных и 337 иностранных.

Заключение диссертационного исследования на тему "Наследственная и приобретенная патология гемостаза в патогенезе хронической болезни почек"

ВЫВОДЫ

1. Патология гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН), которая может быть классифицирована как комбинированная форма тромбофилии, обусловленная различными вариантами констелляции нарушений сосудисто-тромбоцитарного и плазменного гемостаза, дефицита физиологических антикоагулянтов и плазминогена, а также метаболических (гиперго-моцистеинемия, гиперлипидемия с активацией перекисного окисления липи-дов) и иммунных (профицит провоспалительных цитокинов) сдвигов, является облигатной для всех клинических, морфологических форм иммунокомлексного нефрита, стадий хронической болезни почек и ассоциируется с акселерацией депрессии функции почек.

2. Распространенность среди пациентов с ХГН однонуклеотидной замены С67IT в гене MTHFR (50%), точковой мутации G1691A LeidenV {35%), а также мутации G20210A в З'-нетранслируемой области гена Prothrombin (29%), достигающая максимума (61-80%) при активных (нефротической и смешанной) формах заболевания, значительно выше, чем среди здоровых лиц. Указанные генетически обусловленные формы тромбофилии, связанные с гиперпродукцией или аномалией плазменных факторов свертывания крови, ассоциируются с развитием гиперкоагуляционного синдрома и риском развития тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (особенно при мультигенной тромбофилии).

При этом больные сахарным диабетом типа 2, носители полиморфизма С677Т i 1 гена MTHFR, более предрасположены к венозному тромбоэмболизму (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), чем больные сахарным диабетом типа 1.

7. Наследственная (связанная с однонуклеотидной заменой С677Т в гене MTHFR) и приобретенная гипергомоцистеинемия у больных сахарным диабетом типа 1 и 2 сопряжены с эндотелиальной дисфункцией (ЕТ-1), с активацией внутреннего механизма плазменного гемостаза, дефицитом первичных антикоагулянтов (антитромбин III, протеин С) и снижением скорости клубочковой фильтрации.

9. У больных алкоголизмом активация первичного (повышенная агреги-руемость тромбоцитов, профицит фактора Виллебранда и эндотелина-1) и вторичного (по внутреннему механизму) гемостаза на фоне дефицита факторов ан-тисвертывающей системы (антитромбин III, протеин С) и активацией фибринолиза связана с поражением почек и угнетением их суммарной азотовыдели-тельной функции.

10. Дисфункция эндотелия и гиперкоагуляционный синдром с признаками внутрисосудистого свертывания крови у больных алкоголизмом с поражением почек детерминируются комплексом метаболических нарушений (гипергомо-цистеинемия, активация свободнорадикального окисления липидов в условиях дефицита антиоксидантных факторов), выраженность которых связана со степенью депрессии скорости клубочковой фильтрации и эксплицированностью протеинурии.

11. Аллельные варианты генов Prothrombin (полиморфизм G20210Ä), LeidenV(полиморфизм Gl691 А) и MTHFR (полиморфизм С677Т) у больных алкоголизмом не ассоциированы с развитием гиперкоагуляционного синдрома и относительным риском хронической болезни почек.

12. На основе иерархического итеративного дивизивного анализа показателей, характеризующих состояние первичного и вторичного гемостаза, а также антикоагулянтной и фибринолитической систем, выделены два кластера переменных, позволяющие прогнозировать у пациентов с хроническим гломерулонефритом и диабетической нефропатией прогрессирование хронической болезни почек.

ГЛАВА 7. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сравнительная характеристика состояния гемостаза у больных хроническим гломерулонефритом, сахарным диабетом и хроническим алкоголизмом

Целью настоящего исследования явилось определить роль наследственных и приобретенных тромбофилий в механизмах формирования и прогрессировать хронической болезни почек (ХБП) на примере нефропатий различного генеза (иммунокомплексного, метаболического, токсического).

Данные многолетних исследований этиопатогенеза ХБП и ее прогрессиро-вания послужили основой разработки различного рода подходов к предупреждению формирования хронической почечной недостаточности (ХПН). Однако, несмотря на достигнутые успехи современной нефрологии, приостановить развитие нефросклероза не удается. В связи с этим выявление причин и факторов патогенеза ХБП, а также поиск критериев, объясняющих характер ее течения и исходы, выбор оптимальных схем патогенетической и нефропротективной терапии сохраняют свою актуальность.

Для решения задач, поставленных в работе, был обследован 481 больной ХБП, из них 213 пациентов с хроническим гломерулонефритом (ХГН), 176 пациентов с сахарным диабетом (СД) типа 1 (СД1) и 2 (СД2), 92 - с хроническим алкоголизмом (ХА).

Из 213 больных ХГН у 142 пациентов не было депрессии скорости клубочу ковой фильтрации (СКФ) (более 80 мл/мин/1,73 м ), а у 71 больного была диагностирована азотемическая стадия болезни. Среди последних у 30 больных была установлена консервативно-курабельная стадия (ККС) ХПН, у 41 - терминальная стадия (ТС) ХПН (у данной группы пациентов проводилась заместительная почечная терапия). Из 176 больных СД 65 пациентов были с СД1 (из них 36 с диабетической нефропатией (ДН)) и 111 - с СД2 (из них 52 - с ДН). Из 92 больных ХА 49 пациентов были с алкогольной нефропатией (АН).

Для выяснения общих закономерностей формирования нефропатий иммунокоплексного, метаболического и токсического генеза у пациентов с первичным гломерулонефритом, ДН и ХА был проведен сравнительный анализ показателей гемостазиологического статуса.

Было показано, что в основе развития ХБП лежит дисфункция эндотелия сосудов, проявляющаяся изменением уровня эндотелина-1 (ЕТ-1) в крови и дисбалансом между сосудосуживающими и сосудорасширяющими медиаторами в направлении увеличения содержания в крови факторов вазоконстрик-ции, потерей тромборезистентности сосудистой стенки, увеличением содержания провоспалительных цитокинов в сыворотке крови, усилением процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), активацией свертывающей системы, что может вызывать развитие тромбофилии и образование тромбов, определяющих осложнения и исход ХБП.

При сравнении показателей, характеризующих сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, во всех исследуемых группах обращало на себя внимание повышение содержания ЕТ-1 в крови, что свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции у больных ХБП, усугубляющейся по мере прогрессирования заболевания независимо от генеза ХБП, что не противоречит данным литературы [15, 42, 50, 111, 112, 113, 132, 276, 277, 284, 285, 286, 287].

Несмотря на то, что механизм повреждения почек различен, показатели гемостаза в рассматриваемых группах пациентов были идентичными. Так, в группе больных с ККС ХПН (таблица 11) и ХА, отягощенным АН (таблица 53), имелось равнозначное увеличение содержания ЕТ-1 в крови: до 1,39 (0,94; 1,76) и 1,33 (0,72; 1,44) фмоль/мл соответственно (рисунок 4), а в группе больных с ТС ХПН (таблица 11) уровень ЕТ-1 до диализа был соизмеримым с аналогичными показателями в группе больных с СД1 (таблица 35). Известно, что рецепторы для ЕТ-1 присутствуют в двух формах: ЕТ-А и ЕТ-В. Стимуляция ЕТ-В сопровождается освобождением тромбоксана А2 (ТхА2) (вазоконстриктор), а стимуляция ЕТ-А - высвобождением окиси азота (NO) и простациклина (PGI2) (вазодилататоры). Полагают, что депрессия резерва вазодилатации может быть й связана с резким снижением плотности рецепторов ЕТ-А на поверхности эндо-телиоцитов. Определенную роль в этих процессах может играть активация симпатоадреналовой системы, в частности, увеличение продукции фактора стимуляции синтеза эндотелина под влиянием адреналина [812]. $ 2,34

0,25 8

0,86 $ 0,75

1,4!) $ 3,13

1,33* I ^

0,65* л с; о о. Iо

Ьй о н

X Ц г)

СГ О 5 О

Т" э

8 ю см X а о а О

X <

8 2

X < и < X

Рисунок 4. Уровень эндотелина-1 у обследованных лиц и контрольной группы Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс - название обследуемых групп, ось ординат - уровень ЕТ-1 (фмоль/мл). Здесь и далее в рисунках: ХГН - больные с сохраненной функцией почек, ККС - больные с консервативно-курабельной стадией ХПН, ТС - пациенты с терминальной стадией ХПН, СД1 - больные сахарным диабетом типа 1, СД2 - больные сахарным диабетом типа 2, ХА - хронический алкоголизм, ДН - диабетическая нефропатия, АН - алкогольная нефропатия.

Уровень активности фактора Виллебранда (ФВ) в группах с ККС ХПН (таблица 11) и больных ХА с АН (таблица 53) не имел достоверных различий и соответствовал следующим значениям (рисунок 5): 129,80 (121,40; 146,50) % и 119,70 (96,00; 128,00) % соответственно. Фактору Виллебранда отводится ключевая роль в формировании тромба в мелких артериях, артериолах и капиллярах. При повреждении эндотелия этих сосудов из пулов хранения и а-гранул тромбоцитов под воздействием различных индукторов выбрасывается, так называемый, сверхвысокомолекулярный ФВ с высоким тромбогенным потенциалом. Изменения структуры и активности ФВ являются следствием иммунных процессов, воспаления, повреждения сосудов при стрессе, васкулитах и др. [213,214,215,430, 431,756].

180

160 -140 -120 -100 -80 -60 -40 -20 -0 -

129,80^ ^137,40*

105,2£ 95,40 86'8| 35'°; 1 }

119,70 107,90 Т Ю7,70* контроль 103,8

I X о о ф ю х

5я

I СГ о т

СГ о п о ю х

СМ П"

С[ о

I С[ а о

I < и

X < м ш ю

Рисунок 5. Уровень активности фактора Виллебранда у обследованных лиц и контрольной группы

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс - название обследуемых групп, ось ординат - уровень активности фактора Виллебранда (%).

Количество тромбоцитов в крови у больных ХА без АН было идентичным таковому в группе здоровых лиц. В группе больных с ККС ХПН количество тромбоцитов в крови (404,50 (302,00; 510,50))х109/л было значимо больше по сравнению с группой здоровых доноров (на 32,84%). Возможно, это связано с компенсаторной гиперфункцией костного мозга в ответ на избыточное потребление тромбоцитов. Известно [213, 214, 215], к прямым регуляторам, стимулирующим тромбоцитопоэз и процессы, связанные с отшнуровкой тромбоцитов от цитоплазмы мегакариоцитов, относятся 1Ь-1р и 1Ь-6, содержание которых у больных с ККС ХПН было значительно повышенным (таблица 21).

Несмотря на разницу в количестве тромбоцитов в группах больных с ККС ХПН (таблица 11) и ХА (таблица 53) значения степени агрегации тромбоцитов с адреналином у них были соизмеримо выше контрольных значений, однако причины повышенной агрегационной активности тромбоцитов в обеих группах различны. Как правило, уровень адреналина в крови у больных ХА значительно увеличен. Было показано [35], что инъекции адреналина вызывают ускорение свертывания крови. Известно также, что под влиянием адреналина наступает усиление агрегации кровяных пластинок и активируется фибринолиз. Более того, инъекции адреналина способны привести к образованию тромбов в сосудистом русле [215]. В работах Д.М. Зубаирова (2000, 2009), Ь. Pontiggia е! а1. (2006) [151, 153, 717, 718] показано, что гиперкоагуляция вызванная введением кроликам адреналина, связана с поступлением в кровоток фрагментов цито-плазматических мембран из сосудистой стенки и тромбоцитов, названных микровезикулами, которые способны, так же как тромбоциты, взаимодействовать с фибриногеном, синтезировать ТхА2 и образовывать агрегаты с кровяными пластинками, то есть они являются дополнительными прокоагулянтами, обеспечивающими развитие гиперкоагуляции. В условиях здорового организма прямая адреналиновая агрегация отсутствует, что связано с относительно высокой концентрацией Са в плазме и низкой концентрацией самого адреналина. У больных ХА адреналин, очевидно, либо потенцирует действие других агонистов, либо сам, повышаясь до значений 0,6 мкмоль/л и больше, способен вызывать внутрисосудистую агрегацию [133]. В случае больных ХГН следует заметить, что любая иммунная реакция сопровождается внутрисосудистой коагуляцией [213]. Высокую степень агрегации тромбоцитов в группе больных с ККС ХИН можно объяснить повреждением тромбоцитов циркулирующими в крови иммунными комплексами с последующим внутрисосудистым свертыванием крови (ВССК) на уровне клубочковых капилляров. Отложение фибриногена и фибрина в капиллярах клубочков и фагоцитоз продуктов их деградации приводит к набуханию клеток, пролиферации мезангиальных и эндотелиальных клеток, к образованию полумесяцев в просвете капсулы Шумлянского-Боумена и склеротическим изменениям. Альтерация базальной мембраны обычно вызвана скоплением иммунных комплексов, что является одним из пусковых механизмов повышенной внутриклубочковой коагуляции, пато- и морфогенетическое значение которой заключается в образовании пролиферативных и склеротических изменений клубочковых структур. Гиперкоагуляционный процесс является существенным фактором в развитии прогрессирующего нефросклероза [35, 359].

Функциональная перестройка эндотелия при воздействии патологических факторов проходит несколько стадий. Несмотря на разные механизмы воздействия, повлекшие за собой усиление агрегационной способности тромбоцитов, можно предположить, что степень повреждения эндотелия при ХА с АН и ККС ХПН соответствует II стадии повреждения эндотелия, т.е. нарушению сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза и процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы, при ряде качественных дефектов тромбоцитов эндотелий становится неполноценным, вакуолизируется, слущивается, повышается проницаемость микрососудов.

В группе больных ХГН с сохраненной функцией почек (таблица 11) и у больных СД2 (таблица 34) уровень ЕТ-1 в крови был выше контрольного значения в 9 раз (р<0,001). Уровень активности ФВ в обеих группах (95,40 (78,00; 119,80) % и 106,50 (77,00; 118,00) % соответственно) не имел межгрупповых различий (р>0,05). Однако степень агрегации тромбоцитов с адреналином у больных СД2 (32,10 (5,80; 67,60)% была статистически ниже контрольных показателей (96,60 (70,80; 105,90)%) (р<0,001) (таблица 34). Несоответствие между высоким содержанием секреторных продуктов тромбоцитов в плазме и их низкой агрегацией свидетельствует о переходе гиперактивности тромбоцитов в фазу функционального истощения. Не исключен ингибиторный эффект инсулина у больных с СД2 на агрегацию тромбоцитов, который опосредуется влиянием гормона на кислотно-основное состояние в результате действия активных форм кислорода (АФК): снижение рН крови, которое наблюдается у больных СД, подавляет агрегацию тромбоцитов [700, 701]. Возможно также, что у этих больных в кровотоке наряду со зрелыми тромбоцитами присутствует больше юных форм, неспособных к адгезии и агрегации. Главным стимулятором отшнуровки тромбоцитов является IL-6, уровень которого при СД значительно повышен (таблица 42). Это может служить дополнительным фактором ускорения процессов фрагментации цитоплазмы мегакариоцитов и высвобождения в кровь незрелых форм тромбоцитов [215].

Подтверждением возможной роли коагуляционного процесса в развитии различного рода нефропатий служит феномен Санарелли-Шварцмана [35]. Сущность этого феномена заключается в реакции на введение эндотоксина. После первой его инъекции наблюдается отложение фибрина в сосудах меньшего калибра, а после второй инъекции наступает диффузное тромбообразование. Установлено [132, 142, 155, 284, 285, 286], что выраженная и длительная про-теинурия (ПУ) действует на интерстиций, как внутренний токсин (эндотоксин), поэтому, можно сказать, что в данном исследовании общим для всех групп является воздействие эндотоксина, в основном, в качестве ПУ. Воздействие эндотоксинов приводит к активации тромбоцитов. В случае стимуляции кровяных пластинок увеличивается число микровезикул тромбоцитарного происхождения, обладающих (как уже указывалось выше) прокоагулянтным действием. На микровезикулах, возникающих при активации тромбоцитов, может находиться тканевой фактор. Он играет ключевую роль в инициации гемокоагуляции [598, 798].

Анализируя показатели коагуляционного гемостаза можно заметить, что у больных СД с ДН (таблица 37) и больных с ККС ХПН и ТС ХПН (таблица 13) (рисунок 6) активность фактора VII превышает контрольные значения в большей или меньшей степени, что свидетельствует об усилении активности свертывания крови за счет внешнего каскада плазменного гемостаза. Для фактора Vila поверхностным рецептором является тканевой фактор. Экспрессия тканевого фактора эндотелиальными клетками является первичным инициатором тромбоза [588, 683].

Взаимодействие тканевого фактора с фактором Vila активирует фактор X, приводя к высвобождению протромбина, который трансформируется в активную форму - тромбин. Тромбин в свою очередь, ответственный за превращение фибриногена в фибрин, стабилизирует сформировавшийся тромб и вызывает агрегацию тромбоцитов, приводя впоследствии к глубоким нарушениям в микроциркуляции сосудов почек [311, 328, 333, 436].

СД1 без ДН

136,70*

124,40* 143,60 контроль

100,60. ш ш Í

100

150

200

250

300 фактор VII ■ фактор VIII

Рисунок 6. Уровень активности факторов VII и VIII у обследованных лиц и контрольной группы

Примечание. * - различия с группой контроля статистически значимы. Ось абсцисс - уровень активности факторов VII и VIII (%), ось ординат - название обследуемых групп.

Активность фактора VIII, которая также практически во всех исследуемых группах больных (за исключением больных ХГН с сохраненной функцией почек и ТС ХПН) (таблицы 13, 36, 54, рисунок 6) превосходил таковой у здоровых лиц, возможно, активируется по принципу обратной связи образовавшимся тромбином за счет превалирования внешнего пути свертывания крови (рисунок 3). За последние годы установлено, что фактор Villa играет существенную роль в активации тромбоцитов, усиливая их агрегационную активность и способность прилипать к нитям фибрина [589, 624, 791, 793].

Общей для всех рассматриваемых групп явилась депрессия показателей антисвертывающей системы (таблицы 15, 17, 38, 39, 55, рисунок 7). В норме протеин С (PC), соединившись с протеином S (PS), образует мембраносвязан-ный комплекс, «разрезающий» путем протеолиза факторы V и VIII, и, тем самым, способствуя их инактивации. При снижении же активности PC факторы V и VIII беспрепятственно активируют фактор X, что, естественно, влечет за со-,бой усиление гиперкоагуляционного эффекта. Кроме того, поскольку фактор VII обладает тропностью по отношению к специфическому рецептору PC, то при дефиците PC он замещает его, тем самым снижая и без того низкую анти-коагулянтную активность активированного PC (аРС). При связывании этого рецептора скорость перехода фактора X в его активную форму (Ха) под влиянием комплекса «тканевой фактор-VIIa» возрастает более чем в 2 раза, что способствует еще большему образованию тромбина. Массивное тромбообразование, в свою очередь, ведет к активации и истощению плазменной протеолитической системы, дефициту физиологических антикоагулянтов и развитию тромбоцито-пении потребления. Интересно, что степень снижения активности таких антикоагулянтов, как антитромбин III (AT III) и PC, в группах больных СД и ХГН находилась в противоположных соотношениях (рисунок 7). Так, в группе пациентов с СД (таблица 38), уровень активности PC был ниже нормы в среднем на 68%, а уровень активности AT III - в среднем на 27%, в то время как в группах

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2012 года, Сибирева, Ольга Филипповна

1. Абрамова, Т. В. Нейтрофилы при гломерулонефрите / Т. В. Абрамова // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 2. - С. 30-39.

2. Агбалян, Е. В. Липидиый профиль и его нарушения на Крайнем Севере / Е. В. Агбалян. Надым, 2004. - 102 с.

3. Акалаев, Р. Н. Активность эндогенных фосфолипаз эритроцитов и уровень перикисного окисления липидов у больных с хронической почечной недостаточностью / Р. Н. Акалаев, А. А. Абидов, Э. Р. Левицкий // Терапевтический архив. 1992.-Т.64, № 11.-С. 57-58.

4. Активность перекисного окисления липидов и функциональное состояние миокарда при ремоделировании сердца крыс после экспериментального инфаркта / Т. Ю. Реброва, Д. С. Кондратьева, С. А. Афанасьев, Е. И. Барзах // Кардиология. 2007. - № 6. - С. 41-45.

5. Алкоголизм и организация наркологической помощи / под ред. Красик Е. Д. Томск : ТГУ, 1985. - 144 с.

6. Алмазов, В. А. Выделяемый тромбоцитами фактор роста механизм действия и роль в развитии заболеваний / В. А. Алмазов, М. Б. Благосклонный // Терапевтический архив. 1984. - ЬУ1, № 7. - С. 144-147.

7. Андреева, Л. И. Модификация метода определения перекиси липидов в тесте тиобарбитуровой кислотой / Л. И. Андреева, Л. А. Кожемякин, А. А. Кишкун // Лабораторное дело. 1988. - № 11. - С. 41-43.

8. Антонов, О. В. Полиморфизм генов, ассоциированных с врожденными пороками развития у детей / О. В. Антонов // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 4. - С. 19-20.

9. Аптекар, И. А. Тромбоцитарное звено и постоянное внутрисосудистое свертывание крови при активации и угнетение липопероксидации : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. А. Аптекар. Тюмень, 2002. - 22 с.

10. Арутюнов, Г. П. Проблемы нефропротекции у пациентов с артериальной гипертонией. Значение показателя микроальбуминурии для врача общей практики / Г. П. Арутюнов, Т. К. Чернявская // Медицина. 2005. - № 3 (10). - С. 22-27.

11. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте / Е. Н. Данковцева, Д. А. Затейщиков, Д. А. Чудакова, О. С. Королева и др. // Кардиология. 2005. - № 12. - С. 17-24.

12. Ассоциация полиморфных маркеров генов-кандидатов с диабетической нефропатией у больных сахарным диабетом типа 1 / Н. М. Горошко, М. В. Шестакова, Д. А. Чистяков и др. // Сахарный диабет. 2002. - № 1. - С. 38-42.

13. Аширова, К. В. Иммуногенетические факторы риска при нефротическом синдроме / К. В. Аширова // Терапевтический архив. 1998. - № 11. - С. 80-83.

14. Бабаева, А. С. Функциональное состояние гипофизарно-надпочечниковой системы гуморального иммунитета у детей больных хроническим гломеруло-нефритом / А. С. Бабаева // Педиатрия. 1991. - № 6. - С. 110-111.

15. Балаболкин, М. И. Лабораторная диагностика и мониторинг сахарного диабета / М. И. Балаболкин // Лаборатория. 2001. - № 1. - С. 15-17.

16. Балаболкин, М. И. Патогенез и профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета / М. И. Балаболкин, В. М. Креминская // Терапевтический архив.-1999.-№ 10.-С. 5-12.

17. Балаболкин, М. И. Профилактика поздних сосудистых осложнений сахарного диабета / М. И. Балаболкин // Клиническая лабораторная диагностика. -1997.-№5.-С. 26.

18. Балаболкин, М. И. Функциональная активность тромбоцитов у больных ин-сулинзависимым сахарным диабетом / М. И. Балаболкин, Е. Н. Голега // Проблемы эндокринологии. 1999. - Т. 43, № 1. - С. 6-9.

19. Баркаган, 3. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза : методические рекомендации / 3. С. Баркаган, А. П. Момот. М. : Нью-Диамед, 2001.- 134 с.

20. Баркаган, 3. С. Классификация и основы диагностики гематогенных тромбо-филий / 3. С. Баркаган, А. П. Момот // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. -№ 10.-С. 38.

21. Баркаган, 3. С. О двух видов мониторинга антитромботических средств / 3: С. Баркаган // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - № 2. - С. 9-13.

22. Барцевап, Г. А. Что привнес агрегометр в диагностические возможности клинико-диагностической лаборатории / Г. А. Барцевап, В. А. Горбачева, Т. Б. Макарова // Лаборатория. 2000. - № 4. - С. 12-13.

23. Батанина, Н. Ю. Факторы прогрессировать мезангиопролиферативного гломерулонефрита с изолированным мочевым синдромом / Н. Ю. Батанина, В.

24. Л. Думан // Нефрологический семинар : сб. трудов XIV ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. СПб., 2006. - С. 35-37.

25. Батюшин, М. М. Нефрология. Основы диагностики / М. М. Батюшин. Ростов на Дону : Феникс, 2003. - 384 с.

26. Башарова, Н. Г. Белковые и небелковые маркеры стадий диабетической нефропатии / Н. Г. Башаров, С. С. Раков, В. В. Долгов // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 5. - С. 39-40.

27. Белоусов, Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротиче-ского поражения артерий при артериальной гипертензии : методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Фарматека. 2004. - № 6. - С. 62-70.

28. Белоусов, Ю. Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротиче-ского поражения артерий при артериальной гипертензии : методы коррекции / Ю. Б. Белоусов, Ж. Н. Намсараев // Онкология. 2005. - № 18. - С. 18-22.

29. Биохимия и физиология семейства эндотелинов / С. А. Патарая, Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, В. П. Масенко // Кардиология. 2000. - Т. 40, №6.-С. 78-85.

30. Бова, А. А. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии / А. А. Бова, Е. Л. Трисветова // Кардиология. 2001. - №7.-С. 57-58.

31. Болезни почек / под ред. Г. Маждракова, Н. Попова. София : Медицина и физкультура, 1980. - С. 86.

32. Бодур-Ооржак, А. Ш. Распространенность и факторы риска хронической болезни почек в республике Тыва : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. Ш. Бодур-Ооржак. СПб., 2006. - 15 с.

33. Бокарев, И. Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И. Н. Бока-рев, М. И. Бокарев // Клиническая медицина. 2002. - № 5. - С. 4-8.

34. Болотовский, И. С. Медицинские аспекты наркоманий и токсикоманий / И. С. Болотовский // Казанский медицинский журнал. 1988. - Т. 69, № 2. - С. 4549.

35. Бондарь, И. А. Клинические, метаболические и иммунные особенности развития и прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И. А. Бондарь. Новосибирск, 1997. - 44 с.

36. Бондарь, И. А. Нарушения метаболизма коллагена при диабетической неф-ропатии // И. А. Бондарь, В. В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. 2005. - № 2. - С. 23-28.

37. Бондарь, И. А. Роль дисфункции клубочковых клеток в развитии диабетической нефропатии / И. А Бондарь, В. В. Климонтов // Проблемы эндокринологии. 2006. - № 4. - С. 45-49.

38. Борецкая, Е. И. Нарушения гемостаза и антитромботическая терапия у больных хроническим гломерулонефритом в азотемической стадии почечной недостаточности : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. И. Борецкая. СПб., 2003. -22 с.

39. Боровкова, Н. Ю. Суточная динамика артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом с артериальной гипертонией и сохранной функцией почек / Н. Ю. Боровкова // Клиническая медицина. 2009. - № 6. - С. 19-22.

40. Брайнек, Р. Прямые методы определения холестерина липопротеинов высокой плотности и липопротеинов низкой плотности. Принципы и аналитические характеристики / Р. Брайнек, Т. Ю. Трубникова // Лаборатория. 2000. - № 4. -С. 10-11.

41. Бреннер, Б. Механизмы прогрессирования болезней почек / Б. Бреннер // Нефрология. 1999. - Т. 3, № 4. - С. 23-27.

42. Брусов, О. С. Определенней активности супероксиддисмутазы / О. С. Бру-сов, А. Н. Герасимова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1976. Т. 142, № 5-6. - С. 3-7.

43. Бурячковская, JI. И. Гетерогенность тромбоцитов человека и животных. Связь морфологических особенностей с функциональным состоянием : авто-реф. дис. д-ра биол. наук / JI. И. Бурячковская. М., 2007. - 46 с.

44. Буянов, В. М. Лимфология эндотоксикоза / В. М. Буянов, А. А. Алексеев. -М. : Медицина, 1990. 272 с.

45. Быкова, Л. Ю. Метаболические нарушения в корковом и мозговом слое почек при хронической алкогольной интоксикации и пути их коррекции : авто-реф. дис. . канд. мед. наук / Л. Ю. Быкова. Челябинск, 1999. - 25 с.

46. Вавилова, Т. В. Гемостазиология в клинической практике / Т. В. Вавилова. -СПб.: СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, 2005. 92 с.

47. Ванин, А. Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А. Ф. Ванин // Вестник РАМН. 2000. - № 4. - С. 3-5.

48. Василенко, В. X. Алкогольная миокардиодистрофия / В. X. Василенко, С. Б. Фельдман // Клиническая медицина. 1986. - Т. 64, № 3. - С. 3.

49. Васильев, И. Т. Механизм развития эндотоксикоза при гнойных заболеваниях органов брюшной полости / И. Т. Васильев // Хирургия им. Н. И. Пиро-гова. 1995. - № 2. - С. 21-24.

50. Батурина, Т. В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе первичного хронического гломерулонефрита у детей : дис. . канд. мед. наук / Т. В. Батурина. Москва, 2002. - 154 с.

51. Батурина, Т. В. Цитокины и адгезивные молекулы в патогенезе хронического гломерулонефрита : обзор литературы, часть 2 / Т. В. Батурина, Т. В. Сергеева // Нефрология и диализ. 2005. - № 4. - С. 232-239.

52. Вегетативные расстройства : клиника, лечение, диагностика / под ред. А. М. Вейна. М. : Медицинское информационное агенство, 1998. - 752 с.

53. Ведение больных сахарным диабетом с терминальной почечной недостаточностью на диализе. Методические указания / под ред. И. И. Дедова, Н. А. Томи-линой. М., 2004. - 62 с.

54. Верткин, А. Л. Роль современных сахароснижающих и антиоксидантных препаратов в фармакотерапии сахарного диабета 2-го типа и его осложнений / А. Л. Верткин, О. Ю. Аристархова, А. С. Скотников // Лечащий врач. 2009. -№ 3. - С. 69-73.

55. ВЕСЕЛ ДУЭ Ф (сулодексид) в комплексном лечении облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей / под ред. В. И. Коваленко. М. : НьюДиамед, 2002. - С. 26.

56. Взаимосвязь содержания эндотелина-1 в плазме крови с процессами ремо-делирования сердца и артерий у больных с артериальной гипертензией / В. А. Визир, А. Е. Березин, А. В. Демиденко и др. // Украинский терапевтический журнал 2003. - № 6. - С. 25-31.

57. Взвимосвязь между активностью фибринолиза, показателями липидного состава крови и углеводного обмена / Л. А. Ратникова, В. А. Метельская, С. А. Шальнова и др. // Кардиология. 2010. - № 2. - С. 45-50.

58. Визир, А. Д. Дисфункция эндотелия и ремоделирование сосудов при артериальной гипертензии : прогностическое значение и перспективы лечения / А.

59. Д. Визир, В. А. Визир, А. Е. Березина // Журнал АМН Укра'ши. 2001. - № 3. -С. 524-534.

60. Викулова, О. К. Клинико-лабораторные и генетические факторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1типа : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. К. Викулова. Москва, 2003. - 20 с.

61. Виноградов, А. А. Особенности реактивности плечевой артерии у больных системной красной волчанкой и системной склеродермией / А. А. Виноградов, Н. П. Шилкина, Н. А. Костырева // Терапевтический архив. 2010. - № 1. - С. 43-46.

62. Витковский, Ю. А. Влияние интерлейкинов 10 и 8 на секрецию Т- и В-лим-фоцитами прокоагулянтов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов / Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник, А. В. Солпов // Иммунология. 2001. - № 6. - С. 24-27.

63. Витковский, Ю. А. Цитокины в регуляции системы гемостаза : автореф. дис. . докт. мед. наук / Ю. А. Витковский. Чита, 1997. - 32 с.

64. Владимиров, Ю. А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Ю. А. Владимиров, А. И. Арчаков. М.: Наука, 1972. - 252 с.

65. Владимиров, Ю. А. Свободнорадикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран / Ю. А. Владимиров // Биофизика. 1987. - Т. 32, вып. 5. - С. 830-844.

66. Влияние аценокумарола и аспирина на функцию тромбоцитов, маркёры тромбинемии и внутрисердечный тромбоз у больных с мерцательной аритмией / Т. В. Жаркова, Д. М. Атуллаханова, Е. С. Быкова и др. // Кардиология. 2007. -№ 6.-С. 31-36.

67. Влияние дезагрегантов на агрегацию тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента 8Т / Т. П. Попонина, Н. А. Ка-пилевич, И. В. Кистенева и др. // Терапевтический архив. 2006. - № 8. - С. 1822.

68. Влияние изменений липидного состава мембран на функциональную активность тромбоцитов / Т. М. Ишанходжаев, В. Т. Борников, Б. Р. Зайнутдинов, Т. С. Саатов // Биохимия. 1990. - Т. 55, вып. 8. - С. 1507-1512.

69. Влияние лизиноприла на агрегационную функцию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И. Н. Медведев, Н. И. Громнацкий, Б. М. Голиков и др. // Кардиология. 2004. - № 10. - С. 57-59.

70. Волгина, Г. В. Клиническая эпидемиология кардиоваскулярных нарушений при хронической почечной недостаточности / Г. В. Волгина // Нефрология и диализ. 2000. - Т. 2, № 1-2. - С. 25-32.

71. Волкова, Т. Ю. Лабораторная оценка показателей липид-транспортной системы при первичной гиперлипидемии и сахарном диабете первого типа : авто-реф. дис. . канд. биол. наук / Т. Ю. Волкова. М., 2003. - 25 с.

72. Воробьев, А. И. Синдром острого диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в клинической практике / А. И. Воробьев, С. А. Васильев, В. М. Городецкий // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 5. - С. 12-14.

73. Воронков, Л. Г. Тромбоэмболические осложнения у больных с сердечной недостаточностью / Л. Г. Воронков, Н. А. Ткач // Украинский кардиологический журнал. 2002. - № 5. - С. 107-112.

74. Галиева, А. Г. Патогенетическое значение оксида азота при геморрагической лихорадке с почечным синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Г. А. Галиева. Уфа, 2004. - 23 с.

75. Галстян, Г. Р. Хронические осложнения сахарного диабета / Г. Р. Галастян // Русский медицинский журнал. 2003. - № 5. - С. 35-36.

76. Ганжара, П. С. Учебное пособие по клинической токсикологии / П. С. Ган-жара, А. А. Новиков. М. : Медицина, 1979. - 336 с.

77. Гейниц, О. А. Клиническое и прогностическое значение инфекции мочевы-водящих путей у больных с хроничечкой почечной недостаточностью : дис. . .канд. мед. наук / О. А. Гейниц . Томск, 2003. - 120 с.

78. Гемопоэз, гормоны, эволюция / В. В. Новицкий, Ю. А. Козлов, В. С. Лаврова, Н. М. Шевцова. Новосибирск : Наука, 1997. - 432 с.

79. Гемостаз и лимфостаз при эндотоксемии / С. В. Грачев, Г. А. Якунин, В. В. Новочадов, И. Ф. Ярошенко // Лабораторное дело. 1992. - № 1. - С. 6-10.

80. Гемостаз у детей и взрослых с сахарным диабетом 1 типа / Е. И. Кондратьева, Г. А. Суханова, В. В. Новицкий и др. / Детская эндокринология. 2007. -№4.-С. 50-53.

81. Генетическая гипергомоцистеинемия как причина артериальных и венозных тромбозов у больного хроническим гломерулонефритом / Е. И. Баранникова, Н. Л. Козловская, О. Н. Понкина, Н. А. Семенченко // Нефрология и диализ. -2008. Т. 10, № 3. - С. 254-258.

82. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза / С. И. Капустин, М. Н. Блинов, В. Д. Каргин и др. // Терапевтический архив. 2003. - № 10. - С.78-80.

83. Гипергомоцистеинемия и аллельный полиморфизм генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с ишемической болезнью сердца / О. А. Смирнова, В. М. Шмелева, С. И. Капустин и др. // Тромбоз, гемостаз, реология. 2008. - № 2. - С. 48-52.

84. Гипергомоцистеинемия усугубляет повреждения нефрона при экспериментальной хронической почечной недостаточности / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, А. И. Неворотин и др. // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 4. - С. 67-74.

85. Гладких, Н. Н. Состояние эндотелия и агрегация тромбоцитов у больных с впервые выявленным сахарным диабетом 1-го типа и недифференцированнойдисплазией соединительной ткани / Н. Н. Гладких, А. В. Ягода // Клиническая медицина. 2009. - № 5. - С. 52-55.

86. Глебов, А. Н. Прооксидантно-антиоксидантное состояние организма при окислительном стрессе в условиях коррекции Ь-аргинин-ЫО-системы / А. Н. Глебов, В. В. Зинчук // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2006. Т. 141, № 4. - С. 368-370.

87. Гозмаков О. А. Эндотелии в кардиологии : молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор) // Кардиология. 2001. - № 2. - С. 5058.

88. Гозмаков, О. А. Система эндотелиновых пептидов : механизмы эндоваску-лярных патологий / О. А. Гозмаков // Кардиология. 2000. - № 1. - С. 32-39.

89. Голиков, С. Н. Общие механизмы токсического воздействия / С. Н. Голиков, И. В. Саноцкий, Л. А. Тиунов. Л. : Медицина, 1986. - 280 с.

90. Гомоцистеин-иммуноферментное определение / группа компании Биохим-мак // Лаборатория. 2001. - № 1. - С. 21. 1

91. Гордеев, А. В. Поражение почек у пожилых при сахарном диабете типа 2 : автореф. дис. . д-ра мед. наук / А. В. Гордеев. Москва, 2002. - 44 с.

92. Гринчук, А. В. Вариабельность ритма сердца и артериального давления у больных гипертоническим вариантом хронического гломерулонефрита / А. В. Гринчук, А. А Дзизинский // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, № 4. - С. 420422.

93. Гринштейн, Ю. И. Роль нарушений гемостаза в генезе нефропатий при системных васкулитах / Ю. И. Гринштейн, С. В. Ивлиев // Журнал теоретической и практической медицины. 2001. - Т. 2, № 1. - С. 25-29.

94. Гринштейн, Ю. И. Состояние антиоксидантной системы и свободноради-кального окисления липидов у больных с хронической почечной недостаточностью / Ю. И. Гринштейн, Г. П. Андриянова // Терапевтический архив. -1988.-Т. 60, №6.-С. 54-56.

95. Гурин, В. Н. Обмен липидов при гипотермии, гипертермии и лихорадке / В. Н. Гурин. Минск : Беларусь, 1986. - 190 с.

96. Дати, Ф. Белки. Лабораторные тесты и клиническое применение / Ф. Дати, Э. Метцманн. М. : Лабора, 2007. - 547 с.

97. Дедов, И. И. Диабетическая нефропатия / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. -М.: Универсум Паблишинг, 2000. 240 с.

98. Дедов, И. И. Сахарный диабет / И. И. Дедова, М. В. Шестакова. Сахарный диабет. Руководство для врачей. - М. : Универсум Паблишинг, 2000. -252с.

99. Дедов, И. И. Сахарный диабет : ретинопатия, нефропатия / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. М.: Медицина, 2001. - 280 с.

100. Дедов, И. И. Сахарный диабет и артериальная гипертензия / И. И. Дедов, М. В. Шестакова. М.: МИА, 2006. - 343 с.

101. Дедов, И. И. Сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания : состояние проблемы / И. И. Дедов, М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2002. -№ 4. - С. 2-6.

102. Дедов, И. И. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет» : методические рекомендации / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, М. А Максимова // М. : МедиаСфера, 2007. 105 с.

103. Демидова, Т. Ю. Новые возможности коррекции дисфункции эндотелия у больных инсулинрезистентным сахарным диабетом 2 типа / Т. Ю. Демидова, О. И. Титова, А. С. Аметов // Сахарный диабет. 2006. - № 3. - С. 15-19.

104. Джамалиев, Б. Р. Первичные гломерулопатии : частота, динамика и клинические проявления морфологических вариантов / Б. Р. Джамалиев, В. А. Варшавский, А. А. Лауринавичус // Архив патологии. 2002. - № 2. - С. 32-35.

105. Диабетическая нефропатия : факторы риска быстрого прогрессировать почечной недостаточности / М. В. Шестакова, Л. А. Чугунова, М. Ш. Шахма-лова и др. // Терапевтический архив. 1999. - № 6. - С. 45-49.

106. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / 3. С. Барка-ган, А. П. Момот. М.: Ньюдиамед, 2001. - 286 с.

107. Диденко, В. А. Метаболический синдром X : история вопроса и этиопато-генез / В. А. Диденко // Лабораторная медицина. 1999. - № 2. - С. 49-56.

108. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией / В. Ф. Мордвин, Т. М. Рипп, С. Е. Соколов и др. // Кардиология. 2001. - № 6. - С. 31-33.

109. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Т. В. Кочемасова и др. // Физиологический журнал.- 2001. -№ 8.-С. 1105-1125.

110. Дисфункция эндотелия и нарушение тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза в развитии диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа / В. И. Сизиков, А. А. Нелаева, Ю. В. Хасанова, И. Ю. Быкова // Сахарный диабет. -2007.-№ 1.-С. 46-48.

111. Дисфункция эндотелия, артериальная гипертония : терапевтические возможности / В. С. Задионченко, Т. В. Адашев, А. П. Сандомирская, С. С. Суворова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2003. - № 2. - С. 79-87.

112. Добронравов, В. А. Анемия и хроническая болезнь почек / В. А. Добронравов, А. В. Смирнов // Анемия. 2005. - № 2. - С. 2-8.

113. Добронравов, В. А. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога / В. А. Добронравов, А. А. Жлоба, И. И. Трофименко // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 2. - С. 7-16.

114. Добронравов, В. А. Оценка дисфункции почек у больных сахарным диабетом / В. А. Добронравов, Н. Н. Быстрова, Ю. В. Дроздова // Нефрология. 2007. -Т. 11, № 3. - С. 7-10.

115. Добронравов, В. А. Хроническая болезнь почек / В. А. Добронравов, А. В. Смирнов, Н. А. Томилина // Нефрология : национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. М.: ГЕОТАР-Медиа, 2009. - С. 169-190.

116. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин. Тверь : Триада М, 2005. - 227 с.

117. Дубинина, Е. Е. Активность и изоферментный спектр супероксиддисму-тазы эритроцитов и плазмы крови человека / Е. Е. Дубинина, Л. А. Сальникова, Л. Ф. Ефимова // Лабораторное дело. 1983. - № 10. - С. 30-33.

118. Дубинина, Е. Е. Биологическая роль супероксиддисмутазы в тканях организма / Е. Е. Дубинина // Успехи современной биологии. 1989. - Вып. 1, № 4. -С. 3-17.

119. Дубинина, Е. Е. Роль активных форм кислорода в качестве сигнальных молекул с метаболизмом тканей при состоянии окислительного стресса / Е. Е. Дубинина // Военно-медицинский журнал. 2001. - Т. 47, № 6. - С. 561-581.

120. Дубровина, Н. А. Влияние немедикаментозных факторов на липидный спектр крови и тромбоцитарное звено гемостаза у больных с метаболическим синдромом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Н. А. Дубровина. Тюмень, 2004. - 24 с.

121. Думан, В. JI. Циклофосфамид и насосная функция сердца / В. J1. Думан, А. А. Траценко, Н. Ю. Батанина // Нефрологический семинар : сб. трудов XIV ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. СПб., 2006. -С. 64-66.

122. Евграфов, В. Ю. Диабетическая ретинопатия: патогенез диагностика, лечение : автореф. дис. . д-ра мед. наук / В. Ю. Евграфов. Москва, 1996. - 46 с.

123. Еделев, Д. А. Влияние интерлейкинов 4 и 10 на свёртываемость крови и • фибринолиз / Д. А. Еделев, Ю. А. Витковский, Б. И. Кузник // Тромбоз, гемостаз и реология. 2002. - № 3. - С. 27-30.

124. Есаян, А. М. Антигипертензивная терапия и прогрессирование почечной недостаточности / А. М. Есаян // Consilium Medicum. 2001. - Т. 3, № 10. - С. 488-491.

125. Ефимов, В. С. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза / В. С. Ефимов, А. К. Цакалоф // Лабораторная медицина. -1999.-№2.-С. 44-48.1. N I ¡1 Ц

126. Жданов, Г. Г. Свободнораднкальные процессы. Гипоксия и применение антиоксидантов в реаниматологии / Г. Г. Жданов, В. Н. Нечаев // Анестезиология и реаниматология. 1989. - № 4. - С. 15-18.

127. Жиров, И. В. Свертывающая система крови и алкоголь / И. В. Жиров, П. П. Огурцов // Вопрсы наркологии. 2001. - № 1. - С. 54-60.

128. Жмуров, В. А. Мембрано- и иммунологические аспекты гломерулонефрита / В. А. Жмуров // Нефрологический семинар : сб. трудов III ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара 26-29 июня 1995 г. СПб., 1995. -С. 178-181.

129. Зибницкая, Л. И. Функционально-морфологическая характеристика хронического гломерулонефрита на фоне хронического описторхоза : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. И. Зибницкая. Томск, 2002. - 26 с.

130. Зимин, Ю. В. Происхождение, диагностическая концепция и клиническое значение синдрома инсулинорезистентности или метаболического синдрома X / 10. В. Зимин // Кардиология. 1998. - № 6. - С. 71-81.

131. Значение клинической классификации хронического гломерулонефрита для прогноза его прогрессирования и эффективности терапии / М. Я. Ратнер, В.

132. B. Серов, И. Н. Стенина и др. // Терапевтический архив. 1996. - Т. 68, № 8.1. C. 10-13.

133. Значение маркеров эндотелиальной дисфункции и гемореологических нарушений для оценки активности и прогноза хронического гломерулонефрита / А. В. Щербак, Л. В. Козловская, И. А. Соколова, И. Н. Бобкова // Терапевтический архив. 2010. - № 1. - С. 47-51.

134. Зубаиров, Д. М. Микровезикулы в крови, функция и их роль в тромбообра-зовании / Д. М. Зубаиров, Л. Д. Зубаиров. М. : Геотар-Медиа, 2009. - 168 с.

135. Зубаиров, Д. М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообра-зования / Д. М. Зубаиров. Казань : Фэн, 2000. - 364 с.

136. Иванец, Н. Н. Современная концепция лечения больных алкоголизмом и наркоманией / Н. Н. Иванец, И. П. Анохина, Ю. В. Валентик // Вопросы наркологии. 1991.-№ 3. - С. 6-13.

137. Иванов, Д. Д. Ренальный континуум : возможно ли обратное развитие ХБП? / Д. Д. Иванов// Нефрология. 2006. - Т. 10, № 1. - С. 103-105.

138. Ивашкин, В. Т. Особенности синтеза оксида азота у больных с ХГН / В. Т. Ивашкин, С. В. Горбатенкова // Клиническая медицина. 2004. - № 2. - С. 2023.

139. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивных металлопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская и др. // Кардиология. 2009. - № 6. - С. 43-49.

140. Изменение тромбоцитарного гемостаза у больных диабетическим гломеру-лосклерозом / Г. А. Белицкая, И. И. Лапчинская, Р. М. Дониш, В. М. Ищенко // Врачебное дело. 1991. - № 7. - С. 66-69.

141. Изучение полиморфизма С677 гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТЫРЯ) у больных хронической сердечной недостаточностью / А. Э. Пушка-рёва, Р. Р. Валиев, Р. И. Хусаинова и др. // Сердечная недостаточность. 2009. -№4.-С. 192-195.

142. Изучение процессов перекисного окисления липидов у хирургических больных на этапах лечения / В. Д. Малышев, А. Ф. Потапов, В. Я. Трепилец, В. 10. Шило // Анестезиология и реаниматология. 1994. -№ 6. - С. 14-17.

143. Инге-Вечтомов, С. Г. Генетика с основами селекции / С. Г. Инге-Вечтомов. -М. : Высшая школа, 1989. 591 с.

144. Инсулинсвязывающий компонент сыворотки крови человека в норме и при заболевании сахарным диабетом 1-го типа / М. И. Гарипова, Р. И. Ибрагимова,

145. B. Ю. Умнова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 4.1. C. 44-47.

146. Исследование спонтанной и индуцированной малыми дозами индукторов агрегации тромбоцитов / 3. А. Габбасов, И. Ю. Гаврилов, Е. Я. Позин, Е. Г. Попов // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. — № 5. - С. 21.

147. Ишемическая болезнь почек / Н. А. Мухин, Л. В. Козловская, И. М. Куты-рина и др. // Терапевтический архив. 2003. - № 6. - С. 5-11.

148. Ишемическая болезнь почек, развившаяся у больной мезангиокапилляр-ным гломерулонефритом с нефротическим синдромом / Н. Л. Козловская, В. В. Фомин, А. Ю. Зайцев и др. // Терапевтический архив. 2005. - № 3. - С. 79-81.

149. К вопросу о роли перекисного окисления липидов и состояния антиокси-дантной системы в патогенезе острой пневмонии / В. В. Вытрищак, И. С. Гав-риленко, М. А. Харитонов и др. Клиническая лабораторная диагностика. -1997.-№4.-С. 35-37.

150. Казакова, И. А. Клинико-патогенетические механизмы прогрессирования хронических гломерулонефритов при формировании хронической почечной недостаточности : автореф. дис. . д-ра мед. наук / И. А. Казакова. Новосибирск, 2005.-47 с.

151. Казиханова, С. А. Оптимизация методов антиокислительной терапии у больных СД 1 типа с диабетической полинейропатией : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. А. Казиханова. Москва, 2003. - 23 с.

152. Калашников, М. Ф. Как и когда начинать комбинированную терапию сахарного диабета 2-го типа (консенсус ADA и EASD, 2008) / М. Ф. Калашников, М. С. Новиков // Лечащий врач. 2009. - № 3. - С. 5-11. (

153. Калинченко, С. Ю. Новые подходы в лечении эректильной дисфункции у I больных сахарным диабетом / С. Ю. Калинченко // Эректильная дисфункция : сб. научных статей / под ред. Д. Ю. Пушкарь. М.: Практика, 2004. - С. 70-81.

154. Калюжина, Е. В. Хронический гломерулонефрит в сочетании с хроническим описторхозом / Е. В. Калюжина, Э. И. Белобородова, JI. И. Зябницкая. -Томск : СГМУ, 2006. 174 с.

155. Капустин, С. И. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза / С. И. Капустин, М. Н. Блинов, В. Д. Каргин // Терапевтический архив. 2003. - № 10. - С. 78-80.

156. Караваева, JI. Г. Влияние нарушений липопротеинового обмена на течение хронического гломерулонефрита и возможные пути коррекции : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI. Г. Караваева. Екатеринбург, 2004. - 23 с.

157. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете типа 1 : роль дисфункции эндотелия / М. В. Шестакова, И. Р. Ярек-Мартынова, Н. С. Иванишина и др. // Кардиология. 2005. - № 6. - С. 35-41.

158. Карпов, Р. С. Суточный профиль артериального давления у больных с сочетанием артериальной гипертонии и сахарного диабета : связь с нарушением кровоснабжения почек / Р. С. Карпов, О. А. Кошельская // Терапевтический архив. 2007. - № 12. - С. 12-18.

159. Касаткина, С. Г. Клинико-патогенитическое значение морфо-функциональ-ных изменений эритроцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1 типа : автореф. дис. . канд. мед. наук / С. Г. Касаткина. Астрахань, 2004. - 23 с.

160. Каттаньи, М. Гипергомоцистеинемия, сосудистые заболевания и тромбозы / М. Каттаньи // Лабораторная медицина. 1999. - № 2. - С. 33-42.

161. Кащуро, В. А. Состояние глутатиона и перекисного окисления липидов в патогенезе острых тяжелых интоксикаций циклофосфаном : автореф. дис. . канд. мед. наук / В. А. Кащуро. СПб., 2003. - 23 с.

162. Кетлинский, С. А. Роль Т-хелперов типа 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета / С. А. Кетлинский // Иммунология. 2002. - № 1. -С. 77-79.

163. Киреев, Р. А. Перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита и содержание 2,3-дифосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом типа 1 / Р. А. Киреев, Н. А. Курмачева, В. В. Игнатов // Сахарный диабет. 2001. - № 1.-С. 6-9.

164. Клебанова, Е. М. Окислительный стресс, функциональная активность (3-клеток и содержание фактора некроза опухоли у больных сахарным диабетом 2 типа / Е. М. Клебанова // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84, № 8. - С. 4044.

165. Клинико-морфологические особенности поражения почек у больных с генетической формой тромбофилии / Н. Л. Козловская, Л. А. Боброва, В. В. Щка-рупо и др. // Терапевтический архив. 2009. - № 8. - С. 30-36.

166. Клиническая и лабораторная диагностика наиболее часто встречающихся нарушений гемостаза / РАМН Гематологический Научный Центр, НПО «РЕ-НАМ». Москва, 2009. - 42 с.

167. Клиническая иммунология : учебное пособие для студентов медицинских вузов / под ред. А. М. Земскова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 320 с.

168. Клинические проявления нефропатии, связанные с антифосфолипидным синдромом, при вторичном антифосфолипидном синдроме / Е. М. Шилов, Н. Л. Козловская, Н. А. Метелева и др. // Терапевтический архив. 2003. - № 6. - С. 22-27.

169. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология. Выпуск 2 / под ред. В. И. Кулакова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 560 с.

170. Клиническое значение исследования гемостаза в нефрологии / Н. А. Мухин, JI. Р. Полянцева, JI. В. Козловская и др. // Терапевтический архив. 1988. -T. LX , № 6. - С. 7-16.

171. Князева, Е. С. Маркеры тромбообразования : клиническое применение и диагностическое значение / Е. С. Князева // Лаборатория. 2003. - № 2. - С. 1011.

172. Кобалава, Ж. Д. Значение различных методов оценки функционального состояния почек для стратификации сердечнососудистого русла / Ю. Н. Кобалава; С. В. Виллевальде, В. С. Моисеев // Кардиология. 2007. - № 12. - С. 74-80.

173. Козловская, Н. Л. ДВС-синдром при заболеваниях почек / Н. Л. Козловская // РМЖ. 2000. - Т. 8, № 1. - С. 57-59.

174. Колесникова, О. И. Тромбоцитопеническая пурпура у детей. Методические рекомендации для врачей-педиаторов, гематологов, интернов, клинических ординаторов и студентов / О. И. Колесникова. Барнаул : АГМУ, 2003. - 34 с.

175. Количественное определение активности фактора Виллебранда / П. В. Авдонин, 3. А. Габбасов, А. В. Нестеров и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 5. - С. 54-55.

176. Количественные и качественные изменения циркулирующих в крови клеток-предшественников эндотелиоцитов у больных с гиперхолистеринемией / В. М. Иванова, С. И. Костин, И. М. Попович и др. // Кардиология. 2010. - № 12. -С. 27-31.

177. Колмакова, Е. А. Нарушение липидного обмена и перекисное окислениелипидов у больных с нефротическим синдромом / Е. А. Колмакова // Урология и нефрология. 1994. - № 3. - С. 39-42.

178. Коломоец, Н. М. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение / Н. М. Коломоец // Военно-медицинский журнал. 2001. - № 5. - С. 29-35.

179. Кондратьева, Е. И. Гемостаз у детей и взрослых с СД 1 типа / Е. И. Кондратьева, Г. А. Суханова, В. В. Новицкий // Детская эндокринология. 2007. - № 4.-С. 50-53.

180. Концентрация С-реактивного белка и показатели эластичности магистральных артерий у больных ишемической болезнью сердца / О. В. Илюхин, М. В. Илюхина, Е. Л. Калганова, Ю. М. Лопатин // Терапевтический архив. 2007. -Т. 79, № 1.-С. 56-59.

181. Коровякова, Э. А. Антигипертензивная эффективность и влияние на метаболический обмен блокатора ATi-рецепторов ангиотензина II эпросартана у больных артериальной гипертонией : автореф. дис. . канд. мед. наук / Э. А. Коровякова. - М., 2002. - 23 с.

182. Королева, Т. В. Клинические аспекты нарушений внутрисосудистой микроциркуляции у больных сахарным диабетом : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Т. В. Королева. Москва, 1999. - 47 с.

183. Коршунов, Г. В. Электрокоагулография, как метод экспресс-диагностики функционального состояния системы гемостаза в травматологии и ортопедии / Г. В. Коршунов, А. Г. Коршунов, Д. М. Пучиньян // Лабораторная медицина. -1999.-№2.-С. 73-74.

184. Корякова, Н. Н. Патогенетические особенности различных клинико-морфологических вариантов хронического гломерулонефрита / Н. Н. Корякова // Нефрология. 2005. - Т. 9, № 1. - С. 58-62.

185. Косухин, А. В. Экстракция липидов для определения диеновых коньюга-тов / А. В. Косухин, Э. С. Ахметова // Лабораторное дело. 1987. - № 3. - С. 33-36.

186. Котов, С. Диабетическая нейропатия / С. Котов, А. Калинин, И. Рудакова // Медицинская газета. 2001. - 9 июня. - № 41.

187. Кошкина, И. В. Нарушения кровообращения в нижних конечностях у больных сахарным диабетом 2-го типа : автореф. дис. . канд. мед. наук / И. В. Кошкина. Москва, 2006. - 26 с.

188. Краснова, Т. Н. Лечение хронического гломерулонефрита цитостатиками: оценка двух методов лечения : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т. Н. Краснова.-М., 1991.-21 с.

189. Кретова, Е. Ю. Нарушения системы гемостаза в различные возрастные периоды у больных сахарным диабетом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Ю. Кретова. Томск, 2008. - 23 с.

190. Кровь и инфекция / Г. И. Козинец, В. В. Высоцкий, В. М. Погорелов и др. -М. : Триада-фарм, 2001. 452 с.

191. Круткина, Е. Э. Клинико патогенетическое обоснование применения бло-катора рецепторов ангиотензина II - эпросартана в терапии хронического гломерулонефрита : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Э. Круткина. - Ижевск, 2005.-С. 24.

192. Кузник, Б. И. Взаимосвязи иммунитета и гемостаза в эксперименте и клинике / Б. И. Кузник // Четвертая Всероссийская конференция «Клиническая ге-мостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии». Москва, 2009. - С. 267-269.

193. Кузник, Б. И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б. И. Кузник. Чита : Экспресс-издательство, 2010.-832 с.

194. Кузник, Б. И. Новые данные о роли почек в регуляции свертывания крови и фибринолиза / Б. И. Кузник, Д. В. Васильев // Гематология и трансфузиоло-гия. 1983. - № 8. - С. 45-49.

195. Кузник, Б. И. Общая гематология. Гематология детского возраста / Б. И. Кузник, О. Г. Максимова. Ростов-на-Дону, 2007. - 575 с.

196. Кузник, Б. И. Тромбогеморрагический синдром в онкогематологии / Б. И. Кузник, В. Д. Михайлов, В. В. Альфонсов. Томск : ТГУ, 1983. - 168 с.

197. Куликова, А. Н. Гемореологические нарушения у больных с облитерирую-щим атеросклерозом периферических артерий на фоне сахарного диабета 2-го типа / А. Н. Куликова, Е. С. Неснова // Клиническая медицина. 2009. - № 1. -С. 33-36.

198. Кутырина, И. М. Вклад ожирения в поражение почек при сахарном диабете (экспериментальное исследование) / И. М. Кутырина, Е. Ю. Федорова // Сахарный диабет. 2008. - № 2. - С. 8-11.

199. Лабораторная гематология / С. А. Луговская, В. Т. Морозова, M. Е. Почтарь, В. В. Долгов. М. : ЮНИМЕД-пресс, 2002. - 120 с.

200. Лабораторная диагностика / под ред. В. В. Долгова, О. П. Шевченко. М. : Реафарм, 2005.-440 с.

201. Лабораторная диагностика нарушений водно-электролитного обмена. Учебное пособие для врачей / В. В. Долгов, В. Л. Эммануэль, А. П. Ройтман, М. Е. Почтарь. М. : РМАПО, 1997.-67 с.

202. Лабораторная диагностика состояния антикоагулянтной функции сосудистой стенки / В. П. Балуда, Е. И. Соколов, М. В. Балуда и др. // Лабораторное дело. 1988. - № 7. - С. 32-35.

203. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник / под ред. В. В. Меньшикова. М. : Медицина, 1987. - 386 с.

204. Лабораторный метод контроля устойчивости ремиссии у больных алкоголизмом. Методические рекомендации / под ред. А. К. Ахременко. Якутск : ЯФ СО АН СССР, 1988.- 12 с.

205. Лебедев, А. С. Влияние возраста и ишемии на уровне липоперекисей и ли-пидорастворимых антиоксидантов в сердце человека / А. С. Лебедев, С. А. Афанасьев, Е. Д. Алексеева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1995. - № 6. - С. 584-586.

206. Лелюк, В. Г. Ультразвуковая ангиология / В. Г. Лелюк, С. Э. Лелюк М. : «Реальное время», 2003. - 324 с.

207. Лоскутова, С. А. Гломерулонефриты : заболеваемость, структура, факторы прогрессирования, исходы у детей, проживающих в Новосибирской области : дис. . д-ра мед. наук / С. А. Лоскутова. Новосибирск, 2004. - 262 с.

208. Мазуров, А. В. Патогенез и лабораторная диагностика иммунных тромбо-цитопений / А. В. Мазуров. // Лаборатория. 1997. - № 6. - С. 3-6.

209. Мазуров, В. И. Влияние сахароснижающей терапии на функцию почек у больных СД II типа / В. И. Мазуров, А. А. Новиков, О. А. Нагибович // Клиническая медицина. 1998. - № 6. - С. 38-41.

210. Макаревич, О. П. Активность супероксидцисмутазы в острый период различных заболеваний / О. П. Макаревич, П. П. Голиков // Лабораторное дело. -1986.-№7.-С. 420-423.

211. Макарченко, С. В. Токсические нефропатии / С. В. Макарченко // Нефрология. Современное состояние проблемы / под ред. Б. И. Шулутко. СПб. : Ренкор, 2002. - С. 526-532.

212. Маколкин, В. И. Поражение почек у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом 2-го типа / В. И. Маколкин // Терапевтический архив. -2008. -№ 1.-С. 74-77.

213. Момот, А. П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабо-раторной диагностики / А. П. Момот. СПб. : ФормаТ, 2006. - 208 с.

214. Момот, А. П. Роль гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей / А. П. Момот, Я. Н. Шой-хет // Тромбоз, гемостаз и реология. 2009. - № 1. - С. 23-39.

215. Мартынов, С. А. Клинические и патофизиологические особенности анемии при диабетической нефропатии / С. А. Мартынов // Сахарный диабет. 2008. -Т. 2, №39.-С. 16-22.

216. Марченко, Д. С. Влияние аспирина на тромбоцитарный и коагуляционный компоненты гемостаза в зависимости от интенсивности процесса перекисного окисления липидов в тромбоцитах : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д. С. Марченко. Тюмень, 1998. - 24 с.

217. Матвеев, Д. В. Функциональное состояние эндотелия и микроциркуляция у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии : автореф. дис. . канд. мед. наук / Д. В. Матвеев. М., 2004. - 19 с.

218. Медведев, И. Н. Возможности нормодипина в коррекции реологических свойств тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И. Н. Медведев, Н. И. Громнацкий // Терапевтический архив. -2005.-№6.-С. 65-68.

219. Мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (клинико-биологиче-ские особенности и характер прогрессирования по данным наблюдения 40 больных) / С. Кодра, М. Барбулин, А. Короши, М. Tace // Нефрология. 1998. -Т. 2, № 2. - С. 63-67.

220. Меньшиков, Е. Б. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е. Б. Меньшиков, Н. К. Зенков // Успехи современной биологии. 1993. - Т. 113, вып. 4. - С. 442-448.

221. Метаболический синдром : патогенетические связи и направления коррекции / Н. В. Перова, В. А. Метельская, Р. Г. Органов и др. // Кардиология. 2001. -№ 3. - С. 4-9.

222. Метод определения активности катал азы / М. А. Королюк, JI. И. Иванова, И. Г. Майорова, В. Е. Токарев // Лабораторное дело. 1988. - № 1. - С. 34-35.

223. Метод определения внутрисосудистой активации тромбоцитов и его значение в клинической практике / А. С. Шитикова, О. Е. Белязо, Л. Р. Тарковская, В. Д. Каргин // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 2. - С. 23-35.

224. Милованов, Ю. С. Анемия при диабетической нефропатии / Ю. С. Милова-нов, С. Ю. Милованова // Лечащий врач. 2008. - № 3. - С. 20-24.

225. Милованов, Ю. С. Лечение анемии у больных хронической почечной недостаточностью на додиализном этапе / Ю. С. Милованов, Л. В. Козловская, Л. Ю. Милованова // Лечащий врач. 2006. - № 7. - С. 12-23.

226. Мирсаева, Г. X. Влияние танакана на свободно-радикальное окисление и систему гемостаза у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом / Г. X. Мирсаева // Нефрология. 2001. - Т. 5, № 4. - С. 49-54.

227. Михеева, Ю. С. Нарушения в системе гемостаза и проблема тромбозов при хроническом гемодиализе / Ю. С. Михеева, А. Ш. Румянцева, А. М. Есаян // Нефрология. 2003. - № 2. - С. 21-25.

228. Мищенко, В. П. Перекисное окисление липидов, антиоксиданты и гемостаз / В. П. Мищенко, И. В. Мищенко, О. И. Цебржинский. Полтава : АСМИ, 2005.- 160 с.

229. Мищенко, JI. А. Ремоделирование сердца, функциональное состояние и особенности электрофизиологии миокарда у больных хроническим гломеру-лонефритом : автореф. дис. . канд. мед. наук / JI. А. Мищенко. Пермь, 1999.- 26 с.

230. Моисеев, В. С. Алкогольное поражение сердца / В. С. Моисеев // Клиническая медицина. 1984. - Т. 62, № 11. - С. 126.

231. Моисеев, С. В. Ингибиторы АПФ и нефропротекция при хронических заболеваниях почек с протеинурией / С. В. Моисеев, Г. П. Арутюнов, В. В. Фомин // Клиническая нефрология. 2009. - № 2. - С. 31-36.

232. Муратова, А. Ю. Состояние тромбоцитарного звена у больных с сосудистыми осложнениями сахарного диабета 2 типа при развитии анемического синдрома : автореф. дис. . канд. мед. наук / А. Ю. Муратова. Саратов, 2004. -28 с.

233. Мутация фактора V Лейдена повышает риск развития венозного тромбоза у больных с воспалительными заболеваниями кишечника / Н. A. Liebman, N. Kashani, D. Sutherland et al. // J. Gastroenterology. 1998. - N 115. - P. 830-834.

234. Мухин, И. В. Роль оксида азота в патогенезе хронического гломерулонеф-рита : обзор литературы / И. В. Мухин, В. Ю. Николенко, Г. А. Игнатенко // Нефрология. 2003. - № 1. - С. 41-45.

235. Мухин, Н. А. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите / Н.

236. A. Мухин, Л. В. Козловская, И. Н. Бобкова // Вестник РАМН. 2005. - № 1. -С. 3-8.

237. Мухин, Н. А. Кардиоренальные соотношения и риск сердечнососудистых заболеваний / Н. А. Мухин, В. С. Моисеев // Вестник РАМН. 2003. - № 11.-С. 50-55.

238. Мухин, Н. А. Клиническое значение исследования гемостаза в нефрологии / Н. А. Мухин, Л. Р. Полянцева, Л. В. Козловская // Терапевтический архив. -1988.-Т. 62,№6.-С. 7-16.

239. Мухин, Н. А. Некоторые клинические аспекты активности нефрита / Н. А. Мухин, Л. В. Козловская // Клиническая медицина. 1997. - № 9. - С. 4-9.

240. Мухин, Н. А. Признаки, имитирующие активность хронического гломеру-лонефрита / Н. А. Мухин // Клиническая нефрология. 2009. - № 2. - С. 10-16.

241. Мухин, Н. А. Всемирный день почки / Н. А. Мухин // Клиническая нефрология. 2010. - № 1. - С. 27-30.

242. Надь, Ю. Влияние клинических и морфологических параметров на прогноз ^А гломерулонефрита / Ю. Надь // Терапевтический архив. 1991. - Т. 63, № 6.-С. 19-21.

243. Наркология: национальное руководство / под ред. Н. Н. Иванца, И. П. Анохиной, М. А. Винниковой. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 720 с.

244. Нарушение внутрипочечной гемодинамики при гломерулопатиях / И. М. Кутырина, И. Е. Тареева, М. В. Шестакова, К. В. Зверев // Вестник РАМН, 1995. -№ 5. С. 47-52.

245. Нарушение реологических свойств крови у больных гломерулонефритами /

246. B. В. Азаров, Н. Н. Фирсов, Л. В. Козловская и др. // 1 съезд нефрологов России: Тезисы докладов. Казань, 1994. - С. 5.

247. Нарушения первичного звена гемостаза у больных дилатационной кардио-миопатией / А. Б. Сумароков, Л. И. Бурячковская, И. А. Учитель и др. // Кардиология. 2009. -№ 9. - С. 51-56.

248. Насонов, Е. Л. Антифосфолипидный синдром / Е. Л. Насонов. М. : Лит-терра, 2004. - 440 с.

249. Насонов, Е. Л. С-реактивный белок маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные) / Е. Л. Насонов, Е. В. Панюкова, Е. Н. Александрова // Кардиология. - 2002. - № 7. - С. 53-62.

250. Наточина, Н. Ю. Тромбоцитарное звено гемостаза и коррекция его нарушений при гломерулонефритах у детей : дис. . канд. мед. наук / Н. Ю. Наточина. СПб., 2000. - 142 с.

251. Наточина, Н. Ю. Тромбоциты при гломерулонефрите : от тромбоза к воспалению / Н. Ю. Наточина // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -1999.-№6.-С. 41-46.

252. Неймарк, М. И. Нарушение гемокоагуляции и фибринолиза у больных хронической почечной недостаточностью в процессе лечения гемодиализом и пути их коррекции / Терапевтический архив. 1984. - ЬУ1, № 7. - С. 48-53.

253. Некоторые аспекты прогрессирования хронического гломерулонефрита /

254. Ж. Д. Семидоцкая, Е. В. Авдеева, В. А. Клапоух и др. // Нефрология. 2003. -Т. 7, прил.1. - С. 246.

255. Нелаева, Ю. В. Гемостатические изменения у больных сахарным диабетом 1типа с диабетической нефропатией. Возможности коррекции альфа-липоевой кислотой : автореф. дис. . канд. мед. наук / Ю. В. Нелаева. — Тюмень, 2003. -24 с.

256. Ненашева, Т. М. Современные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в дестком возрасте. / Т. М. Ненашева, А. В. Папаян, Ж. В. Шуцкая // Терапевтический архив. 1984. - ЬУ1, № 7. - С. 33-37.

257. Неустроев, Е. Г. Материалы к анализу эндогенной интоксикации у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Г. Неустроев. Уфа, 2004. - 23 с.

258. Нефрология : национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 720 с.

259. Нефрология : руководство для врачей / под ред. И. Е. Тареевой. М. : Медицина, 2000. - 688 с.

260. Нефрология : учебное пособие для послевузовского образования / под ред. Е. М. Шилова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 688 с.

261. Нефрология : учебное пособие для послевузовского образования / под ред. Е. М. Шилова. 2-е изд. испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 696 с.

262. Нефропротективная терапия хронических заболеваний почек: цели, способы, перспективы / Н. А. Мухин, Л. В. Козловская, И. М. Кутырина и др. // Клинические разборы. Внутренние болезни : под ред. Н. А. Мухина. М. : Литера, 2005.-С. 181-208.

263. Никифоров, О. А. Перекисное окисление липидов и система антиоксидант-ной защиты у больных сахарным диабетом 1типа : автореф. дис. . канд. мед. наук / О. А. Никифиров. Новосибирск, 1999. - 26 с.

264. Николаев, А. Н. Прогрессирование почечной недостаточности : участие

265. АТ.-рецептора / А. Н. Николаев // РМЖ. 2001. - № 24. - С. 1136-1137.

266. Николаев, А. Ю. Поражение почек при алкоголизме / А. Ю. Николаев // Нефрология : руководство для врачей / под ред. И. Е. Тареевой. М. : Медицина, 1995. - Т. 2. - С. 281-298.

267. Новое о патогенезе хронического гломерулонефрита / С. И. Рябов, И. А. Ракитянская, Н. А. Никитина и др. // Терапевтический архив. 1994. - Т. 6, № 12.-С. 33-36.

268. Новоселова, О. В. Клиническая значимость исследований белкового состава мочи в оценке состояния трансплантанта почки / О. В. Новоселова, Т. Ю. Чепрасова // Клинико-лабораторный консилиум. 2008. - № 6. - С. 27-29.

269. Новый способ интегративной оценки функционального состояния системы гемостаза / И. И. Тютрин, О. Ю. Пчелинцев, М. Н. Шписман и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - № 6. - С. 26-27.

270. Носиков, В. В. Геномика сахарного диабета типа 1 и его поздних осложнений / В. В. Носиков // Молекулярная биология. 2004. - № 38. - С. 150-164.

271. Носиков, В. В. Требования к написанию статей по молекулярной генетике / В. В. Носиков // Сахарный диабет. 2007. - № 3. - С.78-80.

272. Обмен липидов при гипотермии, гипертермии и лихорадке / В. Н. Турин. -Минск : Беларусь, 1986. 190 с.

273. Оконенко, Л. Б. Перекисное окисление липидов при сальмонеллезе / Л. Б. Оконенко // Лабораторное дело. 1987. - № 1. - С. 55-58.

274. Оксид азота при поражении почек у детей с инсулинзависимым сахарным диабетом / В. А. Мелехина, И. М. Османов, Е. В. Неудахин, В. А.Таболин и др. // Нефрология и диализ. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 33-36.

275. Опыт применения валсартана с целью торможения прогрессирования почечной недостаточности у больных хроническим гломерулонефритом / М. Ю. Швецов, Т. Ю. Медведева, Н. JI. Козловская и др. // Терапевтический архив. 2001. -№6.-С. 55-61.

276. Опыт применения уровня Д-димера в плазме как диагностический метод при подозрении на тромбоз глубоких вен : обзор / Н. Bounameaux, P. de Моег-loose, A. Perrier, G. Reber // Thrombosis and Haemostasis. 1994. - Т. 71, № 1. -С. 1-6.

277. Панина, И. Ю. Вазоматорная форма эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек / И. Ю. Панина // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 2 - С. 33-37.

278. Панченко, В. М. Свертывающая система крови и фибринолиз при гломеру-лонефрите / В. М. Панченко // Лабораторное дело. 1977. -№ 8. - С. 451-454.

279. Панченко, Е. П. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией / Е. П. Панченко, Е. С. Кропачева. М. : Медицинское информационное агенство, 2007. - 144 с.

280. Панченко, Е. П. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии / Е. П. Панченко, А. Б. Добровольский. М. : Спорт и культура, 1999.-462 с.

281. Панченко, Л. Ф. Антиокислительная система и перекисное окисление ли-пидов при наркотической интоксикации / Л. Ф. Панченко, С. В. Пирожков, Л. Г. Соловьев // Вопросы наркологии. 1995. - Вып. 2. - С. 32-36.

282. Папаян, Л. П. Д-димер в клинической практике / Л. П. Папаян, Е. С. Князева. М. : Инсайт полиграфик, 2002. - 20 с.

283. Папаян, Л. П. Особенности диагностики тромбофилии / Л. П. Папаян // Лаборатория. 2000. - № 3. С. 12-13.

284. Папаян, Л. П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата НовоСэвен / Л. П. Папаян // Проблемы гематологии. 2004. - № 1. - С. 1117.

285. Патологическая физиология и биохимия. Учебное пособие для ВУЗов. -М. : Экзамен, 2005. 480 с.

286. Патрушев, Л. И. Генетические механизмы нарушения гемостаза (обзор) / Л. И. Патрушева // Биохимия. 2002. - № 67. - С. 40-56.

287. Патрушев, Л. И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики / Л. И. Патрушев // Русский медицинский журнал. 1998. - Т. 6, № З.-С. 181-185.

288. Перекисное окисление липидов и антиоксидантная защита у больных ише-мической болезнью сердца / О. Л. Белая, Н. Е. Артамошина, В. И. Калмыкова и др. // Клиническая медицина. 2009. - № 5. - С. 21-24.

289. Перекисное окисление липидов при острой и хронической наркотической интоксикации / Л. Ф. Панченко, Ш. Я. Конь, А. Г. Соловьева, С. В. Пирожков // Вопросы наркологии. 1994. - № 4. - С. 60-64.

290. Петрова. Т. Р. Гемостаз и микроциркуляция при диабетической ангиопатии / Т. Р. Петрова, М. Н. Вельчинская / Советская медицина. 1984. - № 4. - С. 98101.

291. Пивовар, С. Н. Динамика уровня эндотелина-1 и параметров функционального состояния сердца у больных с осложненным течением инфаркта миокарда / С. Н. Пивовар // Украинский медицинский часопис. 2000. - Т. 18, № 4. - С.140.143.

292. Плоткин, В. Я. Один из возможных механизмов развития и прогрессирова-ния хронического гломерулонефрита / В. Я. Плоткин // Терапевтический архив. 1988. - Т. 62, № 6. - С. 19-24.

293. Показатели антиоксидантной защиты при остром хроническом холецистите / Н. А. Терехина, М. Ф. Заривчацкий, А. А. Владимиров и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2008. - № 4. - С. 41-43.

294. Показатели про- и антиоксидантной системы крови у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой / Д. Випартене, Л. Ясулевичу-те, Б. Буткене и др. // Терапевтический архив. 2000. - № 7. - С. 11-13.

295. Полищук, Е. Б. Нарушение тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантная защита у больных с диабетической полинейропатией нижних конечностей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Е. Б. Полищук. Самара, 2004. -23 с.

296. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования гемостаза / под ред. А. А. Козлова. М.: Русский врач, 2002. - 93 с.

297. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. Противосвёртывающая система. Система фибринолиза / РАМН Гематологический Научный Центр, НПО «РЕНАМ». Москва, 2009. - 24 с.

298. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. Факторы свертывания крови / РАМН Гематологический Научный Центр, НПО «РЕНАМ». Москва, 2009. - 28 с.

299. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. АЧТВ, протромбиновый комплекс, тромбиновое время, фибриноген / РАМН Гематологический Научный Центр, НПО «РЕНАМ». Москва, 2009. -20 с.

300. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов /

301. A. Л. Берковский, С. А. Васильев, Л. В. Жердева, А. А. Козлов. М. : Инсайт полиграфик, 2002. - 22 с.

302. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов / РАМН Гематологический Научный Центр, НПО «РЕНАМ». Москва, 2009. -30 с.

303. Потапова, И. В. О различии механизмов изменений в тромбоцитах и эритроцитах под влиянием факторов почечной недостаточности / И. В. Потапова, В.

304. B. Потапов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1980. - № З.-С. 263-265.

305. Практическая коагулогия / под ред. А. И. Воробьева. М. : Практическая медицина, 2011 - 192 с.

306. Превентивный подход в современной нефрологии / А. В. Смирнов, И. Г. Каюков, А. М. Есаян и др. // Нефрология. 2004. - № 3. - С. 7-14.

307. Прогресс в медицинской генетике / под ред. Н. П. Бочкова. М. : Медицина, 1978.-255 с.

308. Протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция мишень нефро-протективной терапии при хронических заболеваниях почек / Н. А. Мухин, Л.

309. B. Козловская, И. М. Кутырина и др. // Терапевтический архив. 2002. - № 6.1. C.5-11.

310. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности / И. Е. Тареева, И. М. Кутырина, А. Ю. Николаев и др. // Терапевтический архив.2000.-№6.-С. 9-14.

311. Пырич, JI. А. Основные аспекты изучения метаболизма липидов в клинической нефрологии / JI. А. Пырич, Н. Я. Мельман, В. П. Вендт // Терапевтический архив. 1984. - LVI, № 6. - С. 28-31.

312. Пырич, JI. А. Особенности количественного и качественного состояния стеринов, фибриногена и мембран эритроцитов при заболеваниях почек / JI. А. Пырич, Н. Я. Мельман, В. П. Вендт // Терапевтический архив. 1981. - LUI, № 12.-С. 75-78.

313. Пятницкая, И. Н. Наркомании / И. Н. Пятницкая. М. : Медицина, 1994. -544 с.

314. Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз // пер. с англ. М. : Мир, 2006. - 320 с.

315. Раздолькина, Т. Н. Агрегация тромбоцитов при гломерулонефрите у детей / Т. Н. Раздолькина, В. Г. Пинелис, Г. В. Сергеева // Нефрогический семинар : сб. трудов ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. -СПб., 2001.-С. 235-236.

316. Ракитянская, И. А. ИЛ-1 и ИЛ-2 : их значение в развитии и прогрессирова-нии мезангиально-пролиферативного гломерулонефрита / И. А. Ракитянская, Н. А.

317. Никитина // Съезд нефрологов России : тезисы докладов. Казань, 1994. - С. 42-43.

318. Ракитянская, И. А. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом. Сообщение 1 / И. А. Ракитянская, С. И. Рябов // Нефрология. 1997. - № 1. - С. 45-52.

319. Распределение полиморфизмов генов некоторых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / Т. В. Павлова, В. П. Полякова, Д. В. Дупляков и др. // Кардиология. 2009. - № 4. - С. 9-13.

320. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, Р. В. Голубев и др. // Нефрология. 2005. - № 2. - С. 48-52.

321. Распространенность снижения скорости клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом / И. И. Трофименко, В. А. Добронравов, Н. Н. Быст-рова и др. // Терапевтический архив. 2008. - № 6. - С. 48-52.

322. Регуляция липидов при гнойно-септических заболеваниях / С. Н. Лынев, С. В. Туманян, Н. В. Алекперова и др. // Хирургия. 1990. - № 6. - С. 31-32.

323. Репин, В. С. Клеточная терапия семейной гиперхолистеринемии и гипер-липопротеинемии III типа / В. С. Репин // Лаборатория. 1997. - № 5. - С. 3-6.

324. Рецепторы семейства PAR связующее звено процессов свертывания крови и воспаления / Т. Н. Дугина, Е. В. Киселева, И. В. Чистов и др. // Биохимия. -2002.-№ 1.-С. 77-87.

325. Роль гематогенных тромбофилий в генезе ранних нарушений мозгового кровообращения: диагностика и проблемы терапии // 3. С. Баркаган, JI. П. Цыв-кина, Ю. В. Варавская и др. // Гематология и трансфузиология. 2007. - Т. 52, № 3. - С. 3-6.

326. Роль иммунносупресивной терапии в предупреждении прогрессирования хронического гломерулонефрита с нефротическим синдромом / JI. И. Шкерина,

327. B. JI. Думан, Н. Ю. Батанина, Т. И. Баранова // Нефрологический семинар-2006 : сб. трудов XIV ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара. СПб., 2006. - С. 143-145.

328. Роль окислительного стресса, как компонента критических состояний в генезе нарушения гемостаза / И. Н. Пасечник, Е. В. Никушин, Ю. М. Азизов, В. Г. Баринов // Анастезиология и реаниматология. 2001. - № 3. - С. 41-44.

329. Роль свободнорадикального окисления в развитии сердечнососудистых осложнений при хронической почечной недостаточности / Ф. У. Дзгоева, Т. М. Гатагонова, Ф. С. Дзугкоева и др. // Терапевтический архив. 2010. - № 1. - С. 51-56.

330. Роль системы гемостаза в прогрессировании острого гломерулонефрита /

331. C. А. Мовчан, Н. JI. Тов, С. А. Лоскутова, А. В. Чупрова // Терапевтический архив. 2001. - № 6. - С. 40-43.

332. Роль цитокинов в противовирусном иммунитете при хроническом вирусном гепатите / М. Г. Романцев, Т. В. Сологуб, Н. В. Кремень и др. // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2008. - № 4.-С. 27-31.

333. Романенко, Е. Б. Взаимосвязь между антиоксидантной активностью липи-дов и активностью свертывающей системы крови / Е. Б. Романенко, А. В. Але-сенко // Вопросы медицинской химии. 1986. - Т. 32, вып.З. - С. 122-126.

334. Российские наборы и реагенты для оценки системы гемостаза : сб. инструкций. Методические рекомендации. Барнаул : Алтапресс, 2005. - 226 с.

335. Рыбачков, В. В. Клиника и лечение эндотоксикации при хирургических заболеваниях / В. В. Рыбачков, Э. В. Малафеева. Ярославль : ЯМИ, 1986. - 186 с.

336. Рябов, С. И. Нефрология : руководство для врачей / С. И. Рябов. СПб. : СпецЛит, 2000. - 672 с.

337. Рябов, С. И. Нефротический синдром (клинико-морфологические, иммунологические и биохимические аспекты) / С. И. Рябов, В. В. Козлов, А. Д. Кожевников // Терапевтический архив. 1988. - Т. 62, № 6. - С. 24-28.

338. Савельев, В. С. Системная терапия венозных трофических язв / В. С. Савельев, А. В. Покровский, А. И. Кириенко // Ангиология и сосудистая хирургия. -2002.-Т. 8, №4.-С. 1-6.

339. Свиридюк, В. 3. Алкоголь и поджелудочная железа / В. 3. Свиридюк // Терапевтический архив. 1986. - Т. 58, № 6. - С. 136.

340. Сердечнососудистые эффекты эритропоэтина у больных с консервативной стадией хронической почечной недостаточности / Л. В. Козловская, Ю. С. Ми-лованов, В. В. Фомин, Л. Ю. Милованов // Врач. 2004. - № 10. - С. 57-59.

341. Серов, В. В. Почки и артериальная гипертензия / В. В. Серов, М. А. Пальцев. -М. : Медицина, 1993. 256 с.

342. Серов, В. В. Принципы современной морфопатогенетической классификации гломерулонефрита / В. В. Серов, В. А. Варшавский, Л. А. Куприянова // Клиническая медицина. 1977. - № 2. - С. 76-83.

343. Сигитова, О. Н. Тесты дестабилизации клеточных мембран в оценке активности / прогрессировать хронического гломерулонефрита / О. Н. Сигитова, А. Н. Максудова, Л. И. Мясоутова // Терапевтический архив. 2000. - № 6. - С. 26-30.

344. Сидорова, И. С. Эндотелиальная дисфункция в развитии гестоза / И. С. Сидорова, И. Л. Галинова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-гии. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 75-81.

345. Симоненко, В. Б. Агрегационная функция тромбоцитов у лиц с артериальной гипертонией и абдоминальным ожирением / В. Б. Симоненко, И. Н. Медведев, Т. Ю. Носова // Клиническая медицина. 2008. - № 5. - С. 22-24.

346. Симоненко, В. Б. Лозартан в коррекции активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / В. Б. Симоненко, И. Н. Медведев, Т. А. Кумова // Клиническая медицина. 2008. - № 1. -С. 38-40.

347. Синяченко, О. В. Ремоделирование тубулоинтерстиция и роль нефропро-текции в прогрессировании хронических гломерулонефритов / О. В. Синяченко, Г. А. Игнатенко, И. В. Мухин // Нефрология. 2006. - Т. 10, № 1. - С. 99-102.

348. Система гемостаза и реология крови у больных ишемической болезнью сердца кардиохирургического профиля, методы диагностики и контроля : методические рекомендации / под ред. Л. А. Бокерия. М. : НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН, 2005. - 64 с.

349. Система цитокинов. Теоретические и клинические аспекты / под ред. В. А. Козлова, С. В. Сенникова. Новосибирск : Наука, 2004. - 324 с.

350. Системная воспалительная реакция у больных с терминальной хронической почечной недостаточностью / Е. Ю. Гусев, Л. В. Соломатина, Ю. А. Журавлева, Т. Э. Зубова // Нефрология и диализ. 2008. - Т. 10, № 3. - С. 248-253.

351. Смирнов, В. В. Артериальная гипертензия у больных сахарным диабетом / В. В. Смирнов, И. С. Мавричева, А. Е. Гаврилова // Лечащий врач. 2009. - № 11.-С. 38-44.

352. Современные аспекты эпидемиологии и лечения СД 2 типа. Третий буклет Фармацевтической Группы Сервье. М., 2007. - С. 1-15.

353. Соколов, Е. И. Сахарный диабет и атеросклероз / Е. И. Соколов. М. : Наука, 2002. - 280 с.

354. Соколовский, В. В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных механизмах неспецифической резистентности организма на экстремальное воздействие / В. В. Соколовский // Вопросы медицинской химии. 1993. - Т. 58, № 2. - С. 2-11.

355. Сократов, Н. В. Патогенетические механизмы изменений системы гемостаза при заболеваниях почек : обзор литературы / Н. В. Сократов // Вестник ОГУ. 2005. - № 4. - С. 97-103.

356. Сократов, Н. В. Патогенетические механизмы изменений системы гемостаза при нарушении функциональной способности почек : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н. В. Сократов. М., 2004. - 35 с.

357. Сократов, Н. В. Состояние систем гемостаза калликреина и комплемента при заболеваниях почек / Н. В. Сократов // Нефрология. 2004. - № 2. - Р. 4043.

358. Соловьев, А. А. Клинико-иммунологические и морфологические особенности хронического гломерулонефрита у детей : дис. . канд. мед. наук / А. А. Соловьев. СПб., 1999. - 193 с.

359. Состояние гемостаза у больных ревматоидным артритом / Э. Редайтене, И. Дадонене, Г. Кирдайте и др. // Терапевтический архив. 2005. - № 4. - С. 74-77.

360. Состояние гемостаза у больных с различными вариантами мезангиопроли-феративного гломерулонефрита / Т. В. Жданова, Л. С. Розанова, Д. О. Михайлова, Л. В. Соломатина // Нефрологический семинар : сб. трудов. СПб., 1997. -С. 145-146.

361. Состояние системы гемокоагуляции и фибринолиза при нефротическом синдроме // Е. М. Тареев, Г. В. Андреенко, Л. Р. Полянцева и др. // Клиническая медицина. 1976. - № 8. - С. 25-33.

362. Состояние эндотелия и тромбоцитов у беременных с хроническим гломе-рулонефритом и лечебные возможности ацетилсалициловой кислоты и дипи-ридамола / В. А. Рогов, Е. М. Шилов, Н. Л. Козловская и др. // Терапевтический архив. 2004. - № 12. - С. 64-68.

363. Спирина, Л. В. Роль протеолитических систем в формировании сосудистых осложнений сахарногого диабета 1 типа у детей : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. В. Спирина. Томск, 2003. - 21 с.

364. Сравнительная оценка клинического течения и динамики морфологических изменений при хроническом гломерулонефрите / Н. Л. Tob, М. Ф. Вален-тик, В. А. Влазнева и др. // Терапевтический архив. 1998. - Т. 58, № 8. - С. 10

365. Ставская, В. В. Алкогольные поражения почек / В. В. Ставская // Нефрология : руководство для врачей / под ред. С. И. Рябова. СПб. : СпецЛит, 2000 -С. 371-379.

366. Ставская, В. В. О клиническом значении тубулоинтерстециальных изменений при хроническом гломерулонефрите / В. В. Ставская, С. И. Рябов, И. К. Клемина//Клиническая медицина. 1988.-№ 10.-С. 125-130.

367. Ставская, В. В. Факторы риска прогрессирования хронического гломеруло-нефрита / В. В. Ставская, С. И. Рябов // Материалы II конференции нефрологов /Псков, 1989.-С. 125.

368. Станевская, Т. Ю. Вязкость крови у больных хроническим алкоголизмом в период запоя и абстиненции / Т. Ю. Станевская, Л. И. Гришкова // Лабораторное дело. 1988. - № 7. - С. 17-18.

369. Степовая, Е. А. Механизмы нарушения структурно-метаболического статуса и функциональных свойств эритроцитов у больных со злокачественными образованиями : автореф. дис. . д-ра мед. наук / Е. А. Степовая. Томск, 1999. -45 с.

370. Струкова, С. М. Роль тромбоцитов и сериновых протеах в сопряжении свертывания крови и воспаления / С. М. Струкова // Биохимия. 2004. - Т. 69, вып. 10.-С. 1314-1331.

371. Струкова, С. М. Тромбин регулятор воспаления и репарации тканей / С. М. Струкова // Биохимия. - 2001. - Т. 66. - С. 14-27.

372. Суворова, Т. С. Изменение системы гемостаза и возможности их коррекции при хроническом тубулоинтерстициальном нефрите : автореф. дис. . канд. мед. наук / Т. С. Суворова. Новосибирск, 2003. - 25 с.

373. Суворова, Т. С. Состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционн-гого звеньев гемостаза при хроническом тубулоинтерстициальном нефрите / Т. С. Суворова, И. Л. Тов, Е. А. Мовчан // Терапевтический архив. 2007. - Т. 79, № 6. - С. 56-60.

374. Сунцов, Ю. И. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным / Ю. И. Сунцов, И. И. Дедов, М. И. Шеста-кова // М. : Мин. здрав, и соц. развития РФ совместно с ФГУ ЭНЦ Росмедтех-налогий, 2008. 68 с.

375. Суркова, Л. Г. Состояние диастолической функции левого желудочка и кардиохронотропной регуляции у больных хроническим гломерулонефритом в сочетании с хроническим описторхозом : автореф. дис. . канд. мед. наук / Л. Г. Суркова. Томск, 2005. - 25 с.

376. Тарасова, Н. С. Поражение почек при алкогольной болезни (морфология, иммунологические и биохимические аспекты): автореф. дис. . д-ра мед. наук / Н. С. Тарасова. Томск, 2003. - 57 с.

377. Тарасова, Н. С. Сочетание низкой активности каталазы с активацией пере-кисного окисления липидов в сыворотке крови при поражении почек у больных с хроническим алкоголизмом / Н. С. Тарасова // Клиническая медицина. 1998. -№ 9.-С. 37-41.

378. Тареев, Е. М. Клинические варианты хронического гломерулонефрита / Е. М. Тареев // Нефрология : руководство для врачей : в 2 т. / под ред. И. Е. Та-реевой. М. : Медицина, 1995. - Т. 2. - С. 60-64.

379. Тареева, И. Е. Механизмы прогрессирования гломерулонефрита / И. Е. Та-реева // Терапевтический архив. 1996. - № 6. - С. 5-10.

380. Теоретические и клинические аспекты биорегулирующей терапии в хирургии и травматологии / Б. И. Кузник, И. Д. Лиханов, В. Л. Цепелев, В. А. Сизо-ненко. Новосибирск : Наука, 2008. - 312 с.

381. Терехина, Н. А. Активность антиокислительных ферментов периферической крови при инфицировании глаза вирусом простого герпеса / Н. А. Терехина, Ю. А. Петрович // Вопросы медицинской химии. 1992. - № 5. - С. 62-63.

382. Терехина, Н. А. Активность антиоксидантных ферментов в эритроцитах крыс при аллоксановом диабете / Н. А. Терехина, О. Ю. Хоробрых // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. - № 4. - С. 25-26.

383. Течение и прогноз мезангиопролиферативного гломерулонефрита / Е. М. Шилов, И. Е. Тареева, А. А. Иванов и др. // Терапевтический архив. 2002. - № 6.-С. 11-18.

384. Титов, В. Н. С-реактивный белок гетерогенность и функциональная связь с окислительным стрессом как с маркером воспаления / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 7. - С.3-12.

385. Титов, В. Н. С-реактивный белок тест нарушения чистоты межклеточной среды организма при накоплении биологического мусора большой молекулярной массы / В. Н. Титов // Клиническая лабораторная диагностика. -2008.-№2.-С. 3-15.

386. Томилина, Н. А. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек / Н. А. Томилина, Б. Т. Бикбов // Терапевтический архив. 2005. - № 6. - С. 87-92.

387. Тромбофилия и воспалительные заболевания кишечника. Имеет ли значение мутация фактора V / Н. Over Hamzaoglu, S. Ulgen, T.Tuglular et al. // Гастроэнтерология и гепатология. 1998. -№ 10. - P. 827-829.

388. Тугушева, Ф. А. Оксидативный стресс и его участие в неиммунных механизмах прогрессирования хронической болезни почек / Ф. А Тугушева, И. М. Зубина // Нефрология. 2009. - Т. 13, № 3. - С. 42-48.

389. Тугушева, Ф. А. Оксидативный стресс и хроническая болезнь почек / Ф. А. Тугушева, И. М. Зубина, О. В. Митрофанова // Нефрология. 2007. - Т. 11, № 3. - С. 29-34.

390. Уровень гомоцистеина и эндотелина у больных семейным эритроцитозом чувашской национальности / А. И. Сергеева, А. А. Левина, Ю. И. Мамуков и др. // Гематология и трансфузиология. 2006. - Т. 51, № 5. - С. 16-19.

391. Уровень растворимого рецептора к интерлейкину-2 и фактора некроза опу-холи-а в сыворотке крови детей с нефротическим синдромом / А. Н. Цыгин, Т. Б. Сенцова, Т. В. Сергеева и др. // Педиатрия. 1997. - № 2. - С. 53-56.

392. Фактор Виллебранда и антиагрегационная активность стенки сосудов у больных сахарным диабетом / Е. И. Соколова, М. В. Балуда, В. П. Балуда и др. // Терапевтический архив. 1991. - № 4. - С. 104-105.

393. Факторы риска прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа / М. В. Шестакова, Л. В. Кошель, В. А. Вагодин, И. И. Дедов // Терапевтический архив. 2006. - № 5. - С. 60-65.

394. Факторы риска системы гемостаза при заболеваниях аорты, магистральных и периферических сосудов : методические рекомендации / А. Л. Мелкумян, К. М. Морозов, Н. Н. Самсонова и др. М. : НЦ ССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. -2001.-79 с.

395. Федорова, Е. Ю. Ожирение и почки : механизмы повреждения почек при ожирении / Е. Ю. Федорова, Е. А. Краснова, М. В. Шестакова // Ожирение и метаболизм. 2006. - № 1. - С. 22-28.

396. Физиология системы гемостаза / В. П. Балуда, М. В. Балуда, И. М. Деянов, И. К. Тлепшуков. М., 1995. - 243 с.

397. Флетчер, Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер. М.: Медиа Сфера, 1998. - С. 61-67.

398. Фомин, В. В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике / В. В. Фомин, Л. В. Козловская // Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. 2003. - № 5. - С. 4-6.

399. Фосфолипазная активность, перекиси липидов и антиоксиданты желчи при паразитарных заболеваниях печени / М. Д. Орлов, Э. А. Кашуба, В. И. Крылов и др. // Лабораторное дело. 1985. - № 1. - С. 22-24.

400. Фосфолипазы человека в норме и патологии / Ю. В. Вельтищев, Э. Ю. Юрьева, М. А. Мусаев, Г. Ф. Шеманова // Вопросы медицинской химии. 1981. - № 4. - С. 441-449.

401. Фосфолипидный спектр и антиоксидантный статус крови больных с хроническим гломерулонефритом с сохранной функцией почек. Сообщение 1,2/ А. И. Куликова, Ф. А. Тугушева, О. В. Митрофанова и др. // Нефрология. -2000. Т. 4, № 2. - С. 34-47.

402. Фрейдлин, И. С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунокорекции / И. С. Фрейдлин // Иммунология. - 1999. - № 4. - С. 5-8.

403. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д. А. Затейников, Л. О. Минушкина, О. Ю. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - № 6. - С. 14-17.

404. Функциональные почечные резервы у больных сахарным диабетом / Н. А. Мухин, И. И. Дедов, М. В. Шестакова и др. // Терапевтический архив. 1990. -№2.-С. 107-110.

405. Функция эндотелия 1/Е) полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных эссенциальной гипертензией / Г. А. Полупанов, А. Н. Хал-матов, Н. Б. Ческидова и др. // Кардиология. - 2007. - № 6. - С. 54-55.

406. Характер и взаимосвязь изменений перекисного окисления липидов и иммунитета у больных острой пневмонией / В. Г. Новоженов, Н. М. Коломемец, М. А. Белоногов, Н. С. Попова // Пульмонология. 1994. - № 2. - С. 20-23.

407. Холестериноз / под ред. Ю. М. Лопухина, А. И. Арчкова, Ю. А. Владимирова, Э. М.Коган. М. : Медицина, 1983. - 352 с.

408. Хроническая почечная недостаточность / В. М. Ермоленко, И. М. Куты-рина, А. Ю. Николаев и др. // Нефрология : национальное руководство / под ред. Н. А. Мухина. М. : ГЕОТАР-Медиа, 2009. - С. 579-628.

409. Цеймах, И. Я. Сравнительный анализ различных методов определения фибриногена в плазме крови / И. Я. Цеймах, Л. П. Цывкина, 3. С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. 1997. - № 3. - С. 12-16.

410. Цинева, Jl. А. Острый нефротический синдром при алкогольном нефрите / Л. А. Цинева, Т. Б. Левицкая, В. В. Попова // Терапевтический архив. 1996. -Т. 68, №6.-С. 16-18.

411. Чарыев, Б. М. Изменение тромбоцитарных и плазменных факторов гемостаза при амилоидозе / Б. М. Чарыев, Л. В. Козловская, А. Л. Мищенко // Терапевтический архив. Т. 62, № 6. - 1990. - С. 75-79.

412. Чарыев, Б. М. Характеристики агрегационной функции тромбоцитов при амилоидозе / Б. М. Чарыев, Л. В. Козловская, А. Л. Мищенко // Терапевтический архив. 1988. - Т. 60, № 6. - С. 85-88.

413. Чеботарева, Н. В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек / Н. В. Чеботарева, И. Н. Бобкова, Л. В. Козловская // Нефрология и диализ. 2006. - № 1. - С. 26-35.

414. Черняускене, Р. Ч. Одновременное флюориметрическое определение концентраций витамина Е и А в сыворотке крови / Р. Ч. Черняускене, 3. 3. Вар-шкявичене, П. С. Грибаускас // Лабораторное дело. 1984. - № 6. - С. 10-12.

415. Шатилов, И. А. Плазмоферез в лечении опийной абстиненции / И. А. Шатилов // Сборник актуальных вопросов пограничных и аддитивных состояний. -Томск-Барнаул, 1998.-С. 176-177.

416. Шафер, М. Ж. Клеточные (тромбоциты и эритроциты) аспекты взаимосвязи артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца, влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента : автореф. дис. . д-ра мед. наук / М. Ж. Шафер. Томск, 1999. - 48 с.

417. Шахмалова, М. Ш. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных инсулин независимым сахарным диабетом с поражением почек / М. Ш. Шахмалова, М. В. Шестакова, Л. А. Чугунова // Терапевтический архив. 1996. - Т. 68, №6.-С. 43-45.

418. Шевченко, О. П. Белки острой фазы воспаления / О. П. Шевченко // Лаборатория. 1996.-№ 1.-С. 15-16.

419. Шевченко, О. П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение / О. П. Шевченко, Г. А. Олиференко // Лаборатория. 2002. - № 1. - С. 3-6.

420. Шевченко, О. П. Гомоцистеин новый фактор риска атеросклероза и тромбоза / О. П. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - № 10.-С. 25-31.

421. Шевченко, О. П. Гомоцистеин / О. П. Шевченко, Г. А. Олефиренко, Н. В. Червякова. М.: Реафарм, 2002. - 48 с.

422. Шевченко, О. П. Фибриноген биологическая роль и клиническое значение / О. П. Шевченко // Клиническая лабораторная диагностика. - 1997. - № 5. -С. 24-25.

423. Шестакова, М. В. Артериальная гипертония и сахарный диабет : механизмы развития и тактика лечения / М. И. Шестакова // Сахарный диабет. -1999.-№3.-С. 19-23.

424. Шестакова, М. В. Гиперлипидемия как фактор прогрессирования диабетической нефропатии / М. В. Шестакова, И. И. Дедов, Н. И. Неверов // Проблемы эдокринологии. 1993. - № 5. - С. 7-11.

425. Шестакова, М. В. Диабетическая нефропатия : все ли факторы риска мы учитываем? / М. В. Шестакова, С. А. Мартынов // Сахарный диабет. 2006. - № 4.-С. 29-33.

426. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия. Причина или следствие метаболического синдрома / М. В. Шестакова // Русский медицинский журнал. 2001. -Т. 9, №2.-С. 88-90.

427. Шестакова, М. В. Нефропротекция : роль артериального давления в про-грессировании патологии почек. Зависит ли нефропротективный эффект от выбора антигипертензивного препарата / М. В. Шестакова // Терапевтический архив. 2001. - № 6. - С. 64-66.

428. Шестакова, М. В. Профилактика сосудистых осложнений сахарного диабета : решённые и нерешённые вопросы / М. В. Шестакова, И. Р. Ярек-Марты-нов, Л. А. Кошель // Consilium Medicum. 2002. - № 10. - С. 527-530.

429. Шестакова, М. В. Роль внутриклубочковой гипертензии и липидов в развитии диабетической нефропатии / М. В. Шестакова, Н. И. Неверов, И. И. Дедов // Терапевтический архив. 1993. - № 6. - С. 61-64.

430. Шестакова, М. В. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек / М. В. Шестакова, И. И. Дедов. М. : ООО «Медицинское информационное аген-ство», 2009. - 482 с.

431. Шестакова, М. В. Современное понятие «хроническая болезнь почек» : методы диагностики, клиническое значение / М. В. Шестакова // Сахарный диабет. 2008. - № 2. - С. 4-7.

432. Шилов, Е. М. Роль тромбоцитов и их продуктов в иммунопатологии гломе-рулонефрита / Е. М. Шилов, В. П. Лесков // Терапевтический архив. 1984. - Т. 56, №7.-С. 134-139.

433. Шитикова, А. С. Тромбоцитарный гемостаз / А. С. Шитикова. СПб. : СПбГМУ, 2000.-227 с.

434. Шишкин, А. Н. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек / А. Н. Шишкин, Д. В. Кирилюк // Нефрология. 2005. -№2.-С. 16-22.

435. Шишкин, А. Н. Нефротический синдром при мезангиопролиферативном гломерулонефрите / А. Н. Шишкин, Б. И. Шулутко, Н. Н. Кулаева // Терапевтический архив. 1988. - Т. 62, № 6. - С. 28-32.

436. Шойхет, Я. Н. Дефинация в учении о синдроме диссеминированного свертывания крови / Я. Н. Шойхет, А. П. Момот // Проблемы клинической медицины. 2009. - № 1.-С. 104-109.

437. Шойхет, Я. Н. О роли и взаимосвязи гемостатических и воспалительных реакций в формировании очагов гнойной деструкции органов и тканей / Я. Н. Щойхет, А. П. Момот // Проблемы клинической медицины. 2008. - № 4. - С. 102-117.

438. Шулутко, Б. И. Гломерулонефриты / Б. И. Шулутко, С. В. Макаренко, В. Р. Шумилкин. СПб. : ЛГУ, 2001. - 214 с.

439. Шулутко, Б. И. Морфологический метод в диагностике заболеваний почек / Б. И. Шулутко // Патология почек клинико-морфологическое исследование. -М. : Медицина, 1983. - С. 10-33.

440. Шулутко, Б. И. Нефрология / Б. И. Шулутко. СПб. : ЛГУ, 2002. - 780 с.

441. Шулутко, Б. И. Нефрология 2002. Современное состояние проблемы / Б. И. Шулутко. СПб. : Ренкор, 2002. - 780 с.

442. Шульцев, Г. П. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания у больных гломерулонефритом / Г. П. Шульцев, В. М. Панченко, В. М. Базгадзе // Клиническая медицина. 1981. - № 10. - С. 34-38.

443. Шуцкая Ж. В. Распространенность диабетической нефропатии у больных с аллельными вариантами С677Т полиморфизма гена МТГФР по результатам 7-летнего катамнеза / Ж. В. Шуцкая, Е. Б. Башнина, Н. Д. Савенкова // Нефрология. 2008. - Т. 12, № 1. - С. 36-39.

444. Эндокринология : национальное руководство / под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1072 с.

445. Эндотелиальная дисфункция при заболеваниях сердечнососудистой системы и методы ее коррекции / Е. Н. Ющук, Ю. А. Васюк, А. В. Хадзегова и др. // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - № 3. — С. 85-87.

446. Эндотелиальная регуляция гемостаза система тромбомодулина / В. Г. Ба-ринов, О. Ю. Кудряшова, Т. Е. Цимбалов, Д. А. Затейщиков // Лабораторная медицина. - 2001. - № 4. - С. 27-30.

447. Эпидемиология и социально-экономические аспекты хронической болезни почек / А. В. Смирнов, В. А. Добронравов, И. Г. Каюков и др. // Нефрология. -2006.-Т. 10, № 1.-С. 7-13.

448. Явелов, И. С. Профилактика венозного тромбоза и эмболии легочной артерии у нехирургических больных : уточнение показаний к ее применению / И. С.

449. Явелов / Терапевтический архив. 2007. - № 9. - С. 70-79.

450. Ягода, А. В. Влияние интерферонтерапии на функциональную активность тромбоцитов при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени / А. В. Ягода, П. В. Корой // Терапевтический архив. 2004. - № 8. - С.72-75.

451. Яковлев, В. М. Эндотелиальная дисфункция при дисплазии соединительной ткани / В. М. Яковлев, А. В. Глотов, О. Л. Миневич // Дисплазия соединительной ткани : материалы симпозиума. Омск, 2002. - С. 57-61.

452. Яровая, Г. А. Биохимические основы действия алкоголя на организм / Г. А. Яровая. М. : Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей, 1986.-42 с.

453. Abrass, С. К. Cellular lipid metabolism and the role of lipids in progressive renal disease / С. K. Abrass // Am. J. Nephrol. 2004. - N 24. - P. 46-53.

454. Abrogation of glomerular injury in nephrotoxic nephritis by continuous infusion of interleukin-6 / A. M. Karkar, J. Smith, F. W. K. Tam et al II Kidney Int. 1997. -Vol. 52, N5.-P. 1313-1320.

455. Adler, S. Diabetic nephropaty : Linking histology, cell biology, and genetics / S.

456. Adler // Kidney Int. 2004. - Vol. 66. - P. 2095-2106.

457. Agarwal, R. Proinflammatory effects of oxidative stress in chronic kidney disease : role of additional angiotensin II blockade / R. Agarwal // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. 863-869.

458. Aken, B. E. Interleukin-8 and venous thrombosis / B. E. Aken, P. Reitsma, F. R. Rosendaat // Brit. J. Haematol. 2002. - N 1. - P. 173-177.

459. Akutsu, Y. Study of correlation between urinary IL-6 level and mesangial lesion in childhood onset IgA nephropathy / Y. Akutsu // Hokkaido. Igaku. Zasshi. 1994. -Vol. 69, N4.-P. 686-696.

460. Alcazar, J. M. Ischemic nephropathy : clinical characteristics and treatment / J. M. Alcazar, J. L. Rodicio // Am. J. Kidney Dis. 2000. - Vol. 36. - P. 883-893.

461. Amann, K. Effects of low dose sympathetic inhibition on glomerulosclerosis and albuminuria in subtotally nephrectomized rats / K. Amann, L. C. Rump, A. Si-monaviciene // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol. 11. - P. 1469-1478.

462. Amelioration of long-term renal changes in obese type 2 diabetic mice by a neutralizing vascular endothelial growth factor antibody / A. Flyvbjerg, F. Dagnaes-Hansen, A. S. De Vriese et al. // Diabetes. 2002. - Vol. 51, N 10. - P. 3090-3094.

463. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group / Ann Intern Med. 1999. - Vol. 130, N 6. - P. 461-470.

464. Analysis of metabolic parameters for nephropathy as predictors of risk the RENAAL Study / G. B. Appel, J. Radhakrishnan, M. M. Avram et al. // Diabetes Care. -2003.-N26.-P. 1402-1407.

465. Anavekar, N. S. Cardiovascular risk in chronic kidney disease / N. S. Anavekar, M. A. Pfeffer // Kidney Int. 2004. - Vol. 66, Suppl 92. - SI 1-S15.

466. Anderson, S. Role of local and systemic angiotensin in diabetic renal disease / S. Anderson // Kidney Int. 1997. - Vol. 52, suppl. 63. - S107-S110.

467. Andrade, L. Hypercholesterolemia aggravates radiocontrast nephrotoxicity : protective role of arginine / L. Andrade, S. B. Campos, A. C. Seguro // Kidney Int.1998.-N53.-P. 1736-1742.

468. Angiotensin II stimulates interleukin-6 release from cultured mouse mesangial cells / T. Moriyama, M. Fujibayashi, Y. Fujiwara et al. // J. Am. Soc. Nephrol. -1995.-Vol. 6, N1. P. 95-101.

469. Azevedo, L. C. Oxidative stress as a signaling mechanism of the vascular response to injury: the redox hypothesis of restenosis / L. C. Azevedo, M. A. Pedro, L. C. Souza // Cardiovasc Res. 2000. - Vol. 47, N 3. - P. 436^145.

470. Balkwill, F. R. Cytokine cell biology / F. R. Balkwill. Oxford University press, 2001.-340 p.

471. Bassuk, S. S. High-sensitivity C-reactive protein : clinical importance / S. S. Bas-suk, N. Rifai, P. M. Ridker // Curr Probl Cardiol. 2004. - N 29. - P. 439-493.

472. Berliner J. A. The role of oxidized low-density lipoprotein in atherogenesis /J. A. Beriiner, M. E. Haberland // Curr. Opin. Lipidol. 2003. - Vol. 4. - P. 373-381.

473. Bertina, R. M. Mutation in blood cjagulation factor 5 associated with resustance to activaited protein С / R. M. Bertina, B. P. Koeleman // Nature. 1994. - Vol. 369, N6475.-P. 64-67.

474. Bostom, A. G. Hypergomocysteinemia in end-stage renal disease : prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes / A. G. Bostom, L. Lathrop // Kidney Int. 1997. -N 52. - P. 10-20.

475. Brenner, B. M. The kidney / B. M. Brener, F. C. Rector // Philadelphia : W. B. Saunders Compani. 1996. - Vol. 2, N 5. - 648 p.

476. Brenner, B. Nephron mass as a risk factor progression of disease / B. Brenner, H. Mackenzie // Kidney. Int. 1997. - N 30. - P. 428-435.

477. Bruijin, J. A. Adhesion molecules in renal diseases / J. A. Bruijin, E. de Heer // Lab. Invest. 1995. - Vol. 72, N 4. - P. 387-394.

478. Brunskill, N. J. Mechanisms of albumin uptake by proximal tubular cells / N. J. Brunskill, // Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol. 37, N 2. - P. 17-20.

479. Burton, C. The role of proteinuria in progression of chronic renal failure / C. Burton, K. P. C. Harris // Amer. J. Kidney Dis. 1996. - Vol. 27, N 6. - P. 765-775.

480. Campere, V. M. Renal afferent enervation prevents hypertension in rats wits chronic renal failure / V. M. Campere, E. Kogosow // Hypertension. 1995. - Vol. 25.-P. 872-882.

481. Capepa, A. Homocystein, folate, vitamin B.2 levels and C677T MTHFR mutation in children with renal failure / A. Capepa, A. Carrea, G. Caridi // Pediatr Nephrol.-2003.-N 18.-P. 114-118.

482. Cardiac endothelin system impairs left ventricular function in rennin-dependent hypertension via sarcoplasmic reticulum Ca 2+ uptake / L. Rothermund, Y. M. Pinto, B. Hocher et al. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 1582-1588.

483. Chemokine- and cytokine-induced expression of endothelin-converting enzyme I in endothelial cells / S. Molet, K. Furukava, A. Maghazechi et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. 333-338.

484. Chen, W. P. Augmented expression of interleukin-6 and interleukin-1 genes in the IgM mesangial nephropathy / W. P. Chen, C. Y. Lin // Nephron. 1994. - Vol. 68,N l.-P. 10-19.

485. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men / E. S. Schaeffner, T. Kurth, G. C. Curhan et al. // J Am Soc Nephrol. 2003. - N 14. - P. 2084-2091.

486. Chonhol, M. Diagnosis and management of ischemic nephropathy / M. Chonhol, S. Unas//Clin. J. Med.-2006.-Vol. l.-P. 172-181.

487. Chromy, V. Фибриноген клиническое значение и методы анализа / V. Chromy // Лаборатория. - 1996. - № 2. - С. 8-9.

488. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare population / A. J. Collins, Sh. Li, D. Gilbertson et al. // Kidney Int. 2003. - Vol. 64 (suppl. 87). -P. 24-31.

489. Chronic kidney disease and hip fracture-related mortality in older people in the UK/D. Nitsch, A. Mylne, P.J. Roderick et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2009. -Vol. 24.-P. 1539-1544.

490. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization / A. S. Go, G. M. Chertow, D. Fan et al. // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 351.-P. 399-405.

491. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality / R. Vanholder, Z. Massy, A. Argiles et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2005. - Vol. 20. -P. 1048-1056.

492. Chronic kidney disease in the urban poor / Y. N. Hall, A. I. Choi, G. M. Cher-tow, A. B. Bindman // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. - Vol. 5. - P. 828-835.

493. Chronic kidney disease increases risk for venous thromboembolism / K. Wattanakit, M. Cushman, C. Stehman-Breen et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - Vol. 19.-P. 135-140.

494. Circulating interleukin-2 receptor (IL-2R) in nephrotic syndrome / S. A. Hulton, T. J. Neuhaus, R. E. Callard et al. // Kidney Int. 1997. - Vol. 57, Suppl. 58. - P. 8384.

495. Clinical and morphological prognostic factors in membranous nephropathy : significance of focal segmental glomerulosclerosis / A. Dumoulin, G. S. Hill, J. J. Montseny, A. Meyrier // Am. J. Kidney Dis. 2003. - Vol. 41, N 1. - P. 38-48.

496. Clinicopathological correlation of intrarenal cytokines and chemokines in IgA nephropathy / C. S. Lim, H. J. Yoon, Y. S. Kim et al. // Nephrology (Carlton). -2003.-Vol. 8.-P. 21-27.

497. Coagulation and inflammation in overt diabetic nephropathy : association with hyperhomocysteinemia / Y. Aso, N. Yoshida. K. Okumura et al. // Clin. Chim. Acta. 2004. - Vol. 348, N 1-2. - P. 139-145.

498. Coagulation factor Xa stimulates interleukin-8 release in endothelial cells and mononuclear leukocytes / G. H. Busch, I. Seitz, B. Steppich et al. // Ateriosclerosis, Thrombosis, and vase. Biol. 2005. -N 2. - P. 461-465.

499. Cockcroft, D. W. Prediction of creatinine clearance from serum creatinin / D. W. Cockcroft, M. H. Juall. // Nephrol. 1976. - N 16. - P. 16-31.

500. Coleeman, D. L. Interleukin-6 : an autocrine regulator of mesangial cell growth /

501. D. L. Coleeman, C. Ruef// Kidney Int. 1992. - Vol. 41. - P. 604-606.

502. Comparison of the prevalence of chronic kidney disease among different ethnicities : beijing CKD survey and American NHANES / R. Xu, L. Zhang, P. Zhang et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2009. - Vol. 24. - P. 1220-1226.

503. Compound heterozygosity for the C677T and A1298C mutations of the MTHFR gene in a case of hyperhomocysteinemia with recurrent deep thrombosis at young age / R. Jurcut, I. Pop, D. Coriu et al. // Rom J Intern Med. 2008. - Vol. 46, N 3. - P. 255-259.

504. Cooper, M. E. Pathogenesis, prevention?, and treatment of diabetic nephropathy / M. E. Cooper // Lancet. 1998. -N 352. - P. 213-219.

505. Cooper, M. E. Нефропротективные эффекты ингибиторов АПФ у пациентов с артериальной гипертензией / М. Е. Cooper, F. Bonnet // Прогресс в медицине. 2002. - № 1. - С. 2-4.

506. Corcoran, G. Chasing after the causes of platelet disorders / G. Corcoran, K. Kottke-Marchant // Archives of Pathology & Laboratory Medicine. 2002. - N 126. -P. 133-146.

507. C-reactive protein : A 'golden marker' for inflammation and coronary artery disease / V. Pate, M. Robbins, E. Topol et al. // Cleveland Clinic Journal of Medicine. -2001. -N 88. -P. 521-534.

508. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P. M. Ridker, С. H. Hennekens, J. E. Buring, N. Rifai //

509. N Engl J Med. 2000. - Vol. 23, N 342 (12). - P. 836-843.

510. C-reactive protein induced endothelial microparticle generation in HUVECs is related to BH(4)-dependent NO formation / G. M. Wang, Y. Wang, J.Y. Huang et al. // J. Vase. Res. 2007. - Vol. 44,N 3. - P. 241-248.

511. C-reactive protein promotes platelet adhesion to endothelial cells / G. Yaron, A. Brill, Dashewasky et al. // Brit. J. Haematol. 2006. - N 4. - P. 426-431.

512. Cystatin C and prognosis for cardiovascular and kidney outcomes in elderly persons without chronic kidney disease / M. O. Shlipak, R. Katz, M. J. Sarnak et al. // Ann. Intern. Med. 2006. - Vol. 145, N 4. - P. 237-246.

513. Cytokines and growth factors in renal disease / I. L. Noronha, Z. Niemir, H. Stein, R. Waldherr // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 10, N 6. - P.775-786.

514. Daha, M. R. Mechanisms of mesangial injury in glomerular diseases / M. R. Daha // J. Nephrol. 2000. - Vol. 13, N 3. - P. 89-95.

515. De Zeeuw, D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk marker, but also a target for treatment / D. De Zeeuw // Kidney Int. 2004. - Vol. 66, suppl. 9. - S. 2-6.

516. Decreased production of interleukin-12 and interferon-gamma is associated with renal involvement in systemic lupus erythematosus / D. J. Min, M. L. Cho, C. S. Cho et al. // Scand. J. Rheumatol. -2001. Vol. 30. - P. 159-163.

517. Detection and clinical usefulness of urinary interleukin-6 in the diseases of the kidney and the urinary tract / K. Ohta, N. Takano, A. Seno et al. // Clin. Nephrol. -1992. Vol. 38, N 4. - P. 185-189.

518. Determinants of physical performance in ambulatory patients on hemodialysis / K. L. Johansen, G. M. Chertow, M. da Silva et al. // Kidney Int. 2001. - Vol. 60, N 4.-P. 1586-1591.

519. Differential effects of calcium antagonists subclasses on markers of nephropathy progression / G. L. Bakris, M. Weir, M. Secic et al. // Kidney Int. 2004. - Vol. 65. -P. 1991-2002.

520. Differential expression of various cytokine and chemokine genes between proliferative and non-proliferative glomerulonephritides / Y. S. Kim, S. Zheng, S. H. Yang et al. // Clin. Nephrol. 2001. - Vol. 56. - P. 199-206.

521. Dinda, F. Platelet hyperactivity and vasculapathy in insulin dependent diabetes mtllitus / F. Dinda, R. Kumar, A. Saraja // Platelets. 2001. - Vol. 3, N 2. - P. 83-85.

522. Eddy, A. A. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney / A. A. Eddy // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2002. - Vol. 283. - P. 209-220.

523. Effect of valsartan addition to amlodipine on ankle oedema and subcutaneous tissue pressure in hypertensive patients / R. Fogari, A. Zoppi, G. Derosa et al. // J Hum Hypertens. 2007. - Vol. 21. - P. 220-224.

524. Effects of the C677T and A1298C polymorphisms of the MTHFR gene on the genetic predisposition for diabetic nephropathy / D. Moczulski, H. Fojcik, E. Zu-kowska-Szczechowska et al. // Nephrol Dial Transplant. 2003. - N 18. - P. 15351540.

525. Eldibany, M. M. Hyperhomocycteinemia and thrombosis an overviev / M. M. Eldibany, G. A. Caprini // Arch Pathol Lab Med. 2007. - Vol. 131, N 6. - P. 872884.

526. Elevated levels of plazma von Willebrant factor and the risk of macro- and microvascular disease in type 2 diabetes pathient with microalbuminuria / P. Gaede, P. Vedel, H. H. Parving et al. // Nephrodial. Transplant. 2001. - N 16. - P. 2028-2033.

527. Elevated levels of tumor necrosis factor-alfa in the nephrotic syndrome in humans / M. G. Suranyi, A. Guasch, B. M. Hall, B. D. Myers // Am. J. Kidney Dis. -1993. Vol. 21, N 3. - P. 251-259.

528. Endotelial damage and angiogenesis in hypertensive patients : relationship to cardiovascular to risk factor management / D. C. Felmeden, C. G. Spencer, F. M. Belgore et al. // Am. J. Hypertens. 2003. - Vol. 16, N 1. - P. 11-20.

529. Endotelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy / S. M. Soro-coletov, J. Lambert, A. J. Donker et al. // Cardiovasc. Res. 1997. -N 34. - P. 68.

530. Endotelial dysfunction and pathogenesis of diabetic angiopathy / C. D. Ste-houwer, J. Lambert, A. J. Donker et al. // Cardiovasc. Res. 1997. - N 34. - P. 5558.

531. Endotelial dysfunction in chronic kidney disease : determinant of susceptibility to end-organ damaged and therapeutic response / P. Ochodnicky, S. Vettoretti, R. H. Henning et al. / J. Nephrol. 2006. - Vol. 19. - P. 246-258.

532. Endothelial function, CRP and oxidative stress in chronic kidney disease / M. Annuk, I. Soveri, M. Zilmer et al. // J Nephrol. 2005. - Vol. 18, N 6. - P. 721-726.

533. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in intron 4 affects the progression of renal failure in non-diabetic renal diseases / V. Wang, S. Kikuchi, H. Suzuki et al. // Nefhrol. Dial. Transplant. 1999. Vol. 14, N 12. - P. 2898-2902.

534. Enhanced tumor necrosis factor in the serum and renal hypoperfusion in nephrosis associated with focal segmental glomerulosclerosis / N. Futrakul, P. Butthep, S. Patumraj et al. // Ren. Fail. 2000. - Vol. 22, N 2. - P. 213-217.

535. Epidemiologic data of primary glomerular diseases in western France / P. Simon, M. P. Ramee, R. Boulahrouz et al. // Kidney. Int. 2004. - Vol. 66. - P. 905908.

536. Factor Vila stimulates endothelin-1 synthesis / A. S. Sethi, D. M. Lees, J. A. Douthwate, R. C. Corder//Clin. Sci. 2005.-N 3. - P. 255-263.

537. Factor VIII is a positive regulator of platelet function / A. Obergfel, A. Stum, C. P. Speer et al. // Plateletes. 2006. - N 7. - P. 448-453.

538. Factors affecting progression of renal failure in patients with type 2 diabetes / H. Ueda, E. Ishimura, T. Shoji et al. // Diabetes Care. 2003. -N 26. - P. 1530-1534.

539. Fibrinogen mediates platelet-polymorphonuclear leukocyte cooperation during immune-complex glomerulonephritis in rats / X. Wu, M. H. Helfrich, M. A. Hoiton et al. // J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 94. - P. 928-936.

540. Fine, L. C. Mechanisms of tubulointerstitial injury in progressive renal diseases / L. C. Fine, A. C. M. Ong, I. T. Norman // Eur. J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 23. - P. 259-265.

541. Fioretto, P. The kidney in diabetes: dynamic pathways of injury and repair. The Camillo Golgi lecture 2007 / P. Fioretto, M. L. Caramori, M. Mauer // Diabetologia. -2008.-N51.-P. 1347-1355.

542. Fishbane, S. Hemoglobin cycling in hemodialysis patients treated with recombinant human erythropoietin / S. Fishbane, J. Berns // Kidney International. 2005. - N 68.-P. 1337-1343.

543. Florquin, S. T-cell subsets in glomerular disease / S. Florquin, M. Goldman // Springer Semin. Immunopathol. 1994. - Vol. 16, N 1. - P. 71-80.

544. Fried, Z. F. Effect of lipid reduction on the progression of renal disease : a metaanalysis / Z. F. Fried, T. J. Orchard, B. Z. Kasiske // Kidney Int. 2001. - N 59. - P. 260-269.

545. Friedewald, W. T. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge / W. T. Friedewald, R. I. Levy, D. S. Fredrickson // Clin. Chem. 1972. -N 18. - P. 499-502.

546. Georgescu, A. Chronic venous insufficiency with elevated level of circulating microparticles / A. Georgescu, N. Alexandru, D. Popov // J. Thromb. Haemost. -2009.-N 7-P. 1566-1575.

547. Glomerular chemokine expression and the effect of steroid and cyclophosphamide pulse therapy in human crescentic glomerulonephritis / S. Chen, Z. Liu, H. Chen et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2002. - Vol. 115. - P. 1301-1307.

548. Glomerular expression of C-C chemokines in different types of human crescentic glomerulonephritis / Z. H. Liu, S. F. Chen, H. Zhou et al. // Nephrol. Dial. Transplant.-2003.-Vol. 18.-P. 1526-1534.

549. Glucose-induced oxidative stress in mesangial cells / M. A. Catherwood, L. A. Powell, P. Anderson et al. // Kidney Int. 2002. - Vol. 61, N 2. - P. 599-608.

550. Goodman, W. G. Importance of hyperphosphatemia in the cardio-renal axis / W. G. Goodman // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. -N 19, suppl. 1. - P. i4-i8.

551. Grcevska, L. Tubular and interstitial lesions and mononuclear cell infiltration in primary forms of glomerulonephritis / L. Grcevska, M. Polenakovic // Renal-Fail. -1993. Vol. 15, N 4. - P. 485-493.

552. Guillause, P. Antitrombotic agent and diabetes. Benefits and recomendatins for use / P. Guillause, E. Dupuy // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 2005. - N 45. - P. 356359.

553. Haemostasis. Physiology. Patology. Diagnostics / H-J. Kolde. Bazel. Switzerland : Pentapharm Ltd, 2001.-135 p.

554. Hartwig, J. H. The platelet cytoskeleton / J. H. Hartwig. Amsterdam, Boston, Heidelberg, 2007. - 370 p.

555. Heart Rate variability during Chronic Hemodialysis and after Renal Transplantation / D. Rubinger, D. Sapoznikov, A. Pollak et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. -Vol. 10.-P. 1972-1981.

556. Henefeld, M. Das metabolische Syndrome. Deutsch / M. Henefeld, W. Leonhardt//Ges. Wes. 1980. - N 36. - P. 545-551.

557. Heparanase-1 gene expression and regulation by high glucose in renal epithelial cells : a protential role in the pathogenesis of proteinuria in diabetic patients / J. B." Maxhimer, M. Somenek, G. Rao et al. // Diabetes. 2005. -N 54. - P. 2172-2178.

558. Himmelfarb, J. Chronic kidney disease and the public health : gaps in evidence from interventional trials / J. Himmelfarb // JAMA. 2007. - Vol. 297. - P. 26302633.

559. Himmerfalb, J. Oxidative stress in uremia / J. Himmerfalb, R. M. Hakim // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003. -N 12. - P. 593-598.

560. Homocysteine as risk factor for nephropathy and retinopathy in Type 2 diabetes / H. C. Looker, A. Fargot-Compagna, E. W. Gunter et al. // Diabetologia. 2003. - N 46.-P. 766-772.

561. Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heartdisease and stroke : a meta-analysis. JAMA. - 2002. - N 288. - P. 2015-2522.

562. Hotamisligil, G. S. IRS-1- mediated ingibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-a and obesity induced insulin resistance / G. S. Hotamisligil, P. Peradi, F. Budavari // Science. - 1996. -N 271. - P. 665-668.

563. Hotoleanui, C. The involvement of genetic factors in chronic venous insufficiency / C. Hotoleanui, C. Jurj // Rom J Intern Med. 2008. - Vol. 46, N 2. - P. 119123.

564. Hricik, D. E. Glomerulonephritis / D. E. Hricik, M. Chung-Park, J. R. Sedor // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 667-672.

565. Huber, K. Plasminogen activator inhibitor type-1 in cardiovascular disease / K. Haber, G. Christ, J. Wojta, D. Gulba // Status repport. Thromb. Res. 2001. - N 103 (Suppl. 1). - S7-S19.

566. Hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction in IDDM / M. A. Hoffman, B. Kohl, M. S. Zumbach et al. // Diabetes Care. 1998. - N 21. - P. 841-848.

567. Hyperinsulinemia, insulin resistance and hyperglycemia : contributing factors in pathogenesis of hypertension and atherosclerosis / J. R. Sowers, P. R. Standley, J. L. Ram et al. // Am. J. Hypertens. 1993. - Vol. 6. - P. S260-S270.

568. Hyperhomocysteinemia is not a risk factor for venous and arterial thrombosis, and is associated with elevated factor VIII levels / W. M. Liifering, M. Coppens, N. J. Veeger et al. // Tromb Res. 2008. - Vol. 123, N 2. - 244-250.

569. Ichikawa, I. Renal antioxidant enzymes : Their regulation and function / I. Ichi-kawa, S. Kiyama, T. Yoshioka // Kidney Int. 1994. - N 45. - P. 1-9.

570. Immune mechanisms in Minimal change nephrophathy (MCN) and Focal glomerulosclerosis (FGS) / E. Alexopoulos, A. Papaghianni, M. Papadimitron et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 10, N 6. - P. 923.

571. Immunoglobulins and circulating immune complexes in nephritic syndrome / O. P. Mishura, R. Gard, R. Usha et al. // J. Trop. Pediatr. 1997. - Vol. 43, N 2. - P. 9397.

572. In situ up regulation of Interleukin-10 reflects the activity of human glomerulo-nephntides / Z. I. Niemir, M. Ondracek, G. Dworacki et al. // Amer. J. Kidney Dis. -1998.- Vol. 32,N1.-P. 80-92.

573. Incident chronic kidney disease and the rate of kidney function decline in individuals with hypertension / R. Hanratty, M. Chonchol, L. M. Dickinson et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol. 25. - P. 801-807.

574. Increased production of interleukin 4 in children with simple idiopathic nephrotic syndrome / J. Kang, K. M. Bai, B. L. Wang et al. // Clin. Med. J. Engl. 1994. -Vol. 107, N5.-P. 347-350.

575. Increased excretion of tumor necrosis factor alpha and interleukin 1 beta in urine from patients with IgA nephropathy and Schonlein-Henoch purpura / T. H. Wu, S. C. Wu, T. P. Huang et al. // Nephrol. 1996. - Vol. 74, N 1. - P. 79-88.

576. Increased interleukin 6 mRNA expression by peripheral blood Tcells from patients with IgA nephropathy / T. Nakamura, I. Ebihara, T. Takahashi et al. // Autoimmunity. 1993.-Vol. 15, N3.-P. 171-179.

577. Induction of interleukin 6 syntesis in mouse glomeruli and cultured mesangial cells // M. Iwano, K. Dohi, E. Hirata et al. // Nephron. 1992. - Vol. 62, N 1. - P. 58-65.

578. Inflammatory cytokines inhibit AD AMTS 13 synthesis in hepatic stellate cells and endothelial cells / W. J. Cao, M. Niiya, X. W. Zheng et al. // J. Thrombosis and Haemostasis. 2008. -N 7. - P. 1233-1235.

579. Inflammatory markers and the risk of coronary heart disease in men and women / J. K. Pai, T. Pischon, J. Ma et al. // N Engl J Med. 2004. Vol. 351, N 25. - P. 2599-2610.

580. Influence of cytokine gene polymorphisms on focal segmental glomerulosclerosis / C. Bantis, P. J. Heering, Y. Luther et al. // Am. J. Nephrol. 2004. - Vol. 24. -P. 427-431.

581. Interleukin 4 ameliorates experimental glomerulonephritis and upregulates glomerular gene expression of IL-1 decory receptor / F. M. Tam, J. Smith, A. M. Karkar et al.//Kidney Int. 1997.-Vol. 52, N5.-P. 1224-1231.

582. Interleukin 4 and interleukin 10, attenuate established crescentic glomerulonephritis in mice / A. R. Kitching, P. G. Tipping, X. R. Huang et al. // Kidney Int. 1997. -Vol. 52,N1.-P. 52-59.

583. Interleukin 6 exacerbates glomerulonephritis in (NZB x NZW) Fl mice / B. Ryffel., B. D. Car, H. Gunn et al. // Am. J. Pathol. 1994. - Vol. 144, N 5. - P. 927937.

584. Interleukin-10 differential modulates MHC class II expression by mesangial cells and macrophages in vitro and in vivo / S. H. Chabdan, G. H. Tesch, R. Foti et al. // Immunology. 1998. - Vol. 94. - P. 72-78.

585. Interleukin-6 and immune state in children wish nephritic syndrome / Z. Liu, S. Zhou, Z. Wang et al. // Hua-His-I-ICo-Ta-Hsuen-Hsuen-Pao. 1996. - Vol. 27, N 4. -P. 408-410.

586. Involvement of IL 4 in human glomerulonephritis : an in hybridization study of1. 4 mRNA and IL 4 receptor mRNA / A. Furasu, M. Miyazaki, T. Koji et al. / J. Amer. Soc. Nephrol. 1997. - Vol., N 5. - P. 730-741.

587. Is tumor necrosis factor genotype (TNFA2/TNFA2) a genetic prognostic factor of an unfavorable outcome in IgA nephropathy? / E. Y. Lee, D. H. Yang, K. Y. Hwang, S. Y. Hong//J. Korean Med. Sci.-2001.-Vol. 16.-P. 751-755.

588. Jensen, T. Diabetic retinopathy, nephropathy and neuropathy. Generalized vascular damadge in insulin-dependend diabetic patients / T. Jensen, T. Deckert // Horm. Metab. Res. Suppl. 1992. -N 26. - P. 68-70.

589. Johansen, K. L. Chronic kidney disease in elderly individuals / K. L. Johansen // Arch Intern Med. -2010. Vol. 170. - P. 926-927.

590. Johnson, F. Superoxide dismutases and their impact upon human health / F. Johnson, C. Giulivi // Mol. Aspects Med. 2005. - N 352. - P. 340-352.

591. Kacprzyk F. Tumor necrosis factor (TNF) and interleukin-6 (IL-6) in patients with glomerulonephritis / F. Kacprzyk, W. Chrzanowski // Pol. Arch. Med. Wewn. -1996. -Vol. 96, N 3. P. 224-233.

592. Kacprzyk, F. The importance of interleukin 6 (IL-6) in pathogenesis and diagnosis of renal glomerular diseases / F. Kacprzyk // Postepy. Hig. Med. Dosw. 1995. -Vol. 49, N4.-P. 513-522.

593. Kaplan, N. M. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N. M. Kaplan // Arch. Intern. Med. 1989. -V. 149.-P. 1514-1520.

594. Kark, R. M. Needl biopsy of kidney / R. M. Kark // Lancet. 1956. - N 1. - P. 51.

595. Kassimatis, T. I. New hope for chronic kidney disease patients after the JUPITER Trial : myth or reality? / T. I. Kassimatis, D. J. A. Goldsmith // J. Am. Coll. Cardiol. -2010. Vol. 56. - P. 529.

596. Kidney function and markers of inflammation in elderly persons without chronic kidney disease : the health, aging, and body composition stady / C. R. Keller, M. C. Odden, L. F. Fried et al. // Kidney Int. 2007. - Vol. 71, N 3. - P. 239-244.

597. Kim, R. J. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system / R. J. Kim, R. C. Becker // Am Heart J. 2003. - Vol. 146, N 948. -P. 57.

598. Kim, Y-S. Angiotensin II (Angll) stimulates monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) expression in rat mesangial cells, (abstract) / Y-S. Kim, B. Bhandari, H. E. Abboud // J Am Soc Nephrol. 1996. - Vol. 7. - P. 1737.

599. Klinger, M. H. Role of blood platelets in infection and inflammation / M. H. Klinger, W. Jelkmann // J. Interferon Cytokine Res. 2002. - Vol. 22, N 9. - P. 913922.

600. Kolde, H-J. Haemostasis. Physiology. Patology. Diagnostics / H-J. Kolde. -Bazel. Switzerland : Pentapharm Ltd, 2001. 135 p.

601. Kushner, I. C-reactive protein elevation can be caused by conditions other than inflammation and may reflect biologic aging / I. Kushner // Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2001. - N 68. - P. 535-537.

602. Lafrance, J. P. Incidence and outcomes of acute kidney injury in a referred chronic kidney disease cohort / J. P. Lafrance, O. Djurdjev, A. Levin // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol. 25. - P. 2203-2209.

603. Laight, D. W. Endothelial cell dysfunction and the pathogenesis of diabetic macroangiopathy / D. W. Laight, M. J. Carrier, E. E. Anggard // Diabet. Metab. Res. Rev. 1999. -N 15. - P. 274-282.

604. Landolfi, R. Effect of fibrinogen concentration on the velocity of platetaggrega-tion / R. Landolfi, R. De Cristofaro, E. De Cania // Blood. 1991. - N 78. - C. 377381.

605. Lee, R. Hyperhomocysteinemia / R. Lee, E. P. Frankel 11 Hematol. Oncol. Clin. North. Am.-2003.-Vol. 17, N l.-P. 85-102.

606. Lee, T. W. Production of interleukin 2 (IL-2) and expression of IL-2 recrptor in patients wish IgA nephropathy / T. W. Lee, M. J. Kim // Korean. J. Intern. Med. -1992.-Vol. 7, N7.-P. 31-38.

607. Lentz, S. R. Mechanisms of homocysteine-induced atherotrombosis / S. R. Lentz // Thromb Haemost. 2005. - Vol. 3, N 8. - P. 1646-1654.

608. Linkage of hypoalbuminemia, inflammation, and oxidative stress in patients receiving maintenance hemodialysis therapy / M. Danielski, T. A. Ikizler, E. McMona-gle et al. // Kidney Int. 2003. - N 42. - P. 286 -294.

609. Luster, T. F. Endothelins and endothelin receptor antagonists : therapeuttic considerations for a novel class of cardiovascular drugs / T. F. Luster, M. Barton // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2434-2440.

610. Lyberg, T. The role of cellular cooperation in tromboplastin synthesis / T. Ly-berg, H. Pridz // Nouv. Rev. Henat. 1983. - N 5. - P. 291-293.

611. Macrophages in renal injury / D. J. Nicolic-Paterson, H. Y. Lan, P. A. Hill, R. C. Atkins // Kidney Int. 1994. - Vol. 45, suppl. 45. - P. S79-S82.

612. Marci, C. D. Клинические показания для определения гепарина в плазме / С. D. Marci, D. Prager // American J of clinical Pathlogy. 1993. - Vol. 99, N 5. - P. 546-550.

613. Massimo, F. Interaction between genotype and phenotype in bleeding and thrombosis / F. Massimo, M. M. Pier // Haematologica. 2008. - N 5. - P. 649-652.

614. McKe, S. A. Aspirin resistance in cardiovascular disease : A review of prevalence ,mechanisms , and clinical significance / S. A. McKe, D. S. Sane, A. S. Deli-azgyris // Tromb. Haemost. 2002. - N 88. - P. 711-715.

615. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: a consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of therapy / Diabetes Care. 2009. - N 32 (l).-P. 1-9.

616. Mesna for the treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patient / M. J. Cutler, B. L. Urquhart, D. J. Freeman et al. // Blood Purif. 2009. - Vol. 27, N 3. -P. 306-310.

617. Metcalfe, W. How does early chronic kidney disease progress? : A Background Paper prepared for the UK Consensus Conference on Early Chronic Kidney Disease / W. Metcalfe // Nephrol. Dial. Transplant. 2007. - Vol. 22. - P. ix26-ix30.

618. Modulation of angiotensin II-mediated signaling by heparin sulphate glycosami-noglycans / H. Koppel, B. A. Yard, M. Christ et al. // Nephrol. Dial. Transplant. -2003.-N 18.-P. 2240-2247.

619. Moerloose, P. Место Д-димера в общем подходе при диагностике тромбоэмболии легочной артерии / Р. de Moerloose, J. J. Michiels, H. Bounameaux // Thrombosis and Hemostasis. 1998. - Vol. 24, N 4. - P. 306-311.

620. Mogensen, С. E. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria / С. E. Mogensen, W. F. Keane, P. H. Bennet // Lancet. 1995. -N346.-P. 1080-1084.

621. Moore, K. L. Endotoxin enhances tissue factor and suppresses thrombomodulin in vitro / K. L. Moore, Sh. Fendreoli, Ch.T. Esmon // J. Clin. Invest. 1987. - N 1. -P. 124-130.

622. Monroe, D.M. The tissue factor-factor Vila complex : procoagulant activity, regulation and multitasking / D. M. Monroe, N. S. Key // J Tromb. Haemost. 2007. -Vol. 5, N6.-P. 1097-1105.

623. Moorheard, J. F. The Progressive Nature of renal Dissease / J. F. Moorheard, K. Chan, Z. Varghese.-New-York, 1986.-P. 133-148.

624. Moorheard, J. F. Lipids and the patogénesis of kidney disease / J. F. Moorheard //Am. J. Kidney Dis. 1991. -N27 (Suppl. 1). - P. 65-70.

625. Moreno, E. Quality of life in dialysis patients. A Shanish multicentre stady Spanish Cooperative Renal Patients Quality of Life Stude Group / E. Moreno, J. Gomes Lopes, D. Sanz Guajardo //Nephrol. Dial. Transplant. 1996. - P. 125-129.

626. Morranne, O. Primary glomerulonephritis : an update on renal survival and determinants of progression / O. Morranne, L. Watier, J. Rossert // Q. J. Med. 2008. -Vol. 101.-P. 215-224.

627. Morrissey, J. H. Tissue factor : An enzyme cofactor and true receptor / J. H. Morrissey // Thromb. Haemost. 2001. -N 86. - P. 66-74.

628. MTHFR C677T mutation in central retinal vein occlusion : a case-control stady in Chinese population / W. Gao, Y. S. Wang, P. Zhang et al. // Thromb Res. 2008. -Vol. 121, N5.-P. 699-703.

629. Murphree, D. D. Chronic kidney disease in primary care / D. D. Murphree, S. M. Thelen // J Am. Board. Fam. Med. -2010. Vol. 23. - P. 542-550.

630. Nakamura, T. Blocking angiotensin II ameliorates proteinuria and glomerular lesions in progressive mesangioproliferative glomerulonephritis / T. Nakamura, J. Obata, H. Kimura // Kidney Int. 1999. - Vol. 55, N 3. - P. 877-889.

631. National Kidney Foundation KD : Clinical practice guidelines for chronic kidney disease : evaluation, classification and stratification // Am. J. Kidney Dis. 2002. -Vol. 39, suppl.l. - S1-S266.

632. Nontraditional risk factors for cardiovascular disease in diabetes / V. Fonseca, C. Desouza, S. Asnani, I. Jialal // Endocrine Rev. 2004. - N 25. - P. 152-175.

633. O'Callaghan, C. A. Chronic kidney disease assessing the impact / C. A. O'Callaghan // QJM. -2009. - Vol. 102. - P. 431-433.

634. O'Connell, J. B. Economic impact of heart failure in the United States : time for a different approach / J. B. O'Connell, M. Bristow // J Heart Lung Transplant. -1993.-Vol. 13. S107-S112.

635. Ono, H. Effects of angiotensin II type 1 and type 2 receptor on apoptosis / H. Ono, T. Ishimitsu // Nippon Rinsho. 2002. - Vol. 60. - P. 1887-1892.

636. Orth, S. R. The nephritic syndrome / S. R. Orth, E. Ritz // N. J. Med. 1998. - N 338.-P. 1202-1211.

637. Oxidant stress in hyperlipidemia-induced renal damage / H. Sheuer, W. Gwin-ner, J. Holbach et al. // Am. J. Physiol. 2000. - N 278. - F63-F74.

638. Oxidative stress and fibrinoysis in diabetes mellitus / J. Sera, A. Holidar, J. Kwasnicha, J. Higetova // Diabetologia. 2004. - Vol. 38, N 1. - P. 97.

639. Oxidative stress in end-stage renal disease : an emerging threat to patient outcome / F. Locatelli, B. Canaud, K-U. Eckardt et al. // Nephrol Dial Transplant. -2003.-N 18. -P.1272-1280.

640. Oxidized LDL increases mesangial cell expression of type IV collagen messenger RNA / W. F. Keane, B. L. Kasiske, M. P. O'Donnell, Y. Kim // Jam SoeNephrol.- 1992.-Vol.3.-P. 635-371.

641. Pacher, P. Nitric Oxide and Peroxynitrite in Health and Disease / P. Pacher, J. S. Beckman, L. Liaudet // Physiol. Rev. 2007. - Vol. 87, N 1. - P. 315-424.

642. Paimany, B. Clinical application of high-sensitivity C-reactive protein / B. Pai-many // Cardiol Rev. 2002. - N 19. - P. 19-22.

643. Pate, V. C-reactive protein : A 'golden marker' for inflammation and coronary artery disease / V. Pate, M. Robbins, E. Topol // Cleveland Clinic Journal of Medicine.-2001.-N 88.-P. 521-534.

644. Pepys, M. C-reactive protein : a critical update / M. Pepys, J. Hirschfield // Clin.1.vest. 2003. - N 111. - P. 1805-1812.

645. Pepys, M. CRP or not CRP. That Is the Question / M. Pepys // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. -N 25. - P. 1091-1094.

646. Phenotypic characterisation of cytokine expression in patients with IgA nephropathy / N. Yano, M. Endon, Y. Nomoto et al. // J. Clin. Immunol. 1997. - Vol. 17, N 5. -P. 396-403.

647. Physical Activity and Mortality in Chronic Kidney Disease (NHANES III) / S. Beddhu, B. C. Baird, J. Zitterkoph et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. - Vol. 4. -P. 1901-1906.

648. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men / P. M. Ridker, N. Rifai, M. J. Stampfer, C. H. Henne-kens//Circulation.-2000.-Vol. 101, N 15.-P. 1767-1772.

649. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction : the atherosclerosis risk in communities study / P. Muntner, J. Coresh, J. C. Smith et al. // Kidney Int. 2000. -N58.-P. 293-301.

650. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension / W. C. Tsai, Y. H. Li, Y. Y. Huang et al. // Clin. Sci. 2005. - Vol. 109.-P. 39-43.

651. Platelet derived interleukin 1 induces human endothelial adhesion molecule expression and cytokine production / C. M. Hawrylowich, S. A. Santoro, F. M. Piatt, E. R. Unanue // J. Immunol. 1989. - Vol. 143, N 12. - P. 4015-4018.

652. Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 and angiogenic factor expression in idiopathic membranous nephropathy / E. Sivridis, A. Giatromanolaki, S. Touloupi-dis et al. // Am. J. Kidney Dis. 2003. - Vol. 41. - P. 360-365.

653. Platelet microparticle formation and thrombin generation under high shear are effectively suppressed by a monoclonal antibody against Gplba / L. Pontiggia, B. Stener, H. Ulrichis et al. //Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 774-780.

654. Platelet microparticle membranes have 50 to 100-fold higher specific procoagulant activity than activated platelets / E. I. Sinauridze, D. A. Kireev, N. Y. Popenko et al. // Thromb. Haemost. 2007. - Vol. 97. - P. 425-434.

655. Platelet-derived growth factor mesangial deposits in mesangial IgA glomerulonephritis / M. Nakajima, T. D. Hewitson, D. C. Mathews, P. Kincaid-Smith // Nephrol. Dial. Transplant. 1991. - Vol. 6, N 1. - P. 11-16.

656. Positive acute-phase inflammatory markers in different stages of chronic kidney disease / J. E. Jr. Romao, A. R. Haiashi, R. M. Elias et al. // Am J Nephrol. 2006. -Vol. 26, N 1. - P. 59-66.

657. Predominance of type-2 immune response in idiopathic membranous nephropathy. Cytoplasmic cytokine analysis / K. Hirayama, I. Ebihara, S. Yamamoto et al. // Nephron. 2002. - Vol. 91. - P. 255-261.

658. Prevalence of CKD in Northeastern Italy : results of the INCIPE Study and comparison with NHANES / G. Gambaro, T. Yabarek, M.S. Graziani et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. - Vol. 10. - P. 22-25.

659. Prevalence of early stages of chronic kidney disease in apparently healthy central government employees in India / P. P. Varma, D. K. Raman, T. S. Ramakrishnan et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol. 25. - P. 3011-3017.

660. Prevention and treatment of venous thromboembolism / A. N. Nicolaides, J. Fareed, A. K. Kakkar et al. // Int. Angiol. 2006. - Vol. 25. - P. 101-161.

661. Prevention of crescentic glomerulonephritis induced by anti-glomerular membrane antibody in tumor necrosis factor-deficient mice / M. Le Hir, C. Haas, M. Marino, B. Ryffel //Lab. Invest. 1998. - Vol. 78, N 12. - P. 1625-1631.

662. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbunuria / C. E. Mogensen, W. F. Keane, P. H. Bennett et al. // Lancet. 1995. - N 346. - P. 10801084.

663. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines / B. Szotowski, S. Antoniak, W. Poller et al. // Cir. Res. -2005.-N 12.-P. 1233-1239.

664. Prospective an alyses of the insulin resistance syndrome (Syndrome X) / S. M. Haffner, R. A. Valdez, H. P. Hazuda et al. // Diabetes. 1992. - Vol. 41. - P. 715722.

665. Qru, C. Endothelin and angiotensin mediate most glomerular responses to nitric oxide inhibitor / C. Qru, C. Baylis // Kidney. Int. 1999. - Vol. 55, N 6. - P. 23902396.

666. Quyyumi, A. A. Endothelial function in health and disease : new insightsinto the genesis of cardiovascular disease / A. A. Quyyumi // Am. J. Med. 1998. - N 105. -P. 32-39.

667. Rabelink, T. J. Cardiovascular risk in patients with renal disease : treating the risk or treating the risk factor? / T. J. Rabelink // Nephrol. Dial. Transplant. 2004. -Vol. 19.-P. 23-26.

668. Rapid measurement of urinary IL-6 by ELISA : urinary IL-6 as a marker of me-sangial proliferation / E. Hirata, M. Iwano, T. Hirayama et al. // Nippon. Jinzo. Gak-kai. Shi. 1994. - Vol. 36, N 1. - P. 33-37.

669. Reaven, G. M. Role of insulin resistance in human disease / G. M. Reaven // Diabetes. 1988. -V. 37. - P. 1595-1607.

670. Recent insights into molecular genetics of the homocystein metabolism / M. Fodinger, O. F. Wagner, W. H. Horl, G. Sun der-Plassmann // Kidney Int. 2001. -Vol. 59, N78.-P. 238-242.

671. Regional variations in the incidence of end stage renal failure in Japan / T. Usami, K. Koyama, O. Takeuchi et. al // JAMA. 2000. - Vol. 284. - P. 2622-2624.

672. Relatioship between interstitial infiltrates and steroid responsivness of proteinuria in membranous nephropathy / E. Alexopoulos, M. Leontsini, M. Papadimitron et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 1994. - Vol. 9, N 6. - P. 623-629.

673. Remuzzi, G. Parthophysiology of progressive nephropaties / G. Remuzzi, T. Bertani // N. Engl. J. Med. 1998. - N 339. - P. 1448-1456.

674. Remuzzi, G. Understanding the nature of renal disease progression / G. Remuzzi, P. Ruggenenti, A. Benigni // Kidney Int. 1997. - Vol. 51, N 1. - P. 2-4.

675. Renal functional reserve in human. Effect of protein intake on glomerular filtration rate / J. P. Bosch, A. Saccagi, A. Lauer et al. // Am. J. Med. 1983. - N 75. - P. 943-950.

676. Renal mononuclear inflammatory cell populations in membranous glomerulonephritis : A fine-needle aspiration biopsy study / E. Honkanen, C. Gronhagen-Riska, E. Von-Willebrandt et al. // Clin.Nephrol. 1987. - Vol. 28, N 5. - P. 232237.

677. Resniek, L. M. Ionic basis of hypertension, insulin resistance, vascular disease and related disorders / L. M. Resnick // Am. J. Hypertens. 1993. - Vol. 6. - P. S123-S134.

678. Rettig, R. A. Chronic kidney disease in the United States: a public policy imperative / R. A. Rettig, K. Norris, A. R. Nissenson // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2008.-Vol.3.-P. 1902-1910.

679. Revised European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure / F. Locatelli, P. Aljama, P. Barany et al. // Nephrology Dialysis Transplantation. 2004. - N 19 (Suppl. 2). - P. 1-47.

680. Robeva, R. Clinical and immunological changes in patients with chronic glomerulonephritis during immunomodulatory therapy. Abstract / R. Robeva, I. Altunkova, N. Belovezdov // Nephrol. Dial. Transplant. 1995. - Vol. 10, N 6. - P. 971.

681. Role of endothelin 1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease / H. B. Tanowitz, H. Huang, L. A. Jelicks L.A. et al. // Infect Immun. 2005. - Vol. 73. - P. 2496-2503.

682. Role of interleukin-6 in mediating mesangial cell proliferation and matrix production in vivo / F. Eitner, R. Westerhuis, M. Burg et al. // Kidney Int. 1997. - Vol. 51,N1.-P. 69-78.

683. Role of interleukin-6 in the progression of mesangial proliferative glomerulonephritis / Y. Horii, M. Iwano, E. Hirata et al. // Kidney. Int. 1993. - Vol. 39. - P. S71-S75.

684. Role of microvascular endothelium in progressive renal disease / D. H. Kang, J. Kanellis, C. Hugo et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13. - P. 806-816.

685. Romagnani, P. Inducible nitric oxide synthase expression in vascular and glomerular structures of human chronic allograft nephropathy / P. Romagnani, C. Pupilli, L. Lasagni // Pathol. 1999. - Vol. 187. - P. 345-350.

686. Rosendorff, С. The renin-angiotensin system and vascular hypertrophy / C. Rosendorff // J. Am. Coll. Cardiol. 1966. - Vol. 28. - P. 803-812.

687. Ruggeri, Z. M. Von Willebrand factor : looking back and looking forward / Z. M. Ruggeri // Thromb Haemost. 2007. - Vol. 98, N 1. - P. 55-62.

688. Saez, G. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии / G. Saez // Новости с конгресса. 2002. - № 2. - С. 6-7.

689. Savage, В. Specific synergy of multiple substrate receptors interactions in platet trombosis formation underflow / B. Savage, Z. M. Alums-Jacobs Ruggeri // Cell. -1998.-N94.-P. 657-666.

690. Scheuer, U. Insulin as a vascular and simpathoexcitatory hormone. Implications for blood pressure regulation, insulin sensitivity, and cardiovascular morbidity / U. Scherrer, C. Sartori // Circulation. 1997. - V. 96. - P. 4104-4113.

691. Segerer, S. Chemokines and chemokine receptors in renal pathology / S. Segerer, С. E. Alpers // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2003. - Vol. 12, N 3. - P. 243-249.

692. Serum and urinary interleukin-6 levels in patients with primary glomerulonephritis / R. Hrvacevic, D. Topalov, R. Stojanovic et al. // Srp. Arh. Celok. Lek. -1996.- Vol. 124, Suppl. l.-P. 40-42.

693. Serum level of interleukin-2 receptor and disease activity in patients with IgA nephropathy / Y. Tomino, T. Ozaki, H. Koide et al. // J. Clin. Lab. Anal. 1989. - Vol. 3, N. 6.-P. 355-359.

694. Serum lipids and the progression of nephropaty in type 1 diabetes / M. G. Tomas, M. R. Rosengard-Barland, V. Mills et al. // Diab. Care. 2006. - N 29. - P. 317-322.

695. Serum soluble interleukin-2 receptc in patients with IgA nephropathy / N. Yori-oka, A. Hirabayashi, A. Takemasa et al. // Hiroshima J. Med. Sci. 1989. - Vol. 38, N4.-P. 169-171.

696. Serum tumor necrosis factor in mesangial IgA glomerulonephritis with macroscopic hematuria in children / S. Inaba, T. Takahashi, S. Ishihara et al. // Nephron. -1996. Vol. 72, N 4. - P. 518-522.

697. Shena, F. P. Patogenetic mechanisms of diabetic nephropathy / F. P. Shena, L. Gesualdo // J. Am. Soc. Nephrol. 2005. - N 16. - S30-S33.

698. Shepherd, J. The role of the exogenous pathway in hypercholesterolaemia / J. Shepherd // Eur Heart J Suppl. 2001. - N 3, Suppl E. - P. E2-E5.

699. Significance of inflammatory cytokines in the pathogenesis of IgA nephropathy / D. Maksic, P. Spasic, J. Dimitrijevic et al. // Vojnosanit. Pregl. 1998. - Vol. 55, N 2.-P. 141-149.

700. Simultanious evalution jf vitamin A and E in human plasma by normal phase HPLC / M. Belisario, G. Azar, G. Oriani, et al. // Boll. Soc. Ital. Biol. Sper. 1993. -Vol. 69, N10.-P. 641-647.

701. Small doses of rumipril to reduce microalbuminuria in diabetic patient with incipient nephropathy independetly of blood pressure changes / M. Marre, M. Hallab, A. Billiard et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991. -N 18 (Suppl. 2). - S165-S168.

702. Stefanec, T. Endothelial apoptosis : could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease / T. Stefanec // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 841-854.

703. Steinberg A. D. The treatmen of lupus nephritis / A. D. Steinberg // Kidney Int. 1986. - Vol. 30. - P. 769-787.

704. Steinmetz, O. M. Formation of lymphoid-like tissue in the kidney is there a role for chemokines? / O. M. Steinmetz, R. A. K. Stahl, U. Panzer // Nephrol. Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22. - P. 350-352.

705. Strong association between malnutrition, inflammation and atherosclerosis in chronic renal failure / P. Stenvinkel, O. Heimburger, F. Paultre et al. //Kidney Int. -1999.-N55.-P. 1899-1911.

706. Strong polarization toward Thl immune response in ANCA-associated glomerulonephritis / K. Masutani, M. Tokumoto, H. Nakashima et al. // Clin. Nephrol. -2003.-Vol. 59.-P. 395-405.

707. Sudden cardiac death and autonomic nerve dysfunction in hemodialysis patients / H. Takahashi, S. Matsuo, T. Toriyama et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 1995. - Vol. 6.-P. 564.

708. Sumpio, B. E. Molecules in focus. Cells in focus : endotelial cell / B. E. Sumpio, J. T. Roley, A. Dardik // Intern. J. Biochem. Cell Biology. 2002. - N 34. - P. 15081512.

709. Taniguchi, Y. Platelet-derived growth factor, interleukin (IL)-l beta, IL-6R and tumor necrosis factor-alpha in IgA nephropathy. An immunohistochemical study / Y. Taniguchi, N. Yorioka, M. Yamakido // Nephron. 1996. - Vol. 74, N 4. - P. 652660.

710. T-cell alterations in immunoglobulin A nephropathy / A. Campos, F. Rivera, J. Egido, M. Parera // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1992. - Vol. 12, N 4. - P. 191-195.

711. T-cell and macrofages and thei role in renal injury / I. W.Main, D. J. Nicolic-Paterson, R. C. Athkins et al. // Semin. Nephrol. 1992. - Vol. 12, N 5. - P. 395-407.

712. Thl/Th2 predominance and proinflammatory cytokines determine the clinicopa-thological severity of IgA nephropathy / C. S. Lim, S. Zheng, Y. S. Kim et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. - Vol. 16. - P. 269-275.

713. Th2 predominance at the single-cell level in patients with IgA nephropathy /1. Ebihara, K. Hirayama, S. Yamamoto et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. -Vol. 16.-P. 1783-1789.

714. The elephant in uremia : Oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia / J. Himmelfarb, P. Stenvinkel, T. A. Ikizler, R. M. Hakim // Kidney Int. -2002.-N 62. -P. 1524-1538.

715. The prognostic significance of urinary interleukin 6 in IgA nephropathy / K. Dohi, M. Iwano, A. Muraguchi et al. // Clin. Nephrol. 1991. - Vol. 35, N 5. - P. 1-5.

716. The relationship of diabetic retinopathy of preclinical diabetic glomerulopathy• ! Mlesions in type 1 diabetic patients; the Renin-Angiotensin system stady / R. Klein, B. 4 (1 Zinman, R. Gardiner et al. // Diabetes. 2005. - N 54. - P. 527-533.

717. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy : the RENAAL stady / W. Keane, B. Brenner, D. Zeeuw et al. // Kidney Int. 2003. -N 63. - P. 1499-1507.

718. The risk of venous and arterial thrombosis in hyperhomocysteinemic subjects nay be a result of elevated factor VIII levels / W. M. Liifering, N. J. Veeger, J. L. Brouwer et al. // Hematologica. 2007. - Vol. 92, N 12. - P. 1703-1706.

719. The role of interleukin 2 (IL-2) and serum-soluble IL-2 receptor cells in idiopathic IgA nephropathy / M. Parera, F. Rivera, J. Egido, A. Campos // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - Vol. 63, N 2. - P. 196-199.

720. The role of phospholipid and factor Villa in the activation of bovine factor X / G. van Dieijen, G. Tans, J. Rosing et al. // J Biol Chem. 1981. - Vol. 256, N 7. - P. 3433-3442.

721. The state and responsiveness of the rennin-avgiotensin systems in pathients with type 2 diabettes mellitus / D. A. Price, J. M. De Oliveira, N. D. Fisher et al. // Am J Hypertens. 1999. -N 12. - P. 348-355.

722. Thrombophilia and cerebral vein thrombosis / A. Iorio, C. Barnes, M. C. Ve-dovati et al. // Front Neurol Neurosci. 2008. - N 23. - P. 55-76.

723. Thrombophilia profile in Thai patients with arterial thrombotic disorders / A. Thongoboon, P. Rojnuckarin, B. Akkawat et al. // J Med Assoc Thai. 2006. - Vol. 89, Suppl 3. - S150-S154.

724. Thrombosis and hemostasis in renal disease / T. J. Rabelink, J. J. Zwaginga, H. A. Koomans, J. J. Sixma // Kidney Int. 2003. - N 46. - P. 287-296.

725. Tissue factor positive microparticles cellular origin and association with coagulation activation in patients with colorectal cancer / G. Hron, M. Kollars, H. Weber et al. //Thromb. Haemost. - 2007. - Vol. 97. -P. 119-123.

726. T-lymphocyte population cytokines and other growth factors in serum and urine of children with idiopathic nephrotic syndrome / V. Daniel, Y. Trautmarin, M. Konrad et al. // Clin. Nephrol. 1997. - Vol. 47, N 5. - P. 289-297.

727. TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) in pathogenesis of autoimmune renal disease / H. Gao, N. Schwartz, S. Campbell et al. // J. Immunol. 2007. - Vol. 178.-P. 201.

728. Tooke, J. E. Microvascular haemodynamics in diabetes / J. E. Tooke // Eye. -1993.-N 7.-P. 227-229.

729. Trabetti, E. Homocystein, MTHFR gene polymorphisms and cardio-cerebrovascular risk / E. Trabetti // J. Appl. Genet. 2008. - Vol. 49. - P. 267-282.

730. Transactivation of C-reactive protein by IL-6 requires synergistic interactions of CCAAT/enhancer binding protein b (C/EBP) and Rel / A. Agrawal, H. Cha-Molstad, D. Samols, I. Kushner // J. Immunol. 2001. -N 166. - P. 2378-2384.

731. Trends in the prevalence of chronic kidney disease and its risk factors in a general Japanese population : The Hisayama Study / M. Nagata, T. Ninomiya, Y. Doi et al. //Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol. 25. - P. 2557-2564.

732. Uremic medium increases cytokine-induced PAI-1 secretion by cultured endothelial cells / A. Sagripanti, M. Morganti, A. Carpi et al. // Biomed. Pharmacother.1998. Vol. 52, N 7-8. - P. 298-302.

733. Urinary endothelin-1 in chronic kidney disease and as a marker of disease activity in lupus nephritis / N. Dhaun, P. Lilitkarntakul, I. M. Maclntyre et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 2009. - Vol. 296. - F1477-F1483.

734. Urinary excretion of cytokines and complement SC5b-9 in idiopathic membranous glomerulonephritis / E. Honkanen, A. M. Teppo, S. Meri et al. // Nephrol. Dial. Trans plant. 1994. - Vol. 9, N11. - P. 1553-1559.

735. Urinary IL-6/EGF ratio : a useful prognostic marker for the progression of renal damage in IgA nephropathy / E. Ranieri, L. Gcsualdo, F. Petrarulo, F. P. Schena // Kidney. Int. 1996. - Vol. 50, N 6. - P. 1990-2001.

736. Urinary levels of interleukin-6 and disease activity in patients with IgA nephropathy / Y, Tomino, K. Funabiki, H. Ohmuro et al. // Am. J. Nephrol. 1991. -Vol. 11,N6.-P. 459-464.

737. Urinary tumor necrosis factor levels in primary glomerulopathies / S. Ozen, U. Saatci, K. Tinaztepe et al. // Nephron. 1994. - Vol. 66, N 3. - P. 291-294.

738. Van Ypersele de Strihou, C. Should anaemia in subtypes of CRF patients be managed differently? / C. Van Ypersele de Strihou // Nephrol. Dial. Transplant.1999.-Vol. 14, N2.-P. 37-45.

739. Vascular endotelian growth factor expression and glomerular endothelial cell loss in the remant kidney model / D. Kelly, C. Hepper, L. L. Wu et al. // Nephrol. Dial. Transplant. 2003. - Vol. 18. - P. 1286-1292.

740. Vaziri, N. D. Molecular mechanisms of lipid disorders in nephritic syndrome / N. D. Vaziri // Kidney Int. 2003. - Vol. 63. - P. 1964-1976.

741. Vaziri, N. D. Oxidative stress in uremia : nature, mechanisms, and potential consequences / N. D. Vaziri // Semin Nephrol. 2004. - N 24. - P. 469-473.

742. Vaziri, N. D. Role of increased oxygen free radical activity in the pathogenesis of uremic hypertension / N. D. Vaziri, F. Oveisi, Y. Ding // Kidney Int. 1998.1. Vol. 53.-P. 1748-1754.

743. Ware, J. A. Platelet endothelium interactions / J. A. Ware, D. D. Heistad // N. Engl. J. Med. 2004. - Vol. 328, N 9. - P. 628-635.

744. White, K. E. Are glomerular differences between type 1 and type 2 diabetic patients pathologically significant ? / K. E. White, S. M. Marshall, R. W. Bilous // Dia-betologia. 2007. - Vol. 50, N 5. - P. 906-912.

745. Willey, K. E. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1 signaling pathway in the human cardiovascular system / K. E. Willey, A. P. Davenport // Brit. J. Pharmacology. 2001. - Vol. 132. - P. 213-220.

746. Williams, B. Insulin resistance : the shape of things to come / B. Williams // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 521-524.

747. Wiseman, D. A. Percutaneous native renal biopsy utilizing real time ultrasonie gudance and semiautomated biopsy device / D. A. Wiseman, R. Hawkins, L. M. Numerow // Kidney Int. 1990. - Vol. 38. - P. 347-349.r <

748. Wolf, G. Angiotensin II: a pivotal factor in the progression of renal disease / G. Wolf// Nephrol. Dial. Transplant. 1999. - Vol. 14, Suppl. 1. - P. 42-44.

749. Wolf, G. Angiotensin II as a mediator of tubulointerstitial injury / G. Wolf // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. - Vol. 15, N 6. - P. 61-63.

750. Wolf, G. Molecular mechanisms of diabetic renal hypertrophy / G. Wolf, F. N. Ziyaden // Kidney Int. 1999. -N 56. - P. 393-405.

751. Wotherspoon, F Homocystein, endothelial dysfunction and oxidative stress in type diabetes mellitus / F. Wotherspoon, D. V. Laigth // Diabetes Vas Dis. 2003. -N3.-P. 334-340.

752. Yao, Z. The production and significance of interleukin-4 in patients with idiopathic nephritic syndrome / Z. Yao // Chang Hua I Tsa Chin. 1993. - Vol. 73, N 5. -P. 261-263.

753. Yoon, J. W. Spontaneous leukocyte activation and oxygen-free radical generation in end-stage renal disease / J. W. Yoon, M. V. Pahl, N. D. Vaziri // Kidney Int. -2007. Vol. 71, N 2. - P. 167-172.

754. Zoccali, С. Biomarkers in chronic kidney disease : utility and issues towards better understanding / C. Zoccali // Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005. - Vol. 14, N 6. -P. 532-537.

755. Zoccali, C. Endothelial dysfunction in CKD : a new player in town? / C. Zoccali // Nephrol. Dial. Transplant. 2008. - Vol. 23. - P. 783-785.

756. Zoccali, C. Epidemiology of CKD in Europe : an uncertain scenario / C. Zoccali, A. Kramer, K. J. Jager//Nephrol. Dial. Transplant. 2010. - Vol. 25. - P. 1731-1733.

757. Zoja, C. Role of platelets in progressive glomerular diseases / C. Zoja, G. Re-muzzi // Pediatr Nephrol. 1995. - Vol. 9, N 4. - P. 495-502.

758. Zyang, H. Influence of low-molecuar weight heparin on urine interleukin-6 in proliferative glomerulonephritis / H. Zyang, L. A. Z. Ji, Z. W. Dai. // Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2001. - Vol. 26. - P. 443-444.